CN102549005B - 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的制备方法 - Google Patents

1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102549005B
CN102549005B CN201080043252.2A CN201080043252A CN102549005B CN 102549005 B CN102549005 B CN 102549005B CN 201080043252 A CN201080043252 A CN 201080043252A CN 102549005 B CN102549005 B CN 102549005B
Authority
CN
China
Prior art keywords
solvent
crystal formation
solution
mixture
thf
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201080043252.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102549005A (zh
Inventor
D.韦伯
S.伦纳
T.菲德勒
S.奥利希
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of CN102549005A publication Critical patent/CN102549005A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102549005B publication Critical patent/CN102549005B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Abstract

本发明涉及一种用于制备1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的方法。此外，本发明涉及通过该方法获得的晶型、其药物组合物，及其用于制备药物的用途。

Description

1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的制备方法
本发明涉及一种用于制备1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的方法。此外，本发明涉及通过该方法获得的晶型，以及该晶型用于制备药物的用途。
现有技术
化合物1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(以下将其称为“化合物A”)公开于国际专利申请WO 2005/092877中且具有式A的化学结构：
其中所描述的化合物对钠依赖性葡萄糖共转运载体SGLT(尤其是SGLT2)具有有价值的抑制作用。
国际专利申请WO 2006/120208公开了多种合成SGLT2抑制剂(尤其是化合物A)的方法。
化合物A的晶型及其制备方法公开于国际申请WO 2006/117359中。公开了例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、水及其混合物为用于结晶方法的优选溶剂。
在化合物A的合成中，例如，根据WO 2006/120208，观察到在最终物质中存在一些杂质。此外，发现如WO2006/117359中公开的结晶方法减少了杂质含量并增加了化合物纯度，但仍未完全令人满意。
本领域技术人员熟知在医药领域中需要高纯度的化合物。极高纯度可改进长期储存的稳定性。另一方面，杂质可能导致不需要的物理化学性质(例如，吸湿性或药理学副作用)。
发明目的
本发明的目的在于开发一种有利于制备化合物1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的方法；尤其是可获得高纯度该晶型，具有某些杂质含量低，和/或允许在商业规模内以低技术支出和高时空产率(space/time yield)的制备该晶型的稳健的方法。
本发明的另一目的在于提供一种1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型，尤其是高纯度的该晶型。
本发明的另一目的在于提供包含该晶型的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供该晶型的用途。
直接根据上述及以下描述，本发明的其它目的对于本领域技术人员变得明显。
发明内容
在第一方面中，本发明涉及一种用于制备化合物1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的方法，其包括以下步骤：
(a)将该化合物溶解于至少两种溶剂的混合物中以形成溶液，其中第一溶剂选自甲苯和四氢呋喃，且第二溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，或第一溶剂为乙醇且第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丙酯和甲基乙基酮；
(b)储存溶液以使化合物的该晶型自溶液中沉淀出；
(c)自溶液中分离化合物的该晶型。
发现利用根据本发明的方法可获得高纯度和高产率的该晶型，尤其是以商业上可行的规模。该方法显示低技术支出和高时空产率。尽管起始原料的纯度可能出现变化，但是该方法仍得到高纯度的该晶型。具体地，可大量减少下式IMP.1和IMP.2的杂质：
在另一方面中，本发明涉及通过上下文描述的方法获得的化合物1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型。
在另一方面中，本发明涉及化合物1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型，其具有包含在18.84、20.36和25.21度2θ(±0.1度2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图，其中该X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射获得，其特征在于通过HPLC测定的纯度为99％以上。
在另一方面中，本发明涉及包含如上下文描述的晶型的药物组合物。
在另一方面中，本发明涉及如上下文描述的晶型在制备适用于治疗或预防代谢障碍，特别是选自以下的代谢障碍的药物组合物中的用途：1型和2型糖尿病、糖尿病并发症、代谢性酸中毒或酮症、反应性低血糖症、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、不同来源的血脂异常、动脉粥样硬化及相关疾病、肥胖、高血压、慢性心力衰竭、水肿和高尿酸血症。
根据本发明的以下详细描述和实施例，本发明的其它方面对于本领域技术人员将变得明显。
附图说明
图1显示经背景校正的化合物A的该晶型的X-射线粉末衍射图。
图2显示经由化合物A的该晶型的DSC的热分析。
发明详述
可通过其特征的X-射线粉末衍射(XRPD)图确定化合物A的该晶型，具体地如WO 2006/117359中所述。
该晶型的特征在于包含在18.84、20.36和25.21度2θ(±0.1度2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图，其中该X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射获得。
具体地，该X-射线粉末衍射图包含14.69、18.84、19.16、19.50、20.36和25.21度2θ(±0.1度2θ)处的峰，其中该X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射获得。
该X-射线粉末衍射图的特征还在于14.69、17.95、18.84、19.16、19.50、20.36、22.71、23.44、24.81和25.21度2θ(±0.1度2θ)处的峰，其中该X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射获得。
更具体地，化合物A的该晶型的特征在于使用CuKα1辐射获得的X-射线粉末衍射图，其包含如含于WO2006/117359的表1中或如含于本申请实验A的表1中的度2θ(±0.1度2θ)处的峰，或如WO 2006/117359的图1中所示或如本申请的图1中所示的峰。
此外，化合物A的该晶型的特征在于熔点为约151℃±5℃(经由DSC测定；评估为起始温度；加热速率10K/分钟)。
在本发明的范围内，使用装配位置敏感检测器(OED)和Cu-阳极作为X-射线来源的STOE-STADI P-衍射仪(CuKα1辐射，40kV，40mA)以传输模式记录X-射线粉末衍射图。
为了允许实验误差，认为以上描述的2θ值应精确至±0.1度2θ，尤其是±0.05度2θ。换言之，当评估给定的化合物A的晶体样品是否为根据本发明的晶型时，若其落入特征值的±0.1度2θ的范围内，尤其落入其±0.05度2θ的范围内，则实验观察到的样品的2θ值应视为与以上描述的特征值相同。
使用DSC 821(Mettler Toledo)通过DSC(差示扫描量热法)确定熔点。
本发明涉及一种用于制备化合物A的该晶型的方法，其包括以下步骤：
(a)将化合物A溶解于至少两种溶剂的混合物中以形成溶液，其中第一溶剂选自甲苯和四氢呋喃，且第二溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，或第一溶剂为乙醇且第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丙酯和甲基乙基酮；
(b)储存溶液以使化合物的该晶型自溶液中沉淀出；
(c)自溶液中分离化合物的该晶型。
第一溶剂优选选自甲苯和四氢呋喃。
第二溶剂优选选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇；更优选选自乙醇、1-丙醇和2-丙醇。
根据优选的另一选择，第一溶剂为乙醇且第二溶剂为乙酸正丙酯或乙酸乙酯。
至少两种溶剂的混合物的实例为甲苯/甲醇、甲苯/乙醇、甲苯/1-丙醇、甲苯/2-丙醇、四氢呋喃/甲醇、四氢呋喃/乙醇、四氢呋喃/1-丙醇、四氢呋喃/2-丙醇、乙醇/乙酸正丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/甲基乙基酮。
至少两种溶剂的混合物的实例优选为甲苯/乙醇、甲苯/1-丙醇、甲苯/2-丙醇、四氢呋喃/乙醇、四氢呋喃/1-丙醇、四氢呋喃/2-丙醇、乙醇/乙酸正丙酯、乙醇/乙酸乙酯。
第一溶剂与第二溶剂的重量比优选为约1∶10至10∶1之间，更优选约1∶5至5∶1之间，特别优选约1∶2至2∶1之间，最优选约1∶1。
对于优选的实例甲苯/乙醇、甲苯/1-丙醇、甲苯/2-丙醇、乙醇/乙酸正丙酯、乙醇/乙酸乙酯而言，第一溶剂与第二溶剂的重量比优选为约1∶5至5∶1之间，更优选约1∶2至2∶1之间，最优选约1∶1。
对于优选的实例四氢呋喃/乙醇、四氢呋喃/1-丙醇、四氢呋喃/2-丙醇而言，第一溶剂与第二溶剂的重量比优选为约1∶10至2∶1之间，更优选约1∶5至1∶1之间，特别优选约1∶4至1∶2之间。
在步骤(a)中，化合物A可使用无定形或晶型，或以溶液使用，例如在化合物A的合成中所获得。
自步骤(a)中获得的溶液优选为在给定温度饱和或几乎饱和的溶液。
术语“饱和”或“几乎饱和”涉及如步骤(a)中所用的化合物A的起始原料。例如，对于化合物A的起始原料为饱和的溶液可能对于其晶型为过饱和的。
化合物A相对于溶剂混合物的重量比优选为1∶8至1∶2之间，更优选1∶6至1∶3之间，特别优选1∶5至1∶4之间。
在步骤(a)中，可将溶液加热至溶液的沸点温度或约60℃至120℃之间的温度，例如约100℃。可例如经碳过滤步骤(a)中获得的溶液。
在步骤(b)开始时，优选将化合物A的晶种加至步骤(a)获得的溶液中，任选在过滤步骤之后进行。晶种的量相对于化合物A的总量可高达约5重量％，更优选约0.001至1重量％之间。可通过例如WO 2006/117359描述的方法获得晶种。优选在约30℃至80℃之间，更优选约60至75℃之间的温度添加晶种。或者，可通过本领域中已知的方法(例如，通过刮或摩擦)诱导结晶。
在步骤(b)中，优选降低温度以获得高产率的化合物A的沉淀晶型。可持续或经由预定冷却梯度降低温度。冷却梯度的实例为在约30分钟内降至60±5℃，然后在约90分钟内降至50±5℃，然后在约60分钟内降至40±5℃，然后在约60分钟内降至25±5℃。在步骤(b)结束时最终温度优选为约-10℃至40℃之间，更优选约0℃至35℃之间，最优选约10℃至30℃之间。
步骤(b)的持续时间可为约30分钟至48小时之间，优选约3至6小时之间。
可伴随或不伴随搅拌进行步骤(b)。本领域技术人员已知随着步骤(b)中的时间和温度差异，所获得晶体的尺寸、形状和质量可能改变。
在步骤(c)中分离(例如，经由离心或过滤)获得的晶体。优选利用溶剂或溶剂的混合物清洗所获得的晶体，其中溶剂优选选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或叔丁基甲醚。溶剂最优选为乙醇。优选地在干燥步骤中，优选在约0℃至100℃之间的温度，例如约50℃至80℃之间，将残留的溶剂自晶体中移除。可选择干燥步骤的温度、压力和持续时间以使一种或多种溶剂的含量降至给定值以下。例如，可选择晶型中的甲苯含量等于或低于890ppm，优选低于500ppm，特别优选低于300ppm。可选择晶型中的乙醇含量等于或低于5000ppm，优选低于2000ppm，特别优选低于1000ppm。
可通过国际申请WO 2005/092877中具体和/或通常公开或引用的方法合成化合物A。此外，可研究化合物A的生物学性质，如同国际申请WO2005/092877中所述，其全文以引用的方式并入本文中。
根据本发明的该晶型优选以呈基本上纯化形式的药物活性物质使用，换言之，基本上不含化合物A的其它晶型。然而，本发明还包含呈如本文定义的晶型与其它晶型的混合物。若该药物活性物质为该晶型的混合物，则该物质优选包含至少50％本文定义的晶型。
根据本发明的另一方面，化合物A的该晶型具有包含在18.84、20.36和25.21度2θ(±0.1度2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图，其中该X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射获得，其特征在于通过HPLC测定的纯度为99％以上。纯度优选为99.5％以上，更优选99.7％以上，最优选99.8％以上。
在优选的实施方式中，如上文定义的晶型的特征在于通过HPLC测定的式IMP.1化合物的含量等于或小于1.00％。通过HPLC测定的式IMP.1化合物的含量优选等于或小于0.15％，更优选等于或小于0.05％：
在另一优选的实施方式中，如上文定义的晶型的特征在于通过HPLC测定的式IMP.2化合物的含量等于或小于0.15％。通过HPLC测定的式IMP.2化合物的含量优选等于或小于0.05％：
根据更优选的实施方式，该晶型的特征在于如上定义的式IMP.1和IMP.2化合物的含量。
可利用本领域技术人员已知的方法测定上下文提及的纯度和杂质。优选经由HPLC测定纯度和杂质。纯度优选以100％减去所有定量杂质的总量加以测定。
HPLC装置优选配备C18柱，尤其是具有用于反相HPLC的C18微粒填料的柱，例如通过将经立体保护的C18固定相(例如，正十八烷基二异丁基硅烷)化学结合至多孔二氧化硅微球体(例如，具有孔径约80)而制备。柱和微球体优选的尺寸为4.6mm(内部尺寸)×50mm柱和1.8μm。UV-检测优选在例如在224nm处进行。
该HPLC的典型参数为：
装置：具有UV-检测的HPLC
柱：C18，1.8μm，50*4.6mm
柱温：20℃
梯度：
流速：1.5mL/分钟
分析时间：12分钟
平衡时间：4分钟
进样量：8μL
检测：224nm
洗脱液优选为：
洗脱液A：水+0.1％三氟乙酸
洗脱液B：乙腈+0.1％三氟乙酸
对于样品或作为空白溶液的溶剂优选为50/50(v/v)的乙腈/水的混合物。包括水的所有溶剂优选为HPLC级。
由于其抑制SGLT活性的能力，根据本发明的晶型适用于制备用于治疗和/或预防性治疗所有可通过抑制SGLT活性(特别是SGLT-2活性)而影响的病症或疾病的药物组合物。因此，该晶型特别适用于制备用于预防或治疗疾病(特别是以下代谢障碍或病症)的药物组合物：例如1型和2型糖尿病、糖尿病并发症(例如视网膜病、肾病或神经病变、糖尿病足、溃疡、大血管病变)、代谢性酸中毒或酮症、反应性低血糖症、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、不同来源的血脂异常、动脉粥样硬化及相关疾病、肥胖、高血压、慢性心力衰竭、水肿和高尿酸血症。该晶型还适用于制备用于预防β-细胞退化(例如胰腺β-细胞的凋亡或坏死)的药物组合物。该晶型还适用于制备用于提高或恢复胰腺细胞的功能以及增加胰腺β-细胞的数量和大小的药物组合物。根据本发明的晶型还可用于制备用作利尿剂或抗高血压药以及适用于预防和治疗急性肾衰竭的药物组合物。
通过给予根据本发明的晶型可减少或抑制肝脏中脂肪的异常蓄积。因此，根据本发明的另一方面，提供一种用于预防、减缓、延迟或治疗有需要的患者中肝脏脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症的方法，其特征在于给予根据本发明的药物组合物。由肝脏脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症具体选自普通脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、过度营养引起的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精引起的脂肪肝或毒性脂肪肝。
根据本发明的晶型特别适用于制备用于预防或治疗糖尿病(特别是1型和2型糖尿病)和/或糖尿病并发症的药物组合物。
此外，根据本发明的晶型特别适用于预防或治疗超重、肥胖(包括I级、II级和/或III级肥胖)、内脏肥胖和/或腹部肥胖。
需要达到用于治疗或预防的对应活性的剂量通常取决于患者、疾病或病症的性质和严重性和给药的方法和频率，且其由患者的医生决定。适宜通过口服途径的剂量可为1至100mg，各种情况下一天给药1至4次。对于此目的，根据本发明的药物组合物优选包含该晶型与一种或多种熟知的惰性载体和/或稀释剂。可将该药物组合物配方成熟知的盖伦制剂，例如素片或包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮剂或栓剂。
以下合成实施例用于例示制备化合物A及其所述晶型的方法。仅将其视为举例说明的可能方法，而不将本发明限制在其内容中。
经由HPLC测定纯度或杂质
此方法用于测定化合物A中的有机杂质。经由外标溶液进行定量。使用HPLC级试剂(乙腈、水、三氟乙酸(TFA))。术语“化合物Axx”是指利用根据本发明的方法获得的化合物A的该晶型。
流动相
洗脱液A：水+0.1％TFA
洗脱液B：乙腈+0.1％TFA
溶液
溶剂：乙腈/水(50/50(v/v))
空白溶液：溶剂
溶液1
制备浓度为0.5mg/ml化合物IMP.2的溶液；例如，称重25mg该物质，溶于2mL甲醇中且利用溶剂稀释至50mL的总体积。
系统适用性溶液(SST)
制备浓度为0.5mg/ml化合物Axx的溶液，其含有约0.5％的IMP.2；例如，称重25mg该化合物Axx，溶于2mL甲醇中(经由超声)且在加入250μL溶液1后，利用溶剂稀释至50mL的总体积。随后可任选添加约0.5％的下列可能杂质：IMP.1。
报导限度(0.05％)
制备标定浓度为0.05％的溶液。因此，利用溶剂将50μl主体溶液稀释至100mL的总体积。
样品溶液
制备浓度为0.8mg/mL的待分析物质的溶液。因此，例如，称重40mg该物质，溶于2mL甲醇中且利用溶剂稀释至50mL的总体积。该溶液制备两次。
主体溶液
制备浓度为0.8mg/mL的化合物Axx的溶液。因此，例如，称重40mg该物质，利用2mL甲醇溶解且利用溶剂稀释至50mL的总体积。该溶液制备两次。
参考溶液(0.5％)
制备与标定重量的样品相比具有浓度为4μg/ml的化合物Axx的溶液。因此，例如，将250μl主体溶液稀释至50mL。该溶液制备两次(每份主体溶液制备一次)。
色谱参数：
装置：具有UV-检测的HPLC
柱：Zorbax SB-C18，1.8μm，50*4.6mm(制造商：Agilent)
柱温：20℃
梯度：
流速：1.5mL/分钟
分析时间：12分钟
平衡时间：4分钟
进样量：8μl
检测：224nm
进样：
  溶液   进样
  空白溶液   n≥1
  报道限度   1
  参考溶液1   2
  参考溶液2   2
  SST   1
  空白溶液(Blind solution)   n≥1
  样品1，溶液1   2
  样品1，溶液2   2
  样品2，溶液1   2
  样品2，溶液2   2
  其它样品   各2份
  SST   1
典型保留时间：
SST溶液色谱图中峰的洗脱顺序应符合实施例色谱图。利用实施例色谱图或经由相对保留时间(RRT)进行峰的归属。
评估：
根据下式计算杂质含量：
PFx：峰面积
EWx：重量
Vx：稀释达到的体积
VF：稀释因子
效力(potency)：化合物Axx参考物质的已知效力(以％计)
化合物A的样品纯度计算为100％减去所有定量的杂质总和
化合物A的制备：
术语“室温”或“环境温度”是指约20℃的温度。
实施例1：氟化物VIII.1的合成
在3小时内于约25至30℃之间的温度将草酰氯(176kg；1386mol；1.14当量)加至2-氯-5-碘苯甲酸(343kg；1214mol)(化合物IX.1)、氟苯(858kg)和N，N-二甲基甲酰胺(2kg)的混合物中(生成气体)。添加完成后，在约25至30℃的温度搅拌反应混合物另外2小时。在40和45℃之间的温度蒸馏(p＝200mbar)除去溶剂(291kg)。然后在2小时内于约25和30℃之间的温度将反应溶液(911kg)加至氯化铝AlCl3(181kg)和氟苯(192kg)中。在相同温度搅拌反应混合物约另外1小时。然后在约2小时内于20和30℃之间的温度将反应混合物加至570kg水中并再搅拌1小时。相分离后，将有机相(1200kg)分为两部分(各600kg)。在约40至50℃的温度自第一部分有机相中蒸馏(p＝200mbar)除去溶剂(172kg)。然后加入2-丙醇(640kg)。加热溶液至约50℃，然后通过碳筒过滤(透明滤液)。过滤期间可更换碳筒，并在过滤后用氟苯/2-丙醇混合物(1∶4；40kg)清洗。在约40至50℃的温度和p＝200mbar下蒸馏除去溶剂(721kg)。然后在约40至50℃之间的温度加入2-丙醇(240kg)。若经由GC确定氟苯的含量大于1％，则再蒸馏出140kg溶剂并加入2-丙醇(140kg)。然后在1小时内将溶液自50℃冷却至40℃，并加入晶种(50g)。在2小时内进一步将溶液自约40℃冷却至20℃。在1小时内于20℃加入水(450kg)且于20℃再搅拌悬浮液1小时后，过滤悬浮液。利用2-丙醇/水(1∶1；800kg)清洗滤饼。干燥产物直至获得＜0.06％w/w的水含量。对第二部分有机相进行相同处理。获得共410kg(94％产率)具有白色至灰白色结晶外观的产物。经由红外光谱鉴定产物。
实施例2：酮VII.1的合成
在3小时内于16至25℃的温度将叔丁醇钾(20％)于四氢呋喃(388kg)中的溶液加至氟化物VIII.1(208kg)、四氢呋喃(407kg)和(S)-3-羟基四氢呋喃(56kg)的溶液中。添加完成后，在20℃的温度搅拌混合物60分钟。然后经由HPLC分析测定转化。在20分钟内于21℃的温度加入水(355kg)(水性终止)。搅拌反应混合物30分钟(温度：20℃)。关闭搅拌器且静置混合物达60分钟(温度：20℃)。分离相，并在19至45℃的温度于减压下自有机相中蒸馏除去溶剂。在40至46℃的温度将2-丙醇(703kg)加至残留物中，且在41至50℃的温度于减压下蒸馏除去溶剂。在47℃的温度将2-丙醇(162kg)加至残留物中并在40至47℃的温度于减压下蒸馏除去溶剂。然后在1小时55分钟内将混合物冷却至0℃。离心收集产物，依次用2-丙醇(158kg)然后用叔丁基甲基醚(88kg)的混合物清洗，且在19至43℃减压干燥。获得227kg(91.8％)无色固体的产物。经由红外光谱鉴定产物。
实施例3：碘化物V.1的合成
在1小时30分钟内将1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(TMDS，82.5kg)加至酮VII.1(217.4kg)和氯化铝(AlCl3，81.5kg)于甲苯(366.8kg)的溶液中(温度：18至26℃)。添加完成后，在24℃的温度再搅拌混合物1小时。然后经由HPLC分析测定转化。随后利用丙酮(15.0kg)处理反应混合物，在27℃的温度搅拌1小时5分钟，并经由GC分析残留的TMDS含量。然后在20至51℃的温度将水(573kg)和浓HCl(34kg)的混合物加至反应混合物中(水性终止)。搅拌反应混合物30分钟(温度：51℃)。关闭搅拌器且静置该混合物达20分钟(温度：52℃)。分离相，并在53至73℃的温度于减压下自有机相中蒸馏出溶剂。在61至70℃的温度将甲苯(52.8kg)和乙醇(435.7kg)加至残留物中。冷却反应混合物至36℃并加入晶种(0.25kg)。在此温度持续搅拌35分钟。然后冷却混合物至0至5℃，并再搅拌30分钟。离心收集产物，利用乙醇(157kg)清洗，且在15至37℃减压干燥。获得181kg(82.6％)无色固体的产物。经由HPLC保留时间鉴定产物。
实施例4：内酯IV.1的合成
在50分钟内于13至19℃用三甲基氯硅烷(TMSCl；130.8kg)处理D-(+)-葡萄糖酸-δ-内酯IVa.1(42.0kg)、四氢呋喃(277.2kg)、4-甲基吗啉(NMM；152.4kg)和4-二甲氨基吡啶(DMAP；1.44kg)的悬浮液。添加完成后，在20至22℃持续搅拌1小时30分钟，并经由HPLC分析测定转化。然后加入正庚烷(216.4kg)并冷却混合物至5℃。在15分钟内于3至5℃加入水(143kg)。添加完成后，加热混合物至15℃且搅拌15分钟。关闭搅拌器并静置混合物15分钟。然后分离相，且用水(各143kg)连续清洗有机层两次。然后在38℃于减压下蒸馏除去溶剂，并将正庚烷(130kg)加至残留物中。过滤所得溶液且利用正庚烷(63kg)冲洗滤器(混合过滤溶液和产物溶液)。然后在39至40℃于减压下蒸馏除去溶剂。经由Karl-Fischer分析测定残留物的水含量(结果：0.0％)。获得112.4kg油状产物(含有残留的正庚烷，其解释了产率＞100％)。经由红外光谱鉴定产物。
实施例5a：葡萄糖苷II.1的合成
在1小时50分钟内于-21至-15℃的温度将Turbogrignard溶液(异丙基氯化镁/氯化锂溶液，14重量％iPrMgCl于THF中，摩尔比LiCl∶iPrMgCl＝0.9至1.1mol/mol)(472kg)加至碘化物V.1(267kg)于四氢呋喃(429kg)中的溶液中。添加完成时，经由HPLC分析测定转化。当对应的碘化物V.1的峰面积小于两个峰(碘化物V.1和相应的碘化物V.1的去碘化合物)的总面积的5.0％时，认为反应完全。若反应不完全，再添加Turbogrignard溶液直至符合标准。在此具体情况中，结果为3.45％。然后在1小时25分钟内于-25至-18℃加入内酯IV.1(320kg)。所得混合物在-13至-18℃再搅拌1小时30分钟。添加完成时，经由HPLC分析测定转化(供参考)。完成时，在1小时25分钟内于-13至19℃将柠檬酸的水溶液(938L；浓度：10重量％)加至体积约2500L的反应混合物中。在20至30℃于减压下自反应混合物(残留体积：1816至1905L)中部分蒸馏除去溶剂，并加入2-甲基四氢呋喃(532kg)。然后关闭搅拌器，在29℃分离各相。在各相分离后，利用pH电极(Mettler Toledo MT HA 405DPA SC)或利用pH试纸(例如pH-Fix 0-14，Macherey and Nagel)测定有机相的pH值。所测定的pH值为2至3。然后在30至33℃于减压下自有机相中蒸馏除去溶剂，在20℃加入甲醇(1202kg)，随后加入1.25N HCl的甲醇溶液(75kg)(pH＝0)。随后在20至32℃减压下蒸馏，且添加甲醇(409kg)而达成完全转化为乙酸酯III.1。
当达到以下两种标准时，获得反应完全：
1)中间体III.1的α-形式+β-形式的HPLC总面积对于中间体IIIa.1的HPLC面积的比大于或等于96.0％∶4.0％。
2)中间体III.1的α-形式对III.1的β-形式的HPLC面积比大于或等于97.0％∶3.0％。
在此具体情况中，两种标准均符合。加入三乙胺(14kg)(pH＝7.4)并在减压下蒸馏除去溶剂，加入乙腈(835kg)且在减压下进一步蒸馏。重复此步骤(添加乙腈：694kg)并将二氯甲烷(640kg)加至所得混合物中，得到乙酸酯III.1于乙腈和二氯甲烷中的混合物。经由Karl Fischer滴定法测定混合物的水含量(结果：0.27％)。然后在1小时40分钟内于10至19℃将反应混合物加至AlCl3(176kg)、二氯甲烷(474kg)、乙腈(340kg)和三乙基硅烷(205kg)的预形成混合物中。在18至20℃搅拌所得混合物达70分钟。反应完成后，在1小时30分钟内于20至30℃加入水(1263L)且在30至53℃于大气压下部分蒸馏混合物，并分离相。将甲苯(698kg)加至有机相中，且在22至33℃于减压下蒸馏除去溶剂。然后通过在31℃添加晶种(0.5kg)使产物结晶，并在冷却至20℃后加入水(267kg)。在55分钟内冷却反应混合物至5℃，并在3至5℃搅拌12小时。最后离心收集呈无色、结晶固体的产物，用甲苯(348kg)清洗且在22至58℃干燥。获得211kg(73％)产物。经由HPLC保留时间鉴定产物。
实施例5b：葡萄糖苷II.1的合成
在35分钟内于-14至-13℃将Turbogrignard溶液(异丙基氯化镁/氯化锂溶液、14重量％iPrMgCl于THF中，摩尔比LiCl∶iPrMgCl＝0.9至1.1mol/mol)(53g)加至碘化物V.1(30g)于四氢呋喃(55mL)的溶液中。添加完成时，经由HPLC分析测定转化。当对应的碘化物V.1的峰面积小于两个峰(碘化物V.1和相应的碘化物V.1的去碘化合物)的总面积的5.0％时，认为反应完全。若反应不完全，添加额外的Tuibogrignard溶液直至符合标准。在此具体的情况中，结果为0.35％。然后在15分钟内于-15至-6℃加入内酯IV.1(36g)。在-6至-7℃再搅拌所得混合物1小时。完成时，经由HPLC分析测定转化(供参考)。完成时，在30分钟内于-15至10℃将柠檬酸水溶液(105mL；浓度：10重量％)加至反应混合物中。
在20至35℃于减压下自反应混合物(残留体积：200mL)中部分蒸馏除去溶剂，并加入2-甲基四氢呋喃(71mL)。然后在30℃搅拌混合物25分钟。然后关闭搅拌器且在30℃分离相。相分离后，利用pH电极(Mettler Toledo MT HA405DPA SC)或利用pH试纸(例如pH-Fix 0-14，Macherey and Nagel)测定有机相的pH值。所测定的pH值为3。然后在35℃于减压下自有机相中蒸馏除去溶剂，且加入甲醇(126mL)，随后在25℃加入1.25N HCl的甲醇溶液(10.1mL)(pH＝1至2)。通过随后在35℃减压蒸馏且添加甲醇(47mL)而完全转化为乙酸酯III.1。
当满足以下两种标准时，获得完全反应：
1)中间体III.1的α-形式+β-形式的HPLC总面积对于中间体IIIa.1的面积的比大于或等于96.0％∶4.0％。在此具体情况中，比率为99.6％∶0.43％。
2)中间体III.1的α-形式对III.1的β-形式的HPLC面积比大于或等于97.0％∶3.0％。在此具体的情况中，比率为98.7％∶1.3％。
加入三乙胺(2.1mL)(pH＝9)并在35℃减压蒸馏除去溶剂，加入乙腈(120mL)且在30至35℃进一步减压蒸馏。重复此步骤(添加乙腈：102mL)并将二氯甲烷(55mL)加至所得混合物中，得到乙酸酯III.1于乙腈和二氯甲烷中的混合物。经由Karl Fischer滴定法确定混合物的水含量(结果：0.04％)。
然后在1小时5分钟内于20℃将反应混合物加至AlCl3(19.8g)、二氯甲烷(49mL)、乙腈(51mL)和三乙基硅烷(23g)的预形成混合物中。在20至30℃搅拌所得混合物达60分钟。反应完成后，在25分钟内于20℃加入水(156mL)，且在55℃于大气压下部分蒸馏混合物，并在33℃分离相。加热混合物至43℃并加入甲苯(90mL)，且在41至43℃于减压下蒸馏除去溶剂。然后在41℃加入乙腈(10mL)，且经由GC测定法确定乙腈的百分率。在此具体情况中，乙腈百分率为27重量％。然后通过在44℃添加晶种(0.1g)使产物结晶，并在44℃进一步搅拌混合物15分钟。然后在60分钟内冷却混合物至20℃，并在30分钟内于20℃加入水(142mL)。在60分钟内冷却混合物至0至5℃，且在3℃搅拌16小时。最后过滤收集呈无色、结晶固体的产物，用甲苯(80mL)清洗，且在20至70℃干燥。获得20.4g(62.6％)产物。经由HPLC保留时间鉴定产物。
该晶型的制备
实验A：
加热化合物A(79.0kg)于甲苯(186.6kg)和乙醇(187.2kg)的混合物中的溶液至回流，直至完全溶解然后过滤(热过滤)。用甲苯(19.6kg)清洗滤器，且将清洗溶液与产物溶液混合。然后冷却产物溶液至66℃，并加入晶种(0.1kg)。然后使用预定的冷却梯度冷却产物溶液至22℃：30分钟内降至57℃，然后90分钟内降至50℃，然后60分钟内降至41℃，然后60分钟内降至22℃。然后在21℃进一步搅拌1小时，离心收集且用乙醇(124.8kg)清洗，并在约70℃干燥。获得65.5kg(82.9％)的具99.9％HPLC纯度的呈白色晶体的产物。
经由如上文描述的差示扫描量热法(DSC)确定熔点为151℃(图2)。
使用CuKα1辐射经由如上文描述的X-射线粉末衍射确定该晶型的特征并获得如图1所示的图。图1显示的强度以单位cps(计数/秒)表示，且经背景校正。
此外，该晶型的特征在于以下晶格参数：正交晶系对称性、空间群P212121，晶胞参数 和晶胞体积＝2101(1)其通过对在室温使用CuKα1辐射测定的X-射线粉末图进行指标化(indexing)获得，其包含如表1包含的度2θ(±0.1度2θ)处的峰。在表1中，数值上的“2θ[°]”表示衍射角(以度计)且数值表示晶格平面之间的距离(以计)。此外，提供h、k、l指数和d-值的实验值与计算值之间的差异(以计)。
表1：经指标化*的该晶型的X-射线粉末衍射图(仅列举至最高30°(以2θ计)的峰)
*为了进行指标化，使用来自单晶分析的晶格参数用作起始值。
由XRPD图精修的晶胞参数：
所有峰(35)，最高至30°θ(经指标化)
对称性：正交晶系
空间群：P212121
α＝β＝γ＝90°
品质因数：118
实验B：
在以下实验中，研究了根据本发明的方法如何减少如上文描述的式IMP.1的杂质。
将式IMP.1化合物加至根据实验A获得的化合物A的该晶型中，获得根据表2的数量。例如，为了获得0.5重量％的混合物，混合6.96g如根据实验A获得的化合物A的该晶型和0.04g化合物IMP.1。
此后，根据实验A的步骤在实验室规模使该化合物的一半混合物进行重结晶。获得呈白色结晶原料的化合物A的该晶型。经由HPLC分析式IMP.1化合物的含量。
根据以下步骤使用甲醇和水的混合物使化合物的另一半混合物重结晶：
将约7g如根据实验A获得的化合物A的该晶型和化合物IMP.1的混合物加至甲醇(7.1g)和水(7.3g)的混合物中，并加热至60℃直至完全溶解。搅拌该透明溶液15分钟。然后将水(11.9g)加至溶液中，且在添加完成后冷却溶液至57℃，并加入晶种。然后在57℃进一步搅拌溶液30分钟。然后在2小时20分钟内冷却产物溶液至25℃。然后在25℃进一步搅拌悬浮液15分钟，过滤收集并用甲醇(1.66g)和水(9.5g)的混合物清洗，且在约45℃干燥。获得6.5g(93.1％)呈白色晶体的产物。
获得呈白色结晶原料的化合物A。经由HPLC分析式IMP.1化合物的含量。
表2
观察到使用甲苯和乙醇的混合物的结晶方法比使用甲醇/水混合物的方法更能减少杂质IMP.1。
实验C：
在以下实验中，研究了根据本发明的方法如何减少如上文描述的式IMP.2的杂质。
经由HPLC分析化合物A的原材料的不同样品(例如，由根据实施例5a或5b的非最佳化实验室规模操作获得)中IMP.2的含量。
此后，使用甲苯和乙醇的混合物根据实验A的操作在实验室规模使各样品进行重结晶，获得化合物A的该晶型。经由HPLC分析IPM.2的含量和化合物A的该晶型的总纯度。
表3
实验D：
在以下实验中，研究了根据本发明的方法如何纯化化合物A的原材料。
经由HPLC分析化合物A的原材料的不同样品(例如，由根据实施例5a或5b的非最佳化实验室规模的操作获得)的纯度。
此后，使用甲苯和乙醇的混合物根据实验A的操作在实验室规模使各样品重结晶，获得化合物A的该晶型。经由HPLC分析化合物A的该晶型的总纯度。
使用甲醇和水的混合物根据如实施例B中描述的操作使各样品的另一半重结晶。
原材料样品和结晶材料的纯度显示于表4。
表4
观察到与使用甲醇/水混合物的方法相比，使用甲苯和乙醇的混合物的结晶方法能够获得纯度更高的化合物A。
实施例E：
在以下实施例中，研究了溶剂混合物和比率对根据实验A的结晶操作的纯度和产率的影响。
因此，经由HPLC分析化合物A的原材料的样品(例如，根据实施例5a或5b获得)的纯度，且发现结果为95.16％。然后，根据实验A的操作在实验室规模使此样品重结晶(化合物A：35g；第一和第二溶剂的总量：162g)(改变处在于乙醇和甲苯两种溶剂被表5中提供的溶剂所替代)，获得化合物A的该晶型。经由HPLC分析化合物A的该晶型的总纯度。
表5
  溶剂系统(重量比)  重结晶后的总纯度(HPLC-％)   产率
  乙醇/甲苯＝1∶1  99.72％   80.8％
  1-丙醇/甲苯＝1∶1  99.80％   82.2％
  2-丙醇/甲苯＝1∶1  99.72％   72.0％
  甲醇/甲苯＝1∶4  99.69％   54.6％
  乙醇/四氢呋喃＝4∶1  99.62％   82.9％
  2-丙醇/四氢呋喃＝2∶1  99.67％   67.9％
  乙醇/乙酸正丙酯＝1∶1  99.68％   79.1％
  乙醇/甲基乙基酮＝1∶1  99.61％   67.1％
  乙醇/乙酸乙酯＝1∶1  99.70％   78.4％
实验F：
在以下实验中，研究了与使用乙醇和水的混合物的操作(参见，例如WO2006/117359中的实验“方案2”)相比，根据本发明的方法如何纯化化合物A的原材料。
经由HPLC分析化合物A的原材料样品(由根据实施例5a或5b的非最佳化实验室规模的操作获得)的纯度。
此后，使用甲苯和乙醇的混合物根据实验A的操作在实验室规模使样品重结晶，获得化合物A的该晶型。经由HPLC分析化合物A的该晶型的总纯度。
使用乙醇和水的混合物根据以下操作使另一半样品重结晶：
当加热至约50℃时，使40g化合物A溶于200mL水/乙醇混合物(2∶3体积比)中。在45至50℃之间的温度加入320mL水，并在1至3小时内使溶液冷却至约20℃。16小时后，通过过滤分离呈灰棕色晶体的晶型。在高温(40至50℃)下干燥产物约4至6小时。
原材料样品和结晶材料的纯度显示于表6。
表6
观察到与使用乙醇/水混合物的方法相比，使用甲苯和乙醇的混合物的结晶方法能够获得纯度更高的化合物A。

Claims (13)

1.一种用于制备化合物1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的方法，其包括以下步骤：
(a)将该化合物溶于两种溶剂的混合物中以形成溶液，其中第一溶剂选自甲苯和四氢呋喃，且第二溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，其中第一溶剂与第二溶剂的重量比为1:10至10:1的范围；
(b)储存溶液以使该化合物的该晶型自溶液中沉淀出；
(c)自溶液中分离该化合物的该晶型。
2.权利要求1的方法，其中第一溶剂为甲苯。
3.权利要求2的方法，其中第二溶剂为乙醇、1-丙醇或2-丙醇。
4.权利要求1的方法，其中两种溶剂的混合物选自甲苯/乙醇、甲苯/1-丙醇和甲苯/2-丙醇。
5.权利要求4的方法，其中所述两种溶剂的混合物为甲苯/乙醇。
6.权利要求4或5的方法，其中第一溶剂与第二溶剂的重量比为1:5至5:1的范围。
7.权利要求6的方法，其中第一溶剂与第二溶剂的重量比为1:2至2:1的范围。
8.权利要求1的方法，其中两种溶剂的混合物选自四氢呋喃/乙醇、四氢呋喃/1-丙醇及四氢呋喃/2-丙醇。
9.权利要求8的方法，其中第一溶剂与第二溶剂的重量比为1:10至2:1的范围。
10.权利要求9的方法，其中第一溶剂与第二溶剂的重量比为1:5至1:1的范围。
11.权利要求9的方法，其中第一溶剂与第二溶剂的重量比为1:4至1:2的范围。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中该晶型的特征在于包含在18.84±0.1、20.36±0.1和25.21±0.1度2θ的峰的X-射线粉末衍射图，其中该X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射获得。
13.权利要求12的方法，其中所述X-射线粉末衍射图还包含在14.69±0.1、19.16±0.1和19.50±0.1度2θ的峰，其中该X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射获得。
CN201080043252.2A 2009-09-30 2010-09-24 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的制备方法 Active CN102549005B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09171847 2009-09-30
EP09171847.8 2009-09-30
PCT/EP2010/064117 WO2011039107A1 (en) 2009-09-30 2010-09-24 Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102549005A CN102549005A (zh) 2012-07-04
CN102549005B true CN102549005B (zh) 2015-08-26

Family

ID=42942225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080043252.2A Active CN102549005B (zh) 2009-09-30 2010-09-24 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的制备方法

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8802842B2 (zh)
EP (1) EP2483286B1 (zh)
JP (1) JP5736377B2 (zh)
KR (1) KR101811997B1 (zh)
CN (1) CN102549005B (zh)
AR (1) AR078475A1 (zh)
AU (1) AU2010303123B2 (zh)
BR (1) BR112012007092B1 (zh)
CA (1) CA2775961C (zh)
CL (1) CL2012000810A1 (zh)
DK (1) DK2483286T3 (zh)
EA (1) EA020798B1 (zh)
ES (1) ES2596202T3 (zh)
HU (1) HUE029381T2 (zh)
IL (1) IL218102B (zh)
IN (1) IN2012DN02756A (zh)
MX (1) MX2012002942A (zh)
NZ (1) NZ598318A (zh)
PL (1) PL2483286T3 (zh)
TW (1) TWI482778B (zh)
WO (1) WO2011039107A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106632288A (zh) * 2016-11-07 2017-05-10 安徽九华华源药业有限公司 恩格列净的制备方法

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
US8507450B2 (en) * 2005-09-08 2013-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
CA2667550A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
WO2009068617A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
WO2010026214A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
AU2010212867B2 (en) 2009-02-13 2013-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
JP5542196B2 (ja) 2009-03-31 2014-07-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−複素環−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
JP5758900B2 (ja) 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
PE20130602A1 (es) 2010-08-12 2013-05-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 6-cicloalquil-1,5-dihidro-pirazolo(3,4-d)pirimidin-4-onas y su uso como inhibidores de pde9a
US20130035281A1 (en) * 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012163990A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
US20130035298A1 (en) * 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
WO2013152476A1 (en) * 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN111494357A (zh) 2013-12-17 2020-08-07 勃林格殷格翰动物保健有限公司 猫科动物中代谢紊乱的治疗
WO2015101916A1 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
KR20160098495A (ko) * 2013-12-30 2016-08-18 밀란 래버러토리스 리미티드 엠파글리플로진의 제조방법
MX2016009421A (es) 2014-01-23 2016-09-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales caninos.
HUE050095T2 (hu) 2014-04-01 2020-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Anyagcsere-rendellenességek kezelése lófélékben
CN105384730A (zh) * 2014-09-03 2016-03-09 杭州普晒医药科技有限公司 依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用途
CN105481843A (zh) * 2014-09-19 2016-04-13 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种恩格列净无定型物及其制备方法
EP3201191A1 (en) 2014-10-01 2017-08-09 Mylan Laboratories Ltd. Complex of amorphous empagliflozin and a cyclodextrin
CZ2015110A3 (cs) 2015-02-18 2016-08-31 Zentiva, K.S. Pevné formy empagliflozinu
CZ2015279A3 (cs) 2015-04-24 2016-11-02 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního empagliflozinu
CN104788438B (zh) * 2015-05-04 2018-02-02 南京华威医药科技集团有限公司 恩格列净b晶型及其制备
CN106317035A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 恩格列净单晶及其制备方法和用途
JP2018530592A (ja) 2015-10-15 2018-10-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝性ミオパチーの治療に使用するためのｓｇｌｔ−２阻害剤
WO2017130217A1 (en) * 2016-01-27 2017-08-03 Msn Laboratories Private Limited The present invention relates to process for the preparation of d-glucitol, 1,5- anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4-[[(3s)-tetrahydro-3-furanyl] oxy]phenyl] methyl]phenyl]-, (1s) and its crystalline forms thereof.
JP7161405B2 (ja) * 2016-03-16 2022-10-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング エンパグリフロジンを含む医薬組成物及びその使用
CN109496214A (zh) * 2016-07-22 2019-03-19 南京明德新药研发股份有限公司 一种硝基咪唑类化合物的晶型、盐型及其制备方法
WO2018073154A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
BR112019008384A2 (pt) 2016-11-10 2019-07-09 Boehringer Ingelheim Int composição farmacêutica, processos para tratamento e seus usos
CN108794548B (zh) * 2017-04-28 2023-06-16 正大天晴药业集团股份有限公司 制备恩格列净及其中间体的方法
CN107311962A (zh) * 2017-07-12 2017-11-03 安徽省诚联医药科技有限公司 依帕列净中间体的制备方法
EP3781166A1 (en) 2018-04-17 2021-02-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP2021532191A (ja) 2018-07-25 2021-11-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルポート症候群の治療に使用するためのエンパグリフロジン
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
JP7441946B2 (ja) 2019-11-28 2024-03-01 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー 非ヒト動物の乾乳におけるｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
KR102111248B1 (ko) * 2019-12-30 2020-05-14 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
CA3167531A1 (en) 2020-02-17 2021-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
KR102207319B1 (ko) 2020-03-23 2021-01-25 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
KR102150825B1 (ko) 2020-04-06 2020-09-03 유니셀랩 주식회사 새로운 sglt-2 억제제의 신규한 공결정
CN115397434A (zh) 2020-04-07 2022-11-25 勃林格殷格翰国际有限公司 治疗头痛障碍的方法
WO2021250565A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Hikal Limited An improved process for preparation of empagliflozin and its crystalline polymorph
KR102218323B1 (ko) 2020-09-09 2021-02-22 유니셀랩 주식회사 효율적이고 상전이가 되지 않는 엠파글리플로진 무정형의 제조방법
CN113480497B (zh) * 2021-07-27 2023-02-28 山东铂源药业股份有限公司 一种恩格列净关键中间体的合成方法
WO2023006747A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
KR20240041966A (ko) 2021-07-28 2024-04-01 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
CN114380775A (zh) * 2021-12-22 2022-04-22 江苏德源药业股份有限公司 一种恩格列净中间体及其制备方法
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
CN115232179A (zh) * 2022-08-15 2022-10-25 江西天戌药业有限公司 一种恩格列净中间体杂质的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083066A2 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2005092877A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN1930141A (zh) * 2004-03-16 2007-03-14 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
CN101155794A (zh) * 2005-05-03 2008-04-02 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型、其制备方法及其用于制备药物的用途

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4602023A (en) * 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
JPH1085502A (ja) 1996-09-19 1998-04-07 Konica Corp 晶析方法
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
US6613806B1 (en) * 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
PL203124B1 (pl) 1999-08-31 2009-08-31 Kissei Pharmaceutical Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i związki pośrednie
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
SI1329456T1 (sl) * 2000-09-29 2006-12-31 Kissei Pharmaceutical Glukopiranoziloksibenzilbenzenski derivati in zdravilni sestavki, ki vsebujejo te spojine
AU2002223127A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
TWI255817B (en) * 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) * 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
WO2003031458A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
CA2494179C (en) * 2002-08-08 2012-04-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP2070539A1 (de) 2002-08-21 2009-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL]-Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DK1564210T5 (da) 2002-11-20 2010-05-03 Japan Tobacco Inc 4-Oxoquinolinforbindelser og anvendelse deraf som HIV-integraseinhibitorer
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
JP4651934B2 (ja) 2002-12-04 2011-03-16 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
BR0317929A (pt) * 2003-01-03 2006-04-11 Bristol Myers Squibb Co métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
US7202350B2 (en) 2003-03-14 2007-04-10 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
US7674486B2 (en) * 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
US7772192B2 (en) * 2003-06-03 2010-08-10 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
AR045173A1 (es) 2003-08-01 2005-10-19 Tanabe Seiyaku Co Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio
EA009768B1 (ru) 2003-08-01 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды
JP4131216B2 (ja) 2003-08-20 2008-08-13 Ｊｓｒ株式会社 ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜
CA2539032A1 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US20050085680A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
BRPI0508259A (pt) 2004-03-04 2007-07-31 Kissei Pharmaceutical derivado heterocìclico fundido, composição medicinal contendo o mesmo, e uso medicinal do mesmo
US7732596B2 (en) 2004-03-04 2010-06-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JPWO2006006496A1 (ja) 2004-07-08 2008-04-24 アステラス製薬株式会社 アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7687469B2 (en) * 2004-12-16 2010-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
ATE445608T1 (de) * 2005-02-23 2009-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2)
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5128474B2 (ja) 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
WO2007025943A2 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8507450B2 (en) * 2005-09-08 2013-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
BRPI0617208A2 (pt) 2005-09-30 2011-07-19 Boehringer Ingelheim Vetmed preparação farmacêutica contendo meloxicam
KR20080102395A (ko) 2006-02-15 2008-11-25 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 용도 및 이들의 제조방법
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2007144175A2 (en) 2006-06-16 2007-12-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising hydrochlorothiazide and telmisartan
JP5384343B2 (ja) * 2006-08-15 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ｓｇｌｔ阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法
US7858587B2 (en) 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2667550A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP2079753A1 (en) 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5337040B2 (ja) 2006-11-09 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ−２インヒビターとの組み合わせ治療及びそれらの医薬組成物
WO2008062273A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Cadila Pharmaceuticals Limited Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination
JP2010516721A (ja) 2007-01-26 2010-05-20 サノフィ−アベンティス フェノチアジン誘導体、その製造方法及び医薬としてその使用
CL2008000224A1 (es) * 2007-01-26 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado glucopiranosilo; y uso para el tratamiento de uno o mas trastornos neurodegenerativos.
ITFI20070042A1 (it) 2007-02-21 2008-08-22 Laboratori Guidotti Spa Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione.
CA2679310A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008101938A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
CN101754972A (zh) 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
HUE035130T2 (en) 2007-09-10 2018-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv A method for preparing compounds useful as SGLT inhibitors
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
CN102316875A (zh) 2009-02-13 2012-01-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制剂
NZ594024A (en) * 2009-02-13 2013-08-30 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
AU2010212867B2 (en) * 2009-02-13 2013-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
CN102639125A (zh) * 2009-05-27 2012-08-15 百时美施贵宝公司 使用sglt2抑制剂及其组合物在对先前用其它抗糖尿病药进行的治疗具有耐受的患者中治疗ii型糖尿病的方法
JP5758900B2 (ja) * 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) * 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
MX2012005365A (es) 2009-11-13 2012-05-29 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones de tableta de liberacion inmediata.
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2012106303A1 (en) 2011-02-01 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) * 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012163990A1 (en) * 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
DE102011109492A1 (de) * 2011-08-04 2013-02-07 GM Global Technology Operations LLC (n. d. Gesetzen des Staates Delaware) Fahrunterstützungsvorrichtung zur Unterstützung der Befahrung enger Fahrwege
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083066A2 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2005092877A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN1930141A (zh) * 2004-03-16 2007-03-14 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
CN101155794A (zh) * 2005-05-03 2008-04-02 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型、其制备方法及其用于制备药物的用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106632288A (zh) * 2016-11-07 2017-05-10 安徽九华华源药业有限公司 恩格列净的制备方法
CN106632288B (zh) * 2016-11-07 2019-07-16 安徽九华华源药业有限公司 恩格列净的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012007092B1 (pt) 2020-03-31
JP5736377B2 (ja) 2015-06-17
TW201127849A (en) 2011-08-16
DK2483286T3 (en) 2016-09-19
IN2012DN02756A (zh) 2015-09-18
HUE029381T2 (en) 2017-02-28
KR101811997B1 (ko) 2017-12-26
US20110237526A1 (en) 2011-09-29
EA201200506A1 (ru) 2012-11-30
CN102549005A (zh) 2012-07-04
KR20120091024A (ko) 2012-08-17
AR078475A1 (es) 2011-11-09
WO2011039107A1 (en) 2011-04-07
IL218102A0 (en) 2012-04-30
CA2775961C (en) 2017-11-07
ES2596202T3 (es) 2017-01-05
EP2483286A1 (en) 2012-08-08
TWI482778B (zh) 2015-05-01
JP2013505974A (ja) 2013-02-21
IL218102B (en) 2020-06-30
AU2010303123B2 (en) 2014-02-27
AU2010303123A1 (en) 2012-03-15
US8802842B2 (en) 2014-08-12
PL2483286T3 (pl) 2017-04-28
NZ598318A (en) 2014-02-28
EA020798B1 (ru) 2015-01-30
EP2483286B1 (en) 2016-07-13
CA2775961A1 (en) 2011-04-07
CL2012000810A1 (es) 2012-08-31
BR112012007092A2 (pt) 2016-08-23
MX2012002942A (es) 2012-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102549005B (zh) 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的制备方法
Avula et al. Synthesis of 1H-1, 2, 3-triazole derivatives as new α-glucosidase inhibitors and their molecular docking studies
EP3524234B1 (en) Solid state forms of sofosbuvir
CN101573350A (zh) 甲磺酸伊马替尼的多晶型及其制备方法以及无定形和α型的甲磺酸伊马替尼
WO2007047838A2 (en) Process for preparing olmesartan medoxomil
CN102020609A (zh) 托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法
CN1140455A (zh) 用作人白细胞弹性蛋白酶抑制剂的非对映体纯三氟甲基酮肽衍生物
Avula et al. Meldrum-Based-1 H-1, 2, 3-Triazoles as Antidiabetic Agents: Synthesis, In Vitro α-Glucosidase Inhibition Activity, Molecular Docking Studies, and In Silico Approach
CN113493374B (zh) Sirt1受体激动剂及包含其的药物
CN104586863B (zh) 双没食子酸酯衍生物在制备治疗高尿酸血症药物中的用途
WO2012115249A1 (ja) スピロケタール誘導体の結晶
CN108699094A (zh) 一种钠依赖性葡萄糖共转运蛋白抑制剂的胺溶剂合物及其制备方法和应用
WO2003084934A1 (fr) Nouvelle forme cristalline de 5-hydroxy-1-méthylhydantoïne
CN101429154A (zh) 无水阿维莫泮及其药物组合物
CN104945300A (zh) 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
CN104628771B (zh) 抗病毒药物及其药物组合物
KR20120084790A (ko) 치환 페닐알칸산의 신규 결정 및 제조 방법
CN101119725B (zh) 化学趋化因子受体拮抗剂的固体形式和其使用方法
US20040097568A1 (en) Crystalline form of losartan potassium
JPS6061591A (ja) ２′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤
EP0070477A1 (en) Novel ester of 6-((hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyleneamino)penicillanic acid, process for its production, and its use as antibacterial agent
Rajsekhar et al. First crystallographic evidence for the formation of β-d-ribopyranosylamine from the reaction of ammonia with of d-ribose
JPH09136873A (ja) アルキルチオブタン酸誘導体及び腎臓疾患用剤
US8637649B2 (en) Process for the preparation of (2R,3S)-2-(hydroxymethyl)-5-methoxytetrahydrofuran-3-OL and acetylated derivatives thereof, free of pyranose compounds
SK9072002A3 (en) Benzophenone glycopyranosides, preparation and therapeutic use

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant