CN111974325A - 管道化合成对溴代甲基联苯甲酸甲酯的方法及其反应装置 - Google Patents

管道化合成对溴代甲基联苯甲酸甲酯的方法及其反应装置 Download PDF

Info

Publication number
CN111974325A
CN111974325A CN202010813253.6A CN202010813253A CN111974325A CN 111974325 A CN111974325 A CN 111974325A CN 202010813253 A CN202010813253 A CN 202010813253A CN 111974325 A CN111974325 A CN 111974325A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pipeline
aqueous solution
methyl
storage tank
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010813253.6A
Other languages
English (en)
Inventor
盛凯蔓
张晓伟
唐雄峰
金红卫
章治国
罗洪根
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Kinglyuan Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Kinglyuan Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Kinglyuan Pharmaceutical Co ltd filed Critical Zhejiang Kinglyuan Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202010813253.6A priority Critical patent/CN111974325A/zh
Publication of CN111974325A publication Critical patent/CN111974325A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
    • B01J19/12—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing electromagnetic waves
    • B01J19/122—Incoherent waves
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/80—Mixing plants; Combinations of mixers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/80—Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/836—Mixing plants; Combinations of mixers combining mixing with other treatments
    • B01F33/8362—Mixing plants; Combinations of mixers combining mixing with other treatments with chemical reactions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Electromagnetism (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种管道化合成对溴代甲基联苯甲酸甲酯的方法及其反应装置，它以对甲基联苯甲酸甲酯为原料，以氢溴酸经过双氧水氧化产生的溴素为溴代试剂，物料经计量泵连续输入高效混匀器混合后进入管道反应器，反应物在管道反应器中经过控温和光照完成溴代反应，而后以接收罐收集，所得反应液经过淬灭、分液、干燥、浓缩和重结晶提纯后得到纯品对溴代甲基联苯甲酸甲酯产物。本发明溴代反应的溴原子利用率高，副产物少，固废少，符合绿色化学理念；连续化管道反应安全性好，反应时间短，生产效率高，具有工业化生产应用价值。

Description

管道化合成对溴代甲基联苯甲酸甲酯的方法及其反应装置
技术领域
本发明公开了一种对溴代甲基联苯甲酸甲酯的管道化合成方法及其反应装置。
背景技术
替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(ATⅠ型)拮抗剂，用于治疗原发性高血压。替代血管紧张素Ⅱ受体与ATⅠ受体亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高，抑制效应可持续24小时，在48小时仍可测到。通过替米沙坦的治疗，可以降低其发生心肌梗死、卒中或心血管疾病导致死亡的风险。对溴代甲基联苯甲酸甲酯是合成替米沙坦的重要合成砌块，高效便捷地合成该中间体对替米沙坦的合成具有十分重要的意义。
Figure BDA0002631796010000011
现有技术中合成对溴代甲基联苯甲酸甲酯有以下几种方法：
例如反应式(1)：以N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)为溴源通过对甲基联苯甲酸甲酯溴代反应制得目标产物(Eur.J.Med.Chem.124,138-152,2016)。
Figure BDA0002631796010000012
该方法在常温下进行一般需要添加自由基引发剂如ABIN或BPO，或通过加热产生溴自由基。该方法存在的最大问题是琥珀酰亚胺的循环利用，只有实现了琥珀酰亚胺循环利用，才能达到原子经济性要求。
例如反应式(2)：以二溴海因(DBDMH)为溴源与对甲基联苯甲酸甲酯发生溴代反应生成目标产物(Org.Process Res.Dev.11,81-85,2007)。
Figure BDA0002631796010000021
二溴海因本质上与N-溴代琥珀酰亚胺一样的溴化试剂，不同之处是二溴海因可以提供二个溴原子。所以，与N-溴代琥珀酰亚胺一样，也存在如何实现海因的循环利用问题。
例如反应式(3)：以单质溴为溴源与对甲基联苯甲酸甲酯发生溴代反应，在光照下采用连续流方式生成目标产物(CN107935956A)。
Figure BDA0002631796010000022
以连续流反应方式进行溴代在反应方式上是一种创新，它既有助于提高反应生产效率也有利于降低反应风险。但从反应式中可以发现，溴原子的利用率只有50％。
例如反应式(4)：以溴酸盐和氢溴酸为溴源与反应生成目标产物(CN104744303A)。
Figure BDA0002631796010000023
该方法是利用高价溴和低价溴在体系中产生溴单质，然后再产生活性溴自由基，进而发生取代反应产生目标产物。这种方法本质上和溴单质为溴源的反应一样，都存在溴原子利用率不高的弊端。
综上所述，上述方法中前两种方法存在着溴原子载体分子的循环使用问题，后两种方法则存在溴原子利用率不高的缺点。因此，开发一种原子经济性高、安全性好的高效合成对溴代甲基联苯甲酸甲酯新方法具有很高的理论研究和实际应用价值。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明旨在提供一种合成对溴代甲基联苯甲腈的连续流方法和装置。
本发明第一个目的是提供一种管道化合成对溴代甲基联苯甲腈的反应装置，其特征在于主要包括对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1、氢溴酸水溶液储液罐2、双氧水水溶液储液罐3、第一管道反应器9、第二管道反应器13和接收罐15；各储液罐的出口通过计量泵与管路相连；对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1和氢溴酸水溶液储液罐2的出口连接第一高效混匀器6的进口；第一高效混匀器6的出口及双氧水水溶液储液罐3的出口连接第二高效混匀器8的进口；第二高效混匀器8出口连接第一管道反应器9；第一管道反应器9与第二管道反应器13相连，所述第二管道反应器13内部设有内置式LED光源14；第二管道反应器13出口与接收罐15连接。
进一步地，第一管道反应器9与第二管道反应器13的管道长度均为20-200m，管道直径为0.5-30mm，管道材质为透明耐腐蚀的铁氟龙管或石英玻璃管。
进一步地，第一管道反应器9设于半导体控温箱内，控制温度范围在0-120℃。
进一步地，内置式LED光源14具有高效发光特征，光强可调节，光源波长分别为405nm(紫色光)，475nm(蓝色光)，565nm(黄绿色光)，595nm(黄色光)，610nm(红色光)和4000k(冷白光)。
本发明的管道化合成对溴代甲基联苯甲酸甲酯的反应装置与现有装置相比较，创新性和优越性在于：该装置采用三股进料方式进料，通过高效混匀器混匀，以半导体控温器冷却或加热进行反应温度控制，以光强可调节式内置式光源。装置设计科学合理，操作简单，容易实现自动化控制和无人操作，反应效率高，可直接放大用于工业大生产。
本发明的第二个目的是提供一种管道化合成对溴代甲基联苯甲酸酯的方法，其特征在于采用权利要求1-4任一所述反应装置，包括如下步骤：
(1)将式(Ⅰ)所示的对甲基联苯甲酸甲酯溶于有机溶剂A，储存在对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1中，氢溴酸水溶液储存在氢溴酸水溶液储液罐2中，双氧水水溶液储存在双氧水水溶液储液罐3中，淬灭剂水溶液储存在接收罐15中；
(2)将第一管道反应器9的管道温度调节到5-60℃；
(3)开启内置式LED光源14，开启对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1、氢溴酸水溶液储液罐2和双氧水水溶液储液罐3的计量泵，对甲基联苯甲酸甲酯、氢溴酸水溶液和双氧水水溶液经过高效混匀器混匀，进入第一管道反应器9与第二管道反应器13进行溴代反应；
(4)反应结束后，反应液进入接收罐15进行淬灭，随后进行分液和干燥；
(5)干燥后的有机相经浓缩得到的固体，经有机溶剂B进行重结晶，抽滤和干燥得式(Ⅱ)所示产物对溴代甲基联苯甲酸甲酯，其反应方程式如下：
Figure BDA0002631796010000041
进一步地，步骤(1)中的有机溶剂A为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或乙酸乙酯。
进一步地，对甲基联苯甲酸甲酯溶液的浓度为0.2-2.0mol/L，氢溴酸水溶液浓度为15-48％(g/g)，双氧水水溶液浓度为15-50％(g/g)，对甲基联苯甲酸甲酯与氢溴酸及双氧水的摩尔比为1:1.0:1.1-1:1.8:2.4。
进一步地，淬灭剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾的水溶液，其浓度为10％-30％。
进一步地，步骤(3)中溴代反应温度为5-65℃，反应时间为2-60min。
进一步地，步骤(7)中使用的干燥剂为无水硫酸钠、无水氯化钙或无水硫酸镁。重结晶的有机溶剂B为石油醚与乙酸乙酯混合溶液(体积比为30:1-1:10)、丙酮与水混合溶液(体积比为40:1-1:10)、甲醇与水混合溶液(体积比为40:1-1:10)、乙醇与水混合溶液(体积比为40:1-1:10)及四氢呋喃与水的混合溶液(体积比为40:1-1:20)。
本发明以对甲基联苯甲酸甲酯为原料，以氢溴酸经过双氧水氧化产生的溴素为溴代试剂，物料经计量泵连续输入高效混匀器混合后进入管道反应器，反应物在管道反应器中经过控温和光照完成溴代反应，而后以接收罐收集，所得反应液经过淬灭、分液、干燥、浓缩和重结晶提纯后得到纯品对溴代甲基联苯甲酸甲酯产物。本发明溴代反应的溴原子利用率高，副产物少，固废少，符合绿色化学理念；连续化管道反应安全性好，反应时间短，生产效率高。
本发明管道化合成对溴代甲基联苯甲酸甲酯的方法与现有的方法相比较，创新性和优越性在于：该工艺提高了溴原子的利用率，排放仅为水，后处理简单，固废少，生产和环保成本低，符合绿色化学理念，具有很强的工业应用价值。
附图说明
图1为本发明对溴代甲基联苯甲腈合成专用装置示意图。
图中：1—对甲基联苯甲酸甲酯储液罐，2—氢溴酸水溶液储液罐，3—双氧水水溶液储液罐，4—第一计量泵，5—第二计量泵，6—第一高效混匀器，7—第三计量泵，8—第二高效混匀器，9—第一管道反应器，10—半导体控温箱，11—第一温度测量仪，12—第二温度测量仪，13—第二管道反应器，14—内置式LED光源，15—接收罐。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例中所用的专用反应装置结构如图1所示，主要包括对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1(出口设有第一计量泵4)、氢溴酸水溶液储液罐2(出口设有第二计量泵5)、双氧水水溶液储液罐3(出口设有第三计量泵7)、第一管道反应器9、第二管道反应器13和装有淬灭剂水溶液的接收罐15；各储液罐的出口通过计量泵与管路相连；对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1和氢溴酸水溶液储液罐2的出口连接第一高效混匀器6的进口；第一高效混匀器6的出口及双氧水水溶液储液罐3的出口连接第二高效混匀器8的进口；第二高效混匀器8出口连接第一管道反应器9；第一管道反应器9与第二管道反应器13相连，所述第一管道反应器9设于半导体控温箱10内，第二管道反应器13内部设有内置式LED光源14；第二管道反应器13出口与接收罐15连接。
管道化合成对溴代甲基联苯甲酸酯的方法，包括如下步骤：
(1)将式(Ⅰ)所示的对甲基联苯甲酸甲酯溶于有机溶剂A，储存在对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1中，氢溴酸水溶液储存在氢溴酸水溶液储液罐2中，双氧水水溶液储存在双氧水水溶液储液罐3中，淬灭剂水溶液储存在接收罐15中；
(2)将第一管道反应器9的管道温度调节到5-60℃；
(3)开启内置式LED光源14，开启对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1、氢溴酸水溶液储液罐2和双氧水水溶液储液罐3的计量泵，对甲基联苯甲酸甲酯、氢溴酸水溶液和双氧水水溶液经过高效混匀器混匀，进入第一管道反应器9与第二管道反应器13进行溴代反应；
(4)反应结束后，反应液进入接收罐15进行淬灭，随后进行分液和干燥；
(5)干燥后的有机相经浓缩得到的固体，经有机溶剂B进行重结晶，抽滤和干燥得式(Ⅱ)所示产物对溴代甲基联苯甲酸甲酯，其反应方程式如下：
Figure BDA0002631796010000061
实施例1：
反应装置如图1所示。反应器管道长度为40m，直径为3mm，管道材料为铁氟龙，光源为405nm紫色LED灯。
首先开启半导体控温箱10预冷管道，温度设定在15℃，接收罐15中加入150mL冰水和10克碳酸钠；将22.6克(0.1mol)对甲基联苯甲酸甲酯溶解于200mL二氯甲烷后储存在对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1中，氢溴酸水溶液储液罐2中加入足量的40％氢溴酸，双氧水水溶液储液罐3中加入足量的30％双氧水；开启光源后，启动各泵泵入物料，调节各泵速使对甲基联苯甲酸甲酯:氢溴酸:双氧水摩尔比控制在1:1.1:1.2，控制反应温度在35～38℃，反应时间为15min；反应结束后将接收罐15中的反应液经分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，再经浓缩得到的固体用乙醇:水(20:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品对溴代甲基联苯甲酸甲酯26克，收率85％，熔点45-47℃，HPLC纯度为99.2％。
实施例2：
反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为40m,直径为3mm,管道材料为铁氟龙，光源为475nm蓝色LED灯。
首先开启半导体控温箱预冷管道，温度设定在16℃，接收罐15中加入150mL冰水和10克碳酸钠；将22.6克(0.1mol)对甲基联苯甲酸甲酯溶解于200mL乙酸乙酯后储存在对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1中，氢溴酸水溶液储液罐2中加入足量的40％氢溴酸，双氧水水溶液储液罐3中加入足量的30％双氧水；开启光源后，启动各泵泵入物料，调节各泵速使对甲基联苯甲酸甲酯:氢溴酸:双氧水摩尔比控制在1:1.2:1.4，控制反应温度在36～40℃，反应时间为16min；反应结束后将接收罐中的反应液经分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，再经浓缩得到的固体用乙醇:水(25:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品对溴代甲基联苯甲酸甲酯26.8克，收率88％，熔点44-46℃，HPLC纯度为99.3％。
实施例3：
反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为40m,直径为3mm,管道材料为铁氟龙，光源为565nm黄绿色LED灯。
首先开启半导体控温箱预冷管道，温度设定在16℃，接收罐15中加入200mL冰水和10克碳酸钠；将22.6克(0.1mol)对甲基联苯甲酸甲酯溶解于200mL氯仿后储存在对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1中，氢溴酸水溶液储液罐2中加入足量的40％氢溴酸，双氧水水溶液储液罐3中加入足量的30％双氧水；开启光源后，启动各泵泵入物料，调节各泵速使对甲基联苯甲酸甲酯:氢溴酸:双氧水摩尔比控制在1:1.3:1.5，控制反应温度在37～41℃，反应时间为16min；反应结束后将接收罐中的反应液经分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，再经浓缩得到的固体用乙醇:水(30:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品对溴代甲基联苯甲酸甲酯27.5克，收率90％，熔点44-46℃，HPLC纯度为99.4％。
实施例4：
反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为45m，直径为4mm，管道材料为铁氟龙，光源为595nm黄色光LED灯。
首先开启半导体控温箱预冷管道，温度设定在15℃，接收罐15中加入200mL冰水和15克碳酸氢钠；将22.6克(0.1mol)对甲基联苯甲酸甲酯溶解于200mL乙酸乙酯后储存在对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1中，氢溴酸水溶液储液罐2中加入足量的40％氢溴酸，双氧水水溶液储液罐3中加入足量的30％双氧水；开启光源后，启动各泵泵入物料，调节各泵速使对甲基联苯甲酸甲酯:氢溴酸:双氧水摩尔比控制在1:1.3:1.5，控制反应温度在36～40℃，反应时间为15min；反应结束后将接收罐中的反应液经分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，再经浓缩得到的固体用乙醇:水(35:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品对溴代甲基联苯甲酸甲酯28克，收率92％，熔点45-47℃，HPLC纯度为99.5％。
实施例5：
反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为45m，直径为4mm，管道材料为铁氟龙，光源为610nm红色光LED灯。
首先开启半导体控温箱预冷管道，温度设定在15℃，接收罐15中加入200mL冰水和15克碳氢酸钠；将22.6克(0.1mol)对甲基联苯甲酸甲酯溶解于200mL乙酸乙酯后储存在对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1中，氢溴酸水溶液储液罐2中加入足量的48％氢溴酸，双氧水水溶液储液罐3中加入足量的30％双氧水；开启光源后，启动各泵泵入物料，调节各泵速使对甲基联苯甲酸甲酯:氢溴酸:双氧水摩尔比控制在1:1.3:1.5，控制反应温度在36～40℃，反应时间为15min；反应结束后将接收罐中的反应液经分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，再经浓缩得到的固体用甲醇:水(35:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品对溴代甲基联苯甲酸甲酯28.3克，收率93％，熔点44-46℃，HPLC纯度为99.4％。
实施例6：
反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为45m，直径为4mm，管道材料为铁氟龙，光源为4000k冷白色LED灯。
首先开启半导体控温箱预冷管道，温度设定在16℃，接收罐15中加入200mL冰水和16克碳氢酸钠；将22.6克(0.1mol)对甲基联苯甲酸甲酯溶解于200mL乙酸乙酯后储存在对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1中，氢溴酸水溶液储液罐2中加入足量的48％氢溴酸，双氧水水溶液储液罐3中加入足量的50％双氧水；开启光源后，启动各泵泵入物料，调节各泵速使对甲基联苯甲酸甲酯:氢溴酸:双氧水摩尔比控制在1:1.2:1.4，控制反应温度在36～40℃，反应时间为14min；反应结束后将接收罐中的反应液经分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，再经浓缩得到的固体用乙醇:水(35:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品对溴代甲基联苯甲酸甲酯28.4克，收率93％，熔点44-46℃，HPLC纯度为99.5％。
实施例7：
反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为45m，直径为4mm，管道材料为铁氟龙，光源为4000k冷白色LED灯。
首先开启半导体控温箱预冷管道，温度设定在15℃，接收罐15中加入200mL冰水和15克碳酸钠；将22.6克(0.1mol)对甲基联苯甲酸甲酯溶解于200mL二氯甲烷后储存在对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1中，氢溴酸水溶液储液罐2中加入足量的40％氢溴酸，双氧水水溶液储液罐3中加入足量的30％双氧水；开启光源后，启动各泵泵入物料，调节各泵速使对甲基联苯甲酸甲酯:氢溴酸:双氧水摩尔比控制在1:1.4:1.6，控制反应温度在33～36℃，反应时间为15min；反应结束后将接收罐中的反应液经分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，再经浓缩得到的固体用甲醇:水(35:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品对溴代甲基联苯甲酸甲酯28.7克，收率94％，熔点44-46℃，HPLC纯度为99.5％。
实施例8：
反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为45m，直径为4mm，管道材料为透明石英玻璃管，光源为4000k冷白色LED灯。
首先开启半导体控温箱预冷管道，温度设定在15℃，接收罐15中加入200mL冰水和10克碳酸钠；将22.6克(0.1mol)对甲基联苯甲酸甲酯溶解于200mL乙酸乙酯后储存在对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1中，氢溴酸水溶液储液罐2中加入足量的40％氢溴酸，双氧水水溶液储液罐3中加入足量的30％双氧水；开启光源后，启动各泵泵入物料，调节各泵速使对甲基联苯甲酸甲酯:氢溴酸:双氧水摩尔比控制在1:1.4:1.6，控制反应温度在34～36℃，反应时间为15min；反应结束后将接收罐中的反应液经分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，再经浓缩得到的固体用甲醇:水(35:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品对溴代甲基联苯甲酸甲酯28.4克，收率93％，熔点44-46℃，HPLC纯度为99.5％。
实施例9：
反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为45m，直径为4mm，管道材料为透明石英玻璃管，光源为4000k冷白色LED灯。
首先开启半导体控温箱预冷管道，温度设定在15℃，接收罐15中加入200mL冰水和10克碳酸钠；将22.6克(0.1mol)对甲基联苯甲酸甲酯溶解于100mL乙酸乙酯后储存在对甲基联苯甲酸甲酯储液罐1中，氢溴酸水溶液储液罐2中加入足量的40％氢溴酸，双氧水水溶液储液罐3中加入足量的30％双氧水；开启光源后，启动各泵泵入物料，调节各泵速使对甲基联苯甲酸甲酯:氢溴酸:双氧水摩尔比控制在1:1.4:1.6，控制反应温度在35～37℃，反应时间为13min；反应结束后将接收罐中的反应液经分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，再经浓缩得到的固体用甲醇:水(35:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品对溴代甲基联苯甲酸甲酯28克，收率92％，熔点44-46℃，HPLC纯度为99.4％。
通过以上实施例合成的对溴代甲基联苯甲酸甲酯纯品的1HNMR数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.94-7.79(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.47-7.41(m,3H),7.40-7.35(m,1H),7.33-7.28(m,2H),4.57(s,2H),3.67(s,3H)。

Claims (10)

1.一种管道化合成对溴代甲基联苯甲酸甲酯的反应装置，其特征在于主要包括对甲基联苯甲酸甲酯储液罐(1)、氢溴酸水溶液储液罐(2)、双氧水水溶液储液罐(3)、第一管道反应器(9)、第二管道反应器(13)和接收罐(15)；各储液罐的出口通过计量泵与管路相连；对甲基联苯甲酸甲酯储液罐(1)和氢溴酸水溶液储液罐(2)的出口连接第一高效混匀器(6)的进口；第一高效混匀器(6)的出口及双氧水水溶液储液罐(3)的出口连接第二高效混匀器(8)的进口；第二高效混匀器(8)出口连接第一管道反应器(9)；第一管道反应器(9)与第二管道反应器(13)相连，所述第二管道反应器(13)内部设有内置式LED光源(14)；第二管道反应器(13)出口与接收罐(15)连接。
2.根据权利要求1所述的反应装置，其特征在于第一管道反应器(9)与第二管道反应器(13)的管道长度均为20-200m，管道直径为0.5-30mm，管道材质为透明耐腐蚀的铁氟龙管或石英玻璃管。
3.根据权利要求1所述的反应装置，其特征在于第一管道反应器(9)设于半导体控温箱(10)内，控制温度范围在0-120℃。
4.根据权利要求1所述的反应装置，其特征在于内置式LED光源14具有高效发光特征，光强可调节，光源波长分别为405nm，475nm，565nm，595nm，610nm和4000k。
5.一种管道化合成对溴代甲基联苯甲酸酯的方法，其特征在于采用权利要求1-4任一所述反应装置，包括如下步骤：
(1)将式(Ⅰ)所示的对甲基联苯甲酸甲酯溶于有机溶剂A，储存在对甲基联苯甲酸甲酯储液罐(1)中，氢溴酸水溶液储存在氢溴酸水溶液储液罐(2)中，双氧水水溶液储存在双氧水水溶液储液罐(3)中，淬灭剂水溶液储存在接收罐(15)中；
(2)将第一管道反应器(9)的管道温度调节到5-60℃；
(3)开启光源(14)，开启对甲基联苯甲酸甲酯储液罐(1)、氢溴酸水溶液储液罐2和双氧水水溶液储液罐(3)的计量泵，对甲基联苯甲酸甲酯、氢溴酸水溶液和双氧水水溶液经过高效混匀器混匀，进入第一管道反应器(9)与第二管道反应器(13)进行溴代反应；
(4)反应结束后，反应液进入接收罐(15)进行淬灭，随后进行分液和干燥；
(5)干燥后的有机相经浓缩得到的固体，经有机溶剂B进行重结晶，抽滤和干燥得式(Ⅱ)所示产物对溴代甲基联苯甲酸甲酯，其反应方程式如下：
Figure FDA0002631794000000021
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(1)中的有机溶剂A为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或乙酸乙酯。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于对甲基联苯甲酸甲酯溶液的浓度为0.2-2.0mol/L，氢溴酸水溶液浓度为15-48％(g/g)，双氧水水溶液浓度为15-50％(g/g)，对甲基联苯甲酸甲酯与氢溴酸及双氧水的摩尔比为1:1.0:1.1-1:1.8:2.4。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于淬灭剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾的水溶液，其浓度为10-30％。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(3)中溴代反应温度为5-65℃，反应时间为2-60min。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(7)中有机相干燥使用的干燥剂为无水硫酸钠、无水氯化钙或无水硫酸镁；所述有机溶剂B为石油醚与乙酸乙酯混合溶液(体积比为30:1-1:10)、丙酮与水混合溶液(体积比为40:1-1:10)、甲醇与水混合溶液(体积比为40:1-1:10)、乙醇与水混合溶液(体积比为40:1-1:10)及四氢呋喃与水的混合溶液(体积比为40:1-1:20)。
CN202010813253.6A 2020-08-13 2020-08-13 管道化合成对溴代甲基联苯甲酸甲酯的方法及其反应装置 Pending CN111974325A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010813253.6A CN111974325A (zh) 2020-08-13 2020-08-13 管道化合成对溴代甲基联苯甲酸甲酯的方法及其反应装置

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010813253.6A CN111974325A (zh) 2020-08-13 2020-08-13 管道化合成对溴代甲基联苯甲酸甲酯的方法及其反应装置

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111974325A true CN111974325A (zh) 2020-11-24

Family

ID=73434313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010813253.6A Pending CN111974325A (zh) 2020-08-13 2020-08-13 管道化合成对溴代甲基联苯甲酸甲酯的方法及其反应装置

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111974325A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113105327A (zh) * 2021-03-30 2021-07-13 湖北宇阳药业有限公司 一种4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法
CN114210282A (zh) * 2021-12-09 2022-03-22 大连理工大学 一种工业级连续流动光化学反应器
CN114276210A (zh) * 2021-12-31 2022-04-05 上海合全药业股份有限公司 一种连续制备甲苯衍生物的一溴代物的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999033788A2 (de) * 1997-12-29 1999-07-08 Great Lakes Chemical Konstanz Gmbh Verfahren zur herstellung von aromatischen brommethylbiphenyl-verbindungen
CN104744303A (zh) * 2015-02-15 2015-07-01 北京欣奕华科技有限公司 2-r-4`-溴甲基联苯及其制备方法
CN105732441A (zh) * 2016-02-25 2016-07-06 浙江工业大学 连续化制备2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯的方法及其装置
CN107935956A (zh) * 2017-10-25 2018-04-20 浙江工业大学 一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法及其反应装置
CN110981928A (zh) * 2019-12-18 2020-04-10 美亚药业海安有限公司 一种连续流反应装置生产尿苷酸二钠的方法
CN111362830A (zh) * 2020-03-26 2020-07-03 嘉兴学院 一种基于双氧水-氢溴酸体系的溴代沙坦联苯制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999033788A2 (de) * 1997-12-29 1999-07-08 Great Lakes Chemical Konstanz Gmbh Verfahren zur herstellung von aromatischen brommethylbiphenyl-verbindungen
CN104744303A (zh) * 2015-02-15 2015-07-01 北京欣奕华科技有限公司 2-r-4`-溴甲基联苯及其制备方法
CN105732441A (zh) * 2016-02-25 2016-07-06 浙江工业大学 连续化制备2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯的方法及其装置
CN107935956A (zh) * 2017-10-25 2018-04-20 浙江工业大学 一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法及其反应装置
CN110981928A (zh) * 2019-12-18 2020-04-10 美亚药业海安有限公司 一种连续流反应装置生产尿苷酸二钠的方法
CN111362830A (zh) * 2020-03-26 2020-07-03 嘉兴学院 一种基于双氧水-氢溴酸体系的溴代沙坦联苯制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113105327A (zh) * 2021-03-30 2021-07-13 湖北宇阳药业有限公司 一种4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法
CN114210282A (zh) * 2021-12-09 2022-03-22 大连理工大学 一种工业级连续流动光化学反应器
CN114276210A (zh) * 2021-12-31 2022-04-05 上海合全药业股份有限公司 一种连续制备甲苯衍生物的一溴代物的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111974325A (zh) 管道化合成对溴代甲基联苯甲酸甲酯的方法及其反应装置
CN111960967A (zh) 一种合成对溴代甲基联苯甲腈的连续流方法及其反应装置
CN107686471B (zh) 一种非罗考昔及其中间体的合成方法
CN107935956A (zh) 一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法及其反应装置
CN104803956A (zh) 非罗考昔的一种合成方法
CN110511206A (zh) 芳基-2-硫代海因类化合物中间体、其制备方法及应用
ITMI970846A1 (it) Processo per la preparazione di composti 4-bromometil bifenilici
CN111848406A (zh) 一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法
CN107235967B (zh) 抗肿瘤药物替加氟的合成工艺
CN111100081A (zh) 一种丙硫菌唑的连续化制备方法
CN112592247B (zh) 一种光催化连续溴代的方法
CN102424671B (zh) 4-氯-2-氰基-1-二甲基氨基磺酰基-5-(4-甲基苯基)咪唑的合成方法
CN104591958A (zh) 连续化生产三氯甲基取代苯的方法和装置
CN111925299A (zh) 合成3-甲基-4-丁酰基-5-硝基苯甲酸甲酯的连续流方法及其反应装置
CN109553532B (zh) 一种4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法
WO2011073703A2 (en) Process for the preparation of 4-bromomethyl-[1,1'-biphenyl]-2'-carbonitrile
WO2015027893A1 (zh) 达比加群酯的合成方法
CN103833660B (zh) 拉莫三嗪及其中间体的制备方法
CN108997236B (zh) 一种阿那曲唑杂质的制备方法
Walker et al. N-Acylamidotriphenylphosphinimines, reactive ylidic reagents
CN111732534A (zh) 一种微波协同lewis酸性离子液体催化合成2-氨基-5-氯吡啶的方法
CN108017522B (zh) 一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺
CN113105327A (zh) 一种4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法
CN111499622A (zh) 一种治疗胆管癌的药物的制备方法
CN112094250A (zh) 一种连续化合成噻嗪酮的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20201124

RJ01 Rejection of invention patent application after publication