KR20120091024A

KR20120091024A - １?클로로?４?（베타?ｄ?글루코피라노스?１?일）?２?（４?（（ｓ）?테트라하이드로푸란?３?일옥시）벤질）벤젠의 결정형의 제조방법

Info

Publication number: KR20120091024A
Application number: KR1020127008069A
Authority: KR
Inventors: 디르크 베버; 스페냐 레너; 토비아스 피들러; 지모네 오를리흐
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2009-09-30
Filing date: 2010-09-24
Publication date: 2012-08-17
Also published as: TW201127849A; CN102549005B; EP2483286B1; EP2483286A1; EA201200506A1; PL2483286T3; TWI482778B; CA2775961C; IL218102A0; BR112012007092A2; US20110237526A1; KR101811997B1; NZ598318A; CN102549005A; CL2012000810A1; BR112012007092B1; US8802842B2; EA020798B1; IL218102B; IN2012DN02756A

Abstract

본 발명은 1-클로로-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 결정형의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당해 방법에 의하여 수득가능한 결정형, 약제학적 조성물 및 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

１？클로로？４？（베타？Ｄ？글루코피라노스？１？일）？２？（４？（（Ｓ）？테트라하이드로푸란？３？일옥시）벤질）벤젠의 결정형의 제조방법{Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene}

본 발명은 1-클로로-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 결정형의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 방법으로 수득가능한 결정형 및 약제(medicament)를 제조하기 위한 결정형의 용도에 관한 것이다.

1-클로로-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 화합물(이하, "화합물 A"라고 함)은 국제 특허 출원공보 제WO 2005/092877호에 기재되어 있으며, 화학식 A에 따르는 화학 구조를 갖는다.

[화학식 A]

본원에 기재된 화합물은 나트륨 의존성 글루코스 공수송체 SGLT, 특히 SGLT2에 대한 유익한 억제 효과를 갖는다.

국제 특허 출원공보 제2006/120208호에는 SGLT2 억제제, 특히 화합물 A의 다양한 합성 방법이 기재되어 있다.

화합물 A의 결정형 및 이의 제조방법은 국제 특허 출원공보 제WO 2006/117359호에 기재되어 있다. 바람직한 용매로서 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 디에틸에테르, 아세톤, 물 및 이들의 혼합물이 결정화 방법에 대하여 기재되어 있다.

화합물 A의 합성에서, 예를 들면, 제WO 2006/120208호에 따르면, 특정한 불순물이 최종 물질에서 발견될 수 있음이 관찰된다. 추가로, 제WO 2006/117359호에 기재된 바와 같은 결정화 방법은 불순물 함량을 감소시키고, 화합물의 순도를 증가시키지만, 전체적으로 만족스러운 방식으로는 수행되지 않음이 밝혀졌다.

약제학 분야에서 매우 순수한 화합물이 요구된다는 것은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 매우 높은 순도는 장기간 저장시 안정성을 개선시킬 수 있다. 다른 한편으로, 불순물은 불필요한 물리-화학적 특성, 예를 들면, 흡습성 또는 약리학적 부작용의 원인이 될 수 있다.

발명의 목표

본 발명의 목표는 1-클로로-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 화합물의 결정형의 유리한 제조방법; 특히 특정 불순물의 함량이 낮으면서 상기 화합물의 결정형이 고순도로 수득될 수 있고/있거나, 낮은 기술적 경비 및 높은 공간/시간 수율로 상업적인 규모에서 결정형의 제조를 가능하게 하는 확고한 방법을 찾아내는 것이다.

본 발명의 또 다른 목표는 1-클로로-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 결정형을, 특히 고순도로 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목표는 결정형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목표는 결정형의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 기타 목표는 위의 설명 및 다음 설명으로부터 직접적으로 당업자에게 명백해질 것이다.

발명의 목적

제1 측면에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 1-클로로-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 화합물의 결정형의 제조방법에 관한 것이다:

(a) 상기 화합물을 2종 이상의 용매들의 혼합물(여기서, 제1 용매는 톨루엔 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 용매들의 그룹으로부터 선택되고, 제2 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로 이루어진 용매들의 그룹으로부터 선택되거나, 제1 용매는 에탄올이고, 제2 용매는 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트 및 메틸에틸 케톤으로 이루어진 용매들의 그룹으로부터 선택된다)에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;

(b) 상기 용액을 저장하여 상기 용액으로부터 상기 화합물의 결정형을 석출시키는 단계;

(c) 상기 용액으로부터 상기 화합물의 결정형을 분리하는 단계.

본 발명에 따르는 방법으로 결정형이 특히 상업적으로 실행가능한 규모에서 고순도 및 고수율로 수득될 수 있다고 밝혀졌다. 당해 방법은 낮은 기술 비용 및 높은 공간/시간 수율을 나타낸다. 출발 물질의 가능한 순도 변화에도 불구하고 당해 방법은 결정형을 고순도로 수득한다. 특히 다음 화학식 IMP.1 및 IMP.2의 불순물이 고도로 감소될 수 있다:

[화학식 IMP.1]

[화학식 IMP.2]

또 다른 측면에서, 본 발명은 위에서 및 아래에 기재된 바와 같은 방법에 의하여 수득가능한 1-클로로-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 화합물의 결정형에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 HPLC에 의하여 측정하여 99%를 초과하는 순도를 특징으로 하는, 18.84, 20.36 및 25.21° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(여기서, X-선 분말 회절 패턴은 CuK_α1 방사선을 사용하여 얻어진다)을 갖는 1-클로로-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 화합물의 결정형에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 위에서 및 아래에 기재된 바와 같은 결정형을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대사 장애, 특히 1형 및 2형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 상이한 기원들의 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 관련 질환들, 비만, 고혈압, 만성 심부전, 부종 및 고뇨산혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 치료 또는 예방에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 위에서 및 아래에 기재된 바와 같은 결정형의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은 다음의 본 발명의 상세한 설명 및 실시예로부터 당업자에게 명백해진다.

도 1은 화합물 A의 결정형의 바탕 보정된 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 2는 화합물 A의 결정형의 DSC를 통한 열분석을 나타낸다.

화합물 A의 당해 결정형은 특히 제WO 2006/117359호에 기재된 바와 같은, 이의 특징적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의하여 확인할 수 있다.

결정형은 18.84, 20.36 및 25.21° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(여기서, 당해 X-선 분말 회절 패턴은 CuK_α1 방사선을 사용하여 얻어진다)을 특징으로 한다.

특히 당해 X-선 분말 회절 패턴은 14.69, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36 및 25.21° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크(여기서, 당해 X-선 분말 회절 패턴은 CuK_α1 방사선을 사용하여 얻어진다)를 포함한다.

당해 X-선 분말 회절 패턴은 14.69, 17.95, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36, 22.71, 23.44, 24.81 및 25.21° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크(여기서, 당해 X-선 분말 회절 패턴은 CuK_α1 방사선을 사용하여 얻어진다)를 보다 더 특징으로 한다.

보다 구체적으로는, 화합물 A의 결정형은 제WO 2006/117359호의 표 1에 함유된, 또는 본원의 실험 A의 표 1에 함유된, 또는 제WO 2006/117359호의 도 1에 나타낸, 또는 본원의 도 1에 나타낸 바와 같은 ° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크들을 포함하는, CuK_α1 방사선을 사용하여 제조된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

추가로, 화합물 A의 결정형은 약 151℃±5℃의 융점(DSC를 통하여 측정됨; 개시-온도로서 평가됨; 가열 속도 10K/분)을 특징으로 한다.

X-선 분말 회절 패턴은 본 발명의 영역 내에서, 위치 민감성 검출기(OED) 및 X-선 광원으로서의 Cu-애노드(CuK_α1 방사선, λ = 1.54056Å, 40kV, 40mA)를 갖춘 전송 방식의 STOE-STADI P-회절계를 사용하여 기록된다.

실험 오류를 감안하기 위하여, 위에서 기재된 2Θ 값은 ±0.1° 2Θ, 특히 ±0.05° 2Θ로 정확한 것으로 고려되어야 한다. 즉, 화합물 A의 결정의 제시된 샘플이 본 발명에 따르는 결정형인지 검정하는 경우, 샘플에 대하여 실험적으로 관찰된 2Θ 값은 고유값(characteristic value)의 ±0.1° 2Θ, 특히 ±0.05° 2Θ 내에 속한다면 위에서 기재된 고유값과 동일한 것으로 고려되어야 한다.

융점은 DSC 821을 사용하는 DSC(시차 주사 열량계)(Mettler Toledo)에 의하여 측정된다.

본 발명은 다음 단계를 포함하는 화합물 A의 결정형의 제조방법에 관한 것이다:

(a) 상기 화합물 A를 2종 이상의 용매들의 혼합물(여기서, 제1 용매는 톨루엔 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 용매들의 그룹으로부터 선택되고, 제2 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로 이루어진 용매들의 그룹으로부터 선택되거나, 제1 용매는 에탄올이고, 제2 용매는 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 용매들의 그룹으로부터 선택된다)에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;

(b) 상기 용액을 저장하여 상기 용액으로부터 상기 화합물 A의 결정형을 석출시키는 단계;

(c) 상기 용액으로부터 상기 화합물 A의 결정형을 분리하는 단계.

제1 용매는 바람직하게는 톨루엔 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 용매들의 그룹으로부터 선택된다.

제2 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로 이루어진 용매들의 그룹으로부터 선택되고; 보다 더 바람직하게는 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로 이루어진 용매들의 그룹으로부터 선택된다.

바람직한 대체 양태에 따르면, 제1 용매는 에탄올이고, 제2 용매는 n-프로필아세테이트 또는 에틸아세테이트이다.

2종 이상의 용매들의 혼합물의 예는 톨루엔/메탄올, 톨루엔/에탄올, 톨루엔/1-프로판올, 톨루엔/2-프로판올, 테트라하이드로푸란/메탄올, 테트라하이드로푸란/에탄올, 테트라하이드로푸란/1-프로판올, 테트라하이드로푸란/2-프로판올, 에탄올/n-프로필아세테이트, 에탄올/에틸아세테이트, 에탄올/메틸에틸케톤이다.

2종 이상의 용매들의 혼합물의 바람직한 예는 톨루엔/에탄올, 톨루엔/1-프로판올, 톨루엔/2-프로판올, 테트라하이드로푸란/에탄올, 테트라하이드로푸란/1-프로판올, 테트라하이드로푸란/2-프로판올, 에탄올/n-프로필아세테이트, 에탄올/에틸아세테이트이다.

제1 용매 대 제2 용매의 중량비는 바람직하게는 약 1:10 내지 10:1, 보다 바람직하게는 약 1:5 내지 5:1, 보다 더 바람직하게는 약 1:2 내지 2:1, 가장 바람직하게는 약 1:1의 범위이다.

바람직한 예인 톨루엔/에탄올, 톨루엔/1-프로판올, 톨루엔/2-프로판올, 에탄올/n-프로필아세테이트, 에탄올/에틸아세테이트에 대하여, 제1 용매 대 제2 용매의 중량비는 바람직하게는 약 1:5 내지 5:1, 보다 바람직하게는 약 1:2 내지 2:1, 가장 바람직하게는 약 1:1의 범위이다.

바람직한 예인 테트라하이드로푸란/에탄올, 테트라하이드로푸란/1-프로판올, 테트라하이드로푸란/2-프로판올에 대하여, 제1 용매 대 제2 용매의 중량비는 바람직하게는 약 1:10 내지 2:1, 보다 바람직하게는 약 1:5 내지 1:1, 보다 더 바람직하게는 약 1:4 내지 1:2의 범위이다.

단계(a)에서 화합물 A는 예를 들면, 화합물 A의 합성에서 수득된, 무정형 또는 결정형으로 또는 용매로서 사용될 수 있다.

바람직하게는 단계(a)에서 수득한 용액은 제시된 온도에서 포화 또는 거의 포화된 용액이다.

용어 "포화된" 또는 "거의 포화된"은 단계(a)에서 사용된 바와 같은 화합물 A의 출발 물질에 관한 것이다. 예를 들면, 화합물 A의 출발 물질에 대하여 포화된 용액은 이의 결정형에 대하여 과포화될 수 있다.

용매들의 혼합물에 대한 화합물 A의 중량비는 바람직하게는 1:8 내지 1:2, 보다 바람직하게는 1:6 내지 1:3, 보다 더 바람직하게는 1:5 내지 1:4의 범위이다.

단계(a)에서 용액은 용액의 비점 이하로 또는 약 60 내지 120℃의 범위, 예를 들면, 약 100℃의 온도로 가열될 수 있다. 단계(a)에서 수득한 용액은 예를 들면, 목탄 상에서 여과될 수 있다.

단계(b)의 개시시 화합물 A의 씨딩 결정은 바람직하게는, 임의로 여과 단계 이후에 단계(a)에서 수득한 용액에 가한다. 화합물 A의 총량에 대한 씨딩 결정의 양은 약 5중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 0.001 내지 1중량%의 범위일 수 있다. 씨딩 결정은 예를 들면, 제WO 2006/117359호에 기재된 바와 같은 방법에 의하여 수득될 수 있다. 씨딩 결정은 바람직하게는 약 30 내지 80℃, 가장 바람직하게는 약 60 내지 75℃ 범위의 온도에서 가한다. 대안적으로, 결정화는 예를 들면, 스크래칭(scratching) 또는 러빙(rubbing)에 의하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 의하여 도입될 수 있다.

단계(b)에서 온도는 화합물 A의 석출된 결정형을 고수율로 수득하기 위하여 강하시킨다. 온도는 연속적으로 또는 소정의 냉각 램프(ramp)를 통하여 강하시킬 수 있다. 냉각 램프의 예는 60±5℃로 약 30분 이내, 이어서 50±5℃로 약 90분 이내, 이어서 40±5℃로 약 60분 이내, 이어서 25±5℃로 약 60분 이내이다. 단계(b)의 종료시 바람직한 최종 온도는 약 -10 내지 40℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 35℃, 가장 바람직하게는 약 10 내지 30℃의 범위이다.

단계(b)의 기간은 약 30분 내지 48시간, 바람직하게는 약 3 내지 6시간의 범위일 수 있다.

단계(b)는 교반시키나 교반시키지 않고 수행될 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 단계(b)에서의 시간 및 온도차에 의하여 수득된 결정의 크기, 형상 및 품질이 변화될 수 있다.

단계(c)에서, 수득된 결정은 예를 들면, 원심분리 또는 여과를 통하여 분리된다. 수득된 결정은 바람직하게는 용매 또는 용매들의 혼합물(여기서, 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 3급-부틸메틸에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 세척된다. 가장 바람직한 용매는 에탄올이다. 바람직하게는 잔존하는 용매(들)는 유리하게는 건조 단계에서, 바람직하게는 약 0 내지 100℃, 예를 들면, 약 50 내지 80℃ 범위의 온도에서 결정으로부터 제거된다. 당해 건조 단계의 온도, 압력 및 기간은 1종 이상의 용매의 함량을 제시된 값 미만으로 저하시키기 위하여 선택될 수 있다. 예를 들면, 결정형 중의 톨루엔 함량은 890ppm 이하, 바람직하게는 500ppm 미만, 보다 더 바람직하게는 300ppm 미만으로 선택될 수 있다. 결정형 중의 에탄올 함량은 5000ppm 이하, 바람직하게는 2000ppm 미만, 보다 더 바람직하게는 1000ppm 미만으로 선택될 수 있다.

화합물 A는 국제 출원 제WO 2005/092877호에 구체적으로 및/또는 일반적으로 기재되거나 인용되어 있는 방법에 의하여 합성될 수 있다. 추가로, 화합물 A의 생물학적 특성은 이의 전문이 본원에서 참조로 인용된 국제 출원 제WO 2005/092877호에 기재된 바와 같이 조사될 수 있다.

본 발명에 따르는 결정형은 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태의, 즉, 화합물 A의 기타 결정형이 본질적으로 부재한 약물(drug) 활성 물질로서 사용된다. 그럼에도 불구하고, 본 발명은 또한 또 다른 결정형 또는 결정형들과 혼합된 본원에서 정의된 결정형을 포함한다. 약물 활성 물질이 결정형의 혼합물인 경우, 물질이 본원에 기재된 결정형의 50% 이상을 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 측면에 따라, 18.84, 20.36 및 25.21° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(여기서, X-선 분말 회절 패턴은 CuK_α1 방사선을 사용하여 얻어진다)을 갖는 화합물 A의 결정형은 HPLC에 의하여 측정하여 99%를 초과하는 순도를 특징으로 한다. 바람직하게는, 순도는 99.5% 초과, 보다 더 바람직하게는 99.7% 초과, 가장 바람직하게는 99.8% 초과이다.

바람직한 양태에서 위에서 정의된 결정형은 HPLC에 의하여 측정하여 1.00% 이하의 화학식 IMP.1의 화합물의 함량을 특징으로 한다.

화학식 IMP.1

바람직하게는 화학식 IMP.1의 화합물의 함량은 HPLC에 의하여 측정하여 0.15% 이하, 보다 더 바람직하게는 0.05% 이하이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 위에서 정의된 결정형은 HPLC에 의하여 측정하여 0.15% 이하의 화학식 IMP.2의 화합물의 함량을 특징으로 한다.

화학식 IMP.2

바람직하게는 화학식 IMP.2의 화합물의 함량은 HPLC에 의하여 측정하여 0.05% 이하이다.

보다 바람직한 양태에 따라, 결정형은 위에서 정의된 화학식 IMP.1 및 화학식 IMP.2의 화합물들의 함량을 특징으로 한다.

위에서 및 아래에 언급된 순도 및 불순도(impurity)는 당업자에게 공지된 방법으로 측정될 수 있다. 바람직하게는, 순도 및 불순도는 HPLC를 통하여 측정된다. 순도는 바람직하게는 [100% - 전체 정량화된 불순물의 합]으로서 측정된다.

바람직하게는, HPLC 장치는 C18 컬럼, 특히 예를 들면, 입체 보호된 C18 고정 상(예: 디이소부틸 n-옥타데실실란)을 다공성 실리카 미소구체(예를 들면, 약 80Å의 기공 크기를 갖는)에 화학 결합시켜 제조된, 역상 HPLC에 사용된 초미립상 C18 패킹을 갖는 컬럼이 갖추어져 있다. 컬럼 및 미소구체의 유리한 치수는 4.6mm(내부 치수)×50mm 컬럼 및 1.8㎛이다. 예를 들면, 224nm에서 UV 검출이 바람직하다.

이러한 HPLC에 대한 통상적인 파라미터는 다음과 같다:

장치: UV 검출을 갖는 HPLC

컬럼: C18, 1.8㎛, 50*4.6mm

컬럼 온도: 20℃

구배: 시간(분) 용출제 A(%) 용출제 B(%)

0 100 0

1 70 30

4 70 30

8 5 95

12 5 95

유속: 1.5㎖/분

분석 시간: 12분

평형 시간: 4분

주입 용적: 8㎕

검출: 224nm

바람직한 용출제는 다음과 같다:

용출제 A: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산

용출제 B: 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산

샘플 또는 블랭크 용액에 바람직한 용매는 아세토니트릴/물의 50/50(v/v) 혼합물이다. 바람직하게는 물을 포함한 모든 용매는 HPLC 등급이다.

SGLT 활성을 억제하는 이의 능력을 고려하면, 본 발명에 따르는 결정형은 SGLT 활성, 특히 SGLT-2 활성의 억제에 의하여 영향받을 수 있는 모든 상태 또는 질환의 치료 및/또는 예방적 치료용 약제학적 조성물의 제조에 적합하다. 그러므로, 결정형은 질환, 특히 대사 장애, 또는 상태, 예를 들면, 1형 및 2형 당뇨병, 당뇨병의 합병증(예: 망막증, 신장병증 또는 신경병증, 당뇨병성 족부 궤양, 대혈관병증), 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 상이한 기원들의 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 관련 질환들, 비만, 고혈압, 만성 심부전, 부종 및 고뇨산혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조에 특히 적합하다. 결정형은 또한 베타-세포 변성, 예를 들면, 췌장 베타 세포의 세포사멸 또는 괴사를 방지하기 위한 약제학적 조성물의 제조에도 적합하다. 결정형은 또한 췌장 세포의 기능성을 개선시키거나 회복시키기 위한, 또한 췌장 베타 세포의 수 및 크기를 증가시키는 약제학적 조성물의 제조에도 적합하다. 본 발명에 따르는 결정형은 또한 이뇨제 또는 항고혈압제로서 유용하고 급성 신부전의 예방 및 치료에 적합한 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수도 있다.

본 발명에 따르는 결정형의 투여에 의하여 간에 지방이 이상 축적되는 것이 감소되거나 억제될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물이 투여됨을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자의 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방하거나 감속시키거나 지연시키거나 치료하는 방법이 제공된다. 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태는 특히 일반적 지방간, 비알코올성 지방간(NAFL), 비알코올성 지방간염(NASH), 과영양 유도된 지방간, 당뇨병성 지방간, 알코올 유도된 지방간 또는 독성 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특히, 본 발명에 따르는 결정형은 당뇨병, 특히 1형 및 2형 당뇨병 및/또는 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조에 적합하다.

또한, 본 발명에 따르는 결정형은 과체중, 비만(클래스 I, 클래스 II 및/또는 클래스 III 비만 포함), 내장 비만 및/또는 복부 비만의 예방 또는 치료에 특히 적합하다.

치료 또는 예방에 대한 상응하는 활성을 달성하는 데 필요한 투여량은 통상적으로 환자, 질병 또는 상태의 특성 및 중증도 및 투여 방법 및 투여 빈도에 좌우되고, 환자의 주치의가 결정하는 것이다. 편리하게는, 투여량은 각각의 경우 1일 1 내지 4회 투여하여, 경구 경로로 1 내지 100㎎일 수 있다. 이를 위하여, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 결정형을 포함한다. 이러한 약제학적 조성물은 나정 또는 피복정, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제와 같은 통상적인 갈레닉 제제(galenic preparation)로서 제형화될 수 있다.

다음의 합성예는 화합물 A 및 이의 결정형의 제조방법을 나타내는 데 사용된다. 이는 본 발명을 이의 내용으로 제한하지 않고, 예를 통하여 기재된 가능한 방법으로만 간주되어야 한다.

HPLC를 통한 순도 또는 불순도의 측정:

당해 방법은 화합물 A 중의 유기 불순물의 측정에 사용된다. 정량화는 외부 표준 용액을 통하여 수행된다. 시약(아세토니트릴, 물, 트리플루오로아세트산(TFA))은 HPLC 등급으로 사용된다. 용어 "화합물 A_XX"는 본 발명에 따르는 방법으로 수득한 화합물 A의 결정형을 나타낸다.

이동상

용출제 A: 물 + 0.1% TFA

용출제 B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA

용액

용매: 아세토니트릴/물(50/50 (v/v))

블랭크 용액: 용매

용액 1

화학식 IMP.2의 화합물 0.5㎎/㎖의 농도를 갖는 용액을 제조하고; 예를 들면, 25㎎의 물질을 중량 측정하고 메탄올 2㎖에 용해시키고, 총 용적 50㎖까지 용매로 희석한다.

시스템 적합 용액(SST)

화학식 IMP.2의 화합물 약 0.5%를 함유하는, 화합물 A_XX 0.5㎎/㎖의 농도를 갖는 용액을 제조하고; 예를 들면, 25㎎의 화합물 A_XX를 중량 측정하고, 메탄올 2㎖에 용해시키고(초음파를 통하여), 용액 1 250㎕를 가한 후, 총 용적 50㎖까지 용매로 희석한다. 임의의, 약 0.5%의 다음 가능한 불순물이 첨가될 수 있다: 화학식 IMP.1.

보고 한계(0.05%)

0.05%의 공칭 농도를 갖는 용액을 제조한다. 그러므로, 스템 용액(stem solution) 50㎕를 총 용적 100㎖까지 용매로 희석한다.

샘플 용액

분석되는 물질의 용액을 0.8㎎/㎖의 농도로 제조한다. 그러므로, 물질 40㎎을 중량 측정하고, 메탄올 2㎖에 용해시키고, 총 용적 50㎖까지 용매로 희석한다. 당해 용액을 2회 제조한다.

스템 용액

0.8㎎/㎖의 농도를 갖는 화합물 A_XX의 용액을 제조한다. 그러므로, 예를 들면, 40㎎의 물질을 중량 측정하고, 메탄올 2㎖로 용해시키고, 총 용적 50㎖까지 용매로 희석한다. 당해 용액을 2회 제조한다.

참조 용액(0.5%)

공칭 중량 측정된 샘플과 비교되는 4㎍/㎖의 농도를 갖는 화합물 A_XX의 용액을 제조한다. 그러므로, 예를 들면, 250㎕의 스템 용액을 50㎖로 희석한다. 당해 용액을 2회 제조한다(각각의 스템 용액으로부터 1회).

크로마토그래피 파라미터:

장치: UV 검출을 갖는 HPLC

컬럼: Zorbax SB-C18, 1.8㎛, 50*4.6mm(제조원: Agilent)

컬럼 온도: 20℃

구배: 시간(분) 용출제 A (%) 용출제 B (%)

0 100 0

1 70 30

4 70 30

8 5 95

12 5 95

유속: 1.5㎖/min

분석 시간: 12분

평형 시간: 4분

주입 용적: 8㎕

검출: 224nm

주입:

통상의 보유 시간:

SST-용액의 크로마토그램의 피크들의 용출 순서는 예시적인 크로마토그램에 상응하여야 한다. 피크 할당은 예시적인 크로마토그램으로 또는 상대적 보유 시간(RRT)을 통하여 수행된다.

평가:

불순물 함량 계산을 다음 식에 따라 수행한다.

PF_X: 피크 면적

EW_X: 계량

V_x: 희석이 수행되는 용적

VF: 희석 인자

효능: 화합물 A_XX 참조 물질의 공지된 효능(%)

화합물 A의 샘플의 순도를 [100% - 모든 정량화된 불순물의 합]으로서 계산한다.

화합물 A의 제조:

용어 "실온" 또는 "주위 온도"는 약 20℃의 온도를 나타낸다.

GC 기체 크로마토그래피

hrs 시간

i-Pr 이소-프로필

Me 메틸

min 분(들)

THF 테트라하이드로푸란

실시예 1: 플루오라이드 VIII.1의 합성

옥살릴클로라이드(176kg; 1386mol; 1.14당량)를 약 25 내지 30℃ 범위의 온도에서 3시간 내에 2-클로로-5-요오도 벤조산(343kg; 1214mol)(화합물 IX.1), 플루오로벤젠(858kg) 및 N,N-디메틸포름아미드(2kg)의 혼합물에 가한다(기체 형성). 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 약 25 내지 30℃의 온도에서 추가로 2시간 동안 교반시킨다. 용매(291kg)를 40 내지 45℃의 온도에서(p=200mbar) 증류시킨다. 이어서, 반응 용액(911kg)을 약 25 내지 30℃의 온도에서 2시간 이내에 알루미늄클로라이드 AlCl₃(181kg)와 플루오로벤젠(192kg)에 가한다. 반응 용액을 동일한 온도에서 추가로 약 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 약 20 내지 30℃의 온도에서 약 2시간 이내에 물 570kg의 양에 가하고, 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 상 분리 후, 유기상(1200kg)을 두 개로 반씩(각각 600kg) 분리한다. 유기상의 처음 반으로부터 약 40 내지 50℃의 온도에서(p=200mbar) 용매(172kg)를 증류시킨다. 이어서, 2-프로판올(640kg)을 가한다. 용액을 약 50℃로 가열한 다음, 목탄 카투쉬(cartouche)를 통하여 여과한다(투명 여과). 카투쉬는 여과 동안 교환할 수 있고, 여과 후 플루오로벤젠/2-프로판올 혼합물(1:4; 40kg)로 세척한다. 용매(721kg)를 약 40 내지 50℃의 온도 및 p=200mbar에서 증류시킨다. 이어서, 2-프로판올(240kg)을 약 40 내지 50℃ 범위의 온도에서 가한다. 플루오로벤젠의 함량이 GC를 통하여 측정하여 1%를 초과하는 경우, 추가의 용매 140kg을 증류시키고, 2-프로판올(140kg)을 가한다. 이어서, 용매를 약 50℃로부터 40℃로 1시간 이내에 냉각시키고, 씨딩 결정(50g)을 가한다. 용액을 약 40℃로부터 20℃로 2시간 이내에 추가로 냉각시킨다. 물(450kg)을 약 20℃에서 1시간 이내에 가하고, 현탁액을 여과시키기 전에 약 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 필터 케이크를 2-프로판올/물(1:1; 800kg)로 세척한다. 생성물을 물 수준 <0.06% w/w가 수득될 때까지 건조시킨다. 유기상의 나머지 반을 동일하게 처리한다. 백색 내지 회백색 결정 외형을 갖는 생성물 총 410kg(수율 94%)을 수득한다. 생성물의 정체를 적외선 분광광도법을 통하여 측정한다.

실시예 2: 케톤 VII.1의 합성

플루오라이드 VIII.1(208kg), 테트라하이드로푸란(407kg) 및 (S)-3-하이드록시테트라하이드로푸란(56kg)의 용액에 테트라하이드로푸란(388kg) 중의 칼륨 3급 부탄올레이트 용액(20%)을 16 내지 25℃의 온도에서 3시간 이내에 가한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 20℃의 온도에서 60분 동안 교반시킨다. 이어서, HPLC 분석을 통하여 전환율을 측정한다. 물(355kg)을 21℃의 온도에서 20분 이내에 가한다(수성 켄치). 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨다(온도: 20℃). 교반기를 끄고 혼합물을 60분 동안 방치한다(온도: 20℃). 상을 분리하고, 용매를 감압하에 19 내지 45℃에서 유기상으로부터 증류시킨다. 2-프로판올(703kg)을 40 내지 46℃의 온도에서 잔사에 가하고, 용매를 41 내지 50℃에서 감압하에 증류시킨다. 2-프로판올(162kg)을 47℃의 온도에서 잔사에 가하고, 용매를 감압하에 40 내지 47℃의 온도에서 증류시킨다. 이어서, 혼합물을 0℃로 1시간 55분 이내에 냉각시킨다. 생성물을 원심분리하여 회수하고, 2-프로판올(158kg)의 혼합물 및 후속적으로 3급-부틸메틸에테르(88kg)로 세척하고, 19 내지 43℃에서 감압하에 건조시킨다. 생성물 227kg(91.8%)을 무색 고체로서 수득한다. 생성물의 정체를 적외선 분광광도법을 통하여 측정한다.

실시예 3: 요오다이드 V.1의 합성

톨루엔(366.8kg) 중의 케톤 VII.1(217.4kg)과 염화알루미늄(AlCl₃; 81.5kg)의 용액에 1,1,3,3-테트라메틸디실록산(TMDS, 82.5kg)을 1시간 30분 이내에 가한다(온도: 18-26℃). 첨가 완료 후, 혼합물을 24℃에서 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, HPLC 분석을 통하여 전환율을 측정한다. 후속적으로, 반응 혼합물을 아세톤(15.0kg)으로 처리하고, 27℃의 온도에서 1시간 5분 동안 교반시키고, 잔여 TMDS 함량을 GC를 통하여 분석한다. 이어서, 물(573kg)과 농축 HCl(34kg)의 혼합물을 20 내지 51℃의 온도에서 반응 혼합물에 가한다(수성 켄치). 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨다(온도: 51℃). 교반기를 끄고, 혼합물을 20분 동안 방치한다(온도: 52℃). 상을 분리하고, 용매를 감압하에 53-73℃의 온도에서 유기상으로부터 증류시킨다. 톨루엔(52.8kg) 및 에탄올(435.7kg)을 61 내지 70℃의 온도에서 잔사에 가한다. 반응 혼합물을 36℃의 온도로 냉각시키고, 씨딩 결정(0.25kg)을 가한다. 이 온도에서 35분 동안 교반을 지속한다. 이어서, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 추가로 30분 동안 교반시킨다. 생성물을 원심분리하여 회수하고, 에탄올(157kg)로 세척하고, 15 내지 37℃에서 감압하에 건조시킨다. 생성물 181kg(82.6%)을 무색 고체로서 수득한다. 생성물의 정체를 HPLC 보유 시간을 통하여 측정한다.

실시예 4: 락톤 IV.1의 합성

D-(+)-글루콘산-델타-락톤 IVa.1(42.0kg), 테트라하이드로푸란(277.2kg), 4-메틸모르폴린(NMM; 152.4kg) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP; 1.44kg)의 현탁액을 클로로트리메틸실란(TMSCl; 130.8kg)으로 13 내지 19℃에서 50분 이내에 처리한다. 첨가 완료 후 20 내지 22℃에서 1시간 30분 동안 교반을 지속하고, 전환율을 HPLC 분석을 통하여 측정한다. 이어서, n-헵탄(216.4kg)을 가하고, 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 물(143kg)을 3 내지 5℃에서 15분 이내에 가한다. 첨가 완료 후 혼합물을 15℃로 가열하고, 15분 동안 교반시킨다. 교반기를 끄고, 혼합물을 15분 동안 방치한다. 이어서, 상을 분리하고, 유기상을 물(각각 143kg)로 연속적으로 2회 세척한다. 이어서, 용매를 38℃에서 감압하에 증류시키고, n-헵탄(130kg)을 잔사에 가한다. 수득한 용액을 여과시키고, 필터를 n-헵탄(63kg)으로 헹군다(필터액과 생성물 용액을 합한다). 이어서, 용매를 감압하에 39 내지 40℃에서 증류시킨다. 잔사 중의 수 함량을 칼-피셔 분석을 통하여 측정한다(결과: 0.0%). 생성물 112.4kg을 오일로서 수득한다(잔여 n-헵탄 함유, 이는 >100%의 수율로 설명됨). 생성물의 정체를 적외선 분광광도법을 통하여 측정한다.

실시예 5a: 글루코사이드 II.1의 합성

테트라하이드로푸란(429kg) 중의 요오다이드 V.1(267kg)의 용액에 터보그리냐르 용액(이소프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액, THF 중의 14중량% iPrMgCl, 몰 비 LiCl : iPrMgCl = 0.9 - 1.1 mol/mol)(472kg)을 -21 내지 -15℃의 온도에서 1시간 50분 이내에 가한다. 첨가 완료시, HPLC 분석을 통하여 전환율을 측정한다. 요오다이드 V.1에 상응하는 피크 면적이 두 피크, 요오다이드 V.1과 요오다이드 V.1의 상응하는 데스요오도 화합물의 총 면적의 5.0%보다 작은 경우, 반응이 완료된 것으로 간주된다. 반응이 완료되지 않은 경우, 추가의 터보그리냐르 용액을 기준이 충족될 때까지 가한다. 이러한 특정 경우, 결과는 3.45%이다. 이어서, 락톤 IV.1(320kg)을 -25 내지 -18℃에서 1시간 25분 이내에 가한다. 수득한 혼합물을 -13 내지 -18℃에서 추가로 1시간 30분 동안 교반시킨다. 첨가 완료시 전환율을 HPLC 분석을 통하여 측정한다(정보용). 완료시, 시트르산 수용액(938ℓ; 농도: 10중량%)을 -13 내지 19℃에서 1시간 25분 이내에 약 2500ℓ의 용적의 반응 혼합물에 가한다. 용매를 감압하에 20 내지 30℃에서 반응 혼합물(잔여 용적: 1816-1905ℓ)로부터 부분적으로 증류시키고, 2-메틸테트라하이드로푸란(532kg)을 가한다. 이어서, 교반기를 끄고, 상을 29℃에서 분리한다. 상 분리 후 유기상의 pH 값을 pH 전극(Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC)으로 측정하거나 pH 지시지(예: pH-Fix 0-14, Macherey and Nagel)로 측정한다. 측정된 pH 값은 2 내지 3이다. 이어서, 용매를 감압하에 30 내지 33℃에서 유기상으로부터 증류시키고, 메탄올(1202kg)을 가한 다음, 20℃에서 메탄올(75kg) 중의 1.25N HCl의 용액을 가한다(pH = 0). 아세탈 III.1에 대한 전체 전환은 감압하에 20 내지 32℃에서 후속적인 증류 및 메탄올(409kg) 첨가에 의하여 달성된다.

반응 완료는 두 가지 기준이 충족되는 경우 수득된다:

1) 중간체 IIIa.1의 면적에 대한 중간체 III.1의 알파 형태 + 베타 형태의 HPLC 면적의 합의 비가 96.0% : 4.0% 이상이다.

2) 중간체 III.1의 알파 형태 대 III.1의 베타-형태의 HPLC 면적의 비가 97.0 내지 3.0% 이상이다.

이러한 특정 경우 두 기준이 충족된다. 트리에틸아민(14kg)을 가하고(pH = 7.4), 용매를 감압하에 증류시키고, 아세토니트릴(835kg)을 가하고, 감압하에 추가로 증류시킨다. 이러한 공정을 반복하고(아세토니트릴의 첨가: 694kg), 메틸렌 클로라이드(640kg)를 수득한 혼합물에 가하여 아세토니트릴과 메틸렌 클로라이드 중의 아세탈 III.1의 혼합물을 수득한다. 혼합물 중의 수 함량을 칼 피셔 적정을 통하여 측정한다(결과: 0.27%). 이어서, 반응 혼합물을 10 내지 19℃에서 1시간 40분 이내에 AlCl₃(176kg), 메틸렌 클로라이드(474kg), 아세토니트릴(340kg) 및 트리에틸실란(205kg)의 예비형성된 혼합물에 가한다. 수득한 혼합물을 18 내지 20℃에서 70분 동안 교반시킨다. 반응 완료 후, 물(1263ℓ)을 20 내지 30℃에서 1시간 30분 이내에 가하고, 혼합물을 대기압하에 30 내지 53℃에서 부분적으로 증류시키고, 상을 분리한다. 톨루엔(698kg)을 유기상에 가하고, 용매를 감압하에 22 내지 33℃에서 증류시킨다. 이어서, 생성물을 31℃에서 씨딩 결정(0.5kg)을 가하여 결정화시키고, 20℃로 냉각 후 물(267kg)을 가한다. 반응 혼합물을 5℃로 55분 이내에 냉각시키고, 3 내지 5℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 최종적으로, 생성물을 무색, 결정성 고체로서 원심분리하여 회수하고, 톨루엔(348kg)으로 세척하고, 22 내지 58℃에서 건조시킨다. 생성물 211kg(73%)을 수득한다. 생성물의 정체를 HPLC 보유 시간을 통하여 측정한다.

실시예 5b: 글루코사이드 II.1의 합성

테트라하이드로푸란(55㎖) 중의 요오다이드 V.1(30g)의 용액에 -14 내지 -13℃의 온도에서 35분 이내에 터보그리냐르 용액(이소프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액, THF 중의 14중량% iPrMgCl, 몰 비 LiCl : iPrMgCl = 0.9 - 1.1 mol/mol)(53g)을 가한다. 첨가 완료시, HPLC 분석을 통하여 전환율을 측정한다. 요오다이드 V.1에 상응하는 피크의 면적이 두 피크, 요오다이드 V.1과 요오다이드 V.1의 상응하는 데스요오드 화합물의 총 면적의 5.0%보다 작은 경우 반응이 완료된 것으로 간주된다. 반응이 완료되지 않은 경우, 추가의 터보그리냐르 용액을 기준이 충족될 때까지 가한다. 이러한 특정한 경우, 결과는 0.35%이다. 이어서, 락톤 IV.1(36g)을 -15 내지 -6℃에서 15분 이내에 가한다. 수득한 혼합물을 -6 내지 -7℃에서 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 완료시, HPLC 분석을 통하여 전환율을 측정한다(정보용). 완료시, 시트르산 수용액(105㎖; 농도: 10중량%)을 -15 내지 10℃에서 30분 이내에 반응 혼합물에 가한다.

용매를 감압하에 20 내지 35℃에서 반응 혼합물로부터 부분 증류시키고(잔여 용적: 200㎖), 2-메틸테트라하이드로푸란(71㎖)을 가한다. 이어서, 혼합물을 30℃에서 25분 동안 교반시킨다. 이어서, 교반기를 끄고, 상을 30℃에서 분리한다. 상 분리 후 유기상의 pH 값을 pH 전극(Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC) 또는 pH 지시지(예: pH-Fix 0-14, Macherey and Nagel)로 측정한다. 측정된 pH 값은 3이다. 이어서, 용매를 감압하에 35℃에서 유기상으로부터 증류시키고, 메탄올(126㎖)을 가한 다음, 25℃(pH = 1-2)에서 메탄올(10.1㎖) 중의 1.25N HCl 용액을 가한다. 감압하에 35℃에서의 후속적 증류 및 메탄올(47㎖)의 첨가에 의하여 아세탈 III.1로의 전체 전환을 달성한다.

두 기준을 충족시키는 경우, 반응 완료가 수득된다:

1) 중간체 IIIa.1의 면적에 대한 중간체 III.1의 알파 형태 + 베타 형태의 HPLC 면적의 합의 비가 96.0% : 4.0% 이상이다. 이러한 특정 경우, 비는 99.6% : 0.43%이다.

2) 중간체 III.1의 알파 형태 대 III.1의 베타-형태의 HPLC 면적의 비가 97.0 내지 3.0% 이상이다. 이러한 특정 경우, 비는 98.7% : 1.3%이다.

트리에틸아민(2.1㎖)을 가하고(pH = 9), 용매를 감압하에 35℃에서 증류시키고, 아세토니트릴(120㎖)을 가하고, 감압하에 30 내지 35℃에서 추가로 증류시킨다. 당해 공정을 반복하고(아세토니트릴 첨가: 102㎖), 메틸렌 클로라이드(55㎖)를 수득한 혼합물에 가하여 아세토니트릴 중의 아세탈 III.1과 메틸렌 클로라이드의 혼합물을 수득한다. 혼합물의 수 함량을 칼 피셔 적정을 통하여 측정한다(결과: 0.04%).

이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 5분 이내에 AlCl₃(19.8g), 메틸렌 클로라이드(49㎖), 아세토니트릴(51㎖) 및 트리에틸실란(23g)의 예비형성된 혼합물에 가한다. 수득한 혼합물을 20 내지 30℃에서 60분 동안 교반시킨다. 반응 완료 후, 물(156㎖)을 20℃에서 25분 이내에 가하고, 혼합물을 대기압하에 55℃에서 부분 증류시키고, 상을 33℃에서 분리한다. 혼합물을 43℃로 가열하고, 톨루엔(90㎖)을 가하고, 용매를 감압하에 41 내지 43℃에서 증류시킨다. 이어서, 아세토니트릴(10㎖)을 41℃에서 가하고, 아세토니트릴의 백분율을 GC 측정을 통하여 측정한다. 이러한 특정한 경우, 아세토니트릴의 백분율은 27중량%이다. 이어서, 생성물을 44℃에서 씨딩 결정(0.1g)을 가하여 결정화시키고, 혼합물을 44℃에서 15분 동안 추가로 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 20℃로 60분 이내에 냉각시키고, 물(142㎖)을 20℃에서 30분 이내에 가한다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 60분 이내에 냉각시키고, 3℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 최종적으로, 생성물을 필터 상에서 무색 결정성 고체로서 회수하고, 톨루엔(80㎖)으로 세척하고, 20 내지 70℃에서 건조시킨다. 생성물 20.4g(62.6%)을 수득한다. 생성물의 정체를 HPLC 보유 시간을 통하여 측정한다.

결정형의 제조:

실험 A:

톨루엔(186.6kg)과 에탄올(187.2kg)의 혼합물 중의 화합물 A(79.0kg)의 용액을 완전한 용해시까지 환류 가열하고, 여과한다(고온 여과). 필터를 톨루엔(19.6kg)으로 세척하고, 세척액을 생성물 용액과 합한다. 이어서, 생성물 용액을 66℃로 냉각시키고, 씨딩 결정(0.1kg)을 가한다. 이어서, 생성물 용액을 소정의 냉각 램프(57℃까지 30분 이내, 이어서 50℃까지 90분 이내, 이어서 41℃까지 60분 이내, 이어서 22℃까지 60분 이내)를 사용하여 22℃로 냉각시킨다. 이어서, 현탁액을 21℃에서 1시간 동안 추가로 교반시키고, 원심분리하여 회수하고, 에탄올(124.8kg)로 세척하고, 약 70℃에서 건조시킨다. 생성물 65.5kg(82.9%)을 HPLC 순도 99.9%를 갖는 백색 결정으로서 수득한다.

위에서 기재된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC)를 통하여 151℃의 융점이 측정된다(도 2).

위에서 기재된 바와 같은 X-선 분말 회절을 통하여, CuK_α1 방사선을 사용하여, 결정형을 확인하고, 도 1에 나타낸 바와 같은 패턴을 수득한다. 도 1에 나타낸 강도는 cps(초당 카운트) 단위로 제시되고, 배경 보정된다.

또한, 결정형은 다음 격자 파라미터를 특징으로 한다: CuK_α1 방사선을 사용하여 실온에서 측정되는 X-선 분말 다이어그램의 인덱싱에 의하여 수득될 수 있는, 셀 파라미터, a=5.70(1)Å, b=9.25(2)Å, c=39.83(1)Å이고, 셀 용적 = 2101(1) Å3인, 사방정계 대칭, 공간 그룹 P2₁2₁2₁[이는 표 1에 함유된 °2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크들을 포함한다]. 표 1에서 "2Θ[°]" 값은 회절 각도(°)를 나타내고, "d[Å]" 값은 격자 평면들 사이의 명시된 거리(Å)를 나타낸다. 추가로, h, k, l 지수가 제공되고, 실험적 d-값과 계산된 d-값 사이의 차이도 Å로 제공된다.

* 인덱싱을 위하여 단일 결정 분석으로부터의 격자 파라미터가 출발 값으로서 사용된다.

XRPD-패턴으로부터의 정제된 셀 파라미터:

30°Θ 이하의 인덱싱된 모든 피크들(35)

대칭성: 사방정계

공간 그룹: P2₁2₁2₁

a = 5.70(1)Å

b = 9.25(2)Å

c = 39.83(1)Å

α = ß = γ = 90°

V = 2101(1)Å³

성능 지수(figure of merit): 118

실험 B:

다음 실험에서는 어떻게 본 발명에 따르는 방법이 위에서 기재된 바와 같은 화학식 IMP.1의 불순물을 감소시킬 수 있는지가 조사된다.

화학식 IMP.1의 화합물을 표 2에 따르는 양이 수득되도록 실험 A에 따라 수득되는 화합물 A의 결정형에 가한다. 예를 들면, 0.5중량% 혼합물을 수득하기 위하여 실험 A에 따라 수득되는 화합물 A의 결정형 6.96g과 화학식 IMP.1의 화합물 0.04g을 합한다.

이후, 당해 화합물들의 혼합물 반을 실험실 규모에서 실험 A의 방법에 따라 재결정화시킨다. 화합물 A의 결정형을 백색 결정 물질로서 수득한다. 화학식 IMP.1의 화합물의 함량을 HPLC를 통하여 분석한다.

당해 화합물들의 혼합물 나머지 반을 다음 방법에 따라 메탄올과 물의 혼합물을 사용하여 재결정화시킨다:

실험 A에 따라 수득한 화합물 A의 결정형과 화학식 IMP.1의 화합물의 혼합물 약 7g을 메탄올(7.1g)과 물(7.3g)의 혼합물에 가하고, 용해가 완료될 때까지 60℃로 가열한다. 투명한 용액을 15분 동안 교반시킨다. 이어서, 물(11.9g)을 용액에 가하고, 용액 첨가 완료 후, 용액을 57℃로 냉각시키고, 씨딩 결정을 가한다. 이어서, 용액을 57℃에서 30분 동안 추가로 교반시킨다. 이어서, 생성물 용액을 25℃로 2시간 20분 이내에 냉각시킨다. 이어서, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 추가로 교반시키고, 필터에서 회수하고, 메탄올(1.66g)과 물(9.5g)의 혼합물로 세척하고, 약 45℃에서 건조시킨다. 생성물 6.5g(93.1%)을 백색 결정으로서 수득한다.

화합물 A를 백색 결정 물질로서 수득한다. 화학식 IMP.1의 화합물의 함량을 HPLC를 통하여 분석한다.

메탄올/물 혼합물을 사용하는 공정보다는 톨루엔과 에탄올의 혼합물을 사용한 결정화 공정을 사용함으로써 불순물 IMP.1의 보다 우수한 감소가 수득될 수 있음이 관찰된다.

실험 C:

다음 실험에서 어떻게 본 발명에 따르는 방법이 위에서 기재된 화학식 IMP.2의 불순물을 감소시킬 수 있는지가 조사된다.

예를 들면, 실시예 5a 또는 5b에 따르는 최적화되지 않은 실험실 규모의 방법으로부터 수득한 화합물 A의 원료의 상이한 샘플들은 화학식 IMP.2의 함량에 대하여 HPLC를 통하여 분석된다.

이후 각각의 샘플을 톨루엔과 에탄올의 혼합물을 사용하여 실험실 규모에서 실험 A의 방법에 따라 재결정화시켜 화합물 A의 결정형을 수득한다. 화학식 IMP.2의 함량 및 화합물 A의 결정형의 전체 순도를 HPLC를 통하여 분석한다.

실험 D:

다음 실험에서는 어떻게 본 발명에 따르는 방법이 화합물 A의 원료를 정제할 수 있는지가 조사된다.

예를 들면, 실시예 5a 또는 5b에 따라 최적화되지 않은 실험실 규모의 방법으로부터 수득되는 화합물 A의 원료의 상이한 샘플은 이의 순도에 대하여 HPLC를 통하여 분석된다.

이후 각각의 샘플을 톨루엔과 에탄올의 혼합물을 사용하여 실험실 규모에서 실험 A의 방법에 따라 재결정화시켜 화합물 A의 결정형을 수득한다. 화합물 A의 결정형의 전체 순도를 HPLC를 통하여 분석한다.

각각의 샘플의 나머지 반을 실험 B에 기재된 방법에 따라 메탄올과 물의 혼합물을 사용하여 재결정화시킨다.

원료 및 결정화 물질의 샘플들의 순도를 표 4에 제시한다.

메탄올/물 혼합물을 사용하는 공정보다는 톨루엔과 에탄올의 혼합물을 사용하는 결정화 공정을 사용함으로써 화합물 A의 보다 높은 순도가 수득될 수 있음이 관찰된다.

실험 E:

다음 실험에서는 순도에 대한 용매 혼합물 비의 영향 및 실험 A에 따르는 재결정화 공정의 수율을 조사한다.

그러므로, 예를 들면, 실시예 5a 또는 5b에 따라 수득되는, 화합물 A의 원료의 샘플을 이의 순도에 대하여 HPLC를 통하여 분석하고, 결과는 95.16%로 나타난다. 이어서, 당해 샘플을 실험실 규모에서 두 용매 에탄올과 톨루엔을 표 5의 제시된 용매 혼합물에 대하여 대체시키는 점이 변경된 실험 A의 방법에 따라 재결정화시켜(화합물 A: 35g; 제1 용매와 제2 용매의 합: 162g) 화합물 A의 결정형을 수득한다. 화합물 A의 결정형의 전체 순도를 HPLC를 통하여 분석한다.

용매 시스템(중량:중량 비)	재결정화 후 전체 순도 (HPLC-%)	수율
에탄올 / 톨루엔 = 1:1	99.72%	80.8%
1-프로판올 / 톨루엔 = 1:1	99.80%	82.2%
2-프로판올 / 톨루엔 = 1:1	99.72%	72.0%
메탄올 / 톨루엔 = 1 : 4	99.69%	54.6%
에탄올 / 테트라하이드로푸란 = 4:1	99.62%	82.9%
2-프로판올 / 테트라하이드로푸란 = 2:1	99.67%	67.9%
에탄올 / n-프로필아세테이트 = 1:1	99.68%	79.1%
에탄올 / 메틸에틸케톤 = 1:1	99.61%	67.1%
에탄올 / 에틸아세테이트 = 1:1	99.70%	78.4%

실험 F:

다음 실험에서는 에탄올과 물의 혼합물을 사용하는 방법과 비교하여 어떻게 본 발명에 따르는 방법이 화합물 A의 원료를 정제할 수 있는지가 조사된다(예를 들면, 제WO 2006/117359호의 실험 "변형 2" 참조).

예를 들면, 실시예 5a 또는 5b에 따르는 최적화되지 않은 실험실 규모의 방법으로부터 수득되는, 화합물 A의 원료의 샘플은 이의 순도에 대하여 HPLC를 통하여 분석된다.

이후, 샘플을 톨루엔과 에탄올의 혼합물을 사용하여 실험실 규모에서 실험 A의 방법에 따라 재결정화시켜 화합물 A의 결정형을 수득한다. 화합물 A의 결정형의 전체 순도를 HPLC를 통하여 분석한다.

샘플의 나머지 반을 다음 공정에 따라 에탄올과 물의 혼합물을 사용하여 재결정화시킨다:

화합물 A 40g을 약 50℃ 이하로 가열하에 물/에탄올 혼합물(2:3 용적 비) 200㎖에 용해시킨다. 물 320㎖를 45 내지 50℃의 온도 범위에서 가하고, 용액을 1 내지 3시간 내에 약 20℃로 냉각시킨다. 16시간 후 여과에 의하여 결정형을 베이지색 결정으로서 분리한다. 생성물을 승온(40 내지 50℃)에서 약 4 내지 6시간 동안 건조시킨다.

원료 및 결정화된 물질의 샘플의 순도를 표 6에 제시한다.

재결정화 전의 순도 (HPLC-%)	톨루엔/에탄올을 사용한 재결정화 후의 순도 (HPLC-%)	에탄올/물을 사용한 재결정화 후의 순도 (HPLC-%)
96.14%	99.74%	97.4%

에탄올/물 혼합물을 사용하는 공정보다는 톨루엔과 에탄올의 혼합물을 사용하는 결정화 공정을 사용함으로써 높은 순도의 화합물 A가 수득될 수 있음이 관찰된다.

Claims

1-클로로-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 화합물의 결정형의 제조방법으로서,
(a) 상기 화합물을 2종 이상의 용매들의 혼합물(여기서, 제1 용매는 톨루엔 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 용매들의 그룹으로부터 선택되고, 제2 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로 이루어진 용매들의 그룹으로부터 선택되거나, 제1 용매는 에탄올이고, 제2 용매는 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 용매들의 그룹으로부터 선택된다)에 용해시켜 용액을 형성하는 단계,
(b) 상기 용액을 저장하여 상기 용액으로부터 상기 화합물의 결정형을 석출시키는 단계 및
(c) 상기 용액으로부터 상기 화합물의 결정형을 분리하는 단계
를 포함하는, 1-클로로-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 화합물의 결정형의 제조방법.

제1항에 있어서, 상기 제1 용매가 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란인, 방법.

제2항에 있어서, 상기 제2 용매가 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올인, 방법.

제1항에 있어서, 2종 이상의 용매들의 혼합물이 톨루엔/에탄올, 톨루엔/1-프로판올, 톨루엔/2-프로판올, 테트라하이드로푸란/에탄올, 테트라하이드로푸란/1-프로판올, 테트라하이드로푸란/2-프로판올, 에탄올/n-프로필아세테이트 및 에탄올/에틸아세테이트로 이루어진 배합물들의 그룹으로부터 선택되는, 방법.

제1항에 있어서, 상기 결정형이 18.84, 20.36 및 25.21° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(여기서, X-선 분말 회절 패턴은 CuK_α1 방사선을 사용하여 얻어진다)을 특징으로 하는, 방법.

제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의하여 수득가능한 1-클로로-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 화합물의 결정형.

HPLC에 의하여 측정된 99%를 초과하는 순도를 특징으로 하는, 18.84, 20.36 및 25.21° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(여기서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuK_α1 방사선을 사용하여 얻어진다)을 갖는 1-클로로-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 화합물의 결정형.

제7항에 있어서, 화학식 IMP.1의 화합물의 함량이 HPLC에 의하여 측정하여 1.00% 이하임을 특징으로 하는, 결정형.
화학식 IMP.1

제7항 또는 제8항에 있어서, 화학식 IMP.2의 화합물의 함량이 HPLC에 의하여 측정하여 0.15% 이하임을 특징으로 하는, 결정형.
화학식 IMP.2

제6항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형을 포함하는 약제학적 조성물.

대사 장애, 특히 1형 및 2형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 상이한 기원들의 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 관련 질환들, 비만, 고혈압, 만성 심부전, 부종 및 고뇨산혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 치료 또는 예방에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제6항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형의 용도.