CN117619333A - 连续生产沙坦联苯的连续反应系统及制备沙坦联苯的连续化方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种连续生产沙坦联苯的连续反应系统及制备沙坦联苯的连续化方法。该连续反应系统包括连续格氏试剂制备装置、连续偶联反应装置和连续后处理装置，连续格氏试剂制备装置用于将第一原料连续进行格氏反应，得到格氏试剂；连续偶联反应装置用于将包括邻氯苯腈与格氏试剂的原料连续进行偶联反应，得到偶联反应后体系；连续后处理装置用于将偶联反应后体系进行连续后处理，得到沙坦联苯；其中，连续格氏试剂制备装置包括柱状反应器、振荡源、支撑杆、振荡挡板和镁加料仓。该连续反应系统能够实现对氯甲苯和金属镁的连续高效混合、反应；同时，该系统可减少单元操作次数，使设备数量、占地面积、操作时间、劳动强度和能耗大大降低。

Description

连续生产沙坦联苯的连续反应系统及制备沙坦联苯的连续化 方法

技术领域

本发明属于沙坦联苯的制备技术技术领域，具体而言，涉及一种连续生产沙坦联苯的连续反应系统及制备沙坦联苯的连续化方法。

背景技术

沙坦联苯是非肽类血管紧张素Ⅱ受体抑制剂药物的起始原料，目前治疗高血压、心脏病、中风、肾炎等循环系统疾病疗效较好的药物是血管紧张素Ⅱ拮抗体药品。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是作用于肾素—血管紧张素系统的一类药物，近年来广泛应用于一线抗高压临床用药，如：氯沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、伊普沙坦、厄贝沙坦等。沙坦类药物具有高效、安全、长效、可口服、耐受性好、靶器官保护等优势，并可有效避免非选择性ACEI类药物引起咳嗽的不良反应，已成为目前最为广泛使用的一线降压药，也是抗高压药物中增长率最高的品种，沙坦类药物虽已上市多年，但仍具有非常大的市场开拓空间，市场前景非常广阔。但由于传统批次工艺中存在设备复杂、可操作性差、生产投入高等问题，导致在实施过程中产品的纯度与收率不稳定，影响生产效率，无形中增加了生产成本。因此分析研究如何能够简化工艺操作，实现生产流程的全连续是当前针对医药化工行业亟待解决的难题。

具体地，现有沙坦联苯的生产工艺中可能还存在一些不足之处，比如：1、设备不能做成真正意义上的连续化、一体化的问题，这将造成整个过程的人工成本和时间成本的浪费；2、格氏试剂制备过程中的镁粉/镁屑夹带会影响下游反应效果，导致产品整体收率偏低；3、偶联反应过程中催化剂固体加料/固液混合进料形式稳定性差，影响连续反应效果；另外，以过渡金属作为催化剂的反应体系也存在一定的缺点，反应副产物较多，催化剂利用率低、回收困难等。4、后处理过程操作繁琐且多为批次操作，自动化程度低，生产效率偏低。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种连续生产沙坦联苯的连续反应系统及制备沙坦联苯的连续化方法，以解决现有技术中沙坦联苯的制备方法存在设备复杂、可操作性差、生产投入高且反应效率低等问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种连续生产沙坦联苯的连续反应系统，该连续反应系统包括连续格氏试剂制备装置、连续偶联反应装置和连续后处理装置，连续格氏试剂制备装置具有第一原料进口、固体加料口和第一产物出口，其第一原料进口分别与对氯甲苯源、2-甲基四氢呋喃源、镁粉源的第一原料源相连，用于将第一原料连续进行格氏反应，得到格氏试剂；连续偶联反应装置具有第二原料进口和第二产物出口，其第二原料进口分别与邻氯苯腈源和第一产物出口相连，用于将包括邻氯苯腈与格氏试剂的原料连续进行偶联反应，得到偶联反应后体系；连续后处理装置具有产物进口和产物出口，其产物进口与连续偶联反应装置的第二产物出口相连，用于将偶联反应后体系进行连续后处理，得到沙坦联苯；其中，连续格氏试剂制备装置包括柱状反应器、振荡源、支撑杆、振荡挡板和镁加料仓，柱状反应器包括反应柱体和设置在反应柱体外部的夹套，夹套用于通入控温介质以对反应柱体进行控温，反应柱体的下部设置有对氯甲苯进口，上部设置有镁进口和格氏试剂溢流出口；振荡源与反应柱体的底端相连；支撑杆固定设置在反应柱体的内部；振荡挡板固定设置在支撑杆上，且振荡挡板与反应柱体的内壁之间的最小距离大于0.5 cm；镁加料仓与镁进口相连。

进一步地，上述连续偶联反应装置中装填有二氯化锰固载催化剂。

进一步地，在上述对氯甲苯源与连续格氏试剂制备装置的输送管路上、2-甲基四氢呋喃源与连续格氏试剂制备装置的输送管路上设置有第一混合结构，用于将对氯甲苯与2-甲基四氢呋喃进行混合。

进一步地，在上述邻氯苯腈源与连续偶联反应装置的输送管路上、格氏试剂与连续偶联反应装置的输送管路上设置有第二混合结构，用于将邻氯苯腈与格氏试剂进行混合。

进一步地，上述连续偶联反应装置与连续后处理装置之间的管路上依次设置有调酸装置、分相罐，调酸装置与稀盐酸储罐相连，调酸装置用于对偶联反应后体系进行连续淬灭，得到淬灭后体系；分相罐用于将淬灭后体系进行连续分相，得到有机相和水相。

进一步地，上述连续后处理装置包括依次连接的脱轻精馏塔和脱重精馏塔，脱轻精馏塔用于对有机相进行脱轻精馏处理，得到脱轻后塔底组分；对脱轻后塔底组分进行脱重精馏处理，得到沙坦联苯。

根据本发明的另一个方面，提供了一种采用前述连续反应系统制备沙坦联苯的连续化方法，该连续化方法包括：步骤S1，将包括对氯甲苯、2-甲基四氢呋喃与镁粉的第一原料连续进行格氏反应，得到格氏试剂；步骤S2，将包括邻氯苯腈与格氏试剂的第二原料连续进行偶联反应，得到偶联反应后体系；步骤S3，将偶联反应后体系进行连续后处理，得到沙坦联苯。

进一步地，上述步骤S1中，对氯甲苯的进料速度为5~50g/min，和/或2-甲基四氢呋喃的进料速度为25~122g/min，和/或镁粉的进料速度为0.8~8g/min；格氏反应的温度为80~85℃，格氏反应的时间为2~5h；格氏试剂中对甲苯基氯化镁格氏液的浓度为18.5~33.1%，镁粉的固含量为0.1~1%，对氯甲苯的含量为0.1~1%，4’,4-二甲基联苯的含量为0.5~5.5%。

进一步地，上述步骤S2中，第二原料还包括溶剂，溶剂为2-甲基四氢呋喃；优选将邻氯苯腈与2-甲基四氢呋喃混合后，以进料速度为8.5~47.5g/min进入偶联反应体系；和/或格氏试剂的进料速度为27.8~155.5g/min；偶联反应的温度为-10~-20℃，和/或偶联反应的时间为2~4h；和/或邻氯苯腈与2-甲基四氢呋喃的质量比为1：0.8~1：4.2；和/或第二原料还包括二氯化锰固载催化剂，二氯化锰固载催化剂包括多孔球形氧化铝载体和负载于多孔球形氧化铝载体的氯化锰粉末，其中，多孔球形氧化铝载体与氯化锰粉末的质量比为3~15：1。

进一步地，上述步骤S3中，连续后处理的过程包括：采用酸对偶联反应后体系进行淬灭后进行两相分离，得到有机相和水相；将有机相依次进行脱轻精馏处理和脱重精馏处理，得到沙坦联苯；淬灭过程中，控制偶联反应后体系的pH值为1~3。

应用本申请的技术方案，本发明提供了一种高效、低投入的连续生产沙坦联苯的连续反应系统，其中的连续格氏试剂制备装置利用振荡反应器作为格氏试剂的连续制备反应器，反应装置包括振荡源和柱状反应器，柱状反应器包括反应柱体和夹套。该装置能够实现对氯甲苯和金属镁的连续高效混合、反应，具有缩短反应时间，能得到高浓度的格氏试剂等优点。其中，格氏试剂制备阶段镁粉用量更少，且大幅降低了反应体系夹带的镁粉量，沙坦联苯的纯度得到明显改善，且既降低了物料成本，又可降低下游工序中的处理难度；同时，该装置避免了使用传统反应装置时由于反应过程剧烈放热造成的反应装置内压力迅速上升的问题，避免了连续生产沙坦联苯反应装置内压力过大导致的反应条件不稳定、影响反应进行的问题，大大增加了连续生产沙坦联苯装置的安全性，同时提高了格氏试剂的产品质量。同时，相比传统工艺中的批次或连续+批次操作，本申请提供的生产沙坦联苯连续反应系统可减少单元操作次数，使设备数量、占地面积、操作时间、劳动强度和能耗大大降低。此外，该生产沙坦联苯连续反应系统制造相对容易，内部可进行多种耐腐蚀材质的改进，制造成本相对较低，在很大程度上减少了设备方面的投资，具备研发及连续生产沙坦联苯上的实用性及多用性。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1示出了根据本申请实施例1提供的一种连续生产沙坦联苯的连续反应系统的结构示意图；

图2示出了图1所示连续反应系统中连续格氏试剂制备装置的具体设置结构示意图。

其中，上述附图包括以下附图标记：

1、柱状反应器；2、振荡源；3、镁加料仓；11、反应柱体；12、夹套；13、支撑杆；14、振荡挡板；10、连续格氏试剂制备装置；20、连续偶联反应装置；30、连续后处理装置；01、第一混合结构；02、第二混合结构；03、调酸装置；04、分相罐；05、稀盐酸储罐；06、脱轻精馏塔；07、脱重精馏塔；121、第一夹套；122、第二夹套；101、对氯甲苯进口；102、镁进口；103、格氏试剂溢流出口；104、第一控温介质进口；105、第一控温介质出口；106、第二控温介质进口；107、第二控温介质出口；108、第一测温口；109、第二测温口；110、第三测温口。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

如本申请背景技术所分析的，鉴于现有的沙坦联苯生产工艺仍以批次或连续与批次工艺相结合为主，对放大生产无实际参考价值。即现有技术中沙坦联苯的制备方法存在设备复杂、可操作性差、生产投入高且反应效率低等问题，为了解决该问题，本申请提供了一种连续生产沙坦联苯的连续反应系统及制备沙坦联苯的连续化方法。

在本申请的一种典型的实施方式中，提供了一种连续生产沙坦联苯的连续反应系统，如图1所示，该连续反应系统包括连续格氏试剂制备装置10、连续偶联反应装置20和连续后处理装置30，连续格氏试剂制备装置10具有第一原料进口、固体加料口和第一产物出口，其第一原料进口分别与对氯甲苯源、2-甲基四氢呋喃源、镁粉源的第一原料源相连，用于将第一原料连续进行格氏反应，得到格氏试剂；连续偶联反应装置20具有第二原料进口和第二产物出口，其第二原料进口分别与邻氯苯腈源和第一产物出口相连，用于将包括邻氯苯腈与格氏试剂的原料连续进行偶联反应，得到偶联反应后体系；连续后处理装置30具有产物进口和产物出口，其产物进口与连续偶联反应装置的第二产物出口相连，用于将偶联反应后体系进行连续后处理，得到沙坦联苯；其中，如图2所示，该连续格氏试剂制备装置10包括柱状反应器1、振荡源2、支撑杆13、振荡挡板14和镁加料仓3，柱状反应器1包括反应柱体11和设置在反应柱体11外部的夹套12，夹套12用于通入控温介质以对反应柱体11进行控温，反应柱体11的下部设置有对氯甲苯进口101，上部设置有镁进口102和格氏试剂溢流出口103；振荡源2与反应柱体11的底端相连；支撑杆13固定设置在反应柱体11的内部；振荡挡板14固定设置在支撑杆13上，且振荡挡板14与反应柱体11的内壁之间的最小距离大于0.5 cm；镁加料仓3与镁进口102相连。

本发明提供了一种高效、低投入的连续生产沙坦联苯的连续反应系统，其中的连续格氏试剂制备装置利用振荡反应器作为格氏试剂的连续制备反应器，反应装置包括振荡源和柱状反应器，柱状反应器包括反应柱体和夹套。该装置能够实现对氯甲苯和金属镁的连续高效混合、反应，具有缩短反应时间，能得到高浓度的格氏试剂等优点。其中，格氏试剂制备阶段镁粉用量更少，且大幅降低了反应体系夹带的镁粉量，沙坦联苯的纯度得到明显改善，且既降低了物料成本，又可降低下游工序中的处理难度；同时，该装置避免了使用传统反应装置时由于反应过程剧烈放热造成的反应装置内压力迅速上升的问题，避免了连续生产沙坦联苯反应装置内压力过大导致的反应条件不稳定、影响反应进行的问题，大大增加了连续生产沙坦联苯装置的安全性，同时提高了格氏试剂的产品质量。同时，相比传统工艺中的批次或连续+批次操作，本申请提供的生产沙坦联苯连续反应系统可减少单元操作次数，使设备数量、占地面积、操作时间、劳动强度和能耗大大降低。此外，该生产沙坦联苯连续反应系统制造相对容易，内部可进行多种耐腐蚀材质的改进，制造成本相对较低，在很大程度上减少了设备方面的投资，具备研发及连续生产沙坦联苯上的实用性及多用性。

此外，利用夹套12中的控温介质对格氏反应体系进行精准控温，使对氯甲苯全部转化的同时，有效降低4’,4-二甲基联苯杂质的生成。反应体系通过格氏试剂溢流出口103进入格氏试剂暂存罐，待下游使用。在格氏试剂制备过程中，需要严格做好氮气保护，确保反应体系的无水无氧环境，以免影响反应效果。

在本申请的一种实施例中，上述连续偶联反应装置20中装填有二氯化锰固载催化剂。

本申请采用二氯化锰固载催化剂避免了反应原料固体催化剂的混合，反应过程由固液非均相反应转化为液液均相反应，大大降低了连续转化与后处理操作过程中的技术难度，使偶联反应过程更稳定，且可通过物料流速来灵活控制物料与催化剂的接触时间，提高生产效率的同时可减少副反应杂质的生成；同时规避了反应体系物料中带有固体二氯化锰粉末，简化后处理流程，减小了纯化难度，具备更强的抗干扰性。

为提高对氯甲苯与2-甲基四氢呋喃在进入连续格氏试剂制备装置之前的混合效果，在本申请的一种实施例中，在上述对氯甲苯源与连续格氏试剂制备装置10的输送管路上、2-甲基四氢呋喃源与连续格氏试剂制备装置10的输送管路上设置有第一混合结构01，用于将对氯甲苯与2-甲基四氢呋喃进行混合。

具体地，对氯甲苯从对氯甲苯储罐中暂存，通过对氯甲苯输送泵2与2-甲基四氢呋喃输送泵从2-甲基四氢呋喃储罐中转移而来的物料在第一混合结构中进行混合，确保两股物料混合均匀后进入连续格氏试剂制备装置内。

在本申请的一种实施例中，在上述邻氯苯腈源与连续偶联反应装置20的输送管路上、格氏试剂与连续偶联反应装置20的输送管路上设置有第二混合结构02，用于将邻氯苯腈与格氏试剂进行混合。

具体地，邻氯苯腈储罐内邻氯苯腈通过邻氯苯腈输送泵与格氏试剂输送泵转移而来的格氏试剂，在第二混合结构中充分混合后进入装填有固载催化剂的连续偶联反应装置内进行连续偶联反应，连续偶联反应过程温度控制通过与偶联反应装置相连的控温装置来实现，反应后体系进行连续后处理。

在本申请的一种实施例中，上述连续偶联反应装置20与连续后处理装置30之间的管路上依次设置有调酸装置03、分相罐04，调酸装置03与稀盐酸储罐05相连，调酸装置03用于对偶联反应后体系进行连续淬灭，得到淬灭后体系；分相罐04用于将淬灭后体系进行连续分相，得到有机相和水相。

偶联反应后体系在连续调酸装置中与稀盐酸进行体系淬灭与pH调节。稀盐酸储罐内稀盐酸通过稀盐酸进料泵进入调酸装置。通过在线pH计与稀盐酸进料泵的连锁实现偶联反应后体系pH值的在线控制。淬灭后体系进入分相罐实现连续分相，得到有机相和水相，水相作为废水进入酸性废水储罐待报废处理，有机相进入有机相暂存罐内，从而实现对偶联反应后体系的初步分离。

在本申请的一种实施例中，上述连续后处理装置包括依次连接的脱轻精馏塔06和脱重精馏塔07，脱轻精馏塔06用于对有机相进行脱轻精馏处理，得到脱轻后塔底组分；对脱轻后塔底组分进行脱重精馏处理，得到沙坦联苯。

有机相通过有机相转移泵进入脱轻精馏塔内，体系内剩余2-甲基四氢呋喃被蒸出至2-甲基四氢呋喃储罐中待回收套用。脱轻后塔底组分进入粗品暂存罐中，通过粗品转移泵进入脱重精馏塔进行精制；合格产品从脱重精馏塔顶蒸出至产品储罐中，重组分废料进入重组分储罐中报废处理，从而通说以上脱轻精馏处理、脱重精馏处理，将有机相中的杂质尽可能地去除，得到纯度更高的沙坦联苯。

此外，需要说明的是，振荡流反应器是一种几何结构紧凑、拥有周期性振荡条件和活塞流设计形式的过程强化设备。上述振荡源2可以采用往复振荡电机、活塞缸伺服电机、脉冲发生器等，优选地，上述振荡源2的震荡方向是上下往复运动。反应器工作时，反应器的振荡源位于反应器的底部，产生的脉冲振荡叠加在柱状反应器1中物料的平均流速上，以推动柱状反应器1中物料上下往复运动，在反应器腔体内形成不规则的剪切速率分布，不断的改变着流体的流动方向，促进液相原料与镁粒在轴向和纵向充分混合。这样更有利于反应器内物质的混合和接触，增加颗粒的停留时间、增大两相间的接触面积，提高反应效率。更优选地，振荡源2与反应柱体11的底端通过法兰连接。

振荡挡板14的存在使固体镁能够更均匀地悬浮于液体中，有效防止固体颗粒在反应器内局部空间的堆积。且振荡流场的以上特征能进一步为液固或气液固多相流格氏反应提供有利的反应环境，从而获得优良的反应器性能。

具体的挡板结构可以根据反应器尺寸等特点进行设计。

在一种优选的实施例中，振荡挡板14为多个圆环形挡板，多个圆环形挡板间隔设置在支撑杆13上；或者，振荡挡板14为螺旋形挡板，螺旋形挡板套设在支撑杆13上；或者，振荡挡板14为多个锥环形挡板，多个锥环形挡板间隔设置在支撑杆13上；或者，振荡挡板14为多个单孔挡板，多个单孔挡板间隔套设在支撑杆13上；或者，振荡挡板14为多个圆盘和圆环挡板，多个圆盘和圆环挡板间隔设置在支撑杆13上；或者，振荡挡板14为单螺带挡板、双螺带挡板或交替螺带挡板，其设置在支撑杆13上。上述挡板形状均为现有技术中已知，可参见参考文献《振荡流反应器的研究进展-付存婷》。更优选采用圆环形挡板，其沿垂直方向间隔设置，且表面垂直于反应柱体11的轴向。这样，圆环形挡板将反应柱内空间分隔成多腔室结构。该设计的优点在于平均流速较低的连续化操作条件下，具有比釜式反应器和普通管式反应器更均匀的停留时间和优良的传递性能，并使固体均匀地悬浮于液体中，防止镁粒在反应器内局部空间的堆积。此外，振荡挡板14的材料优选采用不锈钢、聚四氟乙烯等。

在一种优选的实施例中，反应柱体11由下至上包括依次连通的第一柱体、第二柱体和第三柱体，夹套12包括第一夹套121和第二夹套122，第一夹套121设置在第一柱体的外部，且第一夹套121具有第一控温介质进口104和第一控温介质出口105；第二夹套122设置在第二柱体的外部，且第二夹套122具有第二控温介质进口106和第二控温介质出口107；格氏试剂溢流出口103设置在第三柱体上。这样，利用第一夹套121的控温功能可以为反应柱体11底端的格氏反应提供稳定的温度环境。利用第二夹套122的控温功能有利于避免反应过程溶剂的挥发及反应温度剧烈升高引起的喷料，其设置温度通常低于下方反应温度5~15℃，可有效促进相对稳定的反应。更优选地，上述第二夹套122利用高低温一体机进行油浴控温，第一夹套121采用循环热水进行控温。

为了使反应过程生成的格氏试剂产品更顺利地连续排出，在一种优选的实施例中，第三柱体的截面积大于第一柱体和第二柱体的截面积。

在一种优选的实施例中，反应柱体11还具有第一测温口108，设置在第一柱体的下部；第二测温口109，设置在第一柱体和第二柱体之间；第三测温口110，设置在第二柱体和第三柱体之间。格氏试剂制备过程中反应温度较为敏感，为精准测试反应过程中反应温度变化，在反应器底端、中部、上端分别设置测温点，实时记录温度变化，为反应器提供准确的温度检测。

镁加料仓3有助于使金属镁更稳定进料，在实际进料时，使仓中的镁颗粒在惰性气体（如氮气、氩气等）的保护下，由镁进口102进入与反应器中的卤代烃原料进行反应。更优选地，镁加料仓3位于反应柱体11的上方，且其上设置有快开视镜，可随时观察镁粒进料情况，避免堵塞。

在本申请的另一种典型的实施方式中，提供了一种采用前述连续反应系统制备沙坦联苯的连续化方法，该连续化方法包括：步骤S1，将包括对氯甲苯、2-甲基四氢呋喃与镁粉的第一原料连续进行格氏反应，得到格氏试剂；步骤S2，将包括邻氯苯腈与格氏试剂的第二原料连续进行偶联反应，得到偶联反应后体系；步骤S3，将偶联反应后体系进行连续后处理，得到沙坦联苯。

相比传统工艺中的批次或连续+批次操作，本申请采用前述连续反应系统制备沙坦联苯的连续化方法路线更短，可有效减少设备占地面积与人工操作成本。自动化程度更高，风险可控，相应的，使整个生产过程更加安全，与连续化、自动化的行业发展趋势相符，具备更高的可实施性。

在本申请的一种实施例中，上述步骤S1中，优选对氯甲苯的进料速度为5~50g/min，和/或2-甲基四氢呋喃的进料速度为25~122g/min，和/或镁粉的进料速度为0.8~8g/min；格氏反应的温度为80~85℃，格氏反应的时间为2~5h；从而更有助于提高格氏反应的效率和效果，从而得到质量更高的氏试剂，如得到优选的格氏试剂中对甲苯基氯化镁格氏液的浓度为18.5~33.1%，镁粉的固含量为0.1~1%，对氯甲苯的含量为0.1~1%，4’,4-二甲基联苯的含量为0.5~5.5%。

在本申请的一种实施例中，上述步骤S2中，第二原料还包括溶剂，溶剂为2-甲基四氢呋喃；优选将邻氯苯腈与2-甲基四氢呋喃混合后，以进料速度为8.5~47.5g/min进入偶联反应体系；和/或格氏试剂的进料速度为27.8~155.5g/min；偶联反应的温度为-10~-20℃，和/或偶联反应的时间为2~4h；和/或邻氯苯腈与2-甲基四氢呋喃的质量比为1：0.8~1：4.2；和/或第二原料还包括二氯化锰固载催化剂，二氯化锰固载催化剂包括多孔球形氧化铝载体和负载于多孔球形氧化铝载体的氯化锰粉末，其中，多孔球形氧化铝载体与氯化锰粉末的质量比为3~15：1。

现有技术中采用四氢呋喃在后处理阶段需反复洗涤以得到合格产品。本申请将格氏反应与偶联反应的溶剂均更换为2-甲基四氢呋喃后，由于2-甲基四氢呋喃的水溶性更差，更易与水分相，偶联反应体系在后处理阶段调酸后可直接分层，省去了传统工艺中溶剂由四氢呋喃置换为甲苯等其它溶剂带来的一系列繁琐操作，更易实现后处理过程的连续化，从而在不影响上游反应效果的前提下，降低了后处理的难度，进而实现了整个沙坦联苯制备流程的全连续，优选将各原料的进料速度控制在以上范围内，有助于提高各原料的协同配合性，并在以上连续反应系统中更充分地发挥全连续的优势。

其中，二氯化锰固载催化剂的制备方法是将氯化锰粉末负载在多孔球形氧化铝载体上，得到高效可重复利用的固载催化剂，该固载催化剂形式有助于增大反应体系与催化剂的接触面积，有效提高反应速率。同时，通过连续反应过程测试，待反应效果变差后，通过向固载反应器内打入2-甲基四氢呋喃溶剂进行冲洗孔道后，可重新恢复活性，故该结构形式的固载催化剂可有效减少催化剂的损失，提高催化剂利用率。

在本申请的一种实施例中，上述步骤S3中，连续后处理的过程包括：采用酸对偶联反应后体系进行淬灭后进行两相分离，得到有机相和水相；将有机相依次进行脱轻精馏处理和脱重精馏处理，得到沙坦联苯；淬灭过程中，控制偶联反应后体系的pH值为1~3。

优选在以上pH值条件下更有助于将偶联反应后体系中的可水溶性杂质去除，得到具有一定纯度的有机相。

以下将结合实施例，进一步说明本申请的有益效果。

实施例1

参考图1和图2所示的装置进行以下格氏试剂制备、偶联反应和后处理纯化的过程：

格氏试剂制备：打料前进行设备试密并利用干燥的氮气吹扫，设备运行正常，确保反应体系的无水无氧状态，对氯甲苯与2-甲基四氢呋喃通过进料泵以10.0g/min与34.4g/min的进料速度经第一混合结构进入连续反应器内，同时镁粉通过固体加料机从反应器顶部连续加入，参考进料速度：2.31g/min，格氏反应过程中控温为80℃，反应时间为5h，所得格氏试剂参考规格：镁粉固含量0.27%，对氯甲苯含量0.3%，4’,4-二甲基联苯含量2.71%，对甲苯基氯化镁格氏液浓度25.16%。

偶联反应：进料前打料前进行设备试密并利用干燥的氮气吹扫，邻氯苯腈与2-甲基四氢呋喃以1：1的比例在第二混合结构中进行混合，混合溶解后原料的进料速度为18g/min，与连续制备的格氏试剂（44.1g/min）经混合器后进行装填有二氯化锰固载催化剂的固定床反应器内进行反应，反应过程中控温-10~-20℃，保留时间2~4h，反应体系溢流至暂存罐内收集。

后处理纯化：偶联反应后体系经转移泵与5%稀盐酸在连续装置中进行pH调节，淬灭过程中控制体系pH≈1~3，调酸后混合体系经分相器分相，有机相进入连续脱轻塔中精馏回收2-甲基四氢呋喃溶剂，蒸出溶剂GC纯度≥95%，KF≤0.2%；粗品进入脱重精馏塔后，产品于塔顶蒸出，塔底残余少量重组分杂质，沙坦联苯GC纯度98.7%，收率90.1%（以邻氯苯腈计）。

实施例2

与实施例1的区别在于，对氯甲苯的进料速度为5g/min，2-甲基四氢呋喃的进料速度为25g/min，镁粉的进料速度为1.05g/min；所得格氏试剂参考规格：镁粉固含量0.18%，对氯甲苯含量0.24%，4’,4-二甲基联苯含量2.15%，对甲苯基氯化镁格氏液浓度24.98%，最终所得沙坦联苯GC纯度为98.3%，收率89.6%（以邻氯苯腈计）。

实施例3

与实施例1的区别在于，对氯甲苯的进料速度为50g/min，2-甲基四氢呋喃的进料速度为122g/min，镁粉的进料速度为11.4g/min；所得格氏试剂参考规格：镁粉固含量0.97%，对氯甲苯含量0.08%，4’,4-二甲基联苯含量3.12%，对甲苯基氯化镁格氏液浓度33.81%，最终所得沙坦联苯GC纯度为98.9%，收率91.1%（以邻氯苯腈计）。

实施例4

与实施例1的区别在于，对氯甲苯的进料速度为55g/min，2-甲基四氢呋喃的进料速度为130g/min，镁粉的进料速度为9g/min；所得格氏试剂参考规格：镁粉固含量0.17%，对氯甲苯含量4.23%，4’,4-二甲基联苯含量5.82%，对甲苯基氯化镁格氏液浓度30.41%，最终所得沙坦联苯GC纯度为95.1%，收率82.8%（以邻氯苯腈计）。

实施例5

与实施例1的区别在于，邻氯苯腈与2-甲基四氢呋喃混合后，以进料速度为8.5g/min进入偶联反应体系，格氏试剂的进料速度为27.8g/min；最终所得沙坦联苯GC纯度为99.1%，收率88.4%（以邻氯苯腈计）。

实施例6

与实施例1的区别在于，邻氯苯腈与2-甲基四氢呋喃混合后，以进料速度为47.5g/min进入偶联反应体系，格氏试剂的进料速度为155.5g/min；最终所得沙坦联苯GC纯度为98.2%，收率89.3%（以邻氯苯腈计）。

实施例7

与实施例1的区别在于，邻氯苯腈与2-甲基四氢呋喃混合后，以进料速度为50g/min进入偶联反应体系，格氏试剂的进料速度为160g/min；最终所得沙坦联苯GC纯度为96.9%，收率83.7%（以邻氯苯腈计）。

从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：

本发明提供了一种高效、低投入的连续生产沙坦联苯的连续反应系统，其中的连续格氏试剂制备装置利用振荡反应器作为格氏试剂的连续制备反应器，反应装置包括振荡源和柱状反应器，柱状反应器包括反应柱体和夹套。该装置能够实现对氯甲苯和金属镁的连续高效混合、反应，具有缩短反应时间，能得到高浓度的格氏试剂等优点。其中，格氏试剂制备阶段镁粉用量更少，且大幅降低了反应体系夹带的镁粉量，沙坦联苯的纯度得到明显改善，且既降低了物料成本，又可降低下游工序中的处理难度；同时，该装置避免了使用传统反应装置时由于反应过程剧烈放热造成的反应装置内压力迅速上升的问题，避免了连续生产沙坦联苯反应装置内压力过大导致的反应条件不稳定、影响反应进行的问题，大大增加了连续生产沙坦联苯装置的安全性，同时提高了格氏试剂的产品质量。同时，相比传统工艺中的批次或连续+批次操作，本申请提供的生产沙坦联苯连续反应系统可减少单元操作次数，使设备数量、占地面积、操作时间、劳动强度和能耗大大降低。此外，该生产沙坦联苯连续反应系统制造相对容易，内部可进行多种耐腐蚀材质的改进，制造成本相对较低，在很大程度上减少了设备方面的投资，具备研发及连续生产沙坦联苯上的实用性及多用性。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种连续生产沙坦联苯的连续反应系统，其特征在于，所述连续反应系统包括：

连续格氏试剂制备装置（10），具有第一原料进口、固体加料口和第一产物出口，其第一原料进口分别与对氯甲苯源、2-甲基四氢呋喃源、镁粉源的第一原料源相连，用于将第一原料连续进行格氏反应，得到格氏试剂；

连续偶联反应装置（20），具有第二原料进口和第二产物出口，其第二原料进口分别与邻氯苯腈源和第一产物出口相连，用于将包括邻氯苯腈与所述格氏试剂的原料连续进行偶联反应，得到偶联反应后体系；

连续后处理装置（30），具有产物进口和产物出口，其产物进口与所述连续偶联反应装置（20）的第二产物出口相连，用于将所述偶联反应后体系进行连续后处理，得到沙坦联苯；

其中，所述连续格氏试剂制备装置（10）包括：

柱状反应器（1），包括反应柱体（11）和设置在所述反应柱体（11）外部的夹套（12），所述夹套（12）用于通入控温介质以对所述反应柱体（11）进行控温，所述反应柱体（11）的下部设置有对氯甲苯进口（101），上部设置有镁进口（102）和格氏试剂溢流出口（103）；

振荡源（2），与所述反应柱体（11）的底端相连；

支撑杆（13），固定设置在所述反应柱体（11）的内部；

振荡挡板（14），固定设置在所述支撑杆（13）上，且所述振荡挡板（14）与反应柱体（11）的内壁之间的最小距离大于0.5 cm；

镁加料仓（3），与所述镁进口（102）相连。

2.根据权利要求1所述的连续反应系统，其特征在于，所述连续偶联反应装置（20）中装填有二氯化锰固载催化剂。

3.根据权利要求1或2所述的连续反应系统，其特征在于，在所述对氯甲苯源与所述连续格氏试剂制备装置（10）的输送管路上、所述2-甲基四氢呋喃源与所述连续格氏试剂制备装置（10）的输送管路上设置有第一混合结构（01），用于将对氯甲苯与2-甲基四氢呋喃进行混合。

4.根据权利要求1或2所述的连续反应系统，其特征在于，在所述邻氯苯腈源与所述连续偶联反应装置（20）的输送管路上、所述格氏试剂与所述连续偶联反应装置（20）的输送管路上设置有第二混合结构（02），用于将邻氯苯腈与格氏试剂进行混合。

5.根据权利要求1或2所述的连续反应系统，其特征在于，所述连续偶联反应装置（20）与所述连续后处理装置（30）之间的管路上依次设置有调酸装置（03）、分相罐（04），所述调酸装置（03）与稀盐酸储罐（05）相连，所述调酸装置（03）用于对所述偶联反应后体系进行连续淬灭，得到淬灭后体系；

所述分相罐（04）用于将所述淬灭后体系进行连续分相，得到有机相和水相。

6.根据权利要求5所述的连续反应系统，其特征在于，所述连续后处理装置（30）包括依次连接的脱轻精馏塔（06）和脱重精馏塔（07），

所述脱轻精馏塔（06）用于对所述有机相进行脱轻精馏处理，得到脱轻后塔底组分；

对所述脱轻后塔底组分进行脱重精馏处理，得到所述沙坦联苯。

7.一种采用权利要求1至6中任一项所述连续反应系统制备沙坦联苯的连续化方法，其特征在于，所述连续化方法包括：

步骤S1，将包括对氯甲苯、2-甲基四氢呋喃与镁粉的第一原料连续进行格氏反应，得到格氏试剂；

步骤S2，将包括邻氯苯腈与所述格氏试剂的第二原料连续进行偶联反应，得到偶联反应后体系；

步骤S3，将所述偶联反应后体系进行连续后处理，得到沙坦联苯。

8.根据权利要求7所述的连续化方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述对氯甲苯的进料速度为5~50g/min，和/或所述2-甲基四氢呋喃的进料速度为25~122g/min，和/或所述镁粉的进料速度为0.8~8g/min；

所述格氏反应的温度为80~85℃，所述格氏反应的时间为2~5h；

所述格氏试剂中对甲苯基氯化镁格氏液的浓度为18.5~33.1%，镁粉的固含量为0.1~1%，对氯甲苯的含量为0.1~1%，4’,4-二甲基联苯的含量为0.5~5.5%。

9.根据权利要求7所述的连续化方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述第二原料还包括溶剂，所述溶剂为2-甲基四氢呋喃；

将所述邻氯苯腈与2-甲基四氢呋喃混合后，以进料速度为8.5~47.5g/min进入偶联反应体系；和/或所述格氏试剂的进料速度为27.8~155.5g/min；

偶联反应的温度为-10~-20℃，和/或偶联反应的时间为2~4h；

和/或所述邻氯苯腈与所述2-甲基四氢呋喃的质量比为1：0.8~1：4.2；

和/或所述第二原料还包括二氯化锰固载催化剂，所述二氯化锰固载催化剂包括多孔球形氧化铝载体和负载于所述多孔球形氧化铝载体的氯化锰粉末，其中，所述多孔球形氧化铝载体与所述氯化锰粉末的质量比为3~15：1。

10.根据权利要求7所述的连续化方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述连续后处理的过程包括：

采用酸对所述偶联反应后体系进行淬灭后进行两相分离，得到有机相和水相；

将所述有机相依次进行脱轻精馏处理和脱重精馏处理，得到所述沙坦联苯；

所述淬灭过程中，控制所述偶联反应后体系的pH值为1~3。