CN103880825A - 一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种三苯甲基奥美沙坦中间体化合物式I的制备方法，该方法包括以下步骤：a)将化合物II在碱存在下水解生成化合物III；b)化合物III与化合物IV在催化剂的存在下经缩合反应制备化合物I；c)向上述步骤b)中加入水，然后使用卤代烃的溶剂体系萃取；d)浓缩步骤c)得到的化合物I。反应式如下：

Description

一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺

技术领域

本发明公开了一种高血压治疗药物奥美沙坦酯中间体三苯甲基奥美沙坦酯(Tritylolmesartan)的制备工艺，属于医药领域。

发明背景

三苯甲基奥美沙坦酯化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，其化学结构式如(I)所示：

奥美沙坦酯是前体药物，口服后经胃肠道吸收，水解为生物活性产物——奥美沙坦，系美国FDA批准上市的第7个用于治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂，该品于1991年由日本Sankyo会社研制成功，对各型高血压均有较好疗效，其突出特点是半衰期长、服用剂量小、起效快。而三苯甲基奥美沙坦酯是奥美沙坦酯的重要中间体。

日本Sankyo会社公开的专利92102075.9提供三苯甲基奥美沙坦酯合成的路线如下：

该法利用化合物2在氢氧化钠水溶液条件下水解，后采用1N盐酸进行酸化(调pH＝3～4)，生成三苯甲基奥美沙坦酸析出，此步收率只有80.9％；再与DMDO-Cl在DMAC作溶剂条件下发生酯化反应生成三苯甲基奥美沙坦酯，该步反应收率85.6％。反应后要考虑杂质三苯甲基奥美沙坦酸的残留，使得反应必须要有控杂除杂步骤，产品最终收率只有69.3％，并且在合成三苯甲基奥美沙坦酸时使用1N盐酸，带来操作的风险；而本发明水解时采用氢氧化钾固体投料，溶剂(DMAC)中不存在质子，故几乎不存在酸杂，并且采用“一锅烩”法不需要分离出水解产物，操作简便。

《抗高血压新药奥美沙坦的合成》华东理工大学学报(自然科学版)，2005，31，189～192，公开介绍三苯甲基奥美沙坦酯合成路线如下：

该法将结构(1)溶于二氧六环中，通过氢氧化钠水溶液进行水解，反应液经过乙酸乙酯萃取，对有机层进行饱和食盐水洗涤后干燥浓缩得到结构(2)固体，收率为90％；又将结构(2)溶于丙酮中，使用碳酸钾催化，和DMDO-Br发生酯化反应，反应液使用乙酸乙酯萃取，干燥后减压浓缩得结构(3)，收率为90％。该法多次使用萃取，操作复杂，同时在得到结构(3)时要对酸杂进行控制，加大了反应难度，且总体收率只有81％，杂质含量大。

发明内容

上述制备方法各有优缺点，但都存在产物纯度低、收率低及操作复杂繁琐，工业放大生产成本高等问题。

本发明解决了合成三苯甲基奥美沙坦酯过程中步骤繁琐、收率偏低、纯度不高的问题。

本发明提供的三苯甲基奥美沙坦酯制备方法，采用如下方案：

a)将化合物II在碱存在下水解生成化合物III；

b)化合物III与化合物IV(简称DMDO-C1)在催化剂的存在下经缩合反应制备化合物I：

c)向上述步骤b)中加入水，然后使用卤代烃的溶剂体系萃取；

d)浓缩步骤c)得到化合物I。

反应式如下：

本发明步骤a)所用的碱选自碱金属氢氧化物或强碱弱酸盐；其中金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯等；强碱弱酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠、醋酸钾等；优选氢氧化钾或碳酸钾，进一步优选固体氢氧化钾。

本发明步骤a)在强极性非质子溶剂中反应，所述强极性非质子溶剂选自二甲亚砜、二氧六环、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、六磷铵、乙腈，优选N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)。

本发明步骤b)催化剂为金属卤化物，选自KI、KCl、NaI、NaCl、KBr、NaBr等，优选为KBr。

本发明步骤c)所述卤代烃选自二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，优选二氯甲烷。

本发明步骤d)化合物I进一步使用打浆或析晶的方法处理，打浆或析晶溶剂选自乙酸、丙酮、乙腈、二氧六环、乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种或几种，优选乙腈。

本发明步骤c)-d)可优选使用二氯甲烷萃取浓缩后直接在乙腈中室温打浆得到化合物I。

本发明步骤a)水解或步骤b)缩合反应温度均为30℃～80℃，优选50℃-60℃。其中步骤a)水解反应时间为6h-7h，步骤b)缩合反应时间为5h-6h，水解最优时间6h，酯化最优时间5h。

本发明还提供了一种高纯度的三苯甲基奥美沙坦酯制备方法，该方法包括：

a)将化合物II在KOH固体和DMAC存在下，加热至50℃水解6h生成化合物III；

b)化合物III与化合物IV在KBr的存在下加热至50℃经缩合5h制备得到化合物I；

c)向上述步骤b)中加入水，然后在二氯甲烷的溶剂体系萃取；

d)浓缩步骤c)得到化合物I的二氯甲烷溶液后，直接在乙腈中室温打浆或在乙腈中低温析晶得到化合物I。

本发明优选采用“一锅烩”，该方法操作简化，同时控制反应体系中的氢质子，防止生成酸杂，且水解时所用的碱及水解温度，烯式杂质不易生成。

烯式杂质结构：

采用以上发明得到的产品杂质少，纯度高，纯度≥99.5％，最高达99.8％；反应收率≥92％，另外该工艺条件温和，属于环境友好型，废水产生少，有利于工业化大生产。

具体实施方式

以下对实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：

奥美沙坦酯质量检测与分析采用欧洲药典EP7.4中规定奥美沙坦酯检测分析方法

实施例1

500ml四口瓶中加入化合物123.2g、氢氧化钾固体2.5g、DMAC76g，加热至50℃，搅拌反应约7h，TLC点板显示化合物1点消失，即判断水解反应结束。冷却至15±5℃，加入KBr0.64g，滴加DMDO-Cl6.5g、DMAC10g，约40min滴完，升温至25±5℃保温2h，随后升温至50℃，反应约6h，再次降温至20±5℃保温5h，反应液加入324g水和208g二氯甲烷，摇匀静置分层，水层用70g二氯甲烷萃取，合并有机层，再用206g水洗两次，最后一次水层用100g二氯甲烷萃取，合并有机层，45℃减压蒸馏干，加入100g乙腈加热回流25±5min后自然降温，再在0℃下析晶6h，抽滤烘干得到三苯甲基奥美沙坦酯白色固体粉末24.0g，收率92.6％。HPLC分析，纯度为99.8％，酸杂不存在，烯式杂质＜0.1％，其他未知单杂均＜0.1％。

实施例2

500ml四口瓶中加入化合物123.2g、氢氧化钾固体2.5g、DMAC76g，加热至50℃，搅拌反应约6h，TLC点板显示化合物1点消失，即判断水解反应结束。冷却至15±5℃，加入KBr0.64g，滴加DMDO-C16.5g、DMAC10g，约40min滴完，升温至25±5℃保温2h，随后升温至50℃，反应约6h，再次降温至20±5℃保温5h，反应液加入324g水和208g二氯甲烷，摇匀静置分层，水层用70g二氯甲烷萃取，合并有几层，再用206g水洗两次，最后一次水层用100g二氯甲烷萃取，合并有机层，45℃减压蒸馏干，加入100g上批析晶后母液加热回流25±5min后自然降温，再在0℃下析晶6h，抽滤烘干得到三苯甲基奥美沙坦酯白色固体粉末24.2g，收率93.4％。HPLC分析，纯度为99.7％，酸杂＜0.05％，烯式杂质＜0.1％，其他未知单杂均＜0.1％。

实施例3

500ml四口瓶中加入化合物123.2g、氢氧化钾固体2.5g、DMAC76g，加热至50℃，搅拌反应约7h，TLC点板显示化合物1点消失，即判断水解反应结束。冷却至15±5℃，加入KBr0.64g，滴加DMDO-Cl6.5g、DMAC10g，约40min滴完，升温至25±5℃保温2h，随后升温至50℃，反应约7h，再次降温至20±5℃保温5h，反应液加入324g水和208g二氯甲烷，摇匀静置分层，水层用70g二氯甲烷萃取，合并有几层，再用206g水洗两次，最后一次水层用100g二氯甲烷萃取，合并有机层，45℃减压蒸馏干，加入100g乙腈常温打浆30min，抽滤烘干得到三苯甲基奥美沙坦酯白色固体粉末23.9g，收率92.2％。HPLC分析，纯度为99.8％，酸杂＜0.05％，烯式杂质＜0.1％，其他未知单杂均＜0.1％。

本发明提出的一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯制备工艺已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (10)

1.一种三苯甲基奥美沙坦中间体化合物式I的制备方法，其式I结构式如下所示：

该方法包括以下步骤：

a)将化合物II在碱存在下水解生成化合物III；

b)化合物III与化合物IV在催化剂的存在下经缩合反应制备化合物I；

c)向上述步骤b)中加入水，然后使用卤代烃的溶剂体系萃取；

d)浓缩步骤c)得到化合物I。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，采用“一锅烩”法，化合物III不经处理直接进行下步反应。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a)所用的碱选自碱金属氢氧化物或强碱弱酸盐；其中金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷或氢氧化铯；强碱弱酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠或醋酸钾；优选氢氧化钾或碳酸钾，进一步优选固体氢氧化钾。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)在强极性非质子溶剂中反应，其中强极性非质子溶剂选自N，N-二甲基亚砜、二氧六环、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、六磷铵或乙腈，优选N，N-二甲基乙酰胺。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)催化剂为金属卤化物，其中金属卤化物选自KI、KCl、NaI、NaCl、KBr或NaBr，优选KBr。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)所述卤代烃选自二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，优选二氯甲烷。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)-d)使用二氯甲烷萃取浓缩后直接在乙腈中室温打浆得到化合物I。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d)化合物I进一步使用打浆或析晶的方法处理，打浆或析晶溶剂选自乙酸、丙酮、乙腈、二氧六环、乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种或几种，优选乙腈。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)水解或步骤b)缩合反应温度均为30℃～80℃，优选50℃-60℃。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)水解反应时间为6h-7h，步骤b)缩合反应时间为5h-6h。