CN101671245A - 间甲氧基苯丙酮的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化工技术领域，尤其是涉及一种间甲氧基苯丙酮的制备工艺。本制备工艺包括下述步骤：A、间甲氧基苯甲酸的制备；B、间甲氧基苯甲酰氯和间甲氧基苯甲酰胺的制备；C、间甲氧基苯甲腈的制备；D、间甲氧基苯丙酮的制备。本间甲氧基苯丙酮的制备工艺的优点在于：工艺步骤简单，易于操作实施，生产成本较低，成品含量可达99％以上。
Description
技术领域
本发明涉及化工技术领域，尤其是涉及一种间甲氧基苯丙酮的制备工艺。
背景技术
间甲氧基苯丙酮是用于生产药物他喷他多的关键中间体。他喷他多是一种新颖的作用于中枢神经系统的口服止痛药物，它有两种作用机制：一种是作用于阿片μ2受体，通过改善疼痛感觉和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的传递，从而影响和控制感知疼痛的大脑皮层部位的活动；另一种是对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，抑制其重吸收进入神经细胞，从而提高大脑中的去甲肾上腺素水平，同样也起到镇痛作用。他喷他多不依赖代谢活化作用，没有代谢活化产物，对各种急性炎症和神经痛均具有强效作用，其效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射和口服均可获得较高的血药浓度，与吗啡相比更不易产生镇痛耐受性和依赖性。药代动力学研究表明，他喷他多的口服绝对生物利用度为32％，且代谢稳定，几乎可全部代谢为无活性的结合物，大约在5d后代谢达到平衡。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种工艺过程设计合理，易于实施，成本较低的间甲氧基苯丙酮的制备工艺。
为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：本间甲氧基苯丙酮的制备工艺，其特征在于，本制备工艺包括下述步骤：
A、间甲氧基苯甲酸的制备：在容器中加入水、固体NaOH、间羟基苯甲酸和硫酸二甲酯进行醚化反应，然后再加入酸性溶液进行酸化处理，经离心和烘干处理后获得间甲氧基苯甲酸；
B、间甲氧基苯甲酰氯和间甲氧基苯甲酰胺的制备：在容器中加入上述的间甲氧基苯甲酸和甲苯，并将两者混合均匀，然后加入氯化亚砜进行酰氯化反应，获得含有间甲氧基苯甲酰氯的混合液；在另一容器中加入氨水及冰块，然后将上述含有间甲氧基苯甲酰氯的混合液放入进行冰解，经离心、水冲洗、沥干和烘干处理后获得间甲氧基苯甲酰胺；
C、间甲氧基苯甲腈的制备：在容器中加入间甲氧基苯甲酰胺、乙腈和三氯氧磷形成含有间甲氧基苯甲酰胺的混合液；在另一容器中加入冰水，然后将上述含有间甲氧基苯甲酰胺的混合液放入进行水解，经分层洗涤和蒸馏后获得间甲氧基苯甲腈；
D、间甲氧基苯丙酮的制备：在容器中加入镁屑、四氢呋喃、甲苯和溴乙烷，然后加入间甲氧基苯甲腈，获得含有间甲氧基苯甲腈的混合液；在另一容器中将上述含有间甲氧基苯甲腈的混合液进行酸化处理，经分层、萃取水洗和蒸馏即得间甲氧基苯丙酮成品。
在上述的间甲氧基苯丙酮的制备工艺中，在上述的步骤A中，在容器内加入80-120重量份数的间羟基苯甲酸、720-780重量份数的水及130-170重量份数的固体NaOH，然后降温至28-32℃，滴加150-220重量份数的酸二甲酯，滴毕后升温至回流，保温5.5-6.5小时后冷却，抽入另一容器内，加盐酸，酸化至pH为2-3，然后进行离心和烘干。在步骤A中主要反应方程式如下：
在上述的间甲氧基苯丙酮的制备工艺中，在上述的步骤B中，在容器内加入220-260重量份数的间甲氧基苯甲酸和300-400重量份数的甲苯并搅拌均匀，在38-42℃滴加250-350重量份数的氯化亚砜，滴毕升至45-50℃保温9.5-10.5小时；在另一容器中加入冰块及600-700重量份数的氨水，然后将保温混合液逐渐加入进行冰解，冰解结束，搅拌20-40分钟，然后进行离心、水冲洗、沥干和烘干。在步骤B中主要反应方程式如下：
在上述的间甲氧基苯丙酮的制备工艺中，在上述的步骤C中，在容器内加入150-170重量份数的间甲氧基苯甲酰胺和250-350重量份数的乙腈，升温至微回流，慢慢滴加200-250重量份数的三氯氧磷，滴毕保温4-5小时；在另一容器中加入500-700重量份数的冰水，然后将保温溶液逐渐加入，加完后搅拌8-12分钟，然后进行静止、分层洗涤和蒸馏。在步骤C中主要反应方程式如下：
在上述的间甲氧基苯丙酮的制备工艺中，在上述的步骤D中，在容器内加入40-50重量份数的镁屑、100-160重量份数的四氢呋喃和300-400重量份数的甲苯，先滴加少量溴乙烷于容器内引发反应，然后再慢慢滴加余下的部分，滴毕保温1.5-2.5小时，然后滴加150-170重量份数的间甲氧基苯甲腈，滴毕保温5-7小时；在另一容器中加600-800重量份数的水，把上述反应液加入该容器内，然后进行酸化、静止、分层、萃取水洗和蒸馏即得间甲氧基苯丙酮成品。在步骤D中主要反应方程式如下：
本间甲氧基苯丙酮的制备工艺的优点在于：工艺步骤简单，易于操作实施，生产成本较低，成品含量可达99％以上。
具体实施方式
本间甲氧基苯丙酮的制备工艺包括下述步骤：
间甲氧基苯甲酸的制备：在容器中加入水、固体NaOH、间羟基苯甲酸和硫酸二甲酯进行醚化反应，然后再加入酸性溶液进行酸化处理，经离心和烘干处理后获得间甲氧基苯甲酸。更具体地说，在容器内加入80-120重量份数的间羟基苯甲酸、720-780重量份数的水及130-170重量份数的固体NaOH，然后降温至28-32℃，滴加150-220重量份数的酸二甲酯，滴毕后升温至回流，保温5.5-6.5小时后冷却，抽入另一容器内，加盐酸，酸化至pH为2-3，然后进行离心和烘干。其主要反应方程式如下：
间甲氧基苯甲酰氯和间甲氧基苯甲酰胺的制备：在容器中加入上述的间甲氧基苯甲酸和甲苯，并将两者混合均匀，然后加入氯化亚砜进行酰氯化反应，获得含有间甲氧基苯甲酰氯的混合液；在另一容器中加入氨水及冰块，然后将上述含有间甲氧基苯甲酰氯的混合液放入进行冰解，经离心、水冲洗、沥干和烘干处理后获得间甲氧基苯甲酰胺。更具体地说，在容器内加入220-260重量份数的间甲氧基苯甲酸和300-400重量份数的甲苯并搅拌均匀，在38-42℃滴加250-350重量份数的氯化亚砜，滴毕升至45-50℃保温9.5-10.5小时；在另一容器中加入冰块及600-700重量份数的氨水，然后将保温混合液逐渐加入进行冰解，冰解结束，搅拌20-40分钟，然后进行离心、水冲洗、沥干和烘干。其主要反应方程式如下：
间甲氧基苯甲腈的制备：在容器中加入间甲氧基苯甲酰胺、乙腈和三氯氧磷形成含有间甲氧基苯甲酰胺的混合液；在另一容器中加入冰水，然后将上述含有间甲氧基苯甲酰胺的混合液放入进行水解，经分层洗涤和蒸馏后获得间甲氧基苯甲腈。更具体地说，在容器内加入150-170重量份数的间甲氧基苯甲酰胺和250-350重量份数的乙腈，升温至微回流，慢慢滴加200-250重量份数的三氯氧磷，滴毕保温4-5小时；在另一容器中加入500-700重量份数的冰水，然后将保温溶液逐渐加入，加完后搅拌8-12分钟，然后进行静止、分层洗涤和蒸馏。其主要反应方程式如下：
间甲氧基苯丙酮的制备：在容器中加入镁屑、四氢呋喃、甲苯和溴乙烷，然后加入间甲氧基苯甲腈，获得含有间甲氧基苯甲腈的混合液；在另一容器中将上述含有间甲氧基苯甲腈的混合液进行酸化处理，经分层、萃取水洗和蒸馏即得间甲氧基苯丙酮成品。更具体地说，在容器内加入40-50重量份数的镁屑、100-160重量份数的四氢呋喃和300-400重量份数的甲苯，先滴加少量溴乙烷于容器内引发反应，然后再慢慢滴加余下的部分，滴毕保温1.5-2.5小时，然后滴加150-170重量份数的间甲氧基苯甲腈，滴毕保温5-7小时；在另一容器中加600-800重量份数的水，把上述反应液加入该容器内，然后进行酸化、静止、分层、萃取水洗和蒸馏即得间甲氧基苯丙酮成品。其主要反应方程式如下：
本发明的应用实施例如下：
(1)间甲氧基苯甲酸的制备：
原料名称 分子式 重量kg
间羟基苯甲酸 C7H6O3 100
硫酸二甲 (CH3)2SO4 150-220
氢氧化钠 NaOH 130-170
操作过程：在1000L釜内加水760kg、间羟基苯甲酸100kg及固体NaOH，然后降温至30℃，滴加硫酸二甲酯，滴毕，升温至回流，保温6小时后冷却，抽入2000L釜内，加水，酸化至pH2-3，然后离心，烘干。含量98％以上。
(2)间甲氧基苯甲酰氯和间甲氧基苯甲酰胺的制备：
原料名称 分子式 重量kg
间甲氧基苯甲酸 C8H8O3 240
氯化亚砜 SOCl2 250-350
氨水 NH4OH 600-700
甲苯 300-400
操作过程：在1000L釜内，加入上述产物240kg，甲苯，开搅拌，在40℃左右滴加氯化亚砜，滴毕，升至45-50℃保温10小时，在另一2000L釜内，加入氨水及冰块，把1000L釜内的间甲氧基苯甲酰氯慢慢抽入2000L釜内冰解，冰解结束，搅拌半小时，离心，同时用水冲洗，离干，烘干。含量97％以上。
(3)间甲氧基苯甲腈的制备：
原料名称 分子式 重量kg
间甲氧基苯甲酰胺 C8H9NO2 160
乙腈 250-350
三氯氧磷 POCl3 200-250
操作过程：在500L釜内，加入第二步烘干的胺化物160kg，溶剂乙腈，升温至微回流，慢慢滴加三氯氧磷，滴毕保温4-5小时，在另一1000L釜内，加入冰水600kg，把上面得物料慢慢滴入此釜内，滴毕，搅拌10分钟，静止，分层洗涤，蒸馏即可。含量99％以上。
(4)间甲氧基苯丙酮的制备：
原料名称 分子式 重量kg
间甲氧基苯甲腈 C8H7NO 160
溴乙烷 C2H5Br 160-180
四氢呋喃 100-160
镁屑 Mg 40-50
甲苯 300-400
操作过程：在1000L釜内，加入镁屑，四氢呋喃，甲苯，先滴加少量溴乙烷于釜内，引发此反应，然后在慢慢滴加余下的部分，滴毕保温2小时，然后滴加间甲氧基苯甲腈160kg，滴毕，保温6小时，在另一2000L釜内加水700kg，把上述反应液抽入此釜内，酸化，静止，分层，萃取水洗，蒸馏即得产品。含量99％以上。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管本文较多地使用了较多术语，但并不排除使用其它术语的可能性。使用这些术语仅仅是为了更方便地描述和解释本发明的本质；把它们解释成任何一种附加的限制都是与本发明精神相违背的。
Claims (5)
1.一种间甲氧基苯丙酮的制备工艺，其特征在于，本制备工艺包括下述步骤：
A、间甲氧基苯甲酸的制备：在容器中加入水、固体NaOH、间羟基苯甲酸和硫酸二甲酯进行醚化反应，然后再加入酸性溶液进行酸化处理，经离心和烘干处理后获得间甲氧基苯甲酸；
B、间甲氧基苯甲酰氯和间甲氧基苯甲酰胺的制备：在容器中加入上述的间甲氧基苯甲酸和甲苯，并将两者混合均匀，然后加入氯化亚砜进行酰氯化反应，获得含有间甲氧基苯甲酰氯的混合液；在另一容器中加入氨水及冰块，然后将上述含有间甲氧基苯甲酰氯的混合液放入进行冰解，经离心、水冲洗、沥干和烘干处理后获得间甲氧基苯甲酰胺；
C、间甲氧基苯甲腈的制备：在容器中加入间甲氧基苯甲酰胺、乙腈和三氯氧磷形成含有间甲氧基苯甲酰胺的混合液；在另一容器中加入冰水，然后将上述含有间甲氧基苯甲酰胺的混合液放入进行水解，经分层洗涤和蒸馏后获得间甲氧基苯甲腈；
D、间甲氧基苯丙酮的制备：在容器中加入镁屑、四氢呋喃、甲苯和溴乙烷，然后加入间甲氧基苯甲腈，获得含有间甲氧基苯甲腈的混合液；在另一容器中将上述含有间甲氧基苯甲腈的混合液进行酸化处理，经分层、萃取水洗和蒸馏即得间甲氧基苯丙酮成品。
2.根据权利要求1所述的间甲氧基苯丙酮的制备工艺，其特征在于，在上述的步骤A中，在容器内加入80-120重量份数的间羟基苯甲酸、720-780重量份数的水及130-170重量份数的固体NaOH，然后降温至28-32℃，滴加150-220重量份数的酸二甲酯，滴毕后升温至回流，保温5.5-6.5小时后冷却，抽入另一容器内，加盐酸，酸化至pH为2-3，然后进行离心和烘干。
3.根据权利要求1所述的间甲氧基苯丙酮的制备工艺，其特征在于，在上述的步骤B中，在容器内加入220-260重量份数的间甲氧基苯甲酸和300-400重量份数的甲苯并搅拌均匀，在38-42℃滴加250-350重量份数的氯化亚砜，滴毕升至45-50℃保温9.5-10.5小时；在另一容器中加入冰块及600-700重量份数的氨水，然后将保温混合液逐渐加入进行冰解，冰解结束，搅拌20-40分钟，然后进行离心、水冲洗、沥干和烘干。
4.根据权利要求1所述的间甲氧基苯丙酮的制备工艺，其特征在于，在上述的步骤C中，在容器内加入150-170重量份数的间甲氧基苯甲酰胺和250-350重量份数的乙腈，升温至微回流，慢慢滴加200-250重量份数的三氯氧磷，滴毕保温4-5小时；在另一容器中加入500-700重量份数的冰水，然后将保温溶液逐渐加入，加完后搅拌8-12分钟，然后进行静止、分层洗涤和蒸馏。
5.根据权利要求1所述的间甲氧基苯丙酮的制备工艺，其特征在于，在上述的步骤D中，在容器内加入40-50重量份数的镁屑、100-160重量份数的四氢呋喃和300-400重量份数的甲苯，先滴加少量溴乙烷于容器内引发反应，然后再慢慢滴加余下的部分，滴毕保温1.5-2.5小时，然后滴加150-170重量份数的间甲氧基苯甲腈，滴毕保温5-7小时；在另一容器中加600-800重量份数的水，把上述反应液加入该容器内，然后进行酸化、静止、分层、萃取水洗和蒸馏即得间甲氧基苯丙酮成品。
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