CN110183354A

CN110183354A - 一种采用光照连续溴化反应制备4′-溴甲基-2-氰基联苯的方法

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Publication number: CN110183354A
Application number: CN201910490240.7A
Authority: CN
Inventors: 胡克斌; 周雄飞; 周开龙; 胡明阳; 唐小平; 史向红
Original assignee: CHANGYI HANYING MEDICAL SCIENCE CO LTD
Current assignee: CHANGYI HANYING MEDICAL SCIENCE CO LTD
Priority date: 2019-06-06
Filing date: 2019-06-06
Publication date: 2019-08-30

Abstract

本发明公开了一种光照连续溴化反应制备4'‑溴甲基‑2‑氰基联苯的方法，包括预先将4'‑甲基‑2‑氰基联苯和溴化试剂按照配比溶于有机溶剂中，用泵打入一特定的光照反应器，控制反应条件得到4'‑溴甲基‑2‑氰基联苯。该方法是在光照条件下进行的连续溴化反应，缩短了反应时间，提高了生产效率；减小了副反应的生成，提高了反应的选择性和转化率，降低了原料成本。

Description

一种采用光照连续溴化反应制备4′-溴甲基-2-氰基联苯的方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种溴甲基联苯类化合物的制备方法。

背景技术

沙坦类药物是抗高血压一线治疗用药，具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好。2009年，沙坦类药物占医院高血压处方用药的31.74％。我国目前已有近七个沙坦类药物进入医院处方药市场，分别是氯沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦酯、替米沙坦和依普罗沙坦甲磺酸盐，前五种沙坦中均含有联苯四氮唑结构单元，其合成中都会用到4′-溴甲基-2-氰基联苯(溴代沙坦联苯，记为Br-OTBN)。随着沙坦类抗高血压药物销量的增加，溴代沙坦联苯的需求将进一步增加。

目前已经公开的合成4′-溴甲基-2-腈基联苯的方法有以下几种：引发剂引发反应，光照引发反应。

使用引发剂引发反应的专利有US5312958 A、US5621134 A、EP0867433、US6214999 B1、JP2000256298 A、US2002095042(A1)等，一般使用NBS、二溴海因、溴素等作为溴化试剂，过氧化苯甲酰(BPO)或偶氮化物作为引发剂，进行溴化反应。

中国专利CN101597243B使用偶氮二异丁氰作为引发剂，NBS、二溴海因、溴素等作为溴化试剂，加入过量溴化试剂使原料反应完全，由于生成的二溴产物(记为Br₂-OTBN)含量较高，反应完成后需要使用亚磷酸二乙酯进行还原将二溴转化成一溴。该方法中溴化试剂和亚磷酸二乙酯用量较大成本很高，另外产生大量的含磷废水不好处理。

中国专利CN101200455A、CN101648839B使用NBS、二溴海因、溴素等作为溴化试剂，使用光照引发溴化反应。避免了引发试剂的使用，但存在放大生产时光很难深入照射进反应液里面，只能照射在表面，存在反应速率慢，反应时间长，反应效率低下的问题。同时，在用量较大时，会导致二溴化副产物的增加，降低反应的选择性。

以上所报道的制备4′-溴甲基-2-氰基联苯的溴化反应基本上都是在反应瓶或反应釜中进行，属于间歇式反应。该类溴化反应普遍都选择性不高，反应终点难以控制，容易过度溴化生成二溴产物，同时原料也反应不完全。该工艺普遍收率低，成本高，副产物多需处理，环保压力大。在现有的工艺条件下，进行优化反应的配比实验。增加溴素的配比，可以减少原料的残留，但同时二溴产物增加很大，主含量没有增加反而还会下降。减少溴素的配比，原料残留增加很快，而二溴下降的也不多，主含量也是下降。造成溴化反应选择性不高的原因主要是间歇式溴化反应时间长，一溴产物容易进一步溴化生成二溴产物。

另外间歇反应通常生产放大时反应釜体积很大，安全隐患大。在安全环保呼声日益高涨的今天，开发一条选择性好、转化率高、副产物少、环保处理物少、更加安全可控的溴代沙坦联苯生产工艺，尤为重要和紧迫。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种光照连续溴化反应制备4′-溴甲基-2-氰基联苯的方法，该工艺过程稳定，操作简单，副反应少，收率高，成本低。

一种光照连续溴化反应制备4′-溴甲基-2-氰基联苯的方法，包括：

将4′-甲基-2-氰基联苯(记为OTBN)、溴化试剂和有机溶剂形成的反应液输入管道式光照反应器中，在光照条件下进行连续溴化反应，反应结束后经过后处理得到所述的4′-溴甲基-2-氰基联苯。

本发明的方法在透明管道中进行，用光照引发反应。反应物料溶解在溶剂中通过泵打入管道中，反应连续进行。通过调节光源强度、管道尺寸、泵的流速，反应液出来即反应合格，可以及时终止反应，防止副反应的进一步发生。

作为优选，光照条件所用的光源为白炽灯、卤钨灯、荧光灯、高压汞灯、高压钠灯、低压钠灯、金属卤化物灯、卤素灯泡中的一种或者几种联合使用。

本发明中，反应溶剂会对反应的转化率和选择性产生一定的影响，作为优选，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、腈类溶剂或者酯类溶剂中的一种；所述的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、乙腈或乙酸乙酯；优选为二氯甲烷，采用二氯甲烷时反应收率最高。

作为优选，所述的溴化试剂包括NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、DBBA(5,5-二溴巴比妥酸)、二溴海因或溴素；优选为溴素。

作为优选，所述的4′-甲基-2-氰基联苯与溴化试剂的摩尔比为1:0.9～1.2。

作为优选，所述有机溶剂与4′-甲基-2-氰基联苯用量比的3-30mL：1g。

作为优选，反应温度为0～40℃；作为进一步的优选，反应温度为10～20℃。

作为优选，反应液在管道中的停留时间(即反应时间)为20秒～20分钟；作为进一步的优选，反应时间为4分～20分。

作为进一步的优选，管道的直径为5～15mm，反应液在管道中的流速为5～50mL/min。

当投料量放大时，本发明的方法具有更明显的优势，作为优选，所述的4′-甲基-2-氰基联苯的投料量在100g以上，进一步优选为500～1000g之间。

作为优选，管道式光照反应器的材质为玻璃或透明聚四氟乙烯材质。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)本发明的反应是在光照条件下进行的连续溴化反应，缩短了反应时间，提高了生产效率；

(2)本发明的光照溴化反应在连续式管道中反应，反应终点便于控制，能够有效地防止二溴化副产物的生成，提高了反应的选择性和转化率，降低了原料成本；

(3)采用本发明的方法，在投料量较大的时候，收率更高，便于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，不应视为对本专利的限制。

以下实施例中提到的色谱纯度为HPLC纯度。

实施例1

实验装置准备：准备好光照管道反应装置和蠕动泵。管道使用直径为5mm透明四氟管，光源使用45W日光色节能灯，光照管道反应装置浸泡在水中，控制温度10～20℃。其光照部分的体积约100ml。

在1000mL三口瓶中，投80g(0.414mol)4′-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，640mL乙腈，81g(0.455mol)NBS。搅拌溶解，通过一台蠕动泵与光照管道反应装置连接。开启光源，设定蠕动泵的流速为10ml/min，将上述乙腈溶液打入光照管道反应器。在管道出口收集反应好的溴化反应液，反应时间约为10min。取样HPLC检测结果：Br-OTBN 93.6％，Br₂-OTBN3.8％，OTBN 2.4％。溴化反应液减压浓缩出乙腈，加入640ml二氯甲烷溶解。二氯甲烷溶液用100ml水洗一次，再用100ml 10％碳酸氢钠溶液洗涤一次。

二氯甲烷相减压浓缩至干。往浓缩后的固体中加入200g正庚烷搅拌升温至70℃溶清。缓慢降温析晶，0～5℃过滤，滤饼用80g冷正庚烷洗涤、烘干，得4′-溴甲基-2-氰基联苯干品约101.2g，总收率89.8％。所得固体色谱纯度99％以上。

实施例2

实验装置准备：准备好光照管道反应装置，蠕动泵，管道使用直径为5mm透明四氟管，光源使用60W日光色节能灯。光照管道反应装置浸泡在水中，控制温度10～20℃。其光照部分的体积约100ml。

在1000mL三口瓶中，投80g(0.414mol)4′-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，640mL乙腈，130g(0.455mol)二溴海因。搅拌溶解，通过一台蠕动泵与光照管道反应装置连接。开启光源，设定蠕动泵的流速为10ml/min，将上述乙腈溶液打入光照管道反应器。在管道出口收集反应好的溴化反应液，反应时间约为10min。取样HPLC检测结果：Br-OTBN 93.3％，Br₂-OTBN4.0％，OTBN 2.5％。溴化反应液减压浓缩出乙腈，加入640ml二氯甲烷溶解。二氯甲烷溶液用100ml水洗一次，再用100ml 10％碳酸氢钠溶液洗涤一次。

二氯甲烷相减压浓缩至干。往浓缩后的固体中加入200g正庚烷搅拌升温至70℃溶清。缓慢降温析晶，0～5℃过滤，滤饼用80g冷正庚烷洗涤、烘干，得4′-溴甲基-2-氰基联苯干品约100.7g，总收率89.4％。所得固体色谱纯度99％以上。

实施例3

实验装置准备，准备好光照管道反应装置，蠕动泵，管道使用直径为5mm透明四氟管，光源使用80W日光色节能灯。光照管道反应装置浸泡在水中，控制温度10～20℃。其光照部分的体积约100ml。

在1000mL三口瓶中，投80g(0.414mol)4′-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，640mL二氯甲烷，72.9g(0.455mol)溴素。搅拌溶解，通过一台蠕动泵与光照管道反应装置连接。开启光源，设定蠕动泵的流速为10ml/min，将上述二氯甲烷溶液打入光照管道反应器。在管道出口收集反应好的溴化反应液，反应时间约为10min。取样HPLC检测结果：Br-OTBN 93.1％，Br₂-OTBN 4.1％，OTBN 2.6％。用100ml水洗一次，再用100ml 10％碳酸氢钠溶液洗涤一次。

二氯甲烷相减压浓缩至干。往浓缩后的固体中加入200g正庚烷搅拌升温至70℃溶清。缓慢降温析晶，0～5℃过滤，滤饼用80g冷正庚烷洗涤、烘干，得4′-溴甲基-2-氰基联苯干品约100.5g，总收率89.1％。所得固体色谱纯度99％以上。

实施例4

实验装置准备：准备好光照管道反应装置，蠕动泵，管道使用直径为5mm透明四氟管，光源使用65W日光色节能灯。光照管道反应装置浸泡在水中，控制温度0～10℃。其光照部分的体积约100ml。

在1000mL三口瓶中，投80g(0.414mol)4′-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，640mL二氯甲烷，72.9g(0.455mol)溴素。搅拌溶解，通过一台蠕动泵与光照管道反应装置连接。开启光源，设定蠕动泵的流速为10ml/min，将上述二氯甲烷溶液打入光照管道反应器。在管道出口收集反应好的溴化反应液，反应时间约为10min。取样HPLC检测结果：Br-OTBN 93.2％，Br₂-OTBN 3.1％，OTBN 3.5％。用100ml水洗一次，再用100ml 10％碳酸氢钠溶液洗涤一次。

二氯甲烷相减压浓缩至干。往浓缩后的固体中加入200g正庚烷搅拌升温至70℃溶清。缓慢降温析晶，0～5℃过滤，滤饼用80g冷正庚烷洗涤、烘干，得4′-溴甲基-2-氰基联苯干品约100.6g，总收率89.3％。所得固体色谱纯度99％以上。

实施例5

实验装置准备，准备好光照管道反应装置，蠕动泵，管道使用直径为5mm透明四氟管，光源使用80W日光色节能灯。光照管道反应装置浸泡在水中，控制温度0～10℃。其光照部分的体积约100ml。

在1000mL三口瓶中，投80g(0.414mol)4′-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，640mL二氯甲烷，72.9g(0.455mol)溴素。搅拌溶解，通过一台蠕动泵与光照管道反应装置连接。开启光源，设定蠕动泵的流速为5ml/min，将上述二氯甲烷溶液打入光照管道反应器。在管道出口收集反应好的溴化反应液，反应时间约为20min。取样HPLC检测结果：Br-OTBN 94.1％，Br₂-OTBN 3.2％，OTBN 2.5％。用100ml水洗一次，再用100ml 10％碳酸氢钠溶液洗涤一次。

二氯甲烷相减压浓缩至干。往浓缩后的固体中加入200g正庚烷搅拌升温至70℃溶清。缓慢降温析晶，0～5℃过滤，滤饼用80g冷正庚烷洗涤、烘干，得4′-溴甲基-2-氰基联苯干品约101.6g，总收率90.2％。所得固体色谱纯度99％以上。

实施例6

实验装置准备，准备好光照管道反应装置，蠕动泵，管道使用直径为5mm透明四氟管，光源使用100W日光色节能灯。光照管道反应装置浸泡在水中，控制温度0～10℃。其光照部分的体积约100ml。

在1000mL三口瓶中，投80g(0.414mol)4′-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，640mL二氯甲烷，72.9g(0.455mol)溴素。搅拌溶解，通过一台蠕动泵与光照管道反应装置连接。开启光源，设定蠕动泵的流速为25ml/min，将上述二氯甲烷溶液打入光照管道反应器。在管道出口收集反应好的溴化反应液，反应时间约为4min。取样HPLC检测结果：Br-OTBN 94.7％，Br₂-OTBN2.5％，OTBN 2.6％。用100ml水洗一次，再用100ml 10％碳酸氢钠溶液洗涤一次。

二氯甲烷相减压浓缩至干。往浓缩后的固体中加入200g正庚烷搅拌升温至70℃溶清。缓慢降温析晶，0～5℃过滤，滤饼用80g冷正庚烷洗涤、烘干，得4′-溴甲基-2-氰基联苯干品约102.5g，总收率91.0％。所得固体色谱纯度99％以上。

实施例7

放大10倍投料规模。

准备好光照管道反应装置和蠕动泵。管道使用直径为8mm透明四氟管，光源使用200W日光色节能灯，光照管道反应装置浸泡在水中，控制温度10～20℃。其光照部分的体积约250ml。

在10L反应釜中，投800g(4.14mol)4′-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，6.4L二氯甲烷，729g(4.55mol)溴素。搅拌溶解，通过一台蠕动泵与光照管道反应装置连接。开启光源，设定蠕动泵的流速为50ml/min，将上述二氯甲烷溶液打入光照管道反应器。在管道出口收集反应好的溴化反应液，反应时间约为5min。取样HPLC检测结果：Br-OTBN 94.5％，Br₂-OTBN2.6％，OTBN 2.7％。用1L水洗一次，再用1L 10％碳酸氢钠溶液洗涤一次。

二氯甲烷相减压浓缩至干。往浓缩后的固体中加入2000g正庚烷搅拌升温至70℃溶清。缓慢降温析晶，0～5℃过滤，滤饼用800g冷正庚烷洗涤、烘干，得4′-溴甲基-2-氰基联苯干品约1023.1g，总收率90.8％。所得固体色谱纯度99％以上。

当采用管式反应时，放大前后转化率和收率差别不大。

实施例8

尝试间歇光照反应，光源使用100W日光色节能灯，与连续光照反应实施例6进行对照。

在1000mL三口瓶中，投80g(0.414mol)4′-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，640mL二氯甲烷，72.9g(0.455mol)溴素。用冰水降温，开启光源，控制温度0～10℃搅拌反应5小时。取样HPLC检测结果：Br-OTBN 92.1％，Br₂-OTBN 4.2％，OTBN 3.5％。用100ml水洗一次，再用100ml 10％碳酸氢钠溶液洗涤一次。

二氯甲烷相减压浓缩至干。往浓缩后的固体中加入200g正庚烷搅拌升温至70℃溶清。缓慢降温析晶，0～5℃过滤，滤饼用80g冷正庚烷洗涤、烘干，得4′-溴甲基-2-氰基联苯干品约99.4g，总收率88.2％。所得固体色谱纯度99％以上。

实施例9

间歇光照反应，放大10倍投料规模，光源使用200W日光色节能灯，与连续光照反应实施例7进行对照。

在10L反应釜中，投800g(4.14mol)4′-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，6.4L二氯甲烷，729g(4.55mol)溴素。用冰水降温，开启光源，控制温度0～10℃搅拌反应5小时。取样HPLC检测结果：Br-OTBN 79.8％，Br₂-OTBN3.5％，OTBN 16.4％。继续延长反应时间至24小时，取样HPLC检测结果：Br-OTBN 87.9％，Br₂-OTBN 5.5％，OTBN 6.3％。用100ml水洗一次，再用100ml 10％碳酸氢钠溶液洗涤一次。

二氯甲烷相减压浓缩至干。往浓缩后的固体中加入2000g正庚烷搅拌升温至70℃溶清。缓慢降温析晶，0～5℃过滤，滤饼用800g冷正庚烷洗涤、烘干，得4′-溴甲基-2-氰基联苯干品约937.6g，总收率83.2％。所得固体色谱纯度为97.8％。

间歇反应放大后反应时间大大延长，转化率也下降，收率下降明显。由于反应液主含量降低，析晶出来的产品纯度也降低。

Claims

1.一种采用光照连续溴化反应制备4'-溴甲基-2-氰基联苯的方法，其特征在于，包括：

将4'-甲基-2-氰基联苯、溴化试剂和有机溶剂形成的反应液输入管道式光照反应器中，在光照条件下进行连续溴化反应，反应结束后经过后处理得到所述的4'-溴甲基-2-氰基联苯。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，光照条件所用的光源为白炽灯、卤钨灯、荧光灯、高压汞灯、高压钠灯、低压钠灯、金属卤化物灯、卤素灯泡中的一种或者几种。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、腈类溶剂或者酯类溶剂中的一种。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的溴化试剂包括NBS、DBBA、二溴海因或溴素。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的4'-甲基-2-氰基联苯与溴化试剂的摩尔比为1:0.9～1.2。

6.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述有机溶剂与4'-甲基-2-氰基联苯用量比的3-30mL：1g。

7.根据权利要求1的方法，其特征在于，反应温度为0～40℃。

8.根据权利要求1的方法，其特征在于，反应液在管道中的停留时间为20秒～20分钟。

9.根据权利要求1的方法，其特征在于，管道式光照反应器的材质为玻璃或透明聚四氟乙烯材质。

10.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的4'-甲基-2-氰基联苯的投料量在100g以上。