KR102633592B1 - 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 자폐 스펙트럼 장애 치료방법 - Google Patents
자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 자폐 스펙트럼 장애 치료방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 자폐 스펙트럼 장애 치료방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 자폐 스펙트럼 장애 치료방법에 관한 것이다.
신경정신질환 가운데 자폐 스펙트럼 장애는 유아기로부터 뇌 신경 발달 이상으로 생기는 신경발달질환으로 알려져 있으며, 여러 유전자의 돌연변이 또는 환경적 요인에 따라 질환을 유도하는 것으로 알려져 있다.
자폐 스펙트럼 장애의 유전적 원인으로는 Shank3 유전자가 대표적이며, 이외에 Chd8, Pten, Clock19 등에 의해 질환이 발달된다고 알려 있으며 특히 신경세포의 시냅스 기능과 발달의 문제를 일으킨다고 알려져 왔다. 예를 들어, 흥분성 시냅스의 형태적, 기능적 악화로 시냅스 구성 단백질인 HOMER, SAPAP3와 AMPA, NMDA 수용체의 비정상적인 발현으로 병리학적 증상이 나타난다고 보고 되고 있으나, 현재까지 연구는 신경발달 과정에서 근본적인 발병 기전을 이해하기보다 흥분성 및 억제성 신경세포에서 보이는 시냅스의 불균형 증상을 밝히는데 그치고 있다. 이외에도 자폐 질환의 원인에 대해 다양한 연구가 계속되고 있으나 신경세포의 시냅스 기능과 관련한 행동분석 측면을 설명하기에는 부족한 부분이 많다.
한편, 현재 자폐증 치료를 위해 사용되는 치료법은 약물치료 및 인지행동치료법 등이 있는데, 약물치료법은 신경세포에서 분비되는 신경전달물질 (도파민, 세레토닌, 바소프레신, 노르에피네프린 등) 또는 그 수용체들을 차단하여 신경전달물질의 비정상적인 작용을 조절하고, 신경세포의 독성 및 세포사멸을 예방 및 지연시키는 역할을 한다. 그 예로, 항우울제-SSRI, 항정신병 약물, 항경련제, 각성제 등이 있다. 하지만 이러한 약물은 모두 환자에게 보이는 증상을 완화하는 목적으로 사용되고 있으며, 자폐증에 대한 근본적 치료효과는 한계가 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 기존 암 치료제로 승인되어 있는 라베프라졸(Rabeprazole) 및 채토신(Chaetocin)이 자폐 스펙트럼 장애의 치료 효과를 가진다는 것을 새롭게 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
Abrahams BS, Geschwind DH; Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology; Nat Rev Genet. 2008 Jun;9(6):493.
본 발명의 목적은 라베프라졸(Rabeprazole), 채토신(Chaetocin) 및 이들의 염 중 1 이상을 유효성분으로 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 라베프라졸(Rabeprazole), 채토신(Chaetocin) 및 이들의 염 중 1 이상을 투여하는 단계를 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 라베프라졸(Rabeprazole), 채토신(Chaetocin) 및 이들의 염 중 1 이상을 유효성분으로 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 라베프라졸(Rabeprazole), 채토신(Chaetocin) 및 이들의 염 중 1 이상을 유효성분으로 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 발명에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 하나의 양태는 라베프라졸(Rabeprazole), 채토신(Chaetocin) 및 이들의 염 중 1 이상을 유효성분으로 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 라베프라졸(Rabeprazole), 채토신(Chaetocin) 및 이들의 염 중 1 이상의 화합물의, 자폐 스펙트럼 에방 또는 치료를 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 라베프라졸(Rabeprazole) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 채토신(Chaetocin) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, "라베프라졸(Rabeprazole)"은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1의 화합물은 "(RS)-2-([4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole" 로 명명될 수 있다.
상기 라베프라졸은 상품명"Aciphex"로도 알려져 있고, 주로 위산의 분비를 감소 시켜, 위궤양, 역류성 식도염의 치료에 사용되는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서, "채토신(Chaetocin)"은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
[화학식 2]
상기 화학식 2의 화합물은 "(1S,3R,11R,14S)-14-(hydroxymethyl)-3-[(1S,3R,11R,14S)-14-(hydroxymethyl)-18-methyl-13,17-dioxo-15,16-dithia-10,12,18-triazapentacyclo[12.2.2.01,12.03,11.04,9]octadeca-4,6,8-trien-3-yl]-18-methyl-15,16-dithia-10,12,18-triazapentacyclo[12.2.2.01,12.03,11.04,9]octadeca-4,6,8-triene-13,17-dione"으로 명명될 수 있다.
채토신은 비소세포성 폐암, 간암, 뇌종양 및 백혈병 등 광범위한 종류의 암세포주에서 항암 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
그러나, 라베프라졸 및 채토신과 자폐 스펙트럼 장애의 관련성은 이제까지 알려져 있지 않았다.
본 발명의 일 구현예에서는 라베프라졸, 채토신을 자폐 스펙트럼 장애 동물 모델에 투여한 결과, 자폐 행동이 개선되는 것을 확인하여, 상기 화합물들의 신규한 용도, 즉 상기 라베프라졸, 채토신이 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 라베프라졸 및/또는 채토신 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함할 수 있다.
본 발명의 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"은 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 통상적으로 금속염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다. 다만 이는 일 예시로, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 효과를 갖는 범위에서 당업자가 적절한 형태를 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
보다 구체적으로, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리락틱액시드(Poly Lactic Acid), 폴리-L-락틱액시드(poly-L-lactic acid), 광물유 등을 들 수 있다.
상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주 사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 담체의 형태로는 각종 부정형의 담체, 마이크로 스피어, 나노파이버 등을 포함할 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료를 나타내는 범위에서 당업자가 적절한 중량%로 포함시켜 사용할 수 있다.
본 발명에서, "자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder)" 는 "자폐증(autism)" 으로도 칭해지며, 전반적인 발달장애(Pervasive Developmental Disorder; PDD)로서 사회적 상화작용의 장애, 의사소통의 장애, 반복적이고 상동증(Stereotypy)적인 행동을 보이는 신경발달장애이다. 자폐 스펙트럼 장애는 다양한 형태로 나타나고 개인에 따라 심각한 정도가 다르며, 자폐장애(autistic disorder), 전반적인 발달장애(Pervasive Developmental Disorder; PDD), 사회적 상화작용의 장애, 의사소통의 장애, 반복적 상동증, 레트장애(Rett's disorder), 소아기 붕괴장애(childhood disintegrative disorder), 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrome), 강박증(obsession disorder), 강박장애(obsessive compulsive disorder), 및 특정불능의 전반적 발달장애(Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified; PDD-NOS)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환을 포함한다.
본 발명에서 용어, "예방" 은 자폐 스펙트럼 장애의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 용어, "치료"는 자폐 스펙트럼 장애의 증세를 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
일 구현예로, 본 발명의 라베프라졸 및/또는 채토신은 휴면기 신경줄기세포의 휴면 활성을 억제하여, 비정상적인 신경 패턴을 회복시키는 것일 수 있다.
본 발명에서, "휴면기 신경줄기세포(quiescent neural stem cells; qNSC)"는 휴면 상태에 있는 신경줄기세포를 지칭한다. 구체적으로 휴면 상태는 세포 주기 상 G0기 또는 G1기에 있는 상태일 수 있다.
성체의 신경줄기세포는 대부분 휴면 상태로 존재하며, 뇌 속의 뇌실(ventricular) 주변의 뇌실 하 영역(Sub ventricular zone, SVZ) 영역과 해마(hippocampus)의 과립밀 영역(subgranular zone, SGZ)에 분포하는 것으로 알려져 있다. 한편 성체의 신경줄기세포는 휴면 상태에 있다가 신경세포로 분화하거나 자가증식을 통해 신경줄기세포를 생산하는 역할을 하므로 휴면기 신경줄기세포는 최상위 신경줄기세포로도 칭해지고, 휴면기 신경줄기세포로부터 시작되는 신경발달 과정은 뇌에 새로운 뇌세포를 제공하는 데 중요한 역할을 한다.
본 발명에서, "휴면 활성의 증가"는 휴면 상태의 신경줄기세포 수의 증가, 휴면기 신경줄기세포의 활성화 억제 또는 감소, 활성 줄기세포 수의 감소, 활성 줄기세포(active NSCs, aNSC)의 휴면기로의 전환 증가 등을 모두 포함한다. 마찬가지로, "휴면 활성의 억제" 는 휴면 상태의 신경줄기세포 수의 감소, 휴면기 신경줄기세포의 활성화 증가, 활성 줄기세포 수의 증가, 활성 줄기세포의 휴면기로의 전환 억제 또는 감소 등을 모두 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서는, 자폐 마우스 모델에서 휴면기 신경줄기세포(quiescent NSCs, qNSCs)의 휴면 활성이 정상 수준에 비해 증가하는 비정상적인 신경 발달 패턴을 확인하고, 상기 자폐 마우스 모델에 라베프라졸, 채토신을 투여한 결과, 휴면기 신경줄기세포의 휴면 활성을 억제하여, 정상적 신경 발달 패턴으로 회복하는 것을 확인하였다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 라베프라졸(Rabeprazole), 채토신(Chaetocin) 및 이들의 염 중 1 이상을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorder)의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 예방 또는 치료 방법은 본 발명의 라베프라졸 및/또는 채토신; 상기 화합물의 염; 또는 상기 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물을, 자폐 스펙트럼 장애가 발병되거나 발병 의심이 있는 개체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 "개체" 는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 쥐, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있다. 또한 인간을 제외한 동물을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 자폐 스펙트럼 장애가 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 동물을 포함한다.
본 발명의 예방 또는 치료 방법에서, 상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 치료 방법에서 투여 경로는 특별히 제한되지 않으나, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 일 구현예로, 비경구 투여 시, 개체의 뇌실 하 영역(Sub ventricular zone, SVZ) 영역 또는 해마(hippocampus)의 과립밀 영역(subgranular zone, SGZ)에 투여될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 상기 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 단독으로 투여하거나 공지된 치료제와 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 라베프라졸(Rabeprazole), 채토신(Chaetocin) 및 이들의 염 중 1 이상을 유효성분으로 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "개선"은 본 발명에 따른 건강기능식품 조성물 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, "건강기능식품" 이란 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, '기능성'은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학 적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 한편, 건강식품은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품은 건강 보조 목적의 식품을 의미하는데, 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용될 수 있다.
본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조 시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 또한, 상기 식품 조성물은 방부제, 살균제, 산화방지제, 착색제, 발색제, 표백제, 조미료, 감미료, 향료, 팽창제, 강화제, 유화제, 증점제, 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 식품의 제형은 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품은 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다. 본 발명의 식품 조성물에 포함되는 화합물의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다면 식품 조성물에 다양한 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 라베프라졸(Rabeprazole), 채토신(Chaetocin) 및 이들의 염 중 1 이상을 유효성분으로 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 제공하는 약학적 조성물을 자폐 스펙트럼 장애의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 Saline 처리한 대조군 및 Rabeprazole(A) 또는 Chaetocin(B)을 처리한 Shank3 KO 마우스의 SVZ에서 Gfap, Sox2, Ki67에 대한 qNSC 및 aNSC 수의 정량화 데이터이다. Gfap+,Sox2+,Ki67- 세포는 qNSC를 나타내고, Gfap+,Sox2+,Ki67+ 세포는 aNSC를 나타낸다.
도 2은 Saline을 처리한 대조군 및 및 Rabeprazole(A) 또는 Chaetocin(B)을 처리한 Shank3 KO 마우스 SVZ에서 휴면기 신경줄기세포 수의 정량화 결과이다. Gfap+,Sox2+,EGFR-, Gfap+,Clusterin+,H3K4me3+ 세포는 qNSC를 나타내며, Gfap+,Sox2+,EGFR+ 세포는 aNSC를 나타낸다.
도 3은 Saline을 처리한 대조군 및 및 Rabeprazole(A) 또는 Chaetocin(B)을 처리한 Shank3 KO 마우스 SVZ에서 Gfap+,Clusterin+,H3K4me3+ (qNSC) 수의 정량화 결과이다.
도 4는 (A) Saline 및 Rabeprazole을 처리한 대조군 및 Shank3 KO 마우스의 사회적 상호작용을 평가하기 위한 마우스 행동실험 결과, 3개의 각 챔버에서 소요된 시간을 수치화한 그래프이다. (B) Rabeprazole이 처리 된 대조군 및 Shank3 KO 마우스의 비사회적 (NS) 또는 사회적 (Soc) 자극에 대한 탐색시간의 비율인 사회적 선호도 지수를 나타낸 그래프이다. (C) Saline 및 Chaetocin을 처리한 후, 3개의 각 챔버에서 소요된 시간을 수치화한 그래프이다. (D) Chaetocin이 처리 된 대조군 및 Shank3 KO 마우스의 비사회적 (NS) 또는 사회적 (Soc) 자극에 대한 탐색시간의 비율인 사회적 선호도 지수를 나타낸 그래프이다.
도 2은 Saline을 처리한 대조군 및 및 Rabeprazole(A) 또는 Chaetocin(B)을 처리한 Shank3 KO 마우스 SVZ에서 휴면기 신경줄기세포 수의 정량화 결과이다. Gfap+,Sox2+,EGFR-, Gfap+,Clusterin+,H3K4me3+ 세포는 qNSC를 나타내며, Gfap+,Sox2+,EGFR+ 세포는 aNSC를 나타낸다.
도 3은 Saline을 처리한 대조군 및 및 Rabeprazole(A) 또는 Chaetocin(B)을 처리한 Shank3 KO 마우스 SVZ에서 Gfap+,Clusterin+,H3K4me3+ (qNSC) 수의 정량화 결과이다.
도 4는 (A) Saline 및 Rabeprazole을 처리한 대조군 및 Shank3 KO 마우스의 사회적 상호작용을 평가하기 위한 마우스 행동실험 결과, 3개의 각 챔버에서 소요된 시간을 수치화한 그래프이다. (B) Rabeprazole이 처리 된 대조군 및 Shank3 KO 마우스의 비사회적 (NS) 또는 사회적 (Soc) 자극에 대한 탐색시간의 비율인 사회적 선호도 지수를 나타낸 그래프이다. (C) Saline 및 Chaetocin을 처리한 후, 3개의 각 챔버에서 소요된 시간을 수치화한 그래프이다. (D) Chaetocin이 처리 된 대조군 및 Shank3 KO 마우스의 비사회적 (NS) 또는 사회적 (Soc) 자극에 대한 탐색시간의 비율인 사회적 선호도 지수를 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 자폐 스펙트럼 장애 마우스 모델에서 라베프라졸, 채토신에 의한 비정상적인 휴면기 신경줄기세포 활성 조절 검증.
자폐 스펙트럼 장애 마우스 뇌에서 비정상적인 신경 발달 패턴이 라베프라졸(Rabeprazole) 및 채토신(Chaetocin)에 의해 회복되는지 면역형광법으로 검증하였다. 자폐 스펙트럼 장애 마우스 모델로는 Shank3 결핍 마우스 뇌를 사용하였으며, 뇌실 하 영역 (subventricular zone, SVZ)에서 휴면기 또는 활성 신경줄기세포를 확인하였다. 또한 상기 자폐 스펙트럼 장애 마우스 모델에 라베프라졸 (20mg/kg, 1일 1회, 7일간) 및 채토신 (0.3 mg / kg, 1일 1회, 3일간)을 주사한 이후 변화를 확인하였다.
도 1 내지 3에 나타난 바와 같이, Shank3 결핍 자폐증 마우스에서는 휴면기 신경줄기세포, 즉 GFAP+, Sox2+, Ki67- qNSCs (도 1), GFAP+, Sox2+, EFGR- qNSC (도 2) 및 H3K4me3+, GFAP+, Clusterin+ qNSC (도 3)의 수가 정상 마우스에 비해 많았으나, 라베프라졸 및 채토신 투여 2 주 후, 자폐증 마우스 모델에서 qNSCs 수가 급격히 감소한 반면, 활성 신경줄기세포(aNSC; 도면에 GFAP+, Sox2+, Ki67+ aNSC 및 GFAP+, Sox2+, EFGR+ aNSC로 표시)의 수가 증가함을 확인하였다.
이러한 결과는 자폐 스펙트럼 장애 마우스 모델에서 나타나는 qNSC의 비정상적 휴면상태를 Rabeprazole 및 Chaetocin이 억제하여, 정상적인 성인 신경발생으로 회복시키는 것임을 보여준다.
실시예 2. 자폐 스펙트럼 장애 마우스 모델에서 라베프라졸, 채토신에 의한 사회적 행동결손 치료효과 분석.
Shank3가 결핍된 자폐증 마우스 모델에서 라베프라졸의 치료 효과를 확인하기 위해 라베프라졸(20mg/kg, 1일 1회) 을 7일 동안 대조군 및 Shank3 결핍 마우스에 주사한 후, 사회적 상호작용 행동 테스트를 수행하였다. 라베프라졸을 투여한 Shank3 결핍 마우스는, 식염수(saline)를 처리한 Shank3 결핍 마우스와 비교하여 사회적 자극에 참여하는데 훨씬 더 많은 시간을 소비했음을 확인하였다. 이는, 식염수를 투여한 Shank3 결핍되지 않은 정상 대조군 마우스와 유사한 수준이다 (도 4A).
또한, 사회적 자극과 비사회적 자극에 대한 비율을 나타낸 사회적 선호도를 평가하였을 때, 라베프라졸을 투여한 Shank3 결핍 마우스가 정상 대조군 마우스와 비슷한 사회적 선호도를 나타내는 것으로 보아 라베프라졸에 의해 대표적 자폐증 증상인 사회성 결여를 완화시킬 수 있음을 증명하였다 (도 4B).
추가적으로, 채토신 (0.3 mg / kg, 1일 1회, 3일간) 을 대조군 및 Shank3 결핍 마우스에 주사하여 사회성 자극에 대한 행동실험을 진행하였다. 라베프라졸의 결과와 유사하게 채토신을 투여하였을 때, 사회적 선호도가 증가하는 결과를 보였다 (도4 C,D).
따라서, 라베프라졸 및 채토신 두 약물이 자폐 스펙트럼 장애 관련 사회적 행동결손을 치료하기 위해 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (7)
- 라베프라졸(Rabeprazole)을 유효성분으로 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 조성물은 휴면기 신경줄기세포의 휴면 활성을 억제하여, 비정상적인 신경 패턴을 회복시키는 것인, 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 라베프라졸(Rabeprazole)을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료방법으로,
상기 라베프라졸(Rabeprazole)은 휴면기 신경줄기세포의 휴면 활성을 억제하여, 비정상적인 신경 패턴을 회복시키는 것인, 치료방법.
- 라베프라졸(Rabeprazole)을 유효성분으로 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 조성물은 휴면기 신경줄기세포의 휴면 활성을 억제하여, 비정상적인 신경 패턴을 회복시키는 것인, 건강기능식품 조성물.
- 라베프라졸(Rabeprazole)을 유효성분으로 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 개선용 사료 조성물로서,
상기 조성물은 휴면기 신경줄기세포의 휴면 활성을 억제하여, 비정상적인 신경 패턴을 회복시키는 것인, 사료 조성물.
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