CN116874392A - 一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4‑醛基‑3‑甲氧基苯腈的制备方法。具体技术方案如下：(a)3‑羟基苯甲酸进行亲核取代反应，得到间羟基苯甲酰胺；(b)间羟基苯甲酰胺发生脱水反应，得到间氰基苯酚；(c)间氰基苯酚进行亲核取代反应，得到4‑氰基‑2‑羟基苯甲醛；(d)4‑氰基‑2‑羟基苯甲醛进行甲基化反应，得到4‑醛基‑3‑甲氧基苯腈；本发明反应条件温和，易于操作，不需要无水无氧操作，安全性高；本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法。
背景技术
2021年7月，基于FIDELIO-DKD III期临床研究在慢性肾病伴2型糖尿病成人患者中的阳性结果，美国FDA批准非奈利酮(finerenone，)上市，目前非奈利酮已经在中国和全球多个其他国家地区递交上市申请，正在进行审评。
2021年12月，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)推荐批准非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮的上市申请，推荐非奈利酮(10mg或20mg)用于慢性肾病(3和4期并伴有白蛋白尿)伴2型糖尿病成人患者的治疗。4-醛基-3-甲氧基苯腈是合成新药非奈利酮的关键中间体。
目前的现有技术中，如WO2017049245A2，名称：COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FORINTRACELLULAR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS中就介绍了非奈利酮关于及其中间体的制备方法，但是4-醛基-3-甲氧基苯腈制备方法主要有两步反应，1.是醛基化反应：将间溴苯酚制成4-溴-2-羟基苯甲醛。这种方法反应周期长，甲醛易挥发，容易使反应不彻底，导致收率低。而且精制纯化过程产生大量废水，给环保带来很大压力。2.是氰基化反应：反应需要用到钯金属催化剂，成本较高，且催化剂容易中毒失活，使反应不彻底，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成4-醛基-3-甲氧基苯腈简单、安全、易于放大生产的制备方法，具体技术方案如下：
(a)3-羟基苯甲酸进行亲核取代反应，得到间羟基苯甲酰胺；
(b)间羟基苯甲酰胺发生脱水反应，得到间氰基苯酚；
(c)间氰基苯酚进行亲核取代反应，得到4-氰基-2-羟基苯甲醛；
(d)4-氰基-2-羟基苯甲醛进行甲基化反应，得到4-醛基-3-甲氧基苯腈；
进一步地，步骤(a)具体方法为：
将间羟基苯甲酸、溶剂加入反应釜中，搅拌均匀，依次加入氯代试剂和催化剂，加热升温，减压蒸除大部分有机溶剂，降温，加入四氢呋喃溶解，再缓慢加入到氨水中，降温至0摄氏度，搅拌；减压蒸出四氢呋喃，析出白色固体后，析晶，离心，烘干，得白色固体间羟基苯甲酰胺；
进一步地，所述步骤(a)中氯代试剂为氯化亚砜或三聚氯氰；溶剂为甲苯或四氢呋喃；催化剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；各物质摩尔比为间羟基苯甲酸：溶剂：氯代试剂：催化剂1：2：1：0.005～1：15：5：0.2；优选1：8：1.5：0.02。
进一步地，所述步骤(a)中析出白色固体后，在0℃以下析晶2小时，离心，固体50摄氏度烘干，得白色固体间羟基苯甲酰胺。
进一步地，步骤(b)具体方法为：
将步骤(a)所得的间羟基苯甲酰胺、脱水剂、溶剂加入到反应釜中，搅拌均匀，加热反应3-8小时，残留物溶解分液，干燥，离心干燥得到固体间氰基苯酚；间羟基苯甲酰胺、脱水剂质量比为1：2～1：10；优选1：5。
进一步地，所述步骤(b)中的脱水剂为三氯氧磷或三聚氯氰；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
进一步地，所述步骤(b)加热温度为30-70摄氏度；
进一步地，所述步骤(b)残留物采用二氯甲烷溶解；
进一步地，步骤(c)具体方法为：
(c1)将氯化镁分批加入到溶剂中，溶剂为乙腈或1,2-二氯乙烷，升温，加入三乙胺，搅拌均匀；氯化镁：溶剂：三乙胺的质量比为：1：3：2～1：20：10；优选1：6：1.15。
(c2)氮气保护下将步骤(b)所得的间氰基苯酚与溶剂的混合溶液滴加至步骤(c1)所得反应体系中，40度反应0.5小时；(c3)加入多聚甲醛，加热升温至65-70度反应5小时；补加氯化镁保持65—70摄氏度反应12小时，反应完毕，降温至20℃以下，搅拌下将反应液倒入3％稀盐酸中，反应体系控制在pH2—3；用乙酸乙酯萃取，分液，有机相干燥，蒸除大部分有机溶剂，加入正庚烷，降温至10℃，搅拌，离心，干燥得4-氰基-2-羟基苯甲醛；间氰基苯酚、氯化镁和多聚甲醛三者的摩尔比为1：2：2至1：15：15；优选1：6.83：4.52。
进一步地，步骤(d)具体方法为：
将步骤(c)所得的4-氰基-2-羟基苯甲醛、三乙胺、溶剂加入到反应釜中，降温，滴加甲基化试剂，搅拌，反应饭毕后减压蒸除大部分溶剂，加入水，搅拌，离心，干燥得到4-醛基-3-甲氧基苯腈；4-氰基-2-羟基苯甲醛、三乙胺、甲基化试剂的摩尔比为：1：1：1至1：3：3；优选1：1.1：1.05。
所述步骤(d)中的溶剂为乙腈或二氯甲烷；甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷。
有益效果
1)本发明反应条件温和，易于操作，不需要无水无氧操作，安全性高；
2)本发明的反应步骤的收率高；
3)本发明反应原料易得，成本低；
4)本发明反应无需采用重金属进行催化反应；
5)本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。
附图说明
图1为本申请步骤(a)所得产品HNMR图谱；
图2为本申请步骤(a)所得产品质谱负离子模式图谱；
图3为本申请步骤(a)所得产品质谱正离子模式图谱；
图4为本申请步骤(b)所得产品HNMR图谱；
图5为本申请步骤(b)所得产品质谱负离子模式图谱；
图6为本申请步骤(c)所得产品HNMR图谱；
图7为本申请步骤(c)所得产品质谱负离子模式图谱；
图8为本申请步骤(d)所得产品HNMR图谱。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
本申请的合成路线如下：
实施例1：间羟基苯甲酰胺的合成
将间羟基苯甲酸(100kg，724mol)和800L甲苯加入反应釜中，不溶搅拌均匀，20度向体系滴加氯化亚砜(129Kg，1084mol)，加毕，滴加1kg DMF催化，加热升温至95度反应20小时，反应完毕，减压蒸除大部分有机溶剂，降温至30℃，加200L THF溶解，将反应液缓慢加入装有500L氨水反应釜中，降温至0度，搅拌3小时，反应完成。减压蒸出THF，析出大量白色固体，0℃以下，析晶2小时，离心，固体50度烘干，得白色固体95kg。收率95.1％。
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实施例2：间氰基苯酚的合成
将间羟基本甲酰胺(100kg，729mol)，三氯氧磷(500L)加入反应釜中，搅拌均匀，加1L DMF，加热升温至70度,反应3小时，反应完毕，减压除去大部分三氯氧磷，残留物加700LDCM溶解，用饱和碳酸氢钠水洗两次，分液，有机相干燥，蒸除有机溶剂，离心，干燥得固体间氰基苯酚(62kg，521mol)，收率72％。
[M-H]-：118.0；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(dt,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.14-7.10(m,2H)；
实施例3：4-氰基-2-羟基苯甲醛的合成
将氯化镁(102kg，1070mol)分批加入600L乙腈中，升温至40度，加入三乙胺(186L)，搅拌均匀；氮气保护下将间氰基苯酚(62kg，521mol)的乙腈(300L)溶液，滴加至上述反应体系中，体系内固体逐渐变少，放热温和。40度反应0.5小时；加入多聚甲醛(143kg，476mol)，加热升温至65--70度反应5小时；补加氯化镁(34kg，3560mol)和多聚甲醛(71kg，2380mol)，保持65—70度反应12小时，反应完毕，降温至20℃以下，搅拌下将反应液倒入800L 3％稀盐酸中，滴加完毕反应体系控制在PH2—3直接；用500L乙酸乙酯萃取，分液，有机相干燥，蒸除大部分有机溶剂，加入正庚烷，200L，降温至10℃，搅拌2h，离心，干燥得4-氰基-2-羟基苯甲醛(71.2kg，484mol)，收率93.1％。
[M-H]-：146.0；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.34(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H)；
实施例4：4-醛基-3-甲氧基苯腈的合成
将4-氰基-2-羟基苯甲醛(71.2kg，484mol)，三乙胺(53.8kg，532mol)，乙腈(500L)加入反应釜中，降温至10-15℃，滴加硫酸二甲酯(64.1kg，508mol)，搅拌8小时，反应完毕，减压蒸出大部分溶剂，加入800L水，20℃以下，搅拌3小时，离心，干燥得4-醛基-3-甲氧基苯腈(70.9kg，440mol)，收率91.1％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.01(s,3H),7.29(d,1H),7.35(d,1H),7.93(d,1H),10.51(s,1H)
实施例5：间羟基苯甲酰胺的合成
将间羟基苯甲酸(100kg，724mol)，600L四氢呋喃加入反应釜中搅拌均匀，再加入三氯氧磷(166.2Kg，1084mol)，滴加1kgN,N-二甲基甲酰胺催化，加热升温至65度反应15小时，反应完毕，减压蒸除大部分有机溶剂，降温至20-30℃，加200L四氢呋喃溶解，滴加到500L氨水反应釜中，降温至0度，搅拌2-3小时，析出大量白色固体，析晶2小时，离心，固体50度烘干，得白色固体90.1kg。收率90.2％。
[M+H]+：138.1；[M-H]-：136.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),7.86(s,1H),7.30-7.20(m,4H),6.91-6.88(m,1H)；
实施例6：间氰基苯酚的合成
将间羟基本甲酰胺(100kg，729mol)，三聚氯氰(174.7kg，947mol)，N,N-二甲基甲酰胺(600L)加入反应釜中，氮气保护下，搅拌均匀，加热升温至40度,反应6-8小时，反应完毕，加入1500L水中，再加700L DCM溶解，分液，有机相干燥，蒸除有机溶剂，离心，干燥得固体间氰基苯酚(69.7kg，521mol)，收率81％。
[M-H]-：118.0；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(dt,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.14-7.10(m,2H)；
实施例7：4-氰基-2-羟基苯甲醛的合成
将氯化镁(102kg，1070mol)分批加入700L 1,2-二氯乙烷中，升温至60度，，加入三乙胺(186L)，搅拌均匀；氮气保护下将间氰基苯酚(62kg，521mol)的1,2-二氯乙烷(300L)溶液，滴加至上述反应体系中，体系内固体逐渐变少，放热温和。40度反应0.5小时；加入多聚甲醛(143g，476mol)，加热升温至65--70度反应5小时；补加氯化镁(34kg，3560mol)和多聚甲醛(71kg，2380mol)，保持65—70度反应12小时，反应完毕，降温至20℃以下，搅拌下将反应液倒入800L 3％稀盐酸中，滴加完毕反应体系控制在PH2—3直接；用500L乙酸乙酯萃取，分液，有机相干燥，蒸除大部分有机溶剂，加入正庚烷，200L，降温至10℃，搅拌2h，离心，干燥得4-氰基-2-羟基苯甲醛(66.5kg，452mol)，收率87％。
[M-H]-：146.0；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.34(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H)；
实施例8：4-醛基-3-甲氧基苯腈的合成
将4-氰基-2-羟基苯甲醛(71.2kg，484mol)，三乙胺(53.8kg，532mol)，二氯甲烷(500L)加入反应釜中，降温至10-15℃，滴加碘甲烷(72.1kg，508mol)，搅拌8小时，反应完毕，减压蒸出大部分溶剂，加入800L水，20℃以下，搅拌3小时，离心，干燥得4-醛基-3-甲氧基苯腈(75.6kg，469mol)，收率97.1％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.01(s,3H),7.29(d,1H),7.35(d,1H),7.93(d,1H),10.51(s,1H)
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法，包括如下步骤：
(a)间羟基苯甲酸进行亲核取代反应，得到间羟基苯甲酰胺；
(b)间羟基苯甲酰胺发生脱水反应，得到间氰基苯酚；
(c)间氰基苯酚进行亲核取代反应，得到4-氰基-2-羟基苯甲醛；
(d)4-氰基-2-羟基苯甲醛进行甲基化反应，得到4-醛基-3-甲氧基苯腈。
2.根据权利要求1所述的一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，步骤(a)具体方法为：
将间羟基苯甲酸、溶剂加入反应釜中，搅拌均匀，依次加入氯代试剂和催化剂，加热升温，减压蒸除大部分有机溶剂，降温，加入四氢呋喃溶解，再缓慢加入到氨水中，降温至0摄氏度，搅拌；减压蒸出四氢呋喃，析出白色固体后，析晶，离心，烘干，得白色固体间羟基苯甲酰胺。
3.根据权利要求2所述的一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中氯代试剂为氯化亚砜或三聚氯氰；溶剂为甲苯或四氢呋喃；催化剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；各物质摩尔比为间羟基苯甲酸：溶剂：氯代试剂：催化剂1：2：1：0.005～1：15：5:0.2；优选1：8:1.5：:0.02。
4.根据权利要求2所述的一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中析出白色固体后，在0℃以下析晶2小时，离心，固体50摄氏度烘干，得白色固体间羟基苯甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，进一步地，步骤(b)具体方法为：
将步骤(a)所得的间羟基苯甲酰胺、脱水剂、溶剂加入到反应釜中，搅拌均匀，加热反应3-8小时，残留物溶解分液，干燥，离心干燥得到固体间氰基苯酚；间羟基苯甲酰胺、脱水剂质量比为1：2～1：10；优选1：5。
6.根据权利要求1所述的一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中的脱水剂为三氯氧磷或三聚氯氰；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)加热温度为30-70摄氏度；所述步骤(b)残留物采用二氯甲烷溶解。
8.根据权利要求1所述的一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，步骤(c)具体方法为：
(c1)将氯化镁分批加入到溶剂中，溶剂为乙腈或1,2-二氯乙烷，升温，加入三乙胺，搅拌均匀；氯化镁：溶剂：三乙胺的质量比为：1：3：2至1：20：10；优选1：6：1.15。
(c2)氮气保护下将步骤(b)所得的间氰基苯酚与溶剂的混合溶液滴加至步骤(c1)所得反应体系中，40度反应0.5小时；(c3)加入多聚甲醛，加热升温至65-70度反应5小时；补加氯化镁保持65-70摄氏度反应12小时，反应完毕，降温至20℃以下，搅拌下将反应液倒入3％稀盐酸中，反应体系控制在pH2-3；用乙酸乙酯萃取，分液，有机相干燥，蒸除大部分有机溶剂，加入正庚烷，降温至10℃，搅拌，离心，干燥得4-氰基-2-羟基苯甲醛；间氰基苯酚、氯化镁和多聚甲醛三者的摩尔比为1：2：2至1：15：15；优选1：6.83：4.52。
9.根据权利要求1所述的一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，步骤(d)具体方法为：
将步骤(c)所得的4-氰基-2-羟基苯甲醛、三乙胺、溶剂加入到反应釜中，降温，滴加甲基化试剂，搅拌，反应饭毕后减压蒸除大部分溶剂，加入水，搅拌，离心，干燥得到4-醛基-3-甲氧基苯腈；4-氰基-2-羟基苯甲醛、三乙胺、甲基化试剂的摩尔比为：1：1：1至1：3：3；优选1：1.1：1.05。
10.根据权利要求9所述的一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中的溶剂为乙腈或二氯甲烷；甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷。
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