CN102838582A - 一种伊索克酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种伊索克酸的制备方法，属于有机物合成领域。该方法依次包括以下步骤：（1）缩合：按重量份配制对羟基苯乙酸8-12份、苯酞6-12份、甲醇钠8-12份，用DMAC溶解所述对羟基苯乙酸和苯酞后加入所述甲醇钠，然后在压强为0.1-10Pa加热至80-170℃反应3-10h，调节pH值至1-5，结晶析出4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸；（2）环合：用冰醋酸溶解步骤（1）所得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，再加入3-52重量份多聚磷酸，在压强为0.1-10Pa加热至30-100℃反应3-12h，然后冷却结晶得伊索克酸粗品；（3）提纯：用乙酸乙酯溶解所述伊索克酸粗品后，精制脱色，得伊索克酸产品。本发明制备方法生产环保、生产成本低、产品收率和纯度高、生产周期短。
Description
技术领域
本发明涉及一种伊索克酸的制备方法，属于有机物合成领域。
背景技术
伊索克酸是合成新型首选抗过敏药物盐酸奥洛他定的重要中间体，但由于目前国内均采用缩合、水解、酸化、环合四步反应以及多次萃取和重结晶操作的传统工艺路线，繁琐的传统工艺流程决定了国产伊索克酸的成本高，而且传统工艺第二步水解反应为可逆反应，导致总会有8%左右未水解酯结构杂质带入到产品中，进而形成杂质伊索克酸甲酯，伊索克酸甲酯与产品的性质非常相似，给后面的精制等后处理带来了极大的麻烦，需要用乙酸乙酯、冰醋酸、水和毒性较大的乙腈进行4至5次重结晶，产品纯度低、色泽差（黄色至淡黄色）、杂质含量高等因素导致国产伊索克酸在应用过程中存在许多缺陷，需长期大量依赖于进口且价格昂贵。
目前国内工业化生产伊索克酸均采用传统的缩合、水解、酸化和环合四步化学反应的老工艺路线： 
在缩合反应结束后将反应液转移到碱水溶液中，并加入一定量的乙醇作为相转移催化剂进行水解反应，由于水解反应本身就为可逆反应，理论上不可能水解彻底，导致在后继反应中有8%左右与伊索克酸性质极为相似的杂质伊索克酸甲酯的产生，给后处理带来了极大的麻烦，该工艺操作流程相当繁琐、生产周期长，消耗大量的能源、生产成本高，产品收率50%左右，从而造成产能不足，工业三废多，不符合绿色、环保、健康要求。
日本制备伊索克酸质量居世界领先水平，但存在着生产成本高，会产生大量的含磷工业三废。日本协和发酵工业株式会社的合成工艺路线为：
该工艺是以邻甲基苯甲酸乙酯与对羟基苯乙酸乙酯在碳酸钾和氢氧化钾作用下进行缩合反应，然后再以五氧化二磷为脱水剂环合得伊索克酸，此工艺路线存在一定的缺陷，主要体现在成本较高，导致进口伊索克酸的价格在3000元/kg左右，而且使用了对环境破坏、危险性较大的五氧化二磷为脱水剂，会产生大量的含磷工业三废，不符合新时代节能减排和绿色、安全生产的要求。
美国关于盐酸奥洛他定及其中间体合成工艺研究的文献在《Journal of Medicinal Chemistry》杂志上[Howard B. Lassman,and Jeffrey C.Wilker，1991] 有报道，该工艺路线复杂，难于控制。
发明内容
本发明的目的是提供一种生产环保、生产成本低、产品收率和纯度高、生产周期短的伊索克酸的制备方法。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种伊索克酸的制备方法，其依次包括以下步骤：
（1）、缩合：按重量份配制对羟基苯乙酸8-12份、苯酞6-12份、甲醇钠8-12份，用DMAC溶解所述对羟基苯乙酸和苯酞后加入所述甲醇钠，然后在压强为0.1-10Pa加热至80-170℃反应3-10h，调节pH值至1-5，结晶析出4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸；
（2）、环合：用冰醋酸溶解步骤（1）所得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，再加入3-52重量份多聚磷酸，在压强为0.1-10Pa加热至30-100℃反应3-12h，然后冷却结晶得伊索克酸粗品；
（3）、提纯：用乙酸乙酯溶解所述伊索克酸粗品后，精制脱色，得伊索克酸产品。
本发明反应方程为：
所述步骤（1）缩合是以低毒性的N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)代替N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂，改用对羟基苯乙酸、苯酞为起始原料，甲醇钠作为碱性催化剂，在甲醇钠反应过程中首先与对羟基苯乙酸形成对羟基苯乙酸二钠盐，反应方程如下：
对羟基苯乙酸二钠盐的氧阴离子与苯酞进行缩合反应，生成4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，反应方程如下：
经缩合生成的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，以安全性高的多聚磷酸脱水剂，以冰醋酸为溶剂，脱水环合生成伊索克酸，反应方程如下：
目前国内的传统工艺过程中，起始原料是以对羟基苯乙酸甲酯、KOH和苯酞在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)介质中发生缩合反应，再将反应液转移到碱水溶液中，并加入一定量的乙醇作为相转移催化剂进行水解反应，水解反应一般副反应较多，而且为可逆反应，水解不彻底，导致总会有8%左右未水解酯结构杂质带入到产品中，进而形成杂质伊索克酸甲酯，伊索克酸甲酯与产品的性质非常相似，给后面的精制等后处理带来了极大的麻烦，需要用对环境破坏、危险性较大的五氧化二磷为脱水剂和毒性较大的乙腈进行多次重结晶，产品纯度低、色泽差（黄色至淡黄色）、杂质含量高等因素导致国产伊索克酸在应用过程中存在许多缺陷。
而本发明的优点为：
（1） 通过低毒性原辅材料选择，用N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)代替对人体肝功能有较大损害的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为起始原料、避免了大量毒性较大的化学原料乙腈的使用，本发明在碱性更强的甲醇钠催化环境中回流，促使对羟基苯乙酸的二钠盐的产生，增强了羟基氧负离子的电负性，使得与苯酞的亲核缩合反应顺利进行，进而在多聚磷酸作用下进行环合得粗品，减少了冰醋酸、乙酸乙酯、乙醇等化学原料的使用，脱水环合剂PPA经处理后可以回收套用，大大减少能耗和三废的排放，经缩合和环合的方法制备高纯度的伊索克酸，极大程度降低了目前国内传统工艺使用大量有毒化学原料而造成的环境污染，从而达到绿色化学和安全生产的重大意义，实现了环境友好、清洁生产的目标；
（2） 通过低成本原辅材料选择，以低成本的对羟基苯乙酸代替传统工艺中对羟基苯乙酸甲酯，并且经两步反应和一次精制便可以得到纯度99%以上的白色至类白色产品伊索克酸，省去了传统工艺中水解、酸化两步反应以及多次萃取和反复精制等操作步骤，从而减少了化学原料使用量、缩短了生产周期，后处理简单，收率达80%以上，整体制备方法工艺生产成本低。
作为优选，所述步骤（1）按重量份配制对羟基苯乙酸9-11份、苯酞8-10份、甲醇钠9-11份，用16-25重量份DMAC溶解所述对羟基苯乙酸和苯酞后加入所述甲醇钠，然后在压力为0.5-3Pa加热至100-140℃反应6-8h，调节pH值至1-5，结晶析出4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸。
更优选地，所述步骤（1）在反应结束后，精馏回收DMAC溶剂，加HCl含量为9-10wt%的盐酸溶液调pH值至1-5后在常温下结晶析出4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸。
作为优选，所述步骤（2）用2-17重量份冰醋酸溶解步骤（1）所得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，再加入40-48重量份多聚磷酸，在压力为0.5-3Pa加热至50-90℃反应5-9h，然后冷却结晶得伊索克酸粗品。
更优选地，所述步骤（2）冷却结晶是通过加入2-20℃的氯化钠溶液冷却结晶。
作为优选，所述步骤（3）先配制10-55重量份乙酸乙酯，加热并溶解所述伊索克酸粗品后，精制脱色，得伊索克酸产品。
更优选地，所述步骤（3）先配制25-50重量份乙酸乙酯，加热并溶解所述伊索克酸粗品后，加入活性炭脱色后，干燥得伊索克酸产品。
更优选地，所述步骤（3）先配制25-50重量份乙酸乙酯，加热并溶解所述伊索克酸粗品后，加入0.5-3%所述伊索克酸粗品重量的活性炭脱色后，在温度30-70℃下干燥，得伊索克酸产品。
本发明通过提高产品纯度和外观等性能指标等内容的研究，选用本发明含量的乙酸乙酯作精制溶剂、活性炭作为脱色剂，通过对投料比、温度等工艺条件研究及确定，进一步提高伊索克酸产品的纯度和外观等性能指标，可得到纯度99.3%以上的白色或类白色高质量伊索克酸产品，室温避光保存性质稳定，不会泛黄；提高了产品的技术指标和性质稳定性，产品技术性能指标达到了国际同类产品先进水平。满足国内抗过敏药物盐酸奥洛他定生产需要，可完全取代进口，极大降低了国内抗过敏药物盐酸奥洛他定生产成本。
更优选，所述干燥为真空干燥或鼓风干燥。
采用真空干燥可以更有效地控制伊索克酸的外观和色泽。
具体实施方式
实施例一
（1）、缩合：配制称量对羟基苯乙酸10kg、苯酞9kg、甲醇钠10 kg，用20kgDMAC溶解对羟基苯乙酸和苯酞后加入甲醇钠，然后在压力为2Pa加热至110℃反应7h，精馏回收DMAC溶剂，加HCl含量为9-10wt%的盐酸溶液调pH值至3-4，结晶析出4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸17.8kg；
（2）、环合：用15kg冰醋酸溶解所得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，再加入50重量份多聚磷酸，在压力为2Pa加热至80℃反应8h，然后加入5℃的氯化钠溶液冷却结晶得伊索克酸粗品22kg；
（3）、提纯：称量40重量份乙酸乙酯，加热并溶解伊索克酸粗品后，加入1.8kg活性炭脱色后，在温度50℃下鼓风干燥，得伊索克酸产品14.4kg。经检测计算，伊索克酸产品收率为86%，纯度为99.6%。
表1 伊索克酸产品技术性能对比
通过本发明产品与日本产品及北京产品性能对比可见，本发明产品质量优于国际先进的日本产品，其中项目产品中无游离乙腈含量，而日本产品含有一定的量，并且明显优于国内同类产品。
实施例二
（1）、缩合：称量对羟基苯乙酸8kg、苯酞6kg、甲醇钠8kg，用16kgDMAC溶解所述对羟基苯乙酸和苯酞后加入所述甲醇钠，然后在压力为0.1Pa加热至80℃反应3h，精馏回收DMAC溶剂，加HCl含量为9-10wt%的盐酸溶液调pH值至1，结晶析出4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸14.5kg；
（2）、环合：用2kg冰醋酸溶解所得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，再加入3kg多聚磷酸，在压力为0.1Pa加热至30℃反应3h，然后加入2℃的氯化钠溶液冷却结晶得伊索克酸粗品20kg；
（3）、提纯：称量25kg乙酸乙酯，加热并溶解所述伊索克酸粗品后，加入0.9kg活性炭脱色后，在温度30℃下真空干燥，得伊索克酸产品11.8kg。经计算，伊索克酸产品收率为85%，纯度为99.5%。
实施例三
（1）、缩合：称量对羟基苯乙酸12kg、苯酞12kg、甲醇钠12kg，用25kgDMAC溶解所述对羟基苯乙酸和苯酞后加入所述甲醇钠，然后在压力为10Pa加热至170℃反应10h，精馏回收DMAC溶剂，加HCl含量为9-10wt%的盐酸溶液调pH值至5，结晶析出4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸21.6kg；
（2）、环合：用17kg冰醋酸冰醋酸溶解所得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，再加入52kg多聚磷酸，在压力为10Pa加热至100℃反应12h，然后加入20℃的氯化钠溶液冷却结晶得伊索克酸粗品28kg；
（3）、提纯：称量50kg乙酸乙酯，加热并溶解所述伊索克酸粗品后，加入8.4kg活性炭脱色后，在温度30-70℃下真空干燥，得伊索克酸产品18kg。经计算，伊索克酸产品收率为87%，纯度为99.4%。
实施例四
同实施例一，不同的是步骤（1）称量对羟基苯乙酸9kg、苯酞8kg、甲醇钠9kg，用16kgDMAC溶解所述对羟基苯乙酸和苯酞后加入所述甲醇钠，然后在压力为0.5Pa加热至100℃反应6h，调节pH值至1，结晶析出4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸。经计算，伊索克酸产品收率为88%，纯度为99.6%。
实施例五
同实施例一，不同的是步骤（1）称量对羟基苯乙酸11kg、苯酞10kg、甲醇钠11kg，用25kgDMAC溶解所述对羟基苯乙酸和苯酞后加入所述甲醇钠，然后在压力为3Pa加热至140℃反应8h，调节pH值至5，结晶析出4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸。经计算，伊索克酸产品收率为88%，纯度为99.4%。
实施例六
同实施例二，不同的是步骤（2）用2kg冰醋酸溶解步骤（1）所得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，再加入40kg聚磷酸，在压力为0.5Pa加热至50℃反应5h，然后用自来水冷却结晶得伊索克酸粗品。经计算，伊索克酸产品收率为86%，纯度为99.7%。
实施例七
同实施例二，不同的是步骤（2）用10kg冰醋酸溶解步骤（1）所得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，再加入48kg聚磷酸，在压力为3Pa加热至90℃反应9h，然后自然冷却结晶得伊索克酸粗品。经计算，伊索克酸产品收率为83%，纯度为99.7%。
实施例八
同实施例三，不同的是步骤（3）的干燥温度为20℃。经计算，伊索克酸产品收率为81%，纯度为99.2%。
对比实施例一
采用传统的缩合、水解、酸化和环合四步化学反应的老工艺路线：
该传统工艺产品1kg所需原辅材料成本表见表2。
表2 传统工艺产品1kg所需原辅材料成本表
该方法制备的伊索克酸收率只有50%，纯度为93.8%，从而造成产能不足。
本发明各实施例和对比实施例相比，具有以下优点：
1）本发明大大缩短了生产周期，由老工艺的12天缩短至5天左右；
2）本发明大大降低了生产成本，生产成本由老工艺1300元/kg降至780元/kg左右，原料成本由原来800元/kg左右降至500元/kg左右：
3）本发明产品收率高，收率达85%以上，减少污染，降低成本。工艺设计上有很大创新，技术处国内领先水平。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1. 一种伊索克酸的制备方法，其特征在于依次包括以下步骤：
（1）、缩合：按重量份配制对羟基苯乙酸8-12份、苯酞6-12份、甲醇钠8-12份，用DMAC溶解所述对羟基苯乙酸和苯酞后加入所述甲醇钠，然后在压强为0.1-10Pa加热至80-170℃反应3-10h，调节pH值至1-5，结晶析出4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸；
（2）、环合：用冰醋酸溶解步骤（1）所得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，再加入3-52重量份多聚磷酸，在压强为0.1-10Pa加热至30-100℃反应3-12h，然后冷却结晶得伊索克酸粗品；
（3）、提纯：用乙酸乙酯溶解所述伊索克酸粗品后，精制脱色，得伊索克酸产品。
2. 根据权利要求1所述的一种伊索克酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）按重量份配制对羟基苯乙酸9-11份、苯酞8-10份、甲醇钠9-11份，用16-25重量份DMAC溶解所述对羟基苯乙酸和苯酞后加入所述甲醇钠，然后在压力为0.5-3Pa加热至100-140℃反应6-8h，调节pH值至1-5，结晶析出4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸。
3. 根据权利要求2所述的一种伊索克酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）在反应结束后，精馏回收DMAC溶剂，加HCl含量为9-10wt%的盐酸溶液调pH值至1-5后在常温下结晶析出4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸。
4. 根据权利要求1所述的一种伊索克酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）用2-17重量份冰醋酸溶解步骤（1）所得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，再加入40-48重量份多聚磷酸，在压力为0.5-3Pa加热至50-90℃反应5-9h，然后冷却结晶得伊索克酸粗品。
5. 根据权利要求4所述的一种伊索克酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）冷却结晶是通过加入2-20℃的氯化钠溶液冷却结晶。
6. 根据权利要求1所述的一种伊索克酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）先配制10-55重量份乙酸乙酯，加热并溶解所述伊索克酸粗品后，精制脱色，得伊索克酸产品。
7. 根据权利要求6所述的一种伊索克酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）先配制25-50重量份乙酸乙酯，加热并溶解所述伊索克酸粗品后，加入活性炭脱色后，干燥得伊索克酸产品。
8. 根据权利要求7所述的一种伊索克酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）先配制25-50重量份乙酸乙酯，加热并溶解所述伊索克酸粗品后，加入0.5-3%所述伊索克酸粗品重量的活性炭脱色后，在温度30-70℃下干燥，得伊索克酸产品。
9. 根据权利要求8所述的一种伊索克酸的制备方法，其特征在于：所述干燥为真空干燥。
10. 根据权利要求8所述的一种伊索克酸的制备方法，其特征在于：所述干燥为鼓风干燥。
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