CN102675075A - 3,5-二羟基苯乙酮的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开的3,5-二羟基苯乙酮的制备方法，以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经酯化、苄基化、水解、亲核取代、水解脱羧、脱苄基得到3,5-二羟基苯乙酮。本发明制备条件温和，工艺简单、成本低，收率较高，并具有较强的工业化应用价值。

Description

3,5-二羟基苯乙酮的制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗哮喘的药物（如奥西那林、非诺特罗、班布特罗、特布他林等）的关键中间体3,5-二羟基苯乙酮的制备方法。

背景技术

目前制备3,5-二羟基苯乙酮的方法多以3,5-二羟基苯甲酸为原料，使用格式试剂法合成3,5-二羟基苯乙酮。唐鹤等人以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经过醚化、酰氯化、氨化、格式试剂酮化、脱甲基得到目标产物，总收率47%（中国医药工业杂志，1998,29(11):521-522）；吴海虹等人以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经过酯化、苄基保护、水解、格式试剂酮化、脱苄基得到目标产物，总收率65%（合成化学，2000,8(2):146-150）；夏畅斌等人以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经过醚化、酯化、砜化、还原、脱甲基得到目标产物，总收率60%（化学试剂，1999,21(5):307-308）；秦瑛等人以苯甲酸为原料，经过硝基化、酰氯化、缩合、水解脱羧、还原、重氮化反应得到目标产物，总收率46%（安徽化工，1999,92(2):27-43），上述各路线均存在条件苛刻、收率较低、难于实现工业化应用的缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种条件温和，操作简单，收率较高并具有工业化应用前景的3,5-二羟基苯乙酮的制备方法。

本发明的3,5-二羟基苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：

第一步，以3,5-二羟基苯甲酸为原料，以低分子醇为溶剂，在浓硫酸存在下回流8~15h，反应液经蒸馏、萃取、干燥、旋蒸，得固体3,5-二羟基苯甲酸酯，所用低分子醇与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为12~22：1，所用浓硫酸与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1：3~5；

第二步，将第一步所得3,5-二羟基苯甲酸酯与苄基化试剂、缚酸剂和催化剂在丙酮中回流反应15~30h，反应液经抽滤、回收丙酮、萃取、干燥、旋蒸、抽滤，得固体3,5-二苄氧基苯甲酸酯，所用苄基化试剂与3,5-二羟基苯甲酸酯的摩尔比为2~4：1，所用缚酸剂与3,5-二羟基苯甲酸酯的摩尔比为2~4：1，所用催化剂与3,5-二羟基苯甲酸酯的重量比为1：20~30，所用丙酮与3,5-二羟基苯甲酸酯的重量比为4~7：1；

第三步，将第二步所得3,5-二苄氧基苯甲酸酯在75~85℃，以低分子醇为溶剂，与碱的水溶液回流反应4~8h后，蒸出低分子醇，调节反应液pH=2，析出固体，抽滤，滤饼经洗涤、干燥得固体3,5-二苄氧基苯甲酸，所用碱的水溶液中碱与3,5-二苄氧基苯甲酸酯的摩尔比为1~4：1，所用低分子醇与3,5-二苄氧基苯甲酸酯的重量比2~6：1；

第四步，以卤代烷烃为溶剂，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，将第三步所得3,5-二苄氧基苯甲酸与酰氯化试剂回流反应3~6h，蒸出溶剂得到固体，将此固体溶于乙腈中并于0℃滴加入含有亲核试剂、络合剂、三乙胺和乙腈的混合体系中，室温反应5~12h，以盐酸淬灭反应，然后经萃取、干燥、旋蒸，得3,5-二苄氧基苯甲酰衍生物，所用酰氯化试剂与3,5-二苄氧基苯甲酸的摩尔比为2~6：1，所用N,N-二甲基甲酰胺与3,5-二苄氧基苯甲酸的重量比为1：13~34，所用卤代烷烃与3,5-二苄氧基苯甲酸的重量比为8~20：1，所用亲核试剂与3,5-二苄氧基苯甲酸的摩尔比为1~3：1，所用络合剂与3,5-二苄氧基苯甲酸的摩尔比为1~3：1，所用三乙胺与3,5-二苄氧基苯甲酸的摩尔比为2~4：1，所用乙腈与3,5-二苄氧基苯甲酸的重量比为7~14：1；

第五步，将第四步所得3,5-二苄氧基苯甲酰衍生物在碱的水溶液中回流8~12h，然后将反应液用酸调至pH=1，再回流反应3~6h，反应液经萃取、干燥、旋蒸，得固体3,5-二苄氧基苯乙酮，所用碱的水溶液中碱与3,5-二苄氧基苯甲酰衍生物的摩尔比为2~5：1。

第六步，以低分子醇为溶剂，在金属催化剂作用下，使第五步所得3,5-二苄氧基苯乙酮与氢气在室温下反应0.5~3h，经抽滤、旋蒸、干燥，得3,5-二羟基苯乙酮，所用金属催化剂与3,5-二苄氧基苯乙酮的重量比为1：10~20，所用低分子醇与3,5-二苄氧基苯乙酮的重量比为3~7：1，加氢压力是常压至5MPa。

具体合成路线如下：

其中上述化合物中的R代表Me或Et，X代表Cl或Br，R₁代表

本发明制备方法中：

第一步、第三步和第六步中所用低分子醇为甲醇或乙醇。

第二步中所用苄基化试剂为氯化苄或溴化苄；所用缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所用催化剂为溴化钠或碘化钠。

第三步和第五步中所用碱的水溶液为质量百分比是4%~10%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。

第四步中所用酰氯化试剂为草酰氯或二氯亚砜；所用的卤代烷烃可以是二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷或1,2－二溴乙烷；所用亲核试剂为丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯；络合试剂为六水合氯化镁或乙醇镁。第四步中所得的3,5-二苄氧基苯甲酰衍生物为3,5-二苄氧基苯甲酰丙二酸二乙酯、3,5-二苄氧基苯甲酰丙二酸二甲酯、3,5-二苄氧基苯甲酰乙酸乙酯或3,5-二苄氧基苯甲酰乙酸甲酯。

第六步所用的金属催化剂可以是Pd/C，Raney镍或Pt/C。

本发明中，所用浓硫酸的质量浓度≥70%。

本发明以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经酯化、苄基化、水解、亲核取代、水解脱羧、脱苄基得到3,5-二羟基苯乙酮，制备工艺简单、成本低，并具有较强的工业化应用价值。

具体实施方式

以下结合实施例进一步说明本发明。

实施例1

1）3,5-二羟基苯甲酸乙酯的合成

向500mL四口瓶中依次加入30.80g（200mmol）3,5-二羟基苯甲酸、140mL无水乙醇，室温下机械搅拌至完全溶解，缓慢滴加3.6mL浓硫酸，加热回流8h。蒸出乙醇，冷却至室温后加入150mL甲基叔丁基醚，依次用碳酸氢钠饱和水溶液（100mL×2）、氯化钠饱和水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤，滤液旋蒸，真空干燥得35.96g白色固体，收率98.8%。

2）3,5-二苄氧基苯甲酸乙酯的合成

向500mL四口瓶中加入27.30g（150mmol）3,5-二羟基苯甲酸乙酯、60.00g（600mmol）碳酸氢钾、0.91g碘化钠和200mL丙酮，机械搅拌条件下加热回流，1h内滴完75.90g（600mmol）氯化苄，再回流30h。趁热抽滤，滤液旋蒸，回收丙酮，残留液体中加入150mL甲基叔丁基醚，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（100mL×2）、氯化钠饱和水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，滤液旋蒸，得浅黄色液体，放置过夜析出固体，抽滤，滤饼真空干燥即得52.29g白色固体，收率96.3%。

3）3,5-二苄氧基苯甲酸的合成

向1000mL四口瓶中依次加入36.20g（100mmol）3,5-二苄氧基苯甲酸乙酯、250g质量分数为6%氢氧化钠水溶液、275mL乙醇，机械搅拌下回流6h。蒸出乙醇回收，将反应液冷却至室温，滴加6%（质量分数）盐酸，随着盐酸的加入，有白色固体析出，使溶液pH=2，静置2h。抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体32.90g，收率为98.5%。

4）3,5-二苄氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的合成

向500mL四口瓶中依次加入33.40g（100mmol）3,5-二苄氧基苯甲酸、2.57gN,N-二甲基甲酰胺和315mL氯仿，通氮气，连接尾气吸收装置，机械搅拌下加热至回流，用恒压滴液漏斗滴入35.50g（300mol）氯化亚砜。随着氯化亚砜的滴入，反应瓶中有大量气泡产生，反应体系由不互溶混合物变澄清溶液。加热回流5h后蒸出溶剂和未反应的氯化亚砜，得到黄色固体产物，溶于50mL乙腈中,于0℃直接滴入装有20.30g（100mmol）六水合氯化镁、16.00g（100mmol）丙二酸二乙酯、38.30g（379mmol）三乙胺、250mL乙腈的500mL四口瓶中，0℃机械搅拌1h后再室温反应12h，以盐酸淬灭反应，用500mL甲基叔丁基醚萃取，有机层再依次用饱和碳酸氢钠水溶液（250mL×2）、饱和氯化钠水溶液（250mL×1）、水（250mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸，真空干燥得浅黄色固体42.51g，收率89.3%。

5）3,5-二苄氧基苯乙酮的合成

向250mL三口瓶中依次加入9.52g（20mmol）3,5-二苄氧基苯甲酰丙二酸二乙酯、40g质量分数为4%氢氧化钠水溶液，磁力搅拌，加热回流反应12h，冷却至室温，用5%盐酸调节pH=1，加热回流6h，用乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（100mL×2）、饱和氯化钠水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸，真空干燥得浅黄色固体6.11g，收率92.0%。

6）3,5-二羟基苯乙酮的合成

100mL三口瓶中依次加入6.00g（18mmol）3,5-二苄氧基苯乙酮、0.60gPd/C、35mL无水乙醇，5MPa下通氢气，磁力搅拌，室温反应0.5h，抽滤，除去Pd/C，滤液旋蒸，真空干燥得浅黄色固体2.74g，收率99.6%。

实施例2

1）3,5-二羟基苯甲酸乙酯的合成

向500mL四口瓶中依次加入30.80g（200mmol）3,5-二羟基苯甲酸、170mL无水乙醇，室温下机械搅拌至完全溶解，缓慢滴加2.4mL浓硫酸，加热回流10h。蒸出乙醇，冷却至室温后加入150mL甲基叔丁基醚，依次用碳酸氢钠饱和水溶液（100mL×2）、氯化钠饱和水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤，滤液旋蒸，真空干燥得35.33g白色固体，收率97.1%。

2）3,5-二苄氧基苯甲酸乙酯的合成

向500mL四口瓶中加入27.30g（150mmol）3,5-二羟基苯甲酸乙酯、72.45g（525mmol）碳酸钾、1.00g碘化钠和140mL丙酮，机械搅拌条件下加热回流，1h内滴完66.41g（525mmol）氯化苄，此时反应液为浅黄色悬浊液，再回流22h。趁热抽滤，滤液旋蒸，回收丙酮，残留液体中加入150mL甲基叔丁基醚，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（100mL×2）、氯化钠饱和水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，滤液旋蒸，得浅黄色液体，放置过夜析出固体，抽滤，滤饼真空干燥即得52.89g白色固体，收率97.4%。

3）3,5-二苄氧基苯甲酸的合成

向500mL四口瓶中依次加入54.66g（151mmol）3,5-二苄氧基苯甲酸乙酯、150g质量分数为8%氢氧化钠水溶液、200mL乙醇，机械搅拌下回流5h。蒸出乙醇回收，将反应液冷却至室温，滴加6%（质量分数）盐酸，随着盐酸的加入，有白色固体析出，使溶液pH=2，静置2h。抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体49.37g，收率为97.9%。

4）3,5-二苄氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的合成

向500mL四口瓶中依次加入33.40g（100mmol）3,5-二苄氧基苯甲酸、1.45gN,N-二甲基甲酰胺和200mL二氯甲烷，通氮气，连接尾气吸收装置，机械搅拌下加热至回流，用恒压滴液漏斗滴入47.60g（400mol）氯化亚砜。随着氯化亚砜的滴入，反应瓶中有大量气泡产生，反应体系由不互溶混合物变澄清溶液。加热回流5h后蒸出溶剂和未反应的氯化亚砜，得到黄色固体产物，溶于50mL乙腈中,于0℃直接滴入装有60.90g（300mmol）六水合氯化镁、48.00g（300mmol）丙二酸二乙酯、20.20g（200mmol）三乙胺、375mL乙腈的1000mL四口瓶中，  0℃机械搅拌1h后再室温反应12h，以盐酸淬灭反应，用500mL甲基叔丁基醚萃取，有机层再依次用饱和碳酸氢钠水溶液（250mL×2）、饱和氯化钠水溶液（250mL×1）、水（250mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸，真空干燥得浅黄色固体43.46g，收率91.3%。

5）3,5-二苄氧基苯乙酮的合成

向250mL三口瓶中依次加入9.52g（20mmol）3,5-二苄氧基苯甲酰丙二酸二乙酯、40g质量分数为4%氢氧化钠水溶液，磁力搅拌，加热回流反应12h，冷却至室温，用5%盐酸调节pH=1，加热回流6h，用乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（100mL×2）、饱和氯化钠水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸，真空干燥得浅黄色固体6.11g，收率92.0%。

6）3,5-二羟基苯乙酮的合成

100mL三口瓶中依次加入6.00g（18mmol）3,5-二苄氧基苯乙酮、0.30gPd/C、53mL无水乙醇，3MPa下通氢气，磁力搅拌，室温反应2h，抽滤，除去Pd/C，滤液旋蒸，真空干燥得浅黄色固体2.73g，收率99.3%。

实施例3

1）3,5-二羟基苯甲酸乙酯的合成

向500mL四口瓶中依次加入30.80g（200mmol）3,5-二羟基苯甲酸、200mL无水乙醇，室温下机械搅拌至完全溶解，缓慢滴加3.5mL浓硫酸，加热回流12h。蒸出乙醇，冷却至室温后加入150mL甲基叔丁基醚，依次用碳酸氢钠饱和水溶液（100mL×2）、氯化钠饱和水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤，滤液旋蒸，真空干燥得35.56g白色固体，收率97.7%。

2）3,5-二苄氧基苯甲酸乙酯的合成

向500mL四口瓶中加入32.55g（179mmol）3,5-二羟基苯甲酸乙酯、61.7g（447mmol）碳酸钾、1.50g碘化钠和165mL丙酮，机械搅拌条件下加热回流，1h内滴完67.93g（537mmol）氯化苄，此时反应液为浅黄色悬浊液，再回流24h。趁热抽滤，滤液旋蒸，回收丙酮，残留液体中加入150mL甲基叔丁基醚，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（100mL×2）、氯化钠饱和水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，滤液旋蒸，得浅黄色液体，放置过夜析出固体，抽滤，滤饼真空干燥即得63.78g白色固体，收率98.5%。

3）3,5-二苄氧基苯甲酸的合成

向500mL四口瓶中依次加入54.66g（151mmol）3,5-二苄氧基苯甲酸乙酯、150g质量分数为4%氢氧化钠水溶液、210mL乙醇，机械搅拌下回流8h。蒸出乙醇回收，将反应液冷却至室温，滴加6%（质量分数）盐酸，随着盐酸的加入，有白色固体析出，使溶液pH=2，静置2h。抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体49.53g，收率为98.2%。

4）3,5-二苄氧基苯甲酰丙二酸二甲酯的合成

向250mL四口瓶中依次加入16.70g（50mmol）3,5-二苄氧基苯甲酸、0.49gN,N-二甲基甲酰胺和140mL二氯甲烷，通氮气，连接尾气吸收装置，磁力搅拌下加热至回流，用恒压滴液漏斗滴入35.70g（300mmol）氯化亚砜，加热回流4h后蒸出溶剂和未反应的氯化亚砜，得到黄色固体产物，溶于50mL乙腈中于0℃直接滴入装有20.30g（100mmol）六水合氯化镁、13.20g（100mmol）丙二酸二甲酯、10.10g（100mmol）三乙胺、250mL乙腈的500mL四口瓶中，0℃机械搅拌1h后再室温反应8h，以盐酸淬灭反应，用400mL甲基叔丁基醚萃取，有机层再依次用饱和碳酸氢钠水溶液（200mL×2）、饱和氯化钠水溶液（200mL×1）、水（200mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸，得浅黄色固体18.95g，收率84.6%。

5）3,5-二苄氧基苯乙酮的合成

向250mL三口瓶中依次加入8.96g（20mmol）3,5-二苄氧基苯甲酰丙二酸二甲酯、50g质量分数为8%氢氧化钠水溶液，磁力搅拌，加热回流反应10h，冷却至室温，用8%盐酸调节pH=1，加热回流5h，用乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（100mL×2）、饱和氯化钠水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸，真空干燥得浅黄色固体6.06g，收率91.4%。

6）3,5-二羟基苯乙酮的合成

100mL三口瓶中依次加入6.00g（18mmol）3,5-二苄氧基苯乙酮、0.30gPd/C、53mL无水乙醇，常压下通氢气，磁力搅拌，室温反应2h，抽滤，除去Pd/C，滤液旋蒸，真空干燥得浅黄色固体2.73g，收率99.3%。

实施例4

1）3,5-二羟基苯甲酸甲酯的合成

向500mL四口瓶中依次加入30.80g（200mmol）3,5-二羟基苯甲酸、160mL无水甲醇，室温下机械搅拌至完全溶解，缓慢滴加3.0mL浓硫酸，加热回流12h。蒸出甲醇，冷却至室温后加入150mL甲基叔丁基醚，依次用碳酸氢钠饱和水溶液（100mL×2）、氯化钠饱和水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤，滤液旋蒸，真空干燥得32.76g白色固体，收率97.5%。

2）3,5-二苄氧基苯甲酸甲酯的合成

向500mL四口瓶中加入25.20g（150mmol）3,5-二羟基苯甲酸甲酯、47.70g（450mmol）碳酸钠、1.00g溴化钠和200mL丙酮，机械搅拌条件下加热回流，1h内滴完64.13g（375mmol）溴化苄，再回流15h。趁热抽滤，滤液旋蒸，回收丙酮，残留液体中加入150mL甲基叔丁基醚，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（100mL×2）、氯化钠饱和水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，滤液旋蒸，得浅黄色液体，放置过夜析出固体，抽滤，滤饼真空干燥即得51.57g白色固体，收率98.8%。

3）3,5-二苄氧基苯甲酸的合成

向500mL四口瓶中依次加入34.80g（100mmol）3,5-二苄氧基苯甲酸甲酯、225g质量分数为10%氢氧化钾水溶液、90mL甲醇，机械搅拌下回流4h。蒸出甲醇回收，将反应液冷却至室温，滴加6%（质量分数）盐酸，随着盐酸的加入，有白色固体析出，使溶液pH=2，静置2h。抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体32.63g，收率为97.7%。

4）3,5-二苄氧基苯甲酰乙酸甲酯的合成

向250mL四口瓶中依次加入16.70g（50mmol）3,5-二苄氧基苯甲酸、1.00gN,N-二甲基甲酰胺和135mL 1,2-二氯乙烷，通氮气，连接尾气吸收装置，磁力搅拌下加热至回流，用恒压滴液漏斗滴入12.70g（100mmol）草酰氯，加热回流6h后蒸出溶剂，得到黄色固体产物，溶于50mL乙腈中于0℃直接滴入装有17.10g（150mmol）乙醇镁、17.40g（150mmol）乙酰乙酸甲酯、20.24g（200mmol）三乙胺、200mL乙腈的500mL四口瓶中，0℃机械搅拌1h后再室温反应5h，以盐酸淬灭反应，用400mL甲基叔丁基醚萃取，有机层再依次用饱和碳酸氢钠水溶液（200mL×2）、饱和氯化钠水溶液（200mL×1）、水（200mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸，得浅黄色液体16.46g，收率84.4%。

5）3,5-二苄氧基苯乙酮的合成

向250mL三口瓶中依次加入7.80g（20mmol）3,5-二苄氧基苯甲酰乙酸甲酯、50g质量分数为10%氢氧化钾水溶液，磁力搅拌，加热回流反应8h，冷却至室温，用10%硫酸调节pH=1，加热回流3h，用乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（100mL×2）、饱和氯化钠水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸，真空干燥得浅黄色固体5.90g，收率88.9%。

6）3,5-二羟基苯乙酮的合成

100mL三口瓶中依次加入6.00g（18mmol）3,5-二苄氧基苯乙酮、0.6gPt/C、35mL无水甲醇，2MPa下通氢气，磁力搅拌，室温反应2h，抽滤，除去Pt/C，滤液旋蒸，真空干燥得浅黄色固体2.73g，收率99.3%。

实施例5

1）3,5-二羟基苯甲酸甲酯的合成

向500mL四口瓶中依次加入30.80g（200mmol）3,5-二羟基苯甲酸、180mL无水甲醇，室温下机械搅拌至完全溶解，缓慢滴加2.1mL浓硫酸，加热回流15h。蒸出甲醇，冷却至室温后加入150mL甲基叔丁基醚，依次用碳酸氢钠饱和水溶液（100mL×2）、氯化钠饱和水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤，滤液旋蒸，真空干燥得31.58g白色固体，收率94.0%。

2）3,5-二苄氧基苯甲酸甲酯的合成

向500mL四口瓶中加入25.20g（150mmol）3,5-二羟基苯甲酸甲酯、25.20g（300mmol）碳酸氢钠、1.26g溴化钠和225mL丙酮，机械搅拌条件下加热回流，1h内滴完51.30g（300mmol）溴化苄，再回流20h。趁热抽滤，滤液旋蒸回收丙酮，残留液体中加入150mL甲基叔丁基醚，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（100mL×2）、氯化钠饱和水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，滤液旋蒸，得浅黄色液体，放置过夜析出固体，抽滤，滤饼真空干燥即得46.61g白色固体，收率89.3%。

3）3,5-二苄氧基苯甲酸的合成

向500mL四口瓶中依次加入34.80g（100mmol）3,5-二苄氧基苯甲酸甲酯、250g质量分数为6%氢氧化钾水溶液、220mL甲醇，机械搅拌下回流6h。蒸出甲醇回收，将反应液冷却至室温，滴加6%（质量分数）盐酸，随着盐酸的加入，有白色固体析出，使溶液pH=2，静置2h。抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体32.33g，收率为96.8%。

4）3,5-二苄氧基苯甲酰乙酸乙酯的合成

向250mL四口瓶中依次加入16.70g（50mmol）3,5-二苄氧基苯甲酸、0.60gN,N-二甲基甲酰胺和155mL 1,2-二溴乙烷，通氮气，连接尾气吸收装置，磁力搅拌下加热至回流，用恒压滴液漏斗滴入19.05g（150mmol）草酰氯，加热回流3h后蒸出溶剂，得到黄色固体产物，溶于50mL乙腈中，于0℃直接滴入装有11.40g（100mmol）乙醇镁、13.00g（100mmol）乙酰乙酸乙酯、15.18g（150mmol）三乙胺、220mL乙腈的500mL四口瓶中，  0℃机械搅拌1h后再室温反应6h，以盐酸淬灭反应，用100mL甲基叔丁基醚萃取，有机层再依次用饱和碳酸氢钠水溶液（80mL×2）、饱和氯化钠水溶液（80mL×1）、水（80mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸，得浅黄色液体18.18g，收率90.0%。

5）3,5-二苄氧基苯乙酮的合成

向250mL三口瓶中依次加入8.08g（20mmol）3,5-二苄氧基苯甲酰乙酸乙酯、50g质量分数为8%氢氧化钾水溶液，磁力搅拌，加热回流反应10h，冷却至室温，用8%硫酸调节pH=1，加热回流3h，用乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（100mL×2）、饱和氯化钠水溶液（100mL×1）、水（100mL×2）萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸，真空干燥得浅黄色固体5.95g，收率89.6%。

6）3,5-二羟基苯乙酮的合成

100mL三口瓶中依次加入6.00g（18mmol）3,5-二苄氧基苯乙酮、0.40g Raney镍、23mL无水甲醇，1MPa下通氢气，磁力搅拌，室温反应3h，抽滤，除去Raney镍，滤液旋蒸，真空干燥得浅黄色固体2.72g，收率98.9%。

Claims (7)

1.3,5-二羟基苯乙酮的制备方法，包括如下步骤：

第一步，以3,5-二羟基苯甲酸为原料，以低分子醇为溶剂，在浓硫酸存在下回流8~15h，反应液经蒸馏、萃取、干燥、旋蒸，得固体3,5-二羟基苯甲酸酯，所用低分子醇与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为12~22：1，所用浓硫酸与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1：3~5；

第二步，将第一步所得3,5-二羟基苯甲酸酯与苄基化试剂、缚酸剂和催化剂在丙酮中回流反应15~30h，反应液经抽滤、回收丙酮、萃取、干燥、旋蒸、抽滤，得固体3,5-二苄氧基苯甲酸酯，所用苄基化试剂与3,5-二羟基苯甲酸酯的摩尔比为2~4：1，所用缚酸剂与3,5-二羟基苯甲酸酯的摩尔比为2~4：1，所用催化剂与3,5-二羟基苯甲酸酯的重量比为1：20~30，所用丙酮与3,5-二羟基苯甲酸酯的重量比为4~7：1；

第三步，将第二步所得3,5-二苄氧基苯甲酸酯在75~85℃，以低分子醇为溶剂，与碱的水溶液回流反应4~8h后，蒸出低分子醇，调节反应液pH=2，析出固体，抽滤，滤饼经洗涤、干燥得固体3,5-二苄氧基苯甲酸，所用碱的水溶液中碱与3,5-二苄氧基苯甲酸酯的摩尔比为1~4：1，所用低分子醇与3,5-二苄氧基苯甲酸酯的重量比2~6：1； 

第四步，以卤代烷烃为溶剂，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，将第三步所得3,5-二苄氧基苯甲酸与酰氯化试剂回流反应3~6h，蒸出溶剂得到固体，将此固体溶于乙腈中并于0℃滴加入含有亲核试剂、络合剂、三乙胺和乙腈的混合体系中，室温反应5~12h，以盐酸淬灭反应，然后经萃取、干燥、旋蒸，得3,5-二苄氧基苯甲酰衍生物，所用酰氯化试剂与3,5-二苄氧基苯甲酸的摩尔比为2~6：1，所用N,N-二甲基甲酰胺与3,5-二苄氧基苯甲酸的重量比为1：13~34，所用卤代烷烃与3,5-二苄氧基苯甲酸的重量比为8~20：1，所用亲核试剂与3,5-二苄氧基苯甲酸的摩尔比为1~3：1，所用络合剂与3,5-二苄氧基苯甲酸的摩尔比为1~3：1，所用三乙胺与3,5-二苄氧基苯甲酸的摩尔比为2~4：1，所用乙腈与3,5-二苄氧基苯甲酸的重量比为7~14：1；

第五步，将第四步所得3,5-二苄氧基苯甲酰衍生物在碱的水溶液中回流8~12h，然后将反应液用酸调至pH=1，再回流反应3~6h，反应液经萃取、干燥、旋蒸，得固体3,5-二苄氧基苯乙酮，所用碱的水溶液中碱与3,5-二苄氧基苯甲酰衍生物的摩尔比为2~5：1；

第六步，以低分子醇为溶剂，在金属催化剂作用下，使第五步所得3,5-二苄氧基苯乙酮与氢气在室温下反应0.5~3h，经抽滤、旋蒸、干燥，得3,5-二羟基苯乙酮，所用金属催化剂与3,5-二苄氧基苯乙酮的重量比为1：10~20，所用低分子醇与3,5-二苄氧基苯乙酮的重量比为3~7：1，加氢压力是常压至5MPa。

2.按权利要求1所述的3,5-二羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于第一步、第三步和第六步中所用低分子醇为甲醇或乙醇。

3.按权利要求1所述的3,5-二羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于第二步中所用苄基化试剂为氯化苄或溴化苄；所用缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所用催化剂为溴化钠或碘化钠。

4.按权利要求1所述的3,5-二羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于第三步和第五步中所用碱的水溶液为质量百分比是4%~10%的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。

5.按权利要求1所述的3,5-二羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于第四步中所用酰氯化试剂为草酰氯或二氯亚砜；所用的卤代烷烃是二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷或1,2－二溴乙烷；所用亲核试剂为丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯；络合试剂为六水合氯化镁或乙醇镁。

6.按权利要求1所述的3,5-二羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于第四步中所得的3,5-二苄氧基苯甲酰衍生物为3,5-二苄氧基苯甲酰丙二酸二乙酯、3,5-二苄氧基苯甲酰丙二酸二甲酯、3,5-二苄氧基苯甲酰乙酸乙酯或3,5-二苄氧基苯甲酰乙酸甲酯。

7.按权利要求1所述的3,5-二羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于第六步所用的金属催化剂是Pd/C，Raney 镍或Pt/C。