CN117285413A - 一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法 - Google Patents
一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117285413A CN117285413A CN202310995945.0A CN202310995945A CN117285413A CN 117285413 A CN117285413 A CN 117285413A CN 202310995945 A CN202310995945 A CN 202310995945A CN 117285413 A CN117285413 A CN 117285413A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dihydroxyacetophenone
- methyl
- terbutaline
- reaction
- key intermediate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- WQXWIKCZNIGMAP-UHFFFAOYSA-N 3',5'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WQXWIKCZNIGMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 21
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- -1 compound methyl 3, 5-dimethoxybenzoate Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 7
- YXUIOVUOFQKWDM-UHFFFAOYSA-N Dimethylaether-alpha-resorcylsaeure-methylester Natural products COC(=O)C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 YXUIOVUOFQKWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 9
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 abstract description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- HEJLFBLJYFSKCE-UHFFFAOYSA-N 2',3'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O HEJLFBLJYFSKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 5
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QODJHYBESCIPOG-UHFFFAOYSA-N (3-acetyl-5-acetyloxyphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(OC(C)=O)=CC(C(C)=O)=C1 QODJHYBESCIPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUXKAYZEXYAYIT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,5-dihydroxyphenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC(C(=O)CBr)=C1 WUXKAYZEXYAYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUSUKEFQHQUODI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromo-1-hydroxyethyl)benzene-1,3-diol Chemical compound BrCC(O)C1=CC(=CC(=C1)O)O AUSUKEFQHQUODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710152983 Beta-2 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
- C07C67/11—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond being mineral ester groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本方案属于医药化工技术领域，具体涉及一种特布他林关键中间体3，5‑二轻基苯乙酮的合成方法。包括如下步骤：步骤S10:以3，5‑二羟基苯甲酸SM为原料，碱性条件下与硫酸二甲酯同步进行甲醚化和甲酯化反应，后处理得到化合物3，5‑二甲氧基苯甲酸甲酯；步骤S20:化合物3，5‑二甲氧基苯甲酸甲酯在强碱拔氢作用下与乙酸甲酯进行缩合反应，得到化合物3‑(3，5‑二甲氧基苯基)‑3‑氧丙酸甲酯；步骤S30:化合物B在强酸性条件下，一锅法同步高温进行水解脱羧反应、去甲醚化反应，再通过溶剂结晶除杂得到高纯度化合物二羟基苯乙酮，本方案有效避免了危险的格式反应；水解脱羧和去甲醚化采用一锅法更利于溶剂同步回收；生产成本低；操作简单，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本方案属于医药化工技术领域，具体涉及一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法。
背景技术
特布他林（Terbutaline）1966年由瑞典Astra的Kjell Wetterlin和LeivSvensson研发的。他们用叔丁基取代了异丙喘宁的异丙基。这样增大了强度并为肺内导入了高级的可与沙丁胺醇相比的β2-肾上腺素受体选择性。由英国阿斯利康（AstraZeneca）上市的强效β2-受体激动剂。临床上主要用于扩张气管和增加肺通气量，可以用于哮喘、阻塞性肺炎、平滑肌痉挛和休克等症状。特布他林化学名为5-(1-羟基-2-叔丁基氨基乙基)苯-1,3-二酚，化学结构式如下：
公开号为CN105254512B的专利公开了一种硫酸特布他林的制备方法，包括如下步骤：(1)羟基保护：以醋酸酐为羟基保护基团，在催化剂催化下制备得到3,5-二乙酰氧基苯乙酮；(2)α-溴代-3,5-二羟基苯乙酮的合成：3,5-二乙酰氧基苯乙酮进行溴代反应，随后脱去乙酰基保护得到2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮；(3)羰基还原：中间体2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮还原得中间体2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇；(4)硫酸特布他林的合成：2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇与叔丁胺缩合后与硫酸成盐得到硫酸特布他林。
该方案解决了现有硫酸特布他林合成方法存在高压氢化等高危操作以及甲基锂、偶氮甲烷等高危试剂、成本较高的技术问题，采用3,5-二羟基苯乙酮为原料，通过羟基保护、溴代反应、羰基还原、缩合反应、与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。该路线使用液溴为溴代试剂，生产操作极不安全，并且生成产物杂质较多，难以除去，不适合工业化生产。
发明内容
本方案提供一种适合于工业化生产的特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法。
为了达到上述目的，本方案提供一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法：包括如下步骤：
步骤S10: 以3，5-二羟基苯甲酸SM为原料，碱性条件下与硫酸二甲酯同步进行甲醚化和甲酯化反应，后处理得到化合物3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯；
步骤S20: 化合物3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯在强碱拔氢作用下与乙酸甲酯进行缩合反应，得到化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-氧丙酸甲酯；
步骤S30: 化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-氧丙酸甲酯在强酸性条件下，一锅法同步高温进行水解脱羧反应、去甲醚化反应，再通过溶剂结晶除杂得到高纯度化合物3，5-二羟基苯乙酮，其反应路线如下所示：
本方案的有益效果：有效避免了危险的格式反应；水解脱羧和去甲醚化采用一锅法更利于溶剂同步回收；整体路线反应条件较为温和，设备要求低，生产成本低；操作简单，适合于工业化生产。
进一步，所述步骤S10中，反应溶剂为水、甲苯、乙苯、二甲苯中的一种或多种。
进一步，所述步骤S10中，反应溶剂为水和甲苯的混合液。
进一步，所述步骤S10中，所述碱性物质为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
进一步，所述步骤S10中，所述碱性物质为氢氧化钠和碳酸氢钠混合碱。
进一步，所述步骤S10中，所述甲醚化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷中的一种。
进一步，所述步骤S10中，所述甲醚化试剂为优选硫酸二甲酯。
进一步，所述步骤S20中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸甲酯、四氢呋喃中的一种。
进一步，所述步骤S20中，所述反应溶剂为乙酸甲酯。
进一步，所述步骤S20中，所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、LiHMDS、NaHMDS、氨基钠中的一种。
进一步，所述步骤S20中，所述强碱为甲醇钠。
进一步，所述步骤S30中，所述强酸为浓盐酸、氢溴酸、浓硫酸中的一种。
进一步，所述步骤S30中，所述强酸为浓盐酸
进一步，所述步骤S30中，所述高温反应温度为60-100℃。
进一步，所述步骤S30中，所述高温反应温度为优选85-90℃。
进一步，所述结晶溶剂为单一溶剂体系或混合溶剂体系，所述单一溶剂体系为乙醇、异丙醇、甲苯、甲基叔丁基醚、丙酮中的一种，所述混合溶剂体系为甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、丙酮/水、乙酸乙酯/正庚烷、醋酸异丙酯/正庚烷、甲苯/甲基叔丁基醚中的任一种。
进一步，所述结晶溶剂为乙醇/水体系。
附图说明
图1为本发明实施例1的流程示意图。
图2为本发明实施例1的3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯的HPLC图。
图3为本发明实施例1的3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-氧丙酸甲酯的HPLC图。
图4为本发明实施例1的3，5-二羟基苯乙酮的HPLC图。
图5为本发明实施例2的结构示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
说明书附图中的标记包括：1、瓶体；2、壳体；3、第一瓶口；4、第二瓶口；5、第三瓶口；6、导入管；7、导出管；8、支架；9、出水管；10、阀钮；11、竖轴；12、扇叶；13、拉绳；14、橡胶球；15、扭簧。
实施例1基本如附图1-4所示：
一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法：包括如下步骤：
步骤S10: 反应瓶中加入154.1g3，5-二羟基苯甲酸，84g氢氧化钠和308g水，搅拌均匀后，滴加264.6g硫酸二甲酯，滴加完毕，反应8h直至反应完全；反应液加入92.4g碳酸氢钠，滴加138.6g硫酸二甲酯，滴加完毕，常温反应4h直至反应完全。反应液加入308g二氯甲烷，搅拌后静置分层，水层加入154g二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗一次，有机层减压浓缩至干，加入462g正庚烷打浆，过滤，减压40℃烘干，得到化合物3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯：179.1g，摩尔收率：91.3%。
步骤S20: 反应瓶中加入98.1g化合物3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯，74g乙酸甲酯，搅拌均匀，常温下分批加入37.8g甲醇钠；加完后，升温回流反应4-6h，反应完全后加入294g二氯甲烷，搅拌分散。反应液降温至0-5℃，缓慢滴加稀盐酸调节pH值近中性，静置分层，水层加入196g二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗一次，有机层浓缩至干，得到淡黄色油状物即为化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-氧丙酸甲酯：111.0g，摩尔收率：93.3%。
步骤S30: 反应瓶中加入上述所得111.0g化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-氧丙酸甲酯，加入333g浓盐酸，升温回流反应4h，补加111g浓盐酸，继续反应4h，直至反应完全。降至室温，依次用加入444g二氯甲烷和222g二氯甲烷萃取，合并两次有机层，依次用半饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液，水洗。得到有机层，减压浓缩至干，加少量乙醇带干，再加入555g40%乙醇水溶液进行重结晶，降温0-5℃搅拌析晶3-4h，过滤，所得固体减压50℃干燥至恒重。得到淡黄色固体即为化合物3，5-二羟基苯乙酮：58.5g，摩尔收率82.5%。
实施例2，如附图5所示：
本实施例与实施例1不同之处在于，反应瓶为三口瓶，三口瓶包括瓶体1和壳体2，瓶体1上侧设置有第一瓶口3、第二瓶口4以及第三瓶口5，第一瓶口3、第二瓶口4以及第三瓶口5竖直向上设置，壳体2套在瓶体1外侧且壳体2上设置有导入管6和导出管7，壳体2和瓶体1围合形成空腔，导入管6和导出管7与空腔连通，壳体2与三口瓶配合处均为弹性材料，壳体2上连接有支架8，瓶体1底部连通有穿出壳体2的出水管9，出水管9上配合有起通断作用的阀钮10，壳体2内固定设有竖轴11，竖轴11为滚珠丝杠，滚珠丝杠上设有与之匹配的螺母，螺母上固定连接有扇叶12和拉绳13，拉伸上连接有橡胶球14，扇叶12与导入管6相匹配，竖轴11上套设有扭簧15，扭簧15下端与壳体2下端固定连接，扭簧15上端与扇叶12固定连接，
使用时，当需要为瓶体1中的配料加热或降温时，通过导入管6导入热蒸汽或冷空气，热蒸汽或冷空气直接对着扇叶12，进而扇叶12正向转动，扇叶12正向转动带动拉绳13转动，进而橡胶球14撞击瓶体1，使得瓶体1产生摇晃，进而对瓶体1内的液体进行摇晃，使得瓶体1内的液体受热均匀，如果不对瓶体1进行摇晃，那么只是瓶体1四周受热，进而与瓶体1四周接触的液体受热快，而瓶体1中间的液体受热慢，进而导致反应慢。橡胶球14内设有空腔，进而不会将瓶体1撞碎。热蒸汽或冷空气从导出管7排出。
同时扇叶12正向转动带动螺母正向转动，进而螺母向上移动，然后扭簧15收到扭转力，然后
当螺母上移后，扇叶12与导入管6的到入口错开时，此时扇叶12不再受到水蒸气的推力，进而扭簧15恢复形变，使得螺母带动扇叶12反向旋转，此时拉绳13也反向转动，橡胶球14再次撞击瓶体1。橡胶球14正向或者反向撞击瓶体1，均使得瓶体1产生摇晃，进而对瓶体1内的溶液起搅拌作用，加快溶液的反应速度，而且扇叶12上下移动，进而使得橡胶球14对瓶体1的不同部位进行撞击，避免橡胶球14老是撞击同一个地方而导致瓶体1破裂。
加热或冷却后，且瓶体1内的液体反应完全后，打开阀钮10可以将液体直接导出，不会出现液体配料沿三口瓶瓶口流到外壁上的常见现象，使用较为干净、方便。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤S10: 以3，5-二羟基苯甲酸SM为原料，碱性条件下与硫酸二甲酯同步进行甲醚化和甲酯化反应，后处理得到化合物3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯；
步骤S20: 化合物3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯在强碱拔氢作用下与乙酸甲酯进行缩合反应，得到化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-氧丙酸甲酯；
步骤S30: 化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-氧丙酸甲酯在强酸性条件下，一锅法同步高温进行水解脱羧反应、去甲醚化反应，再通过溶剂结晶除杂得到高纯度化合物3，5-二羟基苯乙酮，其反应路线如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S10中，反应溶剂为水、甲苯、乙苯、二甲苯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S10中，所述碱性物质为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S10中，所述甲醚化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S20中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸甲酯、四氢呋喃中的一种。
6.根据权利要求5所述的一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S20中，所述反应溶剂为乙酸甲酯。
7.根据权利要求1所述的一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S20中，所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、LiHMDS、NaHMDS、氨基钠中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S30中，所述强酸为浓盐酸、氢溴酸、浓硫酸中的一种。
9.根据权利要求1所述的一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S30中，所述高温反应温度为60-100℃。
10.根据权利要求1所述的一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述结晶溶剂为单一溶剂体系或混合溶剂体系，所述单一溶剂体系为乙醇、异丙醇、甲苯、甲基叔丁基醚、丙酮中的一种，所述混合溶剂体系为甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、丙酮/水、乙酸乙酯/正庚烷、醋酸异丙酯/正庚烷、甲苯/甲基叔丁基醚中的任一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310995945.0A CN117285413A (zh) | 2023-08-09 | 2023-08-09 | 一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310995945.0A CN117285413A (zh) | 2023-08-09 | 2023-08-09 | 一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117285413A true CN117285413A (zh) | 2023-12-26 |
Family
ID=89247042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310995945.0A Pending CN117285413A (zh) | 2023-08-09 | 2023-08-09 | 一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117285413A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117550981A (zh) * | 2024-01-12 | 2024-02-13 | 成都工业学院 | 一种2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法 |
Citations (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030008914A1 (en) * | 1998-10-16 | 2003-01-09 | C. Grace Yeh | Pharmaceutical formulations useful to treat inflammatory and immune disorders |
| CN102675075A (zh) * | 2012-05-07 | 2012-09-19 | 浙江大学 | 3,5-二羟基苯乙酮的制备方法 |
| CN103664564A (zh) * | 2012-09-06 | 2014-03-26 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种镇痛药物中间体的制备方法 |
| CN105967986A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-09-28 | 北京旭阳科技有限公司 | 3-羟基苯乙酮的合成方法 |
| CN106674174A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-05-17 | 辽宁大学 | 一种4,6‑二芳基吡喃衍生物及其在制备肝癌药物中的应用 |
| CN209005766U (zh) * | 2018-09-10 | 2019-06-21 | 北京欣维尔玻璃仪器有限公司 | 三口瓶 |
| CN112221633A (zh) * | 2020-10-14 | 2021-01-15 | 深圳市壹闻科技有限公司 | 一种切割效果好的面粉制作设备 |
| CN112239288A (zh) * | 2020-09-23 | 2021-01-19 | 北京嘉顺鸿科科技有限公司 | 一种适用于电子制造污水的处理设备 |
| CN213367084U (zh) * | 2020-09-10 | 2021-06-04 | 广东集雅电器有限公司 | 一种配电中压开关柜 |
| CN113368737A (zh) * | 2021-05-17 | 2021-09-10 | 符作强 | 一种防结团式生物肥混合装置 |
| CN113816836A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-12-21 | 山东寰酶生物制药有限公司 | 一种(s)-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇的酶法生产方法 |
| CN217164404U (zh) * | 2022-04-06 | 2022-08-12 | 濮阳市恩赢高分子材料有限公司 | 一种适用于耐火材料酚醛树脂加工用的反应釜 |
| CN217549399U (zh) * | 2022-07-11 | 2022-10-11 | 海南高银环保科技开发有限公司 | 混凝土生产用环保防四溅的除尘装置 |
| CN218249213U (zh) * | 2022-08-17 | 2023-01-10 | 西安澳祥电子科技有限公司 | 一种环保型刚玉磨料制备装置 |
| WO2023280317A1 (zh) * | 2021-07-09 | 2023-01-12 | 南京明德新药研发有限公司 | 苄氨基三并环类化合物及其应用 |
-
2023
- 2023-08-09 CN CN202310995945.0A patent/CN117285413A/zh active Pending
Patent Citations (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030008914A1 (en) * | 1998-10-16 | 2003-01-09 | C. Grace Yeh | Pharmaceutical formulations useful to treat inflammatory and immune disorders |
| CN102675075A (zh) * | 2012-05-07 | 2012-09-19 | 浙江大学 | 3,5-二羟基苯乙酮的制备方法 |
| CN103664564A (zh) * | 2012-09-06 | 2014-03-26 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种镇痛药物中间体的制备方法 |
| CN105967986A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-09-28 | 北京旭阳科技有限公司 | 3-羟基苯乙酮的合成方法 |
| CN106674174A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-05-17 | 辽宁大学 | 一种4,6‑二芳基吡喃衍生物及其在制备肝癌药物中的应用 |
| CN209005766U (zh) * | 2018-09-10 | 2019-06-21 | 北京欣维尔玻璃仪器有限公司 | 三口瓶 |
| CN213367084U (zh) * | 2020-09-10 | 2021-06-04 | 广东集雅电器有限公司 | 一种配电中压开关柜 |
| CN112239288A (zh) * | 2020-09-23 | 2021-01-19 | 北京嘉顺鸿科科技有限公司 | 一种适用于电子制造污水的处理设备 |
| CN112221633A (zh) * | 2020-10-14 | 2021-01-15 | 深圳市壹闻科技有限公司 | 一种切割效果好的面粉制作设备 |
| CN113368737A (zh) * | 2021-05-17 | 2021-09-10 | 符作强 | 一种防结团式生物肥混合装置 |
| WO2023280317A1 (zh) * | 2021-07-09 | 2023-01-12 | 南京明德新药研发有限公司 | 苄氨基三并环类化合物及其应用 |
| CN113816836A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-12-21 | 山东寰酶生物制药有限公司 | 一种(s)-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇的酶法生产方法 |
| CN217164404U (zh) * | 2022-04-06 | 2022-08-12 | 濮阳市恩赢高分子材料有限公司 | 一种适用于耐火材料酚醛树脂加工用的反应釜 |
| CN217549399U (zh) * | 2022-07-11 | 2022-10-11 | 海南高银环保科技开发有限公司 | 混凝土生产用环保防四溅的除尘装置 |
| CN218249213U (zh) * | 2022-08-17 | 2023-01-10 | 西安澳祥电子科技有限公司 | 一种环保型刚玉磨料制备装置 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| LAMBERT THORP等: "O- AND P-CHLOROBENZOYLACETIC ESTERS AND SOME OF THEIR DERIVATIVES", 《J. AM. CHEM. SOC.》, vol. 37, no. 5, 1 May 1915 (1915-05-01), pages 1258 - 1264 * |
| 文瑞明: "《精细化工商品生产技术疑难详解》", 30 November 1994, 湖南科学技术出版社, pages: 72 - 74 * |
| 黄培强等: "《有机合成》", 28 February 2005, 高等教育出版社, pages: 372 - 374 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117550981A (zh) * | 2024-01-12 | 2024-02-13 | 成都工业学院 | 一种2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法 |
| CN117550981B (zh) * | 2024-01-12 | 2024-03-15 | 成都工业学院 | 一种2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN117285413A (zh) | 一种特布他林关键中间体3，5-二羟基苯乙酮的合成方法 | |
| JPS6240358B2 (zh) | ||
| CN111138260B (zh) | 一种α-羟基酮双官能团光引发剂的制备方法 | |
| CN109651094B (zh) | 一种对-(2-甲氧基)乙基苯酚的制备方法 | |
| US3321526A (en) | Production of hydroxy benzaldehydes | |
| CN110981739B (zh) | 一种硫酸特布他林的制备方法 | |
| CN110835306A (zh) | 一种新的硫酸特布他林的制备方法 | |
| US3290393A (en) | Process for the production of ortho-hydroxybenzyl alcohols | |
| CN114292172B (zh) | 一种2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基）苯基]-2-甲基-1-丙酮的制备方法 | |
| CN106748630A (zh) | 一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法 | |
| CN117024398A (zh) | 一种联苯双脂重要中间体2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成工艺 | |
| CN103787886A (zh) | 一种苯甲酰甲酸甲酯的制备方法 | |
| CN114315575A (zh) | 一种光引发剂中间体的制备方法及其应用 | |
| CN109305897A (zh) | 一种高产率1,3-二苯基丙二酮类化合物的生产工艺 | |
| CN111018928B (zh) | 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用 | |
| CN114315544B (zh) | 一种2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基）苯基]-2-甲基-1-丙酮的制备方法 | |
| CN111087359B (zh) | 艾托莫德的制备方法 | |
| CN106543095A (zh) | 一种基于2‑羟基苯乙酮肟及其衍生物一锅制备苯并异噁唑的方法 | |
| CN112876341B (zh) | 一种非离子-阴离子复合型双酚a醚羧酸的制备方法 | |
| CN117024382A (zh) | 一种呋喃磺草酮及其中间体的制备方法 | |
| CN112209841B (zh) | 一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用 | |
| CN110172041B (zh) | 合成环嗪酮的新方法 | |
| CN114213230B (zh) | 一种制备1,3-二羟基丙酮的方法 | |
| CN110862318B (zh) | 一种叔丁基取代羟基苯甲酸酯的制备方法 | |
| CN114349618B (zh) | 一种合成光引发剂的氯代中间体的制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |