CN101585784B - 一种沙坦侧链化合物的提纯方法 - Google Patents
一种沙坦侧链化合物的提纯方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101585784B CN101585784B CN 200910088214 CN200910088214A CN101585784B CN 101585784 B CN101585784 B CN 101585784B CN 200910088214 CN200910088214 CN 200910088214 CN 200910088214 A CN200910088214 A CN 200910088214A CN 101585784 B CN101585784 B CN 101585784B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- purifying
- washing
- purification
- cooling crystallization
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种沙坦侧链化合物的提纯方法，具体为式I化合物的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：
，其中，R代表以下结构：
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及沙坦类降压药重要中间体沙坦侧链化合物的提纯方法。
背景技术
结构式I化合物(4′-溴甲基-2-取代联苯化合物)是制备沙坦类降压药重要中间体沙坦侧链化合物，这种物质最早在EP0253310中有报道。通常，结构式I化合物都是通过结构式II化合物溴化得到的，常用的溴化试剂有元素溴，元素溴/氧化剂，溴代丁二酰亚胺，二溴海因等，代表专利有EP470794，EP0470795，US5621134，US2003/0233009，EP553879，US6177587，US2002/0095042。
无论采取那种溴化剂，都存在过度溴化的问题，产物中会存在一定量的二溴化合物(结构式III化合物)和未反应完成的零溴化合物(结构式II化合物)。为了获得高纯度的目的产物(结构式I化合物)，需要将溴化合物和零溴化合物分离出去。这方面纯化技术的报道，国外仅文献WO2008078340专门作了专题讨论，提出采用酯类和醚类溶剂进行洗涤纯化获得高纯度的目的产物，重点推荐C1-C4酯类溶剂。国内仍无相关文献或专利涉及。
本发明人经过试验研究，发现除上述溶剂外，酮类溶剂包括丙酮、丁酮、戊酮、己酮等通过洗涤纯化方式，具有很好的纯化效果，并能获得纯度大于97.0％的结构式I化合物。该类溶剂具有熔点相对高，安全性高，溶剂易于回收，产品更稳定等优点。采用酮类溶剂不仅从经济角度，还是从环保的角度，都有积极的意义。
发明内容
本发明提供一种结构式I化合物(4′-溴甲基-2-取代联苯化合物)的纯化方法，即在4′-甲基-2-取代联苯化合物通过溴化反应所得式I化合物固体粗品，悬浮于适量的有机溶剂，采用保温搅拌洗涤然后冷却析晶，所得纯度大于97.0％的产品。
其中，R代表以下结构：
本发明的纯化方法，其中
有机溶剂选自C3-C6的酮，优选丁酮。
溶剂的量为反应粗品重量的1～5倍，优选1.5～2.5倍。
洗涤纯化温度在相应溶剂的沸点以内，一般选取选30～80℃，优选40～60℃。
洗涤纯化保温时间为1～12h，其中优选2～4h。
冷却析晶温度为0～30℃，优选10～15℃。
冷却析晶时间为1～6h，优选2～4h。
本发明的结构式I化合物的提纯方法，除用于沙坦侧链化合物反应粗品的直接提纯外，还可用于制备高质量(纯度大于98.5％)的沙坦侧链结构式I化合物精品。
步骤是：第一次酮类洗涤纯化后所得4′-甲基-2-取代联苯化合物进行第二次酮类洗涤纯化，产品纯度大于98.5％。
本发明的提纯方法所使用的溶剂，对产物稳定性影响小，易于回收，具有经济、环保优势。使用酮类进行沙坦测链化合物的提纯是有价值的、且可行的。
具体实施方式
以下实例只是为了说明本发明，不应将其视为对本专利的限制
实施例1：4′-溴甲基-2-氰基联苯粗品的合成
在2L三口瓶中，加入96.6g(0.50mol)4’-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，94g溴代丁二酰亚胺，600ml二氯甲烷，2.0g过氧化苯甲酰，升温回流10h，然后冷却至室温，过滤后，二氯甲烷层分别用400ml 5％碳酸氢钠洗、水洗，浓缩蒸干，然后处理得136g 4’-溴甲基-2-氰基联苯。(HPLC结果：Br-OTBN 84.6％，Br2-OTBN9.0％，OTBN 6.0％)
实施例2：4′-溴甲基-2-氰基联苯的提纯
上述固体，悬浮于200ml丁酮，升温至50～55℃，然后保温2h，接着逐渐冷却至10～15℃，保温析晶4h，过滤，固体干燥后得108.8g，总收率80％，所得固体纯度大于98％。
采用上述方法进行二次提纯，纯度大于99％，二次纯化收率大于93％。
实施例3：N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯2-基)四氮唑粗品的合成
在500ml三口瓶中，加入47.8g(0.10mol)N-(三苯基甲基)-5-(4′-甲基联苯-2-基)四氮唑，200ml二氯甲烷，19g溴代丁二酰亚胺，1g过氧化苯甲酰，升温回流5～6h，然后冷却至室温，过滤后，二氯甲烷层分别用100ml 5％碳酸氢钠洗、水洗，浓缩蒸干，然后处理得55.0g N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品。(HPLC结果：BBTT 82.3％，Br-BBTT 10.4％，BBTT-Br 6.2％)
实施例4：N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑的提纯
上述固体，悬浮于110ml丁酮中，升温至40～45℃，然后保温4h，接着逐渐冷却至10～15℃，保温析晶4h，过滤，固体干燥后得38.5g，总收率69.1％，所得固体纯度大于97.0％。
采用上述方法进行二次提纯，纯度大于98.5％，两次纯化收率大于90％。
实施例5：
4′-溴甲基-2-氰基联苯、N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品或N-(叔丁基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品固体粗品，悬浮于200ml丙酮，戊酮或己酮中，洗涤溶剂的量为反应粗品重量的1倍，洗涤纯化温度30℃，洗涤纯化保温时间为1小时，冷却析晶温度为0℃，冷却析晶时间为1h。
实施例6：
4′-溴甲基-2-氰基联苯、N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品或N-(叔丁基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品固体粗品，悬浮于200ml丙酮，戊酮或己酮中，洗涤溶剂的量为反应粗品重量的5倍，洗涤纯化温度80℃，洗涤纯化保温时间为12小时，冷却析晶温度为30℃，冷却析晶时间为6h。
实施例7：
4′-溴甲基-2-氰基联苯、N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品或N-(叔丁基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品固体粗品，悬浮于200ml丙酮，戊酮或己酮中，
洗涤溶剂的量为反应粗品重量的1.5倍。
洗涤纯化温度40℃。
洗涤纯化保温时间为2小时。
冷却析晶温度为优选10℃。
冷却析晶时间为2h。
实施例8：
4′-溴甲基-2-氰基联苯、N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品或N-(叔丁基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品固体粗品，悬浮于200ml丙酮，戊酮或己酮中，
洗涤溶剂的量为反应粗品重量的12.5倍。
洗涤纯化温度60℃。
洗涤纯化保温时间为4小时。
冷却析晶温度为优选15℃。
冷却析晶时间为4h。
Claims (2)
1.一种式I化合物的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：
其中，R代表以下结构：
式I化合物通过溴化反应所得的固体粗品，悬浮于适量的有机溶剂，采用保温搅拌洗涤然后冷却析晶，
其中，所述有机溶剂是丁酮，有机溶剂的量为反应粗品重量的1.5～2.5倍，洗涤纯化温度40～60℃，洗涤纯化保温时间为2～4小时，冷却析晶温度为10～15℃，冷却析晶时间为2～4h。
2.根据权利要求1的提纯方法，其特征在于，步骤是：第一次酮类洗涤纯化后所得4′-甲基-2-取代联苯化合物进行第二次酮类洗涤纯化，产品纯度大于98.5％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910088214 CN101585784B (zh) | 2009-07-13 | 2009-07-13 | 一种沙坦侧链化合物的提纯方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910088214 CN101585784B (zh) | 2009-07-13 | 2009-07-13 | 一种沙坦侧链化合物的提纯方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101585784A CN101585784A (zh) | 2009-11-25 |
| CN101585784B true CN101585784B (zh) | 2013-05-08 |
Family
ID=41370238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200910088214 Active CN101585784B (zh) | 2009-07-13 | 2009-07-13 | 一种沙坦侧链化合物的提纯方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101585784B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103626677B (zh) * | 2013-12-05 | 2015-07-15 | 天津大学 | 制备高纯度溴代沙坦联苯的结晶方法 |
| CN115215813A (zh) * | 2022-07-28 | 2022-10-21 | 江苏新瑞药业有限公司 | 一种缬沙坦杂质的控制方法 |
-
2009
- 2009-07-13 CN CN 200910088214 patent/CN101585784B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101585784A (zh) | 2009-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111201212B (zh) | 一种非罗考昔及其中间体的合成方法 | |
| CN103508899B (zh) | 一种制备替格瑞洛关键中间体及其消旋体的方法和实施该方法的专用中间体 | |
| RU2697251C2 (ru) | Способы получения 1, 3-бензодиоксольных гетероциклических соединений | |
| CN102627594A (zh) | 无水氮丙啶类化合物的制备方法 | |
| CN101585784B (zh) | 一种沙坦侧链化合物的提纯方法 | |
| CN101648839B (zh) | 一种溴甲基联苯化合物的绿色合成方法 | |
| CN106928116B (zh) | 2，2′-双[4-(4-马来酰亚胺基苯氧基)苯基]丙烷的制备方法 | |
| CN110396054B (zh) | 一种醚菌酯的绿色合成方法 | |
| CN108373468B (zh) | 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法 | |
| CN111333535B (zh) | 一种肟菌酯的制备方法 | |
| CN102417503A (zh) | 光稳定剂三(2,2,6,6-四甲基-4-氧基-哌啶基)-1,3,5-三嗪的制备方法 | |
| CN111187240B (zh) | 一种4,4-联苯醚二酐的制备方法 | |
| CN107118088A (zh) | 一种间羟基苯乙酮的制备方法 | |
| CN102643180A (zh) | 一种2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法 | |
| CN108264492B (zh) | 一种氧二氮杂环化合物的制备工艺及应用 | |
| CN102432558B (zh) | 一种合成厄贝沙坦及其中间体的方法 | |
| CN102382051A (zh) | 异喹啉酮及其衍生物的制备方法 | |
| CN100360506C (zh) | 1,2,3,9-四氢-9-甲基-4h-咔唑-4-酮的制备方法 | |
| KR102627711B1 (ko) | 벤즈옥사졸 화합물의 제조 방법 | |
| CN104211565A (zh) | 一种抗丙型肝炎药物中间体的制备方法 | |
| CN103833530A (zh) | 一种有机中间体3-苯氧基-1,2-丙二醇的制备方法 | |
| CN109293508B (zh) | 一种恩替卡韦中间体的制备方法 | |
| CN103910668B (zh) | 一种3‑烷基吲哚的制备方法 | |
| CN114426532B (zh) | 一种含有反式1,3-二噁烷环的化合物及其制备方法和应用 | |
| JP2012506902A (ja) | トリフェニルメタン保護基の除去方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 100021 Beijing city Chaoyang District West business center boziwan Jinhai rich 402 (A) 21 storey building Applicant after: China Resources Saike Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 100021 Beijing city Chaoyang District West business center boziwan Jinhai rich 402 (A) 21 storey building Applicant before: Saike Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: BEIJING SAIKE PHARMACEUTICAL CO., LTD. TO: CHINA RESOURCES SAIKE PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |