KR102397333B1

KR102397333B1 - 클레마스틴을 포함하는 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물

Info

Publication number: KR102397333B1
Application number: KR1020200179438A
Authority: KR
Inventors: 추현아; 김정진; 강택; 우지완; 곽리나; 이보라; 장성홍; 조약돌; 한대희; 구희정
Original assignee: 주식회사 스탠다임; 한국과학기술연구원
Priority date: 2020-12-21
Filing date: 2020-12-21
Publication date: 2022-05-13
Also published as: WO2022139341A1

Abstract

본 발명은 클레마스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 반복행동 패턴을 개선하는 효과가 탁월하여, 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군과 같은 반복행동 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.

Description

클레마스틴을 포함하는 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING OBSESSIVE-COMPULSIVE DISORDER, TIC DISORDER OR TOURETTE SYNDROME COMPRISING CLEMASTINE}

본 발명은 클레마스틴을 포함하는 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

강박장애(obsessive-compulsive disorder)는 일반적으로, 원하지 않는 생각과 행동을 반복하게 되는 질환으로, 강박적 사고(obsession)와 이를 해소하기 위해 반복적으로 나타내는 강박적 행동(compulsion)이 주된 증상이다. 강박적 행동은 주로 청결행동, 확인행동, 반복행동, 정돈행동, 지연행동 등의 형태로 나타난다.

강박장애 치료제로 클로미프라민(clomipramine), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine) 등과 같은 세로토닌 재흡수 억제제가 주로 사용되지만, 신경질, 불면증, 불안증, 구토, 설사 및 체중 증가 등의 부작용이 보고되고 있다.

뚜렛 증후군(tourette syndrome)은 의식하지 못하고, 통제되지 않는 소리나 행동을 반복하는 신경 의학적 이상 상태로, 운동 틱(tic)과 음성 틱이 1년 이상 나타나는 것을 특징으로 하는 질환이다. 틱은 조절이 되지 않고 매우 다양한 형태로 나타나며, 반복적인 특징이 있다.

뚜렛 증후군 환자의 틱을 억제하는 약물치료로 도파민 수용체 길항제인 할로페리돌(haloperidol), 플루페나진(fluphenazine), 피모짓(pimozide) 등이 사용되지만, 불쾌감이나 추체외로 증상, 인지기능 저하 등의 부작용이 있다.

이와 같이, 강박장애, 뚜렛 증후군 및 틱 장애와 같은 반복행동 장애에 대하여 약물을 통해 만족할 만한 수준의 치료 효과를 얻지 못하거나 부작용으로 인하여 사용이 제한되고 있어, 약효와 부작용이 개선된 새로운 약물의 개발이 요구되고 있다.

한편, 최근 신경정신질환 환자에서 신경세포에서 시냅스(synapse)의 발생 및 기능에 관여하는 유전자 변이가 많이 발견되고 있어, 시냅스 병태(synaptopathy)가 신경정신질환의 핵심 기전 중 하나로 주목받고 있다.

SHANK3(SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3)는 후시냅스 밀집체를 구성하는 핵심 구조단백질(core scaffolding protein)로서, SHANK 패밀리 중 그 변이와 신경정신질환 사이의 연관성이 가장 잘 알려져 있는 단백질이다. 유전자는 인간 염색체 22q13.3 부위에 위치하고 있으며, 22q13.3 부위의 결손은 반복행동, 활동 과다 등의 행동 장애를 갖는 펠란 맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome)의 원인으로 알려져 있다(European Neuropsychopharmacology, vol. 29, Supplement 3, 2019, page S961). 또한, 강박장애 환자의 게놈 관련 분석(genome-wide association study, GWAS)에서 강박장애 관련 유전자인 SAPAP3(PSD-95/SAP90-Binding Protein 3, DLGAP3)와 함께 SHANK3의 유의적인 유전자 발현 변화가 관찰된 것으로 보고되었다(David L. Pauls, et al., Nat Rev Neurosci, vol. 15, pp. 410-424).

한편, 클레마스틴은 메클라스틴(meclastine)으로도 지칭되는 항히스타민제로서, 알레르기성 비염, 재채기, 피부염, 가려움증에 사용되고 있다. 하지만 상기 클레마스틴의 반복행동 장애에 대한 치료 효과는 보고된 바 없다.

European Neuropsychopharmacology, vol. 29, Supplement 3, 2019, page S961 David L. Pauls, et al., Nat Rev Neurosci, vol. 15, pp. 410-424

이에, 본 발명자들은 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군의 효과적인 치료제를 선별하기 위해 연구하던 중, 인공지능(Artificial Intelligence; AI) 딥러닝 기술을 통해 선택된 클레마스틴이 SHANK3 결손(knock-out; KO) 마우스에서 반복행동 패턴을 개선하는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 클레마스틴을 유효성분으로 포함하는 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 클레마스틴을 유효성분으로 포함하는 조성물은 반복행동 패턴을 개선하는 효과가 탁월하다. 따라서, 클레마스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군과 같은 반복행동 장애의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 그루밍테스트의 실험 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 SHANK3 결손 마우스에서 클레마스틴 투여 후 그루밍 기간을 측정하여 그래프로 나타낸 것이다.

본 발명의 일 측면은, 클레마스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 명세서에서 사용하는 용어 "클레마스틴"은 (2R)-2-[2-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-페닐에톡시]에틸]-1-메틸피롤리딘의 화학명을 갖고, 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물이다.

[화학식 Ⅰ]

클레마스틴은 히스타민 H1 수용체와 결합하여 내인성 히스타민의 작용을 차단하는 아미노알킬에테르 계열의 1 세대 항히스타민제로서, 미국 식품 의약국(United States Food and Drug Administration; FDA)에 의해 허가되어 현재 일반 의약품(예, 타베질)으로 판매되고 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "강박장애"는 신경 정신의학적 질병으로서, 미국정신의학회(APA)의 정신질환 진단과 통계 편람 5판(DMS-Ⅴ)에 의하면 강박적 사고, 및 강박적 사고를 중화시키기 위해 반복되는 언어적 또는 신체적 반복행위로서의 강박적 행동을 특징으로 한다. 구체적으로 강박적 행동은 주로 청결행동, 확인행동, 반복행동, 정돈행동, 지연행동 등의 형태로 나타나지만 이에 제한되지 않고, 그 행위의 대상과 현실적인 방식으로 연결되지 않거나 과도하다. 또한, 본 발명에 따른 강박장애는 반복적인 행동을 특징으로 하는 강박장애 관련 장애를 포함할 수 있다. 강박장애 관련 장애는, 예를 들어 저장장애, 모발뽑기장애 및 피부뜯기장애가 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "틱 장애"는 신경발달 장애 중 운동장애의 범주에 속하며, 갑작스럽고 빠르고, 반복적, 비율동적, 상동증적인 동작 또는 음성 증상을 말한다. 틱 장애는 지속성(만성) 운동 또는 음성(vocal) 틱 장애, 잠정적 틱 장애, 뚜렛 장애가 있다. 상기에서 사용된 용어, "지속성 운동 틱 또는 음성 틱 장애"는 한 가지 또는 다수의 운동 틱 또는 음성 틱이 1년 이상 지속적으로 나타나지만 두 가지 모두 나타나지 않는 것을 특징으로 한다. "잠정적 틱 장애"는 한 가지 또는 다수의 운동 틱 또는 음성 틱이 존재하지만 1년 미만으로 나타나는 것을 특징으로 한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "뚜렛 증후군"이란 뚜렛 장애로 지칭되며, 다수의 운동 틱과 한 가지 또는 그 이상의 음성 틱이 모두 1년 이상 지속적으로 나타나는 것을 특징으로 한다. 하지만 두 가지 틱이 반드시 동시에 나타나는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 개체에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서, 이 염에 기인한 부작용이 화합물의 이로운 효능을 저해시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.

본 발명의 화합물인 클레마스틴의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 클레마스틴의 약학적으로 허용가능한 염은 클레마스틴 푸마르산염이다.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "예방"에는 상기 약학 조성물의 투여로 대상 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 상기 약학 조성물의 투여로 대상 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다. 구체적으로 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군에 의해 유발되는 증상의 치유, 완화, 방지, 예방, 지연 또는 감소가 포함된다.

본 발명의 클레마스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는 락토오즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘, 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.

본 발명에 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.

제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로즈, 락토오즈 또는 젤라틴 등을 섞어 제조한다.

또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

본 발명의 다른 일 구체예는 상기 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "개체"는 대상 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 약학 조성물을 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군을 가진 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료 또는 예방할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군을 예방 또는 치료 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정하지 않고, 어떠한 개체에든 적용 가능하다. 예를 들며, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 동물, 조류 및 어류 등 어느 것이나 사용할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 상기 결합체의 투여 경로는 약물이 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여. 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등이 될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양의 클레마스틴 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 일반적으로 성인(60 ㎏)의 경우 약 0.001 ㎎/일 내지 약 100 ㎎/일의 양, 구체적으로는 약 0.01 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 양, 보다 바람직하게는 약 0.1 mg/일 내지 약 5 mg/일의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 약학적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로, 병용되는 약물 등에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 이러한 투여량은 본원 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.

본 발명의 약학 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 유발을 최소화 하면서 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명의 목적상, 본 발명에 따른 약학 조성물을 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군 치료를 위해 투여하는 경우, 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군의 치료 또는 완화 효과가 있는 성분 및/또는 약제 1종 이상과 병용 및/또는 조합하여 투여할 수 있다.

구체적으로, 상기 병용 및/또는 투여는 본 발명의 클레마스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 하나 이상의 추가적인 약물을 각각 동시, 순차적, 또는 역순으로 투여할 수 있으며, 적절한 유효량의 조합으로 동시에 투여하거나, 각각 별도의 조성물로서 보관한 후 동시, 순차적 또는 역순으로 병용 투여할 수 있다.

상기 강박장애의 치료 또는 완화 효과가 있는 성분 및/또는 약제의 예로는 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어, 클로미프라민(clomipramine), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline), 시탈로프람(citalopram) 등이 있으나, 이에 제한되지 않으며, 당업계에 알려진 강박장애의 치료 또는 완화 효과가 있는 성분 및/또는 약제라면 제한 없이 사용될 수 있다.

상기 틱 장애 또는 뚜렛 증후군의 치료 또는 완화 효과가 있는 성분 및/또는 약제의 예로는 도파민 수용체 길항제, 예를 들어, 할로페리돌(haloperidol), 플루페나진(fluphenazine), 피모짓(pimozide) 등이 있으나, 이에 제한되지 않으며, 당업계에 알려진 틱 장애 또는 뚜렛 증후군의 치료 또는 완화 효과가 있는 성분 및/또는 약제라면 제한 없이 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 일 구체예는 클레마스틴 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.

본 명세서에서 사용된 용어, "개선"은 클레마스틴 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 이용하여 대상 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.

본 발명에서 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.

본 발명의 식품 조성물에서 포함할 수 있는 필수 성분으로 클레마스틴의 함유 외에는 다른 성분에는 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러 생약추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 또한, 상기 식품 보조 첨가제는 당업계에 통상적인 식품 보조 첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다.

상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드 예를 들어 포도당, 과당 등; 디사카라이드 예를 들어 말토오즈, 수크로즈 등; 및 폴리사카라이드 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외에 향미제로서 천연 향미제(예, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(예, 사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.

상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(예, 치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알길산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 관일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명에서 상기 건강 보조 식품은 건강 기능 식품 및 건강 식품 등을 포함한다. 상기 명세서에서 사용된 용어, "건강 기능(성) 식품(functional food)"이란, 특정 보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이란, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나다.

이하, 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1. 그루밍 테스트

마우스는 일반적으로 자신의 몸을 치장하는 그루밍을 나타내나, 강박장애 및 뚜렛 증후군과 같은 반복행동 장애 모델 마우스에서는 셀프 그루밍이 과도하게 증가하는 것으로 알려져 있다(Bortolato et al., J Neurosci Methods, 292:12-19). 이러한 사실에 기반하여, 야생형(WT) 마우스에 비해 비정상적인 셀프 그루밍 증가 현상이 관찰된 SHANK3 결손 마우스에 클레마스틴 푸마르산염(Cayman Chemical Company로부터 구입)을 투여하고 셀프 그루밍 변화를 관찰하여 클레마스틴의 반복행동에 대한 치료효과를 확인하였다.

구체적으로 그루밍 박스는 가로 30 ㎝, 세로 20 ㎝의 불투명한 아크릴 통을 사용하거나 투명한 아크릴 통의 모든 면을 불투명하게 가린 후(A4용지 이용), 바닥에 bedding을 약 2 ㎝ 정도 깔아서 준비하였고, 캠코더는 그루밍 박스가 캠코더 앵글에 수직으로 모두 들어올 수 있게 설치하였다(도 1).

마우스는 4 ~ 6 주령의 C87BL/6 계통의 야생형 마우스(WT, SHANK3+/+)와 SHANK3 결손 마우스(KO, SHANK3-/-)를 1주일 간 하루에 5 ~ 10 분/마리 씩 핸들링 시킨 후, 5 ~ 7주령이 된 마우스를 실험에 사용하였다. 실험군은 표 1과 같이 구성하였다.

군	동물수
SHANK3 WT_saline	6
SHANK3 WT_clemastine 5 mg/kg	6
SHANK3 WT_clemastine 10 mg/kg	6
SHANK3 KO_salilne	6
SHANK3 KO_clemastine 5 mg/kg	6
SHANK3 KO_clemastine 10 mg/kg	6

핸들링이 완료된 마우스를 30분간 새로운 환경에 적응시켰다. 이때, 적응 장소는 백색 소음을 발생시키거나 소음을 제거한 상태에서 불을 모두 끄고 적색 램프만 켜둔 상태로 유지하였다. 30분 후 마우스에 약물을 복강(i.p.) 투여하고, 같은 장소에 30분간 놓아 두었다. 이후 40 lux로 맞춰 실험 장소에 놓아 둔 그루밍 박스에 마우스를 넣고 30분간 마우스의 움직임을 녹화하였다. 녹화가 끝난 후 그루밍 박스 안의 bedding을 모두 버리고 70% 에탄올로 깨끗하게 세척하여 건조시킨 후 다음 실험을 진행하였다.

결과 분석을 위해 30분간 촬영한 녹화 파일을 재생시켜 snap 기능이 있는 스톱워치를 이용하여 수동으로 그루밍 기간과 횟수를 카운트하였다. 이때, 킁킁 거리며 냄새를 맡는 행위와 그루밍을 정확하게 구분하여 카운트하였다. 그 결과는 그래프패드 프리즘을 이용하여 그래프로 나타내고, p-value 값을 설정하였다.

그 결과, SHANK3 WT_saline 투여군과 비교하여 SHANK3 KO_saline 투여군에서 그루밍 기간이 현저히 증가하여, SHANK3 결손이 반복행동을 유발하는 인자임을 재확인하였다. 또한 SHANK3 KO_saline 투여군에 비해 SHANK KO_10 mpk 클레마스틴 투여군에서 그루밍 기간이 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다. 한편, SHANK3 WT마우스 내에서는 클레마스틴 투여에 의한 유의적인 그루밍 기간 변화가 관찰되지 않았다(도 2).

상기 결과를 통하여, 클레마스틴이 SHANK3 결손에 의해 증가된 반복행동을 경감시킴으로써, 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군과 같은 반복행동 장애의 치료에 효과적임을 확인하였다.

Claims

하기 화학식 (I)의 클레마스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서, 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군에서 반복행동을 경감시키기 위한 약학 조성물.
[화학식 Ⅰ]
제1항에 있어서,
상기 유효 성분이 클레마스틴 푸마르산염인, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
상기 강박장애는 강박적 사고 또는 이를 중화시키기 위해 반복되는 언어적 또는 신체적 반복행위로서의 강박적 행동인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
상기 뚜렛 증후군은 운동 틱 장애 및 음성 틱 장애를 모두 나타내는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군 치료제 또는 완화제를 더 포함하는 것인, 약학 조성물.
제6항에 있어서,
상기 강박장애 치료제 또는 완화제는 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하고,
틱 장애 또는 뚜렛 증후군 치료제 또는 완화제는 도파민 수용체 길항제를 포함하는 것인, 약학 조성물.
제7항에 있어서,
세로토닌 재흡수 억제제는 클로미프라민(clomipramine), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline) 및 시탈로프람(citalopram)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이고,
도파민 수용체 길항제는 할로페리돌(haloperidol), 플루페나진(fluphenazine) 및 피모짓(pimozide)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약학 조성물.
클레마스틴 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군 예방 또는 개선용 식품 조성물로서, 강박장애, 틱 장애 또는 뚜렛 증후군에서 반복행동을 경감시키기 위한 식품 조성물.