CN110128366A - 一种(r)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法 - Google Patents

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韩月林
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Abstract

本发明涉及一种(R)‑3‑甲氧基‑4‑吗啉羧酸‑2‑丙烯‑1‑基酯的制备方法，具体涉及以3‑吗啉酮作为原料，经过酰胺化反应、催化还原反应、甲基化反应高效合成(R)‑3‑甲氧基‑4‑吗啉羧酸‑2‑丙烯‑1‑基酯。其中采用高效的手性催化剂，催化还原成高对映选择性的醇。后续用对甲苯磺酸做催化剂，催化反应生成(R)‑3‑甲氧基‑4‑吗啉羧酸‑2‑丙烯‑1‑基酯。本发明提供的(R)‑3‑甲氧基‑4‑吗啉羧酸‑2‑丙烯‑1‑基酯的制备方法是一种高收率、高手性纯度、低成本、易操作、易于工业化的制备方法。

Description

一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法。
背景技术
(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯作为新药开发中一个重要的化合物片段，在生物医药领域有着广阔的用途。目前报道的合成方法如下：
CN108558907公开报道了以吗啉酮为原料，经酰胺化反应、羰基手性还原、甲基化反应三步合成(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯，如附图2所示，此合成方法主要存在的问题是手性还原用到(R)-Me-CBS,此催化剂价格昂贵，不能回收再用，且此催化剂对水很敏感，对设备和原料质量要求很高，不便于工业化生产。
发明内容
为了克服以上合成方法存在的问题，提供了一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法。
一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将原料3-吗啉酮溶于四氢呋喃，降温，氮气保护下，滴加入正丁基锂-己烷溶液，低温搅拌一段时间，滴加含氯甲酸烯丙酯的四氢呋喃溶液，继续低温搅拌一段时间，反应结束后，饱和氯化铵水溶液淬灭，升至室温后，减压浓缩，乙酸乙酯提取，盐水洗涤，干燥，减压蒸馏溶剂，得中间体1；
步骤二：在高压釜中加入中间体1以及溶剂，然后加入催化剂，氮气置换，通入氢气至一定压力，控温反应，反应完毕后，氮气置换，过滤，滤液浓缩析晶，得中间体2；
步骤三：在反应瓶中依次加入中间体2、甲醇、催化剂，升温反应；反应结束后，浓缩，加水，EA萃取，盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得产品。
优选的，步骤一中所述的低温为-50～0℃。
优选的，步骤二中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃。
优选的，步骤二中所述的催化剂为RuCl2-(R)-(BINAP)、RuBr2-(R)-(BINAP)、RuI2-(R)-(BINAP)(BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦)。
优选的，步骤二中所述的压力范围为1～20atm。
优选的，步骤二中所述控温反应的温度为20～50℃。
优选的，步骤三中所述的催化剂酸为对甲苯磺酸、浓硫酸。
优选的，步骤三中所述升温反应的温度为20～50℃。
优选的，步骤三中所述的催化剂的摩尔当量倍数为0.1-0.5％。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明通过对反应机理再研究，筛选出一系列高效羰基手性还原催化剂，这些催化剂用量仅为原料0.1-0.5％摩尔量，大大地降低了成本。
(2)本发明提供的(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法是一种高收率、高手性纯度、低成本、易操作、易于工业化的制备方法。
附图说明
图1为为本发明实施例(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法路线图；
图2为现有技术中(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的合成线路图。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤一：将101g原料3-吗啉酮溶于2L四氢呋喃，降温至-30℃，氮气保护下，加入610mL正丁基锂-己烷溶液，-30℃下搅拌2个小时，滴加92.5g氯甲酸烯丙酯的四氢呋喃(400mL)溶液，-30℃下继续搅拌2个小时，反应结束后，饱和氯化铵水溶液淬灭，升至室温后，减压浓缩，乙酸乙酯提取，盐水洗涤，干燥，减压蒸馏溶剂，得148g中间体1，收率：80％。
步骤二：在高压釜中加入92.5g中间体1以及700mL甲醇，然后加入0.01g RuCl2-(R)-(BINAP)催化剂，氮气置换，通入10atm氢气，30℃反应，反应完毕后，氮气置换，过滤，滤液浓缩析晶，得79.5g中间体2，收率：85％，ee为98.6％。
步骤三：在反应瓶中依次加入70g中间体3、210mL甲醇、6.4g对甲苯环酸，升温至50℃反应14个小时。反应结束后，浓缩，(200mL*2)EA萃取，盐水洗涤，减压浓缩，得75g产品(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯，收率82％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (9)

1.一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将原料3-吗啉酮溶于四氢呋喃，降温，氮气保护下，滴加入正丁基锂-己烷溶液，低温搅拌一段时间，滴加含氯甲酸烯丙酯的四氢呋喃溶液，继续低温搅拌一段时间，反应结束后，饱和氯化铵水溶液淬灭，升至室温后，减压浓缩，乙酸乙酯提取，盐水洗涤，干燥，减压蒸馏溶剂，得中间体1；
步骤二：在高压釜中加入中间体1以及溶剂，然后加入催化剂，氮气置换，通入氢气至一定压力，控温反应，反应完毕后，氮气置换，过滤，滤液浓缩析晶，得中间体2；
步骤三：在反应瓶中依次加入中间体2、甲醇、催化剂，升温反应；反应结束后，浓缩，加水，EA萃取，盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得产品。
2.根据权利要求1所述的一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的低温为-50～0℃。
3.根据权利要求1所述的一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的催化剂为RuCl2-(R)-(BINAP)、RuBr2-(R)-(BINAP)、RuI2-(R)-(BINAP)(BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦)。
5.根据权利要求1所述的一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的压力范围为1～20atm。
6.根据权利要求1所述的一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，其特征在于：步骤二中所述控温反应的温度为20～50℃。
7.根据权利要求1所述的一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的催化剂酸为对甲苯磺酸、浓硫酸。
8.根据权利要求1所述的一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，其特征在于：步骤三中所述升温反应的温度为20～50℃。
9.根据权利要求1所述的一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的催化剂的摩尔当量倍数为0.1-0.5％。
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