JP2012506902A - トリフェニルメタン保護基の除去方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本発明者らは、多様な医薬品として使用される中間体が、トリフェニルメタン保護基で保護されたテトラゾールを含んでいることに着目し、トリフェニルメタン保護基を安全で且つ効率的に除去できる方法を研究し、その結果、酸性のイオン交換樹脂を有機溶媒の存在下で使用する場合、簡便で且つ効果的にトリフェニルメタン保護基を除去することができ、イオン交換樹脂は、使用後、ろ過のみで回収し、再利用が可能であって、大量工程においても非常に優れたトリフェニルメタン保護基の除去方法を開発することにより、本発明を完成した。
N−(4−オキソ−2−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)−4H−クロメン−8−イル)−4−(4−フェニルブトキシ)ベンズアミド(Pharmacostech)10gにメタノール100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE SCR−Bゲルタイプ、Mitsubishi Chemical Co.)を10g入れて、5時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体をジメチルアセトアミド(dimethyl acetamide、DMAC)50mlに溶解した後、水溶液200mlを加えて1時間常温で攪拌した。得られた固体をろ過して乾燥した後、室温で5時間空気中に放置して、下記化学式5で表される標準化合物6.32g(収率:95%)を収得した:融点231〜233℃(分解)、1H−NMR(DMSO−d6,300MHz),δ1.9(m,4H),2,7(m,2H),4.0(t,2H),7.0(s,2H),7.1(s,1H),7.2−7.3(m,5H),7.6(t,1H),7.9(t,1H),8.0(m,2H),8.3(t,1H),10.0(bs,1H)。
N−(4−オキソ−2−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)−4H−クロメン−8−イル)−4−(4−フェニルブトキシ)ベンズアミド10gにメタノール100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE SCR−10ゲルタイプ、Mitsubishi Chemical Co.)を10g入れて、6時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体をジメチルアセトアミド50mlに溶解した後、水溶液200mlを加えて1時間常温で攪拌した。得られた固体をろ過して乾燥した後、室温で5時間空気中に放置して、上記化学式5で表される標準化合物6.18g(収率:93%)を収得した:融点231〜233℃(分解)、1H−NMR(DMSO−d6,300MHz),δ1.9(m,4H),2,7(m,2H),4.0(t,2H),7.0(s,2H),7.1(s,1H),7.2−7.3(m,5H),7.6(t,1H),7.9(t,1H),8.0(m,2H),8.3(t,1H),10.0(bs,1H)。
N−(4−オキソ−2−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)−4H−クロメン−8−イル)−4−(4−フェニルブトキシ)ベンズアミド10gにメタノール100mlとメチレンクロライド(MC)100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE SCR−10ゲルタイプ)を10g入れて、12時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体をジメチルアセトアミド50mlに溶解した後、水溶液200mlを加えて1時間常温で攪拌した。得られた固体をろ過して乾燥した後、室温で5時間空気中に放置して、上記化学式5で表される標準化合物6.18g(収率:93%)を収得した:融点231〜233℃(分解)、1H−NMR(DMSO−d6,300MHz),δ1.9(m,4H),2,7(m,2H),4.0(t,2H),7.0(s,2H),7.1(s,1H),7.2−7.3(m,5H),7.6(t,1H),7.9(t,1H),8.0(m,2H),8.3(t,1H),10.0(bs,1H)。
2−ブチル−3−((2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノン−1−エン(Pharmacostech)10gにメタノール100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE SCR−10ゲルタイプ)を10g入れて、6時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を0℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた半固体状態の物質をイソプロパノールで再結晶し、下記化学式6で表される標準化合物5.80g(収率:92%)を収得した:融点180〜181℃、1H−NMR(DMSO−d6,300MHz),δ0.77−0.82(t,3H),1.21−1.29(m,2H),1.41−1.51(m,2H),1.65(m,2H),1.81−1.83(m,6H),2.31−2.36(m,2H),4.67(s,2H),7.08(m,4H),7.52−7.70(m,4H)。
2−ブチル−3−((2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノン−1−エン10gにメタノール100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE CMP−08多孔タイプ、Mitsubishi Chemical Co.)を10g入れて、6時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を0℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた半固体状態の物質をイソプロパノールで再結晶し、上記化学式6で表される標準化合物5.90g(収率:93%)を収得した:融点180〜181℃、1H−NMR(DMSO−d6,300MHz),δ0.77−0.82(t,3H),1.21−1.29(m,2H),1.41−1.51(m,2H),1.65(m,2H),1.81−1.83(m,6H),2.31−2.36(m,2H),4.67(s,2H),7.08(m,4H),7.52−7.70(m,4H)。
2−ブチル−3−((2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノン−1−エン10gにメタノール100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE CMP−12多孔タイプ、Mitsubishi Chemical Co.)を10g入れて、6時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を0℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた半固体状態の物質をイソプロパノールで再結晶し、上記化学式6で表される標準化合物5.90g(収率:93%)を収得した:融点180〜181℃、1H−NMR(DMSO−d6,300MHz),δ0.77−0.82(t,3H),1.21−1.29(m,2H),1.41−1.51(m,2H),1.65(m,2H),1.81−1.83(m,6H),2.31−2.36(m,2H),4.67(s,2H),7.08(m,4H),7.52−7.70(m,4H)。
1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル2−エトキシ−1−((2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボキシレート(Pharmacostech)10gにメタノール100mlとメチレンクロライド(MC)100mlを加えた後、弱酸レジン(DIAION WK60L、Mitsubishi Chemical Co.)を10g入れて、12時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を0℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かした後、n−ヘキサンを加えて、下記化学式7で表される標準化合物6.73g(収率:94%)を収得した:1H−NMR(300MHz,DMSO−d6),δ7.80(d,1H,J=6.02Hz),7.61−7.74(m,2H),7.46−7.57(m,3H),7.24(m,1H),6.92−7.05(m,4H),6.83(q,1H,J=5.31,5.49Hz),5.49(s,2H),4.56−4.66(m,3H),1.82(bs,2H),1.62(bs,2H),1.05−1.46(m,13H)。
1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル2−エトキシ−1−((2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボキシレート10gにメタノール100mlとメチレンクロライド(MC)100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE CMP−12多孔タイプ)を10g入れて、10時間常温で攪拌した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を0℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かした後、n−ヘキサンを加えて、上記化学式7で表される標準化合物6.08g(収率:85%)を収得した:1H−NMR(300MHz,DMSO−d6),δ7.80(d,1H,J=6.02Hz),7.61−7.74(m,2H),7.46−7.57(m,3H),7.24(m,1H),6.92−7.05(m,4H),6.83(q,1H,J=5.31,5.49Hz),5.49(s,2H),4.56−4.66(m,3H),1.82(bs,2H),1.62(bs,2H),1.05−1.46(m,13H)。
1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル2−エトキシ−1−((2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボキシレート10gにメタノール100mlとメチレンクロライド(MC)100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE SCR−10ゲルタイプ)を10g入れて、5時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を0℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かした後、n−ヘキサンを加えて、上記化学式7で表される標準化合物6.22g(収率:87%)を収得した:1H− NMR(300MHz,DMSO−d6),δ7.80(d,1H,J=6.02Hz),7.61−7.74(m,2H),7.46−7.57(m,3H),7.24(m,1H),6.92−7.05(m,4H),6.83(q,1H,J=5.31,5.49Hz),5.49(s,2H),4.56−4.66(m,3H),1.82(bs,2H),1.62(bs,2H),1.05−1.46(m,13H)。
(2−ブチル−4−クロロ−1−((2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(Pharmacostech)10gにメタノール100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE SCR−10ゲルタイプ)を10g入れて、5時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を0℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質をメタノール50mlに溶かした後、1.50gのカリウムバイカーボネート(KHCO3)を加えて4時間還流した後、メタノールを減圧蒸留した。生成された固体を冷たい少量のアセトンで再結晶し、下記化学式8で表される標準化合物5.94g(収率:87%)を収得した:1H−NMR(300MHz,DMSO−d6),δ7.55(m,1H),7.32−7.39(m,3H),7.13(d,2H,J=8.34),6.93(d,2H,J=8.34),5.23(s,2H),4.34(s,2H),2.51(t,2H,J=7.53),1.48(m,2H),1.26(m,2H),0.83(t,3H,J=7.27)。
(2−ブチル−4−クロロ−1−((2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール10gにメタノール100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE CMP−12多孔タイプ)を10g入れて、5時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を0℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質をメタノール50mlに溶かした後、1.50gのカリウムバイカーボネート(KHCO3)を加えて4時間還流した後、メタノールを減圧蒸留した。生成された固体を冷たい少量のアセトンで再結晶し、上記化学式8で表される標準化合物6.02g(収率:89%)を収得した:1H−NMR(300MHz,DMSO−d6),δ7.55(m,1H),7.32−7.39(m,3H),7.13(d,2H,J=8.34),6.93(d,2H,J=8.34),5.23(s,2H),4.34(s,2H),2.51(t,2H,J=7.53),1.48(m,2H),1.26(m,2H),0.83(t,3H,J=7.27)。
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−プロピル−1−((2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(Pharmacostech)10gにメタノール100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE SCR−Bゲルタイプ)を10g入れて、6時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、n−ヘキサンを加え、下記化学式9で表される標準化合物6.63g(収率:95%)を収得した:1H−NMR(300MHz,DMSO),δ7.50−7.69(m,4H),7.03(d,2H,J=8.0Hz),6.85(d,2H,J=8.0Hz),5.41(s,2H),5.22(s,1H),5.05(s,2H),2.50(s,2H),2.07(s,3H)。
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−プロピル−1−((2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(Pharmacostech)10gにメタノール100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE SCR−10ゲルタイプ)を10g入れて、6時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、n−ヘキサンを加え、上記化学式9で表される標準化合物6.58g(収率:94%)を収得した:1H−NMR(300MHz,DMSO),δ7.50−7.69(m,4H),7.03(d,2H,J=8.0Hz),6.85(d,2H,J=8.0Hz),5.41(s,2H),5.22(s,1H),5.05(s,2H),2.50(s,2H),2.07(s,3H)。
N−(4−オキソ−2−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)−4H−クロメン−8−イル)−4−(4−フェニルブトキシ)ベンズアミド10gにメタノール100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE CMP−12多孔タイプ)を10g入れて、12時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、n−ヘキサンを加え、上記化学式9で表される標準化合物6.58g(収率:94%)を収得した:1H−NMR(300MHz,DMSO),δ7.50−7.69(m,4H),7.03(d,2H,J=8.0Hz),6.85(d,2H,J=8.0Hz),5.41(s,2H),5.22(s,1H),5.05(s,2H),2.50(s,2H),2.07(s,3H)。
(S)−3−メチル−2−(N−((2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド)ブタン酸(Pharmacostech)10gにメタノール100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE SCR−Bゲルタイプ)を10g入れて、6時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、n−ヘキサンを加え、下記化学式10で表される標準化合物5.78g(収率:90%)を収得した:1H−NMR(300MHz,CD3OD),δ7.51−7.67(m,4H),7.00−7.25(m,4H),4.56−4.79(m,4H),2.14−2.69(m,3H),1.19−1.69(m,3H),0.78−1.01(m,9H),5.41(s,2H),5.22(s,1H),5.05(s,2H),2.50(s,2H),2.07(s,3H)。
(S)−3−メチル−2−(N−((2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド)ブタン酸10gにメタノール100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE SCR−10ゲルタイプ)を10g入れて、6時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、n−ヘキサンを加え、上記化学式10で表される標準化合物5.85g(収率:91%)を収得した:1H−NMR(300MHz,CD3OD),δ7.51−7.67(m,4H),7.00−7.25(m,4H),4.56−4.79(m,4H),2.14−2.69(m,3H),1.19−1.69(m,3H),0.78−1.01(m,9H),5.41(s,2H),5.22(s,1H),5.05(s,2H)2.50(s,2H),2.07(s,3H)。
(S)−3−メチル−2−(N−((2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド)ブタン酸10gにメタノール100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で前処理されたレジン(TRILITE CMP−12多孔タイプ)を10g入れて、12時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、n−ヘキサンを加え、上記化学式10で表される標準化合物5.65g(収率:88%)を収得した:1H−NMR(300MHz,CD3OD),δ7.51−7.67(m,4H),7.00−7.25(m,4H),4.56−4.79(m,4H),2.14−2.69(m,3H),1.19−1.69(m,3H),0.78−1.01(m,9H),5.41(s,2H),5.22(s,1H),5.05(s,2H),2.50(s,2H),2.07(s,3H)。
前記実施例12で回収した固体ろ過物(レジン)にメタノール50ml及び濃い塩酸10mlを入れて、1時間還流した後、ろ過した。(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−プロピル−1−((2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート10gにメタノール100mlを加えた後、pH2〜3の塩酸で処理した固体(レジン)を入れた後、6時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール100mlで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、n−ヘキサンを加え、上記化学式9で表される標準化合物6.28g(収率:90%)を収得した:1H−NMR(300MHz,DMSO),δ7.50−7.69(m,4H),7.03(d,2H,J=8.0Hz),6.85(d,2H,J=8.0Hz),5.41(s,2H),5.22(s,1H),5.05(s,2H),2.50(s,2H),2.07(s,3H)。
Claims (16)
- (a)トリフェニルメタン保護基を有する化合物に酸性樹脂を接触させて、前記化合物からトリフェニルメタン保護基を除去する工程と、(b)前記トリフェニルメタン保護基が除去された化合物を分離する工程と、を含むトリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法。
- トリフェニルメタン保護基を有する化合物が、テトラゾリル基を含む化合物である請求項1に記載の方法。
- トリフェニルメタン保護基を有する化合物が、下記化学式3又は化学式4で表される化合物である請求項1に記載の方法。
- トリフェニルメタン保護基を有する化合物が、下記化学式3又は化学式4で表される化合物である請求項1に記載の方法。
- トリフェニルメタン保護基を有する化合物が、トリフェニルメタン保護基を有するイルベサルタン(Irbesartan)、トリフェニルメタン保護基を有するカンデサルタンシレキセチル(Candesartan cilexetil)、トリフェニルメタン保護基を有するバルサルタン(Valsartan)、トリフェニルメタン保護基を有するオルメサルタンメドキソミル(Olmesartan medoxomil)、トリフェニルメタン保護基を有するプランルカスト(Pranlukast)及びトリフェニルメタン保護基を有するロサルタン(Losartan)からなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- 工程(a)で使用される樹脂が、強酸性陽イオン交換樹脂又は弱酸性陽イオン交換樹脂である請求項1に記載の方法。
- 陽イオン交換樹脂が、ゲルタイプ又は多孔タイプである請求項6に記載の方法。
- 陽イオン交換樹脂が、作用基として、スルホ基、スルホアルキル基、ホスホ基、ホスホアルキル基、カルボキシル基又はカルボキシアルキル基作用基を含む請求項6に記載の方法。
- 工程(a)で使用される樹脂が、酸で前処理されている請求項1に記載の方法。
- 酸が、pHが6以下である請求項9に記載の方法。
- 工程(a)が、溶媒の存在下で行われる請求項1に記載の方法。
- 溶媒が、水、C1〜C4の無水若しくは含水低級アルコール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、1,3−ブチレングリコール、n−ヘキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、メチレンクロライド、トルエン、ジメチルアセトアミド及びこれらの組み合わせからなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒である請求項11に記載の方法。
- 工程(a)以後に、樹脂を回収する工程を更に含む請求項1に記載の方法。
- 工程(b)の結果物に溶媒を加えて沈殿させる工程を更に含む請求項1に記載の方法。
- 前記沈殿物に溶媒を加えて、加温又は攪拌させる工程を更に含む請求項14に記載の方法。
- 溶媒が、水、C1〜C4の無水若しくは含水低級アルコール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、1,3−ブチレングリコール、n−ヘキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒である請求項14又は15に記載の方法。
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