CZ2003468A3 - Deriváty pyrazolu a jejich použití jako inhibitorů proteinkinázy - Google Patents

Deriváty pyrazolu a jejich použití jako inhibitorů proteinkinázy Download PDF

Info

Publication number
CZ2003468A3
CZ2003468A3 CZ2003468A CZ2003468A CZ2003468A3 CZ 2003468 A3 CZ2003468 A3 CZ 2003468A3 CZ 2003468 A CZ2003468 A CZ 2003468A CZ 2003468 A CZ2003468 A CZ 2003468A CZ 2003468 A3 CZ2003468 A3 CZ 2003468A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrazol
cyclobutyl
cis
naphthalen
acetamide
Prior art date
Application number
CZ2003468A
Other languages
English (en)
Inventor
Cooperáchristopheráblair
Helaláchristopherájohn
Sannerámarkáallen
Wagerátravisát
Original Assignee
Pfizeráproductsáinc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizeráproductsáinc filed Critical Pfizeráproductsáinc
Publication of CZ2003468A3 publication Critical patent/CZ2003468A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmět vynález se týká pyrazolových derivátů, farmaceutických kompozic obsahujících takové deriváty a způsobů použití takových deriváty pro léčbu abnormálního buněčného růstu a určitých onemocnění a stavů centrálního nervového systému. Sloučeniny podle vynálezu působí jako inhibitory cyklinově dependentních proteinkinázových enzymů cdk5 (cyklinově dependentní proteinkinázy 5) a cdk2 (cyklinově dependentní proteinkinázy 2). Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž inhibitory enzymu GSK-3 (glykogensyntázy kinázy-3) enzymu.
Dosavadní stav techniky
Serin/threoninkináza cdk5 je společně se svým kofaktorem p25 (nebo delším kofaktor, p35) spojována s neurodegenerativními poruchami a inhibitory cdk5/p25 (nebo cdk5/p35) jsou tedy použitelné pro léčbu neurodegenerativních poruch, jakými jsou například Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mrtvice nebo Huntingtonova choroba. Léčba takových neurodegenerativních poruch za použití cdk5 inhibitorů se opírá o zjištění, že se cdk5 podílí na fosforylaci tau proteinu (J. Biochem, 117,741-749 (1995)). Kináza cdk5 rovněž fosforyluje dopaminem a cyklickým AMP regulovaný fosforprotein (DARPP-32) na threoninu 75 a je tedy označena za enzym mající určitou úlohu při dopaminergické neurotransmisi (Nátuře, 402,669-671(1999)).
• ·
01-0036-03-Ma
Serin/threoninkináza cdk2 je podstatná pro normální buněčnou cyklizaci a hraje rozhodující úlohu při poruchách způsobovaných abnormální buněčnou cyklizaci, která je společným znakem mnoha onkologických poruch. Inhibitory cdk2 jsou tedy použitelné při léčbě různých typů rakoviny a dalších onemocnění nebo stavů souvisejících s abnormálním buněčným růstem (Meijer a kol., Properties and Potentialapplications of Chemical Inhibitors of Cyklin-dependent Kinases, Farmacology & therapeutics, 82 (2 až 3) , 279 až 284(1999); Sausville a kol., Cyklin-dependent Kinases: Initial Approaches to Exploit Novel Therapeutic Target,
Farmacology & therapeutics 82 (2 až 3) 285 až 292 (1999)).
GSK-3 je serin/threonin proteinkináza. Je jedním z několika proteinkináz, které fosforylují glykogensyntházu (Embi a kol., Eur. J. Biochem. 107: 519 až 527 (1980); Hemmings a kol., Eur. J. Biochem. 119: 443 až 451 (1982)). GSK-3 existuje ve dvou isoformách, A a P, u obratlovců, a je zdokumentováno, že má monomerní strukturu o 49kD, resp. o 47kD. Obě isoformy fosforylují svalovou glykogensyntázu (Cross a kol., Biochemical Journal 303: 21 až 26 (1994)). Ukázalo se, že mezi homology GSK-3 druhů existuje v katalytické doméně z více než 98 % aminokyselinová identita (Plyte a kol., Biochim. Biofys. Acta 1114: 147 až 162) (1992)). Ze značně vysokého stupně konzervace ve fylogenetickém spektru vyplynula fundamentální úloha GSK-3 při buněčných procesech.
GSK-3 se podílí na celé řadě různých chorobných stavů. Například Chen a kol., Diabetes 43: 1234 až 1241 (1994) navrhl, že zvýšení GSK-3 aktivity může být důležité u diabetů typu 2. Rovněž existuje domněnka, že zvýšená GSK-3 exprese v diabetickém svalu přispívá ke snížené aktivitě glykogensyntázy a inzulínové rezistenci kosterního • · · ·
01-0036-03-Ma
svalstva, k níž dochází při diabetů typu 2 (Nikoulina a kol., Diabetes 49: 263 až 271 (2000)). Rovněž vyšší aktivita fosfatázy proteinu typu 1, měřená v nehybné spermii, přispěla ke zvýšené GSK-3 aktivitě a byla označená jako zodpovědná za udržování motility spermie při kontrole (Vijayaraghavan a kol. Biology of Reproduction 54: 709 až 718 (1996)). Vijayaraghavan a kol. naznačil, že z takových výsledků lze odvodit biochemický základ pro vývoj a regulaci motility spermií a možnou fyziologickou úlohu systému proteinfosfatáza l/inhibitor 2/GSK-3. Aktivita GSK-3 byla rovněž spojena s Alzheimerovou chorobou a poruchami nálad, jakými jsou například bipolární porucha (WO 97/41854). Pokud jde o další stavy potom se GSK-3 dále určitým způsobem podílí na ztrátě vlasů, schizofrenii a neurodegenerativních stavech, včetně chronických neurodegenerativních chorob (jakou je například Alzheimerova choroba, viz výše) a neurotraumat, například mrtvice, traumatického poranění mozku a traumatu páteře.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce
R1
N-N
R—R4 kde
R1 znamená alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou • · · ·
01-0036-03-Ma atomů uhlíku, atomy uhlíku, až 3 až až 8 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou
R2
R3
R4 skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající cykloalkylovou skupinu se cykloalkenylovou skupinu se 4 tříčlennou až osmičlennou skupinu, bicykloalkylovou skupinu s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo pětičlennou až jedenáctičlennou heterobicykloalkylovou skupinu; a kde je R1 případně substituován jedním až šesti substituenty R5 nezávisle zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8,
-NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9,-NR7S(=O)2R8,
-NR7S (=0) 2N-R8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -C(=0)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -0C (=O)NR7R8, -OC(=O)SR7,
-SR7, S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 a R7; znamená atom vodíku, atom fluoru, -CH3, -CN nebo -C(=O)OR7;
znamena (CR^R11)
-C(=O)NR -, -C(=O)O-, -C(=O) (CR10R11)n- nebo znamená alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, tříčlennou až osmičlennou heterocykloalkylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, pětičlennou až jedenáctičlennou heterobicykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo
01-O036-03-Ma
pětičlennou až čtrnáctičlennou heteroarylovou skupinu; a kde je R4 případně substituován jedním až třemi substituenty R5 nezávisle zvolenými z atomu fluoru atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C (=0) OR8,
-NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2Rs, -NR7S (=O)2N-R8R9, -OR7,
-OC(=O)R7, -C(=0)0R7, -C(=O)OR7, -C(=0)R7, -C(=O)NR7R8,
-OC (=O)NR7R8, -0C(=0)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 nebo R7;
každý R7, R8 a R9 je nezávisle zvolený z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 4 až 8 atomy uhlíku, tříčlenné až osmičlenné heterocykloalkylové skupiny, hicykloalkylové skupiny s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, pětičlenné až jedenáctičlenné heterobicykloalkylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a pětičlenné až čtrnáctičlenné heteroarylové skupiny, kde R7, R8 a R9 je každý nezávisle případně substituován jedním až šesti substituenty nezávisle zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, NO2, -CN, -CF3, -NR10R1:l, -NR10C (=0) R11,
-NR10C (=0) OR11, -NR10C (=0) NR11R12, -NR10S (=0) zR11,
-NR10S (=0) 2NR11R12, -OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)OR10,
-0C (=0) NR10R11, -OC(=O)SR10, -SR10, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S (=0) 2NR10R1:l, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11 a R10;
nebo, pokud jsou R7 a R8 jako v NR7R8, potom mohou být namísto toho případně spojeny tak, že s atomem dusíku
01-0036-03-Ma
z NR7R8, na který jsou navázány, tvoří heterocykloalkylovou skupinu se třemi až sedmi kruhovými členy, přičemž uvedená heterocykloalkylová skupina případně obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy nezávisle zvolené z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomy síry;
každý R10, R11 a R12 se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 4 až 8 atomy uhlíku, tříčlenné až osmičlenné heterocykloalkylové skupiny, bicykloalkylové skupiny s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, pětičlenné až jedenáctičlenné heterobicykloalkylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a pětičlennou až čtrnáctičlenné heterobicykloalkylové skupiny, kde jsou R10, R11 a R12 každý nezávisle případně substituován jedním až šesti substituenty nezávisle zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, N02, -CN, -CF3ř -NR13R14, -NR13C (=0) R14, -NR13C (=0) OR14 , -NR13C(=O)NR14R15, -nr13s (=o) 2r14,
-NR13S (=0) 2nr14r15, -OR13, -OC(=O)R13, -OC(=O)OR13, -OC(=O)NR13R14, -OC(=O)SR13, -SR13, -S(=O)R13, -S(=O)2R13,
-S (=0)2NR13R14, -C(=O)R13, -C(=O)OR13, -C (=O)NR13R14 a R13 ;
každý R13, R14 a R15 se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylové • ·
01-0036-03-Ma skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 4 až 8 atomy uhlíku, tříčlenné až osmičlenné heterocykloalkylové skupiny, bicykloalkylové skupiny s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, pětičlenné až jedenáctičlenné heterobicykloalkylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a pětičlenné až čtrnáct ičlenné heteroarylové skupiny, kde jsou R13, R14 a R15 každý nezávisle případně substituovány jedním až šesti substituenty nezávisle zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, N02, -CN, -CF3, -NR1SR17, -NR1SC (=0) R17, -NR16C (=0) OR17,
-NR16C (=O)NR17R18, -NR16S (=0) 2R17, -NR16S (=0) 2NR17R1s,
-OR16, -OC(=O)R16, -OC(=O)OR16, -0C (=0)NR1SR17,
-OC(=O)SR16, -SR16, -S(=O)R16, -S(=O)2R16, -S (=0) 2NR16R17,
-C(=O)R16, -C(=O)OR16, -C (=O)NR16R17 a R16; každý R16, R17 a R18 je nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 4 až 8 atomy uhlíku, tříčlenné až osmičlenné heterocykloalkylové skupiny, bicykloalkylové skupiny s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, pětičlenné až jedenáctičlenné heterobicykloalkylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a pětičlenné až čtrnáctičlenné heteroarylové skupiny;
n znamená 0, 1, 2 nebo 3;
01-0036-03-Ma
kde jsou R10 a R11 v -C(=0) (CR10R1:1)n- a - (CR1°R11) n- pro každý výskyt n definovány, jak bylo citováno výše, nezávisle; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Aminoskupinou substituované pyrazoly mohou existovat jako směsi tautomerních isomerů, které zde existují ve vzájemné rovnováze. Vynález zahrnuje všechny takové tautomery sloučenin obecného vzorce 1 a zde uvedené odkazy na sloučeniny obecného vzorce 1 zahrnují, není-li naznačeno jinak, všechny tautomery sloučenin obecného vzorce 1.
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu jsou inhibitory serin/threoninkináz, zejména cyklinově-dependentních kináz, jakými jsou například cdk5 a cdk2, a jsou použitelné pro léčbu neurodegenerativních poruch a dalších CNS poruch a pro léčbu abnormálního buněčného růstu včetně rakoviny. Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou použitelné zejména při inhibici cdk5. Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou rovněž použitelné jako inhibitory GSK-3.
Výraz „alkylová skupina, jak je zde použit, není-li naznačeno jinak, zahrnuje nasycené jednovazné uhlovodíkové radikály mající přímé nebo větvené části. Příklady alkylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu a terc.butylovou skupinu.
Výraz „alkenylová skupina, jak je zde použit, není-li naznačeno jinak, zahrnuje alkylové části mající alespoň jednu vazbu uhlík-uhlík, kde má alkylová skupina výše definovaný význam. Příklady alkenylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem ethenylovou skupinu a propenylovou skupinu.
• · · ·
01-0036-03-Ma
Výraz „alkynylová skupina, jak je zde použit, nen£-li naznačeno jinak, zahrnuje alkylové části mající alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, kde má alkylová skupina výše definovaný význam. Příklady alkynylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem ethynylovou skupinu a 2-propynylovou skupinu.
Výraz „cykloalkylová skupina, jak je zde použit, není-li naznačeno jinak, zahrnuje nearomatické nasycené cyklické alkylové části, kde má alkylová skupina výše definovaný význam. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a cykloheptylovou skupinu. „Bicykloalkylové skupiny jsou nearomatické nasycené karbocyklické skupiny sestávající ze dvou kruhů, kde uvedené kruhy sdílejí jeden nebo dva atomy uhlíku. Pro účely vynálezu a není-li naznačeno jinak, zahrnují bicykloalkylové skupiny spiroskupiny a kondenzované kruhové skupiny. Příklady bicykloalkylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem bicyklo[3.1.0]hexylovou skupinu, norbornylovou skupinu, spiro[4.5]decylovou skupinu, spiro[4.4]nonylovou skupinu, spiro[4.3]oktylovou skupinu a spiro[4.2]heptylovou skupinu.
„Cykloalkenylová skupina a „bicykloalkenylová skupina označuje výše definované nearomatické karbocyklické cykloalkylové a bicykloalkylové části s tou výjimkou, že obsahují jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík propojujících uhlíkové kruhové členy („endocyklická dvojná vazba) a/nebo jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík propojujících uhlíkový kruhový člen a sousední atom uhlíku, který není členem kruhu („exocyklická dvojná vazba). Příklady cykloalkenylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem cyklopentenylovou skupinu a cyklobutenylovou sku01-0036-03-Ma pinu a neomezujícím příkladem bicykloalkenylové skupiny je norbornenylová skupina. Cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, bicykloalkylová skupina a bicykloalkenylové skupina rovněž zahrnují skupiny, které jsou substituovány jednou nebo více oxočástmi. Příklady takových skupin s oxočástmi jsou oxocyklopentylová skupina, oxocyklobutylová skupina, oxocyklopentenylová skupina a norkafrylová skupina.
Výraz „arylová skupina, jak je zde použit, není-li naznačeno jinak, zahrnuje organický radikál odvozený od aromatického uhlovodíku odtržením jednoho atomu vodíku, například fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu a fluorenylovou skupinu.
Výrazy „heterocyklická skupina, „heterocykloalkylová skupina a podobné výrazy, jak jsou zde použity, označují nearomatické cyklické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů, výhodně jeden až čtyři heteroatomy, z nichž každý se zvolí z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku. „Heterobicykloalkylové skupiny jsou nearomatické dvoukruhové cyklické skupiny, kde uvedené kruhů sdílejí jeden nebo více atomů a kde alespoň jeden z kruhů obsahuje heteroatom (atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku). Heterobicykloalkylové skupiny pro účely vynálezu a není-li naznačeno jinak, zahrnují spiroskupiny a kondenzované kruhové skupiny. U jednoho provedení obsahuje každý kruh v heterobicykloalkylové skupině až čtyři heteroatomy (tj . od nuly do čtyř heteroatomů za předpokladu, že alespoň jeden kruh obsahuje alespoň jeden heteroatom). Heterocyklické skupiny podle vynálezu mohou rovněž zahrnovat kruhové systémy substituované jednou nebo více oxočástmi. Příklady nearomatických heterocyklických skupin jsou aziridinylová skupina, azetidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina,
01-0036-03-Ma • · · · · •· »··· ····· piperidinylová skupina, azepinylová skupina, piperazinylová skupina, 1,2,3,6-tetrahydropyridinylová skupina, oxiranylová skupina, oxetanylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrothienylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrothiopyranylová skupina, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, thioxanylová skupina, pyrrolinylová skupina, indolinylová skupina, 2H-pyranylová skupina, 4H-pyranylová skupina, dioxanylová skupina, 1,3-dioxolanylová skupina, pyrazolinylová skupina, dihydropyranylová skupina, dihydrothienylová skupina, dihydrofuranylová skupina, pyrazolidinylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, 3-azabicyklo[3.1.0]hexanylová skupina, 3-azabicyklo[4.1.0]heptanylová skupina, chinolizinylová skupina, chinuklidinylová skupina, 1,4-dioxaspiro[4.5]decylová skupina, 1,4-dioxaspiro[4.4]nonylová skupina, 1,4-dioxaspiro[4.3]oktylová skupina a 1,4-dioxaspiro[4.2]heptylová skupina.
Výraz „heteroarylová skupina, jak je zde použit, označuje aromatické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů (atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku), výhodně od jednoho do čtyř heteroatomů. Multicyklická skupina obsahuje jeden nebo více heteroatomů, kde je alespoň jedním kruhem skupiny „heteroarylová skupina. Heteroarylové skupiny podle vynálezu mohou rovněž zahrnovat kruhové systémy substituované jednou nebo více oxočástmi. Příklady heteroarylových skupin jsou pyridinylová skupina, pyridazinylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, tetrazolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyrrolylová
01-0036-03-Ma • · φ « φ · · φ φ φ φ φ φ • ΦΦΦ φφφφ · · · φ φ · · * · · · ·«·· · · · · * · ·«· · * · φ · · • Φ Φ··Φ φφφ φφφφ φφ »φ skupina, indolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzofuranylová skupina, cinnolinylová skupina, indazolylová skupina, indolizinylová skupina, ftalazinylová skupina, triazinylová skupina, ' isoindolylová skupina, purinylová skupina, oxadiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, furazanylová skupina, benzofurazanylová skupina, benzothiofenylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, dihydroisochinolylová skupina, tetrahydroisochinolylová skupina, benzofurylová skupina, furopyridinylová skupina, pyrolopyrimidinylová skupina a azaindolylová skupina.
Předcházející skupiny, odvozené z výše uvedeného výčtu sloučenin, mohou být tam, kde je to možné navázány přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku. Například skupinou odvozenou z pyrrolu může být pyrrol-1-ylová skupina (N-navázaná) nebo pyrrol-3-ylová skupina (C-navázaná). Výrazy označující uvedené skupiny rovněž zahrnují všechny jejich možné tautomery.
U jednoho provedení vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce 1, kde R3 znamená -C(=O)NR9- nebo -C(=0) (CR10R11)n-. U dalšího provedení znamenají jak R10, tak R11 ve skupině -C(=0) (CR10R11)n- v každém výskytu n atom vodíku. U dalšího provedení R9 v -C(=O)NR9- znamená atom vodíku. U dalšího provedení, R3 znamená -C(=O)NR9- nebo -C(=0) (CR10R11)n- a R2 znamená atom vodíku. U dalšího provedení R3 znamená -(CR10R11)n- a n znamená nulu. U výhodného provedení R3 znamená - (CR10R11) n-, n znamená nulu a R4 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo pětičlennou až čtrnáctičlennou heteroarylovou skupinu,
01-0036-03-Ma • to ·· « 4 « · • « · * toto *· ···* « to » · » · · • · to ·· ···· « to to · · · • to· totototo *· ·· přičemž všechny mohou být případně substituovány výše popsaným způsobem.
U dalšího provedení vynálezu, je předmětem vynálezu sloučenina obecného vzorce 1, kde R1 znamená případně substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo případně substituovanou bicykloalkylovou skupinu s 5 až 11 atomy uhlíku. Výhodná provedení jsou ta provedení, kde R1 znamená cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo norbornylovou skupinu, z nichž každá je případně substituována výše popsaným způsobem (tj. případně jedním až šesti substituenty R5 nezávisle zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3/ -NR7R8, -NR7C(=O)R8,
-NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S (=0) 2nr8r9,
-OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7,
-C(=O)NR7R8, -0C (=O)NR7R8, -0C (=0) SR7,-SR7, -S(=O)R7,
-S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 a R7) . U výhodnějšího provedení R1 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo případně substituovanou bicykloalkylovou skupinu s 5 až 11 atomy uhlíku, například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo norbornylovou skupinu a je případně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8,
-OR7, -C(=0)0R7, -C(=0)R7 a R7. Výhodněji R1 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo případně substituovanou bicykloalkylovou skupinu s 5 až 11 atomy uhlíku, například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo norbornylovou skupinu a R1 je substituován
01-0036-03-Ma
-NR7C(=O)R8, arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, (tříčlennou až osmičlennou heterocyklo-alkylovou skupinou nebo (pětičlennou až čtrnáctičlennou heteroarylovou skupinou a kde jsou arylová skupina, heterocykloalkylová skupina a heteroarylová skupina případně substituované jedním až šesti substituenty nezávisle zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, N02, -CN, -CF3, -NR10Ri:l, -NR10C(=O)R11, -NR10C (=0) OR11, -NR10C (=0)NR11R12, -NR10S (=0) sR11, -NR10S (=0) 2NR11R12, -OR10, -OC(=O)R10,
-OC(=O)OR10, -0C (=O)NR10R11, -OC(=O)SR10, -SR10, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S (=O)2NR10R11, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C (=0) NR10R11 a R10. U dalšího provedení vynálezu znamená R1 bicyklo[3.1.0] hexylovou skupinu a je případně substituován výše popsaným způsobem (tj. případně substituován jedním až šesti substituenty R5 nezávisle zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C (=0) OR8,
-NR7C(=O)NR8R9, -NR7S (=O)2R8, -NR7S (=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -0C(=0)0R7, -C(=0)0R7, -C(=0)R7, -C(=O)NR7R8, -0C (=0) NR7R8,
-OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=0)2NR7R8 a R7.
U dalšího provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce 1, kde R1 znamená případně substituovanou alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 8 atomů uhlíku nebo případně substituovanou alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 8 atomů uhlíku.
U dalšího provedení vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce 1, kde ale R1 znamená atom vodíku. U dalšího provedení R2 znamená atom vodíku a R1 má významy definované v bezprostředně předcházejících odstavcích.
• ·
01-0036-03-Ma
U dalšího provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce 1, kde R4 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo pětičlennou až čtrnáctičlennou heteroarylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována. U výhodného provedení R4 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu nebo případně substituovanou pyridylovou skupinu. U dalšího výhodného provedení R4 znamená naftylovou skupinu, chinolylovou skupinu nebo isochinolylovou skupinu, přičemž každá je případně substituovaná. U dalšího provedení R4 znamená naftylovou skupinu, chinolylovou skupinu nebo isochinolylovou skupinu a je nesubstituovaný. U dalšího provedení R4 znamená pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu nebo pyridazylovou skupinu a v každém případě je R4 případně substituován. U dalšího provedení znamená R4 pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu nebo pyridazylovou skupinu a R4 je nesubstituován.
U dalšího provedení vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce 1, kde R2 znamená specificky atom vodíku a R4 má význam definovaný v předcházejícím odstavci.
Příklady výhodných sloučenin obecného vzorce 1 jsou:
(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3-trifluormethoxyfenyl)amin;
N- (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-W,N'-dimethylpyridin-2,6-diamin;
(5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl)(6-methoxypyridin-2-yl)amin;
(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(6-methoxypyridin-2-yl)amin;
(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)naftalen-2-ylamin;
01-0036-03-Ma (5-cyklobutyl - 2íí-pyrazol -3 -yl) naf talen-1 -ylamin;
N-(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-Ν' ,N'-dimethylnaftalen-1,4-diamin;
N- (5-cyklobutyl-2 H-pyrazol-3-yl)-Ν' ,N'-dimethyl-pyridin-2,6-diamin;
(5 - cyklobutyl -2íí-pyrazol - 3 -yl) (6-trifluormethylpyridin-2-yl)amin;
(3-benzyloxyfenyl) - (5-cyklobutyl-2fí-pyrazol-3-yl)amin;
(5-cyklobutyl-2 H-pyrazol-3-yl) - (3-trifluormethylfenyl) amin;
N- (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -Ν' , Ν' -dimethylbenzen-1,3-diamin;
(5-cyklobutyl-2íí-pyrazol-3-yl) (3-methoxyfenyl) amin;
(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(4-nitrofenyl)amin;
(4-chlorbenzyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amin;
(3-bromfenyl) (5-cyklobutyl-2íí-pyrazol-3-yl) amin;
(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)chinolin-2-ylamin;
[5- (1,4-dioxaspiro [4.4] non-7-yl) -líí-pyrazol-3-yl] (3-trifluormethylfenyl)amin;
(6 - chlorpyr idin- 2 -yl) (5 - cyklobutyl - 2 íí-pyrazol - 3 -yl) amin ;
3- [5- (3 - trif luormethylf enylamino) -2íí-pyrazol-3-yl] cyklopentanon;
(5-cyklobutyl-2íí-pyrazol-3-yl) (6-methoxy-4-methylchinolin-2-yl)amin;
01-0036-03-Ma
(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3 -tri fluormethoxyfenyl)amin;
(2-chlor-4-nitrofenyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amin;
3- trans [5- (3-trifluormethylfenylamino) -2Jí-pyrazol-3-yl] cyklopentano1;
(3,5-jbis-trif luormethyl fenyl) (5-cyklobutyl-2H- pyrazol-3-yl)amin;
[5-(3-cis-benzylaminocyklopentyl)-lH-pyrazol-3-yl-(3-trifluormethylfenyl)amin;
{5-[3-cís-(4-methoxybenzylamino)cyklopentyl]-lH-pyrazol-3-yl}(3-trifluormethylfenyl)amin;
4- (5 -cyklobutyl -2íT-pyrazol - 3-ylamino) benzonitril ;
(5-cyklobutyl-2íí-pyrazol-3-yl) (3-fluorfenyl) amin;
(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3,5-dichlorfenyl)amin;
(2-bromfenyl) (5-cyklobutyl-2íí-pyrazol-3-yl) amin;
N- {cis-3-[5-(3-trifluormethylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]-cyklopentyl}acetamid;
pyridin-2-yl-{3- trans-[5-(3-trifluormethylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}amin;
(5-cyklobutyl-1H- pyrazol-3-yl) (4-methoxyfenyl)amin;
{3- [5- (3-trif luormethylf enylamino) -2íí-pyrazol-3-yl] cyklopentyl} amid kyseliny pyridinJ-2-karboxylové;
3-trif luormethyl -W-{3- [5- (3-trif luormethylf enylamino) -2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}benzamid;
01-0036-03-Ma
{3- [5- (3-trifluormethylfenylamino) -2íí-pyrazol-3-yl [cyklopentyl}amid kyseliny cyklobutankarboxylové;
2.2- dimethyl -N- {3- [5- (3-trif luormethylfenylamino) -2/í-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}propionamid;
4-fluor-N-{3- [5- (3-trifluormethylfenylamino) -2Jí-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}benzamid;
2.2.2- trifluor-N- {3-[5-(3-trifluormethylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}acetamid;
{3- [5- (3-trifluormethylfenylamino) -2íí-pyrazol-3-yl] cyklopentyl} amid kyseliny cyklopropankarboxylové;
N- {3- [5- (3-trif luormethylfenylamino) -2íí-pyrazol-3-yl] cyklopentyl}propionamid;
{3- [5-(3-trifluormethylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl} amid kyseliny cyklohexankarboxylové;
N- [5- (3-acetylaminocyklopentyl) -2Jí-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-l-ylacetamid;
{3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -líí-pyrazol-3-yl] cyklopentyl} amid kyseliny cyklopropankarboxylové;
2-naftalen-1-yl-N- {5-[3-(2,2,2-trifluoracetylamino)cyklopentyl] -2H-pyrazol-3-yl}acetamid;
N-{3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-lff-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}benzamid;
N- (5-hydroxymethyl-líí-pyrazol-3-yl) -2-naftalen-l-ylacetamid;
2-naftalen-1-yl-Ν'- [5- (thiazol-2-ylaminomethyl) -1/í-pyrazol-3-yl]acetamid;
« · • · · ·
01-0036-03-Ma
N-[5-((1S) -hydroxyethyl)-2íí-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid;
N- {5- [ (1S) (benzooxazol-2 -yloxy) ethyl] -líí-pyrazol-3 -yl} -2-naftalen-1-ylacetamid;
N-{5- [ (1-Sj - (benzothiazol-2-yloxy) ethyl] -líí-pyrazol-3-yl} -2-naftalen-1-ylacetamid;
N- [5- (3-hydroxy-1-methyl-propyl) -líí-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-1-ylacetamid;
N- [5- (benzothiazol-2-yloxymethyl) -líí-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-l-ylacetamid;
N-{5- [3- (benzothiazol-2-yloxy) -1-methylpropyl] -líí-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-1-ylacetamid;
N- [5- (2-hydroxy- (1S) -methylethyl) -2íí-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-1-ylacetamid;
N-{5- [ (IR) (benzothiazol-2-yloxy) ethyl] -líí-pyrazol-3-yl}-2 -naftalen-1-ylacetamid;
N- [5- (3-acetylamino-1-methylpropyl) -líí-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-1-ylacetamid;
3-methoxy-íí- { cis-3 - [5- (2-naf talen-l-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;
N- [5- (cis-3-acetylaminocyklobutyl) -líí-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-1-ylacetamid;
N- {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íí-pyrazol-3-yl] cyklobutyl}benzamid;
2-cyklopropyl-N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}acetamid;
01-0036-03-Ma
{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-chlorpyridin-2-karboxylové;
{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íí-pyrazol-3-yl] cyklobutyl}amid chinolin-2-karboxylové;
{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2Jí-pyrazol-3-yl] cyklobutyl}amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové;
4-methoxy-W-{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;
N- {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íí-pyrazol-3-yl] cyklobutyl}-3-nitrobenzamid;
N- {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íí-pyrazol-3-yl] cyklobutyl}-3-trifluormethylbenzamid;
N- { cis-3 - [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íí-pyrazol-3-yl] cyklobutyl}isobutyramid;
{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 2-fenylcyklopropankarboxylové;
N- {5- [cis-3- (benzooxazol-2-yloxy) cyklobutyl] -líT-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
4-dimethylamino-N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2íí-pyrazol-3-yl] cyklobutyl}benzamid;
3,5-dimethoxy-2V- {cis-3 - [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;
2-naf talen- 1-yl -N- [5- (cis-3 - fenyl cyklobutyl) -2Jí-pyrazol-3-yl]acetamid;
W-{5-[cis-3-(3-methoxyfenyl)cyklobutyl]-2U-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-1-ylacetamid;
• ·
01-0036-03-Ma
Ν'- {5- [cis-3- (2-methoxyfenyl) cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2-naftalen-1-ylacetamid;
N-{5- [cis-3- (4-methoxyfenyl) cyklobutyl] -2Jí-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-1-ylacetamid;
2-naftalen-l-yl-N- [5-(cis-3-p-tolylcyklobutyl)-2U-pyrazol-3-yl]acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-1-ylacetamid;
2-(4-methoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(2-methoxyfenyl)-cyklobutyl ]-2H- pyrazol-3-yl}acetamid;
N-{5- [cis-3 - (2-methoxyf enyl) cyklobutyl] -2íí-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
N-{5-[cis-3-(2-methoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-fenylacetamid;
N-{5- [cis-3- (2 -methoxyfenyl) cyklobutyl] -2Jí-pyrazol-3- yl} -2-pyridin-3-ylacetamid;
N-{5- [cis-3- (4-methoxyfenyl) cyklobutyl] -lfí-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
2-chinolin-6-yl-N- [5- (cis-3-p-tolylcyklobutyl) -lH-pyrazol-3-yl]acetamid;
N- {5- [cis-3 - (4-fluorfenyl) cyklobutyl] -lfí-pyrazol-3-yl} -2-chinolin-6-ylacetamid;
N- {5-[cis-3-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-lfí-pyrazol-3yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
2-chinolin-6-yl-N- [5-(cis-3-m-tolylcyklobutyl)-lH-pyrazol-3-yl]acetamid;
• · · ·
01-0036-03-Ma
4-dimethylamino-N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2íí-pyrazol-3 -yl] cyklobutyl}benzamid;
2-naftalen-l-yl-N-{5-[cis-3-(pyridin-2-yloxy)cyklobutyl]-líí-pyrazol-3-yl}acetamid;
{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íí-pyrazol-3-yl] cyklobutyl}amid kyseliny 6-methylpyridin-2-karboxylové;
methyl{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íí-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 2-fenylcyklopropankarboxylové;
N-{5-[cis-3-(3-methylpyrazin-2-yloxy)cyklobutyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
{5- [cis-3- (2-methoxyfenyl) cyklobutyl] -líí-pyrazol-3-yl} - (6-methoxypyridin-2-yl)amin;
N-{5-[cis-3-(3,6-dimethylpyrazin-2-yloxy)cyklobutyl]-líí-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
N-{5-[cis-3-(3-methoxypyridin-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
{cis-3-[5-(2-naftalen-l-yl-acetylamino)-2íí-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 2-methylcyklopropankarboxylové;
2-naftalen-l-yl-N-{5-[cis-3-(3-trifluormethylpyridin-2-yloxy) cyklobutyl ] - líí-pyrazol -3 -yl} acetamid;
2-naftalen-l-yl-N- {5-[cis-3-(3-nitro-pyridin-2-yloxy)cyklobutyl] -9H-pyrazol-3-yl}acetamid;
N- {5-[cis-3- (benzothiazol-2-yloxy) cyklobutyl] - líí-pyrazol-3 -yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
2-naftalen-l-yl-N-{5- [cis-3- (4-trifluormethylpyrimidin-2-yloxy) cyklobutyl] -líí-pyrazol-3-yl}acetamid;
01-0036-03-Ma
2-naftalen-l-yl-N- {5-[3-(5-nitropyridin-2-yloxy)cyklobutyl ]-lH-pyrazol-3-yl}acetamid;
2-naftalen-l-yl-W- (5-[3-(pyrimidin-2-yloxy)cyklobutyl]-1H-pyrazol-3-yl}acetamid;
2-naftalen-l-yl-N- {5-[3-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazolyl}acetamid;
N-{5-[3-(6-methoxypyridazin-3-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
2-naftalen-l-yl-N-{5 - [3- (pyrazin-2-yloxy)cyklobutyl] -líí-pyrazol-3-yl}acetamid;
N-{5- [3- (6-methylpyridin-2-yloxy) cyklobutyl] -líí-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
N-{5-[3-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl]-2-naftalenylacetamid;
N-{5-[3-(6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)cyklobutyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
a farmaceuticky přijatelné soli předcházejících sloučenin.
Dalšími příklady výhodných sloučenin obecného vzorce 1 j sou:
N-{5- [cis-3- (4-hydroxyfenyl) cyklobutyl] - líí-pyrazol-3-yl}-2 -chinolin-6-ylacetamid;
N-{5- [cis-3- (3-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -líí-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
2-naftalen-l-yl-N- [5-(cis-3-pyridin-3-ylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl]acetamid;
01-0036-03-Ma
N-[5-(cis-3-naftalen-2-ylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-pyridin-3-ylacetamid;
N- (5-indan-2-yl-lH-pyrazol-3-yl) -2-chinolin-6-ylacetamid;
N-[5-(cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl] -2-chinolin-6-ylacetamid;
N- [5- (cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl) -2íí-pyrazol-3-yl] -2-chinolin-6-ylacetamid;
2-(4-methoxyfenyl)-N- [5-(cis-3-pyridin-4-ylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl]acetamid;
N-{5-[3-(cis-2-dimethylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-(5- {cis-3-[3 -(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]cyklobutyl}-2H-pyrazol-3-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N- {5 - [cis-3 - (2 - hydroxyfenyl) cyklobutyl] -2íí-pyrazol-3-yl} - 2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-(5-{cis-3-[2 -(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]cyklobutyl}-2H-pyrazol-3-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
2-(4-methoxyfenyl)-N- [5-(cis-3-fenylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl]acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-fluorfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N- (5-{cis-3-[4-(azetidin-3-yloxy)fenyl]cyklobutyl}-2H-pyrazol-3-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-{5-{cis-3-[2 -(azetidin-3-yloxy)fenyl]cyklobutyl}-2H-pyrazol-3-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
01-0036-03-Ma
2- (4-methoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(2-methylsulfanylfenyl)cyklobutyl] - 2 Jí-pyrazol -3 -yl} acetamid;
N- {5- [cis-3- (2-aminofenyl) cyklobutyl] -2íí-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyfenyl) acetamid;
N- {5 - [cis-3- (4-ky ano fenyl) cyklobutyl] -2íí-pyrazol -3-yl} - 2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
2\7- { 5 - [cis-3- (2-ky ano fenyl) -3-hydroxycyklobutyl] -2fí-pyrazol3- yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
í\í-{5-[cis-3-(2-hydroxyethyl)cyklobutyl]- líí-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-yl acetamid;
W-{5-[cis-3-(3-kyanofenyl)cyklobutyl]-2fí-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-kyanofenyl)cyklobutyl]-2íí-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-aminofenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2 -(4-methoxyfenyl)acetamid;
methylester kyseliny 4-(cis-3-{5-[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino] -líí-pyrazol -3 -yl}cyklobutyl) benzoové ;
W-{5- [cis-3- (4-hydroxymethylfenyl) cyklobutyl] -2íí-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-{5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -líí-pyrazol-3-yl}-2-fenylacetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
W-{5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] - líí-pyrazol-3 -yl}acetamid;
01-0036-03-Ma
{5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lfí-pyrazolyl}amid kyseliny cyclopropankarboxylové;
W-{5- [cis-3- (2-hydroxy fenyl) cyklobutyl] -lfí-pyrazol-3-yl}i sobutyramid;
N-{5-[cis-3-(3-aminomethyIfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3 -yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
W-{5-[cis-3-(3-dimethylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
methylester kyseliny 3-(cis-3-{5-[2-(4-methoxyfenyl)acetalamino] - líT-pyrazol - 3 -yl} cyklobutyl) benzoové ;
N-{5- [cis-3- (3-hydroxymethylfenyl) cyklobutyl] -2Jí-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N- (5-{cis-3-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]cyklobutyl}-2íí-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyfenyl) acetamid;
W-{5-[cis-3-(3-ethylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-cyklobutylaminomethyIfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
2-(4-methoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(3-propylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-cyklopentylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N- (5-{cis-3-[3-(benzylaminomethyl)fenyl]cyklobutyl}-2H-pyrazol-3-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
2-(4-methoxyfenyl)-IV-{5-[3-(3-methylaminomethylfenyl)cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl}acetamid;
• · » · · · · ·
01-0036-03-Ma • · · • · • · · • · ··
N-{5-[cis-3-(3-cyklopropylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
2-(4-methoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-diethylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-azetidin-l-ylmethylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
a farmaceuticky přijatelné soli předcházejících sloučenin.
Dalšími specifickými příklady sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1 jsou:
N- [5-(cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-chinolin-6-ylacetamid;
N- [5-(cis-3-pyridin-3-ylcyklobutyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-chinolin-6-ylacetamid;
N- [5- [cis-3-pyridin-4-ylcyklobutyl) -líí-pyrazol-3-yl] -2-chinolin-6-ylacetamid;
N- [5-(cis-3-pyrazin-2-ylcyklobutyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-chinolin-6-ylacetamid;
N- [5- (cis-3-pyrimidin-4-ylcyklobutyl) -líí-pyrazol-3-yl] -2-chinolin-6-ylacetamid;
N-{5- [cis-3- (3-methoxypyridin-2-yl) cyklobutyl] -líí-pyrazol-3-yl}-2 -chinolin-6-ylacetamid;
N-{5-[cis-3-(4-methoxypyridin-3-yl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
01-0036-03-Ma
N-{5-[cis-3-(3-methoxypyridin-4-yl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
N-{5- [cis-3- (2-methoxypyridin-3-yl)cyklobutyl] - líí-pyrazol -3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
N-{5-[cis-3-(5-methoxypyrimidin-4-yl)cyklobutyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
N- {5-[cis-3-(l-ethyl-lH-imidazol-2-yl)cyklobutyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
N- {5- [cis-3- (l-ethyl-líT-pyrrol-2-yl) cyklobutyl] -lH-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
N-{5-[cis-3-(2-aminomethylfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
N-{5-[cis-3-(2-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)cyklobutyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2 -chinolinylacetamid;
a farmaceuticky přijatelné soli předcházejících sloučenin.
Dalšími specifickými příklady sloučenin obecného vzorce 1 jsou:
kyselina {4- [ (5-cyklobutyl-líí-pyrazol-3-ylkarbamoyl) methyl]fenyl}octová;
N- (5 -cyklobutyl -líí-pyrazol -3-yl) -2- (IH-indol-3-yl) acetamid;
2-(3-chlorfenyl) -N- (5-cyklobutyl-ΙΗ-pyrazol-3-yl)acetamid;
2-(3-bromfenyl)-N- (5-cyklobutyl-líí-pyrazol-3-yl)acetamid;
2-bifenyl-4-yl -N- (5-cyklobutyl-líí-pyrazol-3-yl) acetamid;
2-bifenyl-4-yl -N- (5-cyklobutyl-líí-pyrazol-3-yl) acetamid;
01-0036-03-Ma
N- (5-cyklobutyl-1H-pyrazol-3-yl) - 2- (3,4,5-trimethoxyfenyl) acetamid;
kyselina {2-[(5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-ylkarbamoyl)methyl]fenyl}octová;
N-(5-cyklobutyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetamid ;
2-(2-chlorfenyl)-N- (5-cyklobutyl-1H-pyrazol-3-yl)acetamid;
N-(5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(2-fluorfenyl)acetamid;
2-(4-butoxyfenyl) -N- (5-cyklobutyl-1H-pyrazol-3-yl)acetamid;
N-(5-cyklobutyl-IH-pyrazol-3-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(2-jodfenyl)acetamid;
N-(5-cyklobutyl-IH-pyrazol-3-yl)-2-(2,3-dimethoxyfenyl)acetamid;
N-(5-cyklobutyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-dihydroxyfenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)acetamid;
2-(4-acetylaminofenyl)-N- (5-cyklobutyl-IH-pyrazol-3-yl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-IH-pyrazol-3-yl)-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid;
2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-N- (5-cyklobutyl-IH-pyrazol-3-yl)acetamid;
01-0036-03-Ma
N-(5-cyklobutyl-lff-pyrazol-3-yl)-2 -(4-hydroxy-3,5-dinitrofenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) -2-(3,4-difluorfenyl) acetamid;
2-(2,4-bistrifluormethylfenyl)-N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-líí-pyrazol-3-yl) -2- (3,5-dif luorfenyl) acetamid;
N-(5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl - lJí-pyrazol-3-yl) -2- (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl) -2- (2,4,6-trifluorfenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-lJí-pyrazol-3-yl) -2- (4-methylsulfanylfenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-líí-pyrazol-3-yl) -2- (3-hydroxyfenyl) acetamid;
N- (5-cyklopentyl-lJí-pyrazol-3-yl) -2-fenylacetamid;
2-(4-chlorfenyl)-N-(5-cyklopentyl-2H-pyrazol-3-yl)acetamid;
N- (5-cyklopentyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-naftalen-2-ylacetamid;
N- (5-cyklobutyl-2íí-pyrazol-3-yl)-2-(2,4-dichlorfenyl)acetamid;
01-0036-03-Ma
N- (5-cyklobutyl-2íí-pyrazol-3-yl) -2-chinolin-6-ylacetamid;
2-(3-aminofenyl)-N- (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)acetamid;
1- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl) -3-naftalen-l-ylmočovina ;
N- (5-cyklohexyl-1/í-pyrazol-3-yl) -2-naftalen-2-ylacetamid;
N-(5-cyklohexyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-fenylacetamid;
2-(4-chlorfenyl) -N- (5-cyklohexyl-lfí-pyrazol-3-yl)acetamid;
N-(5-cyklobutyl-lfí-pyrazol-3-yl)-2-(4-fenoxyfenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-lfí-pyrazol-3-yl)-2-(4-dimethylaminofenyl)acetamid;
N- (5-cyklopentyl-2fí-pyrazol-3-yl) -2- (2,3,4-trimethoxyfenyl)acetamid;
N-(5-cyklopentyl-2fí-pyrazol-3-yl)-2-(4-isopropylfenyl)acetamid;
N- (5-cyklopentyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylacetamid;
N- (5-cyklobutyl-lfí-pyrazol-3-yl)-2-m-tolylacetamid;
N- (5-cyklopentyl-2fí-pyrazol-3-yl)-2-p-tolylacetamid;
N- (5-cyklobutyl-lfí-pyrazol-3-yl) -2- (3-trifluormethoxyfenyl)acetamid;
01-0036-03-Ma a · · ·
N-[5-(3-benzyoxypropyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-2-ylacetamid;
benzylester kyseliny 4-[5-(2-naftalen-2-ylacetylamino) -lří-pyrazol-3-yl] piperidin-1 -karboxylové;
2-naf talen-2-yl-.N- (5-piperidin-4-yl-2íf-pyrazol-3-yl) acetamid;
N- [5-(l-acetylpiperidin-4-yl)-2H-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-2-ylacetamid;
N- [5- (l-benzoylpiperidin-4-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-2-ylacetamid;
benzylester kyseliny 4-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino) - lfí-pyrazol -3 -yl] piperidin-1 -karboxylové ;
N- [5-(l-cyklobutankarbonylpiperidin-4-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-2-ylacetamid;
IV-{3-[5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-4H-pyrazol-3-yl]propyl}benzamid;
IV-{3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2fí-pyrazol-3-yl] propyl}benzamid;
IV-{5- [1- (3-methylbutyl) piperidin-4-yl] -lfí-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-2-ylacetamid;
IV- [3- (5-fenylacetylamino-2fí-pyrazol-3-yl) propyl] benzamid;
IV-{3- [5- (2-m-tolylacetylamino) -2fí-pyrazol-3-yl] propyl}benzamid;
IV- (3- {5- [2 - (3-chlorfenyl) acetylamino] -2fí-pyrazol-3 -yl}propyl)benzamid;
01-0036-03-Ma ···« ·· ·· {3-[5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-lH-pyrazo-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-methylpyridin-2-karboxylové;
{3-[5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-lH-pyrazol-3-yl]cyklobuty1}amid kyseliny 6-methyl-pyridin-2-karboxylové;
{3-[5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-lH-pyrazo-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-methylpyridin-2-karboxylové;
N-{5-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-2-ylacetamid;
{3- [5- (2-naftalen-2-ylacetylamino) -lfí-pyrazo-3-yl] cyklobutyl}amid kyseliny 6-chlorpyridin-2-karboxylové;
N-{3-[5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-lH-pyrazol-3-yl] cyklobutyl}benzamid;
2-naftalen-2-yl-N-[5-(2· zol-3-yl]acetamid;
2-naftalen-2-yl-N- [5-(2 zol-3-yl]acetamid;
2-naftalen-2-yl-N- [5-(2 -3-yl]acetamid;
2-naftalen-l-yl-N- [5-(2 zol-3-yl]acetamid;
2-naftalen-l-yl-N-[5-(2 zol-3-yl]acetamid;
2-naftalen-l-yl-N- [5-(2 zol-3-yl]acetamid;
2-(3-methoxyfenyl)-N- [5 razol-3-yl]acetamid;
pyridin-2-ylethyl)-2H-pyrapyridin-3-ylethyl) -2fí-pyrapyridin-4-ylethyl)-2N-pyrazolpyridin-2-ylethyl)-2N-pyrapyridin-3-ylethyl)-2N-pyrapyridin-4-ylethyl) -2/í-pyra(2-pyridin-2-ylethyl)-2N-py01-0036-03-Ma
2-(3-methoxyfenyl)-N- [5-(2-pyridin-3-ylethyl)-2H-pyrazol-3-yl]acetamid;
2-(3-methoxyfenyl)-N- [5-(2-pyridin-2-ylethyl)-2H-pyrazol-3-yl] acetamid;
2-(3-methoxyfenyl)-N- [5-(2-thiazol-2-ylethyl)-2H-pyrazol-3-yl]acetamid;
2-naftalen-l-yl-N- [5-(2-thiazol-2-ylethyl)-2H-pyrazol-3-yl]acetamid;
2-naftalen-l-yl-N- [5-(2-thiazol-2-ylethyl)-2H-pyrazol-3-yl]acetamid;
N-[5-(l-benzylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-2-ylacetamid;
2-naftalen-l-yl -N- (5-piperidin-4-yl-líí-pyrazol-3-yl) acetamid;
2-(4-chlorfenyl)-N-{3-[5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-lH-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}acetamid;
{3-[5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-1H- pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové;
2-(3-methoxyfenyl)-W-{5-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethyl] -2/í-pyrazol-3-yl}acetamid;
2- (3-methoxyf enyl) -N-{5- [2- (3-trif luormethylf enyl) ethyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;
2-(3-methoxyfenyl)-N-{5-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;
(3-{5- [2- (3-methoxyfenyl) acetylamino] -2íí-pyrazol-3-yl}cyklobutyl)amid kyseliny 6-methylpyridin-2-karboxylové;
• · · ·
01-0036-03-Ma (3 -{5-[2 -(4-methoxyfenyl)acetylamino]-2H-pyrazol-3 -yl}cyklobutyl)amid kyseliny 6-methyl-pyridin-2-karboxylové;
(3- {5- [2- (4-chlorfenyl) acetylamino] -2Jí-pyrazol-3-yl} cyklobutyl)amid kyseliny 6-methylpyridin-2-karboxylové;
a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.
Soli sloučenin obecného vzorce 1 lze získat vytvořením solí s libovolnou kyselinovou nebo zásaditou skupinou přítomnou na sloučenině obecného vzorce 1. Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce 1 jsou sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a lithné soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny fumarové, kyseliny citrónové, kyseliny sukcinové, kyseliny salicylové, kyseliny oxalové, kyseliny bromovodikové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové, kyseliny vinné, kyseliny maleinové, kyseliny díp-toluoylvinné, kyseliny octové, kyseliny sírové, kyseliny jodcvodíkové, kyseliny mandlové.
Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou mít optická centra a mohu se tedy vyskytovat v různých enantiomerních a dalších stereoisomerních konfiguracích. Vynález zahrnuje všechny enantiomery, diastereomery a další stereoisomery těchto sloučenin obecného vzorce 1 a stejně tak jejich racemické a další směsi.
Předmět vynálezu rovněž zahrnuje isotopicky značené sloučeniny, které jsou identické se sloučeninami v obecném vzorci 1, ale za předpokladu, že je jeden nebo více atomů nahrazeno atomem majícím atomovou hmotnost nebo atomové číslo odlišné od atomové hmotnosti nebo atomového čísla, ve kterých se zpravidla nachází v přírodě. Příklady isotopů,
01-0036-03-Ma které lze zabudovat do sloučenin podle vynálezu, zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru, jodu a chloru, jakými jsou například 3H, 13C, 14C, 18F, 123I a 125I. Sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin, které obsahují výše zmíněné isotopy a/nebo další isotopy dalších atomů, spadají do rámce tohoto vynálezu. Isotopicky značené sloučeniny podle vynálezu, například ty, do kterých jsou zabudovány radioaktivní isotopy, jakými jsou například 3H a 14C, jsou použitelné při testech léčiv a/nebo distribuce v tkáňovém substrátu. Zvláště výhodné pro snadnost své přípravy a snadnou detekovatelnost jsou tritiováné, tj. 3H, a karbon14, tj . 14C, isotopy. Isotopy 1:LC a 15F jsou použitelné zejména v PET (pozitronová emisní tomografie) a isotopy 125I jsou použitelné zejména ve SPÉCT (jednofotonová emisní počítačová tomografie) a všechny jsou použitelné při zobrazování mozku. Kromě toho substituce těžšími isotopy, jakým je například deuterium, tj. 2H, může přinést určité terapeutické výhody plynoucí z větší metabolické stability, například prodloužení in vivo poločasu života nebo redukce potřebné dávky a za určitých okolností mohou být tedy výhodné. Isotopicky značené sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu lze zpravidla připravit použitím postupů popsaných v reakčních schématech a/nebo v níže uvedených příkladech provedení vynálezu, náhradou neisotopicky značeného reakčního činidla snadno dostupným isotopicky značeným reakčním činidlem.
Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny obecného vzorce
01-0036-03-Ma
kde Prot znamená ochrannou skupinu;
R2 znamená atom vodíku, atomu fluoru, -CH3, -CN nebo
-C(=O)OR7; a n znamená celé číslo zvolené z 1, 2, 3 a 4.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné jako meziprodukty pro syntézu určitých sloučeniny obecného vzorce 1, které jsou zde popsány.
Výhodně n znamená 1.
Příklady specifických ochranných skupin zahrnují neomezujícím způsobem terc.butylovou skupinu a -CH2-Ar, kde „Ar znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu. Příkladem posledního typu ochranné skupiny je para-methoxybenzylová skupina.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu choroby nebo stavu zahrnujících abnormální buněčný růst u savce včetně člověka, přičemž tento přípravek obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1, v množství účinném pro inhibici abnormálního buněčného růstu, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu choroby nebo stavu zahrnujících abnormální buněčný růst u savce včetně člověka, přičemž tento přípravek obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1, v množství účinném
01-0036-03-Ma ··· · · ···· • · ···· ······· ·· · · pro inhibici cdk2 aktivity, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby choroby nebo stavu zahrnujících abnormální buněčný růst u savce včetně člověka, přičemž tento způsob zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce 1 v množství účinném pro inhibici abnormálního buněčného růstu savci.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby choroby nebo stavu zahrnujících abnormální buněčný růst u savce včetně člověka, přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 v množství účinném pro inhibici cdk2 aktivity savci.
U farmaceutického přípravku nebo způsobu podle vynálezu pro léčbu choroby nebo stavu zahrnujících abnormální buněčný růst je chorobou nebo stavem zahrnujícím abnormální buněčný růst v jednom provedení rakovina. Rakovinou může být karcinom, například karcinom močového měchýře, prsu, střev, ledvin, jater, plic, například malobuněčný plicní karcinom, rakovina jícnu, žlučníku, vaječníku, slinivky, žaludku, děložního krčku, štítné žlázy, prostaty nebo kůže, například spinocelulární karcinom; hematopoetický tumor lymfoidní linie, například leukémie, akutní leukémie lymfocytů, lymfom z B-buněk, lymfom z T-buněk, Hodgkinsonův lymfom, ne-Hodgkinsonův lymfom, lymfom vlasových buněk nebo Burkittův lymfom; hematopoetický tumor myeloidní linie, například akutní a chronická myelogenní leukémie, myelodysplastický syndrom nebo promyelocytová leukémie; tumor mesenchymálního původu, například fibrosarkom nebo rhabdomyosarkom; tumor centrálního nebo periferního nervového systému, například astrocytom, neuroblastom, gliom nebo schwannom; melanom;
01-0036-03-Ma semmom;
t e rat oka rc i nom;
osteosarkom;
xenoderom pigmentosum; keratoktanthom; thyroidfolliculární karcinom; nebo Kaposiho sarkom.
U dalšího provedení je choroba nebo stav obsahující abnormální buněčný růst benigní. Tyto choroby a stavy zahrnují benigní prostatickou hyperplazii, familiární adenomatózní polypózu, neurofibromatózu, atherosklerózu, pulmonární fibrózu, arthritidu, psoriázu, glomerulonefritidu, restenózu, hypertrofní tvorbu jizev, zánětlivé onemocnění střev, odhojení transplantátu, fungální infekce a endotoxický šok.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu neurodegenerativní choroby nebo stavu u savce, včetně člověka, přičemž tento přípravek obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 v množství účinném pro léčbu uvedené choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu neurodegenerativní choroby nebo stavu u savce, včetně člověka, který obsahujíce sloučeninu obecného vzorce 1 v množství účinném pro inhibici cdk5 aktivity a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby neurodegnerativní choroby nebo stavu u savce, včetně člověka, který zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 v množství účinném pro inhibici cdk5 aktivity savci.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby neurodegenerativní choroby nebo stavu u savce, včetně člověka, který zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 v množství účinném pro léčbu uvedené choroby nebo stavu savci.
• · · ·
01-0036-03-Ma
U jednoho provedení vynálezu se neurodegenerativní choroba nebo stav, který je léčen, zvolí z Huntingtonovy choroby, mrtvice, poranění míchy, traumatického poranění mozku, demence spojené s násobným infarktem, epilepsie, amyotrofní laterální sklerózy, bolesti, virově vyvolané demence například AIDS vyvolané demence, neurodegenerace související s bakteriální infekcí, migrénou, hypoglykemií, urinární inkontinencí, mozkovou ischemií, roztroušenou sklerózou, Alzheimerovou chorobou, senilní demencí Alzheimerova typu, mírným zhoršením poznávací schopnosti, s věkem klesající rozpoznávací schopnosti, zvracení, kortikobazální degenerace, demence pugilistica, Downův syndrom, myotonické dystrofie, Niemann-Pickovy choroby, Pickovy choroby, prionové choroby s komformačními změnami na proteinech, progresivní supranukleární obrny, amyotrifické lateralní sklerózy a subakutní sklerotizující panencefalitidy.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu choroby nebo stavu, jehož léčbu lze realizovat nebo podporovat přeměnou dopaminem mediované neurotransmise u savce, včetně člověka, přičemž tento přípravek obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 v množství účinném pro léčbu uvedené choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu choroby nebo stavu, jehož léčbu lze realizovat nebo podporovat přeměnou dopaminem mediované neurotransmise u savce, včetně člověka, přičemž tento přípravek obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 v množství účinném pro inhibici cdk5 a farmaceuticky přijatelný nosič.
01-0036-03-Ma
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby choroby nebo stavu, jehož léčbu lze realizovat nebo podporovat přeměnou dopaminem mediované neurotransmise u savce, včetně člověka, přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 v množství účinném pro inhibici cdk5 aktivity savci.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby choroby nebo stavu, jehož léčbu lze realizovat nebo podporovat přeměnou dopaminem mediované neurotransmise u savce, včetně člověka, přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 v množství účinném pro léčbu uvedené choroby nebo stavu savci.
U jednoho provedení vynálezu se choroba nebo stav, jehož léčbu lze realizovat nebo podporovat přeměnou dopaminem mediované neurotransmise, zvolí z Parkinsonovy choroby; schizofrenie; poruchy vyvolávající schizofrenii; schizoafektivni poruchy, například deluzivního typu nebo depresivního typu; deluzivní poruchy; určitou látkou vyvolané psychotické poruchy, například psychózy vyvolané alkoholem, amfetaminem, marihuanou, kokainem, halucinogeny, inhalačními látkami, opiáty nebo fencyklidinem; poruchy osobnosti paranoidního typu; poruchy osobnosti schizoidního typu; drogové závislosti, včetně narkotické (např. heroin, opium a morfin), kokainové a alkoholové závislosti; vysazení drog (drogová abstinence), včetně narkotické, kokainové a alkoholové abstinence; obsesivně kompulzivní poruchy; Touretteho syndromu; deprese; hlavní depresivní episody, manické episody nebo episody střídání nálad, episody hypomanické nálady, depresivní episody s atypickými příznaky nebo s melancholickými příznaky nebo katatonickými příznaky, poporodní episody nálady; postmrtviČné deprese, major depresivní poruchy, dystymické poruchy, minoritní • · · ·
01-0036-03-Ma depresivní poruchy, premenstruační dysforické poruchy, postpsychotické depresivní poruchy schizofrenie, majoritní depresivní poruchy navrstvené na psychotickou poruchu, jakou je například deluzivní porucha nebo schizofrenie, bipolární poruchy, například bipolární I porucha, bipolární II poruchy, cyklothymické poruchy; úzkosti; nedostatku pozornosti a hyperaktivní poruchy; a poruchy nedostatku pozornosti.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu choroby nebo stavu, jejichž léčbu lze realizovat nebo podpořit snížením cdk5 aktivity u savce, včetně člověka, přičemž přípravek obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 v množství účinném pro inhibici cdk5 aktivity a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby choroby nebo stavu, jejichž léčbu lze realizovat nebo podpořit snížením cdk5 aktivity u savce, včetně člověka, přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 v množství účinném pro inhibici cdk5 aktivity savci.
Rovněž se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce 1 jsou účinné při inhibici GSK3. Lze tedy očekávat, že sloučeniny obecného vzorce 1 budou použitelné při léčbě chorob a stavů, jejichž léčbu lze realizovat nebo podpořit inhibici GSK-3.
Choroby a stavy, jejichž léčbu lze realizovat nebo podpořit inhibici GSK-3, zahrnují neurodegenerativní choroby a stavy. Neurodegenerativní choroby a stavy jsou diskutovány výše a zahrnují neomezujícím způsobem z příkladu Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, amyotrofní laterální sklerózu,
01-0036-03-Ma
roztroušenou sklerózu, mrtvici, cerebrální ischemii, s AIDS související demenci, neurodegeneraci související s bakteriální infekcí, demenci spojenou s násobným infarktem, traumatického poranění mozku a míšní poranění.
Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou tedy účinné při léčbě neurodegenerativních chorob a stavů založených na aktivitě cdk5 i aktivitě GSK-3.
Další choroby a stavy, jejichž léčbu lze realizovat nebo podpořit inhibici GSK-3, zahrnují psychotické poruchy a stavy, například schizofrenii, poruchu vyvolávající schizofrenii; schizoafektivní poruchu, například deluzivního typu nebo depresivního typu; deluzivní poruchu; určitou látkou vyvolané psychotické poruchy, například psychóza vyvolaná alkoholem, amfetaminem, marihuanou, kokainem, halucinogeny, inhalačními látkami, opiáty nebo fencyklidinem; poruchu osobnosti paranoidního typu; a poruchu osobnosti schizoidního typy. Léčbu těchto chorob a stavů lze rovněž provádět nebo podpořit modifikací dopaminem mediované neurotransmise. Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou tedy účinné při léčbě neurodegenerativních chorob a stavů založených na aktivitě cdk5 i aktivitě GSK-3.
Další choroby a stavy, jejichž léčbu lze realizovat nebo podpořit inhibici GSK-3, zahrnují poruchy nálady a epizody nálady, například majoritní depresivní epizodu, epizodu manické nebo střídající se nálady, epizodu hypomanické nálady, depresivní epizodu s atypickými příznaky nebo s melancholickými příznaky nebo katatonickými příznaky, poporodní epizodu nálad; postmrtvičnou depresi, majoritní depresivní poruchu, dysthymickou poruchu, minoritní depresivní poruchu, premenstruační dysforickou poruchu, post-psychotickou depresivní poruchu schizofrenie,
01-0036-03-Ma majoritní depresivní poruchu navrstvenou na psychotickou poruchu, jakou je například deluzivní porucha nebo schizofrenie, bipolární poruchu, například bipolární I poruchu, bipolární II poruchu a cyklothymickou poruchu. Léčbu těchto poruch nálad a náladových epizod, například depresi, lze rovněž realizovat nebo podporovat úpravou dopaminem mediované neurotransmise. Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou tedy účinné při léčbě určitých poruch nálad a náladových epizod jak na bázi cdk5 aktivity, tak GSK-3 aktivity.
Další choroby a stavy, jejichž léčbu lze realizovat nebo podpořit inhibicí GSK-3, zahrnují mužskou plodnost a pohyblivost spermií; diabetes mellitus; zhoršenou glukózovou toleranci; metabolický syndrom nebo syndrom X; polycystický ovariální syndrom; adipogenezi' a obesitu; myogenezi a choulostivost, například s věkem se snižující fyzický výkon; akutní sarkopenii, například atrofii svalů a/nebo kachexii související s popáleninami, připoutáním na lůžku, imobilizací končetin nebo s rozsáhlejším torakálním, abdominálním a/nebo orthopedickým chirurgickým zákrokem; sepsi; poranění míchy; ztrátu vlasů, řídnutí vlasů a plešatění; imunodeficienci; a rakovinu.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu u savce, včetně člověka, choroby nebo stavu zahrnujících mužskou plodnost a pohyblivost spermií; diabetes mellitus; zhoršenou glukózovou toleranci; metabolický syndrom nebo syndrom X; polycystický ovariální syndrom; adipogenezi a obesitu; myogenezi a choulostivost, například s sarkopenii, souvisej ící imobilizací věkem se snižující fyzický výkon; akutní například atrofii s popáleninami, končetin nebo s svalů a/nebo kachexii připoutáním na lůžku, rozsáhlejším torakálním, • · *
01-0036-03-Ma abdominálním a/nebo orthopedickým chirurgickým zákrokem; sepsi; poranění míchy; ztrátu vlasů, řídnutí vlasů a plešatění; imunodeficienci; přičemž tento přípravek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a množství sloučeniny obecného vzorce 1, které je účinné při léčbě uvedené choroby nebo stavu.
Vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu u savce, včetně člověka, choroby nebo stavu zahrnujících mužskou plodnost a pohyblivost spermií; diabetes mellitus; zhoršenou glukózovou toleranci; metabolický syndrom nebo syndrom X; polycystický ovariální syndrom; adipogenezi a obesitu; myogenezi a choulostivost, například s sarkopenii, souvisej ící imobilizací věkem se snižující fyzický výkon; akutní svalů a/nebo kachexii připoutáním na lůžku, rozsáhlejším torakálním, například atrofii s popáleninami, končetin nebo s abdominálním a/nebo orthopedickým chirurgickým zákrokem; sepsi; poranění míchy; ztrátu vlasů, řídnutí vlasů a plešatění; imunodeficienci; přičemž tento přípravek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a množství sloučeniny obecného vzorce 1, které je účinné při inhibici GSK-3.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby u savce, včetně člověka, choroby nebo stavu zahrnujících mužskou plodnost a pohyblivost spermií; diabetes mellitus; zhoršenou glukózovou toleranci; metabolický syndrom nebo syndrom X; polycystický ovariální syndrom; adipogenezi a obesitu; myogenezi a choulostivost, například s věkem se snižující fyzický výkon; akutní sarkopenii, například atrofii svalů a/nebo kachexii související s popáleninami, připoutáním na lůžku, imobilizací končetin nebo s rozsáhlejším torakálním, abdominálním a/nebo orthopedickým chirurgickým zákrokem;
01-0036-03-Ma ·· · · · ·· ······ • · · · · · · ♦ · » · • · · · ···· sepsi; poranění míchy; ztrátu vlasů, řídnutí vlasů a plešatění; imunodeficienci; přičemž tento způsob zahrnuje podání množství sloučeniny obecného vzorce 1, které je účinné při léčbě uvedené choroby nebo stavu, savci.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby u savce, včetně člověka, choroby nebo stavu zahrnujících mužskou plodnost a pohyblivost spermií; diabetes mellitus; zhoršenou glukózovou toleranci; metabolický syndrom nebo syndrom X; polycystický ovariální syndrom; adipogenezi a obesitu; myogenezi a choulostivost, například s věkem se snižující fyzický výkon; akutní sarkopenii, například atrofii svalů a/nebo kachexii související s popáleninami, připoutáním na lůžku, imobilizací končetin nebo s rozsáhlejším torakálním, abdominálním a/nebo orthopedickým chirurgickým zákrokem; sepsi; poranění míchy; ztrátu vlasů, řídnutí vlasů a plešatění; imunodeficienci; přičemž tento způsob zahrnuje podání množství sloučeniny obecného vzorce 1, které je účinné při inhibici GSK-3, savci.
Vynález dále poskytuje způsob inhibice GSK-3 u savce, včetně člověka, přičemž tento způsob zahrnuje podání množství sloučeniny obecného vzorce 1, které je účinné při inhibici GSK-3, savci.
Vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu u savce, včetně člověka, poruchy zvolené z Alzheimerovy choroby, mírného zhoršení rozpoznávací schopnosti a s věkem se prohlubujícího zhoršení rozpoznávací schopnosti, přičemž tento přípravek společně obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 a inhibitor COX-II v množství účinném pro léčbu uvedené poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič.
01-0036-03-Ma • · · · ···· ·· ···· ··· ···· ·· ··
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby u savce, včetně člověka, poruchy zvolené z Alzheimerovy choroby, mírného zhoršení rozpoznávací schopnosti a s věkem se prohlubujícího zhoršení rozpoznávací schopnosti, přičemž tento přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 a inhibitoru COX-II v množství účinném pro léčbu uvedené poruchy. Sloučeninu obecného vzorce 1 a COX-II inhibitor lze savci podávat současně v jednom okamžiku a/nebo samostatně.
Kromě toho lze sloučeninu obecného vzorce 1 a COX-II inhibitor podávat v jediném přípravku nebo v samostatných přípravcích.
Sloučeninu obecného vzorce 1 podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny obecného vzorce 1, lze navíc podávat nebo formulovat do farmaceutického přípravku společně s jedním nebo více antidepresivy nebo anxiolytickými sloučeninami pro léčbu nebo prevenci deprese a/nebo úzkosti.
Vynález tedy rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu deprese nebo úzkosti u savce, včetně člověka, přičemž tento přípravek společně obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 a antagonistů NK-1 receptoru v množství účinném pro léčbu deprese nebo úzkosti a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález dále poskytuje způsob léčby deprese nebo úzkosti u savce, včetně člověka, přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 a antagonisty NK-1 receptoru savci, přičemž kombinované množství sloučeniny obecného vzorce 1 a NK-1 receptoru je účinné pro léčbu deprese nebo úzkosti. Sloučeninu obecného vzorce 1 a
01-0036-03-Ma • · · * v ·· ·····« • · · · · · · · ·· · • · · · · · · · • · · · · »··« · • · · · · ···· ·» ·»·· ··· ···· ·· ·· antagonistů NK-1 receptoru lze podávat savci současně a/nebo v různých časových okamžicích. Kromě toho lze podání realizovat společně v jediném farmaceutickém přípravku nebo v samostatných přípravcích.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu deprese nebo úzkosti u savce, včetně člověka, přičemž tento přípravek společně obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 a antagonistů 5HT1D receptoru v množství účinném pro léčbu deprese nebo úzkosti a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález dále poskytuje způsob léčby deprese nebo úzkost u savce, včetně člověka, přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 a antagonisty 5HTiD receptoru savci, přičemž kombinované množství sloučeniny obecného vzorce 1 a antagonisty 5HT1D receptoru je účinné při léčbě deprese nebo úzkosti. Sloučeninu obecného vzorce 1 a antagonistů 5HTiD receptoru lze savci podávat současně ve stejném časovém okamžiku nebo v různých časových okamžicích. Kromě toho je lze společně podávat v jediném farmaceutickém přípravku nebo v samostatných přípravcích.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu deprese nebo úzkosti u savce, včetně člověka, přičemž tento přípravek společně obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 a SSRI v množství účinném pro léčbu deprese nebo úzkosti a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález dále poskytuje způsob léčby deprese nebo úzkosti u savce, včetně člověka, přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 a SSRI savci, přičemž kombinované množství sloučeniny obecného vzorce 1 a
01-0036-03-Ma ·· ·· » ·· *····» • · · * · ♦ · · ' » · • · · * ···· • · · · · «·*· ·· ·· »· ·««···· ·t ··
SSRI je účinné pro léčbu deprese nebo úzkost. Sloučeninu obecného vzorce 1 a SSRI lze savci podávat současně ve stejném časovém okamžiku nebo v různých časových okamžicích. Kromě toho je lze společně podávat v jediném farmaceutickém přípravku nebo v samostatných farmaceutických přípravcích.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu schizofrenie u savce, včetně člověka, přičemž tento přípravek společně obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 a antipsychotikům zvolené z produktů ziprasidone, olanzapine, risperidone, L-745870, sonepiprazole, RP 62203, NGD 941, balaperidone, flesinoxan a gepirone v množství účinném pro léčbu schizofrenie a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález dále poskytuje způsob léčby schizofrenie u savce, včetně člověka, přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 a antipsychotika zvoleného z produktů ziprasidone, olanzapine, risperidone, L-745870, sonepiprazole, RP 62203, NGD 941, balaperidone, flesinoxan a gepirone savci, přičemž kombinované množství sloučeniny obecného vzorce 1 a antipsychotika je účinné pro léčbu schizofrenie. Sloučeninu obecného vzorce 1 a antipsychotikum lze savci podávat současně ve stejném časovém okamžiku nebo v různých časových okamžicích. Kromě toho je lze společně podávat v jediném farmaceutickém přípravku nebo v samostatných farmaceutických přípravcích.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu poruchy zvolené z Alzheimerovy choroby, mírného zhoršení rozpoznávací schopnosti a s věkem se prohlubujícího zhoršení rozpoznávací schopnosti u savce, včetně člověka, přičemž tento prostředek společně obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 a inhibitor acetylcholin01-0036-03-Ma ·9 9 ·· · 9 99*9
9**9 99 99 99 9 • · 9 · ··«· ··· · · · 9 · «
9999 999 9999 99 99 sterázy v množství účinném pro léčbu uvedených poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález dále poskytuje způsob léčby u savce, včetně člověka, poruchy zvolené z Alzheimerovy choroby, mírného zhoršení rozpoznávací schopnosti a s věkem se prohlubujícího zhoršení rozpoznávací schopnosti, přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 a inhibitoru anacetylcholinesterázy savci, přičemž kombinované množství sloučeniny obecného vzorce 1 a inhibitoru acetylcholinesterázy je účinné pro léčbu uvedené poruchy. Sloučeninu obecného vzorce 1 a inhibitor acetylcholinesterázy lze savci podávat současně ve stejném časovém okamžiku nebo v různých časových okamžicích. Kromě toho je lze společně podávat v jediném farmaceutickém přípravku nebo v samostatných farmaceutických přípravcích.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu choroby nebo stavu zvolených z mrtvice, míšního poranění, traumatického poranění mozku, demence vyvolané násobným infarktem, epilepsie, bolesti, Alzheimerovy choroby a senilní demence, přičemž tento přípravek společně obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 a TPA (tkáňový plasminogenový aktivátor, například ACTIVASE) v množství účinném pro léčbu uvedené poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález dále poskytuje způsob léčby u savce, včetně člověka, choroby nebo stavu zvolených z mrtvice, míšního poranění, traumatického poranění mozku, demence vyvolané násobným infarktem, epilepsie, bolesti, Alzheimerovy choroby a senilní demence, přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 a TPA savci, přičemž kombinované množství sloučeniny obecného vzorce 1 a TPA je
01-0036-03-Ma
účinné pro léčbu uvedené choroby nebo stavu. Sloučeninu obecného vzorce 1 a TPA lze savci podávat ve stejném okamžiku a/nebo v různých časových okamžicích. Kromě toho je lze společně podávat v jediném farmaceutickém přípravku nebo v samostatných farmaceutických přípravcích.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu choroby nebo stavu zvolených z mrtvice, míšního poranění, traumatického poranění mozku, demence vyvolané násobným infarktem, epilepsie, bolesti, Alzheimerovy choroby a senilní demence u savce, včetně člověka, přičemž tento přípravek společně obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 a NIF (neutrofilní inhibiční faktor) v množství účinném pro léčbu uvedené poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález dále poskytuje způsob léčby u savce, včetně člověka, choroby nebo stavu zvolených z mrtvice, míšního poranění, traumatického poranění mozku, demence vyvolané násobným infarktem, epilepsie, bolesti, Alzheimerovy choroby a senilní demence, přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 a NIF savci, přičemž kombinované množství sloučeniny obecného vzorce 1 a NIF je účinné pro léčbu uvedené choroby nebo stavu. Sloučeninu obecného vzorce 1 a NIF lze savci podávat současně ve stejném časovém okamžiku nebo v různých časových okamžicích. Kromě toho je lze společně podávat v jediném farmaceutickém přípravku nebo v samostatných farmaceutických přípravcích.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu choroby nebo stavu zvolených z Huntingtonovy choroby, mrtvice, míšního poranění, traumatického poranění mozku, demence vyvolané násobným infarktem, epilepsie, amyotrofní
01-0036-03-Ma urinální sklerózy, inkontinence, Alzheimerovy laterální sklerózy, bolesti, virově vyvolané demence například AIDS vyvolané demence, migrény, hypoglykemie, mozkové ischémie, roztroušené choroby, senilní demence
Alzheimerova typu, mírného zhoršení rozpoznávací schopnosti, s věkem se postupně zhoršující rozpoznávací schopnosti, zvracení, kortikobazální degenerace, demence pugilistica, Downova syndromu, myotonické dystrofie, Niemann-Pickovy choroby, Pickovy choroby, prionové choroby s komformačními změnami na proteinech, progresivní supranukleární obrny, nižší laterální sklerózy a subakutní sklerotizující panencefalitidy u savce, včetně člověka, přičemž tento přípravek společně obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 a antagonistu NMDA receptor v množství účinném pro léčbu uvedené poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález dále poskytuje způsob léčby u savce, včetně člověka, choroby nebo stavu zvolených z Huntingtonovy choroby, mrtvice, míšního poranění, traumatického poranění mozku, demence vyvolané násobným infarktem, epilepsie, amyotrofní laterální sklerózy, bolesti, virově vyvolané demence například AIDS vyvolané demence, migrény, hypoglykemie, urinální inkontinence, mozkové ischémie, roztroušené sklerózy, Alzheimerovy choroby, senilní demence Alzheimerova typu, mírného zhoršení rozpoznávací schopnosti, s věkem se postupně zhoršující rozpoznávací schopnosti, zvracení, kortikobazální degenerace, demence pugilistica, Downova syndromu, myotonické dystrofie, Niemann-Pickovy choroby, Pickovy choroby, prionové choroby s komformačními změnami na proteinech, progresivní supranukleární obrny, nižší laterální sklerózy a subakutní sklerotizující panencefalitidy, přičemž tento způsob
01-0036-03-Ma zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 a antagonisty NMDA receptoru, přičemž kombinované množství sloučeniny obecného vzorce 1 a antagonisty NMDA receptoru je účinné pro léčbu uvedené choroby nebo stavu. Sloučeninu obecného vzorce 1 a antagonistu NMDA receptoru lze savci podávat ve stejném časovém okamžiku a/nebo v různých časových okamžicích. Kromě toho je lze společně podávat v jediném farmaceutickém přípravku nebo v samostatných farmaceutických přípravcích.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu choroby nebo stavu zvolených z mrtvice, míšního poranění, traumatického poranění mozku, demence vyvolané násobným infarktem, epilepsie, bolesti, Alzheimerovy choroby a senilní demence u savce, včetně člověka, přičemž tento přípravek společně obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 a modulátor draslíkového kanálku v množství účinném pro léčbu uvedené poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález dále poskytuje způsob léčby u savce, včetně člověka, choroby nebo stavu zvolených z mrtvice, míšního poranění, traumatického poranění mozku, demence vyvolané násobným infarktem, epilepsie, bolesti, Alzheimerovy choroby a senilní demence, přičemž tento způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce 1 a modulátoru draslíkového kanálku, přičemž kombinované množství sloučeniny obecného vzorce 1 a modulátoru draslíkového kanálku je účinné pro léčbu uvedené choroby nebo stavu. Sloučeninu obecného vzorce 1 a modulátor draslíkového kanálku lze savci podávat současně ve stejném časovém okamžiku nebo v různých časových okamžicích. Kromě toho je lze společně podávat v jediném farmaceutickém přípravku nebo v samostatných farmaceutických přípravcích.
01-0036-03-Ma
Výrazy „léčba apod., označuje reverzní, oslabující nebo inhibující vývoj choroby nebo stavu, na které se tento výraz aplikuje nebo jednoho nebo více příznaků těchto chorob nebo stavů. Tyto výrazy, jak jsou zde použity, rovněž zahrnují, v závislosti na stavu pacienta, prevenci nástupu choroby nebo stavu nebo příznaků souvisejících s chorobami nebo stavy, včetně redukce závažnosti chorob nebo stavů nebo příznaků souvisejících s chorobami nebo stavy před vypuknutím uvedené choroby nebo stavu.
Tato prevence nebo redukce před vypuknutím označuje podání sloučeniny podle vynálezu subjektu, který není v okamžiku podání zasažen chorobou nebo stavem. Výraz „prevence rovněž zahrnuje prevenci opakovaného vypuknutí chorob nebo stavů nebo příznaků s nimi souvisejících.
Výraz „Abnormální buněčný růst, jak je zde použit, označuje buněčný růst, bud' maligní (např. při rakovině) nebo benigní, tj. nezávislý na normálních regulačních mechanismech (např. ztrátu kontaktní inhibice). Příklady benigních proliferačních chorob jsou psoriáza, benigní prostatická hypertrofie, humánní papiloma virus (HPV) a restinóza.
Výraz „Neurodegenerativní choroby a stavy, jak je zde použit a není-li naznačeno jinak, označuje choroby a stavy, které souvisejí s degenerací neuronů. Stavy a choroby, které jsou neurodegenerativní povahy, jsou odborníkům v daném oboru obecně známé.
Definice uvedená v souvislosti s chorobami a stavy „jehož léčbu lze realizovat nebo podporovat přeměnou dopaminem mediované neurotransmise označuje choroby nebo stavu, které jsou způsobeny alespoň částečně neurotransmisí
01-0036-03-Ma
dopaminu nebo choroby nebo stavy vedoucí k abnormální neurotransmisi dopaminu, takže se podílí na příznacích nebo projevech chorobného stavu.
Definice uvedená v souvislosti s chorobami a stavy „jejichž léčbu lze realizovat nebo podpořit snížením cdk5 aktivit označuje choroby nebo stavy, které jsou způsobeny alespoň částečně cdk5 aktivitou nebo choroby nebo stavy vedoucí k abnormální cdk5 aktivitě, která se podílí na příznacích nebo projevech chorob nebo stavů.
Výraz „množství účinné pro inhibici cdk5, jak je zde použit, označuje množství sloučeniny dostatečné pro navázání na enzym cdk5 s účinkem snižujícím cdk5 aktivitu.
Výraz „množství účinné pro inhibici cdk2 aktivity, jak je zde použit, označuje množství sloučeniny dostatečné pro navázání na enzym cdk2 s účinkem snižujícím cdk2 aktivitu.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze připravit podle následujících reakčních schémat a doprovodné diskuse. Neníli naznačeno jinak mají R1, R2, R3 a R4 výše definované významy. „Prot reprezentuje ochrannou skupinu.
Izolace a purifikace produktů se provádí standardními postupy, které jsou odborníkům v daném oboru známy.
Výraz „reakčně inertní rozpouštědlo, jak je zde použit, označuje systém rozpouštědel, jehož složky nereagují s výchozími materiály, reakčními činidly nebo meziprodukty způsobem, který nežádoucím způsobem ovlivňuje výtěžek požadovaného produktu.
01-0036-03-Ma
Během kterékoliv z následujících syntetických sekvencí může být nutné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na libovolné z uvažovaných molekul. Toho lze dosáhnout použitím běžných ochranných skupin, jakými jsou například skupiny popsané v T. W. Greene, Protéctive Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; a T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, lne., 1999.
Reakční schéma 1 ilustruje obecné metody vhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1, kde R3 znamená - (CR10R11)n-, -C(=O)NR9-, -C(=0)0- nebo -C (=0) (CR10R11) n- . Ošetření roztoku suspenze chloridu hořečnatého v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně acetonitrilu, diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při reakční teplotě od -20 °C do +40 °C, výhodně od přibližně -5 °C do +21 °C, trialkylaminovou bází, přičemž výhodný je triethylamin nebo diisopropylethylamin, v přítomnosti alkylkyanoacetátu a v přítomnosti halogenidu kyseliny obecného vzorce 2, přičemž výhodné jsou chloridy kyseliny, poskytne meziprodukt 3a, alkylester kyseliny 2-kyano-3-alkyl-3-oxopropionové. Výhodným alkylkyanoacetátem je ethylkyanoacetát. Hydrolýzu a dekarboxylaci meziproduktu 3a na sloučeninu 3 lze realizovat vystavením meziproduktu 3a působení vody v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v dimethylsulfoxidu, při teplotě od přibližně 21 °C do 200 °C, výhodně od přibližně 100 °C do 118 °C.
Reakce sloučeniny 3 v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například nižší alkohol, v přítomnosti hydrazinu při reakční teplotě od přibližně 0 °C do přibližně 150 °C, přičemž teplota od přibližně 70 °C do přibližně 85 °C je výhodná, poskytuje odpovídající produkt 4. Použitým hydrazinem může být bezvodý hydrazin nebo hydrazin ve formě
01-0036-03-Ma
hydrátu nebo N-alkylhydrazin nebo N-acylhydrazin. Výhodné jsou bezvodý hydrazin nebo alkylhydrazin, například 4-methoxybenzylhydrazin.
Reakce sloučeniny 4 s arylhalogenidem nebo heteroarylhalogenidem za vzniku meziproduktu obecného vzorce 5, kde R3 znamená - (CR^R11) 0- (vazba) , lze realizovat reakcí sloučeniny 4 v reakčnš inertním rozpouštědle, výhodně v toluenu, při reakční teplotě od přibližně 21 °C do přibližně 150 °C, výhodně od přibližně 100 °C do přibližně 110 °C, v přítomnosti palladiového katalyzátoru, báze, výhodně uhličitanu česného nebo terc.butoxidu sodného nebo draselného, ligandu, přičemž výhodnými ligandy jsou 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,11-binaftylová skupina, 2-(dicyklohexylfosfino)bifenylová skupina a 2-(ditert.butylfosfino)bifenylová skupina a v přítomnosti vhodného arylhalogenidu nebo heteroarylhalogenidu, přičemž výhodné jsou arylbromidy nebo arylchloridy a heteroarylbromidy nebo heteroarylchloridy. Kovovým katalyzátorem mohou být palladiové druhy, například palladiumchlorid, palladiumacetát, dichlorbis(acetonitril)palladium nebo jeho deriváty, přičemž výhodný je palladiumacetát. K odstranění ochranné skupiny z meziproduktu 5 lze použít reakci sloučeniny 5 v reakčnš inertním rozpouštědle, výhodně methylenchloridu nebo za absence rozpouštědla, v přítomnosti kyseliny, kterou je výhodně kyselina trifluor-octová, při reakční teplotě od přibližně 20 °C do přibližně 100 °C, výhodně od přibližně 65 °C do přibližně 75 °C. Tímto způsobem se připraví sloučenina la, kde R3 reprezentuje vazbu a R4 má výše definovaný význam pro sloučeniny obecného vzorce 1.
Reakci sloučeniny obecného vzorce 4 vedoucí ke vzniku N-acylového derivátu obecného vzorce 6 (kde R3 znamená C(=0) (CR10R11) n-) lze prováděné v reakčně inertním • · · ·
01-0036-03-Ma
rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, pyridinu, tetrahydrofuranu nebo diethylether, v přítomnosti chlorid kyseliny C1C (=0 (CH2) nR4, anhydridu kyseliny R4 (CH2) nC (=0))20 nebo activovaného derivátu karboxylové kyseliny XC(=O) (CH2)nR4, kde X reprezentuje aktivační skupinu, a v přítomnosti aminu, jakým je například triethylamin nebo diisopropylethylamin, přičemž výhodnou kombinací jsou anhydrid kyseliny tripropylfosfonové a triethylamin, při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně +40 °C. Aktivovaný derivát karboxylové kyseliny lze připravit z karboxylové kyseliny a známého aktivačního reakčního činidla, jakým jsou například polymerem nesená vazebná činidla nebo vazebná činidla, jakými jsou například, dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol, anhydrid kyseliny tripropylfosfonové, alkylchlorformiat, chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové, benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát nebo libovolné další aktivační reakční činidlo, například v literatuře uváděná standardní reakční činidla. Odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce 6 lze realizovat reakcí sloučeniny obecného vzorce 6 v reakčně inertním rozpouštědle, přičemž výhodně v methylenchloridu nebo za absence rozpouštědla, v přítomnosti kyseliny, přičemž výhodná je kyselina trifluoroctová, při reakční teplotě od přibližně 20 °C do přibližně 100 °C, výhodně od přibližně 65 °C do přibližně 75 °C. Tímto způsobem se získá produkt obecného vzorce lb, kde R1 reprezentuje -C(=O) (CR10R1:L)n- a R4 má výše definovaný význam pro sloučeniny obecného vzorce 1.
Alternativně lze na amin obecného vzorce 4 působit bází, jakou je například triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin a alkyl-chlorformiátem,
01-0036-03-Ma
arylchlorformiátem nebo heteroarylchlorformiátem C1C(=O)OR4 (výhodnou kombinací jsou diisopropylethylamin a aryl- nebo heteroarylchlorformiát) při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně +40 °C, za vzniku meziproduktu, kde R3 znamená -C(=O)O- a R4 má výše definovaný význam pro sloučeniny obecného vzorce 1.
Odstranění ochranné skupiny z tohoto meziproduktu lze dosáhnout popsaným způsobem, tj. v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v methylenchloridu nebo za absence rozpouštědla, v přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny trifluoroctové, při reakční teplotě od přibližně 20 °C do přibližně 100 °C, výhodně od přibližně 65 °C do přibližně 75 °C. Tímto způsobem se získá karbamátová sloučenina obecného vzorce 1, kde R3 znamená -C(=O)O- a R4 má výše definovaný význam pro sloučeniny obecného vzorce 1.
Následné zpracování karbamátu obecného vzorce 1 připraveného podle bezprostředně předcházejícího odstavce primárním nebo sekundárním aminem v rozpouštědle, jakým je například dioxan, dimethylformamid nebo acetonitril, výhodně 1:1 směs dioxanu a dimethylformamidu, při teplotě mezi přibližně 40 °C a přibližně 90 °C, výhodně přibližně 70 °C, poskytuje odpovídající močovinový produkt obecného vzorce 1, kde R1 znamená -C(=O)NR9- a R4 má výše definovaný význam pro sloučeniny obecného vzorce 1.
Sloučeniny obecného vzorce 1, kde R3 znamená - (CR10Ri:l) (i-3) _z lze připravit z meziproduktů obecného vzorce 4 reakcí s oxoskupinou (aldehydem nebo ketonem) v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v toluenu, tetrahydrofuranu nebo methanolu, při reakční teplotě od přibližně 0 °C do přibližně 110 °C, výhodně přibližně 21 °C, v přítomnosti redukčního činidla, přičemž výhodným redukčním
01-0036-03-Ma činidlem je triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a hydrid hlinitolithný, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce 6, kde R1 znamená - (CR10R11) <i-3) - . Odstraněni ochranné skupiny z tohoto meziproduktu obecného vzorce 6 lze dosáhnout popsaným způsobem, t j . v reakčnš inertním rozpouštědle, výhodně v kyselině trifluoroctové, při reakční teplotě od přibližně 20 °C do přibližně 100 °C, výhodně od přibližně 65 °C do přibližně 75 °C.
Reakční schéma 1
Reakční schéma 2 ilustruje alternativní způsob vhodný pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 1. Způsob schéma01-0036-03-Ma ticky znázorněný v reakčním schématu 2 je výhodný, pokud R4 znamená elektronově deficitní arylovou skupinu, jakou je například 4-nitrofenylová skupina, nebo elektronově deficitní heteroarylovou skupinu. Reakce ketonu majícího obecný vzorec 8, kde R1 a R2 výše definované významy pro sloučeniny obecného vzorce 1, v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, při reakční teplotě od přibližně -116 °C do přibližně 50 °C, výhodně při přibližně -78 °C až přibližně -65 °C, v přítomnosti báze, výhodně bráněné aminové báze, a rovněž v přítomnosti isothiokyanátu obecného vzorce 9, kde R3 znamená vazba- (-(CR10R11) 0-) a R4 znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, poskytuje sloučeninu obecného vzorce 10. Příklady bráněných aminových bází zahrnují diisopropylamid lithný, bis(trimethylsilyl)amid draselný, bis(trimethylsilyl)amid lithný a další standardní reakční činidla popsaná v literatuře. Ošetření sloučeniny obecného vzorce 10 v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v nižším alkoholu, v přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny octové, při reakční teplotě od přibližně 21 °C do přibližnělOO °C, výhodně od přibližně 75 °C do přibližně 85 °C, a v přítomnosti hydrazinu, poskytuje sloučeninu obecného vzorce la, kdeR3 znamená vazbu a R4 znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu.
Syntéza sloučenin obecného vzorce 1, kde je R1 substituován jedním nebo více substituenty R5, je rovněž schematicky znázorněna v reakčním sloučeniny obecného vzorce 10 v schématu 2. Reakce reakčně inertním rozpouštědle, jakými jsou například nižší alkoholy, v přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny octové, rovněž v přítomnosti hydrazinu, při reakční teplotě přibližně 0 °C do přibližně 150 °C, výhodně od přibližně 75 °C do
9 9 « 9 * ·
9999 9999 * » 9
01-0036-03-Ma ϊ ΐ ·’ · ’ ·’ - * » *·
999 99 9999
9999 999 9999 99 99 přibližně 85 °C, poskytuje sloučeninu obecného vzorce 10a (kde R3 znamená vazbu, R4 znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, R1 má výše definovaný význam a R5 znamená chráněnou oxoskupinu (acetal nebo ketal).
Výhodnými hydraziny jsou alkylhydraziny, například 4-methoxybenzylhydrazin nebo terč.butylhydrazin.
Ochranu oxoskupiny R5 lze realizovat za použití známých podmínek, které lze nalézt v literatuře. Například, zpracování sloučeniny obecného vzorce 10a v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v nižším ketonu, například v acetonu, v přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové, monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové nebo pyridinium-p-toluensulfonátu, při teplotě od přibližně teploty místnosti do přibližně 80 °C, výhodně přibližně při 75 °C, poskytuje sloučeninu obecného vzorce 10b, kde R5 znamená oxo(karbonyl)skupinu, R1 má výše definovaný význam, R3 znamená vazbu a R4 znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu.
Redukci oxoskupiny vedoucí k získání alkoholu (R5 znamená -OH) lze realizovat za použití známých chemických reakcí. Alternativně lze na oxoskupinu sloučeniny obecného vzorce 10b působit aminem, a to primárním nebo sekundárním, přičemž výhodným aminem je alkylamin, například 4-methoxybenzylamin, v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v toluenu nebo tetrahydrofuranu, při reakční teplotě od přibližně 21 °C do přibližně 150 °C, výhodně od přibližně 70 °C do přibližně 110 °C. Po spotřebování sloučeniny obecného vzorce 10b, zpravidla během 12hodinové periody, se reakční směs ochladí na teplotu přibližně 21 °C až přibližně 50 °C a přidá se redukční činidlo, přičemž výhodným redukčním činidlem je triacetoxyborohydrid sodný,
01-0036-03-Ma kyanoborohydrid sodný a hydrid hlinitolithný. Tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce 10c, kde má R1 výše definovaný význam, R3 znamená vazbu, R4 znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu a R5 znamená -NR7R8. Reakci sloučeniny obecného vzorce 10c poskytující N-acylové deriváty obecného vzorce lOd, kde R5 znamená -NR7C(=O)R, lze provádět v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v methylenchloridu, pyridinu, tetrahydrofuranu a diethyletheru, v přítomnosti alkylchlorformiát, chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny nebo aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny, při teplotě od -78 °C do 40 °C. Aktivovaný derivát karboxylové kyseliny se připraví z karboxylové kyseliny a známého aktivačního reakčního činidla, jakými jsou například polymerem nesená vazebná činidla nebo alternativně dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol, anhydrid kyseliny tripropylfosfonové, alkylchlorformiát, chlorid kyseliny bis(oxo-3-oxazolidinyl) fosfinové, benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát nebo libovolné další z literatury známé standardní reakční činidlo, v přítomnosti trialkylaminu, jakým jsou například triethylamin nebo diisopropylethylamin, přičemž výhodnou kombinací jsou anhydrid kyseliny tripropylfosfonové a triethylamin.
Odstranění ochranné skupiny ze sloučenin obecného vzorce 10b, 10c nebo lOd lze realizovat reakcí v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v methylenchloridu nebo za absence rozpouštědla, v přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny trifluoroctové, při reakční teplotě od přibližně 20 °C do přibližně 100 °C, výhodně od přibližně 6 5 °C do přibližně 75 °C, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce 1, například lc, jak je to znázorněno v reakčním schématu 2.
01-0036-03-Ma
R
10d
01-0036-03-Ma
Reakční schéma 3 ilustruje alternativní způsob vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1. Tento způsob schematicky znázorněný v reakčním schématu 3 je výhodný, pokud je R1 substituovaný R5 zvoleným z -NR7R8, -NR4C(=O)R8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S (=0) 2R8, -NR7S (=0) 2NR8R9, C(=0)R7, -C(=O)OR7 a -C(=O)NR7R8. Pokud jde o reakční schéma 3, reakce organolithné báze, výhodně N-butyllithia, sek.butyllithia, fenyllithia nebo tert.butyllithia, při reakční teplotě od přibližně -116 °C do přibližně 50 °C, výhodně od přibližně -78 °C do přibližně 45 °C, v reakčně inertním rozpouštědle, zejména v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, v přítomnosti alkylnitrilu, výhodně acetonitrilu, a v přítomnosti esteru obecného vzorce 11, kde R1 má výše definovaný význam a R5 znamená chráněnou oxoskupinu (zejména ketal nebo acetal) nebo má R5 výše definovaný význam, poskytne sloučeninu obecného vzorce 3b, kde má R5 stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce 11.
Zpracování sloučeniny obecného vzorce 3b na sloučeninu obecného vzorce ld nebo obecného vzorce le, kde R1 znamená -C(=0) (R10Rxl)n-, resp. vazbu, a R5 má stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce 11, lze realizovat způsobem popsaným v reakčním schématu 1. Pokud R5 znamená chráněnou oxoskupinu, potom lze konverzi takové skupiny na karbonylovou skupinu realizovat ve stejném okamžiku jako odstranění ochranné skupiny z pyrazolového dusíku.
Alternativně lze na amin obecného vzorce 4a působit bází, jakou je například triethylamin, diísopropylethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin, a chlorformiátem ClC(=O)OR4 (výhodnou kombinací je diisopropylethylamin a aryl nebo heteroarylchlorformiát) způsobem podrobně popsaným v souvislosti s reakčním schématem 1 za vzniku karbamátového
01-0036-03-Ma
meziproduktu 7a, kde R3 znamená -C(=0)0- a R4 má výše definovaný význam pro sloučeniny obecného vzorce 1.
Následné ošetření sloučeniny obecného vzorce 7a připravené podle bezprostředně předcházejícího odstavce primárním nebo sekundárním aminem v rozpouštědle, jakým jsou například dioxan, dimethylformamid nebo acetonitril, přičemž výhodná je 1:1 směs dioxanu a dimethylformamidu, při teplotě mezi přibližně 40 °C a přibližně 90 °C, výhodně přibližně 70 °C, poskytuje odpovídající močovinový meziprodukt 7b, kde R1 znamená -C(=O)NR9- a R4 má výše definovaný význam pro sloučeniny obecného vzorce 1. Meziprodukt obecného vzorce 7c, kde R3 znamená - (CR1OR1:L) (i-3) -, lze připravit z meziproduktu obecného vzorce 4a reakcí sloučeniny obecného vzorce 4a s oxoskupinou (aldehydem nebo ketonem) v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v toluenu, tetrahydrofuranu nebo methanolu při reakční teplotě od přibližně 0 °C do přibližně 110 °C, výhodně při přibližně 21 °C, v přítomnosti redukční činidlo, přičemž výhodným redukčním činidlem je triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a hydrid hlinitolithný, za vzniku meziproduktu obecného vzorce 6a, kde R3 znamená - (CR10R11) (i-3) -. Odstranění ochranné skupiny z tohoto meziproduktu 6a lze dosáhnout popsaným způsobem, tj . v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v kyselině reakční teplotě od přibližně 20 °C trifluoroctové, při do přibližně 100 °C, výhodně od přibližně 65 °C do přibližně 75 °C.
Meziprodukty obecného vzorce 5a, 6a, 7a, 7b nebo 7c lze rovněž převést na další sloučeniny podle vynálezu způsobem, který je schematicky znázorněn v reakčním schématu 3. Reakční schéma 3 ukazuje použití sloučenin obecného vzorce 5a (kde R3 znamená vazbu) a 6a (kde R3 znamená -C (=0) (R10R1;1·) n-) jako reakčních činidel, nicméně
01-0036-03-Ma
stejnou chemii lze aplikovat na meziprodukty obecných vzorců 7a, 7b nebo 7c za vzniku analogických produktů. Pokud jde o reakční schéma 3, potom platí, že pokud Rs v 5a a 6a znamená chráněnou oxo(karbonylovou) skupinu (zejména acetal nebo ketal), potom lze odstranění ochranné skupiny nejprve realizovat za použití známých reakčních podmínek, které lze nalézt v literatuře. Ošetření sloučeniny 5a nebo 6a (nebo 7a, 7b nebo 7c) , v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v nižší ketonu, například v acetonu, v přítomnosti kyseliny, výhodnými kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, monohydrát kyseliny p-toluensulfonové, pyridinium-p-toluensulfonátu, při teplotě pohybující se přibližně od teploty místnosti do přibližně 80 °C, výhodně při přibližně 75 °C, poskytuje sloučeninu obecného vzorce 12, kde R3 znamená vazbu nebo sloučeninu obecného vzorce 15, kde R3 znamená -C(=O) (CR10R11)n- nebo, pokud se jako reakční činidla použijí sloučeniny obecného vzorce 7a, 7b nebo 7c, potom se získají sloučeniny analogické se sloučeninami obecného vzorce 12 a 15, ale ve kterých R3 znamená -C(=O)O-, -C(=O)NR9- nebo - (CR10R11) <i-3) - , v každém případě R1 znamená oxo(karbonylovou) skupinu.
Oxoskupina meziproduktů získaných podle bezprostředně předcházejícího odstavce, jakými jsou například sloučeniny obecného vzorce 12 a 15, lze uvést do reakce s aminem, a to primárním nebo sekundárním, přičemž výhodnými aminy jsou alkylamin, například 4-methoxybenzylamin, v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v toluenu nebo tetrahydrofuranu, při reakční teplotě od přibližně 21 °C do přibližně 150 °C, výhodně od přibližně 70 °C do přibližně 110 °C. Po spotřebování sloučenin obecného vzorce 12 nebo 15, zpravidla během 12hodinnové periody, lze reakční směs ochladit na teplotu přibližně 21 °C až přibližně 50 °C a
01-0036-03-Ma přidat redukční činidlo. Výhodným redukčním činidlem jsou triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a hydrid hlinitolithný. Tato reakce poskytuje například v případě sloučenin obecného vzorce 12 nebo 15 sloučeninu obecného vzorce 13, kde R3 znamená vazbu, respektive, sloučeninu obecného vzorce 16, kde R3 znamená -C(=0) (CR10R11)n-, a v obou případech R5 znamená -NR7R8. Analogické sloučeniny ke sloučeninám obecného vzorce 13 a 16, kde R5 znamená -NR7R8 a R3 znamená -C(=0)0-, -C(=O)NR9- nebo - (CR10R11) (i-3) - lze rovněž připravit za použití meziproduktů analogických s výše popsanými sloučeninami obecného vzorce 12 a 15. Reakce sloučeniny obecného vzorce 13 nebo 16 nebo analogických meziproduktů, která má poskytnout N-acylový derivát obecného vzorce 14 nebo 17 nebo N-acylový derivát jejich analogu, ve kterém ale R3 znamená -C(=0) O-, -C (=0) NR9-nebo - (CR1OR1:L) (1-3)-, lze provádět jako reakci sloučeniny obecného vzorce 13 nebo 16 nebo analogických meziproduktů v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v methylenchloridu, pyridinu, tetrahydrofuranu a diethyletheru, v přítomnosti chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny nebo aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny, přibližně od -78 °C do přibližně 40 °C. Aktivovaný derivát karboxylové kyseliny lze připravit výše popsaným způsobem.
Alternativně lze na amin obecného vzorce 16 nebo 13 nebo jejich analogické meziprodukty působit bází, jakou je například triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin a alkylchlorformiát, arylchlorformiát nebo heteroarylchlorformiát C1C(=O)2R7 (výhodnou kombinaci představují diisopropylethylamin a chlorformiáty), při teplotě přibližně od -78 °C do přibližně 40 °C, výhodně od přibližně -78 °C do přibližně -40 °C, za vzniku sloučenin obecného vzorce 1, kde R5-NR7C (=0) OR8. Následné ošetření
01-0036-03-Ma
karbamátu obecného vzorce 1 primárním nebo sekundárním aminem v rozpouštědle, jakým je například dioxan, dimethylformamid nebo acetonitril, přičemž výhodná je 1:1 směs dioxanu a dímethylformamidu, při teplotě mezi 4 0 °C a 90 °C, výhodně při 70 °C, poskytuje odpovídající močovinový meziprodukt, kde R5 znamená -NR7C (=0) NR8R9.
Odstranění ochranné skupiny ze sloučenin obecného vzorce 12, 13, 14, 15, 16 nebo 17 nebo jejich libovolného výše popsaného analogu, kde je R3 a/nebo R5 namísto C(=O)O-, -C(=O)NR9-, - (CR^R11) (i-3) -, lze realizovat reakcí v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v methylenchloridu nebo za absence rozpouštědla, v přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny trifluoroctové, při reakční teplotě od přibližně 20 °C do přibližně 100 °C, výhodně od přibližně 65 °C do přibližně 75 °C, za vzniku příslušných sloučenin obecného vzorce 1, například sloučeniny obecného vzorce lc, kde R3 znamená vazbu a R5 znamená -NR7C(=O)R8 nebo sloučeniny obecného vzorce lf, kde R3 znamená -C(=O) (CR10R11)J1- a R5 znamená -NR7C(=O)R8.
01-0036-03-Ma
Reakční schémata 4 a 5 ilustrují výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1, kde R1 je případně substituovaný OR7 nebo R7. Přípravu meziproduktů obecného vzorce 12 a 15 lze realizovat způsobem popsaným v reakčním schématu 3.
01-0036-03-Ma
R3 v meziprodukt obecného vzorce 12 znamená vazbu a R3 v meziprodukt obecného vzorce 15 znamená -C (=0) - (CR10R11) n-. Rovněž meziprodukty analogické se sloučeninami obecného vzorce 12 a 15, ve kterých však R3 znamená
-C(=0)0-, -C(=0)NR9-, - (CR1ORX1) (1-3)-, lze v reakčních schématech 4 a 5 použít. Ve všech případech (12, 15 nebo analogický meziprodukt),R5 znamená oxo(karbonylovou) skupinu.
Konverzi oxo(=0)skupiny na hydroxylovou skupinu (-0H), jako v případě sloučenin obecného vzorce 18 a 23, lze realizovat za použití odborníkům v daném oboru známé chemie. Výhodným způsobem je reakce sloučeniny obecného vzorce 12 nebo 15 nebo meziprodukt analogického k těmto sloučeninám v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně ve směsi tetrahydrofuranu a vody, při reakční teplotě od přibližně -78 °C do přibližně 50 °C, výhodně při přibližně 20 °C, v přítomnosti redukčního činidla, výhodně NaBH4 nebo hydridu hlinitolithného, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 18 nebo 23 nebo sloučeniny s nimi analogické, kde R1 znamená -0(=0)0-, -C(=O)NR9- nebo - (CR10R11) (1.3) - .
Reakce sloučeniny obecného vzorce 18 nebo 23 nebo sloučenina s nimi analogické, kde R3 znamená -0(=0)0-, -C(=0)NR9- nebo - (CR10R11) (i-3) - , v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v tetrahydrofuranu, při reakční teplotě od přibližně -20 °C do přibližně 50 °C, výhodně při přibližně 20 °C, v přítomnosti R7-halogenidu, výhodně R7Cl, poskytuje sloučeninu obecného vzorce 19 nebo 24 nebo sloučeninu s nimi analogickou, kde R3 znamená -0(=0)0-, -C(=O)NR9- nebo - (CR10R11) (1_3) -, přičemž v každém případě R5 znamená -OR7. Odstranění ochranné skupiny lze provádět reakcí v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v methylenchloridu nebo za absence rozpouštědla, v • · · · · · «
01-0036-03-Ma přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny trifluoroctové, při reakční teplotě od přibližně 20 °C do 100 °C, výhodně od přibližně 65 °C do přibližně 75 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce lg, kde R3 znamená vazbu a kde R5 = OR7, sloučeniny obecného vzorce lh, kde R3 znamená C (=0) (CR10R1:L) (o-3) -, nebo analogické sloučeniny, kde R3 znamená -0(=0)0-, -C(=0)NR9- nebo - (CR^R11) (1-3) - .
Alternativní zpracování roztoku sloučeniny obecného vzorce 12 nebo 15 nebo analogického meziproduktu, kde R3 znamená -0(=0)0-, -C(=0) NR9- nebo - (CR^R11) (i_3) - (v každý případě R5 znamená oxoskupinu, zejména karbonylovou skupinu), v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v tetrahydrofuranu, organokovovým reakčním činidlem, jakým jsou například halogenid organohořečnatý, organolithný, organoceru, organotitanu, organozinku, organomědi, ororganohliníku, organohořečnatý reakční činidlo, přičemž výhodná j sou halogenid (Grignardovo činidlo) nebo organolithné při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně 40 °C, výhodně od -78 °C do přibližně 0 °C, poskytuje alkoholový produkt obecného vzorce 21 nebo 26 nebo analogickou sloučeninu, kde R3 znamená -C(=O)C-, -C(=O)NR9- nebo - (CR10R11) (1-3) -, kde v každém případě R1 je hydroxylovaný a substituovaný R7, například (5-(3-hydroxy3-fenylcyklobutyl)-2-(Prot)pyrazol-3-yl)naftalen-2-ylamin. Odstranění alkoholu se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce 21 nebo 26 nebo analogické sloučeniny v inertním rozpouštědle, jakým jsou například methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan, nebo výhodně za absence rozpouštědla, v přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny trifluoroctové, a v přítomnosti silanu, výhodně triethylsilanu a trifenylsilanu, při teplotě od přibližně 10 °C do přibližně 50 °C, výhodně přibližně od 2 0 °C do
01-0036-03-Ma
přibližně 40 °C, a získá se sloučenina obecného vzorce 22 nebo 27 nebo sloučenina s nimi analogická, kde však R3 znamená -C(=O)O-, -C(=O)NR9- nebo - (CR^R11) <i-3) - , meziprodukt v každém případě obsahuje R7 navázaný přímo na R1.
Alternativně zpracování alkoholových produktu, jakými jsou například produkty obecného vzorce 21 nebo 26 a přibližně jeden až deset ekvivalentů báze, výhodně přibližně pět ekvivalentů pyridinu nebo 2,6-lutidinu, v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v methylenchloridu, se silně kyselinovým reakčním činidlem, výhodně thionylchloridem, při teplotě od přibližně -110 °C do přibližně 0 °C, výhodně od přibližně +78 °C do přibližně -45 °C, vede k náhradě alkoholu (-OH skupina) chloridem. Redukční odstranění chloridu lze realizovat vystavením směsi uvedeného chloridu obecného vzorce 21 nebo 26 a katalyzátoru na bázi vzácného kovu, přičemž výhodné je paladium, atmosféře plynného vodíku při tlaku přibližně 0,1 MPa do přibližně 10 MPa, přičemž výhodným tlakem plynného vodíku je přibližně 0,1 MPa až přibližně 1 MPa, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 22 nebo 27 nebo sloučeniny s nimi analogické, kde R3 znamená -C(=O)O-, -C(=0)NR9- nebo - (CR1ORX1) (i-3) - .
Kovový katalyzátor může být běžně suspendován na inertním pevném nosiči, jakými jsou například dřevěné uhlí, v rozpouštědle, jakým je například ethylacetát, tetrahydrofuran, dioxan nebo jejich směs. V
V reakčních schématech 4 a 5, lze R5 znamenající hydroxy-skupinu ve sloučeninách obecného vzorce 18 nebo 23 nebo v analogických sloučeninách, kde R3 znamená -C(=O)O-, -C(=O)NR9- nebo - (CR1OR1:L) (i-3) -, derivovat za použití v daném
01-0036-03-Ma oboru známé chemie a získat odpovídající sloučeniny, kde R5 znamená -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -OC (=0) NR7R8, a -OC(=O)SR7,
-SR7, -S(=O)R7, -S (=0) 2R7 nebo -S (=0) 2NR7R8 .
Například amin obecného vzorce 18 nebo 23 nebo sloučenina s nimi analogická, kde R3 znamená C(=0)0-, -C(=O)NR9- nebo - (CR1OR1:L) d-3)-, lze zpracovat bází, jakou je například triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin a alkylchlorformiát, arylchlorformiát nebo heteroarylchlorformiát C1C(=O)2R7 (výhodnou kombinaci představují diisopropylethylamin a chlorformiáty), od teploty přibližně -78 °C do přibližně 40 °C, výhodně od přibližně -78 °C do -40 °C, za vzniku karbonátového meziproduktu, kde R5 znamená -OC(=O)OR8. Následné ošetření karbonátu primárním nebo sekundárním aminem v rozpouštědle, jakým jsou například dioxan, dimethylformamid nebo acetonitril, výhodně 1:1 směs dioxanu a dimethylformamidu, při teplotě mezi přibližně 40 °C a přibližně 90 °C, výhodně přibližně při 70 °C, poskytuje odpovídající močovinový meziprodukt, kde R5 znamená -OC(=0)NR8R9. Odstranění ochranné skupiny z obou meziproduktů lze realizovat reakcí v reakčním inertním rozpouštědle, výhodně v methylenchloridu nebo za absence rozpouštědla, v přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny trifluoroctové, při reakční teplotě od přibližně 20 °C do přibližně 100 °C, výhodně od přibližně 65 °C do přibližně 75 °C, a získat sloučeninu obecného vzorce 1, kde R5 znamená -OC(=O)OR7 nebo
-OC (=O)NR8R9.
Odstranění ochranné skupiny ze sloučenin obecného vzorce 22, 27 nebo z derivátu obecného vzorce 19 nebo 24 lze provádět reakcí v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, chloroformu, 1,2-dichlorethanu nebo za absence rozpouštědla, v přítomnosti kyseliny,
01-0036-03-Ma výhodně kyseliny trifluoroctové, při reakční teplotě od přibližně 20 °C do přibližně 100 °C, výhodně od přibližně 65 °C do přibližně 75 °C, a získat sloučeninu obecného vzorce li, lk nebo další sloučeniny obecného vzorce 1.
Zde popsané sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterých R2 neznamená atom vodíku, lze připravit transformacemi sloučenin obecného vzorce 1, ve kterých R2 znamená atom vodíku za použití v oboru známých metod. Například pokud jde o reakční schéma 3, viz výše, sloučeniny obecného vzorce 1, kde R2 znamená atom fluoru, lze připravit zpracováním sloučenin obecného vzorce 17, 6a nebo 14 pomocí N-fluorbenzensulfonimidu v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v toluenu, dioxanech nebo xylenech, od přibližně teploty místnosti do přibližně 150 °C, výhodně od přibližně 100 °C do přibližně 120 °C a získáním odpovídajících meziproduktů, kde R2 znamená atom fluoru. Odstranění ochranné skupiny z těchto meziproduktů lze realizovat reakcí v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně v methylenchloridu nebo za absence rozpouštědla, v přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny trifluoroctové, při reakční teplotě od přibližně 20 °C do přibližně 100 °C, výhodně od přibližně 65 °C do přibližně 75 °C, a získat tak sloučeniny obecného vzorce 1, kde R2 znamená atom fluoru.
01-0036-03-Ma • · • ·
Reakční schéma 5
01-0036-03-Ma • · · · · ·· ···· ·····
Některé sloučeniny obecného vzorce 1 připravené výše popsanými způsoby lze získat jako směs isomerů nebo enantiomerů. Tyto směsi isomerů nebo enantiomerů spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Separace takové směsí na jednotlivé isomery nebo enantiomery za použití konvenčních technik rovněž spadá do rozsahu vynálezu, protože slouží k separaci samotných isomerů a enantiomerů.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce 1 lze připravit konvenčním způsobem ošetřením roztoku nebo suspenze odpovídající volné báze nebo kyseliny jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo báze.
Pro izolaci soli lze použít běžné zahušúovací nebo krystalizační techniky.
Ilustrativními příklady vhodných kyselin jsou kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina sukcinová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina fumarová, kyselina sulfurová, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sulfamová, sulfonové kyseliny, jakými jsou například kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová a odvozené kyseliny. Ilustrativními příklady bází jsou sodná, draselná a vápenatá báze.
Sloučeninu podle vynálezu lze podávat samotnou nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči, a to v jediné nebo v několika dávkách. Vhodné farmaceutické nosiče zahrnují inertní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutickou
01-0036-03-Ma kompozici získanou kombinací sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli lze následně snadno podávat v celé řadě různých lékových forem, jakými jsou například tablety, prášky, pastilky, sirupy, injektovatelné roztoky apod. Tyto farmaceutické kompozice mohou, pokud je to žádoucí, obsahovat další složky, jakými jsou například ochucovadla, pojivá, excipienty apod. Takže například pro účely orálního podání mohou být použity tablety obsahující různé excipienty, jakými jsou například citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, společně s různými desintegračními činidly, jakými jsou například škrob, methylcelulóza, kyselina alginová a určité komplexní silikáty, společně s vazebnými činidly, jakými jsou například polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a arabská guma. Při výrobě tablet se často dále používají lubrikační činidla, jakými jsou například stearát hořečnatý, laurylsulfát hořečnatý a mastek. Pevné kompozice podobného typu mohou být rovněž použity jako plniva do měkkých nebo tvrdých plněných želatinových kapslí. Výhodnými materiály pro tyto účely jsou laktóza nebo mléčný cukr a polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Pokud jsou pro orální podání požadovány vodné suspenze nebo elixíry, potom může být základní účinná složka kombinována s různými sladidly nebo ochucovadly, barvící látkou nebo barvivý a, pokud je to žádoucí, emulgačními nebo suspendačními činidly, společně s ředidly, jakými jsou například voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich kombinace.
V případě parenterálního podání lze použít roztoky obsahující sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v sezamovém nebo podzemnicovém oleji, ve vodném roztoku propylenglykolu nebo
01-0036-03-Ma
ve sterilním vodném roztoku. Takové vodné roztoky by měly v případě potřeby vhodně tlumeny a kapalnému ředidlu by mělo být předem učiněno isotonickým pomocí dostatečného množství solného roztoku nebo glukózy. Zejména tyto vodné roztoky jsou zvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální podání. Použitá sterilní vodná media lze snadno připravit odborníkům v daném oboru známými metodami.
Sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl lze podávat orálně, transdermálně (např. použitím náplasti), parenterálně (např. intravenózně), rektálně nebo topicky. Zpravidla se bude denní dávka pro léčbu neurodegenerativní choroby nebo stavu nebo choroby nebo stavu, jehož léčbu lze realizovat nebo podporovat přeměnou dopaminem mediované neurotransmise pohybovat v rozmezí od přibližně 0,0001 mg/kg do přibližně 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, který má být léčen. Denní dávka pro léčbu rakoviny nebo choroby nebo stavu zahrnujících abnormální buněčný růst benigní povahy se bude zpravidla pohybovat od přibližně 0,0001 mg/kg do přibližně 500 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, který má být léčen.
Například sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl lze podávat při léčbě neurodegenerativní poruchy dospělému člověku s průměrnou hmotností (přibližně 70 kg) v dávce, která se pohybuje od přibližně 0,01 mg až do přibližně 10 00 mg za den, výhodně od přibližně 0,1 mg do přibližně 500 mg za den, a to v jediné dávce nebo rozděleně (tj. v několika dílech). Úpravy výše zmíněného rozmezí dávek může provádět ošetřující lékař po zvážení takových faktorů, jakými jsou například hmotnost, věk a stav léčené osoby, závažnost postižení a konkrétně zvolený způsob podání.
• · · ·
01-0036-03-Ma
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze rovněž podávat nebo formulovat do farmaceutického přípravku s určitým množstvím jedné nebo více látek zvolených z anti-angiogenních činidel, inhibitorů transdukčního signálu a antiproliferačních činidel, v množství, které v kombinaci s použitým množstvím účinné látky způsobuje inhibici abnormálního buněčného růstu.
Ve spojení se sloučeninou obecného vzorce 1, u zde popsaných způsobů a farmaceutických kompozic použitelných při léčbě abnormálního buněčného růstu, včetně rakovinného růstu lze použít anti-angiogenní činidla, jakými jsou například inhibitory MMP-2 (matrix-metalloproteinázy 2), inhibitory MMP-9 (matrix-metalloproteinázy 9) a inhibitory COX-II (cyklooxygenázy II).
Příklady použitelných inhibitorů COX-II zahrnují CELEBREX (celecoxib), valdecoxib a rofecoxib. Příklady použitelných popsány ve WO 96/27583 inhibitorů WO 96/33172 (publikováno matrix-metalloproteinázy jsou (publikováno 24. října,1996), 7. března, 1996), evropské patentové přihlášce č. 97304971.1 (podáno 8. července,
1997) , evropské patentové přihlášce č. 99308617.2 (podáno 29. října, 1999), WO 98/07697 (publikováno 26. února,
1998) , WO 98/03516 (publikováno 29. ledna, 1998), WO 98/34918 (publikováno 13. srpna, 1998), WO 98/34915 (publikováno 13. srpna, 1998), WO 98/33768 (publikováno 6. srpna, 1998), WO 98/30566 (publikováno 16. července, 1998), evropské patentové publikaci 606,046 (publikováno 13. července, 1994), evropské patentové publikaci 931 788 (publikováno 28. července, 1999), WO 90/05719 (publikováno 31. května, 1990), WO 99/52910 (publikováno 21. října,
1999) , WO 99/52889 (publikováno 21. října, 1999),
01-0036-03-Ma
WO 99/29667 (publikováno 17. června, 1999), mezinárodní patentové přihlášce PCT/IB98/01113 (podáno 21. července, 1998), evropské patentové přihlášce č. 99302232.1 (podáno
25. března, 1999), patentové přihlášce Velké Británie č. 9912961.1 (podáno 3. června, 1999), patentové přihlášce (provísional) US č. 60/148,464 (podáno 12. srpna, 1999), patentu US 5 863 949 (uděleno 26. ledna, 1999), patentu US 5 861 510 (uděleno 19. ledna, 1999) a evropské patentové publikaci 780 386 (publikováno 25. června, 1997), přičemž odkazy všech výše uvedených dokumentů jsou zde uvedeny pouze formou odkazů. Výhodnými inhibitory MMP-2 a MMP-9 jsou ty, které mají malou nebo vůbec žádnou schopnost inhibovat MMP-1. Výhodnější jsou ty, které selektivně inhibují MMP2 a/nebo MMP-9 a nikoliv ostatní matrixmetalloproteinázy (tj . MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8,MMP-10, MMP-11, MMP-12, a MMP-13).
Konkrétními příklady inhibitorů MMP použitelných v rámci vynálezu jsou AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 a sloučeniny citované v následujícím seznamu:
Kyselina 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionová;
hydroxyamid 3-exo-3- [4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.1]oktan-3-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid kyseliny (2R,3R)1-[4-(2-chlor-4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2karboxylové;
hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové;
kyselina 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklobutyl)amino]propionová;
hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové;
• · • 9 · 9 9 « ·
01-0036-03-Ma
9999 hydroxyamid kyseliny (P)3-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]t et rahydropyran-3 -karboxy1ové;
hydroxyamid kyseliny (2R,3R)1-[4-(4-fluor-2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2 -karboxylové;
kyselina 3- [ [4- (4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylmethylethyl) amino] propionová ;
kyselina 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionová;
hydroxyamid kyseliny 3-exo-3-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.1]oktan-3-karboxylové ;
hydroxyamid kyseliny 3-endo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.1]oktan-3-karboxylové; a hydroxyamid kyseliny (R)3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensul fonylamino]t et rahydro furan-3 -karboxy1ové;
a farmaceuticky přijatelné soli a solváty uvedených sloučenin.
V rámci vynálezu lze rovněž použít i další antiangiogenní činidla, včetně dalších inhibitorů COX-II a dalších inhibitorů MMP.
Účinné množství inhibitor COX-II v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 je odborník v daném oboru zpravidla schopen určit. Navržené rozmezí denní účinné dávky pro inhibitor COX-II v kombinaci s inhibitorem cdk5 je zpravidla přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Účinné denní množství sloučeniny obecného vzorce 1 se bude zpravidla pohybovat mezi přibližně 0,0001 mg/kg a přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. V některých případech může být množství inhibitoru COX-II a/nebo sloučeniny obecného vzorce 1 v
01-0036-03-Ma ·· · · · · · ······ • · · · ···· · · · • · · · ···· ···· · · · · · « • · · · * · · · · ·· ···· ··· ···· ·· ·· kombinaci menší, než by bylo zapotřebí pro dosažené stejného účinku při inhibicí abnormálního buněčného růstu, pokud by se jednotlivé látky podávaly individuálně.
Sloučeninu obecného vzorce 1 lze rovněž použít v kombinaci s inhibitorem signální transdukce, jakým jsou například činidla, která mohou inhibovat odezvy EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru), jakými jsou například EGFR protilátky, EGF protilátky a molekuly, které jsou inhibitory EGFR; inhibitory VEGF (vaskulární endothelový růstový faktor); a inhibitory erbB2 receptorů, jakými jsou například organické molekuly nebo protilátky, které se vážou na receptor erbB2, například HERCEPTIN (Genentech, lne. of South San Francisco, California, USA). Takové kombinace jsou použitelné při zde popsané léčbě a prevence abnormálního buněčného růstu, včetně rakoviného růstu.
Inhibitory EGFR jsou popsány například ve WO 95/19970 (publikováno 27. července, 1995), WO 98/14451 (publikováno 9. dubna, 1998), WO 98/02434 (publikováno 22. ledna, 1998) a patentu US 5 747 498 (uděleno 5. května, 1998) a tyto látky lze použít v rámci zde popsaného vynálezu. Činidla inhibující EGFR zahrnují neomezujícím způsobem monoklonální protilátky C225 a anti-EGFR 22Mab (imClone Systems Incorporated of New York, New York, USA) , sloučeniny ZD1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX447 (Medarex lne. of Annandale, New Jersey, USA) a OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) a EGF fúzní toxin (Seragen lne. of Hopkinton, Massachusettes). Tyto a další činidla inhibující EGFR lze použít v rámci vynálezu.
01-0036-03-Ma
Inhibitory VEGF, například SU-5416 a SU-6668 (Sugen lne. of South San Francisco, California, USA), lze rovněž kombinovat se sloučeninou obecného vzorce 1. Inhibitory VEGF jsou popsány například ve WO 99/24440 (publikováno 20. května, 1999), mezinárodní patentové přihlášce PCT/IB99/00797 (podáno 3. května, 1999), ve WO 95/21613 (publikováno 17. srpna, 1995), WO 99/61422 (publikováno 2. prosince, 1999), patentu US 5 834 504 (uděleno 10. listopadu, 1998), WO 98/50356 (publikováno 12. listopadu, 1998), patentu US 5 883 113 (uděleno 16. března,1999), patentu US 5 886 020 (uděleno 23. března, 1999), patentu US 5 792 783 (uděleno 11. srpna, 1998), WO 99/10349 (publikováno 4. března, 1999), WO 97/32856 (publikováno 12. září, 1997), WO 97/22596 (publikováno 26. června, 1997), WO 98/54093 (publikováno 3. prosince, 1998), WO 98/02438 (publikováno 22. ledna, 1998), WO 99/16755 (publikováno 8. dubna, 1999) a WO 98/02437 (publikováno 22. ledna, 1998), přičemž odkazy všech výše uvedených dokumentů j sou zde uvedeny pouze formou odkazů. Další příklady některých konkrétních VEGF inhibitorů použitelných v rámci vynálezu jsou IM862 (Cytran lne. Of Kirkland, Washington, USA); antí-VEGF monoklonální protilátka společnosti Genentech, lne. of South San Francisco, California; a angiozym, syntetický ribozym od společnosti Ribozyme (Boulder, Colorado) a Chiron (Emeryville, California). Tyto a další inhibitory VEGF lze použít v rámci zde popsaného vynálezu.
Inhibitory receptoru ErbB2, jakými jsou například GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) a monoklonální protilátky AR-209 (Aronex Pharmaceutic lne. of The Woodlands, Texas, USA) a 2B-1 (Chiron), lze rovněž kombinovat se sloučeninou obecného vzorce 1, například lze použít inhibitory popsané ve WO 98/02434 (publikováno 22. ledna, 1998), WO 99/35146
01-0036-03-Ma (publikováno 15. července, 1999), WO 99/35132 (publikováno
15. července, 1999), WO 98/02437 (publikováno 22. ledna, 1998), WO 97/13760 (publikováno 17. dubna, 1997),
WO 95/19970 (publikováno 27. července, 1995), patentu US 5 587 458 (uděleno 24. prosince, 1996) a patentu US 5 877 305 (uděleno 2. března, 1999), jejichž obsahy jsou zde zabudovány pouze formou odkazů. Inhibitory receptor ErbB2 použitelné v rámci vynálezu jsou rovněž popsány v patentové přihlášce (provisional) US č. 60/117 341, podáno 27. ledna, 1999 a v patentové přihlášce (provisional) US č. 60/117 346, podáno 27. ledna, 1999, přičemž obsahy obou těchto dokumentů jsou zde zabudovány pouze formou odkazů. Receptor erbB2 inhibující sloučeniny a látka popsané ve výše zmíněných PCT přihláškách, patentech US a patentových (provisional) přihláškách US, a stejně tak další sloučeniny a látky, které inhibují receptor erbB2, lze použít se sloučeninou obecného vzorce 1 podle vynálezu.
Sloučeninu obecného vzorce 1, lze rovněž použít s dalšími činidly použitelnými při léčbě abnormálního buněčného růstu nebo rakoviny, která zahrnují neomezujícím způsobem činidla schopná zesilovat protinádorové imunitní odpovědi, jakými jsou například protilátky proti CTLA4 (cytotoxický lymfocitový antigen 4) a další činidla schopná blokovat CTLA4; a anti-proliferační činidla, jakými jsou například inhibitory farnesylproteintransferázy. Konkrétní CTLA4 protilátky, které lze použít v rámci vynálezu zahrnují protilátky popsané v americké patentové (provisional) přihlášce č. 60/113 647 (podáno 23. prosince,1998)jejíž obsah je zde zabudován pouze formou odkazu, nicméně v rámci vynálezu lze použít i další CTLA4 protilátky.
01-0036-03-Ma
Sloučeniny obecného vzorce 1 lze rovněž podávat v rámci způsobu inhibice abnormálního buněčného růstu u savců v kombinaci s ozařováním. Techniky pro aplikaci ozařování při léčbě abnormálního buněčného růstu j sou odborníkům v daném oboru známy a je použít v kombinaci se zde popsanou terapií. Způsob podání a dávkování sloučeniny podle vynálezu v rámci této kombinované terapie lze stanovit zde popsaným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce 1 lze rovněž podávat v kombinaci s inhibitorem COX-II při léčbě Alzheimerovy choroby, mírného zhoršení rozpoznávací schopnosti nebo s věkem se snižující rozpoznávací schopnosti. Konkrétní příklady inhibitorů COX-II použitelných v tomto aspektu vynálezu, jsou popsány výše, v souvislosti s použitím COX-II inhibitoru v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 při léčbě abnormálního buněčného růstu. Účinné množství inhibitoru COX-II v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 je zpravidla schopen odborník v daném oboru určit. Navržené rozmezí účinné denní dávky pro COX-II inhibitor v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 se pohybuje od přibližně 0,1 mg/kg do přibližně 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 se bude zpravidla pohybovat v rozmezí od přibližně 0,0001 mg/kg do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. V některých případech může být množství COX-II inhibitoru a/nebo množství sloučeniny obecného vzorce 1 v kombinaci menší než by bylo zapotřebí pro dosažení požadovaného účinku při léčbě Alzheimerovy choroby, mírného zhoršení rozpoznávací schopnosti nebo s věkem souvisejícího snížení rozpoznávací schopnosti při individuálním podání jednotlivých sloučenin.
01-0036-03-Ma • · · · · ···· ·· · · · · ······· ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce 1 lze rovněž podávat v kombinaci s antagonistou NK-1 receptoru při léčbě deprese nebo úzkosti. Antagonista NK-1 receptoru, jak je zde popsán, je látka, která je schopna antagonizovat NK-1 receptory, a tím inhibovat tachykininem mediované odezvy, jakými jsou například odezvy mediované látkou P. Různé antagonista NK-1 receptorů jsou v daném oboru známy a kterýkoliv z těchto antagonistů NK-1 receptoru lze použít v rámci vynálezu v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1. Antagonisté NK-1 receptorů jsou popsány například v patentu US 5 716 965 (uděleno 10. února, 1998); patentu US 5 852 038 (uděleno 22. prosince, 1998); WO 90/05729 (datum mezinárodní publikace 31. května, 1990); patentu US 5 807 867 (uděleno 15. září, 1998); patentu US 5 886 009 (uděleno 23. března, 1999); patentu US 5 939 433 (uděleno 17. srpna, 1999); patentu US 5 773 450 (uděleno 30. června, 1998); patentu US 5 744 480 (uděleno 28. dubna, 1998);
patentu US 5 232 929 (uděleno 3. srpna, 1993) ; patent
US 5 332 817 (uděleno 26 . července, 1994) ; patentu
US 5 122 525 (uděleno 16 června, 1992) , patentu
US 5 843 966 (uděleno 1. prosince, 1998) ; patentu
US 5 703 240 (uděleno 30. prosince, 1997); patentu
US 5 719 147 (uděleno 17. února, 1998) ; a patentu
US 5 637 699 (uděleno 10. června, 1997) Obsahy všech
předcházejících patentů US a předcházejících PCT mezinárodních přihlášek jsou zde zabudovány pouze formou odkazů. Sloučeniny popsané v uvedených odkazech mající schopnost antagonizovat NK-1 receptor lze použít v rámci vynálezu. Nicméně v rámci vynálezu lze rovněž použít i další antagonisty NK-1 receptorů.
Účinné množství antagonisty NK-1 receptoru v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 je zpravidla schopen
01-0036-03-Ma odborník v daném oboru určit. Navržené rozmezí účinných denních dávek antagonisty NK-1 receptoru v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 se pohybuje od přibližně 0,07 mg/kg do přibližně 21 mg/kg tělesné hmotnosti. Účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 se bude pohybovat od přibližně 0,0001 mg/kg do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. V některých případech může být množství antagonisty NK-1 receptoru a/nebo množství sloučeniny obecného vzorce 1 v kombinaci nižší než množství, které by bylo zapotřebí použít pro dosažení stejného účinku při léčbě deprese nebo úzkosti při individuálním podání látek.
Předmět vynálezu rovněž poskytuje kombinaci sloučeniny obecného vzorce 1 s antagonistou 5HTiD receptoru při léčbě deprese nebo úzkosti. Antagonista 5HTiD receptoru, jak je zde citován, označuje látku, která antagonizuje 5HT1D subtyp serotoninového receptoru. Jakoukoliv takovou látku lze použít v rámci vynálezu výše zmiňovaným způsobem v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1. Odborníci v daném oboru jsou schopni určit látky mající schopnost antagonizovat 5HT1D receptor. Antagonisty 5HTiD receptoru jsou například popsány ve WO 98/14433 (datum mezinárodní publikace 9. dubna, 1998); WO 97/36867 (datum mezinárodní publikace 9. října, 1997); WO 94/21619 (datum mezinárodní publikace 29. září, 1994); v patentu US 5,510,350 (uděleno dubna 23,1996); patentu US 5,358,948 (uděleno 25. října, 1994); a GB 2276162 A (publikováno 21. září, 1994) . Tyto antagonisty 5HTiD receptoru, a stejně tak i další, lze použít v rámci vynálezu. Obsahy výše zmiňovaných publikovaných patentových přihlášek a patentů jsou zde zabudovány formou odkazů.
Účinné množství antagonisty 5HTiD receptoru v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 je zpravidla
01-0036-03-Ma • · schopen odborník v daném oboru určit. Navržené rozmezí účinných denních dávek antagonisty 5HTiD receptoru v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 se pohybuje od přibližně 0,01 mg/kg do přibližně 40 mg/kg tělesné hmotnosti. Účinné denní množství sloučeniny obecného vzorce 1 se bude zpravidla pohybovat od přibližně 0,0001 mg/kg do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. V některých případech může být množství antagonisty 5HTid receptoru a/nebo množství sloučeniny obecného vzorce 1 v kombinaci menší, než jaké by bylo zapotřebí pro dosažení stejného účinku při léčbě deprese nebo úzkosti při individuálním podání látek.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek a způsob léčby deprese nebo úzkosti u savce, které zahrnují sloučeninu obecného vzorce 1 a SSRI. Příklady SSRI, které lze kombinovat v rámci způsobu nebo ve farmaceutickém přípravku se sloučeninami obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi zahrnují neomezujícím způsobem fluoxetine, paroxetine, sertraline a fluvoxamin. Další SSRI mohou být kombinovány nebo podávány v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou solí. Další antidepresiva a/nebo anxiolytická činidla, se kterými lze sloučeninu obecného vzorce 1 kombinovat nebo podávat zahrnují WELLBUTRIN, SERZONE a EFFEXOR.
Účinné množství SSRI v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 je zpravidla schopen odborník v daném oboru určit. Navržené rozmezí účinných denních dávek SSRI v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 se pohybuje od přibližně 0,01 mg/kg do přibližně 500 mg/kg tělesné hmotnosti. Účinné denní množství sloučeniny obecného vzorce 1 se bude zpravidla pohybovat od přibližně
01-0036-03-Ma
0,0001 mg/kg do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. V některých případech může být množství SSRI a/nebo množství sloučeniny obecného vzorce 1 v kombinaci menší, než jaké by bylo zapotřebí pro dosažení stejného účinku při léčbě deprese nebo úzkosti při individuálním podání látek.
Sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl lze rovněž kombinovat s jedním nebo více antipsychotickými činidly, například dopaminergickými činidly, při léčbě chorob nebo stavů, jejichž léčbu lze realizovat nebo podporovat úpravou neurotransmise dopaminu, například schizofrenie. Příklady antipsychotik, se kterými lze sloučeninu podle vynálezu kombinovat zahrnují ziprasidone (5- (2- (4- (1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl) ethyl) -6-chlor-l, 3-dihydro-2fí-indol-2-on; patent US 4 831 031 a patent US 5,312,925); olanzapine (2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl-10-H-thien(2,3b)(1,5)benzodiazepin; patent US 4 115 574 a patent US 5 229 382); risperidone (3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; patent US 4 804 663); L-745870 (3-(4-(4- chlorf enyl) piperazin-l-yl) methyl-lfí-pyrrolo (2,3-b) pyridin; patent US 5 432 177); sonepiprazole (S-4-(4-(2-(isochroman-1-yl)ethyl)piperazin-l-yl)benzensulfonamid; patent US 5 877 317); RP 62203 (fananserin; 2-(3-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)nafto(1,8-c,d)isothiazol-1,1-dioxid; patent US 5 021 420); NGD 941 (patent US 5 633 376 a patent US 5 428 165); balaperidone ((la,5a,6a)-3-(2-(6-(4-fluorfenyl)-3-azabicyklo(3.2.0)hept-3-yl)ethyl)-2,4(lfí, 3fí) chinazolinedion; patent US 5 475 105); flesinoxan ( ( + ) -4-fluor-N- [2- [4-5- (2-hydroxymethyl-l,4-benzodioxanyl)]-1-piperazinyl]ethyl]benzamid; patent US 4 833 142); a gepirone (4,4-dimethyl-1-(4-(4-(pyrimidinyl)-1-piperazi01-0036-03-Ma
nyl)butyl)-2,6-piperidinedion; patent US 4 423 049). patenty citované v tomto odstavci jsou zde uvedeny pouze formou odkazů.
Účinné denní množství sloučeniny obecného vzorce 1 se bude zpravidla pohybovat od přibližně 0,0001 mg/kg do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Množstvím libovolného z výše zmíněných antipsychotických činidel, které lze použít v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1, je zpravidla množství, o kterém je v daném oboru známo,že je použitelné pro léčbu psychotických stavů. Nicméně, v některých případech, může být množství antipsychotika a/nebo množství sloučeniny obecného vzorce 1 v kombinaci menší než jaké by bylo zapotřebí pro dosažení stejného účinku při léčbě deprese nebo úzkosti při individuálním podání látek. Dále je třeba chápat, že vynález rovněž zahrnuje kombinaci sloučeniny obecného vzorce lis jiným antipsychotikem nebo dopaminergickým činidlem, než která uvádí výše zmiňovaný seznam.
Navržené množství pro sonepiprazole se ve výše popsané kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 pohybuje od přibližně 0,005 mg/kg do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta za den. Navržené množství RP 62203 v této kombinaci se pohybuje od přibližně 0,20 mg/kg do přibližně 6 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta za den. Navržené množství NGD 941 v této kombinaci se pohybuje od přibližně 0,1 mg/kg do přibližně 140 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Navržené množství balaperidone v této kombinaci se pohybuje od přibližně 1 mg/kg do přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Navržené množství flesinoxan v této kombinaci se pohybuje od přibližně 0,02 mg/kg do přibližně 1,6 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Navržené množství pro gepirone v této kombinaci se pohybuje
01-0036-03-Ma od přibližně 0,01 mg/kg do přibližně 2 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Navržené množství L-745870 v této kombinaci se pohybuje od přibližně 0,01 mg/kg do přibližně 250 mg/kg tělesné hmotnosti za den, výhodně od přibližně 0,05 mg/kg do přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Navržené množství risperidone v této kombinaci se pohybuje od přibližně 0,05 mg/kg do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Navržené množství olanzapine v této kombinaci se pohybuje od přibližně 0,0005 mg/kg do přibližně 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Navržené množství ziprasidone v této kombinaci se pohybuje od přibližně 0,05 mg/kg do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Nicméně v některých případech každé z výše zmíněných kombinací, je množství každé specifické složky v kombinaci nižší než jaké by bylo zapotřebí pro dosažení stejného účinku při léčbě psychotického stavu při individuálním podání látek.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek a způsob léčby Alzheimerova choroba, mírného zhoršení rozpoznávací schopnosti nebo s věkem souvisejícího snížení rozpoznávací schopnosti, přičemž tento přípravek a způsob zahrnují sloučeninu obecného vzorce 1 a inhibitor acetylcholinesterázy. Inhibitory acetylcholinesterázy jsou v daném oboru známy a libovolný z těchto inhibitorů acetylcholinesterázy lze použít ve výše popsaném farmaceutickém přípravku nebo způsobu. Příklady inhibitorů acetylcholinesterázy, které lze použít v rámci vynálezu jsou ARICEPT (donepezil; patent US 4 895 841); EXELON (rivastigmine ((S)-[N-ethyl-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl karbamát); patent US 5 603 176 a patent US 4 948 8 07) ; metrifonate dimethylester kyseliny ((2,2,2-trichlor-l-hydroxyethyl)fosfonové; patent US 2 701 225 a patent
01-0036-03-Ma
US 4 950 658) ; galantamin (patent US 4 663 318) ; fysostigmine (Forest, USA); tacrine (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinamin; patent US 4 816 456); huperzine A(5R-(5α,9β,11E))-5-amino-ll-ethylidene-5,6,9,10-tetrahydro-7-methyl-5,9-methancyklookta(b)pyridin-2-(lff)-on); a icopezil (5,7-dihydro- (2- (1- (fenylmethyl) -4-piperidinyl) ethyl) -6ff-pyrrolo(3,2-f)-1,2-benzisoxazol-6-on; patent US 5 750 542 a WO 92/17475). Obsahy patentů a patentových přihlášek citovaných v tomto paragrafu jsou zde shrnuty pouze formou odkazů.
Účinné množství inhibitoru acetylcholinesterázy v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 je zpravidla schopen odborník v daném oboru určit. Navržené rozmezí účinných denních dávek inhibitoru acetylcholinesterázy v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 se pohybuje od přibližně 0,01 mg/kg do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnouti. Účinné denní množství sloučeniny obecného vzorce 1 se bude zpravidla pohybovat od přibližně 0,0001 mg/kg do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
V některých případech může být množství inhibitoru acetylcholinesterázy a/nebo množství sloučeniny obecného vzorce 1 v kombinaci menší než jaké by bylo zapotřebí pro dosažení stejného účinku při léčbě Alzheimerovy choroby, mírného zhoršení rozpoznávací schopnosti nebo s věkem souvisejícího snížení rozpoznávací schopnosti při individuálním podání látek.
Vynález rovněž poskytuje kombinaci sloučeniny obecného vzorce 1 s neuroprotekčními činidly, například s antagonisty NMDA receptoru, při léčbě Huntingtonovy choroby, mrtvice, míšního poranění, traumatického poškození mozku, demence spojené s vícečetným infarktem, epilepsie,
01-0036-03-Ma
amyotrofní laterální sklerózy, bolesti, vírově indukované demence například AIDS indukované demence, migrény, hypoglykemie, urinární inkontinence, mozkové ischemie, roztroušené sklerózy, Alzheimerovy choroby, senilní demence Alzheimerova typu, mírného zhoršení rozpoznávací schopnosti, s věkem se zhoršující rozpoznávací schopnosti, zvracení, kortikobazální degenerace, demence pugilistica, Downova syndromu, myotonické dystrofie, Niemann-Pickovy choroby, Pickovy choroby, prionové choroby s komformačními změnami na proteinech, progresivní supranukleární obry, nižší laterální sklerózy nebo subakutní sklerotizující panencefalitidy. Příklady antagonistů NMDA receptor, které lze použít v rámci vynálezu zahrnují (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol (patent US 5 272 160), eliprodil (patent US 4 690 931), andgavestenel (patent US 5 373 018). Další antagonisty NMDA receptor, které lze rovněž použít v rámci vynálezu, jsou popsány v patent US 5 373 018; patent US 4 690 931; patent US 5 272 160; patent US 5 185 343; patent US 5 356 905; patent US 5 744 483; WO 97/23216; WO 97/23215; WO 97/23214; WO 96/37222; WO 96/06081; WO 97/23458; WO 97/32581; WO 98/18793; WO 97/23202; a U.S. sériové č. 08/292,651 (podáno 18. srpna, 1994). Obsahy výše zmiňovaných patentů a patentových přihlášek jsou zde zabudovány pouze formou odkazu.
Účinné denní množství sloučeniny obecného vzorce 1 v kombinaci s antagonistou NMDA receptoru se bude zpravidla pohybovat od přibližně 0,0001 mg/kg do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Množství antagonisty NMDA receptoru, které lze použít v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce 1 při léčbě libovolné ze zvýše zmíněných poruch poruchy, například Alzheimerovy choroby, se zpravidla • ♦
• ♦ · · • · · · • ·· »· ·»*· • · · · · · ·
01-0036-03-Ma • · · • · · · ·
• · · • · · · · · • · · · · ·
pohybuje v rozmezí od přibližně 0,02 mg/kg/den do přibližně 10 mg/kg/den. Nicméně v některých případech je množství antagonisty NMDA a/nebo množství sloučeniny obecného vzorce 1 v kombinaci menší než jaké by bylo zapotřebí pro dosažení stejného účinku při léčbě uvedené poruchy při individuálním podání látek.
Předmět vynálezu rovněž poskytuje kombinaci sloučeniny obecného vzorce 1 s určitými látkami, které jsou schopny léčit mrtvici nebo traumatické poškození mozku, jakými jsou například TPA, NIF nebo modulátory draselných kanálků, například BMS-204352. Takové kombinace jsou použitelné při léčbě neurodegenerativních poruch, jakými jsou například mrtvice, míšní poranění, traumatické poškození mozku, demence spojená s vícečetným infarktem, epilepsie, bolest, Alzheimerova choroba a senilní demence.
Pro výše popsané kombinované terapie a farmaceutické kompozice, mohu odborníci v daném oboru určit účinné množství sloučeniny podle vynálezu a dalšího činidla zpravidla na základě účinného množství zde popsaných sloučenin a na základě množství známých nebo popsaných pro další činidlo v odborné literatuře, například množství popsaná ve výše citovaných patentech a patentových přihláškách. Pro lékové formy a způsoby podání pro tyto kombinované terapie a kompozice lze použít informace zde popsané pro kompozice a terapie obsahující sloučeninu podle vynálezu jako jedinou účinnou látku v kombinaci s informacemi poskytnutými pro další činidlo.
U specifické sloučeniny obecného vzorce 1 lze určit, zda je schopna inhibovat cdk2, cdk5 nebo GSK-3 pomocí biologických testů, které jsou odborníkům v daném obru známé, například pomocí níže popsaných testů.
01-0036-03-Ma • · · · · • · · · · ·«
Specifickou schopnost sloučeniny obecného vzorce 1 inhibovat cdk5 nebo cdk2 lze například určit pomocí následujících testů a za použití materiálů, které mají odborníci v daném oboru k dispozici: Enzymatické aktivity lze testovat zabudováním [33P] z gama-fosfátu [33P] ATP (Amersham, kat. č. AH-9968) do biotinylovaného peptidového substrátu PKTPKKAKKL. Při tomto testu se reakce provádějí v pufru obsahujícím 50 mM Tris-HCl, pH 8,0; 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na3VO4, a 1 mM DTT. Finální koncentrace ATP je přibližně 0,5 μΜ (finální specifická radioaktivita 4 pCi/nmol) a finální koncentrace substrátu 0,75 μΜ. Reakce, iniciované přidáním cdk5 a aktivačního proteinu p25 nebo cdk2 a aktivačního cyklinu E, lze provádět při teplotě místnosti po dobu přibližně 60 min.
Reakce se zastaví přidáním 0,6 objemu pufru obsahujícího (finální koncentrace): 2,5 mM EDTA, 0,05 % Triton-X 100, 100 μΜ ATP a 1,25 mg/ml Streptavidinem potažených SPA korálků (Amersham kat. č. RPNQ0007). Radioaktivita spojená s korálky se kvantifikuje scintilačním sčítáním.
Specifickou schopnost sloučeniny obecného vzorce 1 inhibovat GSK-3 lze určit jak v buněk prostém testu, tak v testech na bázi buněk, přičemž oba jsou popsány v odborné literatuře (viz například, WO 99/65897). Buněk prostý test lze obecně provádět inkubací GSK-3 s peptidovým substrátem, radiologicky značeným ATP (jakým je například γ33Ρ-ΑΤΡ nebo Y32-P-ATP, oba dostupné u společnosti Amersham, Arlington Heights, Illinois), ionty hořčíku a sloučeniny, která má být testována. Směs se inkubuje po dobu, která umožní zabudování radiologicky značeného fosfátu do peptidového substrátu díky GSK-3 aktivitě. Reakční směs se propláchla ve snaze odstranit nezreagovaný radiologicky značený ATP, • 9 »· ····
01-0036-03-Ma
zpravidla po prvním přenosu celé enzymové reakční směsi nebo její části do jamky, která obsahuje rovnoměrné množství ligandu, který je schopen vázat se na peptidový substrát. Množství 33P nebo 32P, které zůstane v každé jamce po propláchnutí se následně kvantifikovaly určením množství radiologicky značeného fosfátu zabudovaného do peptidového substrátu. Inhibici lze sledovat jako redukci, vztaženo ke kontrolnímu vzorku, zabudování radiologicky značeného fosfátu do peptidového substrátu. Příkladem vhodného GSK-3 peptidového substrátu pro tento test je SGSG-vázaná CREB peptidová sekvence odvozená z CREB DNA vazebného proteinu, popsaná ve Wang a kol., Anal. Biochem., 220: 397-402 (1994). Purifikovaný GSK-3 pro test lze například získat z buněk transfektovaných humánním GSK-3p plasmidem, způsobem popsaným například ve a kol., Current Biology 6: 1664-68 (1996).
WO 99/65897; Obsahy textů Wang a kol. a Stambolic a kol. jsou zde zabudovány pouze formou odkazů.
expresním
Stambolic
Dalším příkladem GSK-3 testu je test podobný testu popsanému v bezprostředně předcházejícím odstavci: Enzymatické aktivity se testují jako zabudování [33P] z gama-fosfátu [33P] ATP (Amersham, kat. č. AH-9968) do biotinylováného peptidového substrátu PKTPKKAKKL. Reakce se prováděly v pufru obsahujícím 50 mM Tris-HCl, pH 8,0; 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na3V04, a 1 mM DTT. Finální koncentrace ATP je 0,5 μΜ (finální specifická radioaktivita 4 pCi/nmol) a finální koncentrace substrátu je 0,75 mM.
Reakce, iniciované přidáním enzymu, se prováděly při teplotě místnosti po dobu přibližně 60 min. Reakce se zastavily přidáním 0,6 objemu pufru obsahujícího (finální koncentrace): 2,5 mM EDTA, 0,05 % Triton-X 100, 100 μΜ ATP a 1,25 mg/ml Streptavidinem potažených SPA korálků
01-0036-03-Ma í
4· *··· ·»» ···» ·· ·· (Amersham kat. č. RPNQ0007). Radioaktivita spojená s korálky se kvantifikuje by scintilačním čítáním.
Všechny titulní sloučeniny v následujících příkladech vykazovali při provádění testu určujícího cdk5 inhibici podle předchozího testu IC50 inhibici fosforylace peptidového substrátu nižší než přibližně 50 μΜ.
Několik titulních sloučenin z následujících příkladů se testovalo na GSK-3 inhibici za použití testu, jakým je například výše popsaný test a všechny testované sloučeniny měly IC50 při inhibici GSK-3{3 méně než přibližně 50 μΜ.
Následující příklady ilustrují vynález. Nicméně je třeba chápat, že následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými nároky.
V následujících příkladech „TFA označuje „kyselinu trifluoroctovou, „THF označuje „tetrahydrofuran, „MPLC označuje „střednětlakou kapalinovou chromatografíí, „TLC označuje „chromatografíí na tenké vrstvě, „KOBut označuje „terc.butoxid draselný, „DMSO znamená „dimethylsulfoxid, a „EtOAc znamená „ethylacetát. „MS, použitý v příkladech v kontextu „Práškové 4A MS označuje „molekulové síto.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (5-Cyklobutyl-líí-pyrazol-3-yl) (4-nitrofenyl) amin
Step 1
3-Cyklobutyl-N- (4-nitrofenyl)-3-oxo-thiopropionamid ·· · fr
01-0036-03-Ma
Do míchaného roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (3,6 ml, 3,6 mol, 1,OM v tetrahydrofuranu) v tetrahydrofuranu (aceton/C02 lázni) se při -78 °C přidal roztok methylcyklobutylketonu (400 μΐ, 360 mg, 3,6 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 1 h se najednou přidal 4-nitrofenylisothiokyanát (328 mg, 1,8 mmol). Reakční činidlo se nechalo pozvolna přes noc ohřát na teplotu místnosti. Po 16 h se reakční směs zchladila NH4C1, naředila CH2C2. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala CH2C12, vysušila nad MgSO4 a zahustila za sníženého tlaku. K purifikaci tohoto materiálu se použila MPLC za použití Biotage Flash systému a eluční gradient hexanů až 50% EtOAc/hexanů. Frakce obsahující produkt se jímaly a po zahuštění poskytly 3-cyklobutyl-N- (4-nitrofenyl)-3-oxothiopropionamid (266 mg, 53% výtěžek) ve formě žlutého oleje. Rf = 0,54 (30% aceton/ hexany); NMR (400 MHz,CDCl3) δ 2,35-1,80 (m, 6H) , 3,41 (dddd, J = 8,2, 8,2, 7,9, 7,9 Hz, 1H) , 4,04 (s, 2H) , 7,70 (d, 8,7 Hz, 1H) , 8,11 (d, 9,1 Hz, 2H) , 8,23 (d, 9,2 Hz,
2H) ; LRMS m/z (APC1+) 279 (M+l).
Step 2
Do míchaného roztoku 3-cyklobutyl-N- (4-nitrofenyl)-3oxothiopropionamidu z kroku 1 (266 mg, 0,95 mmol) ve 2 ml
EtOH se přidalo 150 μΐ kyseliny octové a následně bezvodý hydrazin (283 μΐ, 306 mg, 9,6 mmol). Reakční směs se ohřála na 71 °C, při této teplotě se udržovala 2 h a následně se ochladila na teplotu místnosti. Reakce se následně zhášela vodným roztokem NaHC03 naředěným EtOAc a potom se vrstvy oddělily. Organická vrstva se propláchla vodou a vodná vrstva zpětně extrahovala CH2C12. Sloučené organické vrstvy se vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Purifikace tohoto materiálu se realizovala MPLC za použití systému Biotage Flash, a za použití
01-0036-03-Ma
100 elučního gradientu hexanů až 50% směs acetonu a hexanů. Frakce obsahující produkt se jímaly a zahustily za vzniku (5-cyklobutyl-líí-pyrazol-3-yl) (4-nitrofenyl) aminu (216 mg, 88%) ve formě bronzově hnědé pevné látky. Rf 0,36 (3 0% aceton/hexany) ; NMR (400 MHz,CDC13) δ 1,84-2,22 (m, 4H) , 2,38-2,42 (m, 2H) , 3,50 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,2, 8,2 Hz, IH) , 5,91 (s, IH) , 7,16 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H) . LRMS m/z (APC1+) 259,3 (M+l).
Příklad 2 (5 -Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)naftalen-2-ylamin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 a za použití analogických reakčních látek.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) , δ 1,75-1,98 (m, 2H) , 2,042,19 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 3,26 (dddd, J = 8,7, 8,7,
8,3, 8,3 Hz, IH) , 5,96 (s,lH), 7,18 (dd, J = 9,1,
8,7 Ηζ,ΙΗ), 7,31 (d, J = 7,8Hz, IH) , 7,37 (d, J = 7,9Hz, IH) , 7,53 (s, IH) , 7,61-7,71 (m, 3H) . LRMS m/z (APC1 + )
264(M+l).
Příklad 3 (5 - Cyklobutyl -2fí-pyrazol -3 -yl) naf talen-1 -ylamin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,35 (50% EtOAc/hexan) , 1HNMR(400 MHz, CDC13) δ 1,751,98 (m, 2H), 2,04 2,19 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 3,363,44 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Ηζ,ΙΗ), 5,92 (s, IH) , • · · ·
01-0036-03-Ma
101
7,31-7,44 (m, 5H) , 7,80 (d, J = 8,31 Hz, 1H) , 8,98 (d,
J = 8,72 Hz, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 264 (M+l) .
Příklad 4
N- (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -Ν' ,N' -dimethylnaftalen-1,4-diamin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 a za použití analogických reakčních látek.
XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,73-1,90 (m, 2H) , 2,09-2,28 (m, 4H) , 2,85 (s, 6H) , 3,37 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,81 (s,lH), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 6,6, 6,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) , δ 153,4, 150,2,
145,5, 135,1, 129,9, 127,7, 128,6, 124,7, 122,1, 114,7,
113,4, 91,5, 45,8, 32,3, 29,5, 18,9. LRMS m/z (APC1+) 307,3 (M+l) .
Příklad 5 (3-Benzyloxyfenyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 a za použití analogických reakčních látek.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) , δ 1,82-2,00 (m, 2H) , 2,09-2,20 (m,
2H) , 2,24-2,32 (m, 2H) , 3,41 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 5,88 (s, 1H) , 6,47 (bs, 1H) , 6,50 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H) , 6,81 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,14 (dd, J = 7,9,
01-0036-03-Ma
102
8,3 Hz, 1H) , 7,31-7,43 (m, 5H) . LRMS m/z (APC1 + ) 320,4 (M+l) .
Příklad 6 (4-Chlorbenzyl) (5-cyklobutyl-2íí-pyrazol-3-yl) amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 a za použití analogických reakčních látek.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) , δ 1,85-2,15 (m, 4H) , 2,26-2,32 (m,
2H) , 3,39 (dddd,J = 8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 5,41 (s, 1H) , 5,80 (bs, 2H) , 7,26-7,31 (m, 4H) . LRMS m/z (APC1+) 262,3 (M+l).
Příklad 7 (3-Bromfenyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 a za použití analogických reakčních látek.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,82-1,99 (m, 2H) , 2,06-2,17 (m,
2H) , 2,21-2,29 (m, 2H) , 3,39 (dddd, J = 8,8, 8,8, 8,8,
8,8 Hz, 1H) , 5,86 (s, 1H) , 6,78 (bs, 1H) , 6,98-6,92 (m,
2H), 7,04 (dd, J = 7,9, 7,8 Ηζ,ΙΗ), 7,24 (s,lH), 9,80 (bs,lH). LRMS m/z (APC1 + ) 292,3, 294,2 (M+l).
Příklad 8 [5-(1,4-Dioxaspiro[4.4]non-7-yl)-lH-pyrazol-3-yl]-(3-trifluormethyIfenyl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 a za použití analogických reakčních látek.
• ·
01-0036-03-Ma
103 XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,72-2,16 (m, 5H) , 2,25 (ddd,
J = 13,7, 8,7, 0 Hz, 1H) , 3,26 (dddd, J = 8,3, 8,2, 8,2,
7,8 Hz, 1H), 3,91-3,97 (m, 4H), 5,83 (s,lH), 6,71 (bs,lH),
7,06-7,32 (m, 4H) , 9,0 (bs,lH). LRMS m/z (APC1 + ) 354,1 (M+l).
Příklad 9 (2 -Chlor-4-nitrofenyl) (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,35 (30% EtOAc/hexan), :H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,902,23 (m, 4H), 2,36-2,44 (m, 2H), 3,48-3,57 (dddd, J = 8,3,
8,3, 8,3, 8,3 Ηζ,ΙΗ), 5,96 (s,lH), 7,72-7,76 (d,lH), 8,058,08 (d, 1H), 8,26 (s, 1H). LRMS m/z(APCl+) 293 (M+l).
Příklad 10 (3,5-Bistrif luormethyl fenyl) (5-cyklobutyl-2íí-pyrazol-3-yl) amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,35 (30% EtOAc/hexan), XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,802,21 (m, 4H), 2,31-2,40 (m, 2H), 3,47-3,51 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H), 5,83 (S,1H), 7,26 (S,1H), 7,56 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 350 (M+l).
01-0036-03-Ma
104
Příklad 11
4-(5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-ylamino)benzonitril
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,38 (50% EtOAc/hexan), 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,882,11 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,32-2,40 (m, 2H), 3,493,57 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, IH) , 5,85 (s,lH), 7,22-7,25 (dd, J = 2,5 Hz, 2H) , 7,46-7,49 (dd, J = 2,5 Hz, 2H) . LRMS m/z (APC1 + ) 239(M+l).
Příklad 12 (5-Cyklobutyl-2fí-pyrazol-3 -yl) (3 -fluorfenyl) amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,30 (50% EtOAc/hexan), TH NMR (500 MHz, CDCl3) , δ 1,862,04 (m, 2H) , 2,12-2,19 (m, 2H) , 2,30-2,36 (m, 2H) , 3,433,49 (dddd, J = 8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, IH) , 5,89 (s,lH),
6,53-6,57 (m,lH), 6,80-6,82 (m,IH), 6,91-6,94 (m,IH), 7,147,19 (m, IH) . LRMS m/z (APCl+) 232 (M+l) .
Příklad 13 (2-Bromfenyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 a za použití analogických reakčních látek.
01-0036-03-Ma
105
Rf 0,33 (30% EtOAc/hexan) . NMR (400 MHz,CDCl3), δ 1,902,12 (m, 2H) , 2,13-2,22 (m, 2H) , 2,33-2,41 (m, 2H) , 3,443,51 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3Hz,lH), 5,90 (s,lH),
6,69-6,73 (dd, J = 6,6, 6,6 Hz, IH) , 7,18-7,22 (dd,
J = 5,8, 5,8 Hz, IH), 7,47-7,49 (d,lH), 7,598-7,59 (d,lH).
LRMS m/z (APC1 + ) 292 (M+l) .
Příklad 14 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3,5-dichlorfenyl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,50 (50% EtOAc/hexan) , 2H NMR (CDC13) , δ 1,86-2,07 (m,
2H), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,29-2,38 (m, 2H), 3,42-3,50 (dddd, J = 8,5, 8,5, 8,5, 8,5 Hz, IH), 5,84 (s, IH), 6,80 (s, IH),
6,98 (s,lH), 6,98 (s,lH). LRMS m/z (APC1+) 282 (M+l).
Příprava 1.1
Ethylester kyseliny 2-kyano-3-cyklobutyl-3-oxo-propionové
Do bezvodého MgCl2 (22,3 g, 0,19 mmol) ve 320 ml CH3CN se při 0 °C přidal ethylkyanoacetát (21,5 g, 0,19 mmol). Po 15 min se injekční střídačkou přidal Et3N (52,0 ml, 38,0 g, 0,37 mmol). Reakční směs se nechala míchat dalších 15 min a následně se během 5 min přidal cyklobutankarbonylchlorid (21,0 ml 22,3 g, 0,19 mmol).
Reakční směs se nechala během 20 min pozvolna ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se následně ochladila na 0 °C, prudce zhášela vodným roztokem 0,5 M HCl a následně • · · 1
01-0036-03-Ma
106 naředila 150 ml Et2O. Vodná vrstva se extrahovala Et2O (3 x 1-50 ml) a následně se sloučené organické vrstvy propláchly 150 ml solanky, vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a po zahuštění poskytly žlutooranžový olej.
Tento materiál se purifikoval vakuovou destilací (95 °C až 105 °C, 2 mm až 3 mm) a poskytl titulní sloučeninu v kvantitativním výtěžku ve formě bezbarvého oleje.
3Η NMR (400 MHz, CDCl3) , δ 1,32-1,36 (t, 3H) , 1,88-2,09 (m,
2H) , 2,21-2,28 (m, 2H) , 2,32-2,43 (m, 2H) , 3,64-3,69 (dddd,
J = 8,5, 8,5, 8,5, 8,5 Hz, 1H) , 4,28-4,34 (q, 2H) , 13,81 (S,1H).
Příprava 2.1
Ethylester kyseliny 2-kyano-3-oxopentanové
Titulní sloučenina se připravila způsobem přípravy 1.1 a za použití analogických reakčních látek.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) , δ 1,23-1,27 (t, 3H) , 1,34-1,37 (t,
3H) , 2,61-2,66 (q, 2H) , 4,30-4,35 (q, 2H) , 13,70 (s,lH).
LRMS m/z (APC1) 168 (M-l) .
Příprava 1.2
-Cyklobuty1-3 -oxo-propionitril
Do ethylesteru kyseliny 2-kyano-3-cyklobutyl-3-oxopropionové (příprava 1.1) ve 40 ml DMSO se přidaly 2 ml H20 a následně se reakční směs ohřála na 118 °C. Po 35 min se reakční směs ochladila v lázni ledové vody a následně se reakce zhášela nasyceným roztokem NaCl. Tato reakční směs
01-0036-03-Ma
107 se dále naředila H2O a CH2C12 a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala CH2C12. Sloučené organické vrstvy se vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a po zahuštění za sníženého tlaku poskytly sloučeninu z přípravy 1.2 ve formě žlutého oleje. Tento materiál se použil bez další purifikace.
XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,83-2,17 (m, 2H), 2,19-2,30 (m,
2H), 2,31-2,55 (m, 2H) , 3,39 (s, 2H) , 3,39-3,43 (dddd,
J = 8,5, 8,5, 8, 5, 8,5 Hz, ÍH). LRMS m/ z (APC1) 122 (M-l).
Příprava 1.3
5-Cyklobutyl-2-(4-methoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-ylamin
Do výše připraveného surového 3-cyklobutyl-3-oxopropionitrilu v 515 ml EtOH se přidal 4-methoxybenzylhydrazin (12,6 g, 82,9 mmol) a reakční směs se ohřála na refluxní teplotu (olejová lázeň při 85 °C) . Po 2 h se reakční směs ochladila na teplotu místnosti a zahustila za sníženého tlaku za vzniku viskózního oleje. Pro Purifikací tohoto materiálu se použila MPLC a systém Biotage Flash 45S s elučním gradientem 10% až 20% EtOAc/hexany. Frakce obsahující produkt se jímaly a po zahuštěni poskytly sloučeninu (10,2 g, 77% výtěžek ze dvou kroků) ve formě bezbarvé pevné látky.
Rf 0,3 (40% EtOAc/hexan) XH NMR(400 MHz, CDC13) δ 1,85-2,00 (m,2H), 2,12-2,20 (m, 2H) , 2,25-2,31 (m, 2H) , 3,41-3,46 (dddd, J = 8,1, 8,1, 8,1, 8,1 Hz, ÍH), 3,76 (s, 3H) , 5,07 (s, 2H) , 5,46 (s, ÍH) , 6,82-6,84 (d, J = 6,64 Hz, 2H) ,
7,07-7,09 (d, J = 6,64 Hz, 2H). LRMS m/z(APC1+) 258(M+l).
01-0036-03-Ma
108
Příprava 2.3
5-Ethyl-2- (4-methoxy-benzyl) -2íí-pyrazol-3-ylamin
Titulní sloučenina se připravila způsobem přípravy 1.3 a za použití přípravy 2.1 namísto přípravy 1.1.
Rf 0,4 (50% EtOAc/hexan, A NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,161,20 (t, 3H) , 2,49-2,55 (q, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 5,05 (s, 2H) , 5,36 (S,1H), 6,80-6,82 (d, 2H) , 7,06-7,08 (d, 2H) . LRMS m/z (APC1+) 232 (M+l) .
Příprava 1.4 [5-Cyklobutyl-2- (4-methoxy-benzyl) -2/í-pyrazol-3-yl] - (6-methoxypyridin-2-yl)amin
Postup A:
Bezvodý toluenový roztok 5-Cyklobutyl-2-(4-methoxybenzyl) -2H-pyrazol- 3 -ylaminu (příp. 1.3, 2,27g, 8,83 mmol), 2-chlor-6-methoxypyridinu (l,06g, 7,36 mmol), tert.butoxidu sodného (1,09 g, 10,3 mmol), 2-(dicyklohexylfosfino)bifenylu (258 mg, 0,736 mmol) a palladiumacetátu (165 mg, 0,73 6 mmol) se v průběhu jedné hodiny ohřál na 120 °C a následně se ochladil na teplotu místnosti. Potom se reakční směs přefiltrovala přes vložku Celíte, filtrát se zahustil, chromatograficky purifikoval za použití systému Biotage Flash 45S a eluční soustavy tvořené 20% EtOAc/hexany a poskytl sloučeninu z přípravy 1.4 ve formě broskvově zbarvené pevné látky (2 g, 74% výtěžek).
Rf 0,25 (20% EtOAc/hexan), 3H NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,822,00 (m, 2H), 2,11-2,34 (m, 4H), 3,45-3,66 (dddd, J = 8,7,
01-0036-03-Ma
109
8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) , 5,10 (s, 2H), 6,01-6,03 (d, 1H), 6,07 (s,lH), 6,14-6,16 (d,lH),
6,75-6,78 (d, J = 6,65 Hz, 2H), 7,03-7,06 (d, J = 8,72 Hz,
2H) , 7,29-7,33 (apt, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 365 (M+l) .
Postup B
Uhličitan česný (296 mg, 0,454 mmol) se sušil plamenem v reakční baňce a potom se přemístilo 3,9 ml bezvodého toluenu a následně 200 mg (0,778 mmol) cyklobutyl-2-(4-methoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-ylaminu (příp. 1.3). Výsledná směs se míchala 10 min při teplotě místnosti a následně se přidal 2-chlor-6-methoxypyridin (93,2 mg, 0,648 mmol), 2-(dicyklohexylfosfino)bifenyl (11,7 mg, 0,0334 mmol) a palladiumacetát (3,6 mg, 0,0162 mmol). Celonočním varem pod zpětným chladičem a pod dusíkem se dosáhlo dokončení reakce. Filtrace přes Celíte, zahuštění filtrátu a chromatografie prováděná za stejných podmínek jako v postupu A poskytly titulní sloučeninu z přípravy 1.4 (120 mg, 51 % výtěžek) ve formě pevné látky.
Postup C
Do bezvodého toluenového (1,95 mol) roztoku 5-cyklobutyl-2-(4-methoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-ylaminu (příp. 1.3, 100 mg, 0,389 mmol) se při teplotě místnosti přidal l,0M roztok terc.butoxidu draselného (628 μΐ, 0,628 mmol). Po 5 min míchání se přidal 3-bromanisol (60 mg, 0,324 mmol), 2-(dicyklohexylfosfino)bifenyl (23 mg, 0,065 mmol) a palladiumacetát (7,5 mg, 0,032 mmol), reakční směs se ohřála na 105 °C a při této teplotě se udržovala 6 h až do
110
01-0036-03-Ma
ukončení reakce. Reakční místnosti, přefiltrovala purifikovala za stejných poskytla sloučeninu z přípravy 1.4 formě visko zní gumy.
se ochladila na teplotu Celíte, chromatograficky podmínek jako v postupu A a 72 mg,61% výtěžek) ve směs přes
Rf 0,30 (30% EtOAc/hexany) , 3H NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,862,04 (m, 2H) , 2,122,19 (m, 2H) , 2,30-2,36 (m, 2H) , 3,54 (dddd,J = 8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 5,12 (s, 2H) , 5,98 (s, 1H), 6,29 (d, J = 10,7 Hz,
1H) , 6,32-6,35 (m, 1H) , 6,40-6,43 (m, 1H) , 6,82 (d, J6,6 Hz, 2H) , 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,25 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 364,2 (M+l) .
• · · 1
01-0036-03-Ma
111
Příprava 2.4 [5-Ethyl-2- (4-methoxybenzyl) -2íí-pyrazol-3-yl] - (6-methoxypyridin-2-yl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem přípravy 1.4 a za použití přípravy 2.3 namísto přípravy 1.3.
Rf 0,28 (25% EtOAc/hexan) , rH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,221. 26 (t, 3H) , 2,60-2,66 (q, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 5,12 (S, 2H) , 6,01-6,02 (d, 1H) , 6,04 (s,lH), 6,166,18(d, 1H), 6,79-6,81 (d, J = 6,64 Hz, 2H) , 7,07-7,09 (d,
J = 6,64 Hz, 2H), 7,32-7,36 (apt,lH). LRMS m/z (APC1+) 339 (M+l) .
Příklad 15 (5 - Cyklobutyl - 2 Jí-pyrazol - 3 -yl) (3 -methoxyf enyl) amin
Do [5-Cyklobutyl-2- (4-methoxybenzyl) -2fí-pyrazol-3-yl] (3-methoxyfenyl)aminu (příprava 1,4, 120 mg, 0,331 mmol) se přidala bezvodá kyselina trifluoroctová (2,0 ml) a reakční směs se ohřála na 70 °C. Po 48 h se reakční směs ochladila na teplotu místnosti a zahustila za sníženého tlaku. K purifikaci tohoto materiálu se použila MPLC, systém Biotage Flash a eluční soustava tvořená 40% EtOAc/hexany. Frakce obsahující produkt se jímaly a po zahuštění poskytly titulní sloučeninu (30 mg, 37% výtěžek).
Rf 0,35 (75% EtOAc/hexan) , NMR (400 MHz, CD3) , δ 1,802,03 (m, 2H) , 2,12-2,17 (τη, 2H) , 2,29-2,33 (m, 2H) , 3,403,48 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) ,
5,88 (S,1H), 6,41-6,43 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,65-6,68 (m, • · · »
01-0036-03-Ma
112
1H), 6,71-6,72 (m, 1H), 7,11-7,15 (apt, 1H). LRMS m/z (APC1+) 244(M+l).
Příklad 16 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(6-trifluormethylpyridin-2-yl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 15a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) , 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,862,19 (m, 2H), 2,21/2,32 (m, 2H), 2,32-2,39 (m, 2H), 3,513,57 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Ηζ,ΙΗ), 6,15 (s,lH),
7,10 (d, J = 9,13 Hz, 1H), 7,73-7,76 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 283 (M+l).
Příklad 17 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-trifluormethylfenyl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 15 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,30 (40% EtOAc/hexan), XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,922,26 (m, 4H), 2,38-2,46 (m, 2H), 3,50-3,58 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 6,01 (s,lH), 7,31-7,47 (m, 4H). LRMS m/z (APC1+) 282 (M+l) .
•9 ·*·«
01-0036-03-Ma ·· ·· • · · · ♦ · « • » 3 · ♦ · · • · · · · · ·· ··
113
Příklad 18
N-(5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-Ν' ,N'-dimethyl-benzen-1,3-diamin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 15 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,50 (5%MeOH/CH2Cl2) , 1HNMR(400Mz, CDC13) , δ 1,91-2,18 (m, 2H) , 2,20-2,30 (m, 2H) , 2,35-2,43 (m, 2H) . 3,11 (s,
6H) , 3,48-3,56 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Ηζ,ΙΗ), 6,13 (bs,lH), 6,84-6,95 (m, 2H) ,7. 13-7. 28 (m, 2H) , 7,31-7,35 (apt,lH). LRMS m/z (APC1+) 257 (M+l) .
Příklad 19 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-chinolin-2-yl-amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 15 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,35 (70% EtOAc/hexan), 1H NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 1,922,20 (m, 2H), 2,22-2,28 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 2H), 3,603,66 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Ηζ,ΙΗ), 6,08(s, 1H) ,
7,26-7,28 (d, J = 9,54 Hz, 1H) , 7,60-7,64 (m, 1H) , 7,877,88 (m, 2H), 7,89-8,00 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 8,49-8,51 (d, 1H) . LRMS m/z (APC1 + ) 265 (M+l).
Příklad 20 (6-Chlorpyridin-2-yl)(5-cyklobutyl-2#-pyrazol-3-yl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 15 a za použití analogických reakčních látek.
01-0036-03-Ma ........
• · · · · * ·· ···· ······· ·
114
Rf 0,40 (75% EtOAc/hexan), XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 1,982,21 (m, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H), 2,42-2,49 (m, 2H), 3,623,68 (dddd, J = 8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H) ,
6,87-6,89 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,05-7,07 (d, J = 7,47 Hz,
1H), 7,72-7,76 (apt,lH). LRMSm/z (APC1+) 249 (M+l).
Příklad 21 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(6-methoxy-4-methylchinolin-2-yl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 15 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,35 (75% EtOAc/hexan), ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,902,18 (m, 2H) , 2,19-2,30 (m, 2H) , 2,37-2,47 (m, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 3,60-3,68 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Ηζ,ΙΗ),
3,97 (s, 3H), 6,02 (s,lH), 7,10 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,46 (d,lH), 7,78-7,80 (d, 1H) . LRMSm/z (APC1+) 309 (M+l).
Příklad 22 (5-Cyklobutyl-2 H-pyrazol-3-yl) (3 -trifluormethoxyfenyl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 15 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,15 (30% EtOAc/hexan), XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,882,07 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 3,423,51 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 5,84 (s,lH),
6,68-6,70 (d, 1H), 6,99-7,19 (m, 2H) , 7,21-7,24 (apt,lH).
LRMS m/z (APC1+) 298 (M+l) .
01-0036-03-Ma
115
Příklad 23
N- (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -Ν' ,N’ -dimethyl-pyridin-2,6-diamin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 15 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,50 (5% MeOH/CH2Cl2) , 2H NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,822,01 (m, 2H) , 2,11-2,21 (m, 2H) , 2,26-2,33 (m, 2H) , 3,06 (s, 6H), 3,42-3,48 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H),
5,83 (s,lH), 5,93 (d, J = 8,31 Hz, 1H) , 6,09 (d,
J = 7,89 Hz, 1H) , 7,29-7,33 (1 H, apt) . LRMS m/z (APCl+)
258 (M+l) .
Příklad 24 (5-Ethyl-2H-pyrazol-3-yl) (6-methoxypyridin-2-yl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 15 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,20 (50% EtOAc/hexan) , ’Ή NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,201,28 (m, 3H) , 2,60-2,68 (m, 2H) , 3,90-(s, 3H) , 6,25-6,27 (d, 1H) , 6,45-6,47 (d, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 7,42-7,46 (apt,
1H) . LRMS m/z (APC1+) 219 (M+l).
Příklad 25 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(6-methoxypyridin-2-yl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 15 a za použití analogických reakčních látek.
01-0036-03-Ma
116
Rf 0,30 (50% EtOAc/hexan), XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,872,23 (m, 4H) , 2,33-2,41 (m, 2H) , 3,46-3,55 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, IH) , 3,93 (s, 3H) , 6,26-6,28 (d, IH) , 6,46-6,47 (d, IH), 6,57 (s, IH), 7,43-7,47 (apt, IH). LRMS m/z (APC1+) 245 (M+l) .
Příprava 3.1
1,4-Dioxaspiro[4.4]non-7-yl)ethanon
Do míchaného roztoku známého nitrilu (1,25 g, 8,17 g) ((Aust. J. Chem. 1994, 47, 1833) v tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidal roztok methylmagnesiumbromidu (5,4 ml, 16,3 mmol, 3,0M roztok v THF) a následně bromid mědhatý (23 mg, 0,16 mmol). Reakční směs se následně ohřála na 65 °C. Po 20 h se reakční směs ochladila na teplotu místnosti a následně na 0 °C (lázeň ledu a vody) a zhášela nasyceným roztokem NH4C1. Tato směs se naředila methylenchloridem (100 ml) a vrstvy se separovaly. Vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (100 ml) a sloučené organické vrstvy se vysušily nad MgS04, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Purifikace se prováděla vakuovou destilací (120 °C, 2 mm) a poskytla sloučeninu (1,39 g, 51% výtěžek) ve formě bezbarvého oleje.
'’Ή NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,79-2,08 (m, 6H) , 2,15 (s, 3H) , 2,99 (dddd, J = 8,3 Hz, IH) , 3,87-3,94 (m, 4H) . LRMS m/z (APC1+) 171 (M+l) .
01-0036-03-Ma
117
Příprava 3.2
3-(1,4-Dioxaspiro [4.4]non-7-yl)-3-oxo-N-(3-trifluormethylfenyl)thiopropionamid
Do míchaného roztoku LiHMDS (3,2 ml, 3,2 mmol 1M v THF) ve 20 ml THF se pří -78 °C (aceton/C02) přidal skrze kanylo v dolní části baňky předchlazený roztok (-78 °C)
1-(1,4-dioxaspiro[4.4]non-7-yl)ethanonu (příprava 3.1,
500 mg, 2,94 mmol v 5 ml THF) . Po 30 min se po kapkách injekční stříkačkou přidal l-isothiokyanato-3-trifluormethylbenzen (988 μΐ, 1,3 g, 6,5 mmol). Výsledná reakční směs se pozvolna nechala přes noc ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se následně zhášela NaHCO3, naředila EtOAc a vrstvy se oddělily. K purifikaci tohoto materiálu se použila MPLC, systém Biotage Flash 45S a eluční soustava 20% EtOAc/toluen a následně druhá MPLC za použití systému Biotage Flash 45S a eluční soustavy tvořené 20% aceton/hexany. Frakce obsahující produkt se jímaly a po zahuštění poskytly titulní sloučeninu (598 mg, 55% výtěžek) ve formě žluté viskózní gumy.
Rf 0,3 (25% aceton/hexany). NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,841,87 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 1H), 3,283,32 (m,lH), 3,89-4,05 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 7,50-7,54 (m, 2H) , 7,93-7,97 (m,1H) , 8,13-8,15 (m, 1H) . LRMS m/z (APC1 + ) 374(M+l).
Příprava 3.3 [5-(1,4-Dioxaspiro[4.4]non-7-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-2Hpyrazol-3-yl](3-trifluormethyl-fenyl)amin
01-0036-03-Ma
118
Do míchaného roztoku 3-(1,4-dioxaspiro[4.4]non-7-yl)3-oxo-N-(3-trifluormethylfenyl)thiopropionamidu (příprava 3.1, 785 mg, 2,1 mmol) ve 21 ml EtOH se přidala kyselina octová (2,1 ml) a následně 4-methoxybenzylhydrazin (480 mg,
3,2 mmol) a výsledná směs se ohřála na 75 °C. Po 1 h se reakční směs ochladila na teplotu místnosti zhášela H20, naředila EtOAc a vrstvy se oddělily. Do vodné vrstvy se přidalo několik kapek koncentrovaného amoniumhydroxidu a vše se následně extrahovalo EtOAc. Kombinované organické vrstvy se vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. K purifikaci tohoto materiálu se použila MPLC, systém Biotage Flash 45S a eluční soustava 40% EtOAc/hexany. Frakce obsahující produkt se jímaly a po zahuštění za sníženého tlaku poskytly sloučeninu (788 mg, 79% výtěžek) ve formě žluté viskózní gumy.
Rf 0,3 (50% EtOAc/hexany) . NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,782,08 (m, 4H) , 2,16-2,20 (m, IH) , 2,31-2,38 (m, IH) , 3,30 (dddd, J = 7,9, 9,5, 8,3, 8,7 Hz, IH), 3,77 (s, 3H), 3,854,00 (m, 4H) , 5,14 (s, 2H) , 5,95 (s, IH) , 6,81-6,90 (m, 3H), 7,07-7,11 (m, 3H), 7,26-7,29 (m, 2H). LRMS m/z (APC1+) 474 (M+l).
Příprava 3.4
3-(4-Methoxybenzyl)-5-(3-trifluormethylfenylamino)-lff-pyrazol-3-yl]cyklopentanon
Do míchaného roztoku [5-(1,4-dioxaspiro[4.4]non-7-yl)2-(4-methoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(3-trifluormethylfenyl)aminu (příprava 3.3, 679 mg, 1,4 mmol) ve 14 ml acetonu se přidalo 700 μΐ H20 a následně katalytické množství monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (27,3 mg, • 9 9 9 9 9 9
01-0036-03-Ma • · · 9 9
9999 9 9 9 9 9
119
0,14 mmol). Reakční směs se následně ohřála na 65 °C. Po 1 h se reakční směs ochladila na teplotu místnosti a zhášela se H20, naředila EtOAc a vrstvy se oddělily. Organická vrstva se vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku a poskytla sloučeninu (617 mg, kvantitativní výtěžek) ve formě žlutého viskózního oleje. Tento materiál se použil bez další purifikace.
Rf 0,28 (50% EtOAc/hexany) ?Η NMR (400 MHz, CDC13) , δ 2,022,14 (m, 1H) , 2 20-2,30 (m, 1H), 2,36-2,50 (m, 3H) , 2,582,63 (m, 1H) , 3,45 (dddd, J = 6,2, 6,2, 6,2, 6,2 Ηζ,ΙΗ),
3,76 (s, 3H) , 5,11 (s, 2H) , 5,94 (s, 1H) , 6,79-6,88 (m,
4H) , 7,04-7,10 (m, 3H) , 7,25-7,29 (m, 1H) . LRMS m/z (APC1+)
430 (M+l).
Příklad 26
3-trans [5- (3-Trifluormethylfenylamino) -2ff-pyrazol-3-yl] cyklopentanon
Titulní sloučenina se připravila způsobem přípravy 3.4a za použití hydrazinu namísto 4-methoxybenzylhydrazinu
3.3, viz výše).
δ 1,94-1, 99 (m, 1H), 2,20-2,48 (m,
2, 7,9, 0 Hz, 1H), 3,38 (dddd,
Hz, 1H) , , 5,85 (s, 1H), 7,09 (d,
(d, J = 8 ,3 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m,
2H) . LRMS m/z (APC1 + ) 310,3 (M+l)
01-0036-03-Ma
120
Příprava 3.5 {2-(4-Methoxybenzyl)-5-[3-(4-methoxybenzylamino)cyklopentyl]-2H-pyrazol-3-yl}(3-trifluormethylfenyl)amin
Do míchané suspenze 3-[1-(4-Methoxy-benzyl)-5-(3-trifluormethylfenylamino)-IH-pyrazol-3-yl]cyklopentanonu (příprava 3.4, 3,3 g, 7,6 mmol) v 76 ml toluenu se přidalo práškové 4A MS (16,1 g) a následně 4-methoxybenzylamin (2,0 g, 15,3 mmol) . Výsledná směs se přes noc ohřívala na 110 °C. Po 12 h se reakční směs ochladila na teplotu místnosti, přidal se Na(0Ac)3BH (3,2 g, 15,3 mmol) a směs se míchala další hodinu před tím, než se odfiltrovalo 4A MS a výsledný roztok se zahustil za sníženého tlaku. K purifikaci tohoto materiálu se použila MPLC, systém Biotage Flash 75S a eluční gradient 5% až 8% MeOH/CH2Cl2 obsahující 0,1% NH40H. Frakce obsahující produkt se jímala a zahustila za sníženého tlaku a poskytla sloučeninu (3,9 g, 92% výtěžek) ve formě žlutého viskózního oleje a 3:1 směsi diastereomerů.
Rf 0,28 (8% MeOH/CH2Cl2) , 3:2 poměr cis a trans isomerů zjištěný z XH NMR získaného v CD30D. LRMS m/z (APC1+) 551 (M+l).
Příklady 27 a 28
Isomery [5-(3-benzylaminocyklopentyl)-lH-pyrazol-3-yl]-(3-trifluormethyl-fenyl)amin
Racemát obsahující cis:trans isomery [5-(3-benzylaminocyklopentyl) -lH-pyrazol-3-yl]-(3-trifluormethylfenyl)amin se připravil způsobem přípravy 3.5 za použití příkladu 26 namísto přípravy 3.4. Cis:trans isomery
01-0036-03-Ma
121 (příklady 27 a 28) se ze směsi izolovaly pomocí MPLC za použití systému Biotage flash 755 a elučního gradientu tvořeného 5% až 8% MeOH/CH2Cl2 obsahující 0,1% NH40H.
Příklad 27 :H NMR (400 MHz, CD3COCD3) , δ 1,65-1,79 (m, IH) , 1,81-2,07 (m, 4H) , 2,25 (m, IH) , 2,50 (dddd, J = 7,1, 7,1, 7,1,
7,1 Hz, IH) , 3,24 (dddd, J = 2,1, 2,1, 2,1, 2,1 Ηζ,ΙΗ),
3,80 (s, 2H), 5,70 (s, IH), 7,01 (d, J = 4,3 Hz, IH), 7,227,55 (m, 5H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,98 (s, IH), 8,01 (s, IH) . LRMS m/z (APC1+) 401,3 (M+l).
Příklad 28
ΧΗ NMR(400 MHz, CD3COCD3) , δ 1,57-1,84 (m, 2H), 1,85-1,99
(tn, IH) , 2,04-2,23 (m, 3H) , 3,34-3,42 (m, 2H) , 3,80 (s,
2H) , 5,70 (s,lH), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, IH) , 7,20-7,55 (m,
5H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, IH) , 7,98 (s, IH) , 8,00 (s, IH).
LRMS m/z (APC1 + ) 401,3 (M+l).
Příklad 29 {5-[cis-3-(4-Methoxybenzylamino)cyklopentyl]-lH-pyrazol-3-yl)-(3-trifluormethylfenyl)amin
Titulní sloučenina se připravila způsobem přípravy 3.5 a za použití titulní sloučeniny z příkladu 26 namísto titulní sloučeniny z přípravy 3.4.
01-0036-03-Ma
122 XH NMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,47-1,56 (m, ÍH), 1,60-1,69 (m,
ÍH) , 1,90-1,97 (m, 2H) , 2,10-2,18 (m, 2H) , 3,28-3,31 (m,
2H) , 3,67 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 5,72 (s,lH), 6,86 (d,
J = 6,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 7,0 Hz, ÍH), 7,25 (d,
J = 8,7Hz, 2H) , 7,31-7,35 (m, 2H) , 7,48 (s, ÍH) . LRMS m/z (APCl+) 431,3 (M+l).
Příprava 3.6
N- (4-methoxybenzyl)-N-{3-[1-(4-methoxybenzyl)-5-(3-trifluormethylfenylamino)-lH-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}acetamid
Do míchaného roztoku {2-(4-methoxybenzyl)-5-3-(4-methoxybenzylamino)cyklopentyl]-2H-pyrazol-3-yl}(3-trifluormethylfenyl)amin (příprava 3.5, 109 mg, 0,198 mmol) v
0,5 ml pyridinu se přidal anhydrid kyseliny octové (94 μΐ, 0,99 mmol) . Po 30 min se TLC analýzou určilo ukončení reakce. Tato reakční směs se zahustila za sníženého tlaku a poskytla N-(4-methoxybenzyl)-N-{3-[1-(4-methoxybenzyl)-5(3-trifluormethylfenylamino)-lH-pyrazol-3-yl]-cyklopentyl}acetamid v 1:1 poměru cis a trans isomerů, stanoveno XH NMR, a to ve formě pěny. Tento materiál se použil bez další purifikace.
Rf 0,75 (5% MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z (APC1+) 593 (M+l).
Analytická separace čtyř isomerů titulní sloučeniny se provedla za použití následujících podmínek: kolona:
Chiralcel OD, 5cm x lOcm. Mobilní fáze: 95/5 heptan/EtOH obsahující 0,025 % DEA jako modifikátoru. Průtok: 75 ml/min. Vzorek se zatížil za použití 1:1 methylen01-0036-03-Ma
123 chlorid/mobilní fáze. Retenční časy pro čtyři isomery byly 30 min, 37 min, 45 min, resp. a 60 min.
Příklad 30
N- {cis-3 - [5- (3-Trifluormethylfenylamino) -2íí-pyrazol-3-yl] cyklopentyl}acetamid
Do N-(4-methoxybenzyl)-N-{3-[1-(4-methoxybenzyl)-5-(3trifluormethyfenylamino)-lH-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}acetamidu (příprava 3.6, 0,20 mmol 140 mg) se přidaly 2 ml TFA a reakční směs se ohřála na 76 °C. Po 72 h se reakční směs ochladila na teplotu místnosti a zahustila za sníženého tlaku. K purifikaci tohoto materiálu se použila MPLC a 10 g ISCO kolona eluovaná 5% MeOH/CH2Cl2. Frakce obsahující produkt se jímaly a po zahuštění poskytly titulní sloučeninu (60 mg, 86% výtěžek ze dvou kroků).
Rf 0,30 (55 MeOH/CH2Cl2) ; 3H NMR (400 MHz, CD3COCD3) , δ 1,551,59 (m, 1H) , 1,66-1,74 (m, 1H) , 1,83 (s, 3H) , 1,97-2,03 (m, 2H) , 2,09-2,20 (m, 2H) , 3,32 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3,
8,3 Hz, 1H) , 4,33 (dddd, J = 12,9, 7,0, 7,0, 7,0 Hz, 1H) ,
5,71 (s, 1H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (bs, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,99 (bs, 1H), 8,01 (bs, 1H).
LRMS m/z (APC1+) 353,2 (M+l).
Příklad 31 {3-[5-(3-Trifluormethylfenylamino-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl} amid kyseliny pyridin-2-karboxylové • · · · • · · · · «
01-0036-03-Ma
124
Titulní sloučenina se připravila způsobem z příkladu 30 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,33 (5% MeOH/CH2Cl2) , 1:1 poměr cis a trans isomerů zjištěný z NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APC1+) 416 (M+l) t.t. 180,1 °C (HCl sůl)
Příklad 32 {3-[5-(3-trifluormethylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl} amid kyseliny pyridin-2-karboxylové
Titulní sloučenina se připravila způsobem z příkladu 30 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,28 (5% MeOH/CH2Cl2) , 1:1 poměr cis a trans isomerů zjištěný ζ^Ή NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APC1+) 4 83 (M+l), t.t. 162,5 °C (HCl sůl)
Příklad 33 (3-[5-(3-trifluormethylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl} amid kyseliny cyklobutankarboxylové
Titulní sloučenina se připravila způsobem z příkladu 30 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,25 (5% MeOH/CH2Cl2) , 1:1 poměr cis a trans isomerů zjištěný z NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APC1+) 393(M+l), t.t. 232,4 °C (HCl sůl)
01-0036-03-Ma
125
Příklad 34
2,2-Dimethyl-N- {3- [5-(3-trifluormethylfenylamino)-2Hpyrazol-yl]cyklopentyl}propíonamid
Titulní sloučenina se připravila způsobem z příkladu 30 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,23 (5% MeOH/CH2Cl2) , 1:1 poměr cis a trans isomerů zjištěný z 1H NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APC1+) 395(M+1), t.t. 249,2 °C (HCl sůl)
Příklad 35
4-Fluor-N-{3-[5-(3-trifluormethylfenylamino)-2H-pyrazol-3-ylcyklopentyl·}benzamid
Titulní sloučenina se připravila způsobem z příkladu 30 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,30 (5%MeOH/CH2Cl2) , 1:1 poměr cis a trans isomerů zjištěný ζ3Η NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APC1+) 433 (M+l); t.t. (rozklad) teplota tání nebyla detekována.
Příklad 36
2,2,2-Trifluor-N-3- [5-(3-trifluormethylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}acetamid
Titulní sloučenina se připravila způsobem z příkladu 30 a za použití analogických reakčních látek.
• · • · » · · «
01-0036-03-Ma
• · · · · ·
126
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) . 3:2 poměr cis a trans isomerů zjištěný z ΧΗ NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1+) 4 07 (M+l) .
Příklad 37 {3-[5-(3-Trifluormethyl-fenylamino)-2N-pyrazol-3-yl-3cyklopentyl}amid kyseliny cyklopropankarboxylové
Titulní sloučenina se připravila způsobem z příkladu 30 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,28 (8% MeOH/CH2Cl2) , 3:2 poměr cis a trans isomerů zjištěný z XH NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1+) 379(M+l).
Příklad 38
N- (3-[5-(3-Trifluormethylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl'jpropionamid
Titulní sloučenina se připravila způsobem z příkladu 30 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,30 (8% MeOH/CH2Cl2) , 3:2 poměr cis a trans isomerů zjištěný z1!! NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1+) 367 (M+l).
Příklad 39 {3-[5-(3-Trifluormethytfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl} amid kyseliny cyklohexankarboxy1ové • « »
01-0036-03-Ma
127
Titulní sloučenina se připravila způsobem z příkladu 30 a za použití analogických reakčních látek.
RF 025 (8% MeOH/CH2Cl2) , 3:2 poměr cis a trans isomerů zjištěný z 1H NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1+) 421 (M+l).
Příprava 4.1 (1,4-Dioxaspiro[4.4]non-7-yl)oxoacetonitril
Do 9 ml THF SE PŘI -78 °C přidalo nBuLi (3,4 ml,
8,6 mmol, 2,5 M v hexanech). Po ustálení reakční teploty (-15 min) se po kapkách přidal acetonitril (449 μΐ, 359 mg,
8,6 mmol). Reakční směs se nechala míchat jednu hodinu před tím, než se od spodní části baňky přidal roztok methylesteru kyseliny xylové (723 mg, 4,3 mmol) -45 °C (acetonitril/C02)
1,4-dioxaspíro[4.4]nonan-7-karboPo 1 h se reakční směs ohřála na a nechala dvě hodiny míchat.
Reakční směs se prudce zchladila po kapkách přidanou 2N HCl (-4,3 ml), pH = 7 a následně se naředila Et2O. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a po zahuštění za sníženého tlaku poskytla titulní sloučeninu ve formě hnědého oleje, který se použil bez další purifikace.
Rf 0,19 (50% EtOAc/hexany); LRMS m/z (APC1+) 196 (M+l).
Příprava 4
2,5-(1,4-Dioxaspiro[4.4]non-7-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-2Hpyrazol-3-ylamin to · ·» toto · to · ·
01-0036-03-Ma
128
Do surového (1,4-dioxaspiro[4.4] non-7-yl)oxoacetonitril (příprava 4.1) v EtOH (6,8 ml) se přidal 4-methoxybenzylhydrazin (0,60 g, 4,0 mmol) a potom se reakční směs ohřála na 65 °C. Po 2 1/2 h se reakční směs ochladila na teplotu místnosti a zahustila za sníženého tlaku. K purifikaci tohoto materiálu se použila MPLC a systém Biotage Flash 401 s elučním gradientem tvořeným 50% až 100% EtOAc/hexany; jímaly se 18 mm frakce. Frakce obsahující produkt se jímala a po zahuštění za sníženého tlaku poskytla sloučeninu (0,83 g, 75% výtěžek ze dvou kroků).
Rf 0,13 (50% EtOAc/hexany) ; XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 2, ΙΟΙ,72 (m, 5H) , 2,23 (dd, J =13,3, 7,9 Hz, 1H) , 3,15 (dddd,
J = 7,9, 7,9, 2,5, 2,5 Hz, 1H) , 3,39 (brs, 2H) , 3,73 (s,
3H) , 3,91-3,84 (m, 4H) , 5,03 (s, 2H) , 5,34 (s, 1H) , 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ; 13C NMR (100 Mz, CDC13) δ 31,4, 36,4, 37,2, 43,1, 51,2, 55,5, 64,3,
64,5, 89,0, 114,4, 117,9, 128,3, 129,1, 145,2, 155,0,
159,3; LRMS m/z (APCl+) 330 (M+l).
Příprava 4.3
N- [5-(1,4-Dioxaspiro[4.4]non-7-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid
Do míchaného roztoku 5-(1,4-dioxaspiro[4.4]non-7-yl)2-(4-methoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-ylamin (příprava 4,2,
0,83 g, 2,5 mmol) v CH2C12 (5 ml) se přidal čerstvě připravený roztok naftalen-l-ylacetylchloridu (1,03 g, 5,0 mmol v CH2C12) a následně 1 ml pyridinu. Po 2 h se reakční směs schladila H20 a přidal se 2 ml roztoku NH40H (15%) . Tato směs se naředila CH2C12 a vrstvy se oddělily. Organická vrstva se vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a • · · «
01-0036-03-Ma
129 zahustila za sníženého tlaku. K purifikaci tohoto materiálu se použila MPLC za systému Biotage Flash 401 s elučním gradientem 25% až 50% aceton/hexany při jímání 18mm frakce. Frakce obsahující produkt se jímala a po zahuštění za sníženého tlaku poskytla sloučeninu (1,2 g, 97% výtěžek) ve formě světle žluté pevné látky. T.t. 162,8 °C; NMR (400 MHz, CDC13) , δ 2,09-173 (m, 5H) , 2,21 (dd, J = 13,3,
7,9 Hz, 1H), 3,18 (dddd, J =7,5, 5,0 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H),
3,89 -3,81 (m, 4H) , 3,98 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 6,22 (s,
1H) , 6,36 (d, J = 8 ,7 Hz, 2H) , 6,51 (d, J = = 8,7 Hz, 2H) ,
7,03 (brs, 1H) , 7,23 (d, J = 6,7Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,1,
7,1 Hz, 1H) , 7 ,53-7, 45 (m, 2H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,89 (d,
J = 1,7 Hz, 1H) ; 13C NMR (100 Mz, CDCl3) δ 31,2, 36,4, 37,2, 42,0, 42,9, 51,9, 55,4, 64,3, 64,5, 97,2, 114,2, 117,8,
123,7, 125,9, 126,7, 127,4, 127,7, 127,9, 128,7, 129,1, 129,32, 130,2, 132,1, 134,2, 135,3, 154,9, 159,2, 168,6; LRMS m/z (APC1 + ) 498 (M+l) .
Příprava 4.4
N-[2-(4-Methoxybenzyl)-5-(3-oxocyklopentyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid
Titulní sloučenina se syntetizovala způsobem přípravy
3.4 a za použití titulní sloučeniny z přípravy 4.3 namísto titulní sloučeniny z přípravy 3.3 jako reakčního činidla.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl3) , δ 1,99-2,18 (m, 1H) , 2,21-2,28 (m, 1H) , 2,35-2,45 (m, 3H) , 2,53-2,62 (m, 1H) , 3,43 (dddd, J = 9,5, 6,2, 7,9, 9,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,33 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,7Hz, 1H) , 7,31-7,33 (m, 1H) , 7. 45-7,48 (m, 1H) ,
01-0036-03-Ma
130
7,56-7,60 (m, 2H), 7,89-7,97 (m, 3H). LRMS m/z (APC1+) 454 (M+l).
Příprava 4.5
N-{2- (4-Methoxybenzyl) - 5- [3- (4-methoxybenzylamino) cyklopentyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid
Titulní sloučenina se připravila způsobem přípravy 3.5 a za použití titulní sloučeniny z přípravy 4.4 jako reakčního činidla namísto titulní sloučeniny z přípravy 3.4.
Rf 0,25 (8% MeOH/CH2Cl2) (minoritní), Rf 0,20 (8% MeOH/ CH2C12) (majoritní), 3:2 poměr cis a trans isomerů zjištěný z 2H NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1 + ) 575 (M+l) .
Příprava 4.6
N- [5-{3-[Acetyl-(4-methoxybenzyl)amino]cyklopentyl}-2 - (methoxybenzyl) -2JÍ-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-1 -ylacetamid
Titulní sloučenina se syntetizovala způsobem přípravy
3.6 a za použití titulní sloučeniny z přípravy 4,5 namísto titulní sloučeniny z přípravy 3.5 jako reakčního činidla.
Rf 0,30 (80% EtOAc/toluen), Rf 0,25 (80% EtOAc/toluen), 1:1 poměr cis a trans isomerů zjištěný z ’ή NMR získaného v CDC13.
Enantiomerní separace isomerů s Rf 0,25 se prováděla za použití následujících podmínek: Kolona: Chiralcel OD, 5cm x 50cm. Mobilní fáze: 60/40 heptan/EtOH obsahující
01-0036-03-Ma
131
0,025 % DEA jako modifikátoru. Průtok: 50 ml/min. Vzorek se zatížil methanolem. Retenční časy pro dva enantiomery byly 35 min a 45 min.
LRMS m/z (APC1+) 617 (M+l) .
Příprava 5.1 (4-methoxybenzyl)-{3-[5-(3-trifluormethylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyljamid kyseliny cyklobutankarboxylové
Titulní sloučenina se připravila způsobem přípravy 4.6 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,45 (5% MeOH/CH2Cl2) , 1:1 poměr cis a trans isomerů zjištěný z XH NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APCl+) 63 3 (M+l).
Příklad 40
N- [5- (3-Acetylaminocyklopentyl) -2íř-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-1-ylacetamid
Titulní sloučenina se syntetizovala způsobem z příkladu 30 a za použití reakčního činidla z přípravy 4.6 namísto přípravy 3.6.
Rf 0,30 (8% MeOH/CH2Cl2) ; 1:1 poměr cis a trans isomerů zjištěný z XH NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z(APCl+) 377(M+l).
01-0036-03-Ma
132
Příklad 41 {3-[5-(2-naftalen-l-yl-acetylamino)-líí-pyrazol-3-yl]cyklopentylamid kyseliny cyklopropankarboxylové
Titulní sloučenina se syntetizovala způsobem z příkladu 30 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) ; 1:1 poměr cis a trans isomerů zjištěný z XH NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1+) 4 03 (M+l).
Příklad 42
2-naftalen-l-yl-N- {5-[3-(2,2,2-trifluoracetylaminocyklopentyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid
Titulní sloučenina se syntetizovala způsobem z příkladu 30 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) ; 1:1 poměr cis a trans isomerů zjištěný z 1H NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APC1+) 431(M+l).
Příklad 43
N- {3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) - líí-pyrazol-3-yl] cyklopentyl}benzamid
Titulní sloučenina se syntetizovala způsobem z příkladu 30 a za použití analogických reakčních látek.
01-0036-03-Ma
133
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) ; 1:1 poměr cis a trans isomerů zjištěný z XH NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1+) 43 9 (M+l).
Následující titulní sloučeniny z příkladů 44 až 57 se syntetizovaly tak, že se připravil meziprodukt analogický s titulní sloučeninou přípravy 4.6, za použití kroků popsaných v „přípravě 4.2 až „přípravě 4.5. Ve všech případech se použilo reakční činidlo analogické s naftalen1-ylacetalchloridem použitým při syntéze titulní sloučeninu z přípravy 4.3. Tento meziprodukt se následně zpracoval způsobem popsaným pro syntézu titulní sloučeniny z příkladu 30:
Příklad 44
3-Me thoxy-27- (cis-3- [5- (2-naftalen-l-yl-acetylamino) -227pyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid
Rf 0,33 (10% MeOH/CH2Cl2); t.t. 124,8 °C (mono HCl
SŮl) ; XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,20 (dd, J = 10,2 Hz
2H) , 2,72 -2,66 (m, 2H) , 3,14 (apt kvint, J = 8,8 Hz, 1H)
3,75 (s, 3H) , 4,12 (s, 2H), 4,40 (apt kvint, 8,4 Hz, 1H)
6,31 (s, 1H) , 7,03- 7,00 (m, 1H) , 7, 28 (dd, J = 7,8 Hz, 1H)
7,46- 7,35 (m, 6H) , 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,81 (d
J = 7,0 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H) ; 13C NMR (100 Mz, CD3OD) δ 170,6, 168,1, 160,0, 149,0, 146,0, 135,5, 134,2,
132.4, 131,3, 129,4, 128,6, 128,1, 127,9, 126,2, 125,7,
125.4, 123,7, 119,3, 117,3, 112,5, 93,8, 54,7, 41,5, 40,2,
36,9, 24,8; LRMS m/z (APC1+) 455,1 (M+l).
• · · · • · · · 1
01-0036-03-Ma
134
Příklad 45
N-(cis-3-[5-2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}-3 -trifluormethylbenzamid
Rf 0,56 (10% MeOH/CH2Cl2) ; t.t. 142,8 °C (mono HCl sůl); XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,22 (dd, J = 9,5, 9,5 Hz, 2H), 2,73 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 2H), 3,18 (apt kvint, J = 7,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,46 (apt kvint, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 7,48-4,37 (m, 4H) , 7,83 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) ; 13C NMR (100 Mz, CD3OD) δ 170,5, 166,4, 148,7, 146,5, 135,2, 134,2,
132,5, 131,5, 130,9, 130,5, 129,3, 128,5, 128,0, 127,8,
126,2, 125,6, 125,4, 124,1, 124,0, 123,7, 94,0, 41,6, 40,3, 36,9, 24,9; LRMS m/z (APC1+) 493,0 (M+l).
Příklad 46
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}isobutyramid
Rf 0,43 t.t. 130,6 °C (10% MeOH/CH2Cl2 s 0,1 % NH4OH vodn.); (mono HCl sůl) ; 3H NMR (400 MHz, dgDMSO) δ 0,93 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,92 (dd, J = 9,9, 9,9 Hz, 2H), 2,24 (apt kvint, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,54,-2,48 (m, 2H) , 3,01 (apt kvint, J = 8,3 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 4,15-4,08 (m,lH), 6,32 (s,lH), 7,54-7,43 (m, 4H) , 7,81 (d,
J = 7,4 Hz, 1H) , 7,94-7,89 (m, 2H) , 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H);); 13C NMR (100 Mz, d6DMSO) δ 175,7, 168,7, 147,7, 134,0, 132,6, 129,0, 128,5, 127,8, 126,7, 126,3, 126,2,
125,0, 94,0, 39,6, 38,2, 34,6, 24,5, 20,2; LRMS m/z (APC1+)
391(M+l).
01-0036-03-Ma
135
Příklad 47 {cis-3-[5-(2-Naftalen-1-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 2-fenylcyklopropankarboxylové
Rf 0,56 (10% MeOH/CH2Cl2 s 0,1% NH4OH vodn. ) ;
t.t. 139,8 °C (mono HCl sůl) ; r 3H NMR(400 MHz, dgDMSO) , δ
1,17-1,14 (m, 1H) , 1,32-1,28 (m, 1H) , 1,75-1,70 (m, 1H) ,
1,97-1,89 (dd, J = 10,4, 10,4 Hz 2H), 2,20-2,16 (τη, 1H) ,
2,55-2,49 (m, 2H) , 3,02 (apt kvint, J = 8,2 Hz, 1H), 4,07
(s, 2H) , 4,17 (m, 1H), 6,30 (s, 1H) , 7,23-7,07 (m, 5H),
7,54-7,42(m; 4H) , 7,80 (d,J = 7 , 9 Hz, 1H) , 7,90
(d,J = 7,9 Hz, 1H) , 8,12 (d,J = 7,8 Hz, . 1H), 8,37 (d,J = 7.
8 Hz, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, dgDMSO) δ 172,9, 170,8, 152,5,
142,8, 140,8, 134, 2, 132,4, 130,3, 129,0, 128,6, 128,3,
126,3, 126,1, 125,9, 125,8, 125,4, 123,6, 92,9, 41,1, 36,5,
25,5, 24,8, 24,2, 15,1; LRMS m/z (APCl+) 465,0(M+l).
Příklad 48
N-[5-(cis-3-Acetylaminocyklobutyl)-1H- pyrazol-3-yl]-2-naftalen-1-ylacetamid
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) .3H NMR (400 MHz, CD3OD) , δ
1,86 (s, 3H) , 1 97-2,05 (m, 2H) , 2,59-2,66 (m, 2H) , 3,07 (apt kvint, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,20 (apt kvint, J = 7,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,37-7,48 (m, 4H) , 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,81-7,85 (m, 1H) , 8,01-8,03 (m, 1H) . 13C NMR: 21,37, 24,64, 37,09, 40,20, 40,78, 93,59, 93,65,
123,71, 125,41, 125,70, 126,22, 127,88, 128,04, 128,58,
01-0036-03-Ma
136
131,36, 132,45, 134,18, 146,36, 148,68, 170,53, 171,31).
MS LRMS m/z (APC1 + ) 363 (M+l), t.t. 209,4 °C (HCl sůl).
Příklad 49
N- [cis-3-[5-(2-naftalen-1-ylacetylamino)-2ff-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid
Rf0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) ; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,202,30 (τη, 2H) , 2,70-2,80 (m, 2H) , 3,20 (apt kvint,
J = 8,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,48 (apt kvint, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,24 (bs, 1H) , 7,38-7,50 (m, 7H) , 7,75-7,88 (m, 4H) ,
8,00-8,05 (m, 1H) . 13C NMR: 24,68, 36,92, 40,12, 41,47,
93,54, 123,68, 125,39, 125,72, 126,25, 127,20, 127,96,
128,12, 128,35, 128,59, 131,17, 131,56, 132,44, 134,20,
145,86, 149,19, 168,39, 170,60. MS LRMS m/z (APCl+) 425 (M+l), t.t. 194,0 °C (HCl sůl).
Příklad 50
2-Cyklopropyl-N- [cis-3-[5-(2-naftalen-1-ylacetylamino)-2pyrazol-3-yl]-cyklobutyl}acetamid
Rf 0,60 (10% MeOH/CH2Cl2) ; XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ
0,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 1,65 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 1,70-1,78 (m, 2H) , 2,01-2,15 (m, 2H) ,
2,55-2,58 (m, 1H) , 2,62-2,68 (m, 2H) , 3,20 (apt kvint,
J = 7,8 Hz, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 5,40 (apt kvint, J = 6,2 Hz
1H), 6, 22 (bs, 1H) , 7 ,40-7,56 (τη, 4H) , 7,78-7,88 (m, 2H)
8,02-8, 08 (m, 1H) . 13C NMR: 8,27, 24,52, 26,64, 36 , 63
36,85, 36,96, 39,47, 40,12, 40,77, 77,66, 93,27, 112 ,50
123,67, 125,38 , 125, 73, 126 ,24, 127,95, 128,14, 128 ,59
01-0036-03-Ma
137
132,45, 134,21, 146,71, 169,62, 170,63. MS LRMS m/z (APC1+) 403 (M+l), t.t. 93,2 °C (HCl sůl).
Příklad 51 {cis-3-[5-(2-Naftalen-l-yacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-Chlorpyridin-2-karboxylové
Rf0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) ; NMR (400 MHz, CD3OD) , δ
2,25-2,42 (m, 2H) , 2,76-2,82 (m, 2H) , 3,30 (apt kvint, J = 7,9 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,54 (apt kvint, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 7,42-7,64 (m, 5H) , 7,81-7,89 (m, 2H) ,
7,93-8,11 (m, 3H) . 13C NMR: 24,58, 36,65, 40,17, 41,06,
77,50, 93,77, 121,03, 122,58, 123,67, 123,82, 124,50,
125,40, 125,72, 126,24, 127,37, 128,01, 128,11, 128,59,
134,20, 140,63, 140,70, 144,41, 150,36, 170,70, 182,15. MS
LRMS m/z (APC1+) 460 (M+l), t.t. (rozkl.) (HCl sůl).
Příklad 52 {cis-3-[5-(2-Naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny chinolin-2-karboxylové
Rf0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) ; XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,25-
2,38 (m, 2H), 2,76-2, 78 (m, 2H) , 3,25 (apt kvint,
J = 8 ,3 Ηζ,ΙΗ), 4,16 (s, 2H) , 4,56 (apt kvint , 8,7 Hz, 1H),
6,36 (bs, 1H), 7,38-7,49 (m, 4H) , 7,60- 7,64 (m, 1H), 7,71-
7,99 (m, 4H), 8,02-8,13 (m, 3H) , 8,36 (d, J = 8,7Hz, 1H) .
13C NMR: 24,80, 37,08, 40,22, 41,08, 53,50, 94,03, 118,41,
123,70, 124,50, 125,39, 125,70, 126,22, 127,25, 127,82,
128,15, 128,57, 129,42, 129,54, 130,34, 132,43, 134,18,
137,70, 137,80, 146,02, 146,73, 148,93, 149,60, 164,89,
I » · · • · · · · 1
01-0036-03-Ma
138
170,57. MS LRMS m/z (APC1+) 476 (M+l) , t.t. 200,3 °C (HCl sůl) .
Příklad 53 {cis-3-[5-(2-Naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) ; XH NMR (400MHz, CD3OD) , δ
2,25-2,38 (m, 2H) , 2,75-2,84 (m, 2H) , 3,26 (apt kvint, J = 8,7 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,55 (apt kvint, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 7,42-7,54 (m, 4H) , 7,81-7,89 (m, 2H) ,
8,03-8,07 (m, 1H), 8,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 9,20 (s, 1H) . MS LRMS m/z (APC1+) 427 (M+l).
Příklad 54
4-Methoxy-N-{ cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid
Rf 0,35 (5% MeOH/CH2Cl2) ; NMR (400 MHz, CD3OD) , δ
2,17-2,25 (m, 2H) , 2,68-2,75 (m, 2H) , 3,18 (apt kvint,
J = 8,3 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 4,15 (s, 2H) , 4,44 (apt kvint, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,33 (s,lH), 6,91 (d, J = 5,0 Hz,
2H), 7,37-7,49 (m, 4H), 7,77 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,82-7,84 (m, 1H) , 7,96-8,04 (m, 2H) . 13C NMR: 24,80, 37,02, 40,22, 41,46, 54,71, 54,76, 93,90, 113,50, 123,72, 125,41, 125,70, 126,22, 127,24, 127,88, 128,08, 128,58, 129,09, 131,36,
132,44, 134,17, 142,17, 146,03, 146,21, 149,14, 162,76,
167,93, 170,56. MS LRMS m/z (APC1 + ) 455 (M+l),
t.t. 175,6 °C (HCl sůl).
01-0036-03-Ma
139
Příklad 55
N- {cis-3- [5- (2-Naftalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3 -yl] cyklobutyl}-3-nitrobenzamid
Rf 0,35 (5% MeOH/CH2Cl2) ; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) , δ
2,26-2,34 (m, 2H) , 2,74-2,79 (m, 2H) , 3,25 (apt kvint,
J = 8,7 Hz, IH) , 4,19 (bs, 2H) , 4,50 (apt kvint, J = 8,3 Hz, IH) , 6,31 (bs, IH) , 7,37-7,49 (m, 4H) , 7,637,80 (m, 3H), 8,19-8,33 (m, 2H), 8,58-8,65 (m, 2H).
13C NMR: 24,82, 36,80, 40,10, 41,73, 93,87, 115,43, 118,34,
122,22, 122,28 , 123,81, 125,87, 126,27, 127,38, 127,87,
128,56, 129,81 , 131,39, 132,40, 133,22, 134,06, 135,89,
141,96, 142,04, 146,50, 161,89, 165,60. MS LRMS m/z (APC1+)
470(M+l) , t. t . 123. 5 °C (HCl sůl).
Příklad 56
3,5-Dimethoxy-jN- { cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) ; XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ
2,23-2,30 (, 2H) , 2,73-2,79 (m, 2H) , 3,23 (apt kvint,
J = 8,3 Hz, IH) , 3,78 (s, 6H) , 4,19 (bs, 2H) , 4,47 (apt kvint, J = 8,3 Hz, IH) , 6,30 (bs, IH) , 6,62 (s, IH) , 6,97 (s, 2H), 7,41-7,52 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 8,038,08 (m, IH). MS LRMS m/z(APCl+) 485 (M+l).
01-0036-03-Ma
140
Příklad 57
4-Dimethylamino-N- {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid
Rf 0,45 (10% MeOH/CH2Cl2) ; NMR (400 MHz, CD3OD) , δ
2,18-2,28 (m, 2H) , 2,70-2,80 (m, 2H) , 2,99 (s, 6H) , 3,20 (apt kvint, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,18 (bs, 2H) , 4,46 (apt kvint, J = 8,3 Hz, 1H), 6,31 (bs, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42-7,53 (m, 4H), 7,71 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,80-7,88 (m, 2H) , 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H) . MS LRMS m/z (APC1+) 485 (M+l).
Příklad 58
N-[5-(1S)-Hydroxyethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid
Syntéza titulní sloučeniny se realizovala způsobem použitým pro titulní sloučeninu z přípravy 4.3 za použití reakčního činidla analogického s naftalen-l-yl-acetylchloridem. Ta se následně zbavila ochrany. Výsledný meziprodukt se zpracoval způsobem popsaným v příkladu 30.
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) .XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,64 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 4,12 (s, 2H) , 5,97 (dd, J = 6,6, 6,6 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,74-7,87 (m, 3H). LRMS m/z (APC1+) 296 (M+l);
t.t. 101,3 °C (HCl sůl).
• · · · » · · · · ·
01-0036-03-Ma
141
Příklad 59
N- [5- (2-Hydroxy- (1S) -methylethyl) -2fí-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-1-ylacetamid
Syntéza titulní sloučeniny se realizovala způsobem přípravy 4.3 a za použitím reakčního činidla analogického s naftalen-1-yl-acetylchloridem. Ta se následně zbavila ochrany. Výsledný meziprodukt se zpracoval způsobem z příkladu 30.
XH NMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 2,92-3,01 (m, IH) , 3,58-3,62 (m, 2H) , 4,20 (bs, 2H) , 6,22 (bs, IH), 7,40-7,58 (m, 4H) , 7,80 (d, J = 7,0 Hz, IH), 7,88 (d, J = 7,1 Hz, IH) , 8,06 (d, J = 7,0 Hz, IH) . LRMS m/z (APC1+) 310 (M+l), t.t. 117,6 °C (HCl sůl).
Příprava 6.1
N- [5-[1-(Benzothiazol-2-yloxy)ethyl] -2-(4-methoxybenzyl)2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamíd
Do míchaného roztoku N- [5-(1-hydroxyethyl)-2-(4methoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-yl-2-naftalen-1-ylacetamidu (300 mg, 0,72 mmol) v 7,2 ml THF se přidal chlorbenzthiozol (104 μΐ, 0,79 mmol, 135 mg) a následně se po kapkách přidal roztok K0Bufc (1,4 ml, 1,4 mmol, l,0M v THF) . Po 2 h se reakční směs schladila NH4Cl a následně se naředila EtOAc. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. K purifikaci tohoto materiálu se použila MPLC za použití systému Biotage s 10 g ISCO nábojnicí eluovaným 30% EtOAc/hexany; jímala se 8mm frakce. Frakce obsahující produkt se jímala a po zahuštění za sníženého tlaku
01-0036-03-Ma
142 poskytla sloučeninu (100 mg, 25% výtěžek) ve formě žlutého viskózního oleje.
Rf 0,50 (50% EtOAc/hexany); ’Ή NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,82 (d, J = 7,5 Hz, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 4,06 (d, J = 4,6 Hz,
2H) , 4,65 (dd, J = 15,8, 15,8 Hz, 2H) , 6,02 (dd, J = 7,1,
7,1 Hz, IH) , 6,27 (s, IH) , 6,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,99-7,06 (m, 3H) , 7,27-7,29 (m, IH) , 7,30-7,38 (m, IH) , 7,40-7,43 (m, IH) , 7,50-7,60 (m, 2H) ,
7,87-7,95 (m, 3H) . LRMS m/z (APCI + ) 549 (M+l) .
Příklad 60
N-{5-[(1S) -(Benzothiazol-2-yloxy)ethyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2naftalen-1-ylacetamid
Titulní sloučenina se syntetizovala za použití přípravy 6.1 způsobem z příkladu 15.
Rf 0,41 (5% MeOH/CH2Cl2) . XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,81 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 4,17 (s, 2H) , 5,84 (dd, 6,7, 6,7 Hz, IH) , 6,68 (s, IH), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,32-7,57 (m, 5H) , 7,79-7,86 (m, 2H) , 7,97-7,99 (m, IH) . LRMS m/z (APC1+) 429 (M+l).
Příklad 61
N- [5-(Benzothiazol-2-yloxymethyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid
Titulní sloučenina se syntetizovala způsobem z příkladu 60 a za použití analogických reakčních látek.
01-0036-03-Ma
143
Rf0,50 (5% MeOH/CH2Cl2) ; XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,20 (s,
2H) , 5,38 (s, 2H) , 6,46 (s, 1H) , 7,40-7,58 (m, 5H) , 7,807,90 (m, 4H) , 8,06-8,08 (m, 2H) . LRMS m/z (APď) 412 (M-l) .
Příklad 62
N-{5-[(IR)(Benzothiazol-2-yloxy)ethyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid
Titulní sloučenina se syntetizovala způsobem z příkladu 60 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,41 (5% MeOH/CH2Cl2) ; 3H NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,85
(d, J = 7,1 Hz, 3H) , 4,20 (s, 2H), 5,88 (dd, J = 7,1,
7,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15-
7,26 (m, 2H) , 7,38-7,60 (m, 5H) , 7,78-7,95 (m, 3H) . LRMS
m/z (APď) 429 (M+l) .
Příklad 63
N-{5- [cis-3- (Benzooxazol-2-yloxy) cyklobutyl] -lfí-pyrazol-3yl}-2-naftalen-l-ylacetamid
Titulní sloučenina se syntetizovala způsobem z příkladu 60 a za použití analogických reakčních látek.
Rf 0,24 (10% MeOH/CH2Cl2) ; t.t. 142,0 °C (mono HCl sůl);
TH NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,43-2,17 (m, 2H) , 3,01-2,94 (m,
2H) , 3,18 (apt kvint, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,12 (s, 2H), 5,21 (apt kvint, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 7,54-7,31 (m, 8H), 7,72 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, 7,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170,3, 162,0, 151,5, 148,4, 143,2, 140,5, 134,0, 132,2, 129,7, • ·
01-0036-03-Ma
144
129,0, 128,8, 126,9, 125,8, 125,7, 124,7, 123,8, 123,5,
123,4, 118,1, 110,1, 94,9, 71,3, 41,5, 36,7, 22,8 (m, 3H).
LRMS m/z (APC1 + ) 439,1 (M+l).
Příprava 7.1
N-[5-(cís-3-Hydroxy-3-fenylcyklobutyl)-2-(4-methoxy-benzyl) -2íí-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-l-ylacetamid
Přípravu výchozího ketonu N- [2- (4-methoxy-benzyl)-5(3-oxo cykl obuty 1) -2fí-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-l-ylacetamidu lze realizovat za použití způsobu analogického se způsobem popsaným v přípravě 4.4 (včetně syntézy příprav 4.1 až 4.3) .
Roztok ketonu (50 mg, 0,11 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) ochlazený na -30 °C se po kapkách ošetřil fenylmagnesiumbromidem (50 0 μΐ, 0,5 mmol, 1M roztok v THF) . Po přidání celého objemu se reakční směs 40 min míchala při -30 °C, potom se přidal nasycený vodný roztok amoniumchloridu a směs se ohřála na teplotu místnosti. THF Odstranil za vakua a zbytek se naředil methylenchloridem, který se propláchl vodou a solankou. Naředěný zbytek se následně vysušil a přefiltroval. Surový materiál se purifikoval silikagelovou chromatografií (50:1 chloroform
ku methanolu) a poskytl 54 mg (80% výtěžek) titulní
sloučeniny.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,9 (m, 3H) , 7,55 (m, 4H) ,
7,46 (m, ÍH) , 7,35 (m, 3H) , 7,21 (m, ÍH) , 6,90 (m, ÍH) ,
6,80 (dd, J = 0,8, 8,7 Hz, ÍH) , 6,54 (d,J = 8,7 Hz, 2H),
6,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,34 (s, ÍH), 4,65 (s, 2H),
01-0036-03-Ma
145
4,12(s, 2H), 3,74 (s, 3H) , 3,20 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,55 (m, 2H); MS(AP/Cl): 518,2 (M+H)+.
Příprava 7.2
N- [2- (4-Methoxybenzyl) -5- (cis-3-fenylcyklobutyl) -2íí-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid
Roztok N-[5-(3-hydroxy-3-fenylcyklobutyl)-2-(4-methoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-l-ylacetamidu (příprava 7,1, 54 mg, 0,10 mmol) v 1:1 methylenchloridu kyseliny trifluoroctové (4 ml) se při 23 °C zpracoval triethylsilanem (1,2 ml). Po 16 h míchání se rozpouštědlo odstranilo za vakua a zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (100:1 chloroform ku methanolu), čímž se získalo 39 mg (78% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě 10:1 směsi cis-trans isomerů.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,90 (m, 3H) , 7,56 (m, 2H) ,
7,45 (dd, J = 7,1, 8,3 Hz, 1H) , 7,30 (m, 3H) , 7,25 (m,1H),
7,18 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,36 (m, 3H) , 4,63 (s, 2H) , 4,10 (s, 2H), 3,74 (s, 3H) , 3,44 (m,
2H) , 2,73 (m, 2H), 2,30 (m, 2H); MS (AP/Cl): 502,2 (M+H)+;
minoritní isomer, charakteristické XH NMR signály: δ 4,66 (s), 4,12 (s), 2,60 (m).
• ·
01-0036-03-Ma
146
Příklad 64
2-Naftalen-l-yl-N- [5-(cis-3-fenylcyklobutyl)-lH-pyrazol-3-yl]acetamid
Roztok N- [2- (4-methoxybenzyl)-5-(3-fenylcyklobutyl)2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamidu (příprava 7.2, 38 mg, 0,076 mmol) v kyselině trifluoroctové (5 ml) se při teplotě místnosti ošetřil anisolem (165 μΐ, 1,5 mmol). Roztok se ohřál na 70 °C a při této místnosti se udržoval 5 h. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (40:1 chloroform ku methanolu) a poskytl 27 mg (89% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě 94:6 směsi cis-trans isomerú. Produkt se rozpustil v ethylacetátu a ošetřil chlorovodíkem v diethyletheru za vzniku HCl soli.
NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ,
7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,50 (m, 4H) , 7,28 (m, 4H) , 7,17 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,27 (s, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) ; MS(AP/Cl):
382,3 (M+H)+.
Titulní sloučeniny následujících příkladů 65 až 71 se syntetizovaly stejně jako v Příkladu 64, včetně syntéz z příprav 7.1 a 7.2 a za použití analogického výchozího ketonu:
« · · · »· « · · v
01-0036-03-Ma
147
Příklad 65
N-{5-[cis-3-(2-Methoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}chinolin-6-ylacetamid
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,23 (s, 1H), 8,80 (dd, J = 1,7,
4,1 Hz, 1H), 7, 93 (m, 2H) , 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,47
(dd, J = 2,1, 8 ,7 Hz, 1H) , 7,27 (q, J = 4,1 Hz, 1H) , 7,15
(m, 1H ), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,87 (td, J = 0,8,
7,5 Hz, 1H) , 6, 78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H) , 3,76
(s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,22 (m, 2H); MS (AP/Cl): 413,2 (M+H)+.
Příklad 66
N-{5-[cis-3-(2-Methoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-pyridin-3-ylacetamid ’Ή NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,95 (s, 1H) , 8,82 (d,
J = 5,8 Hz, 1H) , 8,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,11 (m, 1H) , 7,17 (m, 2H), 6,89 (m, 2H) , 6,32 (s, 1H) , 4,21 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H), 3,76(m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,34 (m, 2H); MS (AP/Cl): 363,2.
Příklad 67
N{5~[cis-3-(2-Methoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-1-ylacetamid hydrochlorid 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ,
7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H) , 7,17 (m, 2H) , 6,91 (m, 2H) , 6,22 (s, 1H) , 4,27 (s,
01-0036-03-Ma
148
2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,75 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H) , 2,81 (m,
2H), 2,32 (m, 2H); MS (AP/Cl) : 412,2.
Příklad 68
N- {5- [cis-3- (4-Methoxyfenyl) cyklobutyl] -2Jí-pyrazol-3-yl} -2naftalen-1-ylacetamid 1H NMR (4 00 MHz, CDCl3) :
J = 7,5 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H),
7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,84 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,78 (s,
2H) , 2,18 (m, 2H) ; MS (AP/Cl) :
charakteristické XH NMR signály:
δ 7,97 (m, 2H), 7,83 (d,
7,49 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,51
3H), 3,4 (m, 2H), 2,69 (m, 412,2; minoritní isomer, 6,65 (s) , 2,51 (m) .
Příklad 69
N-{5- [cis-3- (4-Chlorfenyl) cyklobutyl] -2Jí-pyrazol-3-yl}-2naftalen-1-ylacetamid
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ,
7,85 (m, 2H), 7,74 (s, 1H) , 7,51 (m, 2H) , 7,42 (m, 2H) ,
7,26 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,49 (S, 1H) , 4,12
(s, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) ; MS
(AP/Cl): 416,1, 418,1 (M+H)+; minoritní isomer,
charakteristické XH NMR signály: δ 6,65 (s) , 2,55 (m) .
01-0036-03-Ma
149
Příklad 70
2- Naftalen-l-yl-N- [5- (cis-3-p-tolylcyklobutyl) -2fí-pyrazol3- yl] acetamid
XH NMR (400 MHz, CDC13) ; : δ 8,04 (s, 1H) , 7,95 (d,
J = 7,9 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,75 (m, 1H) ,
7, 47 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H), 7,10 (m, 3H) , 6,52 (s, 1H) ,
4, 06 (s, 2H) , 3,38 (m, 2H), 2,70 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) ,
2, 20 (m, 2H) ; MS(AP/C1): 396,2; minoritní isomer,
charakteristické NMR signály: δ 6,65 (s) , 3,65 (m) , 2,51 (m) .
Příklad 71
2-(4-Methoxyfenyl)-N-{5- [cis-3-(2-methoxyfenyl)cyklobutyl]2H- pyrazol-3-yl}acetamid XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
7,16 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,89 (m, 4H), 6,21 (s, 1H), 3,80 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 3,7 (m, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 3,59 (m,lH), 2,79 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H) ; MS(AP/C1) : 392,2 (M+H)+.
Zde uvedeným způsobem se syntetizovaly i následující příklady sloučenin:
N-{5- [cis-3- (4-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -lfí-pyrazol-3 -yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
N-{5 - [cis-3 - (4-hydroxyf enyl) cyklobutyl] - lfí-pyrazol-3yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
2-naftalen-l-yl-N- [5-(cis-3-pyridin-3-ylcyklobutyl)2fí-pyrazol-3 -yl] acetamid;
01-0036-03-Ma ·· ·· • ·· · *·· • ·· toto · ·· · · toto ·
150
N- [5-(cis-3-naftalen-2-ylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl]2-pyridin-3-ylacetamid;
N- (5-indan-2-yl-lfí-pyrazol-3-yl) -2-chinolin-6-ylacetamid;
N- [5- (cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl) -2Jí-pyrazol-3-yl] 2-chinolin-6-ylacetamid;
N- [5-(cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl]2-chinolin-6-ylacetamid;
2-(4-methoxyfenyl)-N- [5-(cis-3-pyridin-4-ylcyklobutyl) -2fí-pyrazol-3-yl] acetamid;
N-{5-[3-(cis-2-dimethylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(2-Dimethylaminoethoxy)fenyl]-cyklobutyl} -2H-pyrazol- 3 -yl) -2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-Hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lff-pyrazol-3yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-(5-{cis-3-[2-(2-Dimethylaminoethoxy)fenyl]cyklobutyl } -2fí-pyrazol -3 -yl ) -2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
2-(4-Methoxyfenyl)-N- [5-(cis-3-fenylcyklobuty1)-2Hpyrazol-3-yl]acetamid;
N- {5- [cís-3- (2-fluorfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N- (5-{cis-3-[4-(azetidin-3-yloxy)fenyl]cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N- (5-{cis-3-[2-(azetidin-3-yloxy)fenyl]cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
2-(4-methoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(2-methylsulfanylfenyl) cyklobutyl] -2Jí-pyrazol -3 -yl Jacetamid;
N-{5-[cis-3-(2-aminofenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N- {5- [cis-3- (4-kyanofenyl) cyklobutyl] -2JFí-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
01-0036-03-Ma
151
N-(5-[cis-3-(2-kyanofenyl)-3-hydroxycyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N- {5 - [cis-3- (2-hydroxyethyl) cyklobutyl] -lH-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
N- {5- [cis-3- (3-kyanofenyl) cyklobutyl] -2fí-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
27- {5- [cis-3- (2-kyanofenyl) cyklobutyl] -2íí-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
27- {5- [cis-3- (3-aminofenyl) cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
methylester kyseliny 4-(cis-3-{5-[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino] -líí-pyrazol-3-yl} cyklobutyl) benzoové;
27-{5 - [cis-3 - (4-hydroxyme thy Ifenyl) cyklobutyl] -2fí-pyrazol-3-yl]-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
27-{5 - [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -líí-pyrazol-3-yl}-2-fenylacetamid;
27- {5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -lH-pyrazol-3-yl]-2-chinolin-6-ylacetamid;
27-{5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -lH-pyrazol-3-yl}acetamid;
(5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-líí-pyrazol-3-yl}amid kyseliny cyklopropankarboxylové;
27-(5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -líí-pyrazol-3-yl}isobutyramid;
27-{5- [cis-3- (3-aminomethylfenyl) cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
27-(5- [cis-3- (3-dimethylaminomethylfenyl) cyklobutyl] 2í2-pyrazol-3-yl} -2- (methoxyfenyl) acetamid;
methylester kyseliny 3-(cis-3-{5-[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino]-ΙΗ-pyra-zol-3-yl}cyklobutyl)benzoové;
27-{5- [cis-3- (3 - hydroxyme t hyl fenyl) cyklobutyl] -2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
01-0036-03-Ma
152
N-(5-{cis-3-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)-fenyl]cyklobutyl}-2H-pyrazol-3-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-ethylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-cyklobutylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
2-(4-methoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(3-propylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2ff-pyrazol-3-yl}acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-cyklopentylaminomethylfenyl)cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(benzylaminomethyl)fenyl]cyklobutyl}-2íí-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyfenyl)acetamid;
2-(4-methoxyfenyl)-N-{5-[3-(3-methylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-cyklopropylaminomethylfenyl)cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
2-(4-methoxyfenyl) -N- {5-[cis-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)cyklobutyl]-2H- pyrazol-3-yl}acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-diethylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid; a
N-{5-[cis-3-(3-azetidin-l-ylmethylfenyl)cyklobutyl]2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid.
• · • ·
01-0036-03-Ma
153 £005

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce kde
    R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, tříčlennou až osmičlennou heterocykloalkylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo pětičlennou až jedenáctičlennou heterobicykloalkylovou skupinu a kde je R1 případně substituován jedním až šesti substituenty R5 nezávisle zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C (=O)NR8R9,
    -NR7R8,
    -cf3,
    -NR7S (=0) 2R8,
    -nr7s (=0) 2nr8r9, -OR7, -OC(=O)R7, OC(=O)OR7, -C(=O)OR7,
    -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7,
    S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 a R7;
    • · · » • · · · · ·
    01-0036-03-Ma
    154
    R2 znamená atom vodíku, atomu fluoru, -CH3, -CN nebo
    -C(=0)OR7;
    R3 znamená -C(=O)NR9-, -C(=0)0~, -C(=0) (CR10R11)n-, nebo
    - (CR10Ri:l) n-;
    R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, tříčlennou až osmičlennou heterocykloalkylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo pětičlennou až jedenáctičlennou heterobicykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo pětičlennou až čtrnáctičlennou heteroarylovou skupinu; a kde je R4 případně substituován jedním až třemi substituenty R6 nezávisle zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8,
    -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C (=O)NR8R9, -NR7S (=0) 2r8,
    -NR7S (=0) 2nr8r9, -OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -C(=O)OR7,
    -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, OC (=0) NR7R8,-OC (=0) SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 nebo R7;
    každý z R7, R8 a R9 je nezávisle zvolený z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, cykloalkylová skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 4 až 8 atomy
    01-0036-03-Ma • · · ·· ···· ·· ···· ··· ···· ·· ··
    155 uhlíku, tříčlenné až osmičlenné heterocykloalkylové skupiny, bicykloalkylové skupiny s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku nebo pštičlenné až jedenáctičlenné heterobicykloalkylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku nebo pětičlenné až čtrnáctičlenné heteroarylové skupiny, kde R7, R8 a R9 jsou každý nezávisle případně substituován jedním až šesti substituenty nezávisle zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, -N02, -CN, -CF3, -NR^R11, -NR10C (=0) R11, -NR10C (=0) OR11-, -NR10C (=0) NR11R12 , -NR10S (=0) sR11, -NR10S (=0) 2NR11R12, OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)OR10, -0C (=0) NR10R11, -OC(=O)SR10, -SR10, -S(=O)R10,
    -S(=O)2R10, -S (=0) 2NR10R1:l, -C(=O)R10, -C(=O)OR10,
    -C (=O)NR10Ri:l a R10;
    nebo pokud R7 a R8 jsou v NR7R8, potom mohou být případně spojeny tak, že tvoří s dusíkem z NR7R8, na který jsou navázány, heterocykloalkylovou skupinu se 3 až 7 kruhovými členy, přičemž uvedená heterocykloalkylová skupina případně obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy nezávisle zvolené z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomy síry;
    každý z R10, R11, a R12 je nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 4 až 8 atomy uhlíku, tříčlenné až osmičlenné heterocykloalkylové skupiny, bicykloalkylové skupiny s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylové skupiny se 7 až 11 atomy
    01-0036-03-Ma
    156 uhlíku nebo pětičlenné až jedenáctičlenné heterobicykloalkylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku nebo pětičlenné až čtrnáctičlenné heteroarylové skupiny, kde R10, R11 a R12 jsou každý nezávisle případně substituován jedním až šesti substituenty nezávisle zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, N02, -CN, -CF3, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15,
    -NR13S (=0) 2R14, -NR13S (=0) 2NR14R15, -OR13, -0C(=0)R13,
    -0C(=0)0R13, -0C (=O)NR13R14, -OC(=O)SR13, -SR13,
    -S(=O)R13, -S(=O)2R13, -S (=0) 2NR13R14, -C(=O)R13,
    -C(=O)OR13, -C(=0)NR13R14 a R13;
    každý z R13,R14 a R15 je nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 4 až 8 atomy uhlíku, tříčlenné až osmičlenné heterocykloalkylová skupiny, bicykloalkylové skupiny s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku nebo pětičlenné až jedenáctičlenné heterobicykloalkylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku nebo pětičlenné až čtrnáctičlenné heteroarylové skupiny, kde jsou R13, R14 a R15 každý nezávisle případně substituován jedním až šesti substituenty nezávisle zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, N02, -CN, -CF3/ -NR16R17, -NR16C(=O)R17, -NR16C(=O)OR17, -NR1sC(=O)NR17R18,
    -nr16s (=o)2r17, -NR16S (=O)2NR17R18, -OR16, -0C(=0)R16,
    -OC(=O)OR16, -OC(=O)NR16R17, -OC(=O)SR16, -SR16,
    01-0036-03-Ma
    157
    -S(=O)R16, -S(=O)2R16, -s (=o) 2nr16r17, -C(=0)R16,
    -C(=0)0R16, -C (=O)NR16R17 a R16 každý z R1S, R17, a R18 je nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 4 až 8 atomy uhlíku, tříčlenné až osmičlenné heterocykloalkylové skupiny, bicykloalkylové skupiny s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku nebo pětičlenné až jedenáctičlenné heterobicykloalkylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku nebo pětičlenné až čtrnáctičlenné heteroarylové skupiny;
    n znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    přičemž R10 a R11 v -C (=0) (CR10R11) n- a -(CR10R11)n- jsou pro každý výskyt n definována nezávisle výše popsaným způsobem;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 znamená
    - (CR10R11) n-, -C(=0)NH- nebo -C (=0) (CR10Ri:l) n-.
    3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená případně substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy
    01-0036-03-Ma
    158 uhlíku nebo případně substituovanou bicykloalkylovou skupinu s 5 až 11 atomy uhlíku.
    4. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 znamená cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, norbornylovou skupinu, nebo bicyklo[3.1.0]hexylovou skupinu, z nichž každá je případně substituována.
    5. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená případně substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem nebo případně substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem.
    6. Sloučenina podle nároku 1, kde R4 znamená arylovou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku nebo pětičlennou až čtrnáctičlennou heteroarylovou skupinu, přičemž každá je případně subs t i tuována.
    7. Sloučenina podle nároku 6, kde R4 znamená fenylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, naftylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu nebo pyridazylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována.
    01-0036-03-Ma
    159
    Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R2 znamená atom vodíku.
    9. Sloučenina podle nároku lzvolená z množiny sestávající z:
    (5-ethyl-2-(6-methoxypyridin-2-yl)amin;
    (5-cyklobutyl- 2 Jí-pyrazol-3-yl) (6-methoxypyridin-2 -yl)amin;
    (5-cyklobutyl- 2 Jí-pyrazol-3-yl)naftalen-2-ylamin;
    (5-cyklobutyl-2H- pyrazol-3-yl)naftalen-1-ylamin;
    N-(5-cyklobutyl-2H- pyrazol-3-yl)-Ν',Ν'-dimethylnaftalen-1, 4-diamin;
    N- (5-cyklobutyl-2Jí-pyrazol-3-yl) -Ν' ,N' -dimethylpyridin-2, 6-diamin;
    (5 - cyklobutyl - 2 Jí-pyrazol - 3 -yl) (6 -trif luormethyl pyridin-2-yl)amin;
    (3-benzyloxyfenyl) (5-cyklobutyl-2Jí-pyrazol-3 -yl) amin;
    (5-cyklobutyl -2Jí-pyrazol-3-yl) (3 -tri fluormethylfenyl)amin;
    N-(5-cyklobutyl-2Η-pyrazol-3-yl)-Ν',N' -dimethylbenzen-1, 3-diamin;
    (5 - cyklobutyl - 2 Jí-pyrazol - 3 -yl) (3 -methoxyf enyl) amin ;
    (5-cyklobutyl-2Jí-pyrazol-3-yl)(4-nitrofenyl)amin;
    (4-chlor-benzyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amin;
    (3-bromfenyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amin;
    (5 - cyklobutyl - 2 Jí-pyrazol - 3 -yl) chinol in- 2 -ylamin ;
    [5- (1,4-dioxaspiro [4.4] non-7-yl) -1 Jí-pyrazol-3 -yl] - (3-trifluormethylfenyl)amin;
    (6-chlorpyridin-2-yl) (5- cyklobutyl-2Jí-pyrazol- 3-yl)amin;
    3-[5-(3-trifluormethylfenylamino)-2H- pyrazol-3-yl]cyklopentanon;
    01-0036-03-Ma
    160 (5-cyklobutyl-2fí-pyrazol-3-yl)-6-methoxy-4-methylchinolin-2-yl)amin;
    (5-cyklobutyl- 2fí-pyrazol-3-yl) (3 -tri fluormethoxyfenyl)amin;
    (2-chlor-4-nitrofenyl)(5-cyklobutyl-2fí-pyrazol-3-yl)amin ;
    3- trans- [5- (3-trifluormethylfenylamino) -2fí-pyrazol-3-yl]cyklopentanol;
    (3,5-bistrifluormethylfenyl) (5-cyklobutyl-2fí-pyrazol-3-yl)amin;
    [5-(3-cis-benzylamino-p-cyklopentyl)- lfí-pyrazol-3-yl](3-trifluormethylfenyl)amin;
    {5- [3-cis- (4-methoxybenzylamino) cyklopentyl] - lfí-pyrazol-3-yl} -(3-trifluormethyfenyl)amin;
    4- (5-cyklobutyl-2fí-pyrazol-3-ylamino) benzonitril ;
    (5 - cyklobutyl - 2fí-pyrazol - 3 -yl) (3 - fluor fenyl) amin ; (5-cyklobutyl-2fí-pyrazol-3-yl) (3,5-dichlorfenyl) amin; (2-bromfenyl) (5-cyklobutyl-2fí-pyrazol-3-yl) amin;
    N- {cís-3- [5- (3-trifluormethylfenylamino) -2fí-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}acetamid;
    pyridin-2-yl-{3-trans-[5-(3-trifluormethylfenylamino)2fí-pyrazol -3 -yl] cyklopentyl} amin;
    (5-cyklobutyl-lfí-pyrazol-3-yl) (4-methoxyfenyl) amin;
    {3- [5- (3-trifluormethylfenylamino) -2fí-pyrazol-3-yl] cyklopentyl}amid kyseliny pyridin-2-karboxylové;
    3- trifluormethyl-N- {3-[5-(3-trifluormethylfenylamino) -2fí-pyrazol-3-ylcyklopentyl}benzamid;
    {3- [5- (3-trifluormethylfenylamino) -2fí-pyrazol-3-yl] cyklopentyl}amid kyseliny cyklobutankarboxylové;
    2,2-dimethyl-I\f- {3- [5- (3-trif luormethylfenylamino) -2fí-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}propionamid;
    4- fluor-N-{3- [5- (3-trifluormethylfenylamino) -2fí-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}benzamid;
    01-0036-03-Ma
    161
    2,2,2-trifluor-N-{3-[5-(3-trifluormethylfenylamino)2Jí-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}acetamid;
    {3-[5-(3-trifluormethylfenylamino)-2Jí-pyrazol-3 yl]cyklopentyl}amid kyseliny cyklopropankarboxylové;
    N-{3-[5-(3-trifluormethylfenylamino)-2Jí-pyrazol-3-yl]cyklopentylJpropionamid;
    {3-[5-(3-trifluormethylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}amid kyseliny cyklohexankarboxylové;
    N- [5- (3-acetylaminocyklopentyl) -2Jí-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-1-ylacetamid;
    {3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -líí-pyrazol-3-yl]cyklopentyl)amid kyseliny cyklopropankarboxylové;
    2-naftalen-l-yl-N- (5-[3-(2,2,2-trifluoracetylamino)cyklopentyl] -2Jí-pyrazol-3 -yl }acetamid;
    N-{3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -líí-pyrazol-3-yl] cyklopentyl}benzamid;
    N- (5-hydroxymethyl-lJí-pyrazol-3-yl) -2-naftalen-l-ylacetamid;
    2-naftalen-1-yl-N- [5- (thiazol-2-ylaminomethyl) -1H-pyrazol-3-yl]acetamid;
    N- [5- ((1S) -hydroxyethyl) -2Jf-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-1-ylacetamid;
    N-{5-[(1S)(benzooxazol-2-yloxy)ethyl]-lH-pyrazol-3-yl)-2-naftalen-l-ylacetamid;
    N- {5- [ (1S) (benzothiazol-2-yloxy) ethyl] - lJí-pyrazol-3-yl)-2-naftalen-l-ylacetamid;
    N- [5- (3-hydroxy-1-methylpropyl) -líí-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-1-ylacetamid;
    N- [5- (benzothiazol-2-yloxymethyl) -líí-pyrazol-3-yl] - 2-naftalen-1-ylacetamid;
    J7-{5- [3- (benzothiazol-2-yloxy) -1-methylpropyl] -lJí-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    01-0036-03-Ma
    162
    N-[5-(2-hydroxy-(1S)-methylethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2naftalen-1-ylacetamid;
    N- {5 - [ (IR) (benzothiazol-2-yloxy) ethyl] -lfí-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    N-[5-(3-acetylamino-l-methylpropyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid;
    3- methoxy-N- {cis-3- [5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;
    N-[5-(cis-3-acetylaminocyklobutyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-1-ylacetamid;
    N- {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íí-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;
    2-cyklopropyl-N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino) -2Jí-pyrazol-3-yl] cyklobutyl}acetamid;
    {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-chlorpyridin-2-karboxylové;
    {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2fí-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny chinolin-2-karboxylové;
    {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íí-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové;
    4- methoxy-N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;
    N- {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2/í-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}-3-nitrobenzamid;
    N-{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}-3-trifluormethylbenzamid;
    N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}isobutyramid;
    {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íT-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 2-fenylcyklopropankarboxylové;
    N-{5-[cis-3-(benzooxazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    • · · ·
    01-0036-03-Ma
    163
    4-dimethylamino-J7- {cís-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;
    3,5-dimethoxy-N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)- 2íí-pyrazol-3 -yl cyklobutyl }benzamid;
    2-naftalen-l-yl-N- [5-(cis-3-fenylcyklobutyl)-2Hpyrazol-3-yl]acetamid;
    N-{5-[cis-3-(3-methoxyfenyl)cyklobutyl]-2íí-pyrazol-3 -yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    N-{5-[cis-3-(2-methoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    N- {5 - [cis-3- (4-methoxyfenyl) cyklobutyl] -2JJ-pyrazol-3 -yl)-2-naftalen-l-ylacetamid;
    2-naftalen-l-yl-N- [5-(cis-3-p-tolylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl]acetamid;
    N- {5- [cis-3- (4-chlorfenyl) cyklobutyl] -2fí-pyrazol-3 -yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    2-(4-methoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(2-methoxyfenyl)cyklobutyl] - 2 Jí-pyrazol - 3-yl} acetamid ;
    N-{5- [cis-3- (2-methoxyfenyl) cyklobutyl] -2fí-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
    N-{5-[cis-3-(2-methoxyfenyl)cyklobutyl]-2íí-pyrazol-3 -yl}-2-fenylacetamid;
    N-{5- [cis-3- (2-methoxyfenyl) cyklobutyl] -2Jí-pyrazol-3-yl}-2-pyridin-3-ylacetamid;
    N-{5-[cis-3-(4-methoxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
    2-chinolin-6-yl-N- [5-(cis-3-p-tolylcyklobutyl)-1H-pyrazol-3-yl]acetamid;
    N- {5- [cis-3- (4-fluorfenyl) cyklobutyl] -9Jí-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
    N- {5-[cis-3-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
    01-0036-03-Ma
    164
    2-chinolin-6-yl-N- [5- (cis-3-m-tolylcyklobutyl) -1H-pyrazol-3-yl]acetamid;
    4-dimethylamino-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íí-pyrazol-3-yl] -cyklobutyl}benzamid;
    2-naftalen-l-yl-N-{5-[cis-3-(pyridin-2-yloxy)cyklobutyl] - líí-pyrazol - 3 -yl} acetamid;
    {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-methylpyridin-2-karboxylové;
    methyl {cis-3 - [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2JÍ-pyrazol-3-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 2-fenylcyklopropankarboxylové ;
    N-{5-[cis-3-(3-methylpyrazin-2-yloxy)cyklobutyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    {5-[cis-3-(2-methoxylfenyl)cyklobutyl]-líí-pyrazol-3-yl}-(6-methoxypyridin-2-yl)amin;
    N-{5-[cis-3-(3,6-dimethylpyrazin-2-yloxy)cyklobutyl]-líí-pyrazol -3 -yl } -2 -naftalen-l-ylacetamid;
    N-{5-[cis-3-(3-methoxypyridin-2-yloxy)cyklobutyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-1-ylacetamid;
    {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid ;
    2-naftalen-l-yl-N-{5-[cis-3-(3-trifluormethylpyridin-2-yloxy) cyklobutyl] - líí-pyrazol-3-yl} acetamid ;
    2-naftalen-l-yl-N-{5-[cis-3-(3-nitro-pyridin-2-yloxy)cyklobutyl] - líí-pyrazol - 3 -yl} acetamid;
    N-{5-[cis-3-(benzothiazol-2-yloxy)cyklobutyl]-líí-pyrazol-3-yl} -2-naf talen-1-ylacetamid;
    2-naftalen-l-yl-N- {5-[cis-3-(4-trifluormethylpyrimidin-2-yloxy) cyklobutyl] -líí-pyrazol-3-yl}acetamid;
    2-naftalen-l-yl-N-{5- [3- (5-nitropyridin-2-yloxy) cyklobutyl ] - líí-pyrazol - 3 -yl} acetamid ;
    2-naftalen-l-yl-N-{5-[3-(pyrimidin-2-yloxy)cyklobutyl ] - líí-pyrazol - 3 -yl} acetamid;
    01-0036-03-Ma
    165
    2-naftalen-l-yl-N- {5-[3-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy )cyklobutyl]-líí-pyrazol-3-yl}acetamid;
    Jí-{5- [3- (6-methoxypyridazin-3-yloxy)cyklobutyl] - líípyrazol-3-yl }-2-naftalen-l-ylacetamid;
    2-naftalen-l-yl-Jí- {5- [3- (pyrazin-2-yloxy) cyklobutyl] líí-pyrazol -3-yl} acetamid ;
    Jí-{5 - [3- (6-methylpyridin-2-yloxy) cyklobutyl] - líí-pyrazol-3-yl }-2-naftalen-l-ylacetamid;
    N-{5- [3- (6-chlorbenzothiazol-2-yloxy) cyklobutyl] -líípyrazol-3 -yl }-2-naftalen-l-ylacetamid;
    Jí-{5 - [3- (6-methoxybenzothiazol-2-yloxy) cyklobutyl] -1H-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    Jí-(5- [cis-3- (4-hydroxyfenyl) cyklobutyl] - líí-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
    Jí-{5- [cis-3- (3-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -lH-pyrazol-3-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
    2-naftalen-l-yl-Jí- [5- (cis-3-pyridin-3-ylcyklobutyl) -2íí-pyrazol-3-yl] acetamid;
    Jí- [5- (cís-3-naftalen-2-ylcyklobutyl) -2íf-pyrazol-3-yl] -2-pyridin-3-ylacetamid;
    Jí- (5-indan-2-yl-líí-pyrazol-3-yl) -2-chinolin-6-ylacetamid;
    Jí- [5- (cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-chinolin-6-ylacetamid;
    Jí- [5- (cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl) -2íí-pyrazol-3-yl] -2-chinolin-6-ylacetamid;
    2- (4-methoxyfenyl) -Jí- [5- (cis-3-pyridin-4-ylcyklobutyl) -2Jí-pyrazol-3-yl] acetamid;
    Jí-(5- [3- (cis-2-dimethylaminomethylfenyl) cyklobutyl] -2íí-pyrazol-3-yl} - 2- (4-methoxyfenyl) acetamid;
    Jí- (5-{cis-3- [3- (2-dimethylaminoethoxy) fenyl] cyklobutyl} -2íí-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyfenyl) acetamid;
    01-0036-03-Ma
    166
    IV-{5-[cis-3-(2-Hydroxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    N-(5-{cis-3-[2-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]cyklobutyl } -2H-pyrazol- 3 -yl) -2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    2-(4-methoxyfenyl)-N- [5-(cis-3-fenylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl]acetamid;
    IV- {5- [cis-3- (2-f luorfenyl) cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    N-(5-{cis-3-[4-(azetidin-3-yloxy)fenyl]cyklobutyl}-2H-pyrazol-3-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    N-(5-{cis-3-[2-(azetidin-3-yloxy)fenyl]cyklobutyl}-2H-pyrazol-3-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    2- (4-methoxyfenyl) -IV-{5- [cis-3- (2-methylsulfanylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;
    IV-{5- [cis-3- (2-aminofenyl) cyklobutyl] -2U-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    IV-{5- [cis-3- (4-kyanofenyl) cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    JV-{5- [cis-3- (2-kyanofenyl) -3-hydroxycyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    IV-{5- [cis-3- (2-hydroxyethyl) cyklobutyl] -lfí-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    IV- {5- [cis-3- (3-kyanofenyl) cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    IV-{5- [cis-3- (2-kyanofenyl) cyklobutyl] -2Jí-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    IV- {5- [cis-3- (3-aminofenyl) cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    methylester kyseliny 4-(cis-3-{5-[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino]-lff-pyrazol-3-yl}cyklobutyl)benzoové;
    IV-{5- [cis-3- (4-hydroxymethylfenyl) cyklobutyl] -2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    01-0036-03-Ma
    167
    Ν'-{5- [cis-3- (2-hydroxy fenyl) cyklobutyl] - líí-pyrazol-3-yl}-2-fenylacetamid;
    N-{5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-líí-pyrazol-3 -yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
    N-{5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] - líí-pyrazol-3-yl}acetamid;
    {5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]- líí-pyrazol - 3yl} amid kyseliny cyklopropankarboxylové;
    N-{5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -líí-pyrazol-3-yl}isobutyramid;
    N-{5- [cis-3- (3-aminomethylfenyl) cyklobutyl] -2Jí-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    N-{5-[cis-3-(3-dimethylaminomethylfenyl)cyklobutyl]2íí-pyrazol-3-yl} - 2- (4-methoxyfenyl) acetamid;
    methylester kyseliny 3-(cis-3-{5-[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino] - líí-pyrazol - 3 -yl} cyklobutyl) benzoové ;
    N-{5-[cis-3-(3-hydroxymethylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    N-(5-{cis-3-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]cyklobutyl } -2H-pyrazol-3 -yl) -2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    N-{5-[cis-3-(3-ethylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    N-{5-[cis-3-(3-cyklobutylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2íí-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyfenyl) acetamid;
    2-(4-methoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(3-propylaminomethylfenyl) cyklobutyl]-2-pyrazol-3-yl}acetamid;
    N-{5-[cis-3-(3-cyklopentylaminomethylfenyl)cyklobutyl] -2íí-pyrazol-3-yl}-2- (4-methoxyfenyl)acetamid;
    N-(5-{cis-3-[3-(benzylaminomethyl)fenyl]cyklobutyl}2H- pyrazol-3-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    2-(4-methoxyfenyl)-N-{5-[3-(3-methylaminomethylfenyl)cyklobutyl]-2H- pyrazol-3-yl}acetamid;
    01-0036-03-Ma
    168
    2í-{5-[cís-3-(3-cyklopentylaminomethylfenyl)cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    2-(4-methoxyfenyl)-Jí- {5-[cis-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)cyklobutyl]-2U-pyrazol-3-yl}acetamid;
    Jí-{5- [cis-3- (3-diethylaminomethylfenyl) cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    Jí- {5- [cís-3- (3-azetidin-l-ylmethylfenyl) cyklobutyl] -2íí-pyrazol-3-yl} - 2- (4-methoxyf enyl) acetamid;
    a farmaceuticky přijatelné soli předcházejících sloučenin.
    10. Farmaceutický přípravek pro léčbu choroby nebo stavu zahrnujících abnormální buněčný růst nebo neurodegenerativní choroby nebo stavu u savce, vyznačující se tím, že obsahujíce sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu uvedené choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
    11. Farmaceutický přípravek pro léčbu choroby nebo stavu u savce, jehož léčbu lze realizovat nebo podporovat přeměnou dopaminem mediované neurotransmise, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu uvedené choroby nebo stavu nebo v množství účinném pro inhibici cdk5 aktivity a farmaceuticky přijatelný nosič.
    12. Farmaceutický přípravek pro léčbu choroby nebo stavu zvolených z poruchy mužské plodnosti a pohyblivosti spermií; diabetes mellitus; zhoršené glukózové tolerance;
    01-0036-03-Ma
    169 metabolického syndromu nebo syndromu X; polycystického ovariálniho syndromu; adipogeneze a obesity; myogeneze a choulostivosti, například s věkem se snižujícího fyzického výkonu; akutní sarkopenie, například atrofie svalů a/nebo kachexie související s popáleninami, připoutání na lůžku, imobilizace končetin nebo rozsáhlejšího torakálního, abdominálního a/nebo orthopedického chirurgického zákroku; sepse; ztráty vlasů, řídnutí vlasů a plešatění; imunodeficience u savce, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu uvedené choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
    13. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a druhý člen zvolený z množiny sestávající z SSRI, antagonisty NK-1 receptorů, 5HTiD antagonisty, ziprasidone, olanzapine, risperidone, L-745870, sonepiprazole, RP 62203, NGD 941, balaperidone, flesinoxan, gepirone, inhibitoru anacetylcholinesterázy, TPA, NIF, modulátoru draslíkového kanálku, jakým je například BMS-204352, a antagonisty NMDA receptor, přičemž cdk5 inhibitor a druhý člen jsou společně přítomny v účinném množství, a farmaceuticky přijatelný nosič.
    » · · 9 • · · · • · · • ·· ·· ·«·» • · · · · · · • · · · · 01-0036-03-Ma • · · • · · » · · • · * · · ·
    170
    14. Sloučenina obecného vzorce kde Prot znamená ochrannou skupinu;
    R znamená atom vodíku, atomu fluoru, -CH3, -CN nebo -C(=O)OR7; a n znamená celé číslo zvolené z 1, 2, 3 a 4.
CZ2003468A 2000-08-31 2001-08-24 Deriváty pyrazolu a jejich použití jako inhibitorů proteinkinázy CZ2003468A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22941500P 2000-08-31 2000-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003468A3 true CZ2003468A3 (cs) 2004-05-12

Family

ID=22861151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003468A CZ2003468A3 (cs) 2000-08-31 2001-08-24 Deriváty pyrazolu a jejich použití jako inhibitorů proteinkinázy

Country Status (38)

Country Link
EP (1) EP1313710A1 (cs)
JP (1) JP2004507526A (cs)
KR (1) KR20030027093A (cs)
CN (1) CN1518543A (cs)
AP (1) AP2001002266A0 (cs)
AR (1) AR035345A1 (cs)
AU (1) AU2001280009A1 (cs)
BG (1) BG107455A (cs)
BR (1) BR0113574A (cs)
CA (1) CA2420363A1 (cs)
CR (1) CR6881A (cs)
CZ (1) CZ2003468A3 (cs)
DO (1) DOP2001000243A (cs)
DZ (1) DZ3398A1 (cs)
EA (1) EA200300205A1 (cs)
EC (1) ECSP034480A (cs)
EE (1) EE200300085A (cs)
GT (1) GT200100179A (cs)
HN (1) HN2001000192A (cs)
HR (1) HRP20030140A2 (cs)
HU (1) HUP0302669A3 (cs)
IL (1) IL154016A0 (cs)
IS (1) IS6687A (cs)
MA (1) MA26946A1 (cs)
MX (1) MXPA03001785A (cs)
NO (1) NO20030958L (cs)
NZ (1) NZ523656A (cs)
OA (1) OA12368A (cs)
PA (1) PA8528101A1 (cs)
PE (1) PE20020470A1 (cs)
PL (1) PL360742A1 (cs)
SK (1) SK2002003A3 (cs)
SV (1) SV2002000618A (cs)
TN (1) TNSN01132A1 (cs)
UY (1) UY26909A1 (cs)
WO (1) WO2002018346A1 (cs)
YU (1) YU14703A (cs)
ZA (1) ZA200301064B (cs)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1317448B2 (en) 2000-09-15 2011-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4160395B2 (ja) 2000-12-21 2008-10-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
WO2003026649A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of increasing endogenous testosterone levels
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
CA2492673A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Pharmacia Italia S.P.A. Heterobicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors
JP2006504725A (ja) 2002-10-09 2006-02-09 ファイザー・プロダクツ・インク 神経変性障害治療用ピラゾール化合物
US7582630B2 (en) * 2002-10-15 2009-09-01 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as GSK-3 inhibitors
WO2004076414A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
JP2007511203A (ja) 2003-05-20 2007-05-10 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション キナーゼ阻害活性を有するジアリール尿素
US7759382B2 (en) * 2003-06-05 2010-07-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds
WO2005012256A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
SI1663978T1 (sl) 2003-07-23 2008-02-29 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluoro substituirana omega-karboksiaril difenil secnina za zdravljenje ali preprecevanje bolezni instanj
BRPI0412820A (pt) * 2003-07-25 2006-09-26 Pfizer compostos de aminopirazol e utilização como inibidores de chk1
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer
US7244757B2 (en) 2004-04-01 2007-07-17 Pfizer Inc Pyrazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2005103010A2 (en) * 2004-04-21 2005-11-03 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
WO2005110994A2 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
US7521560B2 (en) 2004-06-29 2009-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted quinoline compounds and their uses
US7491720B2 (en) 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
RU2007122485A (ru) 2004-11-17 2008-12-27 Мийкана Терапьютикс Ингибиторы киназы
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
PT1846394E (pt) 2005-02-04 2012-01-05 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores da quinase
US20090156582A1 (en) * 2005-02-09 2009-06-18 Tetsuya Tsukamoto Pyrazole Compound
BRPI0607455A2 (pt) 2005-02-16 2009-09-01 Astrazeneca Ab composto, processo para a preparação do mesmo, uso de um composto, e composição farmacêutica
EP1899323A2 (en) 2005-05-16 2008-03-19 AstraZeneca AB Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
KR20140025610A (ko) 2005-09-30 2014-03-04 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
PT1945631E (pt) 2005-10-28 2012-10-15 Astrazeneca Ab Derivados de 4-(3-aminopirazole)pirimidina para utilização como inibidores da tirosina-cinase no tratamento do cancro
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
JP5249771B2 (ja) 2005-11-03 2013-07-31 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2086642B1 (en) 2006-10-18 2014-06-25 Periness Ltd. Dnase for the treatment of male sub-fertility
CN101573352A (zh) 2006-10-21 2009-11-04 艾博特股份有限两合公司 杂环化合物和其作为糖原合酶激酶3抑制剂的用途
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
US8093268B2 (en) 2007-01-24 2012-01-10 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl-benzyl)-(2S-phenylpiperidin-3S-yl-)
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
WO2009017453A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of an antipsychotic and a gsk3 inhibitor 958
EP3078662A1 (en) 2007-09-21 2016-10-12 Array Biopharma, Inc. Pyridin-2-yl-amino-1,2,4-thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
JPWO2009130900A1 (ja) * 2008-04-24 2011-08-11 日本曹達株式会社 オキシム誘導体、中間体化合物および植物病害防除剤
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
SG173178A1 (en) 2009-04-03 2011-09-29 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
US20110081316A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
US9266855B2 (en) 2010-09-27 2016-02-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
RS58455B1 (sr) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze, i indikacije za njih
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EP3033339B1 (en) 2013-08-16 2018-02-28 Merck Patent GmbH 3-substituted cyclopentylamine derivatives
CN106580986B (zh) * 2016-11-28 2017-09-15 王保亮 一种治疗少弱精子症的药物组合物
US11084825B2 (en) 2018-12-31 2021-08-10 Biomea Fusion, Llc Substituted pyridines as irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
EP3906029A4 (en) 2018-12-31 2022-09-21 Biomea Fusion, LLC INHIBITORS OF MENIN-MLL INTERACTION
JP7094456B2 (ja) * 2019-01-31 2022-07-01 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤
TW202229268A (zh) * 2020-12-22 2022-08-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其製備方法
MX2023013173A (es) 2021-05-07 2023-11-30 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasa 2 dependiente de ciclina (cdk2) y sus usos.
US11932648B2 (en) 2021-06-28 2024-03-19 Blueprint Medicines Corporation CDK2 inhibitors
TW202317564A (zh) * 2021-07-01 2023-05-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 Cdk2抑制劑及其製備方法和用途
MX2024002189A (es) 2021-08-20 2024-06-11 Biomea Fusion Inc Forma cristalina de n-[4-[4-(4-morfolinil)-7h-pirrolo[2,3-d]pirimi din-6-il]fenil]-4-[[3(r)-[(1-oxo)-2-propen-1-il)amino]-1-piperidi nil]metil]-2-piridinacarboxamida, un inhibidor irreversible de menina-mll para el tratamiento del cancer.
TW202325280A (zh) * 2021-11-09 2023-07-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 一種胺基吡唑衍生物及其製備方法和用途
WO2023092088A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-25 Blueprint Medicines Corporation Cdk2 inhibitors and methods of making and using same
WO2023239629A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Plexium, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions that degrade cdk2

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100571588B1 (ko) * 1997-12-22 2006-04-17 바이엘 코포레이션 치환 헤테로시클릭 우레아를 이용한 ｒａｆ 키나제의 억제
KR100579792B1 (ko) * 1998-05-13 2006-05-12 동화약품공업주식회사 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체
GB9811427D0 (en) * 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1199306B1 (en) * 1999-07-26 2005-12-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
US6387900B1 (en) * 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
EA005373B1 (ru) * 1999-08-12 2005-02-24 Фармация Италия С.П.А. Производные 3(5)-аминопиразола, способ их получения и их применение в качестве противоопухолевых средств
CN1402720A (zh) * 1999-11-30 2003-03-12 辉瑞产品公司 用作免疫抑制剂的2,4－二氨基嘧啶化合物
MXPA02010222A (es) * 2000-04-18 2003-05-23 Agouron Pharma Pirazoles para inhibir proteina cinasa.

Also Published As

Publication number Publication date
BR0113574A (pt) 2003-07-22
AU2001280009A1 (en) 2002-03-13
EP1313710A1 (en) 2003-05-28
KR20030027093A (ko) 2003-04-03
HUP0302669A3 (en) 2004-03-29
BG107455A (en) 2003-09-30
IL154016A0 (en) 2003-07-31
CR6881A (es) 2004-03-11
JP2004507526A (ja) 2004-03-11
UY26909A1 (es) 2002-03-22
EE200300085A (et) 2004-12-15
CN1518543A (zh) 2004-08-04
SV2002000618A (es) 2002-10-24
HN2001000192A (es) 2001-08-28
IS6687A (is) 2003-01-16
ZA200301064B (en) 2004-04-19
DOP2001000243A (es) 2002-10-15
SK2002003A3 (en) 2004-04-06
HRP20030140A2 (en) 2003-04-30
PL360742A1 (en) 2004-09-20
AP2001002266A0 (en) 2001-09-30
YU14703A (sh) 2006-05-25
MXPA03001785A (es) 2003-06-04
DZ3398A1 (fr) 2002-03-07
GT200100179A (es) 2002-04-22
CA2420363A1 (en) 2002-03-07
EA200300205A1 (ru) 2003-06-26
AR035345A1 (es) 2004-05-12
WO2002018346A1 (en) 2002-03-07
NZ523656A (en) 2004-11-26
HUP0302669A2 (hu) 2003-12-29
PE20020470A1 (es) 2002-06-18
ECSP034480A (es) 2003-03-31
OA12368A (en) 2004-04-13
PA8528101A1 (es) 2002-07-30
TNSN01132A1 (fr) 2005-11-10
NO20030958D0 (no) 2003-02-28
NO20030958L (no) 2003-02-28
MA26946A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003468A3 (cs) Deriváty pyrazolu a jejich použití jako inhibitorů proteinkinázy
JP4166084B2 (ja) イミダゾール誘導体
US20060149066A1 (en) Imidazole derivatives
US20050209297A1 (en) Pyrazole derivatives
EP1256578B1 (en) Thiazole derivatives and their use as cdk inhibitors
US8084620B2 (en) Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US7300943B2 (en) GSK-3 inhibitors
US20020103185A1 (en) Pyrazole derivatives
US20030083352A1 (en) Synthesis of imidazole intermediates
MXPA06005849A (en) Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors