CN102304082B - 2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶的合成方法，属于药物合成领域。按照下述步骤进行：在酸及2-氨基-4-甲基吡啶中滴加亚硝酸盐水溶液进行反应，得到白色固体产物。向所得白色固体中加入POCl3，得到化合物2-氯-4-甲基吡啶。于化合物2-氯-4-甲基吡啶中滴加SO2Cl2,在滴加过程中分批次加入自由基引发剂，减压蒸馏即得化合物2-氯-4-氯甲基吡啶。2-氯-4-氯甲基吡啶与哌啶缩合得到2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶。本发明所述合成方法与传统合成2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶方法相比，步骤简单，仅需三步反应，总产率达到32%以上，原料价格便宜。总体上能够使拉呋替丁的合成成本大大降低。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种合成拉夫替丁的关键中间体2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶的可实现工业化的合成工艺，属于药物合成领域。
背景技术
拉呋替丁（1）是（Fujirebio）公司和大鹏（Taiho）公司联合开发的一种抗溃疡药，该产品为强效、长效的第二代组胺H2受体拮抗剂，具有独特的胃保护作用。已于2000年4月在日本上市，商品名分别为Storga和Protecadin。随着抗溃疡药拉呋替丁的市场占有率及市场份额近年来大高速增长，对于拉呋替丁的原料药的需求必然大幅增加。因此，开发出一条低成本，低污染的拉呋替丁合成路线具有极大的社会及经济效益。目前关于拉呋替丁原料药的合成路线有较多专利及文献报道，但是路线均较复杂，步骤冗长。通过深入研究已有拉呋替丁的合成路线，发现2-氯-4-( 哌啶基甲基) 吡啶（2）是合成拉呋替丁的关键原料，如何通过简单步骤得到此中间体，决定了合成拉呋替丁的合成成本。而目前传统的合成该中间体至少需要5步反应，步骤繁琐，成本较高。
结构式1 拉呋替丁
结构式2 2-氯-4-( 哌啶基甲基) 吡啶。
发明内容
为解决上述问题，即拉呋替丁合成工艺成本高、步骤长的问题，本发明提供了一种化合物2-氯-4-( 哌啶基甲基) 吡啶合成的简单方法，从而可以高产率、低成本的合成拉呋替丁。
本发明以2-氨基-4-甲基吡为起始原料，在三氯氧磷及氯化砜作用下经过两步氯化反应，然后与哌啶缩合得到关键中间体2-溴-4-(哌啶基甲基)吡啶。本方法提供一种步骤简单，高收率合成2-溴-4-(哌啶基甲基)吡啶的方法。
的反应式如下：
本发明2-氯-4-( 哌啶基甲基) 吡啶的合成方法，按照下述步骤进行：
（1）在冰盐浴冷冻条件，在酸及2-氨基-4-甲基吡啶中滴加亚硝酸盐水溶液进行反应，然后升温至70-100 ℃,15-30分钟后，冷却，调PH值6.0-8.0，然后加热至60℃，乙酸乙酯萃取热反应液，重结晶，得到白色固体产物。
（2）向所得白色固体中加入POCl3，加热至80-110 ℃，搅拌条件下回流5-15小时，冷却，小心注入冷水和氨水，保持温度20-35℃，在冰盐浴中用氨水调PH到10.0-11.5，减压蒸馏，得到化合物2-氯-4-甲基吡啶。
（3）以CCl4为溶剂 ,于化合物2-氯-4-甲基吡啶中滴加SO2Cl2, 在滴加过程中分批次加入自由基引发剂，反应2-8小时，降温后，用饱和碳酸氢钠调PH值至6.0-8.0，减压蒸馏即得化合物2-氯-4-氯甲基吡啶。
（4）以DMF为溶剂 ,碳酸钾为缚酸剂，2-氯-4-氯甲基吡啶与哌啶缩合得到2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶。
其中步骤（1）中所用的酸为浓硫酸、浓盐酸或者浓硝酸;亚硝酸盐为亚硝酸钠或者亚硝酸钾,其中酸与2-氨基-4-甲基吡啶的摩尔比为1:0.5-1:5；亚硝酸盐与2-氨基-4-甲基吡啶的摩尔比为1:1-1:3；
其中步骤（2）中POCl3与2-氨基-4-甲基吡啶的摩尔比为1/3:1-3:1。
其中步骤（3）中所用的自由基引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰或者叔丁基过氧化氢，SO2Cl2与2-氯-4-甲基吡啶的摩尔比为0.5:1-0.5:3；自由基引发剂与2-氯-4-甲基吡啶的摩尔比为1:1000-1:100。
其中步骤（3）中碳酸钾与2-氯-4-氯甲基吡啶的摩尔比为0.5:1-2:1，哌啶与2-氯-4-氯甲基吡啶的摩尔比为1:1-1:5。
本发明所述合成方法与传统合成2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶方法相比，步骤简单，仅需三步反应，总产率达到32%以上，原料价格便宜。总体上能够使拉呋替丁的合成成本大大降低。
具体实施方式
实施例一
步骤1：化合物2的合成。
在四口烧瓶中加入水300 ml，搅拌条件下，冰盐浴冷冻，再加入浓硫酸54 ml (1 mol)，温度降至0 ℃以下，再加入研细的2-氨基-4-甲基吡啶108 g (1 mol)，保持温度在5 ℃以下，滴加NaNO2水溶液(含69 g, 1 mol NaNO2)，滴加过程完成后在0-5 ℃搅拌45分钟，然后升温至95 ℃，15分钟后，停止加热，冷却后用50% NaOH水溶液调PH值6.5-7.0，然后加热至60 ℃，用乙酸乙酯萃取热的反应液，乙酸乙酯的用量即等于反应混合液的体积量，萃取两次，再用无水MgSO4干燥萃取液，过滤，减压旋蒸，重结晶，得到白色固体产物, 向所得白色固体中加入153 g (1 mol) POCl3，加热至80-110 ℃，搅拌条件下回流5-15小时，冷却，小心注入冷水和氨水，保持温度20-35 ℃，在冰盐浴中用氨水调PH到10.0-11.5，减压蒸馏，得到化合物2-氯-4-甲基吡啶112 g，产率88%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 2.34 (s, 3H), 7.25 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.36 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 5.0 Hz).
步骤2：化合物3的合成。
在四口烧瓶中装上搅拌装置、温度计、滴液漏斗、冷凝管、HCl接受装置，加入300 ml CCl4，2-氯-4-甲基吡啶127 g (1 mol)，升温至80 ℃，滴加135 g (1 mol) SO2Cl2，在滴加过程中分三次加入0.32 g (0.002 mol) AIBN，搅拌条件下反应3小时，降温后，用饱和碳酸氢钠调PH值至7.0，水洗，减压蒸去溶剂，得到产物128 g，产率77%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 4.53 (s, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.15 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 5.0 Hz).
步骤3：2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶。
将500 ml DMF、162 g (1 mol) 2-氯-4-氯甲基吡啶、69 g (0.5 mol) K2CO3以及85 g (1 mol)哌啶加到四口烧瓶中，升温至80 ℃，回流条件下保持6小时，结束回流，冷却至室温，加入40 ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液调PH 8-9，等体积的乙酸乙酯萃取三次，将油层放入锥形瓶用无水MgSO4干燥,出去水分，蒸去乙酸乙酯，得浅黄色油状液体195 g，产率92%，即为2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.45 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 7.19 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.32 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 5.0 Hz).
实施例二
步骤1：化合物2的合成。
在四口烧瓶中加入水300ml，搅拌条件下，冰盐浴冷冻，再加入浓盐酸85 ml (1 mol)，温度降至0 ℃以下，再加入研细的2-氨基-4-甲基吡啶108 g (1 mol)，保持温度在5 ℃以下，滴加KNO2溶液(含85 g, 1 mol KNO2)，滴加过程完成后在0-5 ℃搅拌45分钟，然后升温至95 ℃，30分钟后，停止加热，冷却后用50% NaOH水溶液调PH值6.5-7.0，然后加热至60℃，用乙酸乙酯萃取热的反应液，乙酸乙酯的用量即等于反应混合液的体积量，萃取两次，再用无水MgSO4干燥萃取液，过滤，减压旋蒸，重结晶，得到白色固体产物，向所得白色固体中加入76.5 g (0.5 mol) POCl3，加热至80-110 ℃，搅拌条件下回流5-15小时，冷却，小心注入冷水和氨水，保持温度20-35℃，在冰盐浴中用氨水调PH到10.0-11.5，减压蒸馏，得到化合物2-氯-4-甲基吡啶105 g，产率83%。
步骤2：化合物3的合成。
在四口烧瓶中装上搅拌装置、温度计、滴液漏斗、冷凝管、HCl接受装置，加入120 ml四氢呋喃，2-氯-4-甲基吡啶127 g (1 mol)，氩气保护，升温至80 ℃。滴加67.5 g (0.5 mol) SO2Cl2，在滴加过程中分三次加入4.84 g (0.01 mol) 过氧化苯甲酰，搅拌条件下反应3小时，降温，用饱和碳酸氢钠调PH值至7.0，水洗，分液旋蒸出溶剂，得到产物3.10 g，产率79%。
步骤3：2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶。
将600 ml DMF、162 g (1 mol) 2-氯-4-氯甲基吡啶、138 g (1 mol) K2CO3以及85 g (1 mol)哌啶加入圆底烧瓶中，升温至80℃，回流条件下保持6小时，结束回流，冷却至室温，加入40ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液调PH 8-9，等体积的乙酸乙酯萃取三次，将油层放入锥形瓶用无水MgSO4干燥,出去水分，蒸去乙酸乙酯，得浅黄色油状液体189 g，即为2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶产率90 %。
Claims (1)
1.2-氯-4-( 哌啶基甲基) 吡啶的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）在冰盐浴冷冻条件，在酸及2-氨基-4-甲基吡啶中滴加亚硝酸盐水溶液进行反应，然后升温至70-100 ℃,15-30分钟后，冷却，调pH值6.0-8.0，然后加热至60℃，乙酸乙酯萃取热反应液，重结晶，得到白色固体产物；
（2）向所得白色固体中加入POCl3，加热至80-110 ℃，搅拌条件下回流5-15小时，冷却，小心注入冷水和氨水，保持温度20-35℃，在冰盐浴中用氨水调pH到10.0-11.5，减压蒸馏，得到化合物2-氯-4-甲基吡啶；
（3）以CCl4为溶剂 ,于化合物2-氯-4-甲基吡啶中滴加SO2Cl2, 在滴加过程中分批次加入自由基引发剂，反应2-8小时，降温后，用饱和碳酸氢钠调pH值至6.0-8.0，减压蒸馏即得化合物2-氯-4-氯甲基吡啶；
（4）以DMF为溶剂 ,碳酸钾为缚酸剂，2-氯-4-氯甲基吡啶与哌啶缩合得到2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶；
其中步骤（1）中所用的酸为浓硫酸、浓盐酸或者浓硝酸;亚硝酸盐为亚硝酸钠或者亚硝酸钾,其中酸与2-氨基-4-甲基吡啶的摩尔比为1:0.5-1:5；亚硝酸盐与2-氨基-4-甲基吡啶的摩尔比为1:1-1:3；
其中步骤（2）中POCl3与2-氨基-4-甲基吡啶的摩尔比为1/3:1-3:1；
步骤（3）中所用的自由基引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰或者叔丁基过氧化氢，SO2Cl2与2-氯-4-甲基吡啶的摩尔比为0.5:1-0.5:3；自由基引发剂与2-氯-4-甲基吡啶的摩尔比为1:1000-1:100；
步骤（4）中碳酸钾与2-氯-4-氯甲基吡啶的摩尔比为0.5:1-2:1，哌啶与2-氯-4-氯甲基吡啶的摩尔比为1:1-1:5。
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