JP2013518258A - ビタミンd3、ビタミンd2、およびこれらの代謝体の定量分析 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2010年1月25日に出願された、先願米国仮特許出願第61/297,917号明細書の利益を主張する。
R−(CH2)n−ONH2
(式中、Rは、
いくつかの実施形態では、アミノキシMSタグ化試薬は、以下の構造を有する化合物を含むことができる。
R−(CH2)n−ONH2
(式中、Rは、次の5つの構造
本方法はさらに、既知濃度の既知ビタミンD分析物を含む標準を提供すること、この標準の既知ビタミンD分析物をジエノフィル試薬で処理して、標準ディールス・アルダー付加物を形成させること、およびこの標準ディールス・アルダー付加物をアミノキシMSタグ化試薬で標識して、標識標準付加物を形成させることを含むことができる。その後、標識標準を試料から得られた付加物および標識付加物と混合して、混合物を形成させることができる。その後、この混合物を分離して、分離された標識分析物を形成させることができ、この分離された分析物を分析することができる。
R−(CH2)n−ONH2
(式中、Rは、
本キットは、以下の構造を有する化合物を含むアミノキシMSタグ化試薬を含むことができる。
R−(CH2)n−ONH2
(式中、Rは、次の5つの構造
本キットは、既知ビタミンD分析物を含む標準を含むことができる。標準は、既知濃度の既知ビタミンD分析物を含むことができる。いくつかの実施形態では、本キットに含まれるアミノキシMSタグ化試薬は、等圧タグのセットに由来する1種以上の等圧タグを含むことができる。いくつかの実施形態では、本キットは、等圧タグのセットに由来する複数の異なる等圧タグを含むことができる。
第1のカテゴリー
R−(CH2)n−ONH2
(式中、Rは、
第2のカテゴリー
R−(CH2)n−ONH2
(式中、Rは、次の5つの構造
図3Aおよび3Bに示すように、第1のカテゴリーのアミノキシMSタグ化試薬由来のアミノキシMSタグ化試薬は、高エネルギー衝突(MSMS)時にニュートラルロスを経て、後にMS3分析に供することができるレポーターイオンとして荷電分析物種を残すことができる。図3Aに示すビタミンD分析物は、モノヒドロキシビタミンD3である。図3Bに示すビタミンD分析物は、ジヒドロキシビタミンD3である。第2のカテゴリーのアミノキシMSタグ化試薬由来のアミノキシMSタグ化試薬は、図3Cに示すように、高エネルギー衝突によって、レポーターイオンとしてのタグフラグメントを生じさせることができる。図3Cに示すビタミンD分析物は、モノヒドロキシビタミンD3である。
R−(CH2)n−ONH2
(式中、Rは、
R−(CH2)n−ONH2
(式中、Rは、次の5つの構造
を有する化合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、Rは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Pappinらに対する米国特許第7,195,751号明細書に記載のタグ化試薬に関連して記載されているR基のいずれかであることができる。
実施例1
QAOC試薬の合成における工程の説明:
カルバジン酸エチル(6.46g、62.05mmol)のトルエン(100mL)溶液に、4−アセチルフェニルイソシアネート(10g、62.05mmol)のトルエン(250mL)溶液を滴加した。反応混合物を室温で2時間、その後、80℃で2時間撹拌した。反応液中に形成された沈殿を濾過し、真空オーブン中で乾燥させると、p−アセチル−4−フェニル−1−カルベトキシセミカルバジド1(16.5g、90%)が得られた。それを、さらに精製することなく、次の反応工程で用いた。(合成は以下の文献から取り入れた:Organic Syntheses,Coll.Vol.6,p.936(1988);Vol.51,p.121(1971).4−PHENYL−1,2,4−TRIAZOLINE−3,5−DIONE)。様々な態様では、本実施例で用いられる成分の各々の値を約5%〜約20%の範囲の量だけ増加または減少させることができ、例えば、各成分を、本実施例で用いられる値よりも5%少ない量から5%多い量で用いることができるか、各成分を、本実施例で用いられる値よりも10%少ないもしくは10%多い量で用いることができるか、各成分を、本実施例で用いられる値よりも15%少ない量から15%多い量で用いることができるか、または各成分を、本実施例で用いられる値よりも20%少ない量から20%多い量で用いることができる。様々な態様では、これらの値を約±5%〜20%だけ変化させることができる。
p−アセチル−4−フェニルウラゾール(2)の合成:
p−アセチル−4−フェニル−1−カルベトキシセミカルバジド1(15g、56mmol)を4M KOH水溶液(28mL、112mmol)とともに70℃で約2時間加熱した。残った粒状固体を、焼結フィルター漏斗を用いて濾過除去した。濾液を室温に冷却し、濃HClで酸性化した。形成された沈殿を濾過し、真空オーブン中で乾燥させると、p−アセチル−4−フェニルウラゾール2が薄黄色の固体(12.4g、85%)として得られた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):s=1.65(s,3H),6.70(d,2H),7.10(d,2H),9.50(s,2H)。(合成は以下の文献から取り入れた:Organic Syntheses,Coll.Vol.6,p.936(1988);Vol.51,p.121(1971).4−PHENYL−1,2,4−TRIAZOLINE−3,5−DIONE)。様々な態様では、本実施例で用いられる成分の各々の値を約5%〜約20%の範囲の量だけ増加または減少させることができ、例えば、各成分を、本実施例で用いられる値よりも5%少ない量から5%多い量で用いることができるか、各成分を、本実施例で用いられる値よりも10%少ないもしくは10%多い量で用いることができるか、各成分を、本実施例で用いられる値よりも15%少ない量から15%多い量で用いることができるか、または各成分を、本実施例で用いられる値よりも20%少ない量から20%多い量で用いることができる。様々な態様では、これらの値を約±5%〜20%だけ変化させることができる。
p−アセチル−4−フェニルウラゾール臭化4級アミノオキシ付加物(4)の合成:
p−アセチル−4−フェニルウラゾール2(2.10g、9.58mmol)と4級アミノオキシタグ3(100mLのメタノール−酢酸(95:5 v/v)中、6.74g、20.6mmolの懸濁液(標識試薬としての4級アミノオキシタグは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2011−0003395号明細書に記載されている)を周囲温度で48時間撹拌した。この段階でのHPLC分析により、2の生成物p−アセチル−4−フェニルウラゾール4級アミノオキシ付加物4への95%変換が示された。カラム:DeltaPak C18、3.9×150mm、緩衝液A:水+0.1%TFA、緩衝液B:アセトニトリル+0.085%TFA、波長(シグナル=254nm、参照=360nm)、流量=1mL/分。分析物の濃度は、メタノール中、約0.25mg/mLであった。p−アセチル−4−フェニルウラゾール2の保持時間=5.1分、およびp−アセチル−4−フェニルウラゾール4級アミノオキシ付加物4の保持時間=5.5分。ES−MSデータ:M+(計算M+=C16H24N5O3+=334.19)、観測M+=334.20および275.50(−Me3N))。メタノールの除去後、粗生成物を白色の固体として単離した。様々な態様では、本実施例で用いられる成分の各々の値を約5%〜約20%の範囲の量だけ増加または減少させることができ、例えば、各成分を、本実施例で用いられる値よりも5%少ない量から5%多い量で用いることができるか、各成分を、本実施例で用いられる値よりも10%少ないもしくは10%多い量で用いることができるか、各成分を、本実施例で用いられる値よりも15%少ない量から15%多い量で用いることができるか、または各成分を、本実施例で用いられる値よりも20%少ない量から20%多い量で用いることができる。様々な態様では、これらの値を約±5%〜20%だけ変化させることができる。
QAO−C試薬(6)の合成:
p−アセチル−4−フェニルウラゾール4級アミノオキシ付加物ヘプタフルオロブチレート5(800mg、1.46mmol、アルゴン雰囲気下)の冷懸濁液に、tBuOCl(7mLの無水アセトニトリル中0.175mL、1.46mmol)の溶液を撹拌しながら滴加した(2〜3分間の添加)。添加し終わった後、反応液を0〜5℃で30分間撹拌した。アセトニトリルを(窒素を通気した)ロータリーエバポレーターで除去し、ピンク色の固体を(一面のアルゴンの下、パスツールピペットで上から除去される)無水EtOAcで洗浄した。真空下で乾燥させた後、0.65g(80%)の6が橙赤色{とうせき しょく}の固体として得られた。生成物を湿気をなくして−40℃で保存し、明るい光から保護した。様々な態様では、本実施例で用いられる成分の各々の値を約5%〜約20%の範囲の量だけ増加または減少させることができ、例えば、各成分を、本実施例で用いられる値よりも5%少ない量から5%多い量で用いることができるか、各成分を、本実施例で用いられる値よりも10%少ないもしくは10%多い量で用いることができるか、各成分を、本実施例で用いられる値よりも15%少ない量から15%多い量で用いることができるか、または各成分を、本実施例で用いられる値よりも20%少ない量から20%多い量で用いることができる。様々な態様では、これらの値を約±5%〜20%だけ変化させることができる。
試料の調製および分析に用いられる他の化学物質および試薬:
1.内部標準:1α,25−ジヒドロキシビタミン−D3(26,26,26,27,27,27−d6)。[d6−1,25 DHVD3]
供給元:Medical Isotopes Inc.Pelham,NH.製品番号:D3222、1mg。
供給元:TRC,Canada,製品番号:C144500、1mg。
a)ジイソプロピルエーテル:供給元:Aldrich、製品番号38279
b)ヘキサン(HPLC等級):供給元:JT BAKER、製品番号9304−03
c)イソプロパノール(i−PrOH):供給元:Aldrich、製品番号278475
d)メタノール(HPLC等級):供給元、ACROS、AC61009−0040
e)アセトニトリル(HPLC等級):供給元、EMD、製品番号AX0145−1
f)脱イオン水
g)ギ酸(MS等級):供給元、Fluka、製品番号56302
h)ジメチルホルムアミド(DMF):供給元、Aldrich、製品番号270547
4.HPLCおよび固相カートリッジおよび供給元:
a)Chromabond 24位置コレクションラック:供給元、Macherey Nagel、製品番号730508
b)異なるカラムの組合せ用のChromabondアダプター:供給元、Macherey Nagel、製品番号730101
c)ChromabondカラムXTR、6ml、1000mg BIG:供給元、Macherey Nagel、製品番号730487.250
d)Sep−Pak(登録商標)Vacシリカカートリッジ6cc/500mg 55−105μm 30本/箱:供給元、Waters、製品番号WAT043400
e)5mL PPバイアル:供給元、VWR、製品番号16465−262
f)VWR(登録商標)培養チューブ、使い捨て、Flint Glass 16×150mm:供給元、VWR、製品番号60825−435
g)マイクロ遠心チューブ1.7mL:供給元、National Scientific、製品番号20172−698
h)マイクロ遠心チューブ0.65mL:供給元、National Scientific、製品番号20172−910
i)HPLCバイアルおよびキャップ:供給元、Agilent、製品番号9301−0978および5182−0540
5.機器およびHPLCカラム:
a)13mmバイアルおよび0.65mL遠心分離チューブ用のローターを備えた高速真空濃縮機
b)小型遠心分離機
c)Thermolyneボルテックスシェーカー
d)タイマー
e)5500 QTRAPマススペクトロメーター
f)島津UPLC
g)ACQUITY UPLC BEH C18カラム、2.1×100mm、1.7μm、製品番号186002352
h)必要なバイアルラックおよびホルダー
i)交差汚染を避けるために、Rainin製のRT 1000F、RT 200FおよびRT 20Fチップとともに用いられる5mL、1mL、200μLおよび20μLピペット(推奨)。
固相抽出および誘導体化方法
1.シリカカートリッジ上に内部標準(15μLのDMF中、150pgのd6−l,25 DHVD3)をスパイクする。
LC−MS法
コメント:DHVD3_C18_2.1×100mm 1.7uAcquity_08530254156 21_Dec02_2010
同期モード:LC Sync
自動平衡化:オフ
収集時間:3分60秒
スキャン回数:774回
ファイル中の周期:1
収集モジュール:収集方法
ソフトウェアバージョン Analyst 1.5.1
MS法の特徴:
周期1:
−−−−−−−−
周期中のスキャン:774回
相対開始時間:0.00msec
周期中の実験:1
周期1 実験1:
−−−−−−−−
スキャンタイプ:MRM(MRM)
定期MRM:なし
極性:ポジティブ
スキャンモード:N/A
イオン供給源:ターボスプレー
分解能Q1:ユニット
分解能Q3:ユニット
強度閾値:0.00cps
整定時間:0.0000msec
MR一時停止:5.0070msec
MCA:なし
段階サイズ:0.00Da
@Q1 Mass(Da) Q3 Mass(Da)Dwell(msec) Param Start Stop ID 748.500 689.400 150.00
d0DHVD3(1,25:24,25,23:25)_NeuL
@Q1 Mass(Da) Q3 Mass(Da)Dwell(msec) Param Start Stop ID 754.540 695.400 150.00
d6DHVD3(1,25:24,25:23,25)_NeuL
パラメータ表(周期1 実験1):
CUR:25.00
IS:3500.00
TEM:650.00
GS1:50.00
GS2:55.00
CAD:ミディアム
DP 80.00
EP 10.00
CE 43.00
CXP 15.00
一体型Harvardシリンジポンプ法の特徴(未使用)
シリンジ直径(mm):4.61
流速:7.000uL/分
島津LCシステム平衡時間=4.00分
島津LCシステム注入容量=20.00ul
島津LC法パラメータ
ポンプ
=====
ポンプAモデル:LC−20AD
ポンプBモデル:LC−20AD
ポンプモード:バイナリーフロー
総流量:0.7000mL/分
ポンプB濃度:5.0%
B曲線:0
圧力範囲(ポンプA/B):0〜1422psi
オートサンプラー
===========
モデル:SIL−20AC
リンス容量:200uL
ニードルストローク:52mm
リンス速度:35uL/秒
サンプリング速度:15.0uL/秒
パージ時間:25.0分
リンス浸漬時間:0秒
リンスモード:吸引の前後
クーラー対応:あり
クーラー温度:5℃
コントロールバイアルのニードルストローク:52mm
ポンプ方法:リンスポートのみ
リンス時間:2秒
オーブン
====
モデル:CTO−20A
温度調節:可能
温度:40℃
最大温度:50℃
システムコントローラ
=================
モデル:CBM−20A
電源:オン
イベント1:オフ
イベント2:オフ
イベント3:オフ
イベント4:オフ
時間プログラム
============
Claims (47)
- 試料中のビタミンD分析物を定量するための方法であって、前記ビタミンD分析物が、ビタミンD2、ビタミンD3、ビタミンD2の代謝体、およびビタミンD3の代謝体のうちの1つまたは複数を含み、前記方法が、
ビタミンD分析物をジエノフィル含有1段階タグ化試薬で処理して、標識ディールス・アルダー付加物を形成させること;および
マススペクトロメトリーを用いて前記標識付加物を分析すること
を含む、方法。 - 前記1段階タグ化試薬が以下の構造:
- 前記1段階タグ化試薬が以下の構造:
- 既知濃度の既知ビタミンD分析物を含む標準を提供すること;
前記標準中の前記既知ビタミンD分析物を1段階ジエノフィル含有標識ディールス・アルダー試薬で処理して、標識標準付加物を形成させること;
前記標識標準付加物と前記標識付加物を混合して、混合物を形成させること;および
前記混合物を分離して、分離された標識分析物を形成させること;
をさらに含み、ここで、前記標識付加物を分析することが、前記分離された分析物を分析することを含む、請求項1に記載の方法。 - 前記標準を標識するのに用いられる前記1段階ジエノフィル含有ディールス・アルダー試薬が、等圧タグのセットに由来する第1の等圧タグを含み、かつ前記試料を標識するのに用いられる前記1段階ジエノフィル含有ディールス・アルダー試薬が、前記第1の等圧タグとは異なる前記等圧タグのセットに由来する第2の等圧タグを含む、請求項4に記載の方法。
- マススペクトロメトリーを用いて前記標識付加物を分析することが、前記標識付加物のLC−MSMS分析を用いることを含む、請求項1に記載の方法。
- 三連四重極MSプラットフォームを用いる前記標識分析物の親娘イオントランジションモニタリング(PDITM)をさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記ビタミンD分析物が、複数の異なるビタミンD分析物を含み、かつ前記標識することが、複数の異なるタグ化試薬で標識することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ビタミンD2の代謝体がビタミンD2のモノヒドロキシ代謝体および/またはジヒドロキシ代謝体を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ビタミンD3の代謝体が、ビタミンD3のモノヒドロキシ代謝体および/またはジヒドロキシ代謝体を含む、請求項1に記載の方法。
- 試料中のビタミンD分析物を定量するための方法であって、前記ビタミンD分析物が、ビタミンD2、ビタミンD3、ビタミンD2の代謝体、およびビタミンD3の代謝体のうちの1つまたは複数を含み、前記方法が、
ビタミンD分析物をジエノフィル試薬で処理して、ディールス・アルダー付加物を形成させること;
前記ディールス・アルダー付加物をアミノキシマススペクトロメトリー(MS)タグ化試薬で標識して、標識付加物を形成させること;および
マススペクトロメトリーを用いて前記標識付加物を分析すること、
を含む、方法。 - 前記アミノキシMSタグ化試薬が、以下の構造:
R−(CH2)n−ONH2
(式中、Rは、
- 前記アミノキシMSタグ化試薬が、以下の構造:
R−(CH2)n−ONH2
(式中、Rは、次の5つの構造
- 既知濃度の既知ビタミンD分析物を含む標準を提供すること;
前記標準中の前記既知ビタミンD分析物をジエノフィル試薬で処理して、標準ディールス・アルダー付加物を形成させること;
前記標準ディールス・アルダー付加物をアミノキシMSタグ化試薬で標識して、標識標準付加物を形成させること;
前記標識標準付加物と前記標識付加物を混合して、混合物を形成させること;および
前記混合物を分離して、分離された標識分析物を形成させること
をさらに含み、ここで、前記標識付加物を分析することが、前記分離された分析物を分析することを含む、請求項11に記載の方法。 - 前記標準ディールス・アルダー付加物を標識するのに用いられる前記アミノキシMSタグ化試薬が、等圧タグのセットに由来する第1の等圧タグを含み、かつ前記ディールス・アルダー付加物を標識するのに用いられる前記アミノキシMSタグ化試薬が、前記第1の等圧タグとは異なる前記等圧タグのセットに由来する第2の等圧タグを含む、請求項14に記載の方法。
- マススペクトロメトリーを用いて前記標識付加物を分析することが、前記標識付加物のLC−MSMS分析を用いることを含む、請求項11に記載の方法。
- 三連四重極MSプラットフォームを用いる前記標識分析物の親娘イオントランジションモニタリング(PDITM)をさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 前記標識付加物が、MSMS時にニュートラルロスを経て、荷電分析物種であるレポーターイオンを残す、請求項16に記載の方法。
- 前記標識付加物が、MSMS時に荷電フラグメントを失う、請求項16に記載の方法。
- 前記アミノキシMSタグ化試薬が、MSMS時にタグフラグメントであるレポーターイオンを形成させる、請求項16に記載の方法。
- 前記ビタミンD分析物が複数の異なるビタミンD分析物を含み、かつ前記標識することが、複数の異なるタグ化試薬で標識することを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記ビタミンD2の代謝体が、ビタミンD2のモノヒドロキシ代謝体および/またはジヒドロキシ代謝体を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記ビタミンD3の代謝体が、ビタミンD3のモノヒドロキシ代謝体および/またはジヒドロキシ代謝体を含む、請求項11に記載の方法。
- 包装中に、ジエノフィル試薬およびアミノキシMSタグ化試薬を含むキット。
- 前記アミノキシMSタグ化試薬が、以下の構造:
R−(CH2)n−ONH2
(式中、Rは、
- 前記アミノキシMSタグ化試薬が、以下の構造:
R−(CH2)n−ONH2
(式中、Rは、次の5つの構造
- 既知ビタミンD分析物を含む標準を含む、請求項24に記載のキット。
- 既知濃度の既知ビタミンD分析物を含む標準を含む、請求項24に記載のキット。
- 前記アミノキシMSタグ化試薬が、等圧タグのセットに由来する等圧タグを含み、かつ前記キットが、前記等圧タグのセットに由来する等圧タグをそれぞれ含む複数の異なるアミノキシMSタグ化試薬をさらに含む、請求項24に記載のキット。
- 前記ビタミンD分析物を標識するための指示書を含む、請求項24に記載のキット。
- 包装中に、ジエノフィルを含有する標識ディールス・アルダー試薬を含む、キット。
- 前記標識ディールス・アルダー試薬が、以下の構造:
- 前記アミノキシMSタグ化試薬が、以下の構造:
- 既知ビタミンD分析物を含む標準を含む、請求項31に記載のキット。
- 既知濃度の既知ビタミンD分析物を含む標準を含む、請求項31に記載のキット。
- 前記標識ディールス・アルダー試薬が、等圧タグのセットに由来する等圧タグを含み、かつ前記キットが、前記等圧タグのセットに由来するそれぞれの等圧タグを含む複数の異なる1段階タグ化試薬をさらに含む、請求項31に記載のキット。
- 前記ビタミンD分析物を標識するための指示書を含む、請求項31に記載のキット。
- 前記複数の異なるタグ化試薬が等圧タグを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記等圧タグが以下の構造:
- 前記複数の異なるタグ化試薬が質量差タグを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記質量差タグが以下の構造:
- 前記複数の異なるタグ化試薬が等圧タグを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記等圧タグが以下の構造:
- 前記複数の異なるタグ化試薬が質量差タグを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記質量差タグが以下の構造:
- 前記アミノキシMSタグ化試薬が、質量差タグのセットに由来する質量差タグを含み、かつ前記キットが、前記質量差タグのセットに由来する質量差タグをそれぞれ含む複数の異なるアミノキシMSタグ化試薬をさらに含む、請求項24に記載のキット。
- 前記標識ディールス・アルダー試薬が、質量差タグのセットに由来する質量差タグを含み、かつ前記キットが、前記質量差タグのセットに由来するそれぞれの質量差タグを含む複数の異なる1段階タグ化試薬をさらに含む、請求項31に記載のキット。
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