CN103664564A - 一种镇痛药物中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I所示的间甲氧基苯丙酮的制备方法，具体合成路线如下：

Description

一种镇痛药物中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种镇痛药中间体间甲氧基苯丙酮的制备方法，具体来说，是制备他喷他多中间体的制备方法。
背景技术：
镇痛药主要作用于中枢神经系统 ，选择性地抑制痛觉的药物。很多镇痛药如哌替啶、镇痛新、强痛定等均属管理药品，一般不轻易使用。
镇痛药主要作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉的药物。大多为阿片类药物（如吗啡）及其人工合成品（如哌替啶、镇痛新等），能缓解骨折、烧伤等锐痛（是与解热镇痛药区别之处），长期连续应用，多有成瘾性，故应避免长期使用。对呼吸中枢有抑制作用，中毒时，可因呼吸抑制而导致死亡。很多镇痛药如哌替啶、镇痛新、强痛定等均属管理药品，一般不轻易使用。
他喷他多(tapentadol hydrochloride)于2008 年11月21日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市, 其商品名还没有确认。该药是由美国Johnson&Johnson 公司研发,临床上使用的速释片有50、75、100mg 3种规格。本品用于缓解中度及重度急性疼痛。他喷他多的中文化学名称: (-)-(1R, 2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐;英文化学名称: (-)-(1R, 2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylp ro pyl)PHenol hydrochloride;分子式: C14H23NO·HCl;相对分子质量: 257180; CAS登记号: 17559120920。文献报道了他喷他多的合成路线:以3-戊酮为原料,与二甲胺盐酸盐发生Mannich反应生成外消旋体,继而与3-溴苯甲醚发生Grignard反应,再经过非对映异构体的分离、外消旋体的拆分, 氯化和还原后得到中间体 (-)-(1R, 2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯甲醚盐酸盐,该中间体经浓氢溴酸水解后成盐得到他喷他多他喷他多能够激活阿片受体, 尤其是μ2受体 (MOR),可用来缓解中度及重度急性疼痛。吗啡作为一种典型的MOR拮抗剂,对急性疼痛具有显著作用,但是对慢性疼痛、神经痛及炎症疼痛疗效较低,且长期使用吗啡将会产生镇痛作用的耐受性和成瘾性。
他喷他多是一种新颖的作用于中枢神经系统的口服止痛药物,它有两种作用机制: 一种是作用于阿片μ2受体,通过改善疼痛感觉和情感因素,抑制疼痛在脊髓中的传递,从而影响和控制感知疼痛的大脑皮层部位的活动; 另一种是对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用,抑制其重吸收进入神经细胞,从而提高大脑中的去甲肾上腺素水平,同样也起到镇痛作用。他喷他多不依赖代谢活化作用,没有代谢活化产物,对各种急性炎症和神经痛均具有强效作用,其效能介于吗啡和曲马多之间,静脉注射和口服均可获得较高的血药浓度,与吗啡相比更不易产生镇痛耐受性和依赖性。药代动力学研究表明,他喷他多的口服绝对生物利用度为32% ,且代谢稳定,几乎可全部代谢为无活性的结合物,大约在5 d后代谢达到平衡。他喷他多常见的不良反应是恶心、呕吐、头晕及失眠,同时也可能出现呼吸抑制;当共同服用其他阿片类药物、违禁药物或酒精时,对中枢神经系统具有抑制成瘾作用。
本专利中描述的镇痛药中间体间甲氧基苯丙酮为他喷他多的中间体，目前查到有以下方法对其进行合成:
1、1987年的文献Canadian Journal of Chemistry,65(11),2568-74报道的间甲氧基苯丙酮的制备方法如下：
Figure BDA0000210485261
收率：77%。
2、1995年的文献Tetrahedron Letters,36(8),1287-90报道的间甲氧基苯丙酮的制备方法如下：
Figure BDA0000210485262
收率：34%。
3、NPS PHARMA INC申请的专利US5198451以及唐保清申请的专利CN200910035465.X都报道的间甲氧基苯丙酮的如下制备方法：
Figure BDA0000210485263
发明内容：
本发明的目的是提供用于合成医药中间体间甲氧基苯丙酮的改进方法，与之前所知的方法相比，本发明方法更有效。
本发明的特征在于：
1、化合物I所示间甲氧基苯丙酮的制备方法，其特征在于：
化合物II水解、脱羧，得到化合物I。
2、如1所示的方法，其中反应体系为酸性体系。
3、如2所示的方法，采用三氯氧磷为反应的催化剂。
4、如1～3中任一项制备方法，其中化合物II的制备方法如下：
A）化合物III与硫酸二甲酯反应，
Figure BDA0000210485265
得到化合物IV；
B）化合物IV与丙酸甲酯缩合，
II
得到化合物II。
5、如4所示的制备方法，步骤B在缩合剂存在下进行缩合。
6、如5所示的制备方法，所述的缩合剂为三氯氧磷。
7、如6所示的方法，制备化合物I用一锅煮，不单独将化合物II分离,而直接在反应体系中进行下一步反应，制备化合物I。
具体实施例：
实施例1
向500L三口瓶中加入75g纯化水，30g氢氧化钠，50g化合物III,搅拌下将反应混合物加热至内温80～90oC，保持该温度下滴加35g硫酸二甲酯，滴加完毕后，升温到95℃～102℃回流反应，反应4小时后(整个过程保持pH≥10)，继续滴加15g硫酸二甲酯，滴加完毕后，保持95℃～102℃回流反应至化合物III＜5%时，降温到30～35℃，然后加入100g甲苯和30.4g碳酸氢钠保持温度30～35℃，滴加36.5g硫酸二甲酯，滴加完毕后，保持温度30～35℃反应4小时后(整个过程保持pH≥8)，继续滴加36.5g硫酸二甲酯，滴加完毕后，保持温度30～35℃反应4小时后(整个过程保持pH≥8),继续滴加18.3g硫酸二甲酯,滴加完毕后，保持温度30～35℃反应4小时后（整个过程保持pH≥8），至化合物III+间甲氧基苯甲酸＜5%，过滤，洗涤，分层，有机层加入元明粉干燥，然后浓缩得59.5g化合物IV，纯度96.3%，收率95%。
实施例2
向250mL反应瓶中加入20g化合物IV，20gDMF和7.2g氢化钠，氮气保护，体系成灰色浑浊，向体系中缓慢滴加13.7g丙酸甲酯和5g甲苯混合溶液，滴加过程中保持温度18～22℃，约1小时滴加完毕，保持温度18～22℃反应至化合物IV＜5%，将反应体系缓慢倒入预先冷却到-5℃～0℃的40g浓盐酸中,整个过程控制温度小于40℃。加入完毕后，缓慢向体系中滴加20.3g三氯氧磷,滴加过程中控制温度小于40℃，滴加完毕后升温到60～65℃反应至化合物II＜1%，降温到10～20℃，过滤，洗涤，分层，有机层用氯化钠水溶液洗涤，水层弃，有机层浓缩得20.2g化合物I，纯度90.2%，收率:95.8%。
实施例3
250ml反应瓶中加入20g 化合物IV, 20g DMF和7.2g氢化钠，氮气保护，搅拌，向体系中缓慢滴加15.9g丙酸甲酯, 滴加过程约2hr，反应1.5hr，取样GC分析化合物IV反应完全，停止加热，冷却至20～25℃，加入250g甲基叔丁基醚搅拌待用，制得反应液1。200g冰水加入250g甲基叔丁基醚，用HCl调 pH=1～2，慢慢加入反应液1，边搅拌边用HCl调pH=1～2，分层，洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到25.1g化合物II，收率90%，纯度90%。
实施例4
在250ml反应瓶中，加入20g化合物II,250g甲基叔丁基醚，缓慢倒入预先冷却到-5℃～0℃的38g浓盐酸中,整个过程控制温度小于40℃。加入完毕后，缓慢向体系中滴加18g三氯氧磷,滴加过程中控制温度小于40℃，滴加完毕后升温到60～65℃反应至化合物II＜1%，降温到10～20℃，过滤，洗涤，分层，有机层用氯化钠水溶液洗涤，水层弃，有机层浓缩得13.0g化合物I，纯度94.5%，收率:92.3%。

Claims (7)

1.一种化合物I所示间甲氧基苯丙酮的制备方法，其特征在于：
Figure FDA0000210485251
化合物II水解、脱羧，得到化合物I。
2.权利要求1所示的方法，其中反应体系为酸性体系。
3.权利要求2所示的方法，采用三氯氧磷为反应的催化剂。
4.权利要求1～3中任一项制备方法，其中化合物II的制备方法如下：
A）化合物III与硫酸二甲酯反应，
Figure FDA0000210485252
得到化合物IV；
B）化合物IV与丙酸甲酯缩合，
Figure FDA0000210485253
II
得到化合物II。
5.权利要求4所示的制备方法，步骤B在缩合剂存在下进行缩合。
6.权利要求5所示的制备方法，所述的缩合剂为三氯氧磷。
7.权利要求4所示的方法，制备化合物I用一锅煮，不单独将化合物II分离,而直接在反应体系中进行下一步反应，制备化合物I。
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