CN111372915B - 氨基脲化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供以简便的方法高收率地制造高纯度、高品质的氨基脲化合物的方法。用含有卤素系烃的溶剂将氨基脲化合物重结晶。作为卤素系烃，优选二氯甲烷。
Description
技术领域
本发明涉及氨基脲化合物的制造方法。更详细而言，涉及以简便的方法得到高纯度氨基脲化合物的制造方法。
背景技术
具有1,2,4-三唑啉-3,5-二酮的结构的化合物被称为库克森型试剂，其具有下述性质：迅速且定量地与二烯化合物进行狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应，生成对应的烯化合物。因此，具有1,2,4-三唑啉-3,5-二酮结构的化合物为可用于合成反应、有用性高的化合物。
另外，具有1,2,4-三唑啉-3,5-二酮结构的化合物具有作为库克森型试剂的高反应性，因此，也提出了作为各种化合物的衍生化试剂来加以利用。
例如，非专利文献1中记载了将4-二甲基氨基苯基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮(以下，简称为DAPTAD)用作维生素D3的衍生化试剂。非专利文献1中记载了：与维生素D3相比，DAPTAD与维生素D3的反应产物在质谱法中显示出更高的灵敏度。
作为这样的库克森型试剂的制造方法，非专利文献2中公开了下述的合成路径。
[化学式1]
通常，就作为库克森型试剂的前体的尿唑化合物而言，通过用碱试剂使氨基脲化合物环化来合成。另外，氨基脲化合物可通过使酰基叠氮化合物(中途经由异氰酸酯)与肼基甲酸酯反应来制造(参见专利文献1、2、及非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2013-518258号公报
专利文献2：国际公开第2004/002996号
非专利文献
非专利文献1：S.Mallakpour等,Journal of Applied Polymer Science，103(2)(2007)947-954
非专利文献2：S.Ogawa等，Rapid Commun.Mass Spectrom，27(2013)2453-2460
发明内容
就以DAPTAD为代表的具有1,2,4-三唑啉-3,5-二酮结构的化合物而言，显示出与二烯化合物非常高的反应性，而另一方面，具有1,2,4-三唑啉-3,5-二酮结构的化合物为非常不稳定的化合物，其纯化方法尚未确立。
此处，本申请的发明人利用非专利文献1中记载的方法制造了氨基脲化合物，并针对得到的氨基脲化合物实施了基于高效液相色谱(HPLC)的分析。结果判明了，得到的氨基脲化合物的化学纯度(HPLC纯度)为80～90％，在纯度方面存在改善的余地。
另外，也判明了在将含有多种杂质的氨基脲化合物作为原料来合成尿唑化合物、进一步由尿唑化合物制造库克森型试剂的情况下，得到的库克森型试剂的纯度降低。
因此，为了制造高纯度、高品质的库克森型试剂，关于作为其前体的尿唑化合物、以及尿唑化合物的前阶段的氨基脲化合物，需要为高纯度、高品质。
本发明是鉴于上述的必要性而作出的，提供以简便的方法高收率地制造高纯度、高品质的氨基脲化合物的方法。
用于解决课题的手段
为了解决上述课题，本申请的发明人对氨基脲化合物的纯化方法进行了深入研究。结果判明了，氨基脲化合物中含有的杂质可溶解于卤素系烃中。而且，发现若用含有卤素系烃的溶剂使氨基脲化合物重结晶，则可效率良好地得到高纯度且高品质的氨基脲化合物，从而完成了本发明。
即，本发明为氨基脲化合物的制造方法，其包括用包含卤素系烃的溶剂使下述式(1)表示的氨基脲化合物重结晶的重结晶工序。
[化学式2]
(式中，R1为有机基团，R2为选自由可含有氧原子的、碳原子数为1～20的、烷基、芳烷基及取代苯基组成的组中的基团。)
上述卤素系烃可以为二氯甲烷。
上述式(1)中的R1可以为可具有取代基的苯基。
上述式(1)表示的氨基脲化合物可以为使下述式(2)表示的酰基叠氮化合物与下述式(3)表示的肼基甲酸酯化合物反应而得到的化合物。
[化学式3]
(式中，R1与上述式(1)同样。)
[化学式4]
(式中，R2与上述式(1)同样。)
发明的效果
根据本发明的氨基脲化合物的制造方法，能够减少氨基脲化合物所含有的杂质的种类及量，能够制造化学纯度高、品质稳定的氨基脲化合物。
具体实施方式
<氨基脲化合物的制造方法>
本发明为氨基脲化合物的制造方法，其包括用包含卤素系烃的溶剂使下述式(1)表示的氨基脲化合物重结晶的重结晶工序。根据本发明，能够以高收率得到化学纯度高的氨基脲化合物。
[化学式5]
(式中，R1为有机基团，R2为选自由可含有氧原子的、碳原子数为1～20的、烷基、芳烷基、及取代苯基组成的组中的基团。)
以下，将实施本发明的制造方法之前的上述式(1)表示的氨基脲化合物称为“粗制氨基脲化合物”。
关于利用本发明的制造方法可得到高纯度的氨基脲化合物的详细原因虽不明确，本申请的发明人推测如下。即推测：制造粗制氨基脲化合物时含有的杂质主要为叠氮化时副产的杂质。推测：这些副产物可溶解于卤代烃中，与此相对，氨基脲化合物在卤代烃中的溶解度低，因此，通过使用包含卤代烃的溶液使包含杂质的氨基脲化合物重结晶，从而可得到高纯度的氨基脲化合物。
[氨基脲化合物]
本发明的制造方法中使用的氨基脲化合物具有上述式(1)表示的结构。
此处，上述式(1)中的R1优选选自由苯基、含氮杂环基、及烷基组成的组，所述苯基、含氮杂环基、及烷基可含有下述基团：被可含有氧原子或氮原子的、相同或不同的、烷基、芳烷基、或芳基取代的二取代氨基或二取代氨基烷基、硝基、二茂铁基、或者具有取代基的喹喔啉基。
进一步优选地，上述式(1)中的R1为选自由取代或未取代的、苯基、甲基、及乙基组成的组中的基团。
特别优选地，上述式(1)中的R1为选自由苯基、甲基、2-(6,7-二甲氧基-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉基)乙基、4-硝基苯基、二茂铁基甲基、4-二甲基氨基苯基、及4-二甲基氨基甲基苯基组成的组中的基团。具有这些基团的上述式(1)的氨基脲化合物可成为库克森型衍生化试剂。
另外，上述式(1)中的R2优选选自由碳原子数为1～8的、烷基、芳烷基、及苯基组成的组。
特别优选地，从获得容易性、价格等观点考虑，上述式(1)中的R2为碳原子数为1～4的烷基。
作为本发明的制造方法中使用的具有上述式(1)表示的结构的氨基脲化合物，特别优选作为DAPTAD的原料的1-乙氧基羰基-4-(4’-二甲基氨基苯基)氨基脲。
本发明的制造方法中使用的具有上述式(1)表示的结构的氨基脲化合物可以没有特别限制地使用由已知的方法制造的物质。其中，从杂质的除去效果好的方面考虑，优选使用使后述的式(2)表示的酰基叠氮化合物与式(3)表示的肼基甲酸酯化合物反应而得到的氨基脲化合物。
[重结晶工序]
本发明的氨基脲化合物的制造方法包括用包含卤素系烃的溶剂使氨基脲化合物重结晶的重结晶工序。
(包含卤素系烃的溶剂)
作为重结晶工序所使用的溶剂中包含的卤素系烃，没有特别限定，例如，可举出二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、1,2-二氯乙烷。这些卤素系烃可以仅使用一种，也可以将两种以上的卤素系烃混合而使用。这些之中，优选使用二氯甲烷或氯仿。此外，从纯度和收率的方面考虑，特别优选使用二氯甲烷。
另外，就重结晶工序所使用的溶剂而言，可以在卤素系烃中混合重结晶中通常使用的溶剂而使用。作为这样的溶剂，例如，可举出醇系溶剂、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、卤素系烃以外的烃系溶剂等。
关于重结晶工序所使用的溶剂中的卤素系烃的比例，相对于溶剂整体而言优选为60～100质量份的范围。
本发明中，重结晶工序所使用的溶剂的量没有特别限定。根据粗制氨基脲化合物的量、杂质的量、使用的溶剂的种类、温度等条件来适当确定即可。
例如，重结晶工序中使用二氯甲烷的情况下，优选相对于1克粗制氨基脲化合物而言二氯甲烷成为50～120mL的范围来进行使用。使用氯仿的情况下，优选相对于1克粗制氨基脲化合物而言氯仿成为10～50mL的范围来进行使用。
(重结晶的条件)
本发明的重结晶工序中，粗制氨基脲化合物溶解于溶剂时的温度根据粗制氨基脲化合物的量及浓度、杂质的量、溶剂的种类等适当确定即可。为了以高收率得到高纯度的氨基脲化合物，优选为30～60℃的范围。此外，使用二氯甲烷的情况下，优选为30～39℃的范围。
作为使粗制氨基脲化合物溶解于溶剂中的方法，没有特别限定，通常一边搅拌一边使其溶解。以杂质形式存在不溶解成分的情况下，也可以对不溶解成分进行滤除处理。另外，也可以混合大量重结晶溶剂、然后进行溶剂的浓缩。
本发明的重结晶工序中，溶解有粗制氨基脲化合物的溶液的冷却温度根据杂质的量、氨基脲化合物的浓度、溶剂的种类、组成等适当确定即可。从收率和操作性的方面考虑，优选冷却至-20℃～10℃的范围。需要说明的是，冷却速度没有特别限定。关于于冷却温度进行保持的时间，也没有特别限定，通常为3～40小时左右。另外，可以在一个阶段中到达至最终冷却温度，也可以于中间温度保持一段、然后冷却至最终冷却温度。
本发明的包括重结晶工序的氨基脲化合物的制造方法可以通过1次实施而得到高纯度的氨基脲。尤其在使用二氯甲烷作为卤素系烃的情况下，能够通过1次实施而得到纯度充分高的氨基脲化合物。其中，出于得到更高纯度的氨基脲的目的，也可以重复实施本发明的重结晶工序。
本发明的氨基脲化合物的制造方法中析出的氨基脲化合物的晶体可以通过过滤、离心分离等进行固液分离，并通过自然干燥、送风干燥、真空干燥等进行干燥，由此分离。
<氨基脲化合物的合成方法>
就本发明的制造方法中使用的具有上述式(1)表示的结构的氨基脲化合物而言，从杂质的除去效果好的方面考虑，优选使用使下述式(2)表示的酰基叠氮化合物与下述式(3)表示的肼基甲酸酯化合物反应而得到的氨基脲化合物。
[化学式6]
(式中，R1与上述式(1)同样。)
[化学式7]
(式中，R2与上述式(1)同样。)
[酰基叠氮化合物]
上述式(2)表示的酰基叠氮化合物可以直接使用工业上可获得的物质。另外，也可以使用利用已知的方法制造的物质。酰基叠氮化合物通常可通过使羧酸或酰氯与叠氮化物进行反应而叠氮化来制造。
若作为酰基叠氮化合物的原料的羧酸或酰氯为已知的物质，则没有特别限定。为了得到上述本发明的氨基脲化合物的制造方法可优选使用的氨基脲化合物，关于作为上述式(2)表示的酰基叠氮化合物的原料的羧酸或酰氯，优选为苯甲酰氯、4-二甲基氨基苯甲酸、4-二甲基氨基苯甲酰氯、4-二甲基氨基甲基苯甲酰氯等。
另外，关于作为酰基叠氮化合物的原料的叠氮化物，若为已知的物质，则没有特别限定。可举出叠氮化钠、叠氮磷酸二苯酯等，从安全性的观点考虑，优选叠氮磷酸二苯酯。
酰基叠氮化合物的制造方法没有特别限定，例如，可举出：在丙酮中使叠氮化钠与酰氯反应的方法；在甲苯中，在三乙胺存在下使叠氮磷酸二苯酯与羧酸反应的方法。从反应的容易度及安全性的观点考虑，更优选后者。
上述式(2)表示的酰基叠氮化合物也可以进行分离而固体化后使用，也可以不从制造工序分离而以溶液的状态使用。
[肼基甲酸酯化合物]
上述式(3)表示的肼基甲酸酯化合物可直接使用工业上可获得的物质。另外，也可以使用利用已知的方法制造的物质。肼基甲酸酯化合物通常可通过使肼与碳酸二乙酯反应来合成。
作为上述式(3)表示的肼基甲酸酯化合物，若为已知的物质，则可以没有特别限制地使用。其中，从反应容易度、及获得容易度的方面考虑，优选肼基甲酸乙酯。
[反应条件]
(柯提斯重排)
上述式(2)表示的酰基叠氮化合物在反应体系中进行柯提斯重排后，作为异氰酸酯化合物与肼基甲酸酯化合物反应。从酰基叠氮化合物向异氰酸酯化合物的反应若为已知的反应，则没有特别限定。通常，一边通过加热而产生氮一边进行柯提斯重排。
作为柯提斯重排中使用的反应溶剂，从酰基叠氮化合物及异氰酸酯化合物的稳定性的方面考虑，优选脱水溶剂，其中优选使用经脱水的甲苯。从反应的进行和控制容易度方面的考虑，反应温度在10～120℃的范围内适当设定即可。反应时间可通过下述方式确定：确认薄层色谱(以下，简称为TLC)来确认酰基叠氮化合物的消失。只要能够确认酰基叠氮化合物的消失，则没有特别限定，通常为1小时以上时是充分的。
例如，于90℃在甲苯中使4-二甲基氨基苯甲酰叠氮反应1小时，然后进一步于106℃进行1小时回流，由此能够生成4-二甲基氨基苯甲酰基异氰酸酯。
(异氰酸酯化合物与肼基甲酸酯化合物的反应)
在反应体系中生成异氰酸酯化合物后，接着，使异氰酸酯化合物与肼基甲酸酯化合物反应。若能够以异氰酸酯化合物的形式分离，则可以在分离后用于反应，但也可以不分离而直接用于反应。
肼基甲酸酯化合物的使用量没有特别限定，从纯化效率的方面考虑，优选相对于酰基叠氮化合物1摩尔(即异氰酸酯化合物1摩尔)而言，肼基甲酸酯在0.7～1.3摩尔的范围内。
异氰酸酯化合物与肼基甲酸酯化合物的反应可以通过将两者混合来实施。例如，优选在反应溶剂中、在氮气流下将两者进行搅拌混合。
作为反应溶剂，从异氰酸酯化合物的稳定性的方面考虑，优选脱水溶剂，其中，优选使用经脱水的甲苯。另外，从操作性的方面考虑，优选使用与从酰基叠氮化合物产生异氰酸酯化合物的反应相同的溶剂。
从反应的进行和控制容易度的方面考虑，异氰酸酯化合物与肼基甲酸酯化合物的反应温度在10～120℃的范围内适当设定即可。反应时间可通过下述方式确定：确认TLC来确认异氰酸酯化合物的消失。若能够确认异氰酸酯化合物的消失，则没有特别限定，通常为1小时以上时是充分的。
异氰酸酯化合物与肼基甲酸酯化合物的反应的停止通过冷却、及添加溶剂、水来进行。加入的溶剂、水的量没有特别限定，可根据加入的溶剂的种类、反应条件、之后的操作性等适当确定。通常，优选相对氨基脲化合物1克而言为5mL以上。析出的粗制氨基脲化合物可通过过滤、离心分离等进行固液分离，并通过自然干燥、送风干燥、真空干燥等进行干燥，由此分离。
以这样的方式得到的粗制氨基脲化合物受到使用的酰基叠氮化合物及向异氰酸酯化合物的反应状态、肼基甲酸酯化合物的纯度、纯化的程度、反应溶剂的影响，但通常成为淡黄色～白色的固体。进行HPLC测定时，化学纯度(HPLC纯度)通常为75～95％左右。
实施例
以下，通过实施例进一步详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限制。
<化学纯度测定(HPLC纯度)>
就本发明中的氨基脲化合物的纯度测定而言，使用HPLC在以下的条件下进行。HPLC纯度作为HPLC测定中的氨基脲化合物的面积％而算出。
(测定条件)
装置：高效液相色谱(Waters Corporation制2695)
检测器：紫外可见分光检测器(Waters Corporation制2489)
检测波长：210nm
色谱柱：Inertsil ODS-3(5μm，4.6×250mm)(GL Science公司制)
流动相A：磷酸缓冲溶液(200mM磷酸二氢钾、100mM 1-戊烷磺酸钠(离子对试剂)，用盐酸调节至pH＝2.0)
流动相B：乙腈
流动相的送液：如表1那样改变流动相A、流动相B来进行浓度梯度控制。
柱温：40℃附近的恒定温度
进样量：10μL
样品浓度：0.75mg/mL
[表1]
<实施例1>
[4-二甲基氨基苯甲酰叠氮的合成]
向丙酮75mL中加入4-二甲基氨基苯甲酰氯1.0g，用冰冷却。接着，加入在水2.5mL中溶解有叠氮化钠0.50g的水溶液，在用冰冷却下，进行1小时反应。通过TLC确认4-二甲基氨基苯甲酰氯的消失后，加入乙酸乙酯120mL。
用饱和食盐水120mL将得到的反应液洗涤3次。回收有机层，用硫酸镁进行干燥。将硫酸镁滤除后，进行有机层的减压浓缩，得到淡黄色的固体1.84g。
使用己烷/乙酸乙酯＝4/1作为展开溶剂，使用Wakosil C-300(富士膜和光纯药公司制)作为填充剂，对得到的淡黄色的固体进行柱纯化。柱纯化后，对目标物的组分进行减压浓缩，接着进行真空干燥，得到淡黄色的4-二甲基氨基苯甲酰叠氮0.89g。收率为86.6％。
[1-乙氧基羰基-4-(4’-二甲基氨基苯基)氨基脲的合成]
向脱水甲苯50mL中加入4-二甲基氨基苯甲酰叠氮0.81g，在氮气流下，于室温(20℃)进行30分钟搅拌，使其溶解。将得到的溶液升温至90℃，反应1小时，进一步于106℃进行1小时回流。用TLC确认了4-二甲基氨基苯甲酰叠氮消失后，放置冷却至40℃。
反应溶液冷却至40℃后，加入肼基甲酸乙酯0.52g，进行30分钟搅拌，此时白色固体析出。进一步于室温(20℃)搅拌1小时，然后升温至106℃，进行1小时回流。然后，放置冷却至室温(20℃)，此时淡黄白色的固体析出。
在用桐山漏斗将析出的固体过滤后回收，得到淡黄色的粗制氨基脲化合物0.89g。化学纯度(HPLC纯度)为92.8％，收率为78.8％。
[1-乙氧基羰基-4-(4’-二甲基氨基苯基)氨基脲的重结晶]
将得到的粗制氨基脲化合物0.89g加入至二氯甲烷100mL中，将温度升至35℃，使粗制氨基脲化合物溶解。接着，将得到的溶液保持在0～4℃的温度范围内，搅拌24小时。
将析出的固体过滤后回收，用二氯甲烷进行洗涤。接着，于室温进行真空干燥，得到作为白色固体的氨基脲化合物0.81g。化学纯度(HPLC纯度)为99.0％，收率为91.0％。将得到的结果示于表2。
[表2]
<实施例2>
[4-二甲基氨基苯甲酰叠氮的合成]
向脱水甲苯中加入4-二甲基氨基苯甲酸1.0g，在氮气流下、于室温(20℃)进行搅拌。接着，加入三乙胺0.74g后，加入叠氮磷酸二苯酯2.0g，结果发生了发热，温度上升至40℃。将反应溶液升温至90℃，搅拌2小时。通过TLC确认4-二甲基氨基苯甲酸消失后，放置冷却至40℃。不对4-二甲基氨基苯甲酰叠氮进行分离而直接用于下阶段的粗制氨基脲化合物的合成。
[1-乙氧基羰基-4-(4’-二甲基氨基苯基)氨基脲的合成]
向得到的包含4-二甲基氨基苯甲酰叠氮的反应溶液中加入肼基甲酸乙酯0.75g，于室温(20℃)搅拌1小时。向反应溶液中加入水20mL，进一步进行30分钟搅拌，使反应停止。
在用桐山漏斗将析出的固体过滤后回收，用水5mL对回收的淡黄色固体进行洗涤，得到作为淡黄色的粗制氨基脲化合物1.24g。化学纯度(HPLC纯度)为90.3％，收率为77.1％。
[1-乙氧基羰基-4-(4’-二甲基氨基苯基)氨基脲的重结晶]
将得到的粗制氨基脲化合物1.0g加入至二氯甲烷110mL中，将温度升至35℃，使粗制氨基脲化合物溶解。接着，将得到的溶液保持在0～4℃的温度范围内，搅拌24小时。
将析出的固体过滤后回收，用二氯甲烷进行洗涤。接着，于室温进行真空干燥，得到作为白色固体的氨基脲化合物0.95g。化学纯度(HPLC纯度)为98.8％，收率为95.0％。将得到的结果示于表2。
<实施例3>
[1-乙氧基羰基-4-(4’-二甲基氨基苯基)氨基脲的重结晶]
将利用与实施例2同样的方法合成的粗制氨基脲化合物1.0g加入至氯仿23mL中，将温度升至60℃，使粗制氨基脲化合物溶解。接着，将得到的溶液保持在0～4℃的温度范围内，搅拌24小时。
将析出的固体过滤后回收，用氯仿进行洗涤。接着，于室温进行真空干燥，得到作为白色固体的氨基脲化合物0.85g。化学纯度(HPLC纯度)为97.0％，收率为85％。将得到的结果示于表2。
<实施例4>
[1-乙氧基羰基-4-苯基氨基脲的合成]
将肼基甲酸乙酯1.0g溶解于脱水甲苯10mL中，用冰冷却。在氮气流下，使用滴液漏斗加入异氰酸苯酯(东京化成工业株式会社制)1.2g，于室温(20℃)进行2小时搅拌，使其反应。进而，将反应溶液升温至90℃，使其反应2小时，然后放置冷却至室温，此时淡黄色的固体析出。
在用桐山漏斗将析出的固体过滤后，用甲苯进行洗涤并回收，得到作为淡黄色的粗制氨基脲化合物2.0g。化学纯度(HPLC纯度)为92.3％，收率为95％。
[粗制苯基氨基脲的重结晶]
将得到的粗制氨基脲化合物1.0g加入至氯仿25mL中，将温度升至60℃，使粗制氨基脲化合物溶解。接着，将得到的溶液保持在0～4℃的温度范围内，搅拌24小时。
通过过滤将析出的固体回收，用氯仿进行洗涤。接着，于室温进行真空干燥，得到作为白色固体的氨基脲化合物0.90g。化学纯度(HPLC纯度)为96.2％，收率为90％。将得到的结果示于表2。
<实施例5>
[1-乙氧基羰基-4-丁基氨基脲的合成]
将肼基甲酸乙酯1.0g溶解于脱水甲苯10mL中，用冰冷却。在氮气流下，使用滴液漏斗加入异氰酸丁酯(东京化成工业株式会社制)1.0g，于室温(20℃)进行2小时搅拌，使其反应。进一步将反应溶液升温至90℃，进行2小时反应，然后，放置冷却至室温，此时淡黄色的固体析出。
在用桐山漏斗将析出的固体过滤后，用甲苯进行洗涤并回收，得到作为淡黄色的粗制氨基脲化合物1.87g。化学纯度(HPLC纯度)为91.8％，收率为96％。
[粗丁基氨基脲的重结晶]
将得到的粗制氨基脲化合物1.0g加入至二氯甲烷100mL中，将温度升至35℃，使粗制氨基脲化合物溶解。接着，将得到的溶液保持在0～4℃的温度范围内，搅拌24小时。
通过过滤将析出的固体回收，用二氯甲烷进行洗涤。接着，于室温进行真空干燥，得到作为白色固体的氨基脲化合物0.87g。化学纯度(HPLC纯度)为95％，收率为87％。将得到的结果示于表2。
<比较例1>
[粗制氨基脲的重结晶]
将利用与实施例2同样的方法合成的粗制氨基脲化合物1.0g加入至甲苯200mL中，将温度升至100℃，使粗制氨基脲化合物溶解。接着，将得到的溶液保持在0～4℃的温度范围内，搅拌24小时。
通过过滤将析出的固体回收，用甲苯进行洗涤。接着，于室温进行真空干燥，得到作为淡黄色固体的氨基脲化合物0.84g。化学纯度(HPLC纯度)为92.2％，收率为84％。将得到的结果示于表3。
[表3]
<比较例2>
[粗制氨基脲的重结晶]
将利用与实施例2同样的方法合成的粗制氨基脲化合物1.0g加入至乙酸乙酯160mL中，将温度升至75℃，使粗制氨基脲化合物溶解。接着，将得到的溶液保持在0～4℃的温度范围内，搅拌24小时。
通过过滤将析出的固体回收，用乙酸乙酯进行洗涤。接着，于室温进行真空干燥，得到作为淡黄色固体的氨基脲化合物0.80g。化学纯度(HPLC纯度)为91.5％，收率为80％。将得到的结果示于表3。
Claims (3)
1.氨基脲化合物的制造方法，其包括用包含卤素系烃的溶剂使下述式(1)表示的氨基脲化合物重结晶的重结晶工序，
[化学式1]
式(1)中，R1为有机基团，R2为选自由可含有氧原子的、碳原子数为1～20的、烷基、芳烷基及取代苯基组成的组中的基团，
其中，所述式(1)表示的氨基脲化合物是使下述式(2)表示的酰基叠氮化合物与下述式(3)表示的肼基甲酸酯化合物反应而得到的，
[化学式2]
式(2)中，R1与所述式(1)同样，
[化学式3]
式(3)中，R2与所述式(1)同样。
2.如权利要求1所述的氨基脲化合物的制造方法，其中，所述卤素系烃为二氯甲烷。
3.如权利要求1或2所述的氨基脲化合物的制造方法，其中，所述式(1)中的R1为可具有取代基的苯基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20210101 |