JPWO2019240141A1 - セミカルバジド化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
簡便な方法にて、高純度、高品質のセミカルバジド化合物を、高収率に製造する方法を提供する。セミカルバジド化合物を、ハロゲン系炭化水素を含有する溶媒で再結晶する。ハロゲン系炭化水素としては、ジクロロメタンが好ましい。
Description
本発明はセミカルバジド化合物の製造方法に関する。さらに詳しくは、簡便な方法で高純度のセミカルバジド化合物を得る製造方法に関する。
１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンの構造を有する化合物は、クックソン型試薬と呼ばれ、ジエン化合物と迅速かつ定量的にＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応し、対応するエン化合物を生成する性質を有している。このため、１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンの構造を有する化合物は、合成反応に利用され、有用性が高い化合物である。
また、１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンの構造を有する化合物は、クックソン型試薬としての高い反応性を有するため、種々の化合物の誘導体化試薬としての利用も提案されている。
例えば、非特許文献１には、４−ジメチルアミノフェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（以下、ＤＡＰＴＡＤと略す）を、ビタミンＤ３の誘導体化試薬として用いることが記載されている。非特許文献１には、ＤＡＰＴＡＤとビタミンＤ３との反応生成物が、ビタミンＤ３と比較して、質量分析法において高い感度を示すことが記載されている。
このようなクックソン型試薬の製造方法として、非特許文献２には、下記の合成ルートが開示されている。
通常、クックソン型試薬の前駆体となるウラゾール化合物は、セミカルバジド化合物をアルカリ試薬により環化させることで合成される。また、セミカルバジド化合物は、酸アジド化合物（途中、イソシアネートを経由する）とカルバジン酸エステルとを反応させることで、製造することができる（特許文献１、２、および非特許文献１参照）。
Ｓ．Ｍａｌｌａｋｐｏｕｒ, ｅｔ ａｌ., Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １０３（２）（２００７） ９４７−９５４
Ｓ．Ｏｇａｗａ，ｅｔ ａｌ．， Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ． Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ， ２７（２０１３） ２４５３−２４６０
ＤＡＰＴＡＤを代表とする１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンの構造を有する化合物は、ジエン化合物と非常に高い反応性を示す反面、非常に不安定な化合物であり、その精製方法は未だ確立されていない。
ここで、本発明者らは、非特許文献１に記載された方法で、セミカルバジド化合物を製造し、得られたセミカルバジド化合物につき、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析を実施した。その結果、得られたセミカルバジド化合物の化学純度（ＨＰＬＣ純度）は、８０〜９０％であり、純度の点で改善の余地があることが判った。
また、複数の不純物を含むセミカルバジド化合物を原料として、ウラゾール化合物を合成し、さらに、ウラゾール化合物からクックソン型試薬を製造した場合、得られるクックソン型試薬の純度は低くなることも判った。
したがって、高純度、高品質のクックソン型試薬を製造するためには、その前駆体となるウラゾール化合物、さらには、その前段階のセミカルバジド化合物についても、高純度、高品質とすることが必要である。
本発明は、上記の必要性に鑑みてなされたものであり、簡便な方法にて、高純度、高品質のセミカルバジド化合物を、高収率に製造する方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、セミカルバジド化合物の精製方法について鋭意検討を行った。その結果、セミカルバジド化合物に含有される不純物は、ハロゲン系炭化水素に可溶であることが判った。そして、セミカルバジド化合物を、ハロゲン系炭化水素を含有する溶媒で再結晶すれば、高純度で高品質のセミカルバジド化合物が効率良く得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、下記式（１）で示されるセミカルバジド化合物を、ハロゲン系炭化水素を含む溶媒で再結晶させる再結晶工程を含む、セミカルバジド化合物の製造方法である。
上記ハロゲン系炭化水素は、ジクロロメタンであってもよい。
上記式（１）におけるＲ１は、置換基を有していてもよいフェニル基であってもよい。
上記式（１）で示されるセミカルバジド化合物は、下記式（２）で示される酸アジド化合物と、下記式（３）で示されるカルバジン酸エステル化合物と、を反応させて得られるものであってもよい。
本発明のセミカルバジド化合物の製造方法によれば、セミカルバジド化合物が含有する不純物の種類および量を低減することができ、化学純度が高く、品質の安定したセミカルバジド化合物を製造することができる。
＜セミカルバジド化合物の製造方法＞
本発明は、下記式（１）で示されるセミカルバジド化合物を、ハロゲン系炭化水素を含む溶媒で再結晶させる再結晶工程を含む、セミカルバジド化合物の製造方法である。本発明によれば、高収率で、化学純度の高いセミカルバジド化合物を得ることができる。
本発明は、下記式（１）で示されるセミカルバジド化合物を、ハロゲン系炭化水素を含む溶媒で再結晶させる再結晶工程を含む、セミカルバジド化合物の製造方法である。本発明によれば、高収率で、化学純度の高いセミカルバジド化合物を得ることができる。
以下、本発明の製造方法を実施する前の上記式（１）で示されるセミカルバジド化合物を、「粗セミカルバジド化合物」と呼ぶ。
本発明の製造方法によって、高純度のセミカルバジド化合物が得られる理由についての詳細は不明であるが、本発明者らは、以下のとおり推測している。すなわち、粗セミカルバジド化合物の製造時に含有される不純物は、主としてアジド化時に副生する不純物であるものと推測される。これらの副生物はハロゲン化炭化水素に可溶であるのに対し、セミカルバジド化合物は、ハロゲン化炭化水素に対する溶解度が低いことから、不純物を含むセミカルバジド化合物を、ハロゲン化炭化水素を含む溶液にて再結晶を行うことで、高純度のセミカルバジド化合物が得られるものと推測している。
［セミカルバジド化合物］
本発明の製造方法にて用いられるセミカルバジド化合物は、上記式（１）で示される構造を有する。
本発明の製造方法にて用いられるセミカルバジド化合物は、上記式（１）で示される構造を有する。
ここで、上記式（１）におけるＲ１は、酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい、同一または異なる、アルキル基、アラルキル基、もしくはアリール基で置換されたジ置換アミノ基もしくはジ置換アミノアルキル基、ニトロ基、フェロセニル基、または置換基を有するキノキサリニル基を含んでいてもよい、フェニル基、含窒素複素環基、およびアルキル基からなる群より選ばれるものが好ましい。
さらに好ましくは、上記式（１）におけるＲ１は、置換または非置換の、フェニル基、メチル基、およびエチル基からなる群より選ばれる基である。
特に好ましくは、上記式（１）におけるＲ１は、フェニル基、メチル基、２−（６，７−ジメトキシ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリニル）エチル基、４−ニトロフェニル基、フェロセニルメチル基、４−ジメチルアミノフェニル基、および４−ジメチルアミノメチルフェニル基からなる群より選ばれる基である。これらの基を有する上記式（１）のセミカルバジド化合物は、クックソン型誘導体化剤となりうる。
また、上記式（１）におけるＲ２は、炭素数１〜８の、アルキル基、アラルキル基、およびフェニル基からなる群より選ばれるものが好ましい。
特に好ましくは、上記式（１）におけるＲ２は、入手容易性、価格等の観点から、炭素数１〜４のアルキル基である。
本発明の製造方法にて用いられる、上記式（１）で示される構造を有するセミカルバジド化合物としては、ＤＡＰＴＡＤの原料となる、１−エトキシカルボニル−４−（４’−ジメチルアミノフェニル）セミカルバジドであることが、特に好ましい。
本発明の製造方法にて用いられる、上記式（１）で示される構造を有するセミカルバジド化合物は、公知の方法にて製造されたものを特に制限なく用いることができる。中でも、不純物の除去効果が高い点から、後記する式（２）で示される酸アジド化合物と式（３）で示されるカルバジン酸エステル化合物とを反応させて得られたセミカルバジド化合物を用いることが好ましい。
［再結晶工程］
本発明のセミカルバジド化合物の製造方法は、ハロゲン系炭化水素を含む溶媒で、セミカルバジド化合物を再結晶させる再結晶工程を含む。
本発明のセミカルバジド化合物の製造方法は、ハロゲン系炭化水素を含む溶媒で、セミカルバジド化合物を再結晶させる再結晶工程を含む。
（ハロゲン系炭化水素を含む溶媒）
再結晶工程において用いる溶媒に含まれるハロゲン系炭化水素としては、特に限定されるものではないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタンを挙げることができる。これらのハロゲン系炭化水素は、１種類のみで用いてもよいし、２種類以上のハロゲン系炭化水素を混合して用いてもよい。これらの中では、ジクロロメタン、またはクロロホルムを、使用することが好ましい。さらには、純度と収率の面から、ジクロロメタンを用いることが特に好ましい。
再結晶工程において用いる溶媒に含まれるハロゲン系炭化水素としては、特に限定されるものではないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタンを挙げることができる。これらのハロゲン系炭化水素は、１種類のみで用いてもよいし、２種類以上のハロゲン系炭化水素を混合して用いてもよい。これらの中では、ジクロロメタン、またはクロロホルムを、使用することが好ましい。さらには、純度と収率の面から、ジクロロメタンを用いることが特に好ましい。
また、再結晶工程において用いる溶媒には、ハロゲン系炭化水素に、再結晶に一般的に使用される溶媒を混合して用いてもよい。このような溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、ハロゲン系炭化水素以外の炭化水素系溶媒等が挙げられる。
再結晶工程において用いる溶媒における、ハロゲン系炭化水素の割合は、溶媒全体に対して、６０~１００質量部の範囲とすることが好ましい。
本発明において、再結晶工程に使用する溶媒の量は、特に制限されるものではない。粗セミカルバジド化合物の量、不純物の量、使用する溶媒の種類、温度等の条件に応じて、適宜決定すればよい。
例えば、再結晶工程においてジクロロメタンを用いる場合には、粗セミカルバジド化合物１グラムに対して、ジクロロメタンが５０〜１２０ｍＬの範囲となるよう用いることが好ましい。クロロホルムを用いる場合には、粗セミカルバジド化合物１グラムに対して、クロロホルムが１０〜５０ｍＬの範囲となるよう用いることが好ましい。
（再結晶の条件）
本発明の再結晶工程において、粗セミカルバジド化合物を溶媒に溶解させる際の温度は、粗セミカルバジド化合物の量および濃度、不純物の量、溶媒の種類等に応じて、適宜決定すればよい。高収率で、高純度のセミカルバジド化合物を得るためには、３０〜６０℃の範囲とすることが好ましい。さらに、ジクロロメタンを用いる場合には、３０〜３９℃の範囲とすることが好ましい。
本発明の再結晶工程において、粗セミカルバジド化合物を溶媒に溶解させる際の温度は、粗セミカルバジド化合物の量および濃度、不純物の量、溶媒の種類等に応じて、適宜決定すればよい。高収率で、高純度のセミカルバジド化合物を得るためには、３０〜６０℃の範囲とすることが好ましい。さらに、ジクロロメタンを用いる場合には、３０〜３９℃の範囲とすることが好ましい。
溶媒に粗セミカルバジド化合物を溶解させる方法としては、特に制限されるものではないが、通常、撹拌しながら溶解させる。不純物として不溶分が存在する場合には、不溶分を濾別処理することもできる。また、再結晶溶媒を多く混合し、その後に溶媒の濃縮を行うこともできる。
本発明の再結晶工程において、粗セミカルバジド化合物が溶解した溶液の冷却温度は、不純物の量、セミカルバジド化合物の濃度、溶媒の種類、組成等に応じて、適宜決定すればよい。収率と操作性の点から、−２０℃〜１０℃の範囲まで冷却することが好ましい。なお、冷却速度は特に制限されるものではない。冷却温度で保持する時間についても、特に制限されるものではないが、通常、３〜４０時間程度とする。また、１段階で最終冷却温度まで到達させてもよいし、中間温度にて一度保持し、その後に最終冷却温度まで冷却することもできる。
本発明の再結晶工程を含むセミカルバジド化合物の製造方法は、１回の実施によって、高純度のセミカルバジドを得ることができる。特にハロゲン系炭化水素としてジクロロメタンを使用する場合には、１回の実施で、十分に純度の高いセミカルバジド化合物を得ることができる。ただし、より高純度のセミカルバジドを得ることを目的として、本発明の再結晶工程を繰り返し実施することもできる。
本発明のセミカルバジド化合物の製造方法で析出するセミカルバジド化合物の結晶は、濾過や遠心分離等により固液分離し、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥等により乾燥することにより、単離することができる。
＜セミカルバジド化合物の合成方法＞
本発明の製造方法にて用いられる、上記式（１）で示される構造を有するセミカルバジド化合物は、不純物の除去効果が高い点から、下記式（２）で示される酸アジド化合物と、下記式（３）で示されるカルバジン酸エステル化合物と、を反応させて得られるセミカルバジド化合物を用いることが好ましい。
本発明の製造方法にて用いられる、上記式（１）で示される構造を有するセミカルバジド化合物は、不純物の除去効果が高い点から、下記式（２）で示される酸アジド化合物と、下記式（３）で示されるカルバジン酸エステル化合物と、を反応させて得られるセミカルバジド化合物を用いることが好ましい。
［酸アジド化合物］
上記式（２）で示される酸アジド化合物は、工業的に入手可能なものをそのまま用いることができる。また、公知の方法により製造したものを用いることもできる。酸アジド化合物は、通常、カルボン酸または酸クロライドを、アジ化物と反応させてアジド化することにより製造することができる。
上記式（２）で示される酸アジド化合物は、工業的に入手可能なものをそのまま用いることができる。また、公知の方法により製造したものを用いることもできる。酸アジド化合物は、通常、カルボン酸または酸クロライドを、アジ化物と反応させてアジド化することにより製造することができる。
酸アジド化合物の原料となるカルボン酸または酸クロライドは、公知のものであれば、特に制限されるものではない。上記した本発明のセミカルバジド化合物の製造方法の好ましく用いることができるセミカルバジド化合物を得るために、上記式（２）で示される酸アジド化合物の原料となるカルボン酸または酸クロライドとしては、ベンゾイルクロライド、４−ジメチルアミノ安息香酸、４−ジメチルアミノベンゾイルクロライド、４−ジメチルアミノメチルベンゾイルクロライド等とすることが好ましい。
また、酸アジド化合物の原料となるアジ化物としては、公知のものであれば、特に制限されるものではない。アジ化ナトリウムやジフェニルリン酸アジド等が挙げられるが、安全性の観点から、ジフェニルリン酸アジドが好ましい。
酸アジド化合物の製造方法は、特に制限されるものではなく、例えば、アセトン中で、酸クロライドにアジ化ナトリウムを反応させる方法や、トルエン中にてトリエチルアミン存在下で、カルボン酸にジフェニルリン酸アジドを反応させる方法が挙げられる。反応の容易さおよび安全性の観点からは、後者の方がより好ましい。
上記式（２）で示される酸アジド化合物は、単離して固体化して用いてもよいし、製造工程から単離せずに、溶液の状態で用いることもできる。
［カルバジン酸エステル化合物］
上記式（３）で示されるカルバジン酸エステル化合物は、工業的に入手可能なものをそのまま用いることができる。また、公知の方法により製造したものを用いることもできる。カルバジン酸エステル化合物は、一般的に、炭酸ジエチルにヒドラジンを反応させることで合成することができる。
上記式（３）で示されるカルバジン酸エステル化合物は、工業的に入手可能なものをそのまま用いることができる。また、公知の方法により製造したものを用いることもできる。カルバジン酸エステル化合物は、一般的に、炭酸ジエチルにヒドラジンを反応させることで合成することができる。
上記式（３）で示されるカルバジン酸エステル化合物としては、公知のものであれば、特に制限なく用いることができる。中では、反応し易さ、および入手のし易さから、カルバジン酸エチルが好ましい。
［反応条件］
（クルチウス転位）
上記式（２）で示される酸アジド化合物は、反応系中でクルチウス転位させた後に、イソシアネート化合物として、カルバジン酸エステル化合物と反応させる。酸アジド化合物からイソシアネート化合物への反応は、公知のものであれば特に制限されるものではない。通常、加熱により窒素を発生しながらクルチウス転位を起こす。
（クルチウス転位）
上記式（２）で示される酸アジド化合物は、反応系中でクルチウス転位させた後に、イソシアネート化合物として、カルバジン酸エステル化合物と反応させる。酸アジド化合物からイソシアネート化合物への反応は、公知のものであれば特に制限されるものではない。通常、加熱により窒素を発生しながらクルチウス転位を起こす。
クルチウス転位に用いる反応溶媒としては、酸アジド化合物およびイソシアネート化合物の安定性から、脱水溶媒が好ましく、中でも、脱水したトルエンを用いることが好ましい。反応温度は、反応の進行と制御のし易さから、１０〜１２０℃の範囲で適宜設定すればよい。反応時間は、薄層クロマトグラフィ―（以下、ＴＬＣと略す）を確認して、酸アジド化合物の消失を確認することで決定することができる。酸アジド化合物の消失を確認できれば特に制限はないが、通常１時間以上とすれば十分である。
例えば、４−ジメチルアミノベンゾイルアジドをトルエン中９０℃で１時間反応させた後、さらに１０６℃で１時間還流を行うことにより、４−ジメチルアミノベンゾイルイソシアネートを生成させることができる。
（イソシアネート化合物とカルバジン酸エステル化合物との反応）
反応系中でイソシアネート化合物を生成させた後、続いて、イソシアネート化合物とカルバジン酸エステル化合物とを反応させる。イソシアネート化合物として単離が可能であれば、単離して反応に用いてもかまわないが、単離せずそのまま反応に用いることもできる。
反応系中でイソシアネート化合物を生成させた後、続いて、イソシアネート化合物とカルバジン酸エステル化合物とを反応させる。イソシアネート化合物として単離が可能であれば、単離して反応に用いてもかまわないが、単離せずそのまま反応に用いることもできる。
カルバジン酸エステル化合物の使用量は、特に制限されるものではないが、精製の効率の面から、酸アジド化合物１モル（すなわちイソシアネート化合物１モル）に対して、カルバジン酸エステル０．７〜１．３モルの範囲とすることが好ましい。
イソシアネート化合物とカルバジン酸エステル化合物との反応は、両者を混合することにより実施することができる。例えば、反応溶媒中、窒素フロー下で、両者を撹拌混合することが好ましい。
反応溶媒としては、イソシアネート化合物の安定性から、脱水溶媒が好ましく、中では、脱水したトルエンを用いることが好ましい。また、酸アジド化合物からイソシアネート化合物を発生させる反応と、共通の溶媒を用いることが、操作性の面から好ましい。
イソシアネート化合物とカルバジン酸エステル化合物との反応温度は、反応の進行と制御のし易さから、１０〜１２０℃の範囲で適宜設定すればよい。反応時間は、ＴＬＣを確認して、イソシアネート化合物の消失を確認することで決定することができる。イソシアネート化合物の消失を確認できれば特に制限はないが、通常１時間以上とすれば十分である。
イソシアネート化合物とカルバジン酸エステル化合物との反応の停止は、冷却、および溶媒や水の添加により行う。加える溶媒や水の量は、特に制限されるものではなく、加える溶媒の種類、反応条件、その後の操作性等により、適宜決定することができる。通常、セミカルバジド化合物１グラムに対し５ｍＬ以上とすることが好ましい。析出した粗セミカルバジド化合物は、濾過や遠心分離等により固液分離し、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥等により乾燥することにより、単離することができる。
こうして得られた粗セミカルバジド化合物は、使用する酸アジド化合物およびイソシアネート化合物への反応状態、カルバジン酸エステル化合物の純度、精製の度合い、反応溶媒に影響を受けるが、通常、薄黄色〜白色をした固体である。ＨＰＬＣ測定によると、化学純度（ＨＰＬＣ純度）は、通常、７５〜９５％程度である。
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
＜化学純度測定（ＨＰＬＣ純度）＞
本発明におけるセミカルバジド化合物の純度測定は、ＨＰＬＣを用いて、以下の条件で行った。ＨＰＬＣ純度は、ＨＰＬＣ測定におけるセミカルバジド化合物の面積％として算出した。
（測定条件）
装置： 高速液体クロマトグラフ（ウォーターズ社製２６９５）
検出器： 紫外可視分光検出器（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長： ２１０ｎｍ
カラム： Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）（ＧＬサイエンス社製）
移動相Ａ： リン酸緩衝溶液（２００ｍＭ リン酸二水素カリウム、１００ｍＭ １−ペンタンスルホン酸ナトリウム（イオンペア剤）、塩酸にてｐＨ＝２．０に調整）
移動相Ｂ： アセトニトリル
移動相の送液： 移動相Ａ、移動相Ｂを表１のように変えて濃度勾配制御した。
カラム温度： ４０℃付近の一定温度
注入量： １０μＬ
サンプル濃度： ０．７５ｍｇ／ｍＬ
本発明におけるセミカルバジド化合物の純度測定は、ＨＰＬＣを用いて、以下の条件で行った。ＨＰＬＣ純度は、ＨＰＬＣ測定におけるセミカルバジド化合物の面積％として算出した。
（測定条件）
装置： 高速液体クロマトグラフ（ウォーターズ社製２６９５）
検出器： 紫外可視分光検出器（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長： ２１０ｎｍ
カラム： Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）（ＧＬサイエンス社製）
移動相Ａ： リン酸緩衝溶液（２００ｍＭ リン酸二水素カリウム、１００ｍＭ １−ペンタンスルホン酸ナトリウム（イオンペア剤）、塩酸にてｐＨ＝２．０に調整）
移動相Ｂ： アセトニトリル
移動相の送液： 移動相Ａ、移動相Ｂを表１のように変えて濃度勾配制御した。
カラム温度： ４０℃付近の一定温度
注入量： １０μＬ
サンプル濃度： ０．７５ｍｇ／ｍＬ
＜実施例１＞
［４−ジメチルアミノベンゾイルアジドの合成］
アセトン７５ｍＬに、４−ジメチルアミノベンゾイルクロリド１．０ｇを加え、氷冷した。次いで、アジ化ナトリウム０．５０ｇを水２．５ｍＬに溶解した水溶液を加え、氷冷下で１時間反応を行った。ＴＬＣにより４−ジメチルアミノベンゾイルクロリドの消失を確認した後、酢酸エチル１２０ｍＬを加えた。
［４−ジメチルアミノベンゾイルアジドの合成］
アセトン７５ｍＬに、４−ジメチルアミノベンゾイルクロリド１．０ｇを加え、氷冷した。次いで、アジ化ナトリウム０．５０ｇを水２．５ｍＬに溶解した水溶液を加え、氷冷下で１時間反応を行った。ＴＬＣにより４−ジメチルアミノベンゾイルクロリドの消失を確認した後、酢酸エチル１２０ｍＬを加えた。
得られた反応液を、飽和食塩水１２０ｍＬで、３回洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥を行った。硫酸マグネシウムを濾別した後、有機層の減圧濃縮を行い、淡黄色の固体１．８４ｇを得た。
展開溶媒としてヘキサン／酢酸エチル＝４／１、充填剤としてワコーシルＣ−３００（富士フイルム和光純薬社製）を用いて、得られた淡黄色の固体につき、カラム精製を行った。カラム精製の後、目的物のフラクションを減圧濃縮し、続いて真空乾燥を行い、淡黄色の４−ジメチルアミノベンゾイルアジド０．８９ｇを得た。収率は８６．６％であった。
［１−エトキシカルボニル−４−（４’−ジメチルアミノフェニル）セミカルバジドの合成］
脱水トルエン５０ｍＬに、４−ジメチルアミノベンゾイルアジド０．８１ｇを加え、窒素フロー下にて、室温（２０℃）で３０分撹拌を行い、溶解させた。得られた溶液を９０℃に昇温して１時間反応させ、さらに、１０６℃で１時間還流を行った。ＴＬＣにて４−ジメチルアミノベンゾイルアジドの消失を確認した後、４０℃まで放冷した。
脱水トルエン５０ｍＬに、４−ジメチルアミノベンゾイルアジド０．８１ｇを加え、窒素フロー下にて、室温（２０℃）で３０分撹拌を行い、溶解させた。得られた溶液を９０℃に昇温して１時間反応させ、さらに、１０６℃で１時間還流を行った。ＴＬＣにて４−ジメチルアミノベンゾイルアジドの消失を確認した後、４０℃まで放冷した。
反応溶液が４０℃に冷えた後、カルバジン酸エチル０．５２ｇを加え、３０分撹拌を行うと、白色固体が析出した。さらに、室温（２０℃）で１時間撹拌した後、１０６℃まで昇温して１時間還流を行った。その後、室温（２０℃）まで放冷すると、淡黄白色の固体が析出した。
析出した固体を桐山ロートで濾過した後に回収し、淡黄色の粗セミカルバジド化合物０．８９ｇを得た。化学純度（ＨＰＬＣ純度）は９２．８％、収率は７８．８％であった。
［１−エトキシカルボニル−４−（４’−ジメチルアミノフェニル）セミカルバジドの再結晶］
得られた粗セミカルバジド化合物０．８９ｇを、ジクロロメタン１００ｍＬに加え、温度を３５℃まで昇温して粗セミカルバジド化合物を溶解した。次いで、得られた溶液を０〜４℃の温度範囲に保持し、２４時間攪拌した。
得られた粗セミカルバジド化合物０．８９ｇを、ジクロロメタン１００ｍＬに加え、温度を３５℃まで昇温して粗セミカルバジド化合物を溶解した。次いで、得られた溶液を０〜４℃の温度範囲に保持し、２４時間攪拌した。
析出した固体を濾過して回収し、ジクロロメタンで洗浄した。続いて、室温で真空乾燥を行い、白色固体のセミカルバジド化合物０．８１ｇを得た。化学純度（ＨＰＬＣ純度）は９９．０％、収率は９１．０％であった。得られた結果を、表２に示す。
＜実施例２＞
［４−ジメチルアミノベンゾイルアジドの合成］
脱水トルエンに、４−ジメチルアミノ安息香酸１．０ｇを加え、窒素フロー下、室温（２０℃）で攪拌を行った。続いて、トリエチルアミン０．７４ｇを加えた後、ジフェニルリン酸アジド２．０ｇを加えたところ、発熱が起こり、温度が４０℃まで上昇した。反応溶液を９０℃まで昇温し、２時間攪拌した。ＴＬＣにより、４−ジメチルアミノ安息香酸の消失を確認した後、４０℃まで放冷した。４−ジメチルアミノベンゾイルアジドは単離せず、そのまま、次段階の粗セミカルバジド化合物の合成に用いた。
［４−ジメチルアミノベンゾイルアジドの合成］
脱水トルエンに、４−ジメチルアミノ安息香酸１．０ｇを加え、窒素フロー下、室温（２０℃）で攪拌を行った。続いて、トリエチルアミン０．７４ｇを加えた後、ジフェニルリン酸アジド２．０ｇを加えたところ、発熱が起こり、温度が４０℃まで上昇した。反応溶液を９０℃まで昇温し、２時間攪拌した。ＴＬＣにより、４−ジメチルアミノ安息香酸の消失を確認した後、４０℃まで放冷した。４−ジメチルアミノベンゾイルアジドは単離せず、そのまま、次段階の粗セミカルバジド化合物の合成に用いた。
［１−エトキシカルボニル−４−（４’−ジメチルアミノフェニル）セミカルバジドの合成］
得られた４−ジメチルアミノベンゾイルアジドを含む反応溶液に、カルバジン酸エチル０．７５ｇを加え、室温（２０℃）で１時間攪拌した。反応溶液に水２０ｍＬを加え、さらに３０分間攪拌を行い、反応を停止した。
得られた４−ジメチルアミノベンゾイルアジドを含む反応溶液に、カルバジン酸エチル０．７５ｇを加え、室温（２０℃）で１時間攪拌した。反応溶液に水２０ｍＬを加え、さらに３０分間攪拌を行い、反応を停止した。
析出した固体を桐山ロートで濾過した後に回収し、回収した淡黄色固体を水５ｍＬで洗浄し、淡黄色の粗セミカルバジド化合物１．２４ｇを得た。化学純度（ＨＰＬＣ純度）は９０．３％、収率は７７．１％であった。
［１−エトキシカルボニル−４−（４’−ジメチルアミノフェニル）セミカルバジドの再結晶］
得られた粗セミカルバジド化合物１．０ｇを、ジクロロメタン１１０ｍＬに加え、温度を３５℃まで昇温して粗セミカルバジド化合物を溶解した。次いで、得られた溶液を０〜４℃の温度範囲に保持し、２４時間攪拌した。
得られた粗セミカルバジド化合物１．０ｇを、ジクロロメタン１１０ｍＬに加え、温度を３５℃まで昇温して粗セミカルバジド化合物を溶解した。次いで、得られた溶液を０〜４℃の温度範囲に保持し、２４時間攪拌した。
析出した固体を濾過して回収し、ジクロロメタンで洗浄した。続いて、室温で真空乾燥を行い、白色固体のセミカルバジド化合物０．９５ｇを得た。化学純度（ＨＰＬＣ純度）は９８．８％、収率は９５．０％であった。得られた結果を、表２に示す。
＜実施例３＞
［１−エトキシカルボニル−４−（４’−ジメチルアミノフェニル）セミカルバジドの再結晶］
実施例２と同様の方法で合成した粗セミカルバジド化合物１.０ｇを、クロロホルム２３ｍＬに加え、温度を６０℃まで昇温して粗セミカルバジド化合物を溶解した。次いで、得られた溶液を０〜４℃の温度範囲に保持し、２４時間攪拌した。
［１−エトキシカルボニル−４−（４’−ジメチルアミノフェニル）セミカルバジドの再結晶］
実施例２と同様の方法で合成した粗セミカルバジド化合物１.０ｇを、クロロホルム２３ｍＬに加え、温度を６０℃まで昇温して粗セミカルバジド化合物を溶解した。次いで、得られた溶液を０〜４℃の温度範囲に保持し、２４時間攪拌した。
析出した固体を濾過して回収し、クロロホルムで洗浄した。続いて、室温で真空乾燥を行い、白色固体のセミカルバジド化合物０．８５ｇを得た。化学純度（ＨＰＬＣ純度）は９７．０％、収率は８５％であった。得られた結果を、表２に示す。
＜実施例４＞
［１−エトキシカルボニル−４−フェニルセミカルバジドの合成］
脱水トルエン１０ｍＬに、カルバジン酸エチル１．０ｇを溶解し、氷冷した。窒素フロー下、滴下ロートを用いて、フェニルイソシアネート（東京化成工業株式会社製）１．２ｇを加え、室温（２０℃）で２時間攪拌を行い、反応させた。さらに、反応溶液を９０℃に昇温して２時間反応させ、その後、室温まで放冷すると、淡黄色の固体が析出した。
［１−エトキシカルボニル−４−フェニルセミカルバジドの合成］
脱水トルエン１０ｍＬに、カルバジン酸エチル１．０ｇを溶解し、氷冷した。窒素フロー下、滴下ロートを用いて、フェニルイソシアネート（東京化成工業株式会社製）１．２ｇを加え、室温（２０℃）で２時間攪拌を行い、反応させた。さらに、反応溶液を９０℃に昇温して２時間反応させ、その後、室温まで放冷すると、淡黄色の固体が析出した。
析出した固体を桐山ロートで濾過した後にトルエンで洗浄して回収し、淡黄色の粗セミカルバジド化合物２．０ｇを得た。化学純度（ＨＰＬＣ純度）は９２．３％、収率は９５％であった。
［粗フェニルセミカルバジドの再結晶］
得られた粗セミカルバジド化合物１．０ｇを、クロロホルム２５ｍＬに加え、温度を６０℃まで昇温して粗セミカルバジド化合物を溶解した。次いで、得られた溶液を０〜４℃の温度範囲に保持し、２４時間攪拌した。
得られた粗セミカルバジド化合物１．０ｇを、クロロホルム２５ｍＬに加え、温度を６０℃まで昇温して粗セミカルバジド化合物を溶解した。次いで、得られた溶液を０〜４℃の温度範囲に保持し、２４時間攪拌した。
析出した固体を濾過により回収し、クロロホルムで洗浄した。続いて、室温で真空乾燥を行い、白色固体のセミカルバジド化合物０．９０ｇを得た。化学純度（ＨＰＬＣ純度）は９６．２％、収率は９０％であった。得られた結果を、表２に示す。
＜実施例５＞
［１−エトキシカルボニル−４−ブチルセミカルバジドの合成］
脱水トルエン１０ｍＬに、カルバジン酸エチル１．０ｇを溶かし、氷冷した。窒素フロー下、滴下ロートを用いて、ブチルイソシアネート（東京化成工業株式会社製）１．０ｇを加え、室温（２０℃）で２時間攪拌を行い、反応させた。さらに、反応溶液を９０℃に昇温して２時間反応を行い、その後、室温まで放冷すると、淡黄色の固体が析出した。
［１−エトキシカルボニル−４−ブチルセミカルバジドの合成］
脱水トルエン１０ｍＬに、カルバジン酸エチル１．０ｇを溶かし、氷冷した。窒素フロー下、滴下ロートを用いて、ブチルイソシアネート（東京化成工業株式会社製）１．０ｇを加え、室温（２０℃）で２時間攪拌を行い、反応させた。さらに、反応溶液を９０℃に昇温して２時間反応を行い、その後、室温まで放冷すると、淡黄色の固体が析出した。
析出した固体を桐山ロートで濾過した後にトルエンで洗浄して回収し、淡黄色の粗セミカルバジド化合物１．８７ｇを得た。化学純度（ＨＰＬＣ純度）は９１．８％、収率は９６％であった。
［粗ブチルセミカルバジドの再結晶］
得られた粗セミカルバジド化合物１．０ｇを、ジクロロメタン１００ｍＬに加え、温度を３５℃まで昇温して粗セミカルバジド化合物を溶解した。次いで、得られた溶液を０〜４℃の温度範囲に保持し、２４時間攪拌した。
得られた粗セミカルバジド化合物１．０ｇを、ジクロロメタン１００ｍＬに加え、温度を３５℃まで昇温して粗セミカルバジド化合物を溶解した。次いで、得られた溶液を０〜４℃の温度範囲に保持し、２４時間攪拌した。
析出した固体を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄した。続いて、室温で真空乾燥を行い、白色固体のセミカルバジド化合物を０．８７ｇ得た。化学純度（ＨＰＬＣ純度）は９５％、収率は８７％であった。得られた結果を、表２に示す。
＜比較例１＞
［粗セミカルバジドの再結晶］
実施例２と同様の方法で合成した粗セミカルバジド化合物１．０ｇを、トルエン２００ｍＬに加え、温度を１００℃まで昇温して粗セミカルバジド化合物を溶解した。次いで、得られた溶液を０〜４℃の温度範囲に保持し、２４時間攪拌した。
［粗セミカルバジドの再結晶］
実施例２と同様の方法で合成した粗セミカルバジド化合物１．０ｇを、トルエン２００ｍＬに加え、温度を１００℃まで昇温して粗セミカルバジド化合物を溶解した。次いで、得られた溶液を０〜４℃の温度範囲に保持し、２４時間攪拌した。
析出した固体を濾過により回収し、トルエンで洗浄した。続いて、室温で真空乾燥を行い、淡黄色固体のセミカルバジド化合物０．８４ｇを得た。化学純度（ＨＰＬＣ純度）は９２．２％、収率は８４％であった。得られた結果を、表３に示す。
＜比較例２＞
［粗セミカルバジドの再結晶］
実施例２と同様の方法で合成した粗セミカルバジド化合物１．０ｇを、酢酸エチル１６０ｍＬに加え、温度を７５℃まで昇温して粗セミカルバジド化合物を溶解した。次いで、得られた溶液を０〜４℃の温度範囲に保持し、２４時間攪拌した。
［粗セミカルバジドの再結晶］
実施例２と同様の方法で合成した粗セミカルバジド化合物１．０ｇを、酢酸エチル１６０ｍＬに加え、温度を７５℃まで昇温して粗セミカルバジド化合物を溶解した。次いで、得られた溶液を０〜４℃の温度範囲に保持し、２４時間攪拌した。
析出した固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄した。続いて、室温で真空乾燥を行い、淡黄色固体のセミカルバジド化合物０．８０ｇを得た。化学純度（ＨＰＬＣ純度）は９１．５％、収率は８０％であった。得られた結果を、表３に示す。
Claims (4)
- 下記式（１）で示されるセミカルバジド化合物を、ハロゲン系炭化水素を含む溶媒で再結晶させる再結晶工程を含む、セミカルバジド化合物の製造方法。
- 前記ハロゲン系炭化水素は、ジクロロメタンである、請求項１記載のセミカルバジド化合物の製造方法。
- 前記式（１）におけるＲ１は、置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１又は２に記載のセミカルバジド化合物の製造方法。
- 前記式（１）で示されるセミカルバジド化合物は、下記式（２）で示される酸アジド化合物と、下記式（３）で示されるカルバジン酸エステル化合物と、を反応させて得られるものである、請求項１〜３のいずれかに記載のセミカルバジド化合物の製造方法。
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