TWI587860B - 喹啉衍生化合物用於製備Ｔａｕ蛋白病變類疾病之醫藥組成物上之用途 - Google Patents

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Description

喹啉衍生化合物用於製備Tau蛋白病變類疾病之醫藥組成物上之 用途
本發明係有關於一種喹啉衍生化合物用於製備Tau蛋白病變類疾病之醫藥組成物上之用途，尤指一種喹啉衍生化合物用於製備阿茲海默症之醫藥組成物上之用途。
阿茲海默症會造成持續性的認知能力下降以及記憶力減退，罹患機率則隨著年齡增長而增加，由於全球人口老化增加，預估到2040年，罹患阿茲海默症的人口將增加至8000萬人。
罹患阿茲海默症的原因及機制目前尚未有明確定論，然已有多種假說，包括膽鹼性假說、β類澱粉蛋白質假說、以及微管相關蛋白質假說等。其中，係以微管相關蛋白質假說最為可信，該假說係由於激酶以及磷酸酶之間的不平衡，而產生了過度磷酸化的Tau蛋白，於細胞中形成了神經纖維糾結，瓦解了神經細胞內的微管結構，導致神經細胞內運送系統崩壞，進而導致神經細胞的死亡。
Tau蛋白發生過度磷酸化現象的原因係與肝醣合成酶激酶-3β(GSK-3β)最為相關，GSK-3β是Tau蛋白磷酸化最主要的激酶，故抑制GSK-3β活性可抑制Tau蛋白的過度磷酸化，並緩解Tau蛋白的聚集，因此可達到治療阿茲海默症的主要目的。
Phukan等人於GSK-3β：Role in therapeutic landscape and development of modulators.Br.J.Pharmacol.2010,160,1-19文獻中已揭露了多種使用於細胞或動物模式的GSK-3β抑制劑，以證實其具有抑制Tau蛋白的過度磷酸化的能力，及治療阿茲海默症的功效。然而，目前尚未有具有療效之GSK-3β抑制劑通過人體試驗，應用於臨床病人之治療。
綜上，目前急需發展出對於治療阿茲海默症有更佳療效之具有抑制GSK-3β激酶活性能力之藥劑作為治療藥劑，透過抑制神經細胞中之Tau蛋白過度磷酸化，達到治療阿茲海默症之功效。
為解決上述之問題，本發明之主要目的係提供一種喹啉衍生化合物用於製備Tau蛋白病變類疾病之醫藥組成物之用途，俾能治療如阿茲海默症等由於Tau蛋白過度磷酸化或Tau蛋白聚集所致之疾病。
為了達成上述目的，本發明提供了一種喹啉衍生化合物用於製備Tau蛋白病變類疾病之醫藥組成物上之用途，該化合 物之結構係如下式(I)或式(II)所式：
於本發明中，上述式(I)或式(II)所示之喹啉衍生化合物於該醫藥組成物中之濃度並無特別的限制，可依實際使用的狀態而定，例如可依患病的嚴重程度等因素加以調整，使得提供給患者之該醫藥組成物中，包含醫療有效量之式(I)所示之喹啉衍生化合物、或包含醫療有效量之式(II)所示之喹啉衍生化合物。而於本發明之一實施態樣之醫藥組成物中，包含醫療有效量之式(I)或式(II)所示之喹啉衍生化合物濃度可為1nM至100μM；而於本發明之一較佳實施態樣之醫藥組成物中，式(I)或式(II)所示之喹啉衍生化合物濃度可為10nM至50μM。
於本發明中，該Tau蛋白病變類疾病可指Tau蛋白過度磷酸化或Tau蛋白聚集所導致之神經退化性疾病，尤指於神經元、膠質細胞、或路易體中有Tau蛋白過度磷酸化或Tau蛋白聚集所致之神經退化性疾病，舉例而言，為阿茲海默症、額顳葉失智症(皮克症；Pick’s disesase)、進行性核上神經麻痺症、拳擊員失智症、萊克-巴迪症(複合型巴金森失智症；Lytico-Bodig disease)、纏結主導型失智症、嗜銀顆粒症、神經結膠質細胞瘤、神經節細 胞瘤、亞急性硬化性白質腦炎、鉛腦部病變、節結性硬化症、哈-斯二氏症(Hallervorden-Spatz disease)、及脂褐質儲積症。其中係以阿茲海默症及額顳葉失智症為最常見之Tau蛋白病變類疾病。
根據上文所述，本發明之又一目的係在於提供一種喹啉衍生化合物用於製備治療阿茲海默症之醫藥組成物上之用途，該化合物係如式(I)或式(II)所示：
於本發明中，上述式(I)或式(II)所示之喹啉衍生化合物於該醫藥組成物中之濃度並無特別的限制，可依實際使用的狀態而定，例如可依罹患阿茲海默症的嚴重程度等因素加以調整，使得提供給患者之該醫藥組成物中，包含醫療有效量之式(I)或式(II)所示之喹啉衍生化合物。而於本發明之一實施態樣之醫藥組成物中，式(I)或式(II)所示之喹啉衍生化合物濃度可為1nM至100μM；而於本發明之一較佳實施態樣之醫藥組成物中，式(I)或式(II)所示之喹啉衍生化合物濃度可為10nM至50μM。
另外，本發明更提供一種喹啉衍生化合物用於減少Tau蛋白過度磷酸化或Tau蛋白聚集上之用途，該喹啉衍生化合物係由下式(I)或式(II)所示：
於本發明中，於該喹啉衍生化合物係肝醣合成酶激酶-3β抑制劑(GSK-3β inhibitor)，透過抑制GSK-3β之活性，進而降低Tau蛋白過度磷酸化。
於本文中「降低」、「減少」、「減緩」、或「抑制」之用語，係指將包含本發明之式(I)或式(II)所示之喹啉衍生化合物之醫藥組成物，投予患有Tau蛋白過度磷酸化或Tau蛋白聚集所致之病症之患者，或有朝上述病症發展傾向之患者，以期達到治療、減輕、減緩、改善此病症之傾向。
為了本發明之用途，上述式(I)或式(II)所示之喹啉衍生化合物所製備之醫藥組成物，可取決待治療的疾病以及疾病的嚴重程度，選擇藉由經口服、非口服(例如經皮下、硬膜下、靜脈內、肌肉、鞘內、腹膜內、顱內、動脈內、或病灶內投藥)、表面、局部、經直腸、經鼻(例如氣霧劑、吸入劑、或粉劑)、舌下、陰道、或經由植入型藥盒等方式投藥，但不限制於此。
因此，本發明所提供之式(I)或式(II)所示之喹啉衍生化合物可透過任何一種習知的製藥程序以製備Tau蛋白病變類疾病之醫藥治療用藥或保健食品。因此，依據使用方式或需求，本 發明所製備之醫藥組成物包括式(I)或式(II)所示之喹啉衍生化合物外，更包括一或多個醫藥上可接受之載體、稀釋劑、或賦形劑。
舉例而言，該醫藥組成物可調配成固體或液體形式。而當醫藥組成物為固態形式時，可使用的固體賦形劑可包括粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、以及栓劑等；固體形式之醫藥組成物可更包括固體調配物，如調味劑、黏合劑、防腐劑、崩解劑、助流劑、以及填料等，但不限於此。另外，液態形式的醫藥組成物中所使用之液態賦形劑可包括水、溶液、懸浮液、以及乳劑等；液態形式之醫藥組成物亦可更包括液態調配物，如著色劑、調味劑、分散劑、抗菌劑、及穩定劑等，但不受限於此。
於本文中「醫療有效量」之用語，係指所投予之醫藥組成物中，式(I)或式(II)所示之喹啉衍生化合物之活性成分足以誘發所需醫藥或醫療效力時的含量。決定醫療有效量時，可由本領域之技術人員(如醫師、藥劑師)，考量各種因素，如患者之體型、年齡、性別、身體健康狀態、所涉及之特定疾病、所涉及之特定疾病之程度或嚴重性、患者的反應、投藥模式、療程、並用之藥物、或其他相關之條件而決定。
於本文中「治療」之用語係指得到所需之醫藥與生理效力。該效力可為預防或部分預防疾病、其症狀或病症之預防方法、部分或完全治癒疾病、或因疾病造成之症狀或不良反應之治療法。本文中「治療」之用語係涵蓋哺乳動物，特別為人類疾病之治療，且包括針對有罹患疾病傾向但尚未診斷出疾病之預 防；抑制疾病，亦即壓制或降低疾病或其臨床症狀之發展；或緩解疾病，即緩解疾病及/或其症狀之用途。
圖1係本發明一較佳實施例之DsRed螢光量分析圖。
圖2係本發明一較佳實施例之細胞數及細胞毒性分析圖。
圖3係本發明一較佳實施例之總GSK-3β及磷酸化GSK-3β表現量結果圖。
圖4係本發明一較佳實施例之總GSK-3β及磷酸化GSK-3β表現量分析圖。
圖5係本發明一較佳實施例之總Tau蛋白以及磷酸化Tau蛋白表現量結果圖。
圖6係本發明一較佳實施例之總Tau蛋白以及磷酸化Tau蛋白表現量分析圖。
圖7係本發明一較佳實施例中，NeuN相對表現量之分析圖。
圖8係本發明一較佳實施例中，相對神經突長度之分析圖。
圖9係本發明一較佳實施例中，相對神經分支數量分析圖。
[統計分析]
以下數據皆以平均值±標準差(SD)來表示，各實驗皆分 別執行3次獨立實驗，並利用學生t試驗(Student’s t-test)分析比較未分類之變異量，所有P值皆為雙尾(two-tailed)，且p<0.05表示具有顯著差異。
[實施例1]-抑制GSK-3β之活性評估
以下進行式(I)及式(II)所示之喹啉衍生化合物(下文中分別以化合物(I)及化合物(II)表示)對於抑制GSK-3β之活性評估，並使用如下式(III)所示之已知的GSK-3β抑制劑SB216763(購自Sigma，產品號：S3442)做為正對照組。
GSK-3β激酶活性測定係使用ADP-GloTM激酶檢測系統進行檢測。本檢測係使用重組人類GSK-3β(產品號V1991；購自Promega)作為酶，該GSK-3β的受質係來自第一型肝醣合成酶之胜肽(YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE)，其對應肝醣合成酶的區域係藉由GSK-3β而磷酸化。包含25μM之ATP、0.2mg/ml之GSK-3β受質、1ng之GSK-3β、以及連續稀釋之化合物(I)、化合物(II)或化合物(III)之混合物(25μl)係於30℃下進行反應30分鐘。激酶的活性數據以相對光單元(RLU)以進行測定，相對光單元係直接與ADP的產生量相關。
化合物(I)、化合物(II)以及化合物(III)對於GSK-3β之半抑制濃度IC50係透過使用SIGMAPLOT軟體來計算。化合物(III)為已知之GSK-3β抑制劑，其激酶檢測結果顯示其半抑制濃度IC50有效劑量為0.018μM。而當化合物(I)或化合物(II)的濃度為0.018μM時，化合物(I)之GSK-3β殘餘活性為36.1±1.1%，而化合物(II)之GSK-3β殘餘活性為90.9±6.6%，化合物(I)之半抑制濃度IC50為0.0002μM，化合物(II)在飽和溶解度以內之濃度(<25μM)所測得的殘餘活性皆達90%以上。
[實施例2]-抑制Tau蛋白聚集功效之評估
首先，使用經紅螢光標記之Tau蛋白C端重複區域(最長的異構體Tau441之TauRD-Gln244-Glu372)之聚集突變型(△K280)誘導表現之人類胚胎腎臟(HEK 293)細胞。TauRD-DsRed係以混合的人類巨細胞病毒(CMV)/TetO2啟動子調控，可藉由添加多西環素(doxycycline)誘導表現。該Tet-On △K280 tauRD-DsRed 293細胞係培養於含有滅瘟素(blasticidin)(5μg/ml)以及潮黴素(hygromycin)(100μg/ml)之培養液中，並利用該細胞進行以下分析。
接著，在96孔盤中每孔種入1×105個TauRD-DsRed 293細胞，培養24小時後，使用濃度為0.1、1、10μM的剛果紅(一種習知的Tau蛋白聚集抑制劑)、化合物(I)、化合物(II)、以及化合物(III)(SB216763)進行預處理8小時後，再添加1μg/ml之多西環素(doxycycline)誘導tauRD-DsRed表現3天後，利用高通量分析系統(high content analysis system,HCA system)進行評估。
分別經溶劑、剛果紅、化合物(I)、及化合物(II)處理後之細胞螢光顯微影像中，以經溶劑處理之細胞之相對螢光強度為100%計，其螢光分析結果係如圖1所示。由圖1可知，經剛果紅處理的細胞相對於經溶劑處理之細胞，其螢光強度為110%；經化合物(I)處理的細胞，其螢光強度為116%；以及經化合物(II)處裡的細胞，其螢光強度為126%。顯示本發明之化合物(I)以及化合物(II)確實具有抑制Tau蛋白聚集之功效(*p<0.05,**p<0.01)。
另外，TauRD-DsRed 293細胞之IC50細胞毒性值係如圖2所示，其中，標準線表示50%的存活率。而化合物(I)之IC50為25.7μM，化合物(II)之IC50為26.0μM。
[實施例3]-抑制Tau蛋白磷酸化之評估
首先，使用經紅螢光標記之Tau蛋白C端重複區域(最長的異構體Tau441之TauRD-Gln244-Glu372)之聚集突變型(△K280)誘導表現之人類神經瘤(SH-SY5Y)細胞。TauRD-DsRed係以混合的人類巨細胞病毒(CMV)/TetO2啟動子調控，可藉由添加多西環素(doxycycline)誘導表現。該Tet-On △K280 tauRD-DsRed SH-SY5Y細胞係培養於含有滅瘟素(blasticidin)(5μg/ml)以及潮黴素(hygromycin)(100μg/ml)之培養液中，並利用該細胞進行以下分析。
本實施例係驗證細胞中磷酸化GSK-3β(不具活性)之含量以及磷酸化Tau蛋白之含量，以分析化合物(I)及化合物(II)抑制Tau蛋白磷酸化的能力。為了檢測磷酸化GSK-3β以及磷酸化Tau蛋 白之含量，首先，在6孔盤中每孔種入1×105個SH-SY5Y tauRD-DsRed細胞時，同時添加10μM之全反式視黃酸(all-trans retinoic acid)誘導細胞的神經分化。培養24小時後，接著使用濃度為10μM的化合物(I)及化合物(II)進行預處理8小時後，再添加1μg/ml之多西環素(doxycycline)誘導tauRD-DsRed表現7天，再利用西方墨點分析法(western blotting analysis)，使用含有50mM Tris-HCl、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、0.1%SDS、0.5%去氧膽酸鈉、1% Triton X-100、蛋白質酶抑制劑混合物(購自Calbiochem)之蛋白質萃取緩衝液(RIPA buffer)打破上述細胞，以得到總蛋白。取25μg總蛋白於10%之SDS-聚丙烯醯胺膠體進行電泳，並轉漬蛋白質至硝化纖維膜。阻隔(blocking)降低非專一性抗體抗原結合後，加入總GSK-3β(1：1000稀釋；購自Cell Signaling)、p-GSK-3β(Ser9)(1：1000稀釋；購自Cell Signaling)、總Tau(1：500稀釋；購自Dako)、p-Tau(Ser202)(1：500稀釋；購自AnaSpec)、p-Tau(Thr231及Ser396)(1：1000稀釋；購自Invitrogen)、以及GAPDH(1：2000稀釋；購自MDBio)抗體，放置於4℃一晚。接著，使用以1：5000稀釋之結合辣根過氧化物酶(horseradish peroxidase)之山羊抗-鼠、山羊抗-兔子、或驢子抗-山羊之IgG抗體(GeneTex)及化學發光受質(購自Millipore)偵測反應複合物，以檢測其於細胞內之表現量。
上述之總GSK-3β及磷酸化GSK-3β表現量之檢測結果係如圖3所示，其量化分析係如圖4所示(*p<0.05,***p<0.001)。由 結果可明顯指出，未經處理、經化合物(I)以及經化合物(II)處理之細胞中，總GSK-3β的含量並未有顯著的變化，然經化合物(I)及化合物(II)處理之細胞中，磷酸化GSK-3β(ser9)之含量增加，相對於未經處理的細胞(以100%計)，該經化合物(I)及化合物(II)處理的細胞中ser9位點磷酸化的GSK-3β的表現量為143-130%(p=0.020-<0.001)，故化合物(I)及化合物(II)確實增加SH-SY5Y tauRD-DsRed細胞中磷酸化GSK-3β的表現量。
另外，總Tau蛋白以及磷酸化Tau蛋白(Ser202、Thr231、及Ser396)表現量之檢測結果係如圖5所示，其量化分析係如圖6所示。由結果可明顯得知，經化合物(I)及化合物(II)處理之細胞中，其三個磷酸化位點之磷酸化Tau蛋白的表現量皆明顯下降，相對於未經處理之細胞(以100%計)，Ser202位點磷酸化Tau蛋白的表現量為30%-59%(p=0.048-<0.001)；Thr231位點磷酸化Tau蛋白的表現量為32%-62%(p=0.030-0.014)；以及Ser396位點磷酸化Tau蛋白的表現量為53%-61%(p=0.026-0.014)。
根據上述實驗結果，證實了化合物(I)及化合物(II)可藉增加磷酸化GSK-3β的含量，來抑制GSK-3β激酶活性，進而降低SH-SY5Y tauRD-DsRed細胞中磷酸化Tau蛋白的含量。
[實施例4]-小鼠海馬迴細胞培養
取出16至18天大的C57BL/6J小鼠胚胎之海馬迴組織，並分離出初代培養細胞，於體外培養第4及第7天時，加入2μM之阿糖胞苷(cytosine arabinoside)於培養液中，以減少神經膠質細胞 數量。接著，於體外培養第9天，使用10nM之渥曼青黴素(Wortmannin；WT)以及GF109203X(GFX)誘導Tau蛋白過度磷酸化，以模擬阿茲海默症。
濃度為1μM之化合物(I)及化合物(II)係於第9天添加至細胞培養液中，培養12小時後收集細胞，並進行NeuN(神經元)以及MAP2(神經突狀態)的免疫染色。
圖7至圖9係分別為存活的神經元細胞數量(NeuN相對表現量)、相對神經突長度、以及相對神經元分支數量的量化分析(n=3)(*,& p<0.05；**,## p<0.01；### p<0.001)。由實驗結果顯示，WT以及GFX(WT/GFX)顯著地降低了神經元存活率以及神經突長度，而經化合物(I)或化合物(II)處理之細胞則有減緩因WT以及GFX誘導所導致神經元存活率降低以及神經突長度降低的現象，進而表現出顯著的神經保護效果。
綜合以上實施數據，本發明所提供之式(I)及式(II)所示之喹啉衍生化合物具有抑制GSK-3β活性之功效，並於細胞培養模式中，證實了式(I)及式(II)所示之喹啉衍生化合物能有效降低Tau蛋白聚集、降低磷酸化Tau蛋白的表現等功效，以及可減緩小鼠海馬迴組織的神經炎症。由於式(I)及式(II)所示之喹啉衍生化合物具有減少Tau蛋白過度磷酸化或Tau蛋白聚集的功效，因此式(I)及式(II)所示之喹啉衍生化合物對於Tau蛋白病變類疾病，如阿茲海默症或額顳葉失智症等神經退化性疾病，具有抑制、降低疾病或臨床症狀之發展、或緩解疾病以及臨床症狀之效果。

Claims (7)

  1. 一種喹啉衍生化合物用於製備Tau蛋白病變類疾病之醫藥組成物上之用途，該喹啉衍生化合物之結構係由以下式(I)或式(II)所示：
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該Tau蛋白病變類疾病係Tau蛋白過度磷酸化或Tau蛋白聚集所致之神經退化性疾病。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該Tau蛋白病變類疾病係於神經元、膠質細胞、或路易體中有Tau蛋白過度磷酸化或Tau蛋白聚集所致之神經退化性疾病。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該Tau蛋白病變類疾病係阿茲海默症或額顯葉失智症。
  5. 一種喹啉衍生化合物用於製備治療阿茲海默症之醫藥組成物上之用途，該喹啉衍生化合物之結構係由下式(I)或式(II)所示：
  6. 一種喹啉衍生化合物用於製備減少Tau蛋白過度磷酸化或Tau蛋白聚集類疾病之醫藥組成物上之用途，該喹啉衍生化合物之結構係由以下式(I)或式(II)所示：
  7. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中，該化合物係透過抑制肝醣合成酶激酶-3β(GSK-3β)之活性，進而降低Tau蛋白過度磷酸化。
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