CN101735106B - 一种联苯化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，涉及一种联苯化合物的制备方法。所述制备方法为：将原料溶于有机溶剂与碱的水溶液中，然后分批次加入还原剂进行脱溴还原，反应完毕后，室温静置分层，浓缩，得到I式化合物，其中所述原料为结构式II化合物或从I式化合物溴化后所得结晶母液中回收的联苯化合物粗品。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种联苯化合物的制备方法。
背景技术
联苯基在药物化学结构式中占有重要地位，根据统计，在已上市的药物中，含有联苯基的药物达4.6％。；联苯基与萘环、二苯甲基的分子大小相近，但作为药物结构片断，优势显著。研究表明，由于联苯基具有适宜的柔性与刚性，与蛋白具有较强的结合能力，明显优于二苯甲基和萘基。
其中，结构式I化合物以及结构式II化合物是制备沙坦类降压药重要中间体，均是最佳的联苯引入基团。通常，结构式II化合物又都是通过结构式I化合物溴化得到的，常用的溴化试剂有溴，NBS，二溴海因等。其中，采用热引发的代表专利有EP470794，EP0470795，US5310928，EP1777224，WO2006067215；采用光引发反应制备的代表专利有US5621134，US2003/0233009，EP553879等。
无论采取哪种溴化试剂或引发方式，都存在过度溴化的问题，产物中会存在一定量的二溴化合物(结构式III类化合物)。大量实验表明，通过重结晶、泡洗、蒸馏等常规纯化手段得到这类高纯化合物时，往往收率不高，一般在60％左右。如何处理这些纯化结晶母液，成为联苯类化合物产业化成功的技术要点。
另外，鉴于此类联苯化合物都是通过格氏试剂或苯硼酸与溴代芳烃偶联得到的反应条件苛刻，所使用的原料及催化剂昂贵。因此，对结构式I类化合物的溴化结晶母液进行回收，不仅从经济角度，还是从环保的角度，都有积极的意义。
本发明人经过大量脱溴还原实验的研究，找到了一条从结构式I类化合物的溴化结晶母液回收结构式I类化合物方法，该方法原料易得，具有操作简单，产物纯度高，且易于分离，且易于产业化的特点。
发明内容
本发明提供一种结构式I化合物的制备方法，该方法的反应式如下：
其中
结构式II化合物也为制备沙坦类降压药重要中间体。
本发明的制备方法，所用原料为结构式II化合物或从I式化合物溴化后所得结晶母液中回收的联苯化合物粗品。
所述溴化结晶母液回收的联苯化合物粗品为母液直接浓缩所得或先通过浓缩、溶剂洗涤后过滤所得。
具体所述粗品可以采用以下方法得到：
结构式I化合物溶于有机溶剂比如二氯甲烷、氯仿中，然后加入引发剂如BPO、AIBN等以及溴化剂如溴、NBS以及二溴海因等，回流反应完后，过滤，水洗，浓缩溶剂后得固体，再用乙酸乙酯等溶剂重结晶，所得结晶母液，再浓缩蒸干便得联苯化合物粗品。
本发明的结构式I化合物制备方法，步骤是：将所述原料溶于有机溶剂与碱的水溶液中，然后分批次加入锌粉进行脱溴还原，反应完毕后，室温静置分层，浓缩，处理得到I式化合物。
其中还原剂为锌粉。
其中有机溶剂为与水易混溶的非质子溶剂比如四氢呋喃、二氧六环、DMF等，优选四氢呋喃。
溶剂的量为反应粗品重量的1～10倍，优选3～5倍。
有机溶剂中水的比例为10～40％，优选20～30％。
氢氧化钠溶液的浓度为5～30％，优选15～20％。
反应温度为0℃至溶剂沸点，优选15～30℃。
反应时间2h～24h不等。
本发明的式I化合物的制备方法，除用于制备沙坦类降压药侧链结构式I化合物外，还可用于从溴化反应结晶母液中回收制备结构式I化合物。
本发明特别是将母液中的废料作为反应原料，回收应用，具有特别重大的经济价值。将溴化反应结晶母液得到的粗品，在有机溶剂中以及碱溶液的作用下进行锌粉还原即可得到含有结构式I化合物的产物，将该产物进行纯化即可得结构式I化合物，可作为制备沙坦类降压药重要中间体使用。
本发明的制备方法安全，经济，环保，操作简单，产物易分离，用于从以上化合物的溴化母液中回收原料，而且该产品可以直接用于溴化，获得合格的结构式II化合物，所以该方式是有具有产业化价值的，体现循环经济的巨大优势。
具体实施方式
以下实例只是为了说明本发明，不应将其视为对本专利的限制
实施例1：N-(三苯基甲基)-5-(4′-甲基联苯-2-基)四氮唑的合成
在1000ml三口瓶中，加入55.7g(0.10mol)N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑，250ml四氢呋喃，15％的氢氧化钠水溶液80ml，充分搅拌后，温度控制在15～20℃，分批次加入2.4g*3锌粉，每批加完后搅拌1h，最后一次加完后于室温充分反应3h，反应完毕后，静置，分出上层有机层，浓缩蒸干，加水洗，得到固体干燥后，得到45gN-(三苯基甲基)-5-(4′-甲基联苯-2-基)四氮唑，收率94％。
实施例2：N-(三苯基甲基)-5-(4′-甲基联苯-2-基)四氮唑的合成2
其它条件不变，溶剂由四氢呋喃换为二氧六环，收率88％。
实施例3：2-氰基-4′-甲基联苯的合成
在1000ml三口瓶中，加入54.4g(0.20mol)2-氰基-4′-溴甲基联苯，250ml四氢呋喃，15％的氢氧化钠水溶液80ml，充分搅拌后，温度控制在15～20℃，分批次加入2.4g*3锌粉，每批加完后搅拌1h，最后一次加完后于室温充分反应3h，反应完毕后，静置，分出上层有机层，浓缩蒸干，减压蒸馏，得到固体干燥后，得到35.3g 2-氰基-4′-甲基联苯，收率91.5％。
实施例4：2-氰基-4′-甲基联苯溴化母液粗品的制备
在2L三口瓶中，加入96.6g(0.50mol)4’-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，94g溴代丁二酰亚胺，600ml二氯甲烷，2.0g过氧化苯甲酰，升温回流10h，然后冷却至室温，过滤后，二氯甲烷层分别用400ml 5％碳酸氢钠洗、水洗，浓缩蒸干，然后处理得136g 4’-溴甲基-2-氰基联苯。上述固体，加入300ml乙酸乙酯重结晶，接着逐渐冷却至10～15℃，保温析晶4h，过滤，所得乙酸乙酯滤液浓缩蒸干便得回收粗品39g。
实施例5：N-(三苯基甲基)-5-(4′-甲基联苯-2-基)四氮唑溴化母液粗品的制备在500ml三口瓶中，加入47.8g(0.10mol)N-(三苯基甲基)-5-(4′-甲基联苯-2-基)四氮唑，200ml二氯甲烷，19g溴代丁二酰亚胺，1g过氧化苯甲酰，升温回流5～6h，然后冷却至室温，过滤后，二氯甲烷层分别用100ml 5％碳酸氢钠洗、水洗，浓缩蒸干，然后处理得55.0g N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑。上述固体，加入150ml乙酸乙酯重结晶，接着逐渐冷却至10～15℃，保温析晶2h，过滤，所得乙酸乙酯滤液浓缩蒸干便得回收粗品16g。
实施例6：N-(三苯基甲基)-5-(4′-甲基联苯-2-基)四氮唑的合成(原料为溴化母液得到的粗品)
在1000ml三口瓶中，加入300ml四氢呋喃，然后加入60g回收粗品(其中N-(三苯基甲基)-5-(4′-甲基联苯-2-基)四氮唑(HPLC含量70％)和N-(三苯基甲基)-5-(4′，4′-二溴甲基联苯-2-基)四氮唑(HPLC含量20％)以及N-(三苯基甲基)-5-(4′-甲基联苯-2-基)四氮唑(HPLC含量10％))，200ml 15％的氢氧化钠水溶液100ml，充分搅拌后，温度控制在15～20℃，分批次加入2.8g*3锌粉，每批加完后搅拌1h，最后一次加完后于室温充分反应3h，反应完毕后，静置，分出上层有机层，浓缩蒸干，加水洗，所得固体干燥后，得到30g N-(三苯基甲基)-5-(4′-甲基联苯-2-基)四氮唑。
基实施例7：2-氰基-4′-甲基联苯的合成(原料为溴化母液得到的粗品)
在1000ml三口瓶中，加入250ml四氢呋喃，然后加入50g回收粗品(其中2-氰基-4′-甲基联苯(HPLC含量45％)和2-氰基-4′-溴甲基联苯(HPLC含量20％)以及2-氰基-4′，4′-二溴甲基联苯(HPLC含量35％))，15％的氢氧化钠水溶液80ml，充分搅拌后，温度控制在15～20℃，分批次加入2.2g*3锌粉，每批加完后搅拌1h，最后一次加完后于室温充分反应3h，反应完毕后，静置，分出上层有机层，浓缩蒸干，再次减压蒸馏，所得固体干燥后，得到32g 2-氰基-4′-甲基联苯。
Claims (6)
1.一种结构式I的联苯化合物的制备方法，包括以下步骤：
其中，
将原料溶于有机溶剂与碱的水溶液中，然后分批次加入还原剂进行脱溴还原，反应完毕后，室温静置分层，浓缩，得到I式化合物，其中所述原料为结构式II化合物或从I式化合物溴化后所得结晶母液中回收的联苯化合物粗品，
其中，还原剂为锌粉；
其中，所述有机溶剂选自：四氢呋喃、二氧六环、DMF；
其中，所述碱为氢氧化钠。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述从式I化合物溴化后所得结晶母液中回收的联苯化合物粗品为母液直接浓缩所得或先通过浓缩、溶剂洗涤后过滤所得。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，有机溶剂的量为反应粗品重量的1～10倍。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，氢氧化钠溶液的浓度为5～30％。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，反应温度为0℃至溶剂沸点。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下：将55.7g N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑，250ml四氢呋喃，15％的氢氧化钠水溶液80ml，充分搅拌后，温度控制在15～20℃，分3次加入2.4g锌粉，每批加完后搅拌1h，最后一次加完后于室温充分反应3h，反应完毕后，静置，分出上层有机层，浓缩蒸干，加水洗，得到固体干燥后，得到45g N-(三苯基甲基)-5-(4′-甲基联苯-2-基)四氮唑。
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| CN101362730A (zh) * | 2008-09-25 | 2009-02-11 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种制备沙坦侧链化合物的方法 |
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