CN112592247B - 一种光催化连续溴代的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种光催化连续溴代的方法。该方法包括：将包含具有结构通式I的芳香底物和溴化试剂的物料在第一连续光照反应器中进行第一阶段光催化连续溴代反应，形成第一连续体系；所得第一连续体系溢流至第二连续光照反应器中进行第二阶段光催化连续溴代反应，形成第二连续体系；对第二连续体系进行提纯，结构通式I为
，R选自羧基、酯基、‑NO2、
、‑CN、C1至C8的烷基、
和烷氧基中的任意一种，R1为C1至C8的烷基；n为1或2；X为N或C，溴化试剂为N‑溴代丁二酰亚胺或二溴海因。上述溴化试剂，提高了产物的选择性，进而提高了产物收率；两个阶段的光催化连续溴代反应，有效缓解了反应热积聚，提高了目标产物的收率。
Description
技术领域
本发明涉及溴代反应技术领域，具体而言，涉及一种光催化连续溴代的方法。
背景技术
苄溴类化合物在有机合成是一类非常有用的中间体，其下游产品可达上千种，广泛应用于医药、农药、染料、日化、添加剂等诸多领域，如从邻氯溴苄合成的苄草隆属脲类除草剂，为细胞分裂和细胞生长抑制剂；由苄溴衍生而来的吲哚衍生物和苯并咪唑衍生物的亲核取代产物可以生成很多类型的药物。
目前苄溴类化合物的制备方法主要有：单质溴进行溴代法；N-溴代酰胺类试剂作为溴代试剂；原位生成溴素进行反应。
单质溴进行溴代法是最经典获得苄溴的方法，通常是通过溴素与甲苯（或甲苯衍生物）在引发剂金发下进行自由基溴代反应，由于溴素易挥发、高毒、高腐蚀性等特点，导致操作危险、环境污染大，反应过程产生溴化氢，对反应设备要求比较高，同时也导致溴资源利用率最多不超过50％，生成的溴甲基产物选择性不高，二溴甲基产物及芳环溴化产物较多，一般适应于苯环有推电子基团的化合物。比如申请公布号为CN107540517A 的中国专利申请公开了使用溴素对2-氟-4-溴甲苯进行溴化反应，反应时间30h，总收率在50.9％，产生的尾气氢溴酸须进一步处理。
N-溴代酰胺类试剂（如：N-溴代丁二酰亚胺、3-溴-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、N-溴代邻苯二甲酰亚胺等）作为溴代试剂，可以避免直接使用溴素带来的危险性，同时提高芳烃苄位溴代反应的选择性。其中广泛使用的为N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、过氧化物在四氯化碳溶剂中与反应物一起回流，称之为Wohl-Ziegler溴化。该反应使用的四氯化碳破坏臭氧层，蒙特利尔议定书 (Montreal Protocol)已禁止工业化使用，常用的过氧化物引发剂过氧化二苯甲酰有一定的发生爆炸的风险。
原位产生溴素包括有双氧水氧化溴负离子或者溴酸钠、溴化钠水溶液在酸作用下产生溴，在与甲苯（或取代的甲苯）进行自由基溴代反应制备得到苄溴，但并未给出带有给电子取代基苄基溴的合成例子。如申请公布号为CN1265639A的中国专利申请公开了一种邻硝基苄溴的制备方法，采用了氢溴酸/双氧水组合进行溴化，但是此方法对操作要求较高，需要同时两种物料的滴加，且反应在两相中进行，转化率不高，在60％左右，后处理会产生酸性废水。
可见，传统溴代方法采用溴素，高腐蚀性，操作危险，反应后产生溴化氢，设备要求高，同时容易产生多溴代产物。采用NBS溴化使用的溶剂四氯化碳对环境破坏严重，反应过程是自由基反应，放大后放热难以控制。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种光催化连续溴代的方法，以解决现有技术中的溴代方法目标产物收率低、反应热积聚的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种光催化连续溴代的方法，该方法包括：将包含具有结构通式I的芳香底物和溴化试剂的物料在第一连续光照反应器中进行第一阶段光催化连续溴代反应，形成第一连续体系；所得第一连续体系溢流至第二连续光照反应器中进行第二阶段光催化连续溴代反应，形成第二连续体系；对第二连续体系进行提纯，结构通式I为
，R选自卤素、羧甲基、羧基、酯基、-NO2、
、-CN、C1至C8的烷基、
和烷氧基中的任意一种，R1为C1至C8的烷基；n为1或2，溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因。
进一步地，上述芳香底物选自2,6-二氯甲苯、对甲基苯乙酸、2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯、邻甲基苯甲醚、对硝基甲苯、对甲基苯乙酮和2-氰基-4-甲基联苯中的任意一种。
进一步地，上述芳香底物与溴化试剂的摩尔比为1:0.95~1.2。
进一步地，上述芳香底物与溴化试剂的摩尔比为1:0.95~1.1。
进一步地，上述物料还包括溶剂，溶剂选自乙腈、醋酸、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和乙酸乙酯中的任意一种。
进一步地，上述第一阶段光催化连续溴代反应和第二阶段光催化连续溴代反应所采用的光源为激光光源。
进一步地，上述激光光源的波长为310~480nm。
进一步地，上述第一阶段光催化连续溴代反应的激光光源的波长为400nm，第二阶段光催化连续溴代反应的激光光源的波长为450nm。
进一步地，上述第一阶段光催化连续溴代反应温度为5~15℃。
进一步地，上述第二阶段光催化连续溴代反应的温度20~45℃。
进一步地，上述第一连续光照反应器和第二连续光照反应器的保留时间各自独立地为5~60min。
进一步地，上述第一连续光照反应器和第二连续光照反应器的保留时间各自独立地为10~20min。
进一步地，上述第一连续光照反应器和第二连续光照反应器的保留时间各自独立地为10~12min。
进一步地，上述第一连续光照反应器和第二连续光照反应器各自独立地为搅拌式连续反应釜应器，搅拌式连续反应釜内设置的激光光源垂直照射在物料液面上。
进一步地，上述对第二连续体系进行提纯的步骤包括：将第二连续体系和剩余的第一连续体系混合，得到粗产物体系；对粗产物体系进行浓缩和萃取处理，得到目标产物。
进一步地，上述对粗产物体系进行浓缩和萃取处理的过程包括：对粗产物体系进行旋转蒸发去除溶剂，以得到初浓缩体系；采用水和乙酸乙酯对初浓缩体系进行萃取，得到有机相；对有机相进行浓缩，得到粗产物。
应用本发明的技术方案，本申请的方法采用N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因作为溴化试剂，提高了产物的选择性，进而提高了产物收率；且采用两个阶段的光催化连续溴代反应，使得单位体积和单位时间内的反应物减少，且通过连续流动将反应热及时输出，有效缓解了反应热积聚。因此，本申请的方法既提高了目标产物的收率，又有效解决了反应热积聚的问题。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的实施例1的得到的固体产物的核磁氢谱图；
图2示出了根据本发明的实施例19的得到的固体产物的核磁氢谱图；
图3示出了根据本发明的实施例20的得到的固体产物的核磁氢谱图；
图4示出了根据本发明的实施例21的得到的固体产物的核磁氢谱图；
图5示出了根据本发明的实施例22的得到的固体产物的核磁氢谱图；
图6示出了根据本发明的实施例23的得到的固体产物的核磁氢谱图
图7示出了根据本发明的实施例24的得到的固体产物的核磁氢谱图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有技术中，传统溴代方法采用溴素，高腐蚀性，操作危险，反应后产生溴化氢，设备要求高，同时容易产生多溴代产物。采用NBS溴化使用的溶剂四氯化碳对环境破坏严重，反应过程是自由基反应，放大后放热难以控制。为了解决现有技术中的溴代方法目标产物收率低、反应热积聚的问题，本申请提供了一种光催化连续溴代的方法，该方法包括：将包含具有结构通式I的芳香底物和溴化试剂的物料在第一连续光照反应器中进行第一阶段光催化连续溴代反应，形成第一连续体系；所得第一连续体系溢流至第二连续光照反应器中进行第二阶段光催化连续溴代反应，形成第二连续体系；对第二连续体系进行提纯，结构通式I为
，R选自卤原子、羧基、酯基、-NO2、
、-CN、C1至C8的烷基、
和烷氧基中的任意一种，R1为C1至C8的烷基；n为1或2，溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因。
本申请的方法采用N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因作为溴化试剂，提高了产物的选择性，进而提高了产物收率；且采用两个阶段的光催化连续溴代反应，使得单位体积和单位时间内的反应物减少，且通过连续流动将反应热及时输出，有效缓解了反应热积聚。因此，本申请的方法既提高了目标产物的收率，又有效解决了反应热积聚的问题。
经过本申请的试验，发现当芳香底物选自2,6-二氯甲苯、对甲基苯乙酸、2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯、邻甲基苯甲醚、对硝基甲苯、对甲基苯乙酮、2-氰基-4-甲基联苯中的任意一种时，目标产物的收率提高程度更明显。
为了提高溴化试剂的利用率，优选上述芳香底物与溴化试剂的摩尔比为1：0.95~1.2，优选为1:0.95~1.1。
本申请的上述连续化反应，在需要时，物料还包括溶剂，以提供均相反应体系，提高反应效率。在一些实施例中，优选上述溶剂选自乙腈、醋酸、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和乙酸乙酯中的任意一种。其中，乙腈作为溶剂时，产物的收率更高。
在本申请中，用于光催化的光源波长可以从现有技术中常用的LED光源中进行选择，但是为了提高溴化试剂的自由基活化能力，优选第一阶段光催化连续溴代反应和第二阶段光催化连续溴代反应所采用的光源为激光光源。激光光源照射NBS或二溴偶因，引发自由基，而且激光照射能量高，在常规的反应温度下激光光照引发自由基的活力更强，自由基一旦引发后经过自由基链式引发底物进而会进一步促进溴代反应。优选地，上述第一阶段光催化连续溴代反应和第二阶段光催化连续溴代反应所采用的光源波长为310~480nm，进一步地，经过试验筛选，优选第一阶段光催化连续溴代反应的激光光源的波长为400nm，第二阶段光催化连续溴代反应的激光光源的波长为450nm。由于初始反应物浓度高，第一阶段光连续溴代反应在短波长的激光照射下反应剧烈；而第二阶段在第一阶段累计的热量下，且由于溴化试剂浓度减小，因此在能量相对较低的光照下进行相对温和地进一步溴代反应，两个步骤的结合，有效地提高了产物收率。
本申请采用光催化实现溴代反应，有效减少热量积聚，且由于使用了激光光源，因此光照引发溴化试剂产生自由基的温度可以进一步降低，为了进一步减少热量积聚，优选上述第一阶段光催化连续溴代反应温度为5~15℃。为了与前述的激光光源相配合，尽可能提高第二阶段的溴代效率，优选上述第二阶段光催化连续溴代反应的温度20~45℃。
由于本申请采用两步光催化连续溴代反应，因此各自的保留时间可以相应缩短，为了保证整体较高的产物收率，优选上述第一连续光照反应器和第二连续光照反应器的保留时间各自独立地为10~60min，优选为10~20min，进一步优选为10~12min。
用于上述光催化连续溴代反应的第一连续光照反应器和第二连续光照反应器可以为现有技术中透光的常用连续反应器。优选地，上述第一连续光照反应器和第二连续光照反应器各自独立地为搅拌式连续反应釜(CSTR，continuous flow stirred tankreactor)、，搅拌式连续反应釜内设置的激光光源垂直照射在物料液面上。
在本申请一些实施例中，上述对第二连续体系进行提纯的步骤包括：将第二连续体系和剩余的第一连续体系混合，得到粗产物体系；对粗产物体系进行浓缩和萃取处理，得到目标产物。
通过浓缩、萃取的方式进行产物提纯，操作简单，易于工业应用。
此外，为了提高产物提纯率，优选上述对粗产物体系进行浓缩和萃取处理的过程包括：对粗产物体系进行旋转蒸发去除溶剂，以得到初浓缩体系；采用水和乙酸乙酯对初浓缩体系进行萃取，得到有机相；对有机相进行浓缩，得到粗产物。
以下将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
实施例1
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体138 g，收率93 %。
1 3：δ7.32（d, 2H）7.18（t, 2H）4.76（s, 2H），对应的谱图见图1。
实施例2
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙酸中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后使用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体134 g，收率90 %。
实施例3
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 二氯甲烷中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体135 g，收率91 %。
实施例4
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙酸乙酯中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体132 g，收率89 %。
实施例5
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 1,2-二氯乙烷中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体134 g，收率90 %。
实施例6
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 氯仿中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体131 g，收率88 %。
实施例7
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(105 g,0.59mol,0.95 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体125 g，收率84 %。
实施例8
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(121 g,0.68mol,1.1 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体126 g，收率85 %。
实施例9
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(132 g,0.74mol,1.2 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体119 g，收率80 %。
实施例10
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开310 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以480 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体116 g，收率78 %。
实施例11
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开365 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以365nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体128 g，收率86 %。
实施例12
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在5℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体126 g，收率85 %。
实施例13
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在15℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体131 g，收率88 %。
实施例14
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和二溴海因(97 g,0.34 mol,0.55eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体137 g，收率92 %。
实施例15
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在20℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体125g，收率84 %。
实施例16
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在45℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体131 g，收率88 %。
实施例17
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以20 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，5 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，5 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体119 g，收率80 %。
实施例18
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以5.0 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，20 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，20 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体141.5 g，收率95 %。
实施例19
将对甲基苯乙酸（100 g, 0.67 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(125 g,0.70mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在25℃，同时打开365 nm激光照射，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，继续以365 nm激光照射，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体106 g，收率70 %。
1：δ 7.70（d, 2H）7.24（d, 2H）4.69（s, 2H）3.58（s, 2H），谱图见图2。
实施例20
将2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯（100 g, 0.44mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(82g,0.46 mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到油状液体118g，收率88 %。
1：δ 8.09（s, 1H）7.92（d, 1H）7.66（d, 1H）5.08（s, 2H）3.99（s, 3H），谱图见图3。
实施例21
将邻甲基苯甲醚（100 g, 0.82 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(153 g,0.86mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体146g，收率89 %。
1 3：δ7.38-7.32（m, 2H）6.91（m, 2H）4.61（s, 2H）3.93（s, 3H），谱图见图4。
实施例22
将对硝基甲苯（100 g, 0.72 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(134 g,0.76mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体140 g，收率90 %。
1 3：δ8.21(d ,2H) 7.57(d, 2H) 4.52(s,2H)，谱图见图5。
实施例23
将对甲基苯乙酮（100 g, 0.74 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(138 g,0.78mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450 nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到淡黄色固体126 g，收率80 %。
1 3：δ7.94(d ,2H) 7.49(d, 2H) 4.50(s,2H) 2.60(s,3H)，对应的谱图见图6。
实施例24
将2-氰基-4-甲基联苯（100 g, 0.52 mol，1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(97 g,0.55 mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm激光垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450nm激光垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到淡黄色固体119 g，收率84 %。
1 3：δ 7.77 (br dd, J = 7,7 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 7.64 (br td, J = 3.8Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58–7.45 (m, 5H), 7,44 (br td, J = 3.8 Hz, J = 1.2 Hz,4.55 (s, 2H) ，对应的谱图见图7。
实施例26
将2,6-二氯甲苯（100 g, 0.62 mol,1.0 eq）和N-溴代丁二酰亚胺(116 g,0.62mol,1.05 eq)溶解在1000 mL (10V) 乙腈中搅拌20 min，体系澄清后以10 mL/min流速打入一级CSTR中，外浴反应温度控制在10℃，同时打开400 nm LED光源垂直照射至液面，一级CSTR保留体积100 mL，10 min后溢流至二级CSTR中，外浴反应温度控制在30℃，继续以450nm LED光源垂直照射至液面，10 min后二级CSTR开始溢流。100 min后完成打料，继续光照10 min后合并所有体系，旋转蒸发仪浓缩至无馏分，加入200 mL水后用200 mL*2乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到白色固体125 g，收率84 %。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本申请的方法采用N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因作为溴化试剂，提高了产物的选择性，进而提高了产物收率；且采用两个阶段的光催化连续溴代反应，使得单位体积和单位时间内的反应物减少，且通过连续流动将反应热及时输出，有效缓解了反应热积聚。因此，本申请的方法及提高了目标产物的收率，又有效解决了反应热积聚的问题。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种光催化连续溴代的方法，其特征在于，所述方法包括：
将芳香底物和溴化试剂的物料在第一连续光照反应器中进行第一阶段光催化连续溴代反应，形成第一连续体系；
所得第一连续体系溢流至第二连续光照反应器中进行第二阶段光催化连续溴代反应，形成第二连续体系；
对所述第二连续体系进行提纯，
所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因，
所述第一阶段光催化连续溴代反应和所述第二阶段光催化连续溴代反应所采用的光源为激光光源，所述第一阶段光催化连续溴代反应的激光光源的波长为400nm，所述第二阶段光催化连续溴代反应的激光光源的波长为450nm，
所述芳香底物选自2,6-二氯甲苯、对甲基苯乙酸、2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯、邻甲基苯甲醚中的任意一种，所述第一阶段光催化连续溴代反应温度为5~15℃，所述第二阶段光催化连续溴代反应的温度20~45℃，所述第一连续光照反应器和所述第二连续光照反应器的保留时间各自独立地为10~12min。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述芳香底物与所述溴化试剂的摩尔比为1:0.95~1.2。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述芳香底物与所述溴化试剂的摩尔比为1:0.95~1.1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述物料还包括溶剂，所述溶剂选自乙腈、醋酸、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和乙酸乙酯中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一连续光照反应器和所述第二连续光照反应器各自独立地为搅拌式连续反应釜应器，所述搅拌式连续反应釜内设置的激光光源垂直照射在物料液面上。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，对所述第二连续体系进行提纯的步骤包括：
将所述第二连续体系和剩余的第一连续体系混合，得到粗产物体系；
对所述粗产物体系进行浓缩和萃取处理，得到目标产物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，对所述粗产物体系进行浓缩和萃取处理的过程包括：
对所述粗产物体系进行旋转蒸发去除所述溶剂，以得到初浓缩体系；
采用水和乙酸乙酯对所述初浓缩体系进行萃取，得到有机相；
对所述有机相进行浓缩，得到所述粗产物。
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