KR20020043565A - 조성물에서의 오메프라졸 이성질체 비율의ｆｔ－ｒａｍａｎ 분광학적 측정 - Google Patents

조성물에서의 오메프라졸 이성질체 비율의ｆｔ－ｒａｍａｎ 분광학적 측정 Download PDF

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Abstract

푸리에 변환 Raman 분광학적 측정(RT-Raman)이 화학적 조성물의 이성질체 비율을 결정한다.

Description

조성물에서의 오메프라졸 이성질체 비율의 ＦＴ－ＲＡＭＡＮ 분광학적 측정{FT-RAMAN spectroscopic measurement of omeprazole isomer ratio in a composition}
푸리에 변환 Raman 분광계(FT-Raman)는 신축적으로 분산되는 광(Rayleigh)과 비신축적으로 분산되는 광(Raman)을 생성하는 레이저광 여기(excitation)를 이용하여 화합물을 동정한다. FT-Raman 내에서의 여과는 Raman 분산보다 108배 더 강력한 범위에 있는 강렬한 Rayleigh 분산을 제거한다. 필터를 통과한 후에, 회절격자는 검출기에 광선을 분산시켜서 스펙트럼을 생성시킨다. 이 스펙트럼은 상기 표본에 대해서 오메프라졸(API 또는 의약품)의 분자결합 정보를 제공한다. 분자 진동에 대하여 에너지를 손실하여, 광선은 ν레이저-ν분산=ΔvRaman의 Raman 이동(shift)을 유도한다. FT-Raman 의 진동수 범위는 Raman 레이저 진동수에 대해 교정된 약 4000cm-1내지 약 50cm-1의 범위이다. Raman의 사용은 Dudenbostel, Jr.의 미국특허 2,527,121과 같은 특허에 개시되어 있으며, 그것은 참조로 여기에 통합되어 있다.
위액 분비를 억제하는데 사용되는 다양한 화합물들은 당해 기술분야에 알려져 있으며, 벤즈이미다졸-치환 화합물군을 포함하며, 그 중의 하나가 오메프라졸이다. 오메프라졸은 상업적인 미국의 제제인 PrilosecR(뉴저지, Raway의 Merck and Company에서 제조)에서 현재 활성이 있는 약학적 성분(API)으로서 사용되고 있다. 특히, 미국특허번호 4,255,431(이하 '431 특허라고 한다)은 주장에 의하면 오메프라졸을 함유하는 '431특허에서 화학식(III)에 의해 일반적으로 기술된 그러한 벤즈이미다졸-치환 화합물을 제안하였다. 이러한 화합물을 제조하는 다양한 방법은 '431특허에 제시되어 있다. 미국특허번호 4,255,431의 공개는 오메프라졸 및 그들의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 위해 여기에 참조로 통합되어 있다.
'431 특허에는 오메프라졸 화합물이 벤즈이미다졸 부분에 단일의 5-OCH3구조를 함유한다는 것으로 알고 있다는 것이 문제가 된다('431 특허 실시예 23에서의 표 1 및 2 참조). 참조로 여기에 통합되어 있는 "The United States Pharmacopeia, The National Formulary", USP 24, NF 19(2000.1.1) 1217쪽, Physicians' Desk ReferenceR, 1997년 51판, 516쪽 및 "The Merck Index", 1996년 12판, 6977엔트리에서 1174쪽을 포함한 표준적인 참조문헌도 또한 오메프라졸이 전적으로 이런 "5-메톡시"구조를 함유한다고 하고 있다. 오메프라졸(API 또는 의약품) 구조의 정확한 결정은 적절한 약학적 사용에 필수적이다. 개개의 이성질체 혼합물의 양의 결정 뿐 아니라, 오메프라졸 화합물이 갖는 고체상태에서의 다양하거나 서로 다른 이성질체에 대한 인식은 지금까지 실현되지 않았다.
관련 출원의 교차참조
본 발명은 전체적으로 참조로 여기에 통합되는 1999년 8월 26일에 출원된 미국 가출원 일련번호 60/150,878에 대한 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 푸리에 변환(Fourier Transform) RAMAN 분광계(FT-Raman)를 사용하여 화학적 조성물 내에 있는 이성질체의 비율을 수학적으로 결정하여 표준곡선을 제작하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 순수한 6-메톡시, 본질적으로 순수한 6-메톡시, 93% 6-메톡시, 88% 6-메톡시(2-스펙트럼), 84% 6-메톡시, 및 59% 6-메톡시의 오메프라졸 조성물에 대한 1330cm-1및 1390cm-1사이에서 FT-Raman 스펙트럼을 보여준다.
도 2는 각 표준물질의 평균 디컨볼루션의 감소 분석 및 표준 스펙트럼의 계산된 부분적 최소 스퀘어 분석을 나타낸다.
도 3a 및 도 3d는 순수 6-메톡시, 88% 6-메톡시, 만니톨 및 PrilosecR각각에 대한 FT-Raman 그래프를 보여준다.
발명의 요약
본 발명은 화학적 조성물 특히 일정한 비율의 5-메톡시 및 6-메톡시 이성질체 화합물 구성성분을 가지는 오메프라졸 조성물에 대하여 이성질체 비율을 수학적으로 결정하는 방법에 관한 것이다. FT-Raman 분광학적으로 측정으로 상기 5-메톡시 및 6-메톡시 비율을 결정하여, 오메프라졸 내의 적절한 이성질체 비율을 측정, 조사 및/또는 조절한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 화학적 조성물, 특히 일정 비율의 5-메톡시 및 6-메톡시( 이하에서는 전체적으로 "5/6-메톡시"라고 한다) 이성질체 화학 성분을 갖는 오메프라졸 조성물 내에 있는 이성질체의 비율을 수학적으로 결정하는 것에 관한 것이다. 오메프라졸 내의 5-메톡시 및 6-메톡시 이성질체 성분의 상대적인 양은 표준곡선에 상대적인 오메프라졸 조성물의 5/6-메톡시 이성질체 수준의 어느 하나 또는 둘 모두를 측정함으로써 결정한다. 푸리에 변환 Raman 분광학적 측정방법(FT-Raman)을 사용하여 오메프라졸 표본의 화학적 구조를 동정한 결과, 6-메톡시에 대해서는 약1345cm-1내지 1360cm-1그리고 5-메톡시에 대해서는 약 1360cm-1내지 1370cm-1의 범위에서 우세한 5/6-메톡시 피크를 보여주었다.
이전에는 오메프라졸은 단지 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(여기서는 "6-메톡시"라고 한다)을 함유하지 않고 단지 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸)(여기서는 "5-메톡시"라고 한다) 만을 함유한다고 알고 있었으며, 상기 화합물의 구조는 다음과 같다:
5-메톡시
6-메톡시
오메프라졸은 5-메톡시 및 6-메톡시 이성질체를 7:93±2% 가지고 있는 이성질체 혼합물을 포함한다는 것을 우연히 발견하였다. 지금까지, 순수한 6-메톡시 오메프라졸 조성물을 포함한 다양한 비율은 알려지지 않았다. 5/6-메톡시 비율은주어진 표본에 대하여 여기에 기술된 방법으로 고정하였다. 오메프라졸의 이성질체 혼합물은 약 0% 내지 100%의 5-메톡시 및 약 0% 내지 100%의 6-메톡시의 범위여서 두가지 이성질체의 합은 100%이다. 다른 바람직한 범위를 여기에서 동정하였다. 오메프라졸, API 또는 의약품 내에서 5/6-메톡시 이성질체의 비율을 고정시키는 것은 표유류에서의 사용, 인간 동물 중 어느 하나에서의 사용을 위해 적절한 비율의 5/6-메톡시 이성질체를 결정 및/또는 제제화 할 수 있도록 한다.
오메프라졸의 5-메톡시 이성질체는 6-메톡시 이성질체 보다 상당히 안정적이지 못하고 따라서 6-메톡시 이성질체의 분해는 일반적으로 5-메톡시 이성질체보다 더 천천히 일어난다. 5-메톡시 및 훨씬 적은 정도의 6-메톡시의 분해산물은 남아있는 오메프라졸(5-메톡시 또는 6-메톡시 중 어느 하나)의 안정성에 불리한 환경을 제공한다. 일단 분해산물의 양이 약 5% 또는 그 이상과 같이 어느 수준에 다다르면, 분해 산물에 의해 생성되는 불리한 환경은 남아있는 오메프라졸을 급격하게 분해한다. 그와 같이, 오메프라졸 분해의 적절한 조절은 오메프라졸 내에 존재하는 5/6-메톡시 이성질체 비율의 양을 고정시키는 것에 달려있다. 따라서, 믿을 수 있는 안정성 특성을 제공하기 위해 오메프라졸 내에 있는 6-메톡시의 양을 고정하여야 한다.
본 발명에서 오메프라졸 5/6-메톡시 이성질체의 비율은 FT-Raman 분광계(Raman 부속품, 1064nm 레이저, 및 단계 및 반복 표본채취 장치를 갖는 Nicolet Nexus 670; 위스콘신 메디슨의 Nicolet Instruments 회사)를 사용하여 개발된 Raman 분광학적 측정방법을 사용하여 정량 한다. FT-Raman을 사용하여 표준곡선을 확립하기 위해 표준물질을 제조하였다 상기 표준곡선은 미지의 오메프라졸 표본을 평가하기 위해 사용된다. 다수의 표준물질은 표준 곡선을 제작하는데 필요하고, 일반적으로 표준 곡선의 에러(error)는 표준 곡선 교정을 위해 사용된 표준물질의 수가 많을수록 감소한다. 표준곡선 내의 상기 에러는 사용되는 표준물질의 숫자, 표준물질간 및 주어진 표준물질 내의 편차 및 분산, 표준물질 간의 5/6-메톡시 비율의 차이, 사용된 RT-Raman 분광계의 해상도, 및 여기에서 개시된 내용의 견지에서 설명적인 데이터를 변환시킬 수 있다고 합리적으로 기대되는 다른 인자로부터 당해 기술분야의 통상적인 지식을 가진 사람에게 인식될 수 있다. 일반적으로, 신빙성을 확보하기 위해 최소 4개의 표준물질을 준비하여 사용하며, 보다 더 신빙성이 있도록 에러를 줄이기 위해서는 5개 이상의 표준물질을 사용한다.
FT-Raman을 사용하여 오메프라졸 조성물의 표준곡선을 제작한다. 정확도를 증가시키기 위해, 약 15 스캔 이상, 보다 바람직하게는 약 200 내지 800스캔, 그리고 가장 바람직하게는 400 내지 600스캔, 또는 5 복제(replicate) 이상, 보다 바람직하게는 약 10 복제 내지 50 복제, 그리고 가장 바람직하게는 약 15 복제 내지 30 복제와 같이 다수의 스캔 및/또는 복제를 사용하고 평균을 내며 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람에 의해 적절한 수의 스캔 및/또는 복제물을 결정한다. 출원인은 놀랍게도 오메프라졸 조성물의 6-메톡시 및 5-메톡시의 양 즉, 비율이 변화한다는 것을 알아냈다. 오메프라졸은 통상적으로 의약품 내의 사용을 위해 활성이 있는 약학적 성분으로 사용되고 있다. 그러나, 본 발명의 이전에는 오메프라졸의 5-메톡시 및 6-메톡시 이성질체 화합물의 적절한 결정 및 정량이 알려져 있지 않았다. 이론적으로 오메프라졸은 영 퍼센트(0%) 내지 백퍼센트(100%)가 6-메톡시 이고, 그에 따라 5-메톡시는 100% 내지 0%이다.
도 1에서 보여지듯이, FT-Raman 곡선의 제작으로, 오메프라졸의 5-메톡시 및 6-메톡시 이성질체의 이성질체 피크가 동정되었다. 이러한 피크는 6-메톡시 이성질체 단위에 대해서는 약 1354cm-1에서 존재하고 5-메톡시 이성질체 단위에서는 약 1365cm-1에서 존재한다. 두 개의 이성질체 곡선 중 어느 하나 또는 두 개 모두, 즉 5-메톡시 및/또는 6-메톡시 이성질체의 곡선 하 면적을 측정하였다. 5-메톡시 및 6-메톡시 이성질체 곡선 간에 겹침이 일어나는데, 이것은 오메프라졸 표본 내의 5-메톡시 및 6-메톡시 이성질체 양을 결정하기 위한 직접적인 정확한 측정을 방해한다. 그러므로, 피크 디컨볼루션(deconvolution) 알고리즘을 사용하여 겹침을 해결하고 보다 정확한 측정을 가능하도록 했다.
부가적으로, 오메프라졸 조성물의 5-메톡시 및 6-메톡시 이성질체 피크를 주로 비이성질체인 구성성분의 "사인 피크"에 대해 상대적으로 측정하였다. 5-메톡시 및 6-메톡시 피크 간의 상대적인 방사도(emissity) 또는 상대적인 강도를 제공하기 위해 주로 비이성질체인 구성성분으로부터의 피크를 사용하였다. 상기 측정으로 5-메톡시 및 6-메톡시가 서로 약 1:1로 연관이 되어있다는 것이 알려졌다. 주로 비이성질체인 구성성분은 1587cm-1, 1627cm-1 , 1185cm-1에서의 피크 및 오메프라졸의 주로 비이성질체인 구성성분으로부터의 다른 동정 가능한 피크와 같이 하나 이상의 곡선측정을 포함하였으며, 그것은 특히 특정 FT-Raman 장치에 대하여 노이즈, 부형제 간섭 및/또는 다른 화학적 첨가제 간섭 및/또는 주어진 스펙트럼 범위에 대한 오메프라졸 조성물의 견지에서 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람에 의해 결정할 수 있다. 바람직하게는, 약 1587cm-1의 피크가 사용되었다. 다수의 피크를 측정하고 함께 평균을 내었다.
표준곡선을 제작한 후, 미지의 이성질체 오메프라졸 조성물을 측정하고 비교하여 표본에서의 5/6-메톡시 이성질체 구성성분의 비율을 제공하였다.
표준물질(Standards)의 제조
표준물질 1-6이라고 하기에 나타낸 방법을 사용하여 7가지 표준물질을 제조하였고, 상업적으로 입수 가능한 오메프라졸 표본을 미국약전(United StatesPharmacopia)(USP)로부터 구입하였다. 표준물질 간의 5,6-메톡시 비율의 차이를 극대화하여 표준물질을 제조하였다. USP 표준물질(표준물질 no.3, 약 7% 5-메톡시)에 부가하여, 저농도의 5-메톡시 이성질체(표준물질 no. 2, 약 4-5% 5-메톡시), 극히 저농도의 5-메톡시 이성질체(바람직하게는 순순 형태, 즉 100% 6-메톡시)(표준물질 no. 1, 약 0% 5-메톡시), 적어도 하나의 고농도의 5-메톡시 이성질체(표준물질 no. 7, 약 40-50% 5-메톡시), 및 두 개 이상의 약 5% 내지 약 30%의 5-메톡시의 범위의 표준물질(표준물질 no. 4-6, 각각 약 12, 16, 및 16.5% 5-메톡시)로 하였다. 표준곡선을 확립하기 위해, 각각의 표준물질에 대해 적어도 15개의 복제를 가지고, 각 복제 당 적어도 500스캔을 가지고 적어도 3중 제제로 각 표준물질을 실험하였으며, 2cm-1의 해상도를 사용하고, 반복적인 방법으로 노이즈(noise)에 대해 받아들일 수 있는 신호(S/N)를 생성하기 위해 세팅된 기구 파라미터로 단계 및 반복적인 샘플링 장치를 사용하였다.
표준물질 1: 순수한 6-메톡시의 제조
약 300mL 메탄올을 함유하는 스크류 캡 장착 1000mL 유리병에 수산화나트륨 1.93을 부가하였다. 상기 용액을 상기 펠렛이 용해할 때까지 교반하고, 오메프라졸 API를 진한 현탁액이 생성될 때까지 부가하였다. 상기 용액을 캡으로 씌우고 주위온도에서 4일동안 방치하고, 그리고 나서 진공여과 및 여과지를 사용하여 여과하였다. 결과물인 고체를 세 번 50ml 에탄올로 세척하고, 그리고 나서 진공 오븐에 넣어서 주위온도에서 건조시켰다. 상기 화합물을 24시간동안 건조한 후에 제거하고 순수 물질을 FT-Raman 분광학적 측정으로 확인하였다. 모든 표본이 Raman 분광학적 측정에 의해 순수한 6-메톡시로 나타났다.
표준물질 2: 실질적으로 순수한 6-메톡시(4%-6% 5-메톡시)의 제조
약 850mL의 에탄올을 스크류 캡 장착 1L 유리병에 넣었다. 상기 용액을 약 10.5g의 5/6-메톡시를 용해시킴으로써 포화시키고, 그 결과용액을 교반 하였다. 일단, 상기 용액이 포화되면, 5/6-메톡시 17g을 부가적으로 상기 포화용액에 가하여 현탁액을 생성시켰다. 상기 캡을 밀봉하고 상기 포화된 현탁액을 저어서 약 4일 동안 평형이 되도록 하였다.
4일 후에, 상기 현탁액을 여과지로 여과하고, 그리고 나서 소량의 메탄올로 세척하였다. 상기 부우물을 다시 1L 유리병에 넣고 5/6-메톡시 10g을 부가적으로 가하여 포화용액으로 하였다. 상기 공정을 반복하여 부가적인 표본을 제작하였다. 모든 표본이 Raman 분광학적 측정에 의해 실질적으로 순수한 6-메톡시라고 나타났다. 이 공정은 또한 에탄올을 사용하여 성공적으로 수행되었다.
표준물질 3: 미국 약전(7%-8% 5-메톡시)
상업적으로 입수 가능한 오메프라졸 표본을 미국약전(USP)으로부터 구입하였다.
표준물질 4: 5,6-메톡시(11%-13% 5-메톡시)의 제조
50mL 비이커에 30mL 메틸렌클로라이드를 넣고 5/6-메톡시 약 1g을 부가하였다. 상기 물질의 현탁액이 생성될 때까지 상기 결과 용액에 추가로 5/6-메톡시를 부가하였다. 상기 용액을 약 10분간 휘젓고, 그리고 나서 0.45㎛ 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 상기 결과물인 포화용액을 얕은 페트리 접시에 놓고, 뚜껑을 덮고 냉장상태(약 5℃) 및 약 50 내지 90%의 습도범위에서 결정이 생성될 때까지(1 내지 2일 사이) 보관하였다. 상기 화합물을 단일 결정 x-선 회절법으로 동정한 결과 상기 물질은 약 81 내지 86%(w/w)의 6-메톡시 및 14 내지 19%(w/w)의 5-메톡시를 함유한다고 나타났다. Raman 분광학적 측정의 디컨볼루션에 의해 상기 결과 물질이 약 88%(w/w) 6-메톡시 및 약 12%(w/w) 5-메톡시를 함유한다고 나타났다.
표준물질 5: 5/6-메톡시(15%-17% 5-메톡시)의 제조
50mL 비이커에 30mL 아세톤을 넣고 5/6-메톡시 약 1g을 부가하였다. 상기 물질의 현탁액이 생성될 때까지 상기 결과 용액에 추가로 5/6-메톡시를 부가하였다. 상기 용액을 약 10분간 교반하고, 그리고 나서 0.45㎛ 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 상기 결과물인 포화용액을 얕은 페트리 접시에 놓고, 뚜껑을 덮고 냉장상태(약 5℃) 및 약 50 내지 90%의 습도범위에서 결정이 생성될 때까지(1 내지 2일 사이) 보관하였다. 상기 화합물을 단일 결정 x-선 회절법으로 동정한 결과 상기 물질은 약 79 내지 82%(w/w)의 6-메톡시 및 18 내지 21%(w/w)의 5-메톡시를 함유한다고 나타났다. Raman 분광학적 측정의 디컨볼루션에 의해 상기 결과 물질이 약 84%(w/w) 6-메톡시 및 약 16%(w/w) 5-메톡시를 함유한다고 나타났다.
표준물질 6: 5/6-메톡시(15%-17% 5-메톡시)의 제조
50mL 비이커에 약 1mL의 수산화암모늄을 함유하는 30mL 에탄올을 넣고 5/6-메톡시 약 1g을 부가하였다. 상기 물질의 현탁액이 생성될 때까지 상기 결과 용액에 추가로 5/6-메톡시를 부가하였다. 상기 용액을 약 10분간 교반하고, 그리고 나서 0.45㎛ 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 상기 결과물인 포화용액을 얕은 페트리 접시에 놓고, 뚜껑을 덮고 냉장상태(약 5℃) 및 약 50 내지 90%의 습도범위에서 결정이 생성될 때까지(2 내지 6일 사이) 보관하였다. 상기 화합물을 단일 결정 x-선 회절법으로 동정한 결과 상기 물질은 약 85 내지 88%(w/w)의 6-메톡시 및 12 내지 15%(w/w)의 5-메톡시를 함유한다고 나타났다. Raman 분광학적 측정의 디컨볼루션에 의해 상기 결과 물질이 약 84%(w/w) 6-메톡시 및 약 16%(w/w) 5-메톡시를 함유한다고 나타났다.
표준물질 7: 5/6-메톡시(40%-50% 5-메톡시)의 제조
50mL 비이커에 30mL 클로로포름을 넣고 5/6-메톡시 약 1g을 부가하였다. 상기 물질의 현탁액이 생성될 때까지 상기 결과 용액에 추가로 5/6-메톡시를 부가하였다. 상기 용액을 약 10분간 교반하고, 그리고 나서 0.45㎛ 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 상기 결과물인 포화용액을 얕은 페트리 접시에 놓고, 뚜껑을 덮고 냉장상태(약 5℃) 및 약 50 내지 90%의 습도범위에서 결정이 생성될 때까지(1 내지 2일 사이) 보관하였다. 상기 화합물을 단일 결정 x-선 회절법으로 동정한 결과 상기 물질은 약 50 내지 60%(w/w)의 6-메톡시 및 40 내지 50%(w/w)의 5-메톡시를 함유한다고 나타났다. Raman 분광학적 측정의 디컨볼루션에 의해 상기 결과 물질이 약 58%(w/w) 6-메톡시 및 약 42%(w/w) 5-메톡시를 함유한다고 나타났다.
API 5/6-메톡시 결정
Raman 스펙트럼을 특정한 바와 같이 각각의 선택한 표준물질에 대해 제작하였다. 상기 순수한 6-메톡시 이성질체 표준물질을 제외하고, 디컨볼루션 알고리즘을 사용하여 5-메톡시 이성질체에 대해서는 약 1365cm-1에서의 피크의 피크면적을, 그리고 6-메톡시 이성질체에 대해서는 약 1354-1cm에서이 피크의 피크면적을 디컨볼루션 하였다. 상기 순수한 6-메톡시는 약 1354cm-1에서 단일피크를 보여주었고, 그러므로 6-메톡시의 퍼센트는 100% 농도로 고정되었다. 예를 들어 Nicolet's TQ AnalystTM과 같이 디컨볼루션 알고리즘 포맷에서 Raman 스펙트럼을 분석할 수 있는 소프트웨어 프로그램을 사용하여 5/6-메톡시 이성질체에 대해 각각의 순수하지 않은 6-메톡시 표준물질의 5/6-메톡시 이성질체 총면적에 대해 상대적인 5-메톡시의 면적%를 생성하였다. 상기 면적 퍼센트를 상기 곡선에 대해 시각적으로 검사하여 상기 측정된 양이 상기 곡선과 합리적으로 비교된다는 것을 확신하였다. 각 표준물질의 각 복제물에 대한 표준편차는 약 0.67%보다 작았고, 주어진 표준물질의 모든 작동 및 복제물의 평균에 대한 평균 표준편차는 약 0.7%보다 작았다.
예를 들어, Nicolet's TQ AnalystTM과 같이 부분적인 최소 스퀘어 포맷인 Raman 스펙트럼을 분석할 수 있는 소프트웨어 프로그램을 사용하여 6-메톡시 이성질체의 평균 퍼센트 값 및 주어진 표준물질의 스펙트럼을 사용하여 표준곡선을 제작하고, 정확도를 확실히 하기 위하여 주어진 방법에 대해서 모든 표준물질 간에 상관계수는 약 0.98이상이어야 한다. 도 2에서는 평균 디컨볼루션의감소(regression) 분석 및 표준 스펙트럼의 계산 부분적 최소 스퀘어 분석을 나타낸다.
그리고 나서 표준물질을 확립하기 위해, 동일한 제제 당 적어도 5개의 복제물을 사용하는 것과 적어도 세 개의 제제로 복제물 당 적어도 100스캔을 사용하는 것을 제외하고 기술된 상기 방법을 사용하여, 각 오메프라졸 표본을 분석하였다. 상기 언급한 부분적 최소 스퀘어 분석법을 사용하여, 각각의 스캔에 대하여 6-메톡시 이성질체의 퍼센트 및 그로 인한 나머지 5-메톡시 이성질체의 퍼센트를 결정하고 15 스펙트럼의 평균을 계산하였다. 복제물의 각각의 스캔 세트에 대한 표준편차(SD)는 약 1.0% 미만이었고 주어진 표본에 대한 모든 작동 및 복제물의 평균 표준편차는 약 1.0% 미만이다. 높은 표준편차 값은 소량의 표본 연소량에 의해 유발될 수 있는 변화도의 표시이다. 연소가 의심스러운 경우, 제조를 반복해야 한다.
상기한 방법을 사용하여, 표준곡선을 확립한 것의 결과는 다음과 같다:
표준물질 %5-메톡시 %6-메토시 표준편차(SD)
표준물질 1 0.000 100.000 0
표준물질 2 5.875 94.125 0.338
표준물질 3 7.250 92.750 0.556
표준물질 4 12.246 87.754 0.505
표준물질 5 16.005 83.955 0.501
표준물질 6 16.413 83.587 0.597
표준물질 7 41.673 58.327 0.328
상기에 나타낸 API 정량방법을 사용하여, 3 로뜨의 오메프라졸 API(뉴저지, Raway의 Merck and Company로부터 상업적으로 구입한 API 로뜨)를 분석하였다. 결과는 다음과 같다.
표본/로뜨 %5-메톡시 % 6-메톡시 표준편차(SD)
01 7.50 92.50 0.77
02 8.02 91.98 0.56
03 7.61 93.39 0.81
상기한 정량방법을 통해 얻은 이런 데이터는 오메프라졸로 알려진 화합물이 이전에 지정한 바(예, USP 오메프라졸 표준 및 미국 오메프라졸 제조사로부터의 3로뜨의 오메프라졸 API)와 같이 5-메톡시가 아니며, 5-메톡시 이성질체 및 6-메톡시 이성질체가 각각 약 7:93 ±2%의 확고히 정해진 비율의 5/6-메톡시라는 것을 확인시켰다.
도 1에서 보여지는 바와 같이, 5-메톡시 및 6-메톡시 곡선의 진동수의 이동을 두 개의 이성질체 성분의 양의 비율에 비례하여 또한 감지할 수 있었으며, 각 범위는 순수 6-메톡시의 경우는 1353cm-1에서 40% 5-메톡시의 경우는 1354cm-1사이이다. 각 피크의 최대 진동수 및 최소 골(valley)은 표준물질 5/6-메톡시의 상대적인 퍼센트에 따라 더 높거나 낮은 파수로 이동한다. 일관성 있는 결과를 갖는 표준물질 사이에서 많은 우세한 피크의 상관관계를 조사하였다. 그러나, 표본 및 표준물질 간의 파수의 작은 변화에 의해 교정에 있어 상대적으로 큰 에러가 발생하였다. FT-Raman 검출의 정확도를 증가시키면, 이런 진동수의 이동이 5/6-메톡시 비율을 정량하는데 유용해 진다.
API 및 의약품의 5/6-메톡시 결정
앞서 기술한 정량적인 FT-Raman 방법보다 덜 정확하기는 하지만, 오메프라졸 의약품에서의 5/6-메톡시 이성질체 비율뿐 아니라 오메프라졸 API의 5/6-메톡시 이성질체의 비율을 정량하는 또 다른 방법을 개발하였다. 이 방법은 또한 FT-Raman분광게(Raman 부속품, 1064nm 레이저, 및 단계 및 반복 표본채취 장치를 갖는 Nicolet Nexus 670)을 사용하였다. 이 방법은 또한 세단계로 수행되었다: 표준물질의 제조, 표준곡선의 확립, 및 표준물질의 분석. 전형적으로 최소 4개 내지 5개의 표준물질을 제조하였다.
API 및 의약품 분석을 위한 본 FT-Raman 방법은 바람직한 측면을 포함하여, 상기 방법이 각 표준물질의 복제물, 해상도, 표본채취장치, 표준 피크의 디컨볼루션, 피크면적의 결정, 및 각 복제물 세트에 대한 표준편차 및 주어진 표준물질의 모든 작동 및 복제물의 평균의 숫자에 상대적으로 더많은 정량의 API 방법을 나타내기 때문에, 상기 나타낸 방법과 동일한 방법을 사용한다.
그러나 부분적인 최소 스퀘어 분석법보다는, 예를 들어 Nicolet's TQ AnalystTM과 같은 교정된 전통적인 최소 스퀘어 포맷에서 Raman 스펙트럼을 분석할 수 있는 소프트웨어 프로그램을 사용하고 정해진 퍼센트의 6-메톡시 이성질체 값과 주어진 표준물질의 스펙트럼을 사용하여 표준곡선을 생성시켰다. 상기 방법을 제 2의 적절한 오메프라졸 밴드(예를 들어 1587cm-1)에 대한 주요 오메프라졸 밴드(예를 들어 약 1627cm-1)의 비로 수행하였다. 의약품에서 약제학적 부형제로부터의 매트릭스의 존재 및 정도가 6-메톡시 이성질체와 관련된 피크의 해상도 및/또는 바람직한 내부 오메프라졸 밴드를 방해하기 때문에, 각각 1587cm-1및 1201cm-1, 및 각각 1185cm-1및 1512cm-1와 같은 다른 세트의 밴드가 사용될 수도 있다. 상관관계 계수는 모든 표준물질 사이에서 약 0.98 이상이었다.
오메프라졸 API에 대해서는, 각 표본을 동일한 기구 조건 하에서 제조하였으며, 그것을 제외한 표준물질은 각 표준 제제 당 적어도 5개의 복제물 그리고 각 복제물 당 적어도 100 스캔으로 하는 것이 바람직하다. 상기한 교정된 전통적인 최소 스퀘어 분석법을 사용하여, 6-메톡시 이성질체 퍼센트 및 그로 인한 5-메톡시 이성질체 퍼센트를 각 스캔으로 결정하였고, 15 스펙트럼의 평균을 계산하였다. 각 세트의 복제물의 표준편차는 약 2.0%보다 작고 주어진 표본의 모든 작동과 복제물의 평균표준편차는 2.0%보다 작았다.
오메프라졸 의약품의 경우에, 캡슐 및 정제를 유사하게 제조하였다. 캡슐의 경우는, 충분한 수의 캡슐, 바람직하게는 약 5-10캡슐을 열어서 오메프라졸 비드를 적절한 용기에 비웠다. 상기 용기를 부드럽게 돌려서 상기 비드 및 산제를 혼합하여 일반적으로 균질한 혼합물을 제공하였다. 정제의 경우, 충분한 수의 정제, 바람직하게는 5-10개의 정제를 부드럽게(격력하게 갈면 오메프라졸의 5/6-메톡시 이성질체 비율에 영향을 줄 수도 있다) 갈고 혼합하여 균질한 분쇄물질의 혼합물을 제공하였다.
각각의 적절한 혼합물 표본을 표준물질과 동일한 기구 조건 하에서 분석하였고, 부형제의 존재를 보상하기 위해 적절한 레이저 와트수를 맞췄다. FT-Raman 분석을 위해 각각의 표본 제제(캡슐 또는 정제로부터의 혼합물)를 최소 3개의 복제물과 복제물 당 최소 500스캔으로 최소 3중 제제를 사용하여 작동시켰다. 교정된 전통적인 최소의 스퀘어 분석을 사용하여, 각각의 스캔으로 6-메톡시 이성질체의 퍼센트 및 그로 인한 5-메톡시 이성질체의 퍼센트를 결정하고, 9 스펙트럼의 평균을 계산하였다. 복제물의 각 세트의 표준편차는 3.0% 미만이었고 주어진 표본의 모든 작동으로 인한 평균표준편차는 약 3.0%보다 작았다.
비록 상기한 부분적인 최소 스퀘어 방법이 이러한 전통적인 최소 스퀘어 방법보다 더 정확하다고 할 지라도, 5-메톡시 및 6-메톡시와 연관된 피크의 디컨볼루션은 양 방법에 있어서 동일하며, 그러므로 표준곡선은 동일하다. 전통적인 최소 스퀘어 방법에 의한 API 표본 분석의 결과는 부분적 최소 스퀘어 방법을 사용한 결과보다 아주 조금 더 낮게 나타났다. 그러나, 오메프라졸 API 표본에 대한 부분적 최소 스퀘어 분석의 데이터는 처방에 의해 상업적으로 구입 가능한 오메프라졸 의약품(PrilosecR)에서의 5/6-메톡시 이성질체의 비율을 결정하기 위한 일반적이 정량방법을 위한 이런 방법의 타당성을 확인시켰다. 본 전통적인 최소 스퀘어 방법에서 사용된 의약품은 뉴저지 Raway의 Merck and Company에서 제공하였다.
전통적인 최소 스퀘어 방법을 사용하는 API 분석의 결과는 다음과 같다:
표본/로뜨 %5-이성질체 %6-이성질체 표준편차(SD)
04 6.14 93.86 0.97
05 6.56 93.44 1.10
06 6.40 93.60 1.21
이런 전통적인 최소 스퀘어 분석적 방법을 의약품에 적용할 때, 오메프라졸의 5/6-메톡시 이성질체의 비율이 의약품을 제조하는 동안 다수의 인자에 의해 현저히 영향을 받는다는 것을 발견하였다(바람직하게는 단일 투여제형으로 투여를 위한 최종 약제학적 제제화).
미국 FDA에 의해 등록되어 있고 미국에서 판매되고 있는(PrilosecR) 단일의 오메프라졸 의약품에 있어, API의 5/6-메톡시 이성질체의 비율은 5-메톡시 및 6-메톡시 각각에 대하여 약 7:93(±약 2%)의 비율에서 5-메톡시 및 6-메톡시 각각에 대하여 약 14:86(±약 2%)의 비율로 전형적으로 이동한다. 기계적 수조작과 같은 인자(예, 분쇄 또는 강력하게는 과도한 체질) 및 특히 의약품 제조 시 통상적으로 사용되는 습식 조립법의 사용 때문에 이렇게 현저하고 예상 밖인 이동이 발생된다.
5-메톡시 화합물의 양을 지배하는 주요 단계동안, 예를 들어 분 당 회전수(RPM) 및 주요단계의 길이 등 다양한 물리적 조건을 수조작 할 수 있다. 상기 주요 단계는 바람직하게는 약 350rpm 내지 500rpm으로 수행하고, 보다 바람직하게는 약 350rpm 내지 450rpm으로 수행하며, 가장 바람직하게는 약 450rpm으로 수행한다. 상기 주요 단계를 수행하기 위해 바람직한 시간은 약 5분 내지 30분이고, 보다 바람직하게는 약 10분 내지 30분이고, 가장바람직하게는 약 15분이다. 유리하게는, 상기 화합물은 이런 조작 시 분해되지 않는다. 상기 주요 단계를 적절한 분쇄 에너지를 고체 물질에 적용하는 다양한 기계에 의해 수행할 수 있다. 바람직하게는 상기 기계는 기계적 분쇄기이다. 적절한 분쇄기의 한 예로는 Whittle 등의 미국특허번호 5,773,173에 나타나 있으며 그것의 개시는 전체가 참조로 여기에 통합되어 있다. 고체상태에서 본 발명의 그러한 화합물을 형성하기 위해 상기한 것들 이외의 구체예를 적용할 수도 있다는 것을 인식하여야 한다. 동일한 조성물에서 더 높은 퍼센트의 6-메톡시 이성질체을 갖는 보다 열역학적으로 안정한 화합물로부터 5-메톡시의 농도가 더 증가된 보다 덜 안정한 화합물로의 이동은 의약품의 안정성 및분해 프로파일에 영향을 줄 수 있다. 더 높은 퍼센트의 6-메톡시 이성질체를 갖는 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 더 큰 안정성을 제공한다.
전통적인 최소 스퀘어 분석방법을 사용한, PrilosecR의약품의 결과는 다음과 같다:
Prilosec 투여량 %5-메톡시 %6--메톡시 표준편차(SD)
20mg 14.7 85.3 2.3
20mg 14.5 85.5 2.0
20mg 14.7 85.3 3.0
40mg 13.2 86.8 1.6
40mg 12.9 87.1 0.9
10mg 13.6 86.4 2.8
10mg 13.3 86.7 2.4
부가적으로, 상기 언급한 Merck and Company 제조의 오메프라졸 API 및 만니톨의 균일한 건조 혼합 약제학적 조성물을 각 제형 당 20mg의 동일한 투여량을 갖도록 제조하였다. 여기에 개시되어 있듯이, FT-Raman을 이용하여, 5/6-메톡시의 비율은 교정된 전통적인 최소 스퀘어 방법을 사용하여 결정하였다. Merck and Company API 간의 5/6-메톡시의 비율은 제제화된 PrilosecR의약품에 따라 변화하기 때문에, 건조 혼합물의 5/6-메톡시 비율이 API(약 6-7% 5-메톡시 및 93-94% 6-메톡시)와 동일하게 남아있다는 것을 기대치 않게 알게 되었다.
그와 같이, 5/6-메톡시 비율은 화합물, 조성물, 및/또는 오메프라졸 API 복합체, 적어도 하나의 금속 양이온, 바람직하게는 알칼리 금속 양이온, 특히 나트륨 또는 마그네슘의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 그들의 조합 및 바람직하게는 적어도 하나의 비수성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한 적절한 약제학적 제제 내에서 고정될 수 있다. 바람직하게는이것은 약제학적 제제의 건조 혼합물을 포함하며, 그것은 API 및 의약품 간에 5/6-메톡시 비율의 양이 변화할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 약제학적 분야에 잘 알려진 안정화제는 선택적으로 부가될 수 있으며, 의약품의 혼합은 오메프라졸의 분해를 최소화하도록 완화될 수 있다. 그리고 나서 그러한 혼합물을 직접적으로 정제로 압착하거나 또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 제형으로 제조하거나 또는 바람직하게는 표준 제제기술을 사용하여 캡슐화 할 수 있다. 최종 약제학적 제형은 경구투여를 위해 사용할 경우에 선택적으로 바람직하게 장용코팅한다. 본 발명의 그러한 약제학적 제제는 바람직하게는 여기에 나타낸 활성성분 농도를 포함하며 바람직하게는 약 단위 투여량 당 5mg 내지 60mg의 범위를 포함하고 적어도 하나의 수성 또는 비수성 담체, 희석제 또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 단위 제형으로 제조된다. API의 5/6-메톡시 비율을 건조 제품으로 실질적으로 동일하게 유지하기 위해 사용되는 건조 혼합물은 바람직하게는 비수성 담체, 담체, 희석제 또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 사용하고, 반면에 경구 제형을 포함한 다른 제형은 비수성 혹은 수성 담체 중 어느 하나, 희석제 또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 사용한다. 약 8mg 내지 약 10mg, 약 16mg 내지 약 20mg 및 약 32mg 내지 40mg의 농도 범위가 바람직하고, 반면에 약 10mg, 20mg, 및 40mg의 단위 투여량이 특히 바람직하다.
특히 단위 제형에서의 그러한 약제학적 제형은 여기에 기술한 질병 상태를 치료(예방 포함)하는데 사용한다. 그와 같이, 본 발명은 위액 관련 질병 및/또는 질병 상태의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적으로 유효한, 비독성 용량의 상기한 약제학적 제형을 투여하는 것을 포함하는 개체(예, 포유류, 특히 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 화합물 및활성성분과 같은 조성물, 단위제형 및 투여강도를 여기에 개시된 내용의 견지에서 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 사람이 결정할 수 있다.
다음의 실시예는 분석학적으로 결정된 다른 비율의 5/6-메톡시로 형성된 오메프라졸을 보여준다. 그와 같이 오메프라졸을 특정 비율의 5-메톡시 및 6-메톡시 이성질체 화합물로 고정시켜서 오메프라졸 제제 내의 5/6-메톡시 비율을 조절할 수 있다.
다음은 오메프라졸의 전형적인 범위를 나타낸 표이며, 표 1A는 API에서 가능한 범위의 5/6-메톡시를 열거하며, 표 1B는 의약품에서 가능한 5/6-메톡시를 열거한다.
약 96% 이상 및/또는 약 91% 이하의 6-메톡시를 갖는 API와 약 89% 이상 및/또는 약 83% 이하의 6-메톡시를 갖는 의약품이 특히 바람직하다.
여기에 기술된 바와 같은 본 발명의 오메프라졸 화합물은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람들에 의해 결정될 수 있는 적절한 약제학적 제제와 함께 오메프라졸 API의 정제, 환, 산제, 엘릭실제, 현탁제, 유제, 액제, 시럽, 또는 캡슐과 같은 약제학적 제제 내에서 사용될 수 있다. 5/6-메톡시 비율의 결정은 전분, 아라비아검, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 수크로오스, 덱스트로오스 등과 같은 오메프라졸 제제 내에서 사용되는 담체, 희석제, 부형제 및/또는 다른 조성물의 존재 하에서 더욱 어려워진다. 제형은 단위 제형과 같이 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 각 제제는 약 5mg 내지 약 60mg, 약 8mg 내지 약 10mg, 약 16mg 내지 약 20mg, 및 약 32mg 내지 약 40mg, 특히 단위 제제 당 10mg, 20mg, 및 40mg을 함유한다. 용어" 단위제형"은 인간 환자 및 다른 포유류에게 단일의 투여용량으로 적절한 물리적으로 캡슐 또는 정제와 같이 별개의 단위를 말하며, 각 단위는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 그들의 혼합과 함께 원하는 치료효과를 생산하도록 계산된 이미결정된 양의 하나 이상의 활성성분을 함유한다. 오메프라졸은 특히 위산 관련 질병을 예방하고 치료하기 위해 수많은 이상을 갖는 개체(예, 포유류 특히 인간)를 치료하기 위한 것이라고 알려져 있다. 특정 환자에게 투여하는 양은 치료학적으로 유효한 양의 오메프라졸을 투여하는 참여 내과의사 또는 다른 자격을 가진 사람에 의해 결정될 수 있다.
도 3a 내지 3d는 순수 6-메톡시, 88% 6-메톡시, 만니톨 및 PrilosecR에 대한 각각 약 800cm-1내지 약 1400cm-1의 범위에 걸친 FT-Raman 그래프를 보여준다. 도 3a 내지 3d에서 볼 수 있듯이, 분석을 위한 스펙트럼의 면적의 선택은 의약품에서의 부형제에 의해 상대적으로 결정된다. 상기 본 발명의 요약, 설명, 실시예 및 도면은 청구항에서 정의한 발명의 특징을 단지 예시한 것이며 한정하기 위한 의도가아니다.

Claims (14)

  1. 표준곡선을 제작하는 단계;
    화학적 표본을 분석하여 그 이성질체의 비율을 결정하는 단계를 포함하는 화학적 조성물 내에 있는 이성질체를 수학적으로 결정하기 위한 푸리에 변환 Raman 분광학적 측정방법
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학적 표본은 오메프라졸을 포함하고 그 비율이 벤즈이미다졸 부분에서의 5-메톡시 및 6-메톡시 이성질체의 일정한 비율을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 5-메톡시 및 6-메톡시 이성질체가 일정 비율로 고정된 오메프라졸 API 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 5-메톡시가 약 4% 미만이고 6-메톡시가 약 96% 이상인 비율로 고정된 오메프라졸 API 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 5-메톡시가 약 9% 이상이고 6-메톡시가 약 91% 미만인 비율로 고정된 오메프라졸 API 조성물.
  6. 5-메톡시 및 6-메톡시를 이미 결정된 비율로 갖는 오메프라졸 API 조성물.
  7. 5-메톡시 및 6-메톡시가 일정한 비율로 고정된 오메프라졸 조성물을 함유하는 약제학적 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 5-메톡시가 약 11% 미만이고 6-메톡시가 약 89% 이상인 비율로 고정된 약제학적 제제.
  9. 제 7 항에 있어서, 5-메톡시가 약 17% 이상이고 6-메톡시가 약 83% 이하인 비율로 고정된 약제학적 제제.
  10. 5-메톡시 및 6-메톡시를 이미 결정된 비율로 갖는 오메프라졸 조성물을 함유하는 약제학적 제제.
  11. 표준곡선을 제작하는 단계;
    화학적 표본을 분석하여 그 이성질체의 비율을 결정하는 단계를 포함하는 오메프라졸의 벤즈이미다졸 부분에서의 5-메톡시 및 6-메톡시를 고정된 비율로 확립하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 오메프라졸 화합물은 오프라졸 및 그것의 하나 이상의 약제학적 염, 용매화물, 수화물, 또는 그들의 조합 및 최소 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제제인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 비독성의 치료학적으로 유효한 양의 약제학적 제제를 위산 관련 질병의 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 비독성의 치료학적으로 유효한 양의 약제학적 제제를 위산의 억제를 위해 포유류에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101038818B1 (ko) * 2003-05-19 2011-06-03 바이엘 머티리얼사이언스 아게 이소시아네이트 제조 공정에서 이성질체 조성을 측정하는방법 및 장치

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
JP2004528331A (ja) * 2001-04-20 2004-09-16 エイエイアイファーマ・インコーポレイテッド ６−メトキシオメプラゾールを精製する方法
US7855082B1 (en) 2001-10-31 2010-12-21 Astrazeneca Ab Raman spectroscopic method for determining the ratio of 5-methoxy and 6-methoxy isomers of omeprazole
FR2937418B1 (fr) * 2008-10-17 2010-12-31 France Etat Ponts Chaussees Procede de determination de la phase solide/liquide.
US20120123688A1 (en) * 2010-09-17 2012-05-17 Abbott Laboratories Raman spectroscopy for bioprocess operations
CN103130772B (zh) * 2011-12-01 2015-03-04 四川大学 手性亚砜类化合物及其盐的制备方法和晶型
CN103006610B (zh) * 2013-01-04 2014-10-22 青岛大学 一种埃索美拉唑钠肠溶片剂及其制备方法
CN103408532A (zh) * 2013-08-02 2013-11-27 常州大学 一种质子泵抑制剂的制备方法
US9599565B1 (en) * 2013-10-02 2017-03-21 Ondax, Inc. Identification and analysis of materials and molecular structures
US9587983B1 (en) 2015-09-21 2017-03-07 Ondax, Inc. Thermally compensated optical probe
CN109564131A (zh) * 2016-06-16 2019-04-02 瓦利休尔有限责任公司 用于光谱分析的方法和系统
CN113092445A (zh) * 2021-04-14 2021-07-09 中朗正健(苏州)生物技术有限公司 一种对减肥类保健食品中违法添加奥美拉唑的检测方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US5638172A (en) * 1994-05-27 1997-06-10 Eastman Chemical Company On-line quantitative analysis of chemical compositions by raman spectrometry
US6040906A (en) * 1996-07-11 2000-03-21 Harhay; Gregory P. Resonance raman spectroscopy for identifying and quantitating biomatter, organic, and inorganic analytes
US5850623A (en) * 1997-03-14 1998-12-15 Eastman Chemical Company Method for standardizing raman spectrometers to obtain stable and transferable calibrations

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101038818B1 (ko) * 2003-05-19 2011-06-03 바이엘 머티리얼사이언스 아게 이소시아네이트 제조 공정에서 이성질체 조성을 측정하는방법 및 장치

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