CN104402679A - 克里唑替尼中间体的合成方法 - Google Patents

克里唑替尼中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104402679A
CN104402679A CN201410682787.4A CN201410682787A CN104402679A CN 104402679 A CN104402679 A CN 104402679A CN 201410682787 A CN201410682787 A CN 201410682787A CN 104402679 A CN104402679 A CN 104402679A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
synthetic method
dip
crizotinib
crizotinib intermediate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410682787.4A
Other languages
English (en)
Inventor
李卓才
李苏杨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Jonathan New Materials Technology Co Ltd
Original Assignee
Suzhou Jonathan New Materials Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Jonathan New Materials Technology Co Ltd filed Critical Suzhou Jonathan New Materials Technology Co Ltd
Priority to CN201410682787.4A priority Critical patent/CN104402679A/zh
Publication of CN104402679A publication Critical patent/CN104402679A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones

Abstract

本发明提供了一种克里唑替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：(1)化合物(I)2,6-二氯-3-氟苯乙酮与(-)DIP-Cl在有机溶剂中，在0-25℃的条件下发生反应，得到粗品；及(2)用正己烷对步骤(1)中得到的粗品进行重结晶，得到克里唑替尼中间体化合物(II)。本发明的采用不对称催化法一步合成关键中间体，质量可控、操作简便、收率高、光学纯度好，适用于工业化生产，该方法的反应结构式如下：

Description

克里唑替尼中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备领域，更特别涉及一种克里唑替尼中间体的合成方法。
背景技术
克里唑替尼(crizotinib，1)，化学名为3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，是由辉瑞公司研发的用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制剂，是目前唯一一个治疗该类疾病的药物，2011年8月获FDA批准在美国上市，随后在韩国、日本、欧盟上市，2013年1月获SFDA批准在中国上市，商品名(中文商品名为赛瑞克)。本品以ALK、肝细胞生长因子受体(c-met，HGFR)和酪氨酸激酶受体(RON)为靶点，通过抑制ALK和c-met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活。
(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇[(S)-3]是合成克里唑替尼的重要中间体，其还原工艺复杂，直接影响其成药价格。
中间体(2)的不对称合成是合成目标合物的关键。目前主要有三种合成工艺：化学拆分法(CN101735198A)以消旋体苯乙醇与拆分剂(0.5-0.9当量)缩合后分离得到手性代苯乙醇(2)，进一步经过缩合、还原、溴代、偶联、脱保护等多步反应制备得到克里唑替尼。本发明方法制备克里唑替尼，原料易得、反应条件温和、光学纯度好，但是拆分一步最高只能有50％的收率，所以整个路线收率偏低(见下式)。
CN102584795公布了1)以结构式如的苯乙酮为原料，在溶剂中通过有机小分子催化剂Cat*的催化，在还原剂金属硼氢化物A1和三烷基氯硅烷A2的作用下，不对称还原为(S)-构型的苯乙醇，反应温度为20～80℃，本发明原料易得，但是三烷基氯硅烷A2的质量不太容易控制，在反应前必须新蒸，无水反应要求较高，且在加入(S)-二苯基脯氨醇是有气体冒出，增加了制备的危险性。不利于工业化放大。
原始专利(WO2006021881A2，WO2007066187A2，WO2009036404A2)公开了克里唑替尼及关键中间体(2)的合成。上述已公开专利主要是通过酯酶催化水解的方法合成关键中间体(2)见下式，以取代苯乙酮为原料经还原、乙酰化两步得到化合物A2，A2再通过酶催化的方法得到S2和R1的混合物，继续甲磺酰化得到R3与S2的混合物，乙酰化，水解得到关键中间体(2)。该方法的缺点是：①化合物A2的酶催化反应所需时间长，反应条件苛刻；②反应收率低，操作复杂，实验重现性差；③酶催化剂价格昂贵；④很难大规模工业化生产。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种克里唑替尼中间体的合成方法，该方法采用不对称催化法一步合成关键中间体，质量可控、操作简便、收率高、光学纯度好，适用于工业化生产。
本发明采用的技术方案是：一种克里唑替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)化合物(I)2,6-二氯-3-氟苯乙酮与(-)DIP-Cl在有机溶剂中，在0-25℃下发生反应，得到粗品；及
(2)用正己烷对步骤(1)中得到的粗品进行重结晶，得到克里唑替尼中间体化合物(II)。
进一步地，在步骤(1)中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、异丙醚和甲苯中的一种或几种。
更进一步地，在步骤(1)中，化合物2,6-二氯-3-氟苯乙酮与(-)DIP-Cl的投料摩尔比为1:1.0-3.5。
优选地，在步骤(1)中，(-)DIP-Cl是指具有以下结构的化合物：
更优选地，在步骤(1)中，(-)DIP-Cl滴加到化合物2,6-二氯-3-氟苯乙酮中进行反应，滴加的速度为5-15g/min。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种克里唑替尼中间体的合成方法，克服了现有技术中采用生物酶催化，步数多，周期长和化学拆分法收率低，不利于大规模生产以及还原剂金属硼氢化物和三烷基氯硅烷操作繁琐，试剂质量不太容易控制，反应有气体冒出等缺点。本发明提供了一种采用不对称催化法一步合成关键中间体的方法，该方法成本低廉、还原试剂容易购买、质量可控、操作简便、收率高、光学纯度好且适用于大规模生产，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
向干燥反应瓶中加入化合物(I)2,6-二氯-3-氟苯乙酮(100g，0.488mol，1eq)，四氢呋喃(10L)，开启搅拌，氮气保护下冷却至0摄氏度，滴加(-)DIP-Cl(60％W/W正庚烷溶液，651.5g，1.22mol，2.5eq)，90min内滴加完毕，慢慢升至25摄氏度，搅拌15h，HPLC跟踪反应完全，0摄氏度慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH约等于7，静止分层，蒸除有机溶剂，待残余物冷至室温后，加入6L正己烷，室温搅拌1h，放置于冰箱过夜，趁冷过滤，滤饼用1L冰的正己烷洗涤，得白色固体，克里唑替尼中间体化合物(II)(95g，收率94％，ee98％)。
实施例2
向干燥反应瓶中加入化合物(I)2,6-二氯-3-氟苯乙酮(100g，0.488mol，1eq)，四氢呋喃(10L)，开启搅拌，氮气保护下冷却至0摄氏度，滴加(-)DIP-Cl(60％W/W正庚烷溶液，391g，0.73mol，1.5eq)，60min内滴加完毕，慢慢升至25摄氏度，搅拌15h，HPLC跟踪反应完全，0摄氏度慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH约等于7，静止分层，蒸除有机溶剂，待残余物冷至室温后，加入6L正己烷，室温搅拌1h，放置于冰箱过夜，趁冷过滤，滤饼用1L冰的正己烷洗涤，得白色固体，克里唑替尼中间体化合物(II)(75g，收率74％，ee88％)。
实施例3
向干燥反应瓶中加入化合物(I)2,6-二氯-3-氟苯乙酮(100g，0.488mol，1eq)，四氢呋喃(10L)，开启搅拌，氮气保护下冷却至0摄氏度，滴加(-)DIP-Cl(60％W/W正庚烷溶液，781.8g，1.46mol，3eq)，90min内滴加完毕，慢慢升至25摄氏度，搅拌15h，HPLC跟踪反应完全，0摄氏度慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH约等于7，静止分层，蒸除有机溶剂，待残余物冷至室温后，加入6L正己烷，室温搅拌1h，放置于冰箱过夜，趁冷过滤，滤饼用1L冰的正己烷洗涤，得白色固体，克里唑替尼中间体化合物(II)(90g，收率89％，ee93％)。
实施例4
向干燥反应瓶中加入化合物(I)2,6-二氯-3-氟苯乙酮(100g，0.488mol，1eq)，四氢呋喃(10L)，开启搅拌，氮气保护下冷却至0摄氏度，滴加(-)DIP-Cl(60％W/W正庚烷溶液，651.5g，1.22mol，2.5eq)，90min内滴加完毕，慢慢升至25摄氏度，搅拌5h，HPLC跟踪反应完全，0摄氏度慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH约等于7，静止分层，蒸除有机溶剂，待残余物冷至室温后，加入6L正己烷，室温搅拌1h，放置于冰箱过夜，趁冷过滤，滤饼用1L冰的正己烷洗涤，得白色固体，克里唑替尼中间体化合物(II)(88g，收率97％，ee95％)。
实施例5
向干燥反应瓶中加入化合物(I)2,6-二氯-3-氟苯乙酮(100g，0.488mol，1eq)，四氢呋喃(10L)，开启搅拌，氮气保护下冷却至0摄氏度，滴加(-)DIP-Cl(60％W/W正庚烷溶液，651.5g，1.22mol，2.5eq)，90min内滴加完毕，慢慢升至25摄氏度，搅拌30h，HPLC跟踪反应完全，0摄氏度慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH约等于7，静止分层，蒸除有机溶剂，待残余物冷至室温后，加入6L正己烷，室温搅拌1h，放置于冰箱过夜，趁冷过滤，滤饼用1L冰的正己烷洗涤，得白色固体，克里唑替尼中间体化合物(II)(78g，收率77％，ee84％)。
实施例6
向干燥反应瓶中加入化合物(I)2,6-二氯-3-氟苯乙酮(100g，0.488mol，1eq)，四氢呋喃(10L)，开启搅拌，氮气保护下，滴加(-)DIP-Cl(60％W/W正庚烷溶液，651.5g，1.22mol，2.5eq)，90min内滴加完毕，慢慢升至25摄氏度，搅拌15h，HPLC跟踪反应完全，0摄氏度慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH约等于7，静止分层，蒸除有机溶剂，待残余物冷至室温后，加入6L正己烷，室温搅拌1h，放置于冰箱过夜，趁冷过滤，滤饼用1L冰的正己烷洗涤，得白色固体，克里唑替尼中间体化合物(II)(91g，收率90％，ee97％)。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims (5)

1.一种克里唑替尼中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物(I)2,6-二氯-3-氟苯乙酮与(-)DIP-Cl在有机溶剂中，在0-25℃下发生反应，得到粗品；及
(2)用正己烷对步骤(1)中得到的粗品进行重结晶，得到克里唑替尼中间体化合物(II)；
2.根据权利要求1所述的克里唑替尼中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、异丙醚和甲苯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的克里唑替尼中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，化合物2,6-二氯-3-氟苯乙酮与(-)DIP-Cl的投料摩尔比为1:1.0-3.5。
4.根据权利要求1所述的克里唑替尼中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，(-)DIP-Cl是指具有以下结构的化合物：
5.根据权利要求1所述的克里唑替尼中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，(-)DIP-Cl滴加到化合物2,6-二氯-3-氟苯乙酮中进行反应，滴加的速度为5-15g/min。
CN201410682787.4A 2014-11-24 2014-11-24 克里唑替尼中间体的合成方法 Pending CN104402679A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410682787.4A CN104402679A (zh) 2014-11-24 2014-11-24 克里唑替尼中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410682787.4A CN104402679A (zh) 2014-11-24 2014-11-24 克里唑替尼中间体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104402679A true CN104402679A (zh) 2015-03-11

Family

ID=52640362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410682787.4A Pending CN104402679A (zh) 2014-11-24 2014-11-24 克里唑替尼中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104402679A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105924431A (zh) * 2016-05-31 2016-09-07 甘肃皓骏医药科技有限责任公司 化合物克唑替尼的合成工艺
CN108069863A (zh) * 2016-11-17 2018-05-25 武汉武药制药有限公司 一种合成去甲肾上腺素的方法
CN112552144A (zh) * 2020-12-25 2021-03-26 中山奕安泰医药科技有限公司 克唑替尼中间体及其精制方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4868344A (en) * 1988-03-30 1989-09-19 Aldrich-Boranes, Inc. Novel process of producing phenyl or substituted phenylalkylamine pharmaceutical agents and novel chiral intermediates of high enantiomeric purity useful therein
US5202502A (en) * 1991-07-15 1993-04-13 Aldrich Chemical Company, Inc. Process for producing optically active alcohols
CN103664896A (zh) * 2013-11-25 2014-03-26 济南精合医药科技有限公司 一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4868344A (en) * 1988-03-30 1989-09-19 Aldrich-Boranes, Inc. Novel process of producing phenyl or substituted phenylalkylamine pharmaceutical agents and novel chiral intermediates of high enantiomeric purity useful therein
US5202502A (en) * 1991-07-15 1993-04-13 Aldrich Chemical Company, Inc. Process for producing optically active alcohols
CN103664896A (zh) * 2013-11-25 2014-03-26 济南精合医药科技有限公司 一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MORRIS SREBNIK，ET AL.: "Chiral Synthesis via Organoboranes. 18. Selective Reductions. 43.Diisopinocampheylchloroborane as an Excellent Chiral Reducing Reagent ... Fluoxetine, and Nisoxetine", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 53, no. 13, 1 June 1988 (1988-06-01), pages 2916 - 2920, XP002390800, DOI: doi:10.1021/jo00248a005 *
胡跃飞主编: "《现代有机合成试剂 2 还原反应试剂》", 31 July 2011, article "（+）-氯化二异松莰基硼烷", pages: 92-94 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105924431A (zh) * 2016-05-31 2016-09-07 甘肃皓骏医药科技有限责任公司 化合物克唑替尼的合成工艺
CN105924431B (zh) * 2016-05-31 2018-08-07 甘肃皓骏医药科技有限责任公司 化合物克唑替尼的合成工艺
CN108069863A (zh) * 2016-11-17 2018-05-25 武汉武药制药有限公司 一种合成去甲肾上腺素的方法
CN108069863B (zh) * 2016-11-17 2020-08-11 武汉武药制药有限公司 一种合成去甲肾上腺素的方法
CN112552144A (zh) * 2020-12-25 2021-03-26 中山奕安泰医药科技有限公司 克唑替尼中间体及其精制方法
CN112552144B (zh) * 2020-12-25 2023-02-28 中山奕安泰医药科技有限公司 克唑替尼中间体及其精制方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Rokade et al. Development of and recent advances in asymmetric A3 coupling
CN101326175B (zh) C-met/hgfr抑制剂的多晶型物
Qiao et al. From allylic alcohols to chiral tertiary homoallylic alcohol: palladium-catalyzed asymmetric allylation of isatins
CN104402679A (zh) 克里唑替尼中间体的合成方法
CN102203051A (zh) α-取代酯类的制造方法
Kolodiazhnyi et al. Asymmetric synthesis of chiral N-(1-methylbenzyl) aminophosphines
Petri et al. Asymmetric synthesis of a high added value chiral amine using immobilized ω-transaminases
BR112012024682B1 (pt) processos para contactar, para fabricar e para formar um composto, bem como composto
CN104805142B (zh) 一种醇脱氢酶在不对称还原反应中的应用
Kuuloja et al. Indole-olefin-oxazoline (IndOlefOx)-ligands: synthesis and utilization in asymmetric Rh-catalyzed conjugate addition
Ding et al. Direct asymmetric α-amination of aldehydes with azodicarboxylates in ionic liquids catalyzed by imidazolium ion-tagged proline organocatalyst
CN106083759B (zh) 一种芦曲泊帕的全新合成工艺
CN113527188A (zh) 一种制备间位官能团化的吡啶化合物的方法
Tokunaga et al. Highly enantioselective 1, 4-addition of arylzinc reagents to 3-arylpropenals catalyzed by a rhodium–binap complex in the presence of chlorotrimethylsilane
Stepanenko et al. Enantioselective reduction of prochiral ketones using spiroborate esters as catalysts
Zhang et al. Zinc-mediated enantioselective addition of terminal 3-en-1-ynes to cyclic trifluoromethyl ketimines
JP5482200B2 (ja) ホスホロアミド化合物、及び光学活性アルコールの製造方法
US20230303523A1 (en) Method for preparing pyrotinib
KR20170063809A (ko) (시클로펜틸[d]피리미딘-4-일)피페라진 화합물의 제조 방법
US10065976B2 (en) Titanium (IV) compounds and methods of forming heterocyclic compounds using same
Mabena et al. Palladium (II) and platinum (II) based S^ N^ S and Se^ N^ Se pincer complexes as catalysts for CO2 hydrogenation and N-formylation of diethylamine to diethylformamide
Nemoto et al. Pd-catalyzed asymmetric allylic aminations with aromatic amine nucleophiles using chiral diaminophosphine oxides: DIAPHOXs
Hosoi et al. Mechanistic aspects of asymmetric intramolecular Heck reaction involving dynamic kinetic resolution: flexible conformation of the cyclohexenylidene–benzene system
Oh et al. Rh-catalyzed intramolecular debenzylative cyclization of amines. Butyrolactams from benzylamines having a chloroacetylene moiety
Asano et al. Chiral lithium binaphtholate for enantioselective amination of acyclic α-alkyl-β-keto esters: Application to the total synthesis of L-carbidopa

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150311