CN105061386A - 一种以苯酐为原料合成盐酸多塞平的合成方法 - Google Patents

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苏子轩
屈孝銘
肖祖华
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed

Abstract

本发明公开了一种以苯酐为原料的盐酸多塞平的方法。该合成方法包括以来源广泛的苯酐为起始原料，依次通过还原、取代、环化、亲核加成、消除反应、亲核取代、中和反应，得到柳氮磺吡啶。得到于第7步的亲核取代反应步骤中，采用有机锂化合物于醚的溶剂中，这样使得机锂化合物与二甲胺形成铵锂盐

Description

一种以苯酐为原料合成盐酸多塞平的合成方法
技术领域
本发明涉及盐酸多塞平的技术领域，尤其涉及一种以苯酐为原料合成盐酸多塞平的方法。
背景技术
盐酸多塞平，化学名称为N,N-二甲基-3-二苯并(b，e)-噁庚英-11(6H)亚基-1-丙胺酸盐的顺反异构体的混合物。其CAS号为1229-29-4，结构式为
盐酸多塞平是用十治疗抑郁症及焦虑性神经症的药，其作用在于抑制中枢神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使突触间隙中这二种神经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。盐酸多塞平口服吸收好，生物利用度为13-45％，半衰期(t1/2)为8-12小时，表观分布容积(Vd)9-33L/kg。主要在肝脏代谢，活性代谢产物为去甲基化物。代谢物自肾脏排泄，老年病人对本品的代谢和排泄能力下降
中国专利CN102924486A公开了一种盐酸多塞平的制备方法。该方法包括C-N偶联反应，即使用Ni(OAc)2/PPh3体系将胺基化合物接到。虽然该步骤的反应的催化剂Ni(OAc)2较为廉价易得，但是该步反应的收率较低，且产品的纯度较低。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种以苯酐为原料合成盐酸多塞平的合成方法，经该方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。
一种以苯酐为原料合成盐酸多塞平的方法，包括以下步骤：
(1)将苯酐以硼氢化钠为还原剂于吡啶溶剂中进行还原反应，得到苯酞(化合物H)，反应式如下，
(2)将化合物J与苯酚在甲醇钠的醇溶剂中进行取代反应，得到化合物I，反应式如下，
(3)将所述化合物I在无水氯化铝的催化下在DMSO溶剂中进行环化反应，得到6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(化合物A)，反应式如下，
(4)将6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(化合物A)与3-氯丙烷基叔丁基醚(化合物B)在加入镁粉且以吡啶和/或无水乙醚为溶剂的条件下进行亲核加成反应，得到羟基类化合物(化合物C)，反应式如下，
(5)向所述羟基类化合物在强碱的醇溶剂中加热进行消除反应，得到烯烃类化合物(化合物D)，反应式如下，
(6)将所述烯烃类化合物在氢卤酸下进行亲核取代反应，得到卤代物(化合物E)，反应式如下，
其中，化合物E中X为—Cl、—Br或—I；
(7)将所述卤代物同二甲胺在加入有机锂化合物于醚的溶剂中下进行亲核取代反应，得到多塞平(化合物F)，反应式如下，
(8)将所述多塞平同盐酸进行中和反应，得到柳氮磺吡啶(化合物G)，反应式如下，
前述，步骤(1)所说的还原反应，硼氢化钠具有较好的选择性，能够只还原苯酐中的一个羰基成亚甲基。较好地，硼氢化钠的用量可为0.5～1.5，以苯酐的质量为1计；吡啶的用量为3～10，以苯酐的物质量为1计。较优地，分子内脱水反应的温度可以为100～120℃，反应的时间可以为8～12h。
前述，步骤(2)中，由于苯酚的酚羟基还可与苯酞进行酯交换反应而开环，为了弥补苯酚因该反应所导致的消耗，苯酚较佳地为过量，例如两者的比例可以为1:1.05～1.15。于本发明中不对取代反应的温度和时间做限定，例如温度可为50～60℃，于此温度下取代反应的时间可以为3～6h。甲醇钠的醇溶剂用量较好地为3～10，以邻卤甲基苯甲酸甲酯与苯酚的总质量为1计。甲醇钠的醇溶剂的具体组成在此不做限定，其组成对反应的收率等无明显影响。
前述，步骤(3)中，该环化反应为苯甲酸基与异苯环发生苯环上的亲电取代。较好地，环化反应的温度为95～105℃，环化反应的时间为6～12h。五氧化二磷的用量可以为1.1～1.3，以化合物I的物质为1计。环己烷的用量可以为4～10，以化合物I的质量为1计。
步骤(4)的亲核加成反应，首先3-氯丙烷基叔丁基醚在吡啶和/或无水乙醚为溶剂中同镁粉发生反应生成Grignard试剂，即然后Grignard试剂中的3-丙烷基叔丁基醚的碳负离子与采用SN2机理对6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮上的羰基进行进攻以发生加成。
本发明不对上述6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮、3-氯丙烷基叔丁基醚的物质量作出特别限定。为了提高6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的转化率，可使得3-氯丙烷基叔丁基醚稍微过量，两者的物质量可以1:1.1～1.5。亲核加成反应的温度以35～40℃为宜。于此反应温度的前提下，反应时间较佳地为2～5h。
于前述生成Grignard试剂的反应中，以化合物A质量为1计算，镁粉的加入量可以为为2～2.4，溶剂的加入量可以为5～7。溶剂的组成形式不做特别的限定，可以单独使用吡啶，单独使用无水乙醚，以及任何配比地混合使用吡啶和无水乙醚。
于步骤(5)中，前述的消除反应为E2机理，即羟基类化合物羟基的邻位碳上的氢的离去和羟基的离去是同步进行。至于该消除反应的温度以为65～80℃为宜，消除反应的时间为2～4h。以反应底物羟基类化合物的质量为1计算，强碱的醇溶剂的用量较佳地为1.5～5。强碱的醇溶剂的质量浓度可以为10～70％。这里，质量浓度在以强碱为溶质的前提下来计算。强碱可采用本领域常用的，例如氢氧化钾、氢氧化钠，还可以为甲醇钠，乙醇钠等。
于步骤(6)中，亲核取代反应即为醚键的断裂。该反应的机理为SN1，第一步醚键的O原子在氢离子的作用下形成烊盐；第二步，烊盐解离出叔丁碳正离子，生成羟基；第三步，该羟基化合物与X负离子结合，形成卤代物。亲核取代反应的温度可以为50～60℃，反应的时间可以为1.5～4h。氢卤酸的用量为1～2，以化合物D的物质量为1。氢卤酸的百分质量浓度为5～30％。为保证亲核的反应活性，氢卤酸优选为氢碘酸。
于步骤(7)中，有机锂化合物与二甲胺形成铵锂盐接着该铵锂盐与卤代物进行烷基化反应。采用有机锂化合物提高了胺中氮原子的亲核性，进行烷基化反应可以提高三级胺的收率。
有机锂化合物即R-Li。这里的R为烷氧基，例如直链或支链烷烃，较佳地为C1～C4直链烷烃基，使用较为广泛的正丁基锂；R可以为芳基，例如苯基。为了保证有机锂化合物不丧失反应活性，可现制先用。有机锂化合物的制备方法可采用本领域熟知的方法，比如正丁基锂可从氯丁烷与金属锂在戊烷或其他液体烷烃中反应制得。甲基锂、苯基锂等可从相应的卤代烃来制备。有机锂化合物的用量为0.1～0.8，以化合物E的质量为1计算。
对于醚的形式不做限定，较佳地，醚中的碳链不要过长，例如醚选自乙醚、甲基乙基醚、丙醚中的任意一种或两种以上。醚的用量为2～8，以化合物E的质量为1计算。基于反应的较佳效果，亲核取代反应的温度为40～50℃，反应时间为2～5h。
于步骤(8)中，中和反应的温度为130～150℃，所述反应的时间为16～20h。应当理解的是，由于该反应体系为水相，为了达到130～150℃的温度，可在加压的情况下进行。对具体压力不做限定，比如3～4MPa。盐酸的质量浓度为30～38％，较好地为37.7％左右的浓盐酸。为了使得多塞平彻底被中和，可保证盐酸为微过量，例如盐酸的用量为1.05～1.2，以化合物F的物质量为1计算。
本发明以来源广泛的苯酐为起始原料，依次通过还原、取代、环化、亲核加成、消除反应、亲核取代、亲核取代、中和反应，得到柳氮磺吡啶。得到于第7步的亲核取代反应步骤中，采用有机锂化合物于醚的溶剂中，这样使得机锂化合物与二甲胺形成铵锂盐接着该铵锂盐与卤代物进行烷基化反应，提高三级胺的收率，由此保证了最终盐酸多塞平的收率和纯度。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
在20L的反应容器中置入苯酐、用量为3的吡啶(以苯酐的物质量为1计)。待采用水浴将温度控制在40℃后，缓慢滴入0.5物质量硼氢化钠(以苯酐的质量为1计)，在搅拌条件下反应12h。采用公知的分离方法，分离出苯酞。
在20L的反应容器中置入苯酞、用量为3的甲醇钠的乙醇溶剂(苯酞与苯酚的总质量为1计)，调节反应液的温度为50℃后，开始滴入物质量为1.05的苯酚(以苯酞的物质量为1计)，滴加时间为1h。滴加完毕后，恒温反应5h后采用公知的分离方法，得到邻甲酸甲酯苄基苯基醚，将此命名为化合物I。
将上述化合物I、用量为10％的无水氯化铝(以化合物I的质量为100％为计)、用量为3的DMSO(以化合物I的质量为1计)置入反应容器中，调节温度至95℃。待反应的时间为12h。采用公知的分离手段分离出6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮。
在20L的反应容器中置入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮、1.1倍摩尔数于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2倍质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部吡啶的五分之二(5倍质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的吡啶)，并加热到35℃使之反应。待反应启动后，滴加剩余的3/5的吡啶。待滴加完毕向体系中通入氢气，回流。当总共反应为5h后，停止反应。再将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用乙腈重结晶，得到羟基类化合物。
在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、1.5倍于羟基类化合物质量的氢氧化钠的乙醇溶液(质量浓度10wt％)，加热至65℃，消除反应2h后停止反应，冷却，蒸掉多于的溶剂，将所得到的粗产品用乙腈结晶，得到烯烃类化合物。
在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、1倍质量于烯烃类化合物的加的盐酸的水溶液入(质量浓度为5wt％)，加热至50℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为4h后，停止反应，冷却，蒸掉多于的溶剂，将所得到的粗产品用乙腈结晶，得到卤代物。
在20L的反应容器中置入上述卤代物、0.1倍质量于卤代物的甲基锂、2倍质量于卤代物的乙醚，加热至40℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为5h后，停止反应，反应完毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用乙腈重结晶即得到多塞平。
在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1.05倍物质量于多塞平的盐酸(质量浓度为30wt％)，控制压力于3～4MPa，加热至130℃，使之中和反应。待反应的时间为20h后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本例中总收率为43.7％，经HPLC测得其纯度为99.2％。
实施例2
在20L的反应容器中置入苯酐、用量为10的吡啶(以苯酐的物质量为1计)。待采用水浴将温度控制在50℃后，缓慢滴入1.5物质量硼氢化钠(以苯酐的质量为1计)，在搅拌条件下反应8h。采用公知的分离方法，分离出苯酞。
在20L的反应容器中置入苯酞、用量为10的甲醇钠的乙醇溶剂(苯酞与苯酚的总质量为1计)，调节反应液的温度为60℃后，开始滴入物质量为1.15的苯酚(以苯酞的物质量为1计)，滴加时间为1h。滴加完毕后，恒温反应5h后采用公知的分离方法，得到邻甲酸甲酯苄基苯基醚，将此命名为化合物I。
将上述化合物I、用量为40％的无水氯化铝(以化合物I的质量为100％为计)、用量为8的DMSO(以化合物I的质量为1计)置入反应容器中，调节温度至105℃。待反应的时间为6h。采用公知的分离手段分离出6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮。
在20L的反应容器中置入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮、1.5倍摩尔数于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2.4倍质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部吡啶的五分之二(5～7倍质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的吡啶)，并加热到40℃使之反应。待反应启动后，滴加剩余的3/5的吡啶。待滴加完毕向体系中通入氢气，回流。当总共反应为2h后，停止反应。再将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用乙腈重结晶，得到羟基类化合物。
在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、5倍于羟基类化合物质量的氢氧化钠的乙醇溶液(质量浓度70wt％)，加热至80℃，消除反应1h后停止反应，冷却，蒸掉多于的溶剂，将所得到的粗产品用乙腈结晶，得到烯烃类化合物。
在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、2倍质量于烯烃类化合物的加的氢溴酸的水溶液入(质量浓度为30wt％)，加热至60℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为1.5h后，停止反应，冷却，蒸掉多于的溶剂，将所得到的粗产品用乙腈结晶，得到卤代物。
在20L的反应容器中置入上述卤代物、0.8倍质量于卤代物的苯基锂、8倍质量于卤代物的乙醚，加热至50℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为2h后，停止反应，反应完毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用乙腈重结晶即得到多塞平。
在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1.2倍物质量于多塞平的盐酸(质量浓度为38wt％)，控制压力于3～4MPa，加热至150℃，使之中和反应。待反应的时间为16h后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本例中总收率为45.7％，经HPLC测得其纯度为99.4％。
实施例3
在20L的反应容器中置入苯酐、用量为6.5的吡啶(以苯酐的物质量为1计)。待采用水浴将温度控制在45℃后，缓慢滴入1物质量硼氢化钠(以苯酐的质量为1计)，在搅拌条件下反应10h。采用公知的分离方法，分离出苯酞。
在20L的反应容器中置入苯酞、用量为6的甲醇钠的乙醇溶剂(苯酞与苯酚的总质量为1计)，调节反应液的温度为55℃后，开始滴入物质量为1.10的苯酚(以苯酞的物质量为1计)，滴加时间为1h。滴加完毕后，恒温反应3.5h后采用公知的分离方法，得到邻甲酸甲酯苄基苯基醚，将此命名为化合物I。
将上述化合物I、用量为25％的无水氯化铝(以化合物I的质量为100％为计)、用量为6.5的DMSO(以化合物I的质量为1计)置入反应容器中，调节温度至100℃。待反应的时间为9h。采用公知的分离手段分离出6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮。
在20L的反应容器中置入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮、1.3倍摩尔数于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2.2倍质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部吡啶的五分之二(5～7倍质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的吡啶)，并加热到38℃使之反应。待反应启动后，滴加剩余的3/5的吡啶。待滴加完毕向体系中通入氢气，回流2h。当总共反应为3.5h后，停止反应。再将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用乙腈重结晶，得到羟基类化合物。
在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、3倍于羟基类化合物质量的氢氧化钠的乙醇溶液(质量浓度40wt％)，加热至75℃，消除反应1.5h后停止反应，冷却，蒸掉多于的溶剂，将所得到的粗产品用乙腈结晶，得到烯烃类化合物。
在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、1.5倍质量于烯烃类化合物的加的氢碘酸的水溶液入(质量浓度为18wt％)，加热至55℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为2h后，停止反应，冷却，蒸掉多于的溶剂，将所得到的粗产品用乙腈结晶，得到卤代物。
在20L的反应容器中置入上述卤代物、0.4倍质量于卤代物的正丁基锂、5倍质量于卤代物的乙醚，加热至45℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为3.5h后，停止反应，反应完毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用乙腈重结晶即得到多塞平。
在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1.12倍物质量于多塞平的盐酸(质量浓度为34wt％)，控制压力于3～4MPa，加热至140℃，使之中和反应。待反应的时间为18h后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本例中总收率为46.2％，经HPLC测得其纯度为99.5％。
实施例4
在20L的反应容器中置入苯酐、用量为6.5的吡啶(以苯酐的物质量为1计)。待采用水浴将温度控制在50℃后，缓慢滴入1物质量硼氢化钠(以苯酐的质量为1计)，在搅拌条件下反应12h。采用公知的分离方法，分离出苯酞。
在20L的反应容器中置入苯酞、用量为5的甲醇钠的乙醇溶剂(苯酞与苯酚的总质量为1计)，调节反应液的温度为55℃后，开始滴入物质量为1.15的苯酚(以苯酞的物质量为1计)，滴加时间为1h。滴加完毕后，恒温反应5h后采用公知的分离方法，得到邻甲酸甲酯苄基苯基醚，将此命名为化合物I。
将上述化合物I、用量为25％的无水氯化铝(以化合物I的质量为100％为计)、用量为8的DMSO(以化合物I的质量为1计)置入反应容器中，调节温度至100℃。待反应的时间为12h。采用公知的分离手段分离出6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮。
在20L的反应容器中置入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮、1.3倍摩尔数于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2.4倍质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部吡啶的五分之二(5～7倍质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的吡啶)，并加热到40℃使之反应。待反应启动后，滴加剩余的3/5的吡啶。待滴加完毕向体系中通入氢气，回流。当总共反应为2h后，停止反应。再将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用乙腈重结晶，得到羟基类化合物。
在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、5倍于羟基类化合物质量的氢氧化钠的乙醇溶液(质量浓度70wt％)，加热至80℃，消除反应1h后停止反应，冷却，蒸掉多于的溶剂，将所得到的粗产品用乙腈结晶，得到烯烃类化合物。
在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、1.5倍质量于烯烃类化合物的加的氢碘酸的水溶液入(质量浓度为30wt％)，加热至60℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为1.5h后，停止反应，冷却，蒸掉多于的溶剂，将所得到的粗产品用乙腈结晶，得到卤代物。
在20L的反应容器中置入上述卤代物、0.8倍质量于卤代物的正丁基锂、8倍质量于卤代物的乙醚，加热至50℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为2h后，停止反应，反应完毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用乙腈重结晶即得到多塞平。
在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1.2倍物质量于多塞平的盐酸(质量浓度为38wt％)，控制压力于3～4MPa，加热至150℃，使之中和反应。待反应的时间为16h后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本例中总收率为48.4％，经HPLC测得其纯度为99.7％。
实施例5
在20L的反应容器中置入苯酐、用量为5的吡啶(以苯酐的物质量为1计)。待采用水浴将温度控制在45℃后，缓慢滴入1物质量硼氢化钠(以苯酐的质量为1计)，在搅拌条件下反应10h。采用公知的分离方法，分离出苯酞。
在20L的反应容器中置入苯酞、用量为5的甲醇钠的乙醇溶剂(苯酞与苯酚的总质量为1计)，调节反应液的温度为55℃后，开始滴入物质量为1.08的苯酚(以苯酞的物质量为1计)，滴加时间为1h。滴加完毕后，恒温反应3h后采用公知的分离方法，得到邻甲酸甲酯苄基苯基醚，将此命名为化合物I。
将上述化合物I、用量为25％的无水氯化铝(以化合物I的质量为100％为计)、用量为5的DMSO(以化合物I的质量为1计)置入反应容器中，调节温度至100℃。待反应的时间为8h。采用公知的分离手段分离出6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮。
在20L的反应容器中置入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮、1.2倍摩尔数于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2.2倍质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部吡啶的五分之二(5～7倍质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的吡啶)，并加热到38℃使之反应。待反应启动后，滴加剩余的3/5的吡啶。待滴加完毕向体系中通入氢气，回流。当总共反应为2h后，停止反应。再将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用乙腈重结晶，得到羟基类化合物。
在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、2倍于羟基类化合物质量的氢氧化钠的乙醇溶液(质量浓度40wt％)，加热至70℃，消除反应2h后停止反应，冷却，蒸掉多于的溶剂，将所得到的粗产品用乙腈结晶，得到烯烃类化合物。
在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、1.5倍质量于烯烃类化合物的加的氢碘酸的水溶液入(质量浓度为15wt％)，加热至50℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为4h后，停止反应，冷却，蒸掉多于的溶剂，将所得到的粗产品用乙腈结晶，得到卤代物。
在20L的反应容器中置入上述卤代物、0.4倍质量于卤代物的正丁基锂、2～8倍质量于卤代物的乙醚，加热至45℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为3h后，停止反应，反应完毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用乙腈重结晶即得到多塞平。
在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1.12倍物质量于多塞平的盐酸(质量浓度为37.6wt％)，控制压力于3～4MPa，加热至140℃，使之中和反应。待反应的时间为20h后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本例中总收率为51.7％，经HPLC测得其纯度为99.9％。
由于本发明中所涉及的各工艺参数的数值范围在上述实施例中不可能全部体现，但本领域的技术人员完全可以想象到只要落入上述该数值范围内的任何数值均可实施本发明，当然也包括若干项数值范围内具体值的任意组合。此处，出于篇幅的考虑，省略了给出某一项或多项数值范围内具体值的实施例，此不应当视为本发明的技术方案的公开不充分。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (9)

1.一种以苯酐为原料合成盐酸多塞平的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将苯酐以硼氢化钠为还原剂于吡啶溶剂中进行还原反应，得到苯酞(化合物H)，反应式如下，
(2)将化合物J与苯酚在甲醇钠的醇溶剂中进行取代反应，得到化合物I，反应式如下，
(3)将所述化合物I在无水氯化铝的催化下在DMSO溶剂中进行环化反应，得到6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(化合物A)，反应式如下，
(4)将6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(化合物A)与3-氯丙烷基叔丁基醚(化合物B)在加入镁粉且以吡啶和/或无水乙醚为溶剂的条件下进行亲核加成反应，得到羟基类化合物(化合物C)，反应式如下，
(5)向所述羟基类化合物在强碱的醇溶剂中加热进行消除反应，得到烯烃类化合物(化合物D)，反应式如下，
(6)将所述烯烃类化合物在氢卤酸下进行亲核取代反应，得到卤代物(化合物E)，反应式如下，
其中，化合物E中X为—Cl、—Br或—I；
(7)将所述卤代物同二甲胺在加入有机锂化合物于醚的溶剂中下进行亲核取代反应，得到多塞平(化合物F)，反应式如下，
(8)将所述多塞平同盐酸进行中和反应，得到柳氮磺吡啶(化合物G)，反应式如下，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中：
所述硼氢化钠的用量为0.5～1.5，以苯酐的质量为1计；
优选地，所述吡啶的用量为3～10，以苯酐的物质量为1计；
优选地，所述分子内脱水反应的温度为40～50℃，反应的时间为8～12h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中：
苯酞与苯酚的物质量之比为1:1.05～1.15；
优选地，所述取代反应的温度为50～60℃，所述取代反应的时间为3～6h；
优选地，所述甲醇钠的醇溶剂用量为3～10，以苯酞与苯酚的总质量为1计。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中：
所述无水氯化铝的用量为10～40％，以化合物I的质量为100％计；
优选地，所述DMSO的用量为3～8，以化合物I的质量为1计；
优选地，所述环化反应的温度为95～105℃，所述环化反应的时间为6～12h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中：
所述化合物A与化合物B的物质量之比为1:1.1～1.5；
优选地，所述亲核加成反应的温度为35～40℃，反应时间为2～5h；
优选地，所述镁粉的加入量为2～2.4，以化合物A质量为1计算；
优选地，所述溶剂的加入量为5～7，以化合物A质量为1计算。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中：
所述消除反应的温度为65～80℃；
优选地，所述强碱的醇溶剂的质量浓度为10～70％；
优选地，所述强碱的醇溶剂的用量为1.5～5，以化合物C的质量为1计算。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中：
所述亲核取代反应的温度为50～60℃，反应的时间为1.5～4h；
优选地，所述氢卤酸的用量为1～2，以化合物D的物质量为1；
优选地，所述氢卤酸的质量浓度为5～30％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(7)中：
所述有机锂化合物为C1～C4直链烷烃基锂；
优选地，所述有机锂化合物的用量为0.1～0.8，以化合物E的质量为1计算；
优选地，所述醚选自乙醚、甲基乙基醚、丙醚中的任意一种或两种以上；
优选地，所述醚的用量为2～8，以化合物E的质量为1计算；
优选地，所述亲核取代反应的温度为40～50℃，反应时间为2～5h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(8)中：
所述中和反应的温度为130～150℃，所述反应的时间为16～20h；
优选地，所述盐酸的质量浓度为30～38％；
优选地，所述盐酸的用量为1.05～1.2，以化合物F的物质量为1计算。
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