KR100838702B1 - 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1ｈ-피라졸 화합물의제조방법 - Google Patents

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김익연
소원영
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한국화학연구원
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Abstract

본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, (R) 또는 (S) 형태의 2-메틸-2-프로판설핀아미드를 이용하여 (R) 또는 (S) 형태의 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물을 고수율로 제조하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112007011989526-pat00001
또한, 본 발명의 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물의 제조방법은 키랄컬럼으로 분리하는 방법에 비하여 키랄 키랄 피리딜에틸피라졸 화합물을 경제적으로 그리고 고순도로 제조할 수 있어 상업적 생산에 적합하다.
키랄 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물, 2-메틸-2-프로판설핀아미드, 광학이성질체

Description

1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1Ｈ-피라졸 화합물의 제조방법{process for preparing 1-[1-(3,4-dialkoxyaryl)-pyridylmethyl]-1H-pyrazole compounds}
본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, (R) 또는 (S) 형태의 2-메틸-2-프로판설핀아미드를 이용하여 (R) 또는 (S) 형태의 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물을 고수율로 제조하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112007011989526-pat00002
본 발명에 따라 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물은 본원 발명자들에 의해 출원된 특허출원 제10-2007-0002725호에 그 구조가 기재되어 있는 것으로, 상기 화학식 1로 표시되는 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물은 PDE-4 저해에 근거한 천식, 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease), 관절염, 아토피 피부염을 포함한 염증관련 질환 치료제 및 알쯔하이머, 우울증, 기억력 손실 등의 뇌 질환 예방 및 치료제 및 백혈병을 포함한 각종 암 치료제의 약제학적 조성물에 유효성분으로 포함되어 PDE-4 효소에 대한 우수한 저해활성과 높은 선택성, 질환모델 동물실험에서의 우수한 천식 및 류마티스 관절염 치료효과를 갖고 있음이확인되었다.
한편, 자연계에 존재하는 물질은 대부분 광학이성질체의 어느 한 형태만을 갖고 있는데, 자연 물질을 인공적으로 합성하게 되면 왼쪽형, 오른쪽형이 절반씩 만들어 집니다(racemate, 라세믹체). 이때 문제는 이 인공 합성물질이 생체 내에서 작용을 할 경우 한쪽은 원하는 기능을 보이고 다른 쪽은 효과가 없거나 전혀 다른 효과를 나타낸다. 그러나 라세미체의 분리의 문제는 키랄성(chirality)이다. 키랄성은 한 탄소에 결합한 원자들이 3차원공간에서 서로 다른 방향으로 배열되어 있는 경우를 일컫는다. 왼손과 오른손처럼 똑같지만 서로 거울상인 키랄화합물은 동일한 화학구조를 지니고 있으며, 탄소를 함유한 생체화합물들 중 90%가 키랄성을 지니고 있다. 서로 거울상인 키랄화합물들은 화학적으로 완전히 동일하지만 생물학적 활성 은 결정적으로 다른 경우가 많다. 예를 들어 자연계에서 스피어민트와 캐러웨이 씨앗기름에는 카르본(carvon)이 함유되어있다. 그러나 두 식물의 카르본은 서로 거울상이며 이 때문에 두 식물은 서로 전혀 다른 냄새를 지닌다.
이러한 특징적인 생물학적 차이는 제조의약에 있어서도 현저하다. 의약제조에 관한 많은 문헌들에서, 하나는 안전하고 약효가 있으나 그 거울상은 전혀 약효가 없거나 유독하기까지 한 키랄화합물들의 많은 예를 발견할 수 있다. 그러나 현재에는 자연계와 같이 키랄선택성(chiral selectivity)을 유지한 채 화합물을 합성할 수 없다.
화합물이 합성될 때 두 거울상 이성질체의 양은 대략 동일하다. 그 후, 서로를 분리하는 과정은 매우 복잡하며 원치 않는 이성질체가 존재하지 못하도록 엄격한 품질검사가 요구된다. 현재 키랄성 의약의 연간시장규모는 1억불이며 1992년 FDA는 광학이성질체의 의약품일 경우 각각의 단일 이성질체의 독성자료를 모두 요구함으로써 약효가 우수하고 부작용이 적은 광학활성 단일 이성질체로의 신약개발을 적극 유도하고 있어 특정한 키랄화합물의 제조는 더욱 중요한 이슈가 되고 있다.
이러한 미국 FDA의 정책 결정에 따라 단일 이성질체로 판매되는 키랄 의약품의 수가 최근 급격히 증가하는 추세이며, 1993년의 경우 1,850종의 천연 및 합성의약품 중 절반 이상이 키랄 의약품이,며 이 중 절반 이상이 단일 이성질체로 시판된 바 있으며, 더욱이 1994년도 의약품 판매 상위 25 품목 중 광학활성 의약품은 17 품목으로 전체 품목의 70%를 점유하였다.
이러한 이유로 세계 각국의 제약 회사에서는 약효가 있는 이성질체를 분리, 정제하는데 많은 연구를 기울이고 있고, 기존의 라세믹체 의약품을 키랄 의약품으로 대체하고 있어, 그 시장성과 중요성은 점점 커져 가고 있는 실정이나, 광학이성질체는 화학구조가 같고 녹는점, 끓는점, 용해도 등 물리화학적 성질이 모두 같아 이들 이성질체를 분리하거나 하나의 이성질체만을 합성하는 데에는 고도의 기술이 필요하다.
본 발명의 목적은 2-메틸-2-프로판설핀아미드를 이용하여 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물 및 그의 광학이성질체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물 및 그의 광학이성질체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음의 5단계를 포함한다:
1) 하기 화학식 (2)의 아릴알데히드 화합물과 하기 화학식 (3)의 2-메틸-2-프로판설핀아미드(2-methyl-2-propanesulfinamide)를 축합반응시켜 하기 화학식 (4)의 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 (4)의 화합물을 하기 화학식 (5)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (6)의 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 (6)의 화합물의 설피닐(sulfinyl)기를 제거하여 하기 화학식 (7)의 아민 화합물을 제조하는 단계;
4) 하기 화학식(7)의 아민 화합물을 하기 화학식 (8)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(9)의 시스(cis)형 화합물을 제조하는 단계; 및
5) 하기 화학식(9)의 시스(cis)형 화합물을 강염기 존재하에서 하기 화학식 (10)의 아미노-4-니트로벤조에이트(amino 4-nitrobenzoate)를 적가하여 N-아미노화시킨 후 고리화반응을 통하여 하기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 1]
Figure 112007011989526-pat00003
[화학식 2]
Figure 112007011989526-pat00004
[화학식 3]
Figure 112007011989526-pat00005
[화학식 4]
Figure 112007011989526-pat00006
[화학식 5]
Figure 112007011989526-pat00007
[화학식 6]
Figure 112007011989526-pat00008
[화학식 7]
Figure 112007011989526-pat00009
[화학식 8]
Figure 112007011989526-pat00010
[화학식 9]
Figure 112007011989526-pat00011
[화학식 10]
Figure 112007011989526-pat00012
[상기 식에서, A는 N 또는 CH이고;
R1과 R2는 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C10)시클로알킬(C1 - C7)알킬기, 알릴, 아릴 또는 헤테로아릴, 아르(C1 - C5)알킬이거나, R1과 R2이 서로 (C1 - C3)알킬렌으로 연결될 수 있으며, 상기 R1과 R2의 (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C10)시클로알킬(C1 - C7)알킬기의 시클로알킬은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자가 치환된 헤테로고리일 수 있으며, R1과 R2의 치환체는 할로겐, 히드록시로 더 치환될 수 있고; R3 ,는 수소원자, 페닐, 피리디닐, N-옥시피리디닐, 직쇄 또는 분쇄의 포화 및 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C10)시클로알킬(C1 - C7)알킬, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리 안에 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화의 헤테로고리, 벤질, 벤질옥시, 포밀, (C1 - C7)알카노일, (C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, 카르복실, (C1 - C7)알콕시카르보닐을 나타내고, 상기 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C10)시클로알킬(C1 - C7)알킬, 페닐, 피리디닐 및 N-옥시피리디닐은 (C1 - C7)알킬기, (C3 - C7)시클로알킬기, (C3 - C10)시클로알킬(C1 - C7)알킬기, (C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬실록시(C1 - C7)알킬, (C1 - C5)알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1 - C7)알킬실록시, 카르복실기 또는 포밀로부터 선택된 한 개 이상이 더 치환될 수 있다.]
이하, 하기 반응식 1에 도식화 된 본 발명의 상기 화학식 (1)의 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 및 그의 광학이성질체의 제조방법을 단계별로 보다 상세히 설명하고자 한다.
[반응식 1]
Figure 112007011989526-pat00013
[상기 식에서, A, R1, R2 및 R3은 화학식 (1) 내지 화학식 (9)에서 정의한 바와 동일하다.]
[제 1단계] 화학식 (4)의 화합물의 제조
화학식 (4)의 화합물은 화학식 (2)의 아릴알데히드 화합물과 화학식 (3)의 2-메틸-2-프로판설핀아미드(2-methyl-2-propanesulfinamide)를 축합반응시켜 얻는다.
이때, 화학식 (3)의 2-메틸-2-프로판설핀아미드는 ·1.0 내지 1.5 당량사용되며, 티타늄에톡사이드(Ti(OEt)4) 4 내지 5 당량 존재하에서 반응을 진행하고, 상온에서 12시간 반응시켜 95% 이상의 높은 수율로 화학식 (4)의 화합물을 제조할 수 있다.
[제 2단계] 화학식 (6)의 화합물의 제조
화학식 (6)의 화합물은 4-메틸피리딘에 1.0~1.5 당량의 유기금속시약을 가하여 얻어지는 화학식 (5)의 화합물과 반응시켜 얻어지는 것으로, 사용가능한 유기금속시약으로는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 들 수 있으며, 이중에서도 바람직하기로는 n-부틸리튬이 좋다. 반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -78 ~ 0℃이며 반응시간은 2~5시간이 적당하다.
[제 3단계] 화학식 (7)의 화합물의 제조
화학식 (7)의 화합물은 화학식 (6)의 화합물의 설피닐(sulfinyl)기를 제거하여 얻어지는 것으로, 0 ℃하에서 4~5당량의 4N-HCl/dioxane을 사용하여 설피닐기를 제거한다.
[제 4단계] 화학식 (9)의 화합물의 제조
화학식(7)의 아민 화합물과 화학식 (8)의 화합물을 1:1 당량비로 10~15시간 환류시켜 화학식(9)의 시스(cis)형 화합물을 제조할 수 있으며, 화학식(IX)의 화합물은 수소 결합을 통해 고정되어 시스형으로 얻어지고, 1H NMR에서 올레핀(olefin)의 프로톤(proton)이 5.7ppm에 더블렛(doublet) 피크가 나타나고 짝지음 상수 J 값 이 7.5Hz로 나타나 트랜스가 아닌 시스 형태로 임을 알 수 있다.
[제 5단계] 화학식 (1)의 화합물의 제조
화학식(9)의 시스(cis)형 화합물을 1~5 당량의 강염기 존재하에서 0 ℃에서 화학식 (10)의 아미노-4-니트로벤조에이트(amino 4-nitrobenzoate) 2당량을 적가하여 N-아미노화시킨 후 3시간 후 100℃ 이상의 온도에서 10~30분간 가열함으로써 고리화 첨가 반응을 통하여 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 사용되어지는 강염기 시약으로는 소듐 하이드라이드(NaH), 포타슘 tert-부톡시드(t-BuOK), 리튬 디이소프로필 아미드(LDA), n-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 tert-부틸리튬 등이 사용되며, 이중에서도 소듐 하이드라이드(NaH)가 가장 바람직하다.
상기 제 1단계에서 사용되는 화학식 (3)의 2-메틸-2-프로판설핀아미드를 키랄시약(chiral reagent)으로 하기 화학식 (12) 또는 화학식 (18)의 (R) 또는 (S) 폼을 가지는 2-메틸-2-프로판설핀아미드를 사용하는 경우 상기 제 1단계 및 제 2단계를 거쳐 제조된 화학식 (14) 또는 화학식 (20)의 부분입체이성질체(diasteromemr)는 99% 이상의 dr(diasteromemr ratio)과 60% 이상의 높은 수율로 합성되며, 상기 제 3단계 내지 제 5단계를 통하여 하기 화학식 (11) 또는 화학식 (17)의 키랄 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 11]
Figure 112007011989526-pat00014
[화학식 12]
Figure 112007011989526-pat00015
[화학식 14]
Figure 112007011989526-pat00016
[화학식 17]
Figure 112007011989526-pat00017
[화학식 18]
Figure 112007011989526-pat00018
[화학식 20]
Figure 112007011989526-pat00019
[상기 식에서, A, R1 및 R2은 화학식 (1) 내지 화학식 (9)에서 정의한 바와 동일하다.]
또한, 본 발명에 따른 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합 물 및 그의 광학이성질체의 제조방법은 상기 화학식 (1), 화학식 (11) 또는 화학식 (17)의 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산(m-chloroperoxybenzoic acid)으로 산화시켜 하기 화학식 (29)의 N-옥시피리디닐 화합물 또는 화학식 (30) 및 화학식 (31)의 그의 광학이성질체를 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 29]
Figure 112007011989526-pat00020
[화학식 30]
Figure 112007011989526-pat00021
[화학식 31]
Figure 112007011989526-pat00022
[상기 식에서, A, R1, R2 및 R3은 화학식 (1) 내지 화학식 (9)에서 정의한 바와 동일하다.]
또한, 상기 5) 단계 후 6) 단계로 상기 화학식 (1), 화학식 (11) 또는 화학식 (17)의 화합물에서 R3가 3-니트로페닐인 경우 팔라듐 촉매하에서 환원시켜 하기 화학식 (23)의 아민 화합물 또는 화학식 (24) 및 화학식 (25)의 광학이성질체 화합물을 제조하는 단계를 더 추가할 수 있으며, 팔라듐 촉매로 Pd/C를 촉매량 사용한다.
[화학식 23]
Figure 112007011989526-pat00023
[화학식 24]
Figure 112007011989526-pat00024
[화학식 25]
Figure 112007011989526-pat00025
[상기 식에서, A, R1 및 R2은 화학식 (1)에서 정의한 바와 동일하다.]
또한 상기 6) 단계 후 7) 단계로, 상기 6) 단계에서 제조된 상기 화학식 (23)의 아민 화합물 또는 화학식 (24) 및 화학식 (25)의 광학이성질체 화합물을 아세트산무수물과 반응시켜 하기 화학식 (26)의 아세틸화합물 또는 화학식 (27) 및 화학식 (28)의 광학이성질체를 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 26]
Figure 112007011989526-pat00026
[화학식 27]
Figure 112007011989526-pat00027
[화학식 28]
Figure 112007011989526-pat00028
[상기 식에서, A, R1 및 R2은 화학식 (1)에서 정의한 바와 동일하다.]
또한, 상기 7) 단계에서 제조된 상기 화학식 (26)의 아세틸화합물 또는 화학식 (27) 및 화학식 (28)의 광학이성질체를 m-클로로퍼옥시벤조산(m-chloroperoxybenzoic acid)으로 산화시켜 하기 화학식 (32)의 N-옥시피리디닐 화합물 또는 화학식 (33) 및 화학식 (34)의 광학이성질체를 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 32]
Figure 112007011989526-pat00029
[화학식 33]
Figure 112007011989526-pat00030
[화학식 34]
Figure 112007011989526-pat00031
[상기 식에서, A, R1 및 R2은 화학식 (1)에서 정의한 바와 동일하다.]
본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하고자 하며, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] 화합물 (10)의 제조
Figure 112007011989526-pat00032
N-(tert-butoxycarbonyl)hydroxyamine (2.0g, 15.0mmol )와 Et3N (2.2g, 22.0mmol )을 CH2Cl2에 녹인 후 1시간에 걸쳐 4-nitrobenzoyl chloride (2.7g, 15.0mmol )를 아주 천천히 적가하여 중간체 화합물을 합성 한 뒤 생성된 중간체 화합물을 nitromethane에 녹인 후 0℃에서 HCl (gas) 를 천천히 주입시킨 후 반응이 종결되면 NaHCO3를 사용하여 pH 6 ~ 7로 조절하여 CH2Cl2로 3 번 추출하고 소금물로 2 번 씻어주었다. MgSO4 로 건조시키고 여과한 후 감압하여 용매를 제거하여 화합물 (10) (2.0g, 73.2%)를 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.35~ 8.30 (2H, m, Ar), 8.23 ~ 8.18 (2H, m, Ar), 6.73 (2H, s, -NH2) M/S : m/z (%): 181 (5), [M+], 167 (83), 150 (100), 149 (20), 121 (40), 104 (85), 92 (38) 76 (68), 65 (72), 57 (40), 55 (25)
[실시예 1] 화학식 (11-1)의 화합물의 제조
Figure 112007011989526-pat00033
화합물 (13-1)의 제조
화합물 (2-1) (2.0g, 8.2 mmol)를 THF에 녹인 후, Ti(OEt)4 (37.0g, 33.0 mmol)를 천천히 첨가하고 N2하에 화합물 (12)의 (R)-2-methyl-2-propanesulfinamide (1.0g, 8.2 mmol)를 천천히 적가하여 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종 결되면 반응액에 포화 NH4Cl (aq)를 넣고 ethyl acetate 를 사용하여 3번 추출하고 소금물로 2번 씻어주었다. MgSO4 로 건조시키고 여과한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 silica gel column chromatography (n-Hexane / EA, 5 / 1)로 분리하여 표제 화합물인 화합물 (13-1) (2.85g, 99.8%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, s, -NCH), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz, Ar), 7.41 ~ 7.39 (1H, m, Ar), 7.27 ~ 7.25 (1H, m, Ar), 6.72 (1H, t, J = 74.9 Hz, -CHF2), 3.95 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 1.32~ 1.27 (1H, m, -CH-), 1.26 (9H, s, -CH3, -CH3, -CH3), 0.69 ~ 0.66 (2H, m, -CH2-), 0.41 ~ 0.38 (2H, m, -CH2-) 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 161.6, 150.8, 132.3, 123.4, 122.5, 117.8, 115.8, 113.7, 77.2, 77.0, 76.7, 74.0, 57.9, 22.6, 10.0, 3.2; M/S: m/z (%): 289 (98), [M+], 288 (5), 272 (4), 241 (20), 240 (22), 212 (7), 187 (11), 184 (5), 167 (8), 149 (3), 97 (2), 84 (7), 71 (4), 55 (90) IR (neat) vmax 3085, 3013, 2983, 2901, 2873, 1737, 1598 1580, 1509, 1430, 1270, 1111, 1077, 1047, 1024, 1008, 906.3 cm-1
화합물 (14-1)의 제조
4-methyl-pyridine (1.1g, 11.2 mmol) 을 THF에 녹인 후, N2하에 -78℃에서 n-BuLi (6.1ml, 9.8 mmol) 을 천천히 적가하고, 10분 후 온도를 0℃로 맞춘 후 1시간 동안 교반시켰다. 1시간 후 -78℃ 에서 화합물 (13-1) (2.6g, 7.5 mmol)를 천천히 적가한 후 3시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액에 포화 NH4Cl (aq)를 넣고 ethyl acetate 를 사용하여 3번 추출하고 소금물로 2번 씻어주었다. MgSO4 건조시키고 여과한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 silica gel column chromatography (n-Hexane / EA, 2/ 1)로 분리하여 화합물 (14-1) (2.1g, 62.6%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42 ~ 8.41 (2H, m, Ar), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz, Ar), 6.97 ~ 6.96 (2H, m, Ar), 6.85 ~ 6.83 (1H, m, Ar), 6.80 (1H, d, J = 1.9 Hz, Ar), 6.60 (1H, t, J = 75.4 Hz, -CHF2), 4.58 (1H, d, J = 4.6 Hz, -CH-), 3.76 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 3.73 (1H, d, J = 4.6 Hz, -NH-), 3.29 ~ 3.25 (1H, m, dd, -CH2-), 3.01 ~ 2.97 (1H, m, dd, -CH2), 1.18~ 1.15 (1H, m, -CH-), 1.15 (9H, s, -CH3, -CH3, -CH3), 0.61 ~ 0.59 (1H, m, -CH2-), 0.32 ~ 0.31 (1H, m, -CH2-) 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 150.4, 149.6, 146,4, 140.1, 139.7, 124.9, 122.7, 119.3, 118.2, 116.1, 114.1, 113.8, 77.4, 77.2, 76.9, 73.8, 59.8, 56.1, 42.7, 22.5, 10.0, 3.1;M/S : m/z (%): 438 (40), [M+], 391 (11), 383 (92), 346 (37), 320 (80), 291 (77), 288 (75), 265 (100), 242 (80), 213 (72), 188 (97), 166 (77), 147 (83), 141 (25), 106 (68), 92 (42), 56 (49) IR (neat) vmax 3206, 2955, 2927, 2871, 1735, 1602, 1562, 1509, 1467, 1413, 1386, 1215, 1116, 1045, 915, 835, 730 cm-1 [α]23 D -30.0° (c 0.025, EtOH)
화합물 (15-1)의 제조
화합물 (14-1) (1.8g, 4.1 mmol)을 dioxane에 녹인 후, N2하에 0℃에서 4N-HCl (4.1ml, 16.4 mmol)을 천천히 적가하고, solide가 생성되면 dioxane을 더 적가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 생성된 solide를 filter한 후 그 solide에 포화 NaHCO3(aq)를 넣고 ethyl acetate 를 사용하여 3번 추출하고 소금물로 2번 씻어주었다. MgSO4 로 건조시키고 여과한 후 감압하여 용매를 제거하여 화합물 (15-1) (1.2g, 85.6%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (2H, d, J= 5.8 Hz, Ar), 7.10 (1H, d, J= 8.2 Hz, Ar), 7.06 ~ 7.05 (2H, m, Ar), 6.91 (1H, d, J= 1.9 Hz, Ar), 6.86 ~ 6.84 (1H, m, Ar), 6.61 (1H, t, J = 75.6 Hz, -CHF2), 4.21 ~ 4.18 (1H, m, -CH-), 3.84(2H, d, J = 3.6Hz, -OCH2-), 2.93 ~ 2.90 (1H, m, dd, -CH2-), 2.84 ~ 2.81 (1H, m, dd, -CH2), 1.68 (2H, s, -NH2), 1.24~ 1.20 (1H, m, -CH-), 0.64~ 0.61 (1H, m, -CH2-), 0.35~ 0.33(1H, m, -CH2-); 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 150.5, 149.7, 147,6, 143.4, 139.5, 124.6, 122.6, 118.9, 116.2, 112.4, 77.3, 77.0, 76.7, 73.9, 56.5, 45.7, 10.1, 3.1; M/S : m/z (%): 334 (12), [M+]306 (7), 296 (60), 268 (60), 243 (100), 242 (45), 214 (22), 188 (80), 168 (25), 147 (87), 121 (48), 107 (40), 88 (70) 57 (55) IR (neat) vmax 3073, 3016, 2926, 2874, 1734, 1666, 1600, 1562, 1506, 1469, 1422, 1411, 1380, 1269, 1207, 1112, 1016, 897, 822, 720 cm-1 [α]23 D -316.8° (c 0.03, EtOH)
화합물 (16-1)의 제조
EtOH에 화합물 (15-1) (1.0g, 2.8 mmol)과 화합물 (8) (0.6g, 2.8 mmol)를 녹인 후 12시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응액에 H2O을 넣고 ethyl acetate 를 사용하여 3번 추출하고 소금물로 2번 씻어주었다. MgSO4 로 건조시키고 여과한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 silica gel column chromatography (CH2Cl2 / MeOH, 80 / 1)로 분리하여 화합물 (16-1) (1.2g, 84.2%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (1H, d, J = 1.8 Hz, Ar), 8.53 ~ 8.52 (2H, m, Ar), 8.31 ~ 8.28 (1H, m, Ar), 8.18 ~ 8.16 (1H, m, Ar), 7.62 ~ 7.58 (1H, m, Ar), 7.17(1H, d, J = 8.2 Hz, olefinic-H), 7.09 ~ 7.08 (1H, m, Ar), 6.86 ~ 6.79 (3H, m, Ar) 6.62 (1H, t, J = 75.3 Hz, -CHF2), 5.70 (1H, d, J = 7.5 Hz, olefinic-H), 4.54 ~ 4.49 (1H, m, -CH-), 3.84 (2H, d, J = 6.9Hz, -OCH2-), 3.16 (1H, d, J = 7.2Hz, -CH2), 1.65 (1H, s, -NH-), 1.27~ 1.21 (1H, m, -CH-), 0.66~ 0.62 (1H, m, -CH2-), 0.36~ 0.33 (1H, m, -CH2-) 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 187.3, 153.7, 151.0, 150.1, 148.3, 145,5, 140.8, 138.9, 132.8, 129.4, 125.5, 124.6, 123.2, 122.1, 119.1, 116.0, 113.9, 112.6, 91.1 77.2, 77.0, 76.7, 74.1, 63.7, 43.5, 10.0, 3.2 M/S : m/z (%): 509 (10), [M+] 479 (4), 417 (100), 387 (38), 363 (25), 333 (40), 318 (12), 296 (4), 264 (5), 242 (6), 212 (3), 196 (7), 167 (8), 150 (22), 147 (13), 93 (48), 92 (5), 55 (75) IR (neat) vmax 3232, 3078, 3018, 2928, 1733, 1626, 1585, 1525, 1500, 1427, 1380, 1347, 1267, 1109, 1044, 1021, 1005, 911, 810, 782, 724 cm-1 [α]23 D -120.8° (c 0.025, EtOH)
화합물 (11-1)의 제조
화합물 (16-1) (1.1g, 2.1 mmol)를 DMF에 녹인 후 N2하에 0℃ 에서 NaH (0.2g, 4.2 mmol)를 천천히 넣어준 후 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 1시간 후 상기 제조예 1에서 제조된 화합물 (10) (0.9g, 4.2 mmol)를 천천히 적가하고, 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 화합물 (16-1) 이 사라지면 반응액을 100℃ 에서 10분간 가열하여 준다. 반응이 종결되면 반응액에 포화 NH4Cl (aq)를 넣고 ethyl acetate 를 사용하여 3번 추출하고 소금물로 여러 번 씻어주었다. MgSO4 로 건조시키고 여과한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate, 1/2)로 분리하여 표제 화합물인 화합물 (11-1) (0.4g, 37.4%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 ~ 8.69 (1H, m, Ar), 8.45 (2H, d, J = 5.7 Hz, Ar), 8.17 ~ 8.15(1H, m, Ar), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar), 7.59 ~ 7.56 (1H, m, Ar), 7.34 (1H, d, J = 2.3 Hz, Ar), 7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz, Ar), 7.08 (1H, d, J = 1.9 Hz, Ar), 6.99 (2H, d, J = 5.6 Hz, Ar), 6.94 ~ 6.92 (1H, m, Ar), 6.61 (1H, t, J = 75.3 Hz, -CHF2), 6.58 (1H, d, J = 2.3 Hz, Ar), 5.41 ~ 5.38 (1H, m, -CH-), 3.93 ~ 3.90 (1H, m, dd, -CH2-), 3.86 (2H, d, J = 4.6Hz, -OCH2-), 3.42 ~ 3.39 (1H, m, dd, -CH2), 1.26~ 1.23 (1H, m, -CH-), 0.62~ 0.60 (1H, m, -CH2-), 0.34~ 0.33(1H, m, -CH2-) 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 150.8, 150.0, 149.6, 148.9, 146,6, 140.5, 138.0, 135.4, 131.4, 129.7, 124.4, 122.9, 122.4, 120.5, 119.6, 118.2, 116.2, 113.5, 103.6, 77.4, 77.2, 76.7, 74.1, 67.0, 41.5, 10.2, 3.4 M/S : m/z (%): 506 (75), [M+] 476 (25), 452 (24), 451 (6), 414 (99), 384 (30), 360 (35), 359 (6), 317 (65), 297 (25), 263 (24), 251 (42), 243 (10), 212 (6), 197 (13), 167 (15), 149(9), 147 (5), 97 (7), 71 (11), 55 (100) IR (neat) vmax 3078, 3017, 2927, 1732, 1602, 1531, 1512, 1432, 1411, 1379, 1346, 1215, 1115, 1047, 1019, 907, 862, 808, 763, 732, 673 cm-1 [α]23 D -191.0° (c 0.015, EtOH)
[실시예 2] 화학식 (20-1)의 화합물의 제조
Figure 112007011989526-pat00034
화합물 (19-1)의 제조
화합물 (2-1) (2.0g, 8.2 mmol)를 THF에 녹인 후, Ti(OEt)4 (37.0g, 33.0 mmol)를 천천히 첨가하고 N2하에 화합물 (18)의 (S)-2-methyl-2-propanesulfinamide (1.0g, 8.2 mmol)를 천천히 적가하여 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액에 포화 NH4Cl (aq)를 넣고 ethyl acetate 를 사용하여 3번 추출하고 소금물로 2번 씻어주었다. MgSO4 로 건조시키고 여과한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 silica gel column chromatography (n-Hexane / EA, 5 / 1)로 분리하여 화합물 (19-1) (2.8g, 98.8%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, s, -NCH), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz, Ar), 7.41 ~ 7.39 (1H, m, Ar), 7.28 ~ 7.25 (1H, m, Ar), 6.73 (1H, t, J = 74.9 Hz, -CHF2), 3.95 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 1.32 ~ 1.28 (1H, m, -CH-), 1.27 (9H, s, -CH3, -CH3, -CH3), 0.69 ~ 0.66 (2H, m, -CH2-), 0.41 ~ 0.38 (2H, m, -CH2-) 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 161.6, 150.8, 132.3, 123.4, 122.5, 117.8, 115.8, 113.7, 77.2, 77.0, 76.7, 74.0, 57.9, 22.6, 10.0, 3.2 M/S : m/z (%): 289 (85), [M+],288 (5), 272 (4), 241 (25), 235 (12), 212 (10), 211 (3), 187 (12), 187 (13), 167 (8), 149 (13), 125 (5), 111 (8), 97 (11), 85 (12), 71 (18), 55 (100) IR (neat) vmax 3085, 2983, 2961, 2927, 2873, 1737, 1598 1580, 1509, 1430, 1270, 1111, 1078, 1046, 1024, 1009, 906.2 cm-1
화합물 (20-1)의 제조
4-methyl-pyridine (0.9g, 9.9 mmol) 을 THF에 녹인 후, N2하에 -78℃에서 n-BuLi (5.4ml, 0.86 mmol) 을 천천히 적가하고, 10분 후 온도를 0℃로 맞춘 후 1시간 동안 교반시켰다. 1시간 후 -78℃ 에서 화합물 (19-1) (2.3g, 6.6 mmol)를 천천히 적가한 후 3시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액에 포화 NH4Cl (aq)를 넣고 ethyl acetate 를 사용하여 3번 추출하고 소금물로 2번 씻어주었다. MgSO4 로 건조시키고 여과한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 silica gel column chromatography (n-Hexane / EA, 2/ 1)로 분리하여 화합물 (20-1) (1.8g, 62.2%)를 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.67 (1H, s, -CH), 7.63 ~ 7.59 (2H, m, Ar), 7.45 (1H, s, Ar) 7.34 ~ 7.08 (3H, m, Ar), 6.70 (1H, t, J = 72.4 Hz, -CHF2), 3.87 (2H, d, J = 7.2Hz, -OCH2-), 2.35 (3H, s, -CH3) 1.25~ 1.23 (1H, m, -CH-), 0.63 ~ 0.59 (1H, m, -CH2-), 0.34~ 0.32 (1H, m, -CH2-) 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 150.5, 149.7, 146,4, 140.1, 139.7, 124.9, 122.8, 119.3, 118.2, 116.2, 114.1, 113.9, 77.4, 77.2, 76.9, 73.9, 59.8, 56.2, 42.7, 22.5, 10.1, 3.2 M/S : m/z (%): 438 (8), [M+], 391 (3), 382 (58), 346 (5), 319 (80), 289 (80), 240 (35), 235 (15), 187 (17), 167 (35), 149 (30), 94 (70), 55 (100) IR (neat) vmax 3207, 3078, 2956, 2872, 2358, 2228, 1602, 1563, 1509, 1467, 1413, 1386, 1270, 1215, 1116, 1045, 915, 835, 730 cm-1 [α]23 D +30.6° (c 0.025, EtOH)
본 발명의 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물 및 그의 광학이성질체의 제조방법에 따르면, 키랄 시약으로 (R) 또는 (S) 형태의 2-메틸-2-프로판설핀아미드를 사용함으로써 키랄 의약의 제조에 사용될 수 있는 키랄 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물을 위험한 반응단계 없이 5단계로 간단하게, 고수율로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 제조방법은 키랄컬럼으로 분리하는 방법에 비하여 키랄 키랄 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물을 경제적으로 그리고 고순도로 제조할 수 있어 상업적 생산에 적합하다.

Claims (7)

1) 하기 화학식 (2)의 아릴알데히드 화합물과 하기 화학식 (3)의 2-메틸-2-프로판설핀아미드(2-methyl-2-propanesulfinamide)를 티타늄에톡사이드(Ti(OEt)4) 존재 하에서 축합반응시켜 하기 화학식 (4)의 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 (4)의 화합물을 하기 화학식 (5)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (6)의 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 (6)의 화합물의 설피닐(sulfinyl)기를 산 조건에서 제거하여 하기 화학식 (7)의 아민 화합물을 제조하는 단계;
4) 하기 화학식 (7)의 아민 화합물을 하기 화학식 (8)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (9)의 시스(cis)형 화합물을 제조하는 단계; 및
5) 하기 화학식 (9)의 시스(cis)형 화합물을 강염기 존재하에서 하기 화학식 (10)의 아미노-4-니트로벤조에이트(amino 4-nitrobenzoate)를 적가하여 N-아미노화시킨 후 고리화반응을 통하여 하기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 단계;
로 이루어지는 것을 특징으로 하는 화학식 (1)의 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물의 제조방법.
[화학식 1]
Figure 112008012711138-pat00035
[화학식 2]
Figure 112008012711138-pat00036
[화학식 3]
Figure 112008012711138-pat00037
[화학식 4]
Figure 112008012711138-pat00038
[화학식 5]
Figure 112008012711138-pat00039
[화학식 6]
Figure 112008012711138-pat00040
[화학식 7]
Figure 112008012711138-pat00041
[화학식 8]
Figure 112008012711138-pat00042
[화학식 9]
Figure 112008012711138-pat00043
[화학식 10]
Figure 112008012711138-pat00044
[상기 식에서, A는 CH이고;
R1은 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬이고;
R2는 (C3 - C7)시클로알킬 또는 (C3 - C10)시클로알킬(C1 - C7)알킬기이고;
R3는 페닐이고, 상기 페닐은 (C1 - C7)알킬기, (C3 - C7)시클로알킬기, (C3 - C10)시클로알킬(C1 - C7)알킬기, (C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬실록시(C1 - C7)알킬, (C1 - C5)알콕시카르보닐, 벤질옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1 - C7)알킬실록시, 카르복실기 또는 포밀로부터 선택된 한 개 이상이 더 치환될 수 있다.]
제 1항에 있어서,
1) 하기 화학식 (2)의 아릴알데히드 화합물과 하기 화학식 (12)의 (R)-2-메틸-2-프로판설핀아미드를 티타늄에톡사이드(Ti(OEt)4) 존재 하에서 축합반응시켜 하기 화학식 (13)의 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 (13)의 화합물을 하기 화학식 (5)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (14)의 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 (14)의 화합물의 설피닐(sulfinyl)기를 산 조건에서 제거하여 하기 화학식 (15)의 아민 화합물을 제조하는 단계;
4) 하기 화학식 (15)의 아민 화합물을 하기 화학식 (8)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (16)의 시스(cis)형 화합물을 제조하는 단계; 및
5) 하기 화학식 (16)의 시스(cis)형 화합물을 강염기 존재하에서 하기 화학식 (10)의 아미노-4-니트로벤조에이트(amino 4-nitrobenzoate)를 적가하여 N-아미노화시킨 후 고리화반응을 통하여 하기 화학식 (11)의 화합물을 제조하는 단계;
로 이루어지는 것을 특징으로 하는 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물의 제조방법.
[화학식 11]
Figure 112008012711138-pat00045
[화학식 2]
Figure 112008012711138-pat00046
[화학식 12]
Figure 112008012711138-pat00047
[화학식 13]
Figure 112008012711138-pat00048
[화학식 5]
Figure 112008012711138-pat00049
[화학식 14]
Figure 112008012711138-pat00050
[화학식 15]
Figure 112008012711138-pat00051
[화학식 8]
Figure 112008012711138-pat00052
[화학식 16]
Figure 112008012711138-pat00053
[화학식 10]
Figure 112008012711138-pat00054
[상기 식에서, A, R1, R2 및 R3은 청구항 제1항에서 정의한 바와 동일하다.]
제 1항에 있어서,
1) 하기 화학식 (2)의 아릴알데히드 화합물과 하기 화학식 (18)의 (R)-2-메틸-2-프로판설핀아미드를 티타늄에톡사이드(Ti(OEt)4) 존재 하에서 축합반응시켜 하기 화학식 (19)의 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 (19)의 화합물을 하기 화학식 (5)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (20)의 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 (20)의 화합물의 설피닐(sulfinyl)기를 산 조건에서 제거하여 하기 화학식 (21)의 아민 화합물을 제조하는 단계;
4) 하기 화학식 (21)의 아민 화합물을 하기 화학식 (8)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (22)의 시스(cis)형 화합물을 제조하는 단계; 및
5) 하기 화학식 (22)의 시스(cis)형 화합물을 강염기 존재하에서 하기 화학식 (10)의 아미노-4-니트로벤조에이트(amino 4-nitrobenzoate)를 적가하여 N-아미노화시킨 후 고리화반응을 통하여 하기 화학식 (17)의 화합물을 제조하는 단계;
로 이루어지는 것을 특징으로 하는 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물의 제조방법.
[화학식 17]
Figure 112008012711138-pat00055
[화학식 2]
Figure 112008012711138-pat00056
[화학식 18]
Figure 112008012711138-pat00057
[화학식 19]
Figure 112008012711138-pat00058
[화학식 5]
Figure 112008012711138-pat00059
[화학식 20]
Figure 112008012711138-pat00060
[화학식 21]
Figure 112008012711138-pat00061
[화학식 8]
Figure 112008012711138-pat00062
[화학식 22]
Figure 112008012711138-pat00063
[화학식 10]
Figure 112008012711138-pat00064
[상기 식에서, A, R1, R2 및 R3은 청구항 제1항에서 정의한 바와 동일하다.]
제 1항 내지 제 3항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
6) 상기 화학식 (1), 화학식 (11) 또는 화학식 (17)의 화합물에서 R3가 3-니트로페닐인 경우 팔라듐촉매 하에서 환원시켜 하기 화학식 (23)의 아민 화합물 또는 화학식 (24) 및 화학식 (25)의 광학이성질체 화합물을 제조하는 단계;
를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물의 제조방법.
[화학식 23]
Figure 112007011989526-pat00065
[화학식 24]
Figure 112007011989526-pat00066
[화학식 25]
Figure 112007011989526-pat00067
[상기 식에서, A, R1 및 R2은 청구항 제1항에서 정의한 바와 동일하다.]
제 4항에 있어서,
7) 상기 화학식 (23)의 아민 화합물 또는 화학식 (24) 및 화학식 (25)의 광학이성질체 화합물을 아세트산무수물과 반응시켜 하기 화학식 (26)의 아세틸화합물 또는 화학식 (27) 및 화학식 (28)의 광학이성질체를 제조하는 단계;
를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물의 제조방법.
[화학식 26]
Figure 112007011989526-pat00068
[화학식 27]
Figure 112007011989526-pat00069
[화학식 28]
Figure 112007011989526-pat00070
[상기 식에서, A, R1 및 R2은 청구항 제1항에서 정의한 바와 동일하다.]
제 1항 내지 제 3항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 (1), 화학식 (11) 또는 화학식 (17)의 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산(m-chloroperoxybenzoic acid)으로 산화시켜 하기 화학식 (29)의 N-옥시피리 디닐 화합물 또는 화학식 (30) 및 화학식 (31)의 그의 광학이성질체를 제조하는 단계;
를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물의 제조방법.
[화학식 29]
Figure 112007011989526-pat00071
[화학식 30]
Figure 112007011989526-pat00072
[화학식 31]
Figure 112007011989526-pat00073
[상기 식에서, A, R1, R2 및 R3은 청구항 제1항에서 정의한 바와 동일하다.]
제 5항에 있어서,
상기 화학식 (26)의 아세틸화합물 또는 화학식 (27) 및 화학식 (28)의 광학이성질체를 m-클로로퍼옥시벤조산(m-chloroperoxybenzoic acid)으로 산화시켜 하기 화학식 (32)의 N-옥시피리디닐 화합물 또는 화학식 (33) 및 화학식 (34)의 광학이성질체를 제조하는 단계;
를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1H-피라졸 화합물의 제조방법.
[화학식 32]
Figure 112007011989526-pat00074
[화학식 33]
Figure 112007011989526-pat00075
[화학식 34]
Figure 112007011989526-pat00076
[상기 식에서, A, R1 및 R2은 청구항 제1항에서 정의한 바와 동일하다.]
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US20030092706A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Johannes Barsig Combination

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