CN102702203A - 一种美罗培南的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种美罗培南的精制方法。所述方法包括以下步骤：A、将美罗培南粗品溶解于甲酰胺中，然后非必须地用活性炭进行脱色处理并过滤，得到美罗培南甲酰胺溶液；B、向步骤A中得到的美罗培南甲酰胺溶液中添加析晶剂，搅拌析晶；C、将步骤B中析出的晶体分离、洗涤、干燥得到美罗培南精制品。本发明的方法利用美罗培南极易溶于甲酰胺且在甲酰胺溶液中比较稳定的特性，使得美罗培南制备中消耗的溶解剂和析晶剂明显减少，并使精制的收率明显提高，在原有设备条件下可大大提高产量。本发明的方法得到的美罗培南色泽漂亮、纯度高、杂质少，本发明的方法非常适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种原料药的精制方法，特别涉及一种美罗培南的精制方法。
背景技术
美罗培南（化学结构式如下所示）是一种广谱抗菌及可供注射的抗生素，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎。
美罗培南的化学结构式
按照日本住友公司的专利文献EP0256377A1的方法制备所得的美罗培南粗品的质量不符合日本药典的要求，因而需要进一步精制。关于美罗培南的精制方法已有专利文献报道。
印度专利文献IN2005CH00209公开了采用丙酮加入到美罗培南粗品水溶液中进行析晶的精制方法。由于美罗培南在水中的溶解度很低，这样在下一步加丙酮析晶时需要大量的丙酮，因而这种方法不适合工业化生产。
中国专利文献CN101921276公开的方法是：将美罗培南粗品溶解于甲醇，然后加入水与丙酮的混合液使美罗培南从溶液中析出。由于美罗培南粗品在甲醇溶液中不稳定，在工业化生产过程中不可缩减的操作时间内，大量美罗培南水解-聚合，从而使得精制收率偏低，产品杂质超标。因而这种方法也不适合工业化生产。
发明内容
本发明人研究发现：美罗培南在极大多数溶剂中是不稳定的并且溶解度较小，而这正是导致现有美罗培南精制方法存在生产效率低、溶剂消耗量大、收率低、精制过程中易水解-聚合等显著缺陷的根源。
随着研究的深入，本发明人惊奇地发现：美罗培南极易溶于甲酰胺，并且在甲酰胺溶液中相对稳定，不易水解-聚合；更为关键的是，通过“甲酰胺溶解美罗培南粗品，然后加入析晶剂”被证实是一种可以得到高质量美罗培南的精制方法。
具体而言，本发明提供的美罗培南的精制方法，包括以下步骤：
A、将美罗培南粗品溶解于甲酰胺中，然后非必须地用活性炭进行脱色处理并过滤，得到美罗培南甲酰胺溶液；
B、向步骤A中得到的美罗培南甲酰胺溶液中添加析晶剂，搅拌析晶；
C、将步骤B中析出的晶体分离、洗涤、干燥得到美罗培南精制品。
步骤A中，甲酰胺与美罗培南粗品的质量比为2.5~6.0:1；优选地，甲酰胺与美罗培南粗品的质量比为3.0~4.0:1。
步骤A中，所述溶解的温度为0~25℃；优选地，所述溶解的温度为0~10℃。
步骤B中，所述析晶剂为有机溶剂与水的混合液，且所述有机溶剂为异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或一种以上的混合物。
优选地，所述析晶剂中，所述有机溶剂与水的质量比为2.0~4.0:1。
步骤B中，所述析晶剂与美罗培南粗品的质量比为8.0~16.0:1；优选地，所述析晶剂与美罗培南粗品的质量比为9.0~12.0:1。
步骤B中，所述析晶的温度为-10~20℃；优选地，所述析晶的温度为0~10℃。
步骤B中，所述析晶剂的加入方式可以采用一次加入或多次加入。优选地，以滴加的方式加入。
步骤B中，所述析晶的时间为1.0~6.0小时。
步骤C中，所述分离是将析出的晶体与溶液分离。所述分离可以采用本领域已知的任何常规的分离方法，例如过滤或离心。然后将分离得到的固体洗涤，洗涤溶剂在析晶剂的溶剂范围内选择，例如可以选自异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或者多种；或者选自异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或者多种与水的混合液，其水含量不超过析晶剂的水含量。之后干燥，例如真空干燥，干燥温度为10~40℃，干燥时间为2~10小时，即得到美罗培南精制品。
更优选地，本发明提供的美罗培南的精制方法，具体包括以下步骤：
A、在0~10℃以甲酰胺与美罗培南粗品的质量比为3.0~4.0:1将美罗培南粗品溶解于甲酰胺中，然后用活性炭进行脱色处理并过滤，得到美罗培南甲酰胺溶液；
B、以析晶剂与美罗培南粗品的质量比为9.0~12.0:1向步骤A中得到的美罗培南甲酰胺溶液中以滴加的方式加入析晶剂，于0~10℃搅拌析晶；所述析晶剂为有机溶剂与水的质量比为2.0~4.0:1的混合液，且所述有机溶剂为异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或一种以上的混合物；
C、将步骤B中析出的晶体分离、洗涤、干燥得到美罗培南精制品。
与现有技术相比，本发明的精制方法克服了现有精制方法生产效率低、溶剂消耗量大、收率低、美罗培南在精制过程中易水解-聚合等缺陷，因而使得溶剂消耗量小、收率高、产品质量好、杂质低，并且产能和收率显著提高。得到的美罗培南精制品符合日本药典（第16版）的质量要求，即开环物杂质不大于0.30%、二聚体杂质不大于0.30%，最大未知单一杂质不大于0.10%。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进一步描述，但本发明并不限于这些实施例。实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。
实施例所用的析晶剂中有机溶剂与水的比例均为质量比。
美罗培南检测仪器及方法：
高效液相色谱仪，型号：安捷伦1260。
检测方法按《日本药典》（第16版）美罗培南水合物（Meropenem-Hydrate）中的相关物质（Related substances）项下的要求检测相关物质。
400MHz FT-NMR核磁共振波谱仪，型号：Bruker Avance 400（Bruker公司）。
实施例中的美罗培南粗品均按以下方法制备：
将5.0克4-硝基苄基(4R,5S,6S)-3-(((3S,5S)-5-((二甲氨基)羰基)-1-((4-硝基苯氧基)羰基)吡咯烷-3-基)硫代)-6-((1R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环(3,2,0)庚-2-烯-2-羧酸酯（即保护基保护的美罗培南，市售获得）溶解于100克四氢呋喃和100克去离子水的混合物中，与1.5克的10%的钯碳和3.0克的2,6-二甲基吡啶混合，随后在15kg大气压下氢化1小时。过滤除去钯碳，滤液中加入400克丙酮，使产物结晶析出。滤出结晶，用丙酮淋洗并真空干燥得到美罗培南粗品。所得美罗培南粗品中，开环物杂质含量为0.29%、二聚体杂质含量为0.36%、最大未知单一杂质的含量为0.47%。
实施例1
称取18.0克甲酰胺，放入四口烧瓶，冷却至15℃，加入6.0克美罗培南粗品，溶清。加入0.2克活性炭，搅拌10分钟，过滤，用6.0克甲酰胺淋洗活性炭滤饼，得到美罗培南甲酰胺溶液。然后滴加7.0克析晶剂（丙酮:水=2:1），滴加时间2分钟。滴完后0~5℃搅拌2小时。然后滴加47.0克析晶剂（丙酮:水=2:1），滴加时间23分钟。滴完后在0~5℃搅拌5.5小时，过滤，滤饼加入36mL冷丙酮（0~5℃）搅拌10分钟，过滤；滤饼再次用36mL冷丙酮（0~5℃）搅拌10分钟，过滤。滤饼25℃真空干燥3小时，得5.43克美罗培南精制品。按照《日本药典》（第16版）对美罗培南质量的要求，通过HPLC检测开环物杂质、二聚体杂质、最大未知单一杂质等相关物质的含量。具体结果如下：
实施例2
称取30.0克甲酰胺，放入四口烧瓶，冷却至10℃，加入6.0克美罗培南粗品，溶清。加入0.2克活性炭，搅拌10分钟，过滤，用6.0克甲酰胺淋洗活性炭滤饼，得到美罗培南甲酰胺溶液。然后滴加12.0克析晶剂（四氢呋喃:水=2:1），滴加时间约1小时，滴完后在5~10℃条件下搅拌2小时。然后滴加75.0克析晶剂（四氢呋喃:水=2:1），滴完后在5~10℃条件下搅拌5.5小时，过滤，滤饼加入36mL冷四氢呋喃（0~5℃）搅拌10分钟，过滤；滤饼再次用36mL冷四氢呋喃（0~5℃）搅拌10分钟，过滤。滤饼25℃真空干燥3小时，得5.20克美罗培南精制品。检测方法同实施例1，具体结果如下：
实施例3
称取24.0克甲酰胺，放入四口烧瓶，冷却至5℃，加入6.0克美罗培南粗品，溶清。加入0.2克活性炭，搅拌10分钟，过滤，用6.0克甲酰胺淋洗活性炭滤饼，得到美罗培南甲酰胺溶液。然后滴加72.0克析晶剂（异丙醇:水=2:1）。滴完后在15~20℃搅拌5.0小时，过滤，滤饼加入到36.0克冷异丙醇（0~5℃）中搅拌10分钟，过滤；滤饼再次用36.0克冷异丙醇（0~5℃）搅拌10分钟，过滤。滤饼25℃真空干燥3小时，得5.31克美罗培南精制品。检测方法同实施例1，具体结果如下：
实施例4
称取15.0克甲酰胺，放入四口烧瓶，控制温度在25℃，加入6.0克美罗培南粗品，溶清。然后向溶液中均匀滴加48.0克析晶剂（丙酮:水=3:1），滴加时间约1.5小时。滴完后在-10~-5℃条件下搅拌4小时。过滤，滤饼加入18.0克冷析晶剂（丙酮:水=3:1）（0~5℃）搅拌10分钟，过滤。滤饼再次用18.0克冷析晶剂（丙酮:水=3:1）（0~5℃）搅拌10分钟，过滤。滤饼25℃真空干燥3小时，得5.28克美罗培南精制品。检测方法同实施例1，具体结果如下：
实施例5
称取15.0克甲酰胺，放入四口烧瓶，冷却至0℃，加入6.0克美罗培南粗品，溶清。加入0.2克活性炭，搅拌10分钟，过滤，得到美罗培南甲酰胺溶液。然后均匀滴加66.0克析晶剂（丙酮:水=4:1）。滴完后在5~10℃条件下搅拌5小时。过滤，滤饼用冷丙酮（0~5℃）淋洗。滤饼25℃真空干燥3小时，得5.52克美罗培南精制品。检测方法同实施例1，具体结果如下：
实施例6
称取36.0克甲酰胺，放入四口烧瓶，冷却至5℃，加入6.0克美罗培南粗品，溶清。然后均匀滴加90.0克析晶剂（丙酮:四氢呋喃:水=2:2:1）。滴完后在0~5℃条件下搅拌5小时，过滤，滤饼用冷析晶剂（丙酮:四氢呋喃:水=2:2:1）（0~5℃）淋洗。滤饼25℃真空干燥3小时，得5.40克美罗培南精制品。检测方法同实施例1，具体结果如下：
实施例7
称取24.0克甲酰胺，放入四口烧瓶，冷却至5℃，加入6.0克美罗培南粗品，溶清。加入0.2克活性炭，室温下搅拌10分钟，过滤，得到美罗培南甲酰胺溶液。然后均匀滴加96.0克析晶剂（丙酮:异丙醇:水=2:2:1）。滴完后先在5~10℃搅拌3小时，然后在0~5℃继续搅拌3小时，过滤，滤饼用冷析晶剂（丙酮:异丙醇:水=2:2:1）（0~5℃）淋洗。滤饼25℃真空干燥3小时，得5.50克美罗培南精制品。检测方法同实施例1，具体结果如下：
实施例8
称取18.0克甲酰胺，放入四口烧瓶，冷却至10℃，加入6.0克美罗培南粗品，溶清。加入0.2克活性炭，搅拌10分钟，过滤，得到美罗培南甲酰胺溶液。然后均匀滴加60.0克析晶剂（丙酮:四氢呋喃:异丙醇:水=1:1:1:1）。滴完后先在5~10℃搅拌3小时，然后在0~5℃继续搅拌3小时，过滤，滤饼用析晶剂（丙酮:四氢呋喃:异丙醇:水=1:1:1:1）淋洗。滤饼25℃真空干燥3小时，得5.49克美罗培南精制品。检测方法同实施例1，具体结果如下：
实施例9
称取21.0克甲酰胺，放入四口烧瓶，冷却至5℃，加入6.0克美罗培南粗品，溶清。加入0.2克活性炭，搅拌10分钟，过滤，得到美罗培南甲酰胺溶液。然后均匀滴加63.0克析晶剂（丙酮:水=3:1）。滴完后在5~10℃条件下搅拌5小时。过滤，滤饼用冷丙酮（0~5℃）淋洗。滤饼25℃真空干燥3小时，得5.55克美罗培南精制品。检测方法同实施例1，具体结果如下：
上述实施例1~9所制备的美罗培南精制品的核磁共振氢谱数据如下：
比较例1
美罗培南粗品在不同溶剂中的稳定性比较：
取1.0克美罗培南粗品，在0℃条件下溶于4.0mL甲醇中，溶清后，维持0℃，间隔一定时间检测相关物质，检测方法同实施例1，结果如下：
取1克美罗培南粗品，在0℃条件下溶于4.0mL甲酰胺中，溶清后，维持0℃，间隔一定时间检测相关物质，检测方法同实施例1，结果如下：
比较例2
美罗培南在不同溶剂中于模拟车间实际情况的比较：
称取21.0克甲醇，放入四口烧瓶，冷却至5℃，加入6.0克美罗培南粗品，溶清。加入0.2克活性炭，搅拌脱色，然后过滤【注：模拟车间实际，溶解和脱色共维持1小时】得到美罗培南甲醇溶液。向上述溶液中滴加63.0克析晶剂（丙酮:水=3:1）。滴完后在5~10℃搅拌5小时。过滤，滤饼加入到36.0克冷丙酮（0~5℃）中搅拌10分钟，过滤；滤饼再次用36.0克冷丙酮（0~5℃）搅拌10分钟，过滤。滤饼25℃真空干燥3小时，得5.05克美罗培南精制品。检测方法同实施例1，具体结果如下：
称取21.0克甲酰胺，放入四口烧瓶，冷却至5℃，加入6.0克美罗培南粗品，溶清。加入0.2克活性炭，搅拌脱色，然后过滤，【注：模拟车间实际，溶解和脱色共维持1小时】得到美罗培南甲酰胺溶液。向上述溶液滴加63.0克析晶剂（丙酮:水=3:1）。滴完后在5~10℃条件下搅拌5小时。过滤，滤饼加入到36.0克冷丙酮（0~5℃）中搅拌10分钟，过滤；滤饼再次用36.0克冷丙酮（0~5℃）搅拌10分钟，过滤。滤饼25℃真空干燥3小时，得5.53克美罗培南精制品。检测方法同实施例1，具体结果如下：
由上述的实施例和比较例可以看出，本发明利用美罗培南极易溶于甲酰胺且在甲酰胺溶液中比较稳定的特性，使得美罗培南制备中消耗的溶解剂和析晶剂明显减少，并使精制的收率明显提高，在原有设备条件下可大大提高产量。本发明的方法得到的美罗培南色泽漂亮、纯度高、杂质少，本发明的方法非常适合于工业化大生产。
Claims (9)
1.一种美罗培南的精制方法，该方法包括以下步骤：
A、将美罗培南粗品溶解于甲酰胺中，然后非必须地用活性炭进行脱色处理并过滤，得到美罗培南甲酰胺溶液；
B、向步骤A中得到的美罗培南甲酰胺溶液中添加析晶剂，搅拌析晶；
C、将步骤B中析出的晶体分离、洗涤、干燥得到美罗培南精制品。
2.根据权利要求1所述的美罗培南的精制方法，其特征在于：步骤A中，甲酰胺与美罗培南粗品的质量比为2.5~6.0:1；优选地，甲酰胺与美罗培南粗品的质量比为3.0~4.0:1。
3.根据权利要求2所述的美罗培南的精制方法，其特征在于：步骤A中，所述溶解的温度为0~25℃；优选地，所述溶解的温度为0~10℃。
4.根据权利要求1~3任一项所述的美罗培南的精制方法，其特征在于：步骤B中，所述析晶剂为有机溶剂与水的混合液，且所述有机溶剂为异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或一种以上的混合物。
5.根据权利要求4所述的美罗培南的精制方法，其特征在于：所述析晶剂中，所述有机溶剂与水的质量比为2.0~4.0:1。
6.根据权利要求5所述的美罗培南的精制方法，其特征在于：步骤B中，所述析晶剂与美罗培南粗品的质量比为8.0~16.0:1；优选地，所述析晶剂与美罗培南粗品的质量比为9.0~12.0:1。
7.根据权利要求6所述的美罗培南的精制方法，其特征在于：步骤B中，所述析晶的温度为-10~20℃；优选地，所述析晶的温度为0~10℃。
8.根据权利要求7所述的美罗培南的精制方法，其特征在于：步骤B中，所述析晶剂以滴加的方式加入。
9.一种美罗培南的精制方法，该方法包括以下步骤：
A、在0~10℃以甲酰胺与美罗培南粗品的质量比为3.0~4.0:1将美罗培南粗品溶解于甲酰胺中，然后用活性炭进行脱色处理并过滤，得到美罗培南甲酰胺溶液；
B、以析晶剂与美罗培南粗品的质量比为9.0~12.0:1向步骤A中得到的美罗培南甲酰胺溶液中以滴加的方式加入析晶剂，于0~10℃搅拌析晶；所述析晶剂为有机溶剂与水的质量比为2.0~4.0:1的混合液，且所述有机溶剂为异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或一种以上的混合物；
C、将步骤B中析出的晶体分离、洗涤、干燥得到美罗培南精制品。
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