KR100700347B1 - 약물 의존증 치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 1,4-(디페닐알킬)피페라진 유도체의 신규한 용도를 발견하는 것이다. 본 발명은 유효 성분으로서 하기 화학식 I로 표시되는 1,4-(디페닐알킬)피페라진 유도체 또는 그것의 염을 포함하는 약물 의존증에 대한 예방제 또는 치료제를 제공한다. 특히 바람직한 화합물 또는 그것의 염은 하기 화학식 II로 표시된다. 식 중에서, R1은 저급 알콕시이고, R2는 저급 알콕시이며, A는 저급 알킬렌이고, B는 저급 알킬렌이다.
화학식 I
Figure 112001010539328-pct00006
화학식 II

Description

약물 의존증 치료제{DRUG DEPENDENCE REMEDIES}
본 발명은 1,4-(디페닐알킬)피페라진 유도체를 유효 성분으로 하는 약물에 관한 것이며, 약물 남용으로 인한 약물 의존증의 예방 또는 치료에 유용하다.
약물 의존증은 생체와 약물 간의 상호 작용에 의해 변화된 중추신경계의 기능적 적응 상태이다. 약물 의존증은 약물의 정신적 효과에 의존하는 정신 의존증과 금단으로 인한 불쾌한 생체 반응(금단 증상)을 피하기 위한 신체 의존증으로 분류된다. 약물 의존증에서 항상 관찰되는 증상은 섭취한 약물에 대한 정신 의존증과 그 약물을 구하려고 하는 강한 충동이다[Pharmacia, 34, 900-904(1998)].
약물 남용으로 인한 약물 의존증의 공포는 심각한 사회 문제 중 하나이다. 약물 의존증의 본질인 정신 의존증과 그것의 증상인 중독의 직접적인 치료법은 아직까지 없다[Pharmacia, 34, 905-909(1998)]. 코카인 등의 아고니스트 치료가 약물 의존증의 약물요법으로서 활발하게 연구 중에 있다[Pharmacia, 34, 877-882(1998)].
모든 의존성 약물은 주작용 또는 부작용으로서 중추신경계에 작용하며, 대략 오피오이드 진통제, 중추신경계 억제제, 중추신경계 흥분제 및 정신 이상 발현제로 분류된다.
오피오이드 진통제의 예로는 아편, 그것에 함유된 모르핀, 모르핀으로부터 반합성되는 헤로인 및 이들과 유사한 약리학적 작용 및 의존성을 가진 페티딘 및 메타돈과 같은 합성 마약성 진통제, 및 펜타조신 및 부프레노르핀과 같은 길항성 진통제가 있다.
중추신경계 억제제의 예로는 바르비투르산 유도체, 메타콸론, 벤조디아제핀 유도체 및 수화클로랄과 같은 수면제, 메프로바메이트 및 벤조디아제핀 유도체와 같은 항불안제, 시너, 알코올 등과 같은 유기 용제가 있다.
중추신경계 흥분제의 예로는 대표적인 마약의 일종인 코카인, 암페타민과 같은 흥분제, 펜메트라진과 같은 식욕 억제제, 메틸페니데이트 및 피프라드롤과 같은 흥분제, 및 니코틴 및 카페인과 같은 기호 식품에 함유된 약물이 있다.
정신 이상 발현제의 예로는 LSD, DOM(2-아미노-1-(2,5-디메톡시-4-메틸)페닐프로판) 및 메스칼린과 같은 환각제, PCP(펜시클리딘), 대마 등이 있다("NEW Pharmacology", p. 606-611, Nankodo, 1989).
또한, 의존성 약물은 이들의 내성-의존성 교차 유무에 따라서도 분류한다. 모르핀형 의존성 약물은 모르핀, 코데인, 메타돈, 페티딘 등을 예로 들 수 있다. 바르비투레이트-알코올형 의존성 약물은 바르비투레이트, 알코올, 약한 신경안정제 등을 예로 들 수 있다. 코카인형 의존성 약물로는 코카인 등이 있다. 암페타민형 의존성 약물로는 암페타민, 메탐페타민 등이 있다. 대마형 의존성 약물로는 마리화나, 하시시 등이 있다. 환각제형 의존성 약물로는 LSD-25, 메스칼린, 사일로시빈 등이 있다. 유기 용제형 의존성 약물로는 톨루엔, 아세톤, 사염화탄소 등이 있다("Opioid", p. 118-120, Kagakudojin, 1991).
본 발명의 유효 성분인 1,4-(디페닐알킬)피페라진 유도체는 σ수용체에 대한 강한 친화성을 가지며, 치매, 우울증, 정신 분열증 및 불안증과 같은 뇌 신경 기능 장애, 면역 이상 및 내분비 이상에 수반되는 질환, 소화기계 궤양 등에 치료제로서 유용한 것으로 보고되었다(일본 특허 공개 공보 제89949/1995호). 이 유도체들은 망막 신경 세포에 대한 보호 작용을 나타내기 때문에 안질환, 특히 당뇨병성 망막증, 망막 혈관 폐색증 및 녹내장에 대한 예방제 또는 치료제로서 유용하다고 보고되었다(일본 특허 공개 공보 제120569/1998호).
1,4-(디페닐알킬)피페라진 유도체의 약물 의존성에 대한 연구는 아직까지 행해지지 않았으며, 매우 관심을 끄는 과제이다.
1,4-(디페닐알킬)피페라진 유도체의 새로운 약리학적 작용을 발견하기 위하여 예의 연구를 행함으로써, 본 발명자들은 1,4-(디페닐알킬)피페라진 유도체가 약물 의존성에 대한 억제 작용을 나타낸다는 것을 발견하였다. 즉, 본 발명자들은 1,4-(디페닐알킬)피페라진 유도체가 약물 남용으로 인한 약물 의존성에 대하여 예방제 또는 치료제로서 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명은 유효 성분으로서 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그것의 염을 함유하는 약물 의존성에 대한 예방제 또는 치료제에 관한 것이다.
Figure 112001010539328-pct00001
상기 식에서, R1은 저급 알콕시기이고, R2는 저급 알콕시기이며, A는 저급 알킬렌이고, B는 저급 알킬렌이다.
전술한 기들을 보다 상세하게 기술하기로 한다. 저급 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 또는 부톡시기와 같은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 저급 알콕시기이다. 저급 알킬렌은 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기와 같은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬렌이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 예는 화학식 I로 표시되는 화합물에서 각각의 기가 다음과 같은 화합물 또는 그것의 염이다:
(1a) A는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬렌이고; 및/또는
(2a) B는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬렌이다.
즉,
·화학식 I로 표시되는 화합물에서 상기 (1a)로 규정된 화합물 또는 그것의 염,
·화학식 I로 표시되는 화합물에서 상기 (2a)로 규정된 화합물 또는 그것의 염, 및
·화학식 I로 표시되는 화합물에서 상기 (1a) 및 상기 (2a)의 조합으로 규정 된 화합물 또는 그것의 염.
본 발명의 화합물의 특히 바람직한 예는 화학식 I로 표시되는 화합물에서 각각의 기가 다음과 같은 화합물 또는 그것의 염이다:
(1b) R1은 메톡시기이고; 및/또는
(2b) R2는 메톡시기이다.
즉,
·화학식 I로 표시되는 화합물에서 상기 (1b)로 규정된 화합물 또는 그것의 염,
·화학식 I로 표시되는 화합물에서 상기 (2b)로 규정된 화합물 또는 그것의 염, 및
·화학식 I로 표시되는 화합물에서 상기 (1b) 및 상기 (2b)의 조합으로 규정된 화합물 또는 그것의 염.
특히 바람직한 화합물의 예는 하기 화학식 II로 표시되는 1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-(3-페닐프로필)피페라진 또는 그것의 염이다.
Figure 112001010539328-pct00002
전술한 염은 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있으며, 염산염, 황산염, 인산염, 락트산염, 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염 등을 예로 들 수 있다. 전술한 화 합물은 수화물 형태를 취할 수 있다.
본 발명은 약물 남용으로 인한 약물 의존증에 광범위하게 적용할 수 있으며, 특정한 약물 의존증으로 국한되는 것은 아니다.
약물의 정신적 의존 유발능의 유무 또는 강도를 검정하는 방법으로서 테스트 약물에 대한 선택적 흡수 행동 또는 자기 흡수 행동을 관찰하는 방법이 오래 전부터 이용되어 왔다. 최근에는, 비교적 간단하고 신뢰성있는 방법으로서 조건부 장소 기호성(conditioned place preference)에 대한 효과를 지표화하는 방법(CPP법)이 적용되고 있다("Opioid", p. 118-120, Kagakudojin, 1991). 본 발명자들은 조건부 장소 기호 테스트 방법(CPP법)을 이용하여 1,4-(디페닐알킬)피페라진 유도체의 존재 하에서 의존성 약물의 정신적 의존 유발능의 유무 또는 강도를 연구하였다. 상세한 설명은 문헌(Pharmacological Tests)에 기재되어 있다. 1,4-(디페닐알킬)피페라진 유도체가 의존성 약물의 정신적 의존 유발능에 대한 탁월한 억제 효과를 나타내므로 의존성 약물 남용으로 인한 약물 의존증의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 약물의 투여 형태의 예로는 정제, 캡슐 및 과립과 같은 경구제, 주사제 등이 있다. 이들 제제는 일반적인 기술에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 정제, 캡슐 및 과립과 같은 경구제를 제조하기 위하여, 필요에 따라서 락토스, 전분, 결정 셀룰로스 또는 식물유와 같은 증량제, 스테아르산 마그네슘 또는 탤크와 같은 윤활제, 히드록시프로필셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스와 같은 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 마크로골 또는 실리콘 수지와 같은 코팅제, 또는 젤라틴 필름 형성제를 첨가함으로써 화합물(I) 또는 그것의 염을 그러한 제제로 조제할 수 있다.
투여량은 증상, 연령, 투여 형태 등에 따라서 적절하게 조절하며, 경구제의 경우, 보통 일일 투여량이 1 내지 1000 mg이고, 단일 투여 또는 수 회 분할 투여로 제공할 수 있다.
약리학적 테스트를 실시예로서 하기에 나타낸다.
약리학적 테스트
의존성 약물에 의한 정신적 의존 유발능에 대한 1,4-(디페닐알킬)피페라진 유도체의 효과를 스즈키(Suzuki) 등의 보고[Life Science, 57, 1277-1284(1995)]에 따라서 조건부 장소 기호성 테스트(CPP법)를 이용하여 연구하였다.
실시예 1
의존성 약물의 정신적 의존 유발능에 대한 테스트 화합물의 효과
동물
체중이 약 250 g인 5.5 주령의 수컷 스프라그 돌리 래트를 군당 8 마리 사용하였다.
장치
직방형 평행육면체 상자를 슬라이드식 격벽에 의해 길이 방향으로 중심부에서 두 개의 구획으로 나누고, 한 구획을 백색으로 한 반면에 다른 구획은 흑색으로 한 장치를 사용하였다.
테스트 화합물과 의존성 약물의 용액
사용하고자 하는 테스트 화합물과 의존성 약물을 생리식염수에 용해시켰다.
투여 방법
테스트 화합물의 용액(1 mg/㎖ 및 3 mg/㎖)을 래트에게 피하 투여하였다(1 ㎖/kg). 의존성 약물의 용액은 모르핀 투여군(생리식염수와 8 mg/㎖의 모르핀 염산염 용액)에 피하 투여하고, 코카인 투여군(생리식염수와 4 mg/㎖의 코카인 염산염 용액)과 메탐페타민 투여군(생리식염수와 2 mg/㎖의 메팀페타민 염산염 용액)에는 복강내 투여하였다(각각 1 ㎖/kg).
장소 조건부 방법(Place conditioned procedure)
전 조건부(pre-conditioning):
격벽을 제거한 상자에 래트를 넣었다. 이들 래트가 각기 백색 구획과 흑색 구획 내에서 체류한 누적 시간을 15 분 동안 측정하고, 래트가 보다 긴 시간 동안 체류한 구획 내 체류 시간(전 값)은 이들 간의 차로부터 결정하였다. 이 조작은 3 일 동안 일일 일 회 실행하였다.
조건부(conditioning):
상자를 격벽에 의해 두 구획으로 분할하였다. 테스트 화합물의 용액을 래트에게 투여하고, 30 분 후에, 의존성 약물의 용액을 래트에게 더 투여하였다. 전 조건부에서 래트가 보다 짧은 시간 동안 체류한 구획 내에 래트를 50 분 동안 가두었다. 그 다음 날, 단지 생리식염수만을 그 래트에게 투여한 다음, 래트가 보다 긴 시간 동안 체류한 구획 내에 래트를 50 분 동안 가두었다. 이 훈련을 3 회 반복하 였다(2 X 3 일).
후 조건부(post-conditioning):
격벽을 상자에서 제거하고, 조건부 래트를 상자에 넣었다. 래트가 백색 구획과 흑색 구획 각각에서 체류한 각각의 누적 시간을 15 분 동안 측정하고, 래트가 긴 시간을 체류한 구획 내 체류 시간(후 값)을 이들의 차로부터 결정하였다.
측정 방법
래트가 각각의 구획에서 체류한 누적 시간은 적외선 센서를 사용하여 측정하였다.
데이터 분석
의존성 약물의 정신적 의존 유발능은 지표로서 조건부 약물의 동기 효과(motivational effect)를 나타내는 CPP 스코어(초)를 이용하여 평가하였다.
CPP 스코어(초) = 후 값(초) - 전 값(초)
의존성 약물의 정신적 의존 유발능에 대한 테스트 화합물의 효과는 억제율(%)로서 하기 수학식에 의해 결정하였다.
억제율(%) = [(A - B)/A] X 100
A: 생리식염수 투여군의 CPP 스코어(초)
B: 테스트 화합물 투여군의 CPP 스코어(초)
결과
의존성 약물로서 모르핀 염산염, 코카인 염산염 및 메탐페타민 염산염과, 테스트 화합물로서 하기 화학식 III으로 표시되는 1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4- (3-페닐프로필)피페라진 이염산염(이하, "화합물 A"라고 한다)을 각기 사용하여 실험을 행하였다. 이들 결과는 표 1에 나타낸다.
Figure 112001010539328-pct00003
의존성 약물 억제율(%)*
화합물 A (1 mg/kg) 화합물 A (3 mg/kg)
모르핀 투여군 38 50
코카인 투여군 26 55
메탐페타민 투여군 55 57
*) 1 군 내 8 마리 샘플의 평균
표 1은 화합물 A를 투여했을 때, 조건부 약물의 동기 효과의 억제율이 모든 투여군에서의 투여량에 따라서 증가하였으며, 화합물 A가 의존성 약물의 정신적 의존 유발능을 명백히 억제하였다는 것을 보여준다.
실시예 2
테스트 화합물 및 의존성 약물의 정신적 의존 유발능 테스트
동물
체중이 약 250 g인 5.5 주령의 수컷 스프라그 돌리 래트를 군당 8 마리 사용하였다.
장치
직방형 평행육면체 상자를 슬라이드식 격벽에 의해 길이 방향으로 중심부에 서 두 개의 구획으로 나누고, 한 구획을 백색으로 한 반면에 다른 구획은 흑색으로 한 장치를 사용하였다.
테스트 화합물과 의존성 약물의 용액
사용하고자 하는 테스트 화합물과 의존성 약물을 생리식염수에 용해시켰다.
투여 방법
테스트 화합물의 용액(0.3 mg/㎖, 1 mg/㎖ 및 3 mg/㎖ 용액)을 래트에게 피하 투여하였다(1 ㎖/kg). 의존성 약물의 용액은 모르핀 투여군(2 mg/㎖, 4 mg/㎖ 및 8 mg/㎖의 모르핀 염산염 용액)에 피하 투여하고, 코카인 투여군(2 mg/㎖, 4 mg/㎖ 및 8 mg/㎖의 코카인 염산염 용액)과 메탐페타민 투여군(1 mg/㎖, 2 mg/㎖ 및 4 mg/㎖의 메탐페타민 염산염 용액)에는 복강내 투여하였다(각각 1 ㎖/kg). 생리식염수는 각각의 투여군의 투여 방법과 동일한 방법에 의해 투여하였다(각각 1 ㎖/kg).
장소 조건부 방법 및 측정
전 조건부:
격벽을 제거한 상자에 래트를 넣었다. 이들 래트가 각기 백색 구획과 흑색 구획 내에서 체류한 누적 시간을 15 분 동안 측정하고, 래트가 보다 긴 시간 동안 체류한 구획 내 체류 시간(전 값)은 이들 간의 차로부터 결정하였다. 이 조작은 3 일 동안 일일 일 회 실행하였다.
조건부:
상자를 격벽에 의해 두 구획으로 분할하였다. 의존성 약물의 용액 또는 테스트 화합물의 용액을 래트에게 투여하였다. 전 조건부에서 래트가 보다 짧은 시간 동안 체류한 구획 내에 래트를 50 분 동안 가두었다. 그 다음 날, 단지 생리식염수만을 그 래트에게 피하 투여한 다음, 래트가 보다 긴 시간 동안 체류한 구획 내에 래트를 50 분 동안 가두었다. 이 훈련을 3 회 반복하였다(2 X 3 일).
후 조건부:
격벽을 상자에서 제거하고, 조건부 래트를 상자에 넣었다. 래트가 백색 구획과 흑색 구획 각각에서 체류한 각각의 누적 시간을 15 분 동안 측정하고, 래트가 긴 시간을 체류한 구획 내 체류 시간(후 값)을 이들의 차로부터 결정하였다.
측정 방법
래트가 각각의 구획에서 체류한 누적 시간은 적외선 센서를 사용하여 측정하였다.
데이터 분석
의존성 약물의 정신적 의존 유발능은 지표로서 조건부 약물의 동기 효과를 나타내는 CPP 스코어(초)를 이용하여 평가하였다.
조건부 약물인 의존성 약물과 테스트 화합물의 동기 효과는 하기 수학식에 의해 결정하였다.
CPP 스코어(초) = 후 값(초) - 전 값(초)
결과
표 2는 모르핀 염산염과 코카인 염산염을 사용한 테스트 결과를 나타낸다. 표 3은 메탐페타민 염산염을 사용한 테스트 결과를 나타낸다. 표 4는 테스트 화합물로서 화합물 A를 사용한 테스트 결과를 나타낸다.
CPP 스코어(초)*
생리식염수 2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg
모르핀 투여군 19 171 187 228
코카인 투여군 19 141 178 259
*) 1 군 내 8 마리 샘플의 평균
CPP 스코어(초)*
생리식염수 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg
메탐페타민 투여군 19 155 224 151
*) 1 군 내 8 마리 샘플의 평균
표 2 및 표 3에는 의존성 약물인 모르핀, 코카인 또는 메탐페타민을 투여하였을 때, 조건부 약물의 동기 효과[CPP 스코어(초)]가 플러스이므로 이들 의존성 약물이 욕구 효과(정신적 의존 유발능)를 갖는 것으로 나타났다.
CPP 스코어(초)*
생리식염수 0.3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg
화합물 A 투여군 -13 -37 -45 -64
*) 1 군 내 8 마리 샘플의 평균
반면에, 표 4에는 화합물 A를 투여하였을 때, 조건부 약물이 어떠한 투여량에서도 동기 효과[CPP 스코어(초)]를 나타내지 않으므로 화합물 A는 정신적 의존 유발능이 없는 것으로 나타났다.
전술한 결과로부터, 1,4-(디페닐알킬)피페라진 유도체가 의존성 약물의 정신적 의존 유발능에 대해 억제 효과를 나타내며, 약물 남용으로 인한 약물 의존증에 대한 예방제 또는 치료제로서 유용한 것임을 알 수 있다.
본 발명은 유효 성분으로서 1,4-(디페닐알킬)피페라진 유도체를 함유하며, 약물 남용으로 인한 약물 의존증의 예방 또는 치료에 유용한 약물을 제공한다.

Claims (3)

  1. 삭제
  2. 약물 의존증에 대한 예방제 또는 치료제로서,
    유효 성분으로서 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그것의 염을 포함하며,
    상기 약물 의존증은 모르핀 유발 약물 의존증, 코카인 유발 약물 의존증 또는 메탐페타민 유발 약물 의존증인 약물 의존증의 예방제 또는 치료제:
    화학식 II
    Figure 712006003888834-pct00005
  3. 삭제
KR1020017005777A 1998-11-09 1999-11-04 약물 의존증 치료제 KR100700347B1 (ko)

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JP31746898 1998-11-09
JP98-317468 1998-11-09

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