MX2013001328A - Uso de ligandos sigma en la hiperalgesica inducida por opioides. - Google Patents

Uso de ligandos sigma en la hiperalgesica inducida por opioides.

Info

Publication number
MX2013001328A
MX2013001328A MX2013001328A MX2013001328A MX2013001328A MX 2013001328 A MX2013001328 A MX 2013001328A MX 2013001328 A MX2013001328 A MX 2013001328A MX 2013001328 A MX2013001328 A MX 2013001328A MX 2013001328 A MX2013001328 A MX 2013001328A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dichlorophenyl
pyrazol
yloxy
substituted
methyl
Prior art date
Application number
MX2013001328A
Other languages
English (en)
Other versions
MX350828B (es
Inventor
Daniel Zamanillo-Castanedo
Jose Miguel Vela Hernandez
Margarita Puig Riera De Conias
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of MX2013001328A publication Critical patent/MX2013001328A/es
Publication of MX350828B publication Critical patent/MX350828B/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

La invención se refiere al uso de un ligando sigma, particularmente un ligando sigma de fórmula (I), para prevenir y/o tratar la hiperalgesia inducida por opioides (HIO) asociada a la terapia con opioides.

Description

USO DE LIGANDOS SIGMA EN LA HIPERALGESIA INDUCIDA POR OPIOIDES Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de ligandos del receptor sigma en la prevención y/o el tratamiento de la hiperalgesia inducida por opioides (HIO) asociada a la terapia con opioides, incluyendo la combinación de opioides con un ligando del receptor sigma para el tratamiento y/o la prevención de HIO.
Antecedentes de la Invención Los opioides y opiáceos son analgésicos potentes ampliamente usados en la práctica clínica. Los opiáceos se refieren a alcaloides extraídos de las vainas de amapola (adormidera; Papaver somniferum) y sus homólogos semisintéticos que se unen a los receptores opioideos. Fundamentalmente, para denominarse opiáceo ha de ser o bien un agonista de receptor opioideo natural o bien iniciar el proceso de refinado con una de las moléculas alcaloides naturales. Una vez alterado químicamente, tal como el procedimiento de convertir morfina en heroína, entonces se marca el fármaco como un opiáceo semisintético u opioide semisintético, los términos pueden usarse indistintamente. Los opiáceos semisintéticos (u opioides semisintéticos ) incluyen heroína (diamorfina) , oxicodona, hidrocodona, dihidrocodieno, hidromorfona, oximorfona, buprenorfina y etorfina. Por el contrario, opioide es un término general usado para cualquier fármaco que se une a los receptores opioideos. Los opioides incluyen todos los opiáceos así como cualquier fármaco sintetizado que se une a receptores opioideos. Los opioides sintéticos incluyen metadona, petidina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo, carfentanilo, tramadol, tapentadol y loperamida.
Los fármacos opioides y opiáceos normalmente se clasifican por su selectividad de unión respecto a los receptores de tejido diferenciado y celular a los que se une el fármaco específicamente como ligando. Existen 3 tipos "clásicos" o bien definidos de receptor opioideo: mu (µ) , delta (d) y kappa (?) . Más recientemente, se identificó el ADNc que codifica para un receptor "huérfano" denominado 0RL1 (de tipo receptor opioideo) que tiene un alto grado de homología con los receptores opioideos "clásicos". Todos los receptores opioideos son receptores acoplados a la proteína G y presentan la misma estructura general: una región N-terminal extracelular, siete dominios transmembrana y una estructura de cola C-terminal intracelular . También se ha postulado la evidencia farmacológica que respalda a los subtipos de cada receptor y otros tipos de receptores opioideos peor caracterizados, novedosos. Los analgésicos opioides bien conocidos se unen a y activan selectivamente los receptores mu opioideos; es decir, actúan como agonistas en los receptores opioideos mu. Sin embargo, el receptor sigma, no se considera un receptor opioideo.
Los analgésicos opioides se recomiendan para el tratamiento de dolor moderado a intenso incluyendo el que se produce tras cirugía y traumatismo y en muchos pacientes con cáncer. Aparte de aliviar el dolor, los analgésicos opioides también producen una gama de efectos secundarios comunes bien conocidos (por ejemplo, sedación, vómitos, estreñimiento, depresión respiratoria, dependencia) .
Además de los efectos secundarios mencionados anteriormente, se ha apreciado más recientemente que los analgésicos opioides también pueden activar un mecanismo pronociceptivo dando como resultado el fenómeno de la hiperalgesia inducida por opioides (HIO) [también denominada sensibilidad anómala al dolor inducida por opioides] . La HIO es una complicación reconocida de la terapia con opioides caracterizada por una sensibilidad al dolor intensificada. De manera un tanto paradójica, la terapia con opioides destinada a aliviar el dolor puede volver a los pacientes más sensibles al dolor y puede agravar potencialmente su dolor preexistente. En efecto, la HIO debe considerarse en el diagnóstico diferencial cuando falla la terapia con opioides. Por tanto, cualquier disminución aparente en la eficacia analgésica de opioides puede deberse al menos en parte a la presencia de la HIO en lugar de reflejar un empeoramiento del estado patológico y/o el desarrollo de la tolerancia farmacológica.
Tal como se da a conocer en la técnica (Sandford, M. et al.; Pain Physician 2009; 12:679-684) la existencia de la HIO se demuestra mediante evidencias científicas básicas (Mao, J. ; Pain 2002; 100:213-217) y mediante pruebas clínicas (Guignard, B. et al.; Anesthesiology 2000; 93:409-417 y Angst, M. S. et al.; Anesthesiology 2005; 104:570-587). Adicionalmente, existen mecanismos neurobiológicos discutidos para la HIO que implican el sistema glutamatérgico central, las dinorfinas espinales o la facilitación descendente.
La HIO se muestra en individuos que toman opioides, que pueden desarrollar una sensibilidad creciente a estímulos nocivos (hiperalgesia) , incluso desarrollando una respuesta dolorosa a estímulos anteriormente no nocivos (alodinia) . El dolor aumentado en la HIO puede resultar de uno o más de los siguientes: dolor en ausencia de un estimulo nocivo (dolor espontáneo) , duración aumentada del dolor en respuesta a estimulación breve (dolor continuo o hiperpatía) , umbral del dolor reducido (alodinia) , sensibilidad aumentada a estimulación por encima del umbral (hiperalgesia), propagación del dolor e hiperalgesia en tejido no lesionado (dolor referido e hiperalgesia secundaria) , y sensaciones anómalas (por ejemplo, disestesia, parestesia) .
La HIO es un fenómeno a menudo asociado con el uso a largo plazo de opioides, pero algunos estudios han demostrado que este efecto también puede producirse tras sólo una dosis única de opioides (E. Celerier et al., J. Neurosci . 21, 4074-4080 (2001) ) . Por tanto, la HIO se produce tras la administración de opioides tanto a corto plazo como prolongado. De esta manera, la HIO es un efecto secundario menos reconocido de la terapia con opioides prolongada. Sin embargo, se está volviendo más prevalente a medida que aumenta el número de pacientes que reciben opioides para dolor crónico (Trescot, A. M. et al.; Pain Physician 2008; 11 : S12-S16) .
Pueden producirse aumentos en la intensidad del dolor con la interrupción de la terapia con opioides pero una sensibilidad al dolor aumentada anómala de este tipo incluyendo hiperalgesia o alodinia también puede producirse en ausencia de retirada manifiesta de opioides en sujetos a los que se le han administrado fármacos opioides.
Se han propuesto que los mecanismos celulares que sustentan la HIO son comunes a aquellos del dolor neuropático y la tolerancia analgésica que implican la señalización glutamatérgica aumentada y activación persistente de la cascada de señalización de N-metil-D-aspartato (NMDA) -óxido nítrico sintasa (NOS) -óxido nítrico (NO).
Otro mecanismo propuesto para sustentar la señalización excitadora inducida por opioides implica la estimulación de la formación de adenilato ciclasa mediante receptores opioideos acoplados a G5 que se opone a la inhibición de la formación de adenilato ciclasa mediante receptores opioideos acoplados a Gi/0 para atenuar niveles del alivio del dolor (Smith, .T.; Acute Pain 2008; 10:199-200).
Se conoce que la combinación de analgésicos opioides con agentes que bloquean las rutas de señalización excitadora de opioides puede mejorar el alivio del dolor. Algunas estrategias incluyen combinar analgésicos opioides con antagonistas del receptor NMDA, tales como dosis bajas de ketamina, y más recientemente, ensayos clínicos han investigado combinaciones de dosis ultrabajas de naltrexona (antagonista opioideo no selectivo) y agonistas opioideos tales como morfina y oxicodona para bloquear selectivamente la señalización mediante receptores opioideos acoplados a G5 (Smith, M . T.; Acute Pain; 2008;10; 199-200) que son útiles en la prevención y/o el tratamiento de la hiperalgesia inducida por opioides.
Los receptores sigma son receptores no opioideos de gran interés en farmacología. Los sitios de unión sigma tienen afinidad preferencial por los isómeros dextrógiros de determinados benzomorfanos opiáceos, tales como (+)SKF 10047, (+ ) ciclazocina , y (+) pentazocina y también para algunos narcolépticos tales como haloperidol. El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden diferenciarse en isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacológicamente activos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (s-l) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma 2 (s-2) . El haloperidol tiene afinidades similares para ambos subtipos .
Se ha notificado que algunos ligandos de receptor sigma (es decir, haloperidol) en combinación con opioides pueden modular el efecto analgésico de opioides (tanto opioides kappa como mu) en modelos de pruebas nociceptivas térmicas agudas (es decir, prueba del coletazo de calor radiante) en ratones (Mei J y Pasternak GW, Sigma 1 receptor modulation of opioid analgesia in the mouse, J Pharmacol Exp Ther. 2002, 300 (3) : 1070-1074) y ratas (Chien CC y Pasternak GW, Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats, Neurosci Lett. 1995, 190 (2) : 137-139) . Recientemente, se ha demostrado que algunos antagonistas del receptor sigma-1 potencian la analgesia opioidea en modelos de dolor nociceptivo térmico agudo y que esta potenciación de la analgesia no va acompañada de la potenciación de efectos secundarios opioideos (es decir, dependencia) (documento WO 2009/130310) . Sin embargo, no se encuentra disponible información en cuanto a la inhibición de la HIO mediante ligandos de receptor sigma-1.
El tratamiento de la HIO puede llevar mucho tiempo y, a veces, puede ser poco práctico. Apartar gradualmente a los pacientes de dosis altas de opioides habitualmente requiere tiempo y paciencia. Mientras que se reduce la dosis de opioide, los pacientes pueden experimentar aumentos transitorios del dolor o exacerbación del dolor y el efecto hiperalgésico no puede mitigarse hasta que se alcance una determinada dosis crítica del opioide.
Romper el ciclo de la HIO es un transcurso de acción atractivo para el especialista intervencionista del dolor. Por tanto, todavía existe una necesidad de sustancias que podrían usarse como adyuvante para la terapia con opioides para la prevención y/o el tratamiento de la HIO asociada.
Sumario de la Invención La presente invención se refiere al uso de un ligando sigma como adyuvante en la terapia con opioides del dolor para la prevención y/o el tratamiento de la HIO asociada a dicha terapia con opioides. Este beneficio de la invención es más evidente cuando el ligando sigma es específicamente un antagonista del receptor sigma-1, preferiblemente en forma de un antagonista (neutro) , un agonista inverso o un antagonista parcial.
Por tanto, un aspecto de la presente invención se refiere a un ligando sigma para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la HIO asociada a la terapia con opioides.
En una realización preferida, dicho ligando sigma tiene la fórmula general (I): (i) en la que Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -0R8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8/ -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -CH=NR8, -CN, -0R8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9, y halógeno; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -0R8, -0C (O) R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9, y halógeno, o forman juntos un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido; Rs y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -C0R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -0C(0)R8, -S(0)t-R8, -NRgRg, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 y halógeno, o forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido; n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; t es 1 , 2 ó 3; R8 y Rg se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido y halógeno; o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso del ligando sigma tal como se definió anteriormente para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la HIO asociada a la terapia con opioides.
Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de un paciente que padece la HIO asociada a la terapia con opioides, que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando sigma tal como se definió anteriormente.
Otro aspecto de la invención se refiere a una combinación de al menos un ligando sigma tal como se definió anteriormente y al menos un compuesto opioide u opiáceo para la administración simultánea, separada o secuencial, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la hiperalgesia inducida por opioides asociada a la terapia con opioides.
Estos aspectos y realizaciones preferidas de los mismos se definen también adicionalmente en las reivindicaciones.
Breve Descripción de las Figuras de la Invención La Figura 1 se refiere a una representación esquemática del protocolo experimental n° 1 (estudios de coadministración en el periodo perioperatorio) que muestra el transcurso de tiempo para la evaluación de la sensibilización mecánica inducida por la incisión plantar. El ligando opioideo se administró inmediatamente después de la cirugía en tres inyecciones consecutivas por vía intraperitoneal (cada 15 minutos). El paradigma 1 corresponde a una única administración del ligando de receptor sigma inmediatamente antes de la cirugía y por tanto, antes de la inyección de opioide mientras que el paradigma 2 corresponde a una única administración del ligando del receptor sigma inmediatamente después de la última inyección de opioide. El protocolo experimental n° 1 representa un enfoque preventivo ya que el ligando sigma se administra en el período perioperatorio (antes-paradigma 1 o inmediatamente después-paradigma 2 de la administración de opioide) , mucho antes que se desarrolle la hiperalgesia .
La Figura 2 se refiere al efecto de remifentanilo (agonista de receptor de opioide) y el compuesto n° 63 (antagonista sigma) enfocado por el paradigma 1 según el protocolo experimental n° 1 (estudios de coadministración en el período perioperatorio) .
La Figura 3 se refiere al efecto de remifentanilo (agonista de receptor de opioide) y el compuesto n° 63 (antagonista sigma) enfocado por el paradigma 2 según el protocolo experimental n° 1 (estudios de coadministración en el período perioperatorio) .
Las figuras 2 y 3 muestran que la administración del ligando sigma en el período perioperatorio inhibe el desarrollo de alodinia mecánica cuando se administra tanto antes (paradigma 1) como después (paradigma 2) de la administración de opioide. A 40 y 80 mg/kg el ligando sigma (compuesto n° 63) inhibe la alodinia secundaria tanto en el uso de opioide (remifentanilo) como de cirugía (es decir, la HIO) . Cuando el compuesto n° 63 se administra en la dosis de 20 mg/kg se bloquea selectivamente la HIO.
La Figura 4 se refiere al efecto de la morfina (agonista de receptor de opioide) y el compuesto n° 63 (antagonista sigma) enfocado por el paradigma 2 según el protocolo experimental n° 1 (estudios de coadministración en el periodo perioperatorio) . Similar a las figuras anteriores que muestran el efecto en el uso de remifentanilo, el ligando sigma (compuesto n° 63) también inhibe la alodinia secundaria a la cirugía y HIO cuando se usó morfina.
La Figura 5 se refiere al efecto de morfina (agonista de receptor de opioide) y BD-1063 (antagonista sigma) enfocado por el paradigma 2 según el protocolo experimental n° 1 (estudios de coadministración en el período perioperatorio) . El ligando sigma BD-1063 a 80 mg/kg también inhibe el desarrollo de la HIO cuando se usó morfina.
La Figura 6 se refiere a la representación esquemática del protocolo experimental n° 3 (estudios de coadministración en ratas sin tratar) que muestra el transcurso de tiempo para la evaluación de la sensibilización mecánica (es decir, la HIO) inducida por opioides.
La Figura 7 se refiere al efecto de remifentanilo (ligando opioideo) y el compuesto n° 63 (antagonista sigma) según el protocolo experimental n° 3 (estudios de coadminist ación en ratas sin tratar) . La figura 7 muestra el efecto inhibidor del compuesto n° 63 en la hiperalgesia inducida por remifentanilo . El efecto inhibitorio sobre la HIO es claro a 20 y 40 mg/kg.
La Figura 8 se refiere al efecto de remifentanilo (ligando opioideo) y el compuesto BD-1063 (antagonista sigma) según el protocolo experimental n° 3 (estudios de coadministración en ratas sin tratar) . De manera similar al compuesto n° 63, BD-1063 puede inhibir la HIO (es decir, la hiperalgesia inducida por remifentanilo) cuando se administra a 40 mg/kg.
La Figura 9 se refiere al efecto de morfina (ligando opioideo) y el compuesto BD-1063 (antagonista sigma) según el protocolo experimental n° 3 (estudios de coadministración en ratas sin tratar) . No sólo se inhibe la hiperalgesia inducida por remifentanilo sino también inducida por morfina mediante el ligando sigma BD-1063 cuando se coadministra a ratas sin tratar a 40 mg/kg junto con el opioide.
La Figura 10 se refiere al efecto de fentanilo (agonista de receptor de opioide) y el compuesto n° 63 (antagonista sigma) enfocado por el paradigma 2 según el protocolo experimental n° 1 (estudios de coadministración en el periodo perioperatorio ) .
La Figura 11 se refiere al efecto de sufentanilo (agonista de receptor de opioide) y el compuesto n° 63 (antagonista sigma) enfocado por el paradigma 2 según el protocolo experimental n° 1 (estudios de coadministración en el periodo perioperatorio) .
La Figura 12 se refiere a una representación esquemática del protocolo experimental n° 2 (HIO precipitada por naloxona) .
La Figura 13 se refiere al efecto de remifentanilo (agonista de receptor de opioide) y el compuesto n° 63 (antagonista sigma) según el protocolo experimental n° 2 (HIO precipitada por naloxona) .
La Figura 14 se refiere al efecto de morfina (agonista de receptor de opioide) y el compuesto n° 63 (antagonista sigma) según el protocolo experimental n° 2 (HIO precipitada por naloxona) .
La Figura 15 se refiere al efecto de fentanilo (agonista de receptor de opioide) y el compuesto n° 63 (antagonista sigma) según el protocolo experimental n° 2 (HIO precipitada por naloxona) .
La Figura 16 se refiere al efecto de sufentanilo (agonista de receptor de opioide) y el compuesto n° 63 (antagonista sigma) según el protocolo experimental n° 2 (HIO precipitada por naloxona) .
Descripción Detallada de la Invención En el contexto de la presente invención, los siguientes términos tienen el significado detallado a continuación.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en de 1 a 12 átomos de carbono, que no contiene ninguna insaturación, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales como arilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Radicales alquilo preferidos tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Si está sustituido con arilo, corresponde a un radical "arilalquilo" , tal como bencilo o fenetilo. Si está sustituido con heterociclilo, corresponde a un radical "heterociclilalquilo" .
"Alquenilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en de 2 a 12 átomos de carbono, que contiene al menos una insaturación, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales como arilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Radicales alquenilo preferidos tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical monociclico o biciclico de 3 a 10 miembros estable que está saturado o parcialmente saturado, y que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, tales como ciclohexilo o adamantilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" se entiende que incluye radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, etc.
"Arilo" se refiere a radicales de uno solo y de múltiples anillos aromáticos, incluyendo radicales de múltiples anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Grupos arilo típicos contienen desde 1 hasta 3 anillos separados o condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono de anillo, tales como radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como hidroxilo, mercapto, halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros estable que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Puede ser aromático o no aromático. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillos monociclico, biciclico o triciclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado o ser aromático. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero sin limitarse a, azepinas, bencimidazol , benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano, cumarina, morfolina; pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, imidazol, etc.
"Alcoxilo" se refiere a un radical de fórmula -ORa en la que Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc .
"Amino" se refiere a un radical de fórmula -NH2, -NHRa o -NRaRb, opcionalmente cuaternizado, por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, propilamino, etc.
"Halógeno", "halo" o "hal" se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor.
Las referencias en el presente documento a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles con uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo tal como un grupo alcanoilo Ci-6 tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo los grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono, y más preferiblemente 1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, o desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno o más enlaces de oxigeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquitio incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfinilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbociclico que tiene 6 ó más carbonos, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de las demás.
El término "sal" debe entenderse como cualquier forma de un compuesto activo usado según esta invención en la que dicho compuesto está en forma iónica o está cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o está en disolución. Esta definición también incluye sales de amonio cuaternario y complejos de la molécula activa con otras moléculas e iones, particularmente, complejos formados mediante interacciones iónicas. La definición incluye, en particular, sales fisiológicamente aceptables; este término debe entenderse como equivalente a "sales farmacológicamente aceptables" o "sales farmacéuticamente aceptables".
El término "sales farmacéuticamente aceptables" en el contexto de esta invención significa cualquier sal que se tolera fisiológicamente (lo que significa normalmente que no es tóxica, particularmente, como resultado del contraión) cuando se usa de manera apropiada para un tratamiento, se aplica o usa, particularmente, en seres humanos y/o mamíferos. Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y, en el contexto de esta invención, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado según la invención, normalmente un ácido (desprotonado) , tal como un anión y al menos un catión fisiológicamente tolerado, preferiblemente inorgánico, particularmente cuando se usa en seres humanos y/o mamíferos. Particularmente se prefieren sales con metales alcalinos y alcalinotérreos, así como aquellas formadas con cationes amonio (NH4+) . Son sales preferidas las formadas con (mono) o (di) sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o calcio. Estas sales fisiológicamente aceptables también pueden formarse con aniones o ácidos y, en el contexto de esta invención, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado según la invención, normalmente protonado, por ejemplo en nitrógeno, tal como un catión y al menos un anión fisiológicamente tolerado, particularmente cuando se usan en seres humanos y/o mamíferos. Esta definición incluye específicamente en el contexto de esta invención una sal formada por un ácido fisiológicamente tolerado, es decir, sales de un compuesto activo específico con ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente tolerados, particularmente cuando se usan en seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos de este tipo de sales son las formadas con: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
El término "solvato" según esta invención debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención en la que dicho compuesto se une mediante un .enlace no covalente a otra molécula (normalmente un disolvente polar) , incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, como por ejemplo, metanolato. Un solvato preferido es el hidrato.
También está dentro del alcance de la invención, cualquier compuesto que es un profármaco de un ligando sigma, en particular, un profármaco de un compuesto de fórmula (I). El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de los compuestos de fórmula I que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Preferiblemente, los profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos de ácido carboxílico presentes en la molécula. Normalmente, pueden prepararse profármacos usando métodos bien conocidos, tales como los descritos en Burguer "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed. 2001, Wiley) , "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) y Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (abril de 2002).
Cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento pretende representar tal compuesto específico así como determinadas variaciones o formas. En particular, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden tener centros asimétricos, y por tanto existen en diferentes formas enantioméricas o diastereoméricas . Por tanto, cualquier compuesto dado al que se hace referencia en el presente documento pretende representar uno cualquiera de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, y mezclas de los mismos. Asimismo, también es posible la estereoisomería o isomería geométrica alrededor del doble enlace, por tanto en algunos casos la molécula podría existir como isómero (E) o isómero (Z) (isómeros trans y cis) . Si la molécula contiene varios dobles enlaces, cada doble enlace tendrá su propia estereoisomeria, que podría ser la misma que, o diferente de, la estereoisomeria de los otros dobles enlaces de la molécula. Además, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden existir como atropisómeros . Se consideran dentro del alcance de la presente invención todos los esteroisómeros incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros , isómeros geométricos y atropisómeros de los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento, y mezclas de los mismos.
Además, cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento puede existir como tautómeros. Específicamente, el término tautómero se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales de un compuesto que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Los pares tautoméricos comunes son amina-imina, amida-ácido imídico, ceto-enol, lactama-lactima, etc .
A menos que se indique lo contrario, también se entiende que los compuestos de la invención incluyen formas isotópicamente marcadas, es decir, compuestos que sólo difieren en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, están dentro del alcance de esta invención compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de al menos un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, o la sustitución de al menos un nitrógeno por nitrógeno enriquecido en 15N.
Los ligandos sigma, en particular los compuestos de fórmula (I), o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otros, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y vehículos, y que no incluyen ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Preferiblemente, los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, lo más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, es superior al 95% del compuesto de fórmula (I), o sus sales, solvatos o profármacos .
Tal como se observó anteriormente, el término "sales, solvatos, profármacos farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, solvato o cualquier otro compuesto que, tras la administración al receptor puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal como se describe en el presente documento. Sin embargo, se apreciará que sales, solvatos y profármacos no farmacéuticamente aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención dado que pueden ser útiles en la preparación de sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, solvatos y profármacos puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" incluyen la erradicación, eliminación, inversión, alivio, modificación o control de la hiperalgesia inducida por opioides (HIO) .
Tal como se usa en el presente documento, los términos "prevención", "que previene", "preventivo", "prevenir" y profilaxis se refieren a la capacidad de un agente terapéutico de prevenir, minimizar o dificultar la aparición o el desarrollo de una enfermedad o estado antes de su aparición, en este caso la hiperalgesia inducida por opioides (HIO) .
Por tanto, por "tratar" o "tratamiento" y "prevenir" o "prevención", en su conjunto, se entiende al menos una supresión o una mejora de los síntomas asociados con el estado que afecta al sujeto, usándose supresión y mejora en un sentido amplio para referirse a al menos una reducción en la magnitud de un parámetro, por ejemplo, síntoma asociado con el estado que está tratándose, tal como la HIO. Como tal, el método de la presente invención también incluye situaciones en las que se inhibe completamente el estado, por ejemplo, se impide que se produzca, o se detiene, por ejemplo, se termina, de manera que el sujeto ya no experimenta el estado. Como tal, el presente método incluye tanto la prevención como el tratamiento de la HIO aguda y crónica .
Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "ligando sigma" o "ligando de receptor sigma" se refieren a cualquier compuesto que se une al receptor sigma. Tal como se indicó anteriormente, el ligando sigma es preferiblemente un antagonista de receptor sigma en forma de antagonista (neutro), agonista inverso o antagonista parcial.
Un "agonista" se define como un compuesto que se une a un receptor y tiene un efecto intrínseco, y por tanto, aumenta la actividad basal de un receptor cuando entra en contacto con el receptor. Un "antagonista" se define como un compuesto que compite con un agonista o agonista inverso por unirse a un receptor, bloqueando de ese modo la acción de un agonista o un agonista inverso en el receptor. Sin embargo, un antagonista (también conocido como antagonista "neutro") no tiene ningún efecto sobre la actividad constitutiva del receptor. Los antagonistas median sus efectos mediante la unión al sitio activo o a los sitios alostéricos en los receptores, o pueden interaccionar en sitios de unión únicos que normalmente no están implicados en la regulación biológica de la actividad del receptor. La actividad antagonista puede ser reversible o irreversible dependiendo de la longevidad del complejo antagonista-receptor, que, a su vez, depende de la naturaleza de la unión al antagonista-receptor.
Un "antagonista parcial" se define como un compuesto que se une al receptor y genera una respuesta antagonista; sin embargo, un antagonista parcial no genera la respuesta antagonista completa. Los antagonistas parciales son antagonistas débiles, bloqueando de ese modo parcialmente la acción de un agonista o agonista inverso en el receptor.
Un "agonista inverso" se define como un compuesto que produce un efecto opuesto al del agonista mediante la ocupación del mismo receptor y, por tanto, disminuye la actividad basal de un receptor (es decir, la señalización mediada por el receptor) . Tales compuestos también se conocen como antagonistas negativos. Un agonista inverso es un ligando para un receptor que provoca que el receptor adopte un estado inactivo en relación a un estado basal que se produce en ausencia de cualquier ligando. Por tanto, mientras que un antagonista puede inhibir la actividad de un agonista, un agonista inverso es un ligando que puede alterar la conformación del receptor en ausencia de un agonista.
"El/los receptor (es) sigma" tal como se usa en esta solicitud se conoce (n) bien y se define (n) usando la siguiente cita: "este sitio de unión representa una proteina típica diferente de las familias de receptores opioideos, NMDA, dopaminérgicos y de otros neurotransmisores u hormonas conocidos" (G. Ronsisvalle et al. Puré Appl . Chem. 73, 1499-1509 (2001) ) . Los datos farmacológicos basados en estudios de unión a ligandos, características bioquímicas y de distribución anatómica distinguen al menos dos subtipos de receptores s (R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85-86 (1992); M. L. Leitner, Eur. J. Pharmacol. 259, 65-69 (1994); S. B. Hellewell y W. D. Bowen; Brain Res. 527, 244-253 (1990)) (G. Ronsisvalle et al. Puré. Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001) ) . En la técnica se conocen las secuencias de proteína de los receptores sigma (sigma 1 (s?) y sigma 2 (s2)) (por ejemplo, Prasad, P. D. et al., J. Neurochem. 70(2), 443-451 (1998)). Éstos muestran una afinidad muy alta por diversos analgésicos (por ejemplo, pentazocina) .
"Compuesto (s) que se une(n) al receptor sigma" o "ligando sigma" tal como se usan en esta solicitud se define (n) como un compuesto que tiene un valor de CI5o = 5000 nM, más preferiblemente < 1000 nM, más preferiblemente < 500 nM en el receptor sigma. Más preferiblemente, el valor de CI50 es < 250 nM. Más preferiblemente, el valor de CI5o es < 100 nM. Lo más preferiblemente, el valor de CI50 es < 50 nM. La concentración inhibitoria que es la mitad de la máxima (CI50) es una medida de la eficacia de un compuesto en la inhibición de la función biológica o bioquímica. La CI50 es la concentración de ligando de competición que desplaza el 50% de la unión específica del radioligando. Adicionalmente, la expresión "compuesto (s) que se une(n) al receptor sigma", tal como se usa en la presente solicitud se define que tiene un desplazamiento de al menos > 50% usando radioligando 10 n específico para el receptor sigma (por ejemplo, preferiblemente [3H] - ( + ) pentazocina) mediante lo cual el receptor sigma puede ser cualquier subtipo de receptor sigma. Preferiblemente, dichos compuestos se unen al subtipo de receptor sigma-1.
En la técnica se conocen bien compuestos que se unen al receptor sigma, generalmente también denominados ligandos sigma. Muchos de ellos están englobados en la definición anterior de "compuesto (s) que se une(n) al receptor sigma". Aunque existen muchos usos conocidos para los ligandos sigma, tales fármacos antipsicóticos , ansiolíticos antidepresivos, tratamiento de accidente cerebrovascular , fármacos antiepilépticos y muchas otras indicaciones, incluyendo contra la migraña y el dolor general, no hay mención de estos compuestos en la técnica como útiles para el tratamiento de la hiperalgesia inducida por opioides (HIO) asociada a la terapia con opioides.
La tabla 1 enumera algunos ligandos sigma conocidos en la técnica (es decir, que tienen una CI50 = 5000 nM) . Algunos de estos compuestos pueden unirse al receptor sigma-1 y/o al receptor sigma-2. Estos ligandos sigma también incluyen sus sales, bases y ácidos respectivos.
Tabla 1 Preferiblemente, la tabla anterior también incluye haloperidol reducido. Haloperidol reducido es un metabolito activo de haloperidol que se produce en los seres humanos, muestra una alta afinidad (en el intervalo nanomolar bajo) por los receptores sigraa-1 y produce un bloqueo irreversible de los receptores sigma-1 tanto en animales experimentales como en células humanas.
Los expertos en la técnica conocen ejemplos de métodos de producción de un profármaco de un compuesto activo dado bien conocidos (por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug Design and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002) ) .
En una realización preferida, el ligando sigma en el contexto de la presente invención tiene la fórmula general (I) tal como se representó anteriormente.
En una realización preferida, Ri en los compuestos de fórmula (I) se selecciona de H, -CORs y alquilo sustituido o no sustituido. Más preferiblemente, Ri se selecciona de H, metilo y acetilo. Una realización más preferida es cuando Ri es H.
En otra realización preferida, R2 en los compuestos de fórmula (I) representa H o alquilo, más preferiblemente metilo .
Aún en otra realización preferida de la invención, R3 y R4 en los compuestos de fórmula (I) están situados en las posiciones meta y para del grupo fenilo, y preferiblemente, se seleccionan independientemente de halógeno y alquilo sustituido o no sustituido.
En una realización especialmente preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (I) tanto R3 como R4 junto con el grupo fenilo forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido (por ejemplo, puede condensarse un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido) , más preferiblemente, un sistema de anillos de naftilo .
También en los compuestos de fórmula (I), se prefieren en el contexto de la presente invención realizaciones en las que n se selecciona de 2, 3, 4, más preferiblemente n es 2.
Finalmente, en otra realización se prefiere en los compuestos de fórmula (I) que R5 y 6 sean cada uno independientemente alquilo Ci-6, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo a heterociclilo sustituido o no sustituido, en particular un grupo elegido entre grupo morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo . Más preferiblemente, R5 y R6 forman juntos un grupo morfolin-4-ilo.
En variantes preferidas de la invención, el ligando sigma de fórmula (I) se selecciona de: [1] 4- {2- (1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ) etil }morfolina [2] 2- [1- (3, -Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] -N, N-dietiletanamina [3] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-3- [2- (pirrolidin-1-il ) etoxi] -lH-pirazol [4 ] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-3- [3- (pirrolidin-1-il)propoxi] -lH-pirazol [5] l-{ 2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] etil } piperidina [6] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] etil } -lH-imidazol [7] 3- { 1- [2- (1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi) etil] piperidin-4-il } -3H-imidazo [4 , 5-b] piridina [8] l-{2- [1- (3, -Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]etil} -4-metilpiperazina [9] 4-{2-[l-(3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] etil } piperazin-carboxilato de etilo [10] l-(4-(2-(l-(3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi) etil) piperazin-l-il) etanona [11] 4-{2- [1- (4-Metoxifenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina [12] 1- (4-Metoxifenil) -5-metil-3- [2- (pirrolidin-1-il ) etoxi] -lH-pirazol [13] 1- (4-Metoxifenil) -5-metil-3- [3- (pirrolidin-1-il ) propoxi ] -lH-pirazol [14] l-[2-(l- (4-Metoxifenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi) etil ] piperidina [15] l-{2- [1- (4-Metoxifenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] etil } -lH-imidazol [16] 4-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-iloxi ] etil }morfolina [17] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-3- [2- (pirrolidin-1-il) etoxi] -lH-pirazol [18] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-3- [3- (pirrolidin-1-il ) propo i ]-lH-pirazol [19] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-ilo i]etil } piperidina [20] l-{2- [1- (3, -Diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-iloxi] etil } -lH-imidazol [21] 2- {2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-iloxi] etil}-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina [22] 4-{4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] butil } morfolina [23] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-3- [4- (pirrolidin-1-il ) butoxi ] -lH-pirazol [24] l-{4-[l- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] butil }piperidina [25] l-{ 4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] butil } -4 -metilpiperazina [26] l-{ 4 - [1- (3, -Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] butil } -lH-imidazol [27] 4 - [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-ilo i ] -N, N-dietilbutan-l-amina [28] l-{ 4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] butil } -4-feniIpiperidina [29] l-{ 4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]butil}-6, 7-dihidro-lH-indol-4 (5H) -ona [30] 2-{ 4- [1- (3, -Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] butil } -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina [31] 4- {2- [1- (3, -Diclorofenil) -5-isopropil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina [32] 2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-isopropil-lH-pirazol-3-iloxi ] -N, N-dietiletanamina [33] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-isopropil-3- [2- (pirrolidin- 1-il) etoxi] -lH-pirazol [34] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-isopropil-3- [3- (pirrolidin-1-il ) propoxi ] -lH-pirazol [35] 1- { 2- [1- (3, -Diclorofenil) -5-isopropil-lH-pirazol-3-iloxi] etil Ipiperidina [36] 2-{2- [1- (3, -Diclorofenil) -5-isopropil-lH-pirazol-3-iloxi]etil}-l, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina [37] 4 - {2- [1- (3, -Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina [38] 2- [1- (3, -Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] -N,N- dietiletanamina [39] 1- (3, -Diclorofenil) -3- [2- (pirrolidin-l-il) etoxi] - lH-pirazol [40] l-{2-[l-(3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3- iloxi] etil Jpiperidina [41] 1- (3, 4-Diclorofenil) -3- [3- (pirrolidin-1- il)propoxi] -lH-pirazol [42] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3- • iloxi] etil } piperazina [43] l-{2- [1- (3, -Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3- iloxi ] etil } pirrolidin-3-amina [44] 4-{2-[l-(3, 4-Diclorofenil) -4, 5-dimetil-lH-pirazol- 3-iloxi ] etil }morfolina [45] 4- {2- [1- (3, -Diclorofenil) -4, 5-dimetil-lH-pirazol- 3-iloxi ] etil }morfolina [46] 2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -4, 5-dimetil-lH-pirazol-3- iloxi] -N, -dietiletanamina [47] 1- (3, 4-Diclorofenil) -4, 5-dimetil-3- [2- (pirrolidin- l-il)etoxi] -lH-pirazol [48] 1- (3, 4-Diclorofenil) -4, 5-dimetil-3- [3- (pirrolidin- l-il) propo i] -lH-pirazol [49] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -4, 5-dimetil-lH-pirazol- 3-iloxi]etil}piperidina [50] 4- {4- [1- (3, -Diclorofenil) -lH-pirazol-3- iloxi] butil }morfolina [51] (2S, 6R) -4- {4- [1- (3, 4-Diclorofenil ) -lH-pirazol-3- iloxi] butil } -2, ß-dimetilmorfolina [52] l-{4-[l-(3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3- ilo i ] butil } piperidina [53] 1- (3, 4-Diclorofenil) -3- [4- (pirrolidin-l-il) butoxi] -IH-pirazol [55] 4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] -?,?-dietilbutan-l-amina [56] N-Bencil-4- [1- (3, 4-diclorofenil ) -lH-pirazol-3-iloxi ] -N-metilbutan-l-amina [57] 4-[l-(3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] -N- (2-metoxietil ) -N-metilbutan-l-amina [58] 4- { - [l-( 3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] butil } tiomorfolina [59] 1- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-3- (2-morfolinoetoxi) -lH-pirazol-4-il] etanona [60] 1-{1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-3- [2- (pirrolidin-1-il) etoxi] -lH-pirazol-4-il } etanona [61] l-{ 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-3- [2- (piperidin-1-il) etoxi] -??-pirazol-4-il} etanona [62] l-{ 1- (3, 4-Diclorofenil) -3- [2- (dieti lamino) etoxi] -5-metil-lH-pirazol-4-il } etanona [63] 4-{2- [5-Metil-l- (naftalen-2-il ) -lH-pirazol-3-iloxi ] etil }morfolina [64] N,N-Dietil-2- [5-metil-l- (naftalen-2-il ) -lH-pirazol- 3-iloxi] etanamina [65] 1-í 2- [5-Metil-l- (naftalen-2-il) -lH-pirazol-3-iloxi] etil }piperidina [66] 5-Metil-l- (naftalen-2-il) -3- [2- (pirrolidin-1-il) etoxi] -lH-pirazol o sus sales, isómeros, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una variante más preferida de la invención, el ligando sigma de fórmula (I) es 4- { 2- [ 5-metil-l- (naftalen-2-il ) -lH-pirazol-3-iloxi ] etil } -morfolina . Este compuesto particular se designa en los ejemplos de la presente invención como compuesto 63.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos pueden prepararse tal como se da a conocer en la solicitud anterior WO2006/021 62.
Tal como se indicó anteriormente, un aspecto de esta invención se refiere al uso del ligando sigma tal como se definió anteriormente para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la HIO asociada a la terapia con opioides.
Según la IASP "hiperalgesia" se define como "una respuesta aumentada a un estimulo que es normalmente doloroso" (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edición, IASP Press (2002) , 211) .
Tal como se observó anteriormente, la hiperalgesia inducida por opioides o sensibilidad anómala al dolor inducida por opioides es un fenómeno asociado con el uso de opioides tales como morfina, hidrocodona, remifentanilo, oxicodona o metadona. Los individuos que toman opioides pueden desarrollar una sensibilidad creciente a estímulos nocivos, incluso desarrollando una respuesta dolorosa a estímulos anteriormente no nocivos (alodinia). Algunos estudios demostraron que este efecto no sólo se produce tras el uso prolongado de opioides sino también tras sólo una única dosis alta de opioides. Aunque tanto la tolerancia como la hiperalgesia inducida por opioides dan como resultado una necesidad similar de escalada de la dosis, no obstante, se provocan por dos mecanismos distintos. El efecto neto similar hace a los dos fenómenos difíciles de distinguir en un entorno clínico. Bajo tratamiento prolongado con opioides, el requisito particular de un individuo de escalada de la dosis puede deberse a la tolerancia (desensibilización de mecanismos antinociceptivos ) , hiperalgesia inducida por opioides (sensibilización de mecanismos pronociceptivos ) , o una combinación de ambos. La identificación del desarrollo de la hiperalgesia es de gran importancia clínica puesto que los pacientes que reciben opioides para aliviar el dolor pueden experimentar de manera paradójica más dolor como resultado del tratamiento. Mientras el aumento de la dosis del opioide puede ser una manera eficaz de vencer la tolerancia, hacerlo para compensar la hiperalgesia inducida por opioides puede empeorar el estado del paciente aumentando la sensibilidad al dolor mientras que aumenta la dependencia física. Si un individuo está tomando opioides para un estado de dolor crónico, y no puede lograr un alivio del dolor eficaz a pesar de los aumentos en la dosis, puede estar experimentando hiperalgesia inducida por opioides.
La invención también se refiere a una combinación de al menos un ligando sigma tal como se definió anteriormente y al menos un compuesto opioide u opiáceo para la administración simultánea, separada o secuencial, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la hiperalgesia inducida por opioides asociada a la terapia con opioides. Los compuestos que se unen al receptor opioideo dentro del alcance de la presente invención incluyen opiáceos naturales, tales como morfina, codeína y tebaína; opiáceos semisintéticos, derivados de los opioides naturales, tales como hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, desomorfina, diacetilmorfina, nicomorfina, dipropanoilmorfina, bencilmorfina y etilmorfina ; opioides completamente sintéticos, tales como fentanilo, petidina, metadona, tramadol y propoxifeno; y péptidos opioideos endógenos, producidos de manera natural en el organismo, tales como endorfinas, encefalinas, dinorfinas, y endomorfinas y sus análogos. Preferiblemente, la combinación según esta invención comprende morfina o sus análogos.
La combinación de la invención puede formularse para su administración simultánea, separada o secuencial, con al menos un portador, aditivo, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Esto tiene la implicación de que la combinación de los dos compuestos activos puede administrarse : a) Como una combinación que está formando parte de la misma formulación del medicamento, administrándose entonces los dos compuestos activos siempre de manera simultánea . b) Como una combinación de dos unidades, cada una con uno de los principios activos dando lugar a la posibilidad de administración simultánea, secuencial o separada. En una realización particular, se administra el ligando sigma independientemente del opioide u opiáceo (es decir, en dos unidades) pero al mismo tiempo. En otra realización particular, se administra primero el ligando sigma, y después se administra el opioide u opiáceo de manera separada o secuencial. Aún en otra realización particular, se administra primero el opioide u opiáceo, y después se administra el ligando sigma, de manera separada o secuencial, tal como se define .
Los materiales auxiliares o aditivos de una composición farmacéutica según la presente invención (es decir, una composición que comprende al menos un ligando sigma o una composición que comprende al menos un ligando sigma y al menos un compuesto opioide u opiáceo) pueden seleccionarse entre vehículos, excipientes, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores de sabor tales como azúcares, antioxidantes, ligantes, adhesivos, disgregantes, antiadherentes , deslizantes y/o aglutinantes. En el caso de supositorios, estos pueden implicar ceras o ésteres de ácidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o vehículos para aplicación parenteral. La selección de estos materiales auxiliares y/o aditivos y las cantidades que van a usarse dependerán de la forma de aplicación de la composición farmacéutica.
La combinación farmacéutica según la invención puede adaptarse a cualquier forma de administración, puede ser por vía oral o por vía parenteral, por ejemplo pulmonar, por vía nasal, por vía rectal y/o por vía intravenosa. Por tanto, la formulación según la invención puede adaptarse para la aplicación tópica o sistémica, particularmente para la aplicación dérmica, transdérmica , subcutánea, intramuscular, intra-articular, intraperitoneal , intravenosa, intra-arterial, intravesical , intraósea, intracavernosa , pulmonar, bucal, sublingual, ocular, intravitreal, intranasal, percutánea, rectal, vaginal, oral, epidural, intratecal, intraventricular , intracerebral, intracerebroventricular , intracisternal, intraespinal , periespinal, intracraneal, suministro mediante agujas o catéteres con o sin dispositivos de bombeo, u otras vías de aplicación.
Preparaciones adecuadas para aplicaciones orales son comprimidos, pildoras, comprimidos oblongos, cápsulas de gel, chicles, cápsulas, gránulos, gotas o jarabes.
Preparaciones adecuadas para aplicaciones parenterales son disoluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles, aerosoles o pulverizaciones.
La composición de la invención puede formularse como depósitos en forma disuelta o en parches, para la aplicación percutánea .
Las aplicaciones en la piel incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.
La forma adecuada de aplicación rectal es por medio de supositorios .
Además, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez al día, semana, o mes.
Por consiguiente, en otro aspecto la invención proporciona un método de tratamiento de un paciente, particularmente un ser humano, que padece HIO asociada a la terapia con opioides, que comprende administrar al paciente que necesita un tratamiento o profilaxis de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando sigma tal como se definió anteriormente.
En determinadas realizaciones, se suprime, mejora, y/o previene la hiperalgesia . En determinadas realizaciones, puede administrarse el ligando sigma antes de una actividad que puede dar como resultado la hiperalgesia, es decir, la administración del opioide. Por ejemplo, la formulación puede administrarse 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 5 horas, 10 horas, 15 horas, 24 horas o incluso más, tal como 1 día, varios días, o incluso una semana, dos semanas, tres semanas, o más antes de la actividad que pueda dar como resultado la hiperalgesia, es decir antes de la administración del opioide. En otras realizaciones, puede administrarse el ligando sigma durante y/o tras la administración del opioide. En algunos casos, se administra el ligando sigma 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas, 30 horas, 36 horas, o más, tras la administración del opioide .
En una realización de la invención, se prefiere que el ligando sigma se use en cantidades terapéuticamente eficaces. El médico determinará la dosificación de los presentes agentes terapéuticos que será la más adecuada y variará con la forma de administración y el compuesto particular elegido, y además, variará con el paciente en tratamiento, la edad del paciente, el tipo de estado que está tratándose. Generalmente, se deseará iniciar el tratamiento con dosificaciones pequeñas sustancialmente inferiores a la dosis óptima del compuesto y se aumentará la dosificación en pequeños incrementos hasta que se logre el efecto óptimo en esas circunstancias. Cuando la composición se administra por vía oral, se requerirán mayores cantidades del principio activo para producir el mismo efecto que una cantidad menor administrada por vía parenteral. Los compuestos son útiles de la misma manera que agentes terapéuticos comparables y el nivel de dosificación es del mismo orden de magnitud que se emplea generalmente con estos otros agentes terapéuticos.
Por ejemplo, el régimen de dosificación que debe administrarse al paciente dependerá del peso del paciente, el tipo de aplicación, el estado y la gravedad de la enfermedad. Un régimen de dosificación preferido comprende una administración de un compuesto según la presente invención dentro de un intervalo de 0,01 a 300 mg/kg, más preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg, y lo más preferible de 0,01 a 50 mg/kg.
Los siguientes ejemplos y figuras son simplemente ilustrativos de ciertas realizaciones de la invención y no puede considerarse que la restrinjan de ninguna manera.
Ej emplos Ejemplo 1. Síntesis de 4-{2- [5-metil-l- (naftalen-2-il) -1H-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina (compuesto 63) y su sal de clorhidrato Compuesto 63 Compuesto 63-HCI Puede preparase el compuesto 63 tal como se da a conocer en la solicitud anterior O2006/021462. Su clorhidrato puede obtenerse según el siguiente procedimiento: Se disolvió el compuesto 63 (6,39 g) en etanol saturado con HC1, entonces se agitó la mezcla durante algunos minutos y se evaporó hasta sequedad. Se cristalizó el residuo en isopropanol. Las aguas madre de la primera cristalización proporcionaron una segunda cristalización mediante concentración. Ambas cristalizaciones tomadas en conjunto produjeron 5,24 g (63%) de la sal de clorhidrato correspondiente (p.f. = 197-199°C) . 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 10,85 (sa, 1H) , 7,95 (m, 4H) , 7,7 (dd, J=2,2, 8,8 Hz, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 5,9 (s, 1H) , 4,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 3,55-3,4 (m, 4H) , 3,2 (m, 2H) , 2, 35 (s, 3H) .
Pureza mediante HPLC: 99,8%.
Ejemplo 2: Modulación de la sensibilización mecánica inducida por la administración de opioides en ratas operadas (incisión plantar) y sin tratar: efecto de antagonistas sigma Cirugía de incisión plantar Se adaptó el modelo de dolor quirúrgico de Brennan et al. (1996). Se llevó a cabo la inducción de anestesia en ratas con isoflurano al 3% para uso veterinario, empleando un vaporizador Ohmeda y una cámara de anestesia. Se mantuvo la anestesia durante la operación quirúrgica mediante un tubo que conducía los vapores de isoflurano hacia el hocico del animal. Una vez que se anestesiaron las ratas, se colocaron en una posición boca abajo y se limpiaron sus patas traseras derechas con alcohol.
Después, se realizó una incisión dérmica en la pata trasera de aproximadamente 10 mm por medio de un bisturí, a partir de aproximadamente 5 mm desde el talón y extendiéndose hacia los dedos de la pata. Se ubicó la fascia y por medio de tijeras curvadas se elevó el músculo y se realizó una incisión longitudinal de aproximadamente 5 mm, por tanto el origen del músculo y la inserción permanecieron intactos. Por tanto, se lesionaron tanto los tejidos superficiales (piel) y profundos (músculo) como los nervios. Se suturó la piel de la pata con un punto de sutura con seda trenzada (3.0) y se limpió la herida con povidona yodada.
Prueba de comportamiento Se sometió a prueba la alodinia mecánica usando filamentos de Von Frey: se colocaron los animales en cilindros de metacrilato sobre una superficie elevada, con suelo de malla metálica perforada con el fin de aplicar los filamentos. Tras un periodo de aclimatación de aproximadamente 30 minutos dentro de los cilindros, se estimularon ambas patas traseras (la pata lesionada y la no lesionada, sirviendo la última como control) , iniciando con el filamento de menor fuerza (0,4 g) y alcanzando un filamento de 15 g. Se manifestó la respuesta del animal al dolor mediante la retirada de la pata como consecuencia de los estímulos dolorosos provocados por un filamento. Se registró el umbral de presión (fuerza en gramos) gue provocó la retirada de la pata.
Protocolo experimental 1: Estudios de coadministración en ratas operadas Se evaluaron los efectos de opioides (morfina, remifentanilo, fentanilo o sufentanilo) y antagonistas sigma (compuesto 63 o BD-1063) en ratas operadas en un paradigma de cotratamiento tal como sigue: se administra el fármaco opioide a través de la vía intraperitoneal en tres administraciones consecutivas: en el momento de la cirugía, 15 minutos después y 30 minutos tras la cirugía. Se administra el antagonista sigma sólo una vez cada 30 minutos antes de la cirugía (paradigma 1) o 30 minutos tras la cirugía (paradigma 2). La figura 1 es una representación esquemática que muestra el transcurso de tiempo para los dos paradigmas seguidos en el protocolo experimental n° 1.
Las dosis de remifentanilo por administración fueron cada vez de 0,066 mg/kg (0,2 mg/kg total). Las dosis de morfina fueron cada vez de 3,3 mg/kg (10 mg/kg en total). Las dosis de fentanilo por administración fueron cada vez de 0,16 mg/kg (0,48 mg/kg total). Las dosis de sufentanilo por administración fueron cada vez de 0,05 mg/kg (0,15 mg/kg total). Las dosis usadas para la única administración del antagonista sigma (BD-1063 y compuesto 63) fueron de 20, 40 y 80 mg/kg.
Se realizó la evaluación de la alodinia mecánica a las 4, 24, 48, 72 y 96 horas tras la cirugía. Se llevaron a cabo evaluaciones adicionales en los días 5, 6, 7 y 8 tras la cirugía cuando se evaluó la coadministración del compuesto 63 y los opioides. Los resultados se muestran en las figuras 2-5 y 10-11.
Tal como era de esperar, la cirugía de incisión plantar produjo una disminución significativa del umbral de sensibilización mecánica tal como se midió con la aplicación de filamentos de Von Frey (alodinia táctil durante 2 días; figuras 2-5) en ratas control (grupo con vehículo) que casi recuperaron su umbral normal en el día 3-4. La administración del opioide (remifentanilo en las figuras 2 y 3; morfina en las figuras 4 y 5; fentanilo en la figura 10; sufentanilo en la figura 11) indujo inicialmente un efecto analgésico 4 horas tras la operación. Sin embargo, el efecto analgésico desapareció 24 horas después y las mediciones diarias consecutivas de la retirada de la pata mostraron una intensificación de la alodinia táctil (es decir, la HIO) con respecto al tratamiento con vehículo que es evidenciable desde el día 3 hasta el día 6-7.
La administración de 20 mg/kg del compuesto n° 63 durante el periodo perioperatorio en el dia 0 redujo fuertemente la intensificación de la alodinia inducida por la administración perioperatoria de remifentanilo (figuras 2 y 3), morfina (figura 4), fentanilo (figura 10) y sufentanilo (figura 11) . Además, 40 y 80 mg/kg del compuesto n° 63 también inhiben de manera dependiente de la dosis la disminución del umbral de sensibilización mecánica inducida por la cirugía.
La administración de 80 mg/kg de BD-1063 durante el período perioperatorio en el día 0 redujo fuertemente la intensificación de la alodinia inducida por la administración perioperatoria de morfina (figura 5).
En conjunto, los datos obtenidos siguiendo este enfoque experimental (coadministración perioperatoria de ligandos sigma y opioides) indican que los ligandos sigma pueden prevenir el desarrollo de la HIO.
Protocolo experimental 2: HIO precipitada por naloxona En el estudio previo (protocolo experimental 1), se ha mostrado que la administración perioperatoria de morfina, fentanilo, sufentanilo o remifentanilo potencia la intensidad y duración del dolor perioperatorio (hiperalgesia) . Por el contrario, la co-administración de compuesto n° 63 inhbibe el desarrollo de HIO de manera dependiente de la dosis. De cara a estudiar el efecto sobre la HIO, se evaluó el umbral mecánico en estas ratas tratadas con opioides mediante administración de naloxona dado que la abstinencia de opioides precipitada por naloxona está asociada con una potenciación de las respuestas reflejas a la estimulación nociva (hiperalgesia) .
Asi, cuando las ratas habían recuperado su valor umbral nociceptivo previo a fármacos tras el tratamiento con opioides o de co-administración (21 días después), se evaluó la abilidad de naloxona para precipitar hiperalgesia en ratas mediante la medida de las respuestas de retirada usando filamentos de Von Frey. La figura 12 es una representación esquemática que muestra el transcurso de tiempo para el protocolo experimental n° 2.
Siguiendo este protocolo se estudiaron los efectos duraderos de morfina, remifentanilo, fentanilo y sufentanilo, y los efectos de la co-administración con compuesto n° 63 sobre los efectos farmacológicos de los opioides. En particular, el programa del tratamiento fue de la siguiente manera: se inyectó morfina (3,3 mg/kg) , remifentanilo (0,2 mg/kg) , fentanilo (0,16 mg/kg), sufentanilo (0,05 mg/kg) o vehículo tres veces cada 15 min empezando en el momento de la incisión plantar. La única inyección de compuesto n° 63 fue co-administrada con la última dosis de opioide. Al final de estos experimentos, en el día 21, todas las ratas recibieron una inyección de naloxona (2 mg/kg) , y se midió el umbral nociceptivo 1, 24 y 48 horas después (véanse Figuras 13-16) .
Tal como se mostró anteriormente en el protocolo experimental 1, el umbral nociceptivo retornó a estado basal a los 10 días tras las administraciones de opioides. La inyección de naloxona en el día 21 (11 días después de que los animáis habían recuperado completamente el valor umbral nociceptivo previo a los fármacos) indujo una disminución significante en el umbral nocipcetivo por debajo del valor basal. Por otro lado, no se observó efecto significativo de la naloxona en las ratas tratadas con vehículo salino. Además, la naloxona no fue capaz de precipitar hiperalgesia cuando se inyectó en el día 21 en las ratas tratadas con opioides que habían sido coadministradas con 80 mg/kg de compuesto n° 63 (20 y 40 mg/kg produjeron una atenuación de la hiperagesia precipitada por naloxona) (véanse Figuras 13-16) .
Protocolo experimental 3: Estudios de coadministración en ratas sin tratar.
Se evaluó el efecto de opioides (morfina o remifentanilo) y antagonistas sigma (compuesto 63 o BD-1063) en ratas sin tratar en un paradigma de cotratamiento mediante administración intraperitoneal al mismo tiempo (figura 6).
Se administraron a las ratas sin tratar 0,3 mg/kg de remifentanilo o 10 mg/kg de morfina. Las dosis de BD-1063 o compuesto n° 63 fueron de 20, 40 y 80 mg/kg.
Se realizó la evaluación de la alodinia mecánica a las 4, 24, 48 y 72 horas tras la cirugía. Los resultados se muestran en las figuras 7-9.
La administración del opioide a ratas sin tratar produce, 24 horas después, una disminución significativa del umbral mecánico (es decir, la HIO) tal como se mide con la aplicación de filamentos de Von Frey (alodinia táctil durante 2 días; figuras 7-9) . Tres días después las ratas recuperaron su umbral normal.
La coadministración del compuesto n° 63 reduce de manera dependiente de la dosis la intensificación de la alodinia inducida por la administración de remifentanilo (figura 7).
La coadministración de BD-1063 también reduce la intensificación de la alodinia inducida por la administración de remifentanilo (figura 8) y morfina (figura 9) .
En conjunto, los datos obtenidos siguiendo este enfoque experimental (coadministración de ligandos sigma y opioides a ratas sin tratar) indican que los opioides inducen la HIO, evidenciable desde el día 1-2 tras la administración del opioide, y que la coadministración de ligandos sigma previene el desarrollo de la HIO.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Ligando sigma para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la hiperalgesia inducida por opioides asociada a la terapia con opioides. Ligando sigma para su uso según la reivindicación 1, en el que el ligando sigma se selecciona del- grupo que consiste en un antagonista del receptor sigma, preferiblemente seleccionado de un antagonista neutro, un agonista inverso, o un antagonista parcial. Ligando sigma para su uso según cualquier reivindicación anterior, que tiene la fórmula general (I) : (I) en la que Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -0R8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8 -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -0R8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8Rg, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 y halógeno; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -0R8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -N02, -N=CR8R9 y halógeno, o forman juntos un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)ORB, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -0R8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 y halógeno, o forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido; n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; t es 1 , 2 ó 3 ; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido y halógeno ; o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Ligando sigma para su uso según la reivindicación 3, en el que Ri se selecciona de H, -COR8 y alquilo sustituido o no sustituido. Ligando sigma para su uso según las reivindicaciones 3 ó 4, en el que R2 es H o alquilo. Ligando sigma para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que R3 y R4 forman juntos un sistema de anillos de naftilo condensados. Ligando sigma para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que R5 y R¾ forman juntos un grupo morfolin-4-ilo . Ligando sigma para su uso según cualquier reivindicación anterior, que se selecciona del grupo que consiste en: 4- {2- (
1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi )etil}morfolina,
2- [1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] -N, N-dietiletanamina, 1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-3- [2- (pirrolidin-1-il) etoxi] -lH-pirazol, 1- (3, -diclorofenil) -5-metil-3- [3- (pirrolidin-1-il) propoxi] -lH-pirazol, l-{2- [1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxijetil } piperidina , l-{2- [1- (3, -diclorofenil) -5-metil-lH-pira zol-3-iloxijetil} -lH-imidazol,
3- {l-[2-(l-(3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ) etil] piperidin-4-il } -3H-imidazo [4 , 5-b] piridina, l-{2- [1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil } -4-metilpiperazina, 4- {2- [1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }piperazin-carboxilato de etilo, l-(4-(2-(l-(3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil) piperazin-1 -i1 ) etanona, 4- {2- [1- (4-metoxifenil) -5-metil-lH-pira zol-3-iloxi]etil}morfolina, 1- (4-metoxifenil) -5-metil-3- [2- (pirrolidin-l-il ) etoxi] -lH-pirazol , 1- (4-metoxifenil) -5-metil-3- [3- (pirrolidin-l-il) propoxi ] -IH-pirazol, 1- [2- (1- (4-metoxifenil) -5-metil-lH-pirazol-3- iloxi) etil ] piperidina, l-{2- [1- (4-metoxifenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil}-lH-imidazol, 4- {2- [1- (3, -diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-iloxi ] etil }morfolina , 1- (3, -diclorofenil) -5-fenil-3- [2- (pirrolidin-1-il)etoxi]-lH-pirazol, 1- (3, 4-diclorofenil) -5-fenil-3-[3-(pirrolidin-l-il) propoxi] -lH-pirazol, l-{2-[l-(3, 4-diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol- 3-iloxi] etil } piperidina, 1- {2- [1- (3, 4-diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-iloxi ] etil } -lH-imidazol, 2- {2- [1- (3, 4-diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-iloxi]etil}-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, 4- {4- [1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] butil ] morfolina, 1- (3, -diclorofenil) -5-metil-3- [4- (pirrolidin-1-il) butoxi] -lH-pirazol, l-{4-[l-(3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] butil } iperidina, l-{ - [1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] butil } -4-metilpiperazina, l-{4- [1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] butil } -lH-imidazol, 4- [1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] -N, -dietilbutan-l-amina, l-{ - [1- (3, 4-diclorofenil) -5-raetil-lH-pirazol-3-iloxi]butil}-4-fenilpiperidina, l-{4-[l-(3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3- iloxi]butil}-6, 7-dihidro-lH-indol-4 (5H) -ona, 2-{ - [1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] butil-1, 2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina, 4- {2- [1- (3, -diclorofenil) -5-isopropil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina, 2- [1- (3, -diclorofenil ) -5-isopropil-lH-pirazol-3-iloxi ] -N, N-dietiletanamina, 1- (3, 4-diclorofenil) -5-isopropil-3- [2- (pirrolidin-1-il) etoxi] -IH-pirazol, 1- (3, 4-diclorofenil ) -5-isopropil-3- [3- (pirrolidin-1-il) propo i] -lH-pirazol, 1- {2- [1- (3, 4-diclorofenil) -5-isopropil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }piperidina, 2- {2- [1- (3, 4-diclorofenil) -5-isopropil-lH-pirazol-3-iloxi]etil}-l,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina, 4- { 2- [1- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina, 2- [1- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] -N,N-dietiletanamina, 1- (3, 4-diclorofenil) -3- [2- (pirrolidin-l-il ) etoxi] -1H-pirazol , l-{2- [1- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi ] etil } piperidina , 1- (3, 4-diclorofenil) -3- [3- (pirrolidin-l-il ) propoxi] -1H-pirazol , l-{2- [1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]etil } piperazina , l-{2- [1- (3, -diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }pirrolidin-3-amina, 4-{2- [1- (3, 4-diclorofenil) -4, 5-dimetil-lH-pirazol-3-iloxi ] etil }morfolina , 4- {2- [1- (3, -diclorofenil) -4, 5-dimetil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina, 2- [1- (3, -diclorofenil ) -4, 5-dimetil-lH-pirazol-3-iloxi] N, N-dietiletanamina, 1- (3, 4-diclorofenil) -4 , 5-dimetil-3- [2- (pirrolidin- 1-il) etoxi] -lH-pirazol, 1- (3, -diclorofenil) -4, 5-dimetil-3- [3- (pirrolidin-1-il) propoxi] -lH-pirazol, l-{2- [1- (3, -diclorofenil) -4, 5-dimetil-lH-pirazol-3-iloxi] etil}piperidina, 4- {4- [1- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi ] butil }morfolina, (2S,6R)-4-{4-[l-(3, -diclorofenil ) -lH-pirazol-3-ilo i ] util } -2 , 6-dimetilmorfolina, l-{4- [1- (3, -diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxijbutil }piperidina, 1- (3, 4 -diclorofenil) -3- [4- (pirrolidin-l-il) butoxi] -1H-pirazol, 4 - [1- (3, -diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] - , lidietilbutan-1-amina , N-bencil-4- [1- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] -N-metilbutan-l-amina, 4- [1- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] -N- (2-metoxietil) -N-metilbutan-l-amina, 4- {4 - [1- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi ] butil } tiomorfolina, 1- [1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-3- (2-morfolinoetoxi ) -1H pirazol-4-il] etanona, 1- { 1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-3- [2- (pirrolidin-1-il)etoxi]-lH-pirazol-4-il}etanona, l-{ 1- (3, 4-diclorofenil ) -5-metil-3- [2- (piperidin-1-il) etoxi } -lH-pirazol-4-íl }etanona, l-{ 1- (3, 4-diclorofenil ) -3- [2- (dietilamino) etoxi] -5-metil-lH-pirazol-4-il} etanona,
4- {2- [5-metil-l- (naftalen-2-il ) -lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina, N, N-dietil-2- [5-metil-l- (naftalen-2-il ) -lH-pirazol-3-iloxi] etanamina, l-{2- [5-metil-l- (naftalen-2-il ) -lH-pirazol-3-iloxi] etil }piperidina, y
5-metil-l- (naftalen-2-il ) -3- [2- (pirrolidin-l-il ) etoxi] -IH-pirazol , o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Ligando sigma para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en el que el ligando sigma es 4-{2- [5-metil-l- (naftalen-2-il ) -lH-pirazol-3-iloxi ] etil }morfolina o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Ligando sigma para su uso según la reivindicación 9, en el que el ligando sigma es clorhidrato de 4- { 2- [ 5-metil-1- (naftalen-2-il) -lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina . Combinación de al menos un ligando sigma según cualquier reivindicación anterior y al menos un compuesto opioide u opiáceo para la administración simultánea, separada o secuencial, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la hiperalgesia inducida por opioides asociada a la terapia con opioides . Método de de tratamiento de un paciente que padece la HIO asociada a la terapia con opioides, que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando sigma. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al uso de un ligando sigma, particularmente un ligando sigma de fórmula (I), para prevenir y/o tratar la hiperalgesia inducida por opioides (HIO) asociada a la terapia con opioides.
MX2013001328A 2010-08-03 2011-08-02 Uso de ligandos sigma en la hiperalgesica inducida por opioides. MX350828B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10382215A EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2010-08-03 Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
PCT/EP2011/063286 WO2012016980A2 (en) 2010-08-03 2011-08-02 Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2013001328A true MX2013001328A (es) 2013-03-08
MX350828B MX350828B (es) 2017-09-25

Family

ID=42763359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013001328A MX350828B (es) 2010-08-03 2011-08-02 Uso de ligandos sigma en la hiperalgesica inducida por opioides.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9789115B2 (es)
EP (2) EP2415471A1 (es)
JP (1) JP5923502B2 (es)
KR (1) KR101855357B1 (es)
CN (2) CN103052388A (es)
AR (1) AR082441A1 (es)
AU (1) AU2011287627B2 (es)
BR (1) BR112013002541A2 (es)
CA (1) CA2807069C (es)
CO (1) CO6680628A2 (es)
ES (1) ES2673729T3 (es)
IL (1) IL224530A (es)
MA (1) MA34506B1 (es)
MX (1) MX350828B (es)
NZ (1) NZ606539A (es)
PT (1) PT2600863T (es)
RU (1) RU2589899C2 (es)
SG (1) SG187668A1 (es)
TW (1) TWI511730B (es)
UA (1) UA110213C2 (es)
WO (1) WO2012016980A2 (es)
ZA (1) ZA201300795B (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2426111A1 (en) * 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms
KR102129247B1 (ko) 2011-03-23 2020-07-06 트레베나, 인코포레이티드. 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
DE102011117128A1 (de) * 2011-10-28 2013-05-02 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verbindungen zur Therapie der Influenza
EP2792352A1 (en) 2013-04-16 2014-10-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Alpha-2 adrenoreceptor and sigma receptor ligand combinations
TN2016000228A1 (en) 2013-12-17 2017-10-06 Esteve Labor Dr SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS.
TN2016000229A1 (en) * 2013-12-17 2017-10-06 Esteve Labor Dr Gabapentinoids and sigma receptor ligands combinations.
MA41177A (fr) * 2014-12-15 2017-10-24 Esteve Labor Dr Utilisation de ligands des récepteurs sigma dans l'arthrose
KR20180093930A (ko) * 2015-12-14 2018-08-22 트레베나, 인코포레이티드. 통각과민증을 치료하는 방법
EP3563848A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-06 S.I.S.S.A. Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati Serpin inhibitors for the treatment of prion and prion-like diseases
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU11248A1 (ru) 1927-03-29 1929-09-30 В.С. Григорьев Способ очистки антрацена
US2908677A (en) 1955-03-30 1959-10-13 Eastman Kodak Co Nickel and cobalt complexes of pyrazolone monoazo compounds
US3428634A (en) 1965-03-13 1969-02-18 Acraf 3-tertiary amino alkoxy-1-hydrocarbon indazoles
CH471199A (de) 1965-07-06 1969-04-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung metallhaltiger Azofarbstoffe
DE2313722C3 (de) 1973-03-20 1987-04-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromischkomplex-Farbstoff und dessen Verwendung zum Färben und Bedrucken von stickstoffhaltigen Fasermaterialien
IT1005472B (it) 1974-02-15 1976-08-20 Montedison Spa Procedimento per la preparazione del 2,5, dimetil 3,2h, furanone
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2301250A1 (fr) 1975-02-21 1976-09-17 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux diaryl-1, 4o-aminoalcoxy-3 pyrazoles et leurs sels
CA1121651A (en) 1978-07-27 1982-04-13 Chi-Kuen Shu 2,5-dialkyl dihydrofuranones and 2,4,5-trialkyl dihydrofuranones, mixtures of same and organoleptic uses thereof
US4207392A (en) 1978-10-30 1980-06-10 Eastman Kodak Company Heat developable and stabilizable photographic materials and process
FR2460299A1 (fr) 1979-07-05 1981-01-23 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux derives du pyrazole et leur application therapeutique
US4234616A (en) 1979-08-03 1980-11-18 International Flavors & Fragrances Inc. Flavoring with mixtures of 2,5-dialkyl dihydrofuranones and 2,4,5-trialkyl dihydrofuranones
FR2472564A1 (fr) 1979-12-31 1981-07-03 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer
US4826868A (en) 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
GB8917069D0 (en) 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
WO1991009594A1 (en) 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
JPH03232817A (ja) 1990-02-07 1991-10-16 Showa Yakuhin Kako Kk 貼付剤
EP0445974A3 (en) 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
JPH04364129A (ja) 1990-10-26 1992-12-16 Asahi Chem Ind Co Ltd ６−置換アルコキシキノキサリン誘導体含有医薬組成物およびその製造法
WO1992009560A1 (en) 1990-11-27 1992-06-11 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5240925A (en) 1991-08-26 1993-08-31 Rohm And Haas Company Fungicidal 2-aryl-2-cyano-2-(heterocyclylalkyl)ethyl-1,2,4-triazoles
JP3856816B2 (ja) 1992-05-20 2006-12-13 ノースウェスターン ユニヴァーシティ 抗発作治療用のｇａｂａ及びｌ−グルタミン酸類縁体
GB9423542D0 (en) 1994-11-22 1995-01-11 Marples Brian A Pharmaceutical compounds
JPH1036259A (ja) 1996-04-11 1998-02-10 Kikkoman Corp 白内障の予防または治療薬剤
JPH1055048A (ja) 1996-08-08 1998-02-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JP2001508799A (ja) 1997-01-21 2001-07-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規カンナビノイド受容体モジュレータ
US5948777A (en) 1997-03-18 1999-09-07 Smithkline Beecham Corporation Cannabinoid receptor agonists
ES2201482T3 (es) 1997-04-14 2004-03-16 Ufc Limited Derivados de la morfina.
TR199903299T2 (xx) 1997-07-02 2000-07-21 Merck & Co., Inc. Ta�ikinin resept�r antagonisti 2-(R)-(1-(R)- (3,5-Bis(triflorometil) Fenil)Etoksi-3-(S)- (4-Floro)Fenil-4- (3-5(-okso-1H,4H-1,2,4-Triazolo) metilmorfolin'in polimorfik formu.
DE69834204T2 (de) 1997-10-27 2007-03-29 Warner-Lambert Co. Llc Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel
CN1495160A (zh) 1997-12-16 2004-05-12 ��ʲ 1-取代-1-氨基甲基-环烷衍生物（＝加巴喷丁类似物）、其制备及其在治疗神经病方面的用途
IL135314A0 (en) 1997-12-16 2001-05-20 Warner Lambert Co Novel amines as pharmaceutical agents
KR20010033153A (ko) 1997-12-16 2001-04-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 4(3)-치환-4(3)-아미노메틸-(티오)피란 또는 -피페리딘유도체(=가바펜틴 동족체), 그의 제법 및 신경 질환 치료용도
AU4198299A (en) 1998-05-21 1999-12-06 Rae R. Matsumoto Compounds and uses thereof
BR9910697A (pt) 1998-05-26 2001-01-30 Warner Lambert Co Compostos aminoácidos comprimidos estruturalmente tendo afinidade à subunidade alfa2delta de um canal de cálcio
US6166072A (en) 1998-08-03 2000-12-26 Allelix Neuroscience, Inc. Amino acid derivatives
WO2000020005A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 EGIS Gyógyszergyár Rt. Pharmaceutical compositions containing an opiate analgesic and a synergizing substance
GB9824310D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
ES2281196T3 (es) 1998-11-09 2007-09-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Remedio para drogodependencia.
AU1602100A (en) 1998-11-25 2000-06-13 Warner-Lambert Company Improved gamma amino butyric acid analogs
NO310544B1 (no) 1999-01-04 2001-07-23 Algeta As Opparbeidelse og anvendelse av radium-223 til fremstilling av preparat samt kit til behandling av kalsifisert vev for palliasjon, benkreft-terapi og/eller overflatebehandling av ben
CA2373210A1 (en) 1999-05-26 2000-12-07 Warner-Lambert Company Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents
DE60017730T2 (de) 1999-05-28 2005-06-23 Warner-Lambert Co. Llc 3-heteroarylalkyl-substituierte gaba-analoga
WO2000073300A1 (en) 1999-06-02 2000-12-07 Warner-Lambert Company Amino heterocycles useful as pharmaceutical agents
US7091257B2 (en) 1999-07-27 2006-08-15 Alcatel Radiation-curable composition with simultaneous color formation during cure
US6469030B2 (en) 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
US6492529B1 (en) 2000-01-18 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
RU2257384C2 (ru) 2000-02-29 2005-07-27 Мицубиси Фарма Корпорейшн Новые производные циклического амида
CA2403328A1 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Sun Chemical Corporation Mono- and bis-hydrazone pigments
PL366406A1 (en) 2001-04-19 2005-01-24 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic or tricyclic amino acids
JP4316893B2 (ja) 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
WO2002102387A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
RU2218187C2 (ru) 2002-02-11 2003-12-10 Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Способ лечения болевого синдрома у онкологических больных
GB0206505D0 (en) 2002-03-19 2002-05-01 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combination
US7166619B2 (en) 2002-08-14 2007-01-23 Ppd Discovery , Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003295491B2 (en) 2002-11-15 2009-10-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Novel anthranilamide insecticides
JP2004196678A (ja) 2002-12-17 2004-07-15 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピラゾール系誘導体
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2004110388A2 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Agy Therapeutics, Inc. Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery
WO2005061462A2 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Neurogen Corporation Diaryl pyrazole derivatives and their use as neurokinin-3 receptor modulators
JP2008507489A (ja) 2004-07-24 2008-03-13 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ 機械誘発性異痛に対する治療用のシグマ受容体に活性な化合物の使用
ES2251316B1 (es) 2004-10-14 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibidores del receptor sigma.
DK1781618T3 (da) 2004-08-27 2012-10-29 Esteve Labor Dr Sigma-receptorinhibitorer
EP1634872A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
BRPI0514736A (pt) 2004-08-27 2008-06-24 Esteve Labor Dr inibidores do receptor sigma
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
CA2576144C (en) 2004-08-27 2012-12-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1632227A1 (en) 2004-09-07 2006-03-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction
BRPI0607517A2 (pt) * 2005-04-13 2009-09-08 Neuraxon Inc compostos de indol substituìdo, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, método para tratar e uso do mesmo
US20080161604A1 (en) 2005-04-26 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Acetyl L-Carnitine For Preventing Painful Peripheral Diabetic Neuropathy
JP2008179541A (ja) 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
ITRM20050332A1 (it) 2005-06-24 2006-12-25 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di bloccare l'attivita' di trka per potenziare gli effetti di analgesici oppiacei sul dolore.
KR101363278B1 (ko) 2005-06-27 2014-02-21 엑셀리시스 페이턴트 컴퍼니 엘엘씨 이미다졸계 ｌｘｒ 변조제
US20090325975A1 (en) 2005-07-15 2009-12-31 Helmut H Buschmann Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain
EP1787679A1 (en) 2005-07-29 2007-05-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain
WO2007041593A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Combinatorx, Incorporated Anti-scarring drug combinations and use thereof
EP1951678A1 (en) 2005-10-21 2008-08-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (cb1) antagonizing activity
WO2007046650A1 (en) 2005-10-22 2007-04-26 Se Joon Park Microorganisms having bad smell removal activity of organic waste and use thereof
WO2007079086A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
EP1991211A1 (en) 2006-02-28 2008-11-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
CA2641144A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-07 Rosa Cuberes-Altisent Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1829875A1 (en) 2006-03-01 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1829866A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1829873A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrrazole derivatives as sigma receptors antagonists
JP5017256B2 (ja) 2006-03-22 2012-09-05 パナソニック株式会社 血液検査装置
WO2007110221A1 (en) 2006-03-27 2007-10-04 Wex Pharmaceuticals Inc. Use of sodium channel blockers for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy
EP1847542A1 (en) 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
KR20090018863A (ko) 2006-06-08 2009-02-23 쉬바르츠파르마에이지 통증성 의학적 상태를 위한 치료제 조합
RU2322977C1 (ru) 2006-08-01 2008-04-27 Закрытое акционерное общество "Физиофарм" Синтетическое анальгетическое средство и способ лечения на основе этого средства
CA2660028A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted dimethylcyclobutyl compounds, their preparation and use in medicaments
US7645767B2 (en) 2006-08-31 2010-01-12 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
EP1921071A1 (en) 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,3- triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1921073A1 (en) 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,4-Triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
US20090018151A1 (en) 2007-02-23 2009-01-15 Ezekiel Fink Topical Treatment of Peripheral diabetic complications
KR100868353B1 (ko) 2007-03-08 2008-11-12 한국화학연구원 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
GB0710981D0 (en) 2007-06-07 2007-07-18 Acacia Pharma Ltd New Therapeutic use
JPWO2009038112A1 (ja) 2007-09-21 2011-01-06 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗剤を含有する固形製剤
EP2070933A1 (en) 2007-12-07 2009-06-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Tricyclic triazolic compounds
EP2090311A1 (en) 2008-02-18 2009-08-19 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor ligands for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy
BRPI0908217A2 (pt) 2008-02-18 2015-08-25 Esteve Labor Dr Uso de compostos de ligação aos ligantes do receptor sigma para o tratamento de dor neuropática desenvolvida como uma consequência de quimioterapia
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2112139A1 (en) 2008-04-25 2009-10-28 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Process for the preparation of naphthalen-2-yl-pyrazol-3-one intermediates useful in the synthesis of sigma receptor inhibitors
EP2113501A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors
RU2382646C1 (ru) 2008-11-20 2010-02-27 Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" Способ профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома при обширных торакоабдоминальных операциях
US8192885B2 (en) 2009-01-26 2012-06-05 GM Global Technology Operations LLC Shutdown strategy for enhanced water management
EP2292236A1 (en) 2009-08-14 2011-03-09 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention or treatment of pain induced by chemotherapy
EP2361904A1 (en) 2010-02-04 2011-08-31 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride and crystalline forms thereof
EP2335688A1 (en) 2009-11-25 2011-06-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands
MY160018A (en) 2009-11-25 2017-02-15 Esteve Labor Dr 4-[2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine salts
EP2426112A1 (en) 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride polymorphs and solvates
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
RU2560150C2 (ru) 2010-02-04 2015-08-20 Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. Полиморфы и сольваты гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
US20110269727A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Toledano Annette C Composition to reduce allodynic back pain and related method of use
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2395003A1 (en) 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2426111A1 (en) 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms
EP2460519A1 (en) 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in bone cancer pain
EP2460804A1 (en) 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-methyl-1-(naphthalen-2-yl)-1h-pyrazole derivatives and their use in potentiating the effect of opioid analgesics
NZ618795A (en) 2011-05-13 2015-07-31 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2792352A1 (en) 2013-04-16 2014-10-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Alpha-2 adrenoreceptor and sigma receptor ligand combinations
EP2818166A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS)
WO2015036470A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Nsaid and sigma receptor ligand combinations
TN2016000229A1 (en) 2013-12-17 2017-10-06 Esteve Labor Dr Gabapentinoids and sigma receptor ligands combinations.
TN2016000228A1 (en) 2013-12-17 2017-10-06 Esteve Labor Dr SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS.

Also Published As

Publication number Publication date
TWI511730B (zh) 2015-12-11
ZA201300795B (en) 2014-04-30
TW201216964A (en) 2012-05-01
CA2807069C (en) 2018-12-04
SG187668A1 (en) 2013-03-28
KR20130105613A (ko) 2013-09-25
RU2013109291A (ru) 2014-09-10
PT2600863T (pt) 2018-06-25
BR112013002541A2 (pt) 2016-05-31
ES2673729T3 (es) 2018-06-25
RU2589899C2 (ru) 2016-07-10
WO2012016980A2 (en) 2012-02-09
CN107417620A (zh) 2017-12-01
IL224530A (en) 2015-07-30
AR082441A1 (es) 2012-12-05
US20130158033A1 (en) 2013-06-20
US9789115B2 (en) 2017-10-17
CN103052388A (zh) 2013-04-17
JP5923502B2 (ja) 2016-05-24
JP2013532709A (ja) 2013-08-19
AU2011287627B2 (en) 2016-11-10
EP2415471A1 (en) 2012-02-08
EP2600863B1 (en) 2018-03-28
KR101855357B1 (ko) 2018-05-04
AU2011287627A1 (en) 2013-02-21
MA34506B1 (fr) 2013-09-02
MX350828B (es) 2017-09-25
CO6680628A2 (es) 2013-05-31
CA2807069A1 (en) 2012-02-09
EP2600863A2 (en) 2013-06-12
NZ606539A (en) 2014-03-28
UA110213C2 (en) 2015-12-10
WO2012016980A3 (en) 2012-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011287627B2 (en) Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
DK2531191T3 (en) Sigma ligands for use in the prevention and / or treatment of post-operative pain
DK2646025T3 (en) Use of sigma ligands for pain in bone cancer
AU2011212390B2 (en) Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
US20160220574A1 (en) Nsaid and sigma receptor ligand combinations

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration