KR102614258B1 - 자폐증 스펙트럼 장애 및 정신 질환 개선제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규의 자폐증 스펙트럼 장애 개선제, 정신 질환 개선제, 사회성 행동 개선 혹은 사회성 촉진 또는 항불안/항스트레스 효과를 나타내는 서플리먼트 또는 그러한 효과를 나타내는 기능성 식품을 제공하는 것을 과제로 한다. 또한 본 발명은 뇌에서의 옥시토신 및/또는 바소프레신의 분비 촉진제를 제공한다. D-알룰로스를 유효 성분으로 하는, 자폐증 스펙트럼 장애 개선제, 정신 질환 개선제, 사회성 행동 개선 혹은 사회성 촉진 또는 항불안/항스트레스 효과를 나타내는 서플리먼트 또는 그러한 효과를 나타내는 기능성 식품, 옥시토신 및/또는 바소프레신의 분비 촉진제에 의해 상기 과제를 해결한다.
Description
본 발명은 옥시토신 및/또는 바소프레신의 분비 촉진제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 자폐증 스펙트럼 장애 개선제 또는 정신 질환 개선제, 및 사회성 행동 개선 또는 사회성 촉진제 혹은 항불안/항스트레스 효과를 나타내는 서플리먼트 또는 기능성 식품에 관한 것이다.
자폐증 스펙트럼 장애(ASD)라 함은 정신 장애의 진단과 통계 메뉴얼 제 5판(DSM-5) 상에서의 다양한 신경 발달증(Neurodevelopmental disorder)의 분류이다. 사회적 커뮤니케이션 및 상호 관계에서의 지속적 장애와, 한정된 반복되는 양식의 행동, 흥미, 활동의 두 가지 중핵 증상을 특징으로 하고, 경도에서 중도에 이르는 스펙트럼을 포함한다.
ASD에 대한 치료제로는 중추 신경 자극약, 항정신병약, 항간질약이나 선택적 세로토닌 재흡수 저해약 등이 증상에 따라 대증 요법으로 처방되지만, 현재로서는 중핵 증상을 개선하는 유효한 약제가 없다.
옥시토신은 뇌의 시상하부에서 만들어지는 펩타이드 호르몬으로, 분만을 유도하기 위한 자궁 수축 자극이나 유즙 분비 자극 작용이 있는 것으로 알려져 있다. 최근 옥시토신이 자폐증 스펙트럼 장애 또는 ASD 환자에서 볼 수 있는 반복 행동의 발증에 잠재적으로 기여할 수 있음이 시사되고 있으며(예를 들면, Eric Hollander, et al., "Oxytocin Infusion Reduces Repetitive Behaviors in Adults withAutistic and Asperger 's Disorders"Neuropsychopharmacology (2003) 28, 193-198), 점비 투여에 의한 자폐증 환자의 사회성 행동 향상이 보고되고 있다(예를 들면, Yatawara, C.J., et al., "The effect of oxytocin nasal spray on social interaction deficits observed in young children with autism : a randomized clinical crossover trial."Molecular Psychiatry (2015) 및 Watanabe, T., et al., "Clinical and neural effects of six-week administration of oxytocin on core symptoms of autism."Brain : a Journal of Neurology 138 (11) : 3400-12 (2015)).
다만, 옥시토신 점비 투여에 의한 치료에서는 비유효예도 보고되고 있어, 그 효과는 한정적이다. 점비는 누출이 많은 투여 경로이기 때문에 옥시토신의 혈중 이행이 불안정함에 따른 가능성이 있다. 또한 혈중 옥시토신의 뇌 관문 통과는 매우 미량이기 때문에, 뇌로의 옥시토신의 이행은 불안정한 동시에 미량일 것으로 추측된다. 또한 자폐증 환자 본인 또는 가족이 확실하게 점비 투여하는 것은 용이하다고 할 수 없다.
바소프레신은 옥시토신과 마찬가지로 뇌의 시상하부에서 합성되어 하수체 후엽에서 혈중으로 분비되는 펩타이드 호르몬으로, 항이뇨, 혈압 상승 작용이 알려져 있다. 한편, 뇌 내의 신경 전달 물질로서 기능하는 바소프레신은 옥시토신과 마찬가지로 통합 실조증이나 자폐증 등의 정신 기능과 관련된 것으로 알려져 있다(에가시라 노부아키 등, 일약리지, 2009, 134, 3-7 및 Meyer-Lindenberg A. et al., "Oxytocin and vasopressin in the human brain : social neuropeptides for translational medicine."Nat Rev Neurosci. 2011, 12 (9) : 524-38.).
1. Eric Hollander, et al., "Oxytocin Infusion Reduces Repetitive Behaviors in Adults withAutistic and Asperger 's Disorders"Neuropsychopharmacology (2003) 28, 193-198
2. Yatawara, C.J., et al., "The effect of oxytocin nasal spray on social interaction deficits observed in young children with autism : a randomized clinical crossover trial."Molecular Psychiatry (2015)
3. Watanabe, T., et al., "Clinical and neural effects of six-week administration of oxytocin on core symptoms of autism."Brain : a Journal of Neurology 138 (11) : 3400-12 (2015)
4. 에가시라 노부아키 등, 일약리지, 2009, 134, 3-7.
5. Meyer-Lindenberg A. et al., "Oxytocin and vasopressin in the human brain : social neuropeptides for translational medicine."Nat Rev Neurosci. 2011, 12 (9) : 524-38.
본 발명의 목적은 옥시토신 및/또는 바소프레신의 분비 촉진 작용을 갖는 약제를 제공하는 것이고, 또한 옥시토신 및/또는 바소프레신의 분비 촉진 작용을 가지며, 그로 인해 자폐증 스펙트럼 장애를 치료할 수 있는 약제를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 자폐증 스펙트럼 장애의 치료에 유효한 신규한 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 신규한 정신 질환 개선제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 점비 옥시토신과 같은 불안정성을 극복한 자폐증 스펙트럼 장애의 치료약을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 중추 옥시토신 및/또는 바소프레신 신경 세포를 활성화하여, 이로 인해 자폐증 스펙트럼 장애를 치료할 수 있는 약제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 사회성 행동 개선 또는 사회성 촉진 또는 항불안/항스트레스 효과를 나타내는 서플리먼트 혹은 그러한 효과를 나타내는 기능성 식품을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 희소당인 D-알룰로스를 마우스에 경구 투여하면 사회성 행동의 개선이 나타나는 것을 발견하였다. 또한 D-알룰로스의 경구 투여에 의해 시상하부가 활성화되고, 실방핵(PVN)과 시삭상핵(SON) 및 다른 신규한 부위의 옥시토신 뉴런 및 바소프레신 뉴런이 활성화되는 것, 또한 시상하부에서의 옥시토신 및 바소프레신의 mRNA의 발현이 항진하는 것도 발견하였다. 이러한 결과는 D-알룰로스의 경구 투여에 의해, 사회성 행동 향상, 항불안, 항스트레스, 학습 촉진, 항비만 작용 등이 알려져 있는 옥시토신 및/또는 바소프레신을 생산하는 뉴런의 기능이 활성화되거나, 또는 옥시토신 및/또는 바소프레신의 분비가 촉진되어, 자폐증 스펙트럼 장애를 개선하고, 항불안, 항스트레스 효과를 나타내는 것을 보여주고 있다.
따라서, 본 발명은 D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 옥시토신 및/또는 바소프레신의 분비 촉진제를 제공한다.
상기 양태에서, 상기 분비 촉진제는 경구 투여인 것이 바람직하다.
상기 양태에서, 상기 분비 촉진제는 투여시에, 자당 또는 자당 함유 식품과 동시에 섭취하지 않고 투여할 수 있기 때문에 바람직하다.
상기 양태에서, 상기 분비 촉진제는 뇌 내의 옥시토신 및/또는 바소프레신 뉴런을 활성화할 수 있거나, 또는 옥시토신 및/또는 바소프레신의 분비를 촉진할 수 있기 때문에 바람직하다.
또한, 본 발명은 옥시토신 및/또는 바소프레신의 분비 촉진에 사용하기 위한 D-알룰로스를 제공한다.
본 발명은 또한 이하의 실시 형태를 제공한다.
1. D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 자폐증 스펙트럼 장애 개선제.
2. D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 정신 질환 개선제.
3. D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 사회성 촉진 또는 사회성 행동 개선제.
4. D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 항불안제.
5. D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 항스트레스제.
6. D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 불안 저감 식품.
7. D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 스트레스 저감 식품.
8. D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 옥시토신 및/또는 바소프레신의 분비 촉진제.
9. D-알룰로스를 경구 투여함으로써 옥시토신 및/또는 바소프레신의 뇌 내 분비를 촉진하고, 이로 인해 자폐증 스펙트럼 장애를 개선하거나 또는 정신 질환을 치료하기 위한 1 또는 2에 기재된 약제.
또한, 본 발명은 이하를 제공한다.
10. 하기 질환 또는 증상의 치료 또는 개선에 사용하기 위한 D-알룰로스 :
(i) 자폐증 스펙트럼 장애 및 정신 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 질환,
(ii) 사회성 행동의 장애, 불안증 및 스트레스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 증상.
11. 경구 투여되는 10에 기재된 D-알룰로스.
12. 옥시토신 및/또는 바소프레신의 분비를 촉진함으로써, 상기 질환 또는 증상의 치료 또는 개선에 사용하기 위한 10 또는 11에 기재된 D-알룰로스.
또한, 본 발명은 이하를 제공한다.
20. 유효량의 D-알룰로스를 하기 질환 또는 증상을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하기 질환 또는 증상의 치료 또는 개선 방법 :
(i) 자폐증 스펙트럼 장애 및 정신 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 질환,
(ii) 사회성 행동의 장애, 불안증 및 스트레스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 증상.
21. D-알룰로스가 경구 투여되는, 20에 기재된 방법.
22. 옥시토신 및/또는 바소프레신 분비 촉진제를 환자에게 투여함으로써 하기 질환 또는 증상을 치료 또는 개선하는 방법으로서:
(i) 자폐증 스펙트럼 장애 및 정신 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 질환,
(ii) 사회성 행동의 장애, 불안증 및 스트레스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 증상,
상기 옥시토신 및 바소프레신 분비 촉진제가 D-알룰로스인, 상기 방법.
23. D-알룰로스가 경구 투여되는, 22에 기재된 방법.
본 발명의 약제에 의해 인간 또는 동물의 뇌 내에서의 옥시토신 및/또는 바소프레신의 분비를 촉진시킬 수 있다.
본 발명에 의해 자폐증 스펙트럼 장애에 대한 유효한 약제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명은 신규한 정신 질환 개선제를 제공한다.
본 발명의 약제는 경구 투여에 의해 효과를 나타내기 때문에, 점비 옥시토신과 같은 투여 경로에서의 불안정성을 극복한 자폐증 스펙트럼 장애 개선제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제는 중추 옥시토신 신경 세포를 활성화할 수 있기 때문에, 점비 옥시토신에서의 혈액 뇌 관문 통과의 문제를 해소할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 사회성 행동 개선 또는 사회성 촉진 또는 항불안/항 스트레스 효과를 나타내는 서플리먼트 혹은 그러한 효과를 나타내는 기능성 식품을 제공하는 것이다.
또한 본 발명에 의해, 안전성, 부작용의 문제가 없고, 경구 투여할 수 있으며, 단맛이 있어 아이에게 섭취하기 쉬운 약제를 제공할 수 있다.
도 1A는 본 발명의 약제의 경구 투여에 의해, 시상하부의 특히 실방핵(PVN), 시삭상핵(SON) 및 새로운 영역에서 유의하게 c-Fos 발현량을 항진시킨 것을 나타낸다 .
도 1B는 마우스 시상하부(Bregma-1.22㎜)의 도해(atlas)를 나타낸다. 또한, 본 발명에서 주목하는 영역 명칭이 존재하지 않는 신규 영역을 도면에서 사각 프레임으로 나타낸다.
도 1C는 본 발명 약제 경구 투여 후의 c-Fos 면역 염색한 마우스 시상하부 절편의 현미경 사진을 나타낸다. 도면의 신(新)영역이라고 표시한 영역에 c-Fos 양성(흑점) 세포가 관찰된다.
도 1D는 도 1C의 신영역 부분을 확대한 도이다.
도 2A는 본 발명 약제의 경구 투여에 의해 실방핵(PVN)의 옥시토신(OXT) 뉴런이 활성화된 것을 나타낸다. 옅게 회색으로 세포질 전체가 빛나는 부분은 옥시토신 양성 세포이고, 핵 내가 작고 하얗게 빛나는 부분은 c-Fos 단백 발현을 나타내고 있다.
도 2B는 시상하부 실방핵(PVN) 옥시토신 뉴런 중의 c-Fos 양성 뉴런의 비율(%)을 나타낸다.
도 2C는 본 발명 약제의 경구 투여에 의해 실방핵(PVN)의 바소프레신(AVP) 뉴런이 활성화된 것을 나타낸다. 옅게 회색으로 세포질 전체가 빛나는 부분은 바소프레신 양성 세포이고, 핵 내가 작고 하얗게 빛나는 부분은 c-Fos 단백 발현을 나타내고 있다.
도 2D는 시상하부 실방핵(PVN) 바소프레신 뉴런 중의 c-Fos 양성 뉴런의 비율(%)을 나타낸다.
도 3A는 시상하부 시삭상핵(SON) 옥시토신(OXT) 및 바소프레신(AVP) 뉴런을 활성화하는 것을 나타낸다. 옅게 회색으로 빛나는 부분은 옥시토신 또는 바소프레신 양성 세포이고, 하얗게 빛나는 부분은 세포의 핵에 존재하는 c-Fos 단백 발현을 나타내고 있다.
도 3B는 시상하부 시삭상핵(SON)에서의 옥시토신 및 바소프레신 뉴런 중의 c-Fos 양성 뉴런의 비율(%)을 나타낸다.
도 4A는 시상하부 신영역의 옥시토신(OXT) (A-C) 및 바소프레신(AVP) (D-F) 뉴런을 활성화하는 것을 나타낸다. 옅게 회색으로 빛나는 부분은 옥시토신 또는 바소프레신 양성 세포이고, 하얗게 빛나는 부분은 세포의 핵에 존재하는 c-Fos 단백 발현을 나타내고 있다. 도 A 내의 B, C의 확대도를 도 B, 도 C에 나타낸다. 또한, 도 D 중의 E, F의 확대도를 도 E, F에 나타낸다.
도 4B는 시상하부 신영역에서의 옥시토신 및 바소프레신 뉴런 중의 c-Fos 양성 뉴런의 비율(%)을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 약제를 투여한 마우스의 시상하부에서의 옥시토신 및 바소프레신 mRNA의 발현 변화량을 나타낸다.
도 6A는 본 발명의 약제를 투여한 마우스의 오픈 필드 테스트 모습을 나타낸다.
도 6B는 본 발명의 약제 1g/㎏ 및 3g/㎏을 경구 투여한 마우스의 오픈 필드 테스트 결과를 나타낸다.
도 7A는 본 발명의 약제를 투여한 마우스의 사회성 테스트 모습 및 결과를 나타낸다.
도 7B는 본 발명의 약제 1g/㎏ 및 3g/㎏을 경구 투여한 마우스의 사회성 테스트 결과(탐색 행동 시간)를 나타낸다.
도 1B는 마우스 시상하부(Bregma-1.22㎜)의 도해(atlas)를 나타낸다. 또한, 본 발명에서 주목하는 영역 명칭이 존재하지 않는 신규 영역을 도면에서 사각 프레임으로 나타낸다.
도 1C는 본 발명 약제 경구 투여 후의 c-Fos 면역 염색한 마우스 시상하부 절편의 현미경 사진을 나타낸다. 도면의 신(新)영역이라고 표시한 영역에 c-Fos 양성(흑점) 세포가 관찰된다.
도 1D는 도 1C의 신영역 부분을 확대한 도이다.
도 2A는 본 발명 약제의 경구 투여에 의해 실방핵(PVN)의 옥시토신(OXT) 뉴런이 활성화된 것을 나타낸다. 옅게 회색으로 세포질 전체가 빛나는 부분은 옥시토신 양성 세포이고, 핵 내가 작고 하얗게 빛나는 부분은 c-Fos 단백 발현을 나타내고 있다.
도 2B는 시상하부 실방핵(PVN) 옥시토신 뉴런 중의 c-Fos 양성 뉴런의 비율(%)을 나타낸다.
도 2C는 본 발명 약제의 경구 투여에 의해 실방핵(PVN)의 바소프레신(AVP) 뉴런이 활성화된 것을 나타낸다. 옅게 회색으로 세포질 전체가 빛나는 부분은 바소프레신 양성 세포이고, 핵 내가 작고 하얗게 빛나는 부분은 c-Fos 단백 발현을 나타내고 있다.
도 2D는 시상하부 실방핵(PVN) 바소프레신 뉴런 중의 c-Fos 양성 뉴런의 비율(%)을 나타낸다.
도 3A는 시상하부 시삭상핵(SON) 옥시토신(OXT) 및 바소프레신(AVP) 뉴런을 활성화하는 것을 나타낸다. 옅게 회색으로 빛나는 부분은 옥시토신 또는 바소프레신 양성 세포이고, 하얗게 빛나는 부분은 세포의 핵에 존재하는 c-Fos 단백 발현을 나타내고 있다.
도 3B는 시상하부 시삭상핵(SON)에서의 옥시토신 및 바소프레신 뉴런 중의 c-Fos 양성 뉴런의 비율(%)을 나타낸다.
도 4A는 시상하부 신영역의 옥시토신(OXT) (A-C) 및 바소프레신(AVP) (D-F) 뉴런을 활성화하는 것을 나타낸다. 옅게 회색으로 빛나는 부분은 옥시토신 또는 바소프레신 양성 세포이고, 하얗게 빛나는 부분은 세포의 핵에 존재하는 c-Fos 단백 발현을 나타내고 있다. 도 A 내의 B, C의 확대도를 도 B, 도 C에 나타낸다. 또한, 도 D 중의 E, F의 확대도를 도 E, F에 나타낸다.
도 4B는 시상하부 신영역에서의 옥시토신 및 바소프레신 뉴런 중의 c-Fos 양성 뉴런의 비율(%)을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 약제를 투여한 마우스의 시상하부에서의 옥시토신 및 바소프레신 mRNA의 발현 변화량을 나타낸다.
도 6A는 본 발명의 약제를 투여한 마우스의 오픈 필드 테스트 모습을 나타낸다.
도 6B는 본 발명의 약제 1g/㎏ 및 3g/㎏을 경구 투여한 마우스의 오픈 필드 테스트 결과를 나타낸다.
도 7A는 본 발명의 약제를 투여한 마우스의 사회성 테스트 모습 및 결과를 나타낸다.
도 7B는 본 발명의 약제 1g/㎏ 및 3g/㎏을 경구 투여한 마우스의 사회성 테스트 결과(탐색 행동 시간)를 나타낸다.
<D-알룰로스>
본 발명의 약제, 서플리먼트 및 기능성 식품의 유효 성분인 D-알룰로스는 육단당 및 케토스로 분류되는 단당의 일종이다. 또한 희소당라고도 불린다. D-알룰로스의 감미도는 설탕의 약 70%이고, D-과당과 유사한 고급스럽고 깔끔한 단맛을 가지고 있지만 칼로리는 거의 제로이다.
D-알룰로스는 종래부터 공지된 어떠한 유래 또는 형태의 제품에도 사용할 수 있다. 즉, 그 정제도를 불문하고 이테아(즈이나) 등의 식물에서 추출한 것, 알칼리 이성화법에 의해 D-글루코오스나 D-과당을 원료로 이성화한 것(예를 들면, 마쯔타니 화학공업(주)제 '레어 슈가 스위트'), 미생물 또는 그 전환체에서 얻은 효소(이소메라아제나 에피메라아제 등)를 이용하는 효소법에 의해 D-글루코오스나 D-과당을 원료로 하여 이성화한 것(예를 들면, 마쯔타니 화학공업(주)제 'Astraea Allulose') 등이 있으며, 비교적 쉽게 입수할 수 있다.
본 발명의 약제가 그 효과를 발휘하기 위해서는, D-알룰로스를 경구 섭취하는 것이 특히 바람직하다. D-알룰로스는 단독으로 사용할 수 있으며, 자당 또는 자당 함유 식품과 동시에 섭취하거나 섭취 후에 투여할 필요는 없다.
<약제/서플리먼트>
본 발명의 약제/서플리먼트의 제형은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 액상, 정제상, 과립상, 분말상, 캡슐상, 겔상, 졸상 그 어느 것이라도 상관없고, 또한 제제화는 공지의 방법에 따라 실시할 수 있으며, 유효 성분인 D-알룰로스를 전분이나 카르복시메틸셀룰로오스 등의 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하고, 필요에 따라 안정제, 부형제, 결합제, 붕괴제 등을 첨가함으로써 수행할 수 있다.
또한 경구 투여에 한정되지 않고, 주사제, 첩부제, 스프레이제 등에 의한 비경구 투여도 들 수 있다. 또한, 이러한 의약 제제는 일반적 부형제, 안정제, 보존제, 결합제, 붕괴제 등의 적당한 첨가제를 조합하여 조제할 수 있다. 상기 의약품의 투여 형태 중, 바람직한 형태는 경구 투여이다.
<기능성 식품>
기능성 식품의 형태로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 푸딩, 젤리, 사탕, 초콜릿, 빵, 케이크, 쿠키, 만쥬 등의 과자류, 생크림 등의 난(卵)제품, 기능성 음료, 유산 음료, 과즙 음료, 탄산 음료 등의 음료, 홍차, 인스턴트 커피 등의 기호품, 아이스크림, 요구르트, 치즈 등의 유제품, 플라워 페이스트, 과실 시럽청 등의 페이스트류, 햄, 소시지, 베이컨 등의 축육 제품, 어육 햄, 어육 소시지 등의 수산 가공 제품, 간장, 소스, 드레싱 등의 조미료 등에 사용할 수 있다.
또한, 유동식, 성분 영양식, 드링크 영양 식품, 경장 영양 식품 등의 기능성 식품 또는 영양 보조 식품으로도 사용할 수 있으며, 그 형태는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 스포츠 드링크의 경우에는 영양 밸런스 및 풍미를 좋게 하기 위하여, 추가로 아미노산, 비타민류, 미네랄류 등의 영양적 첨가물이나 조성물, 향료, 색소 등을 배합할 수도 있다.
<D-알룰로스의 섭취량, 섭취 방법>
본 발명의 D-알룰로스를 유효 성분으로 하는 약제, 서플리먼트 및 기능성 식품의 섭취량은 그 효과를 얻을 수 있는 한 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 마우스나 랫트에서는 1회에, 체중 1㎏당 D-알룰로스로 0.07g ~ 5.0g을 섭취하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1g ~ 4.0g, 더욱 바람직하게는 0.15g ~ 3.5g의 범위이며, 보다 더 바람직하게는 1.2g ~ 3.5g의 범위이다.
인체에 대해서는 마우스나 랫트의 섭취량보다도 낮은 섭취량을 사용할 수 있는데, 예를 들면 10분의 1 정도의 양으로 사용할 수 있다. 예를 들면 1회에, 체중 1㎏당 D-알룰로스로서 0.007g ~ 0.5g을 섭취하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.01g ~ 0.4g, 더욱 바람직하게는 0.015g ~ 0. 35g의 범위이며, 보다 더 바람직하게는 0.12g ~ 0.35g의 범위이다. 인간의 섭취량에 관해서는, 대상자의 건강 상태, 체중, 연령, 기타 조건도 고려하여 결정된다. 예를 들면, 성인(60㎏) 1인당 한 번에 섭취하는 D-알룰로스량은 10g ~ 12g(0.17g ~ 0.2g/㎏)일 수도 있다. 또한 섭취하는 타이밍은 식전이 바람직하며, 식전 1시간 이내에 섭취하는 것이 더욱 바람직하며, 식전 15 ~ 30분 이내에 섭취하는 것이 보다 바람직하다.
<기타 첨가물>
특정 실시 형태에서, 제 2 활성제는 항정신병약, 비정형 정신병약, 알츠하이머병의 치료에 유용한 약제, 또는 콜린 에스테라아제 저해제이다.
특정 실시 형태에서, 제 2 활성제는 SNRI (세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약), SSRI(선택적 세로토닌 재흡수 저해약), TCA(삼환계 항우울제) 또는 MAOI(모노아민 산화효소 저해약)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 항우울제이다.
특정 실시 형태에서, 제 2 활성제는 루라시돈, 올란자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 아미설피리드, 아세나핀, 블로난세린, 클로자핀, 클로티아핀, 이로페리돈, 모사프라민, 파리페리돈, 쿠에티아핀, 레목시프라이드, 세틴돌, 설피리드, 지프라시돈, 조테핀, 피마반세린, 록사핀, 도네페질, 리바스티그민, 메만틴, 갈란타민, 타크린, 암페타민, 메틸페니데이트, 아토목세틴, 모다피닐, 세르트랄린, 플루옥세틴, 둘록세틴, 벤라팍신, 페넬진, 셀레길린, 이미프라민, 데시프라민, 클로미프라민 또는 L-도파이다.
본 발명의 서플리먼트 및 기능성 식품에는 D-알룰로스 외에 수용성 식물 섬유를 유효 성분으로 함유할 수도 있다.
수용성 식물 섬유로는 펙틴, 곤약만난, 알긴산, 구아검, 한천 등의 고점성 식물섬유, 또는 난소화성 덱스트린, 폴리덱스트로스, 구아검 분해물 등의 저점성 식물 섬유가 예시된다.
이들 중, 효과의 관점에서 특히 난소화성 덱스트린, 구아검 가수 분해물, 폴리덱스트로스 등이 바람직하다.
이들 중, 저점성 식물 섬유가 취급 및 대장까지의 이동 시간이 짧다는 관점에서 바람직하다. 저점성의 수용성 식물 섬유라 함은 50 질량% 이상의 식물 섬유를 함유하고, 상온수에 용해하여 저점성의 용액, 대략 5 중량% 수용액에서 20mPas 이하의 점도를 나타내는 용액이 되는 식물 섬유 소재를 의미한다. 저점성 식물 섬유로서 보다 구체적으로는, 난소화성 덱스트린, 구아검 가수 분해물, 폴리덱스트로스(예를 들면, 라이테스 등), 헤미셀룰로오스 유래의 것 등을 들 수 있다.
난소화성 덱스트린은 각종 전분, 예를 들면 감자 전분, 타피오카 전분, 옥수수 전분, 밀가루 전분 등을 130℃ 이상으로 가열 분해하고, 이를 아밀라아제로 더 가수 분해하여, 통상적인 방법에 따라 필요한 경우 탈색, 탈염하여 제조한 것이다. 식물 섬유의 평균 분자량이 500 ~ 3000 정도, 바람직하게는 1400 ~ 2500, 더욱 바람직하게는 2000 전후이다. 글루코오스 잔기가 α-1,4, α-1,6, β-1,2, β-1,3, β-1,6-글루코시드 결합하고, 환원 말단의 일부는 레보글루코산(1,6-안히드로글루코오스)인, 분기 구조가 발달한 덱스트린이다. 「뉴트리오스」(로켓사제), 「파인화이버」, 「화이버솔 2」(마쯔타니 화학공업 주식회사제)의 상품명으로 시판되고있다 ('식품 신소재 포럼' NO.3 (1995, 식품 신소재 협의회편)).
구아검의 가수 분해물은 구아검 효소에 의해 가수 분해한 것으로, 그 성상은 통상 저점성으로 냉수 가용, 수용액은 중성으로 무색 투명하다. 구아검 가수 분해물로는 「선화이버」(타이요 화학사), 「화이버론」(다이닛폰 제약사)의 상품명으로 시판되고 있다.
헤미셀룰로오스 유래의 것은 통상 옥수수의 외피로부터 알칼리로 추출, 정제하여 제조된 것으로, 평균 분자량은 약 20만으로 크지만, 5% 수용액의 점도는 10cps 정도로 낮고, 물에 녹아 투명한 액체가 된다. 헤미셀룰로오스 유래의 것은 「셀룰에이스」(니혼쇼쿠힝 화공사)의 상품명으로 시판되고 있다.
폴리덱스트로스(라이테스)는 포도당과 솔비톨을 구연산 존재 하에서 액압 가열하여 중합시켜 정제한 것으로, 수용성이고 저점성이다. 「라이테스」(화이자사)로 시판되고 있다.
이들 저점성의 수용성 식물 섬유 중에서도, 난소화성 덱스트린이 가장 효과적이고 바람직하다.
<자폐증 스펙트럼 장애 개선제>
본 발명의 하나의 실시 형태는 D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 자폐증 스펙트럼 장애 개선제이다.
자폐증 스펙트럼 장애(ASD)라 함은 정신 장애의 진단과 통계 매뉴얼 제 5판(DSM-5) 상에서의 다양한 신경 발달 증후군(Neurodevelopmental disorder)의 분류이다. 사회적 커뮤니케이션 및 상호 관계에서의 지속적 장애와, 한정된 반복하는 양식의 행동, 흥미, 활동의 두 가지 개념을 특징으로 하고, 경도에서 중도에 이르는 스펙트럼으로 정의된다.
본 발명의 약제는 이전의 DSM-IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV)에서는 자폐증, 아스퍼거 증후군, 특정 불능의 전반적 발달 장애, 소아기 붕괴성 장애 등으로 분류되어 있던 사회적 커뮤니케이션 및 상호 관계에서의 지속적 장애를 개선하는 약제이다.
오픈 필드 테스트
유전자 변형 마우스의 표현형 해석에 사용되는 정동(情動)이나 기억 학습 등의 고차원 뇌 기능을 평가하기 위한 테스트가 종래부터 개발되고 있으며, 이러한 테스트는 ASD의 질환 해석이나 치료제의 개발을 위하여 사용되고 있다.
오픈 필드 테스트(Open filed test)는 새로운 환경에서의 이동 거리, 일어서는 횟수, 상동(常同) 행동, 중앙 구획 체류 시간 등을 측정하여, 새로운 환경에서의 자발적 활동성이나 불안성 행동 등을 평가하는 테스트이다. 마우스에게 새롭고 밝은 환경인 오픈 필드 내에 마우스를 넣고, 일정 시간 자유롭게 탐색하게 한다. 오픈 필드의 형상은 원형 또는 정사각형이고, 크기는 정사각형의 경우에는 한 변이 1m를 넘는 것부터 30㎝ 이하인 것까지 다양하다. 5분 정도의 실험 시간이 일반적이고, 현저한 과활동이나 휴지 상태 등은 이러한 단시간의 관찰에서 검출할 수 있다. 또한 장시간에 걸쳐 기록함으로써, 새로운 환경 하에서의 동물의 행동의 시간 경과에 따른 변화를 관찰 할 수 있다. 마우스는 30분에서 2시간 정도면 오픈 필드의 환경에 순화하는 것으로 알려져 있으므로, 30분에서 3시간 사이로 실험 시간이 설정되는 경우가 많다. 오픈 필드 테스트는 유전자 변형 마우스의 표현형 해석이나 약물에 대한 반응성을 검사하기 위해서도 자주 사용된다.
사회적 상호 작용 테스트
사회성 테스트 (사회적 상호 작용 테스트(Social interaction test)라고도 함)는 사회성을 조사하기 위하여, 처음 만나는 2개체의 마우스를 이용한 오픈 필드 테스트이다. 기본적인 절차는 1개체의 오픈 필드 테스트와 동일하다. 다만 행동 관찰 개시 시점에서 필드의 대각에 각각 마우스를 놓고, 10분간의 동영상을 촬영한다. 2개체 간의 냄새 맡기(Sniffing)나 털 손질(Grooming), 공격(Attack)이나 꼬리치기(Tail-rattling) 등의 사회적 행동 빈도나 시간을 측정함으로써, 마우스의 사회성에 대하여 평가하고자 하는 것이다.
자폐증에서의 대인 관계 및 사회성 장애에 대한 효과를 확인할 수 있기 때문에, 오픈 필드 테스트 및 사회성 시험을 조합한 결과는 약제의 ASD 개선 작용을 평가하는데 유효하다(Silverman , JL, Yang, M., Lord, C., and Crawley, JN (2010). Behavioural phenotyping assays for mouse models of autism. Nat. Rev. Neurosci. 11, 490-502).
본 발명의 약제를 사용하여 오픈 필드 테스트 및 사회성 테스트를 실시한 결과, 본 발명의 약제를 투여한 마우스는 생리 식염수를 투여한 대조군 마우스에 비해 우위로 불안이 감소하고(도 6A ~ 6B), 또한 사교성이 우위로 항진한 것으로부터(도 7A ~ 7B), ASD의 개선제로서 기능하는 것이 시사되었다.
시상하부에서의 뉴런의 활성화
또한, 본 발명 약제의 ASD 개선 작용과 관련하여, 본 발명 약제의 옥시토신 뉴런 및 바소프레신 뉴런으로의 작용을 확인하는 시험을 실시하였다.
하수체 후엽 호르몬으로 알려진 옥시토신은 시상하부 실방핵(PVN), 시삭상핵(SON) 뉴런에서 합성되고, 그 신경 종말이 하수체 후엽까지 투사하여 혈중으로 분비되며, 분만과 사유(射乳)를 촉진하는 것으로 보고되어 있다. 옥시토신은 뇌 내 신경 전달로도 기능하고 있으며, 옥시토신 뉴런의 일부는 뇌 내에 투사하여 중추 신경 기능을 발휘한다. 중추 옥시토신 기능으로서 사회성 행동 향상((1) Bales et al., "Long-term exposure to intranasal oxytocin in a mouse autism model", Transl. Psychiatry 2014; 4 : e480 (2) Huang et. al. "Chronic and acute intranasal oxytocin produce divergent social effects in mice."Neuropsychopharmacology 2014; 39 : 1102-1114)), 항불안, 항스트레스, 학습 촉진, 항비만 작용 등이 보고되어 있다(Meyer-Lindenberg A . et al., Nat Rev Neurosci. 2011, 12 (9) : 524-38, Blevins JE and Baskin DG, Physiol Behav 2015 152 (Pt B) : 438-49).
바소프레신도 옥시토신과 마찬가지로 시상하부 실방핵, 시삭상핵에서 합성되는 하수체 후엽 호르몬이다. 바소프레신도 옥시토신과 마찬가지로, 통합 실조증이나 자폐증 등의 정신 기능과 관련된 것으로 알려져 있다 (문헌 : 에가시라 노부아키 등, 일약리지, 2009,134,3-7.Meyer-Lindenberg A. et al., Nat Rev Neurosci. 2011, 12 (9) : 524-38). 바소프레신이 옥시토신과 유사한 정신 기능을 갖는 이유 중 하나로, 바소프레신이 그 수용체인 바소프레신 수용체(V1a, V1b, V2) 이외에도 옥시토신 수용체에 작용하기 쉬운 것을 생각할 수 있다(문헌 : Koshimazu T. et al., Physiol Rev 92 : 1813-1864, 2012). 또한, 중추에 발현하는 바소프레신 수용체(V1a, V1b)도 사회성 행동이나 우울, 불안 등의 정신 기능에 관여하는 것이 보고되어 왔다(Egashira N et al., J Pharmacol Sci. 2009,109 , 44-49).
본 발명의 약제를 경구 투여함으로써, 구심성 미주 신경을 통해 뇌로 정보 전달을 하여, 포만감을 유도해 섭식량을 저하시키는 것이 알려져 있다 (일본 특허 공개 2015-164900호). 그러나, 본 발명 약제의 경구 투여가 뇌의 어느 영역에 작용하는지, 특히 시상하부나 옥시토신, 바소프레신 뉴런의 관여는 전혀 알려져 있지 않다. 그런 점에서, 사회성, 불안, 스트레스, 학습, 섭식이나 대사에 관련된 시상하부에 주목하여, 본 발명 약제의 경구 투여에 의한 시상하부 활성화 영역을 해석하였다.
본 발명 약제의 경구 투여에 의해, 시상하부의 실방핵(PVN), 시삭상핵(SON), 및 복내측핵보다 더 복(腹)측에 존재하는 도해(atlas)에서는 동정되지 않은 새로운 영역(신영역)에 c-Fos의 발현 항진이 보였다(도 1A ~ 1D).
본 발명 약제의 경구 투여는 실방핵(PVN) 옥시토신(OXT) 뉴런에서 유의하게 c-Fos 발현량을 증가시켜 활성화하는 것을 알 수 있었다(도 2A 및 2B). 도 2A에서 옅은 회색 부분이 옥시토신 양성 세포이고, 하얗게 빛나는 부분이 옥시토신 양성 세포의 핵 내에 존재하는 c-Fos 단백의 발현을 의미한다.
마찬가지로, 본 발명 약제의 경구 투여에 의해, 실방핵(PVN)의 바소프레신(AVP) 뉴런이 활성화되는 것이 발견되었다(도 2C 및 2D).
또한, 본 발명 약제의 경구 투여에 의해 시삭상핵(SON)의 옥시토신 및 바소프레신 뉴런이 활성화되는 것도 발견되었다(도 3A 및 3B).
본 발명 약제의 경구 투여에 의해 활성화된 시상하부의 신영역에 대하여, 우선 이 영역에 높은 빈도로 옥시토신과 바소프레신 뉴런이 존재하는 것을 발견하였다. 그리고, 본 발명 약제의 경구 투여에 의해, 이 신영역의 옥시토신 및 바소프레신 뉴런을 활성화하는 것을 발견하였다(도 4A 및 4B).
시상하부에서의 옥시토신/바소프레신 mRNA 발현 증강
본 발명의 약제를 경구 투여하면 옥시토신 및 바소프레신의 시상하부에서의 mRNA 발현이 대조군(생리 식염수 투여군)에 비해 유의하게 증강되는 것이 발견되었다(도 5). 즉, 본 발명 약제의 경구 투여에 의해 시상하부에서의 옥시토신 및 바소프레신의 유전자 발현이 항진하고 있으며, 이는 옥시토신 및 바소프레신의 합성 촉진을 초래하여, 분비량 증가의 한 요인이 되고 있는 것으로 생각된다.
도 1 ~ 4에 나타난 바와 같이, 시상하부의 실방핵(PVN), 시삭상핵(SON) 및 새로운 영역(신영역)에서 옥시토신 및 바소프레신의 유전자 발현의 항진이 보였다. 뉴런의 초기 활성화(c-Fos 발현)에 의해 옥시토신 및 바소프레신 유전자 발현과 단백 합성이 촉진되었을 가능성을 생각할 수 있다.
오픈 필드 테스트, 사회적 상호 작용 테스트에서 보여진 본 발명 약제의 ASD 개선 작용은 본 발명의 약제가 갖는, 시상하부에서의 옥시토신 및 바소프레신 뉴런의 활성화 작용, 및 옥시토신 및 바소프레신 mRNA의 발현 증강 작용에 근거한 것으로 추측된다.
이상으로부터 본 발명은 옥시토신 및/또는 바소프레신의 분비 촉진제를 제공한다. 바람직하게는 뇌 내, 더욱 바람직하게는 포유 동물의 뇌 내, 특히 인간의 뇌 내에서의 옥시토신 및/또는 바소프레신의 분비 촉진제이다.
<정신 질환 치료제>
본 발명의 다른 실시 형태는 D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 정신 질환 치료제이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 약제는 오픈 필드 테스트 및 사회성 시험에서 항불안 및 사회성을 항진시키는 결과를 나타내고 있으며, 또한, 중추 옥시토신에 대하여 작용하기 때문에 옥시토신 활성화 관련의 다른 정신 질환 치료제로도 사용할 수 있음을 시사한다.
즉, 사회 불안 장애, 경계성 인격 장애, 통합 실조증, 기억 장애 등의 중추 옥시토신이 관여한다고 생각되는 정신 질환에 대해서도, 본 발명의 약제에 의해 유효하게 개선할 수 있음이 명백하다.
<항불안제/항스트레스제, 불안 저감 식품, 스트레스 저감 식품>
본 발명의 또 다른 실시 형태는 D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 항불안제 또는 항스트레스제이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 불안 저감 식품 또는 스트레스 저감 식품이다.
본 발명의 실시 형태에서 질환이 개선 또는 경감되는 기간은 특별히 한정되지 않지만, 일시적인 개선 또는 경감일 수도 있고, 일정 기간의 개선 또는 경감일 수도 있다.
본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 : D-알룰로스 경구 투여에서의 구심성 미주 신경과 뇌의 활성화 영역 해석
D-알룰로스의 경구 투여에 의해 활성화되는 뇌 영역을, 신경 활성화 마커(c-Fos)의 발현량을 면역 염색법으로 해석하였다. c-Fos라 함은 immediate early gene의 1 종으로, 신경의 활성화에 수반하여 발현량이 상승하는 핵 내 단백질로, 신경 활성화 마커로 이용할 수 있다.
실험 동물로 C57BL/6J 수컷 마우스를 이용하였으며, 개별 케이지 내에서 1주 이상 예비 사육 및 핸들링을 하여 환경에 순화시켰다. 하룻밤 절식시킨 마우스에 생리 식염수 또는 D-알룰로스(1 또는 3g/㎏)를 경구 위 내 투여하고, 투여 90분 후에 4% 파라포름알데히드 용액으로 관류 고정하여 뇌를 적출하였다. 장기는 4% 파라포름알데히드 용액으로 후(後)고정하여 동결 절편 표본을 제작하였다. 이 동결 절편 표본을 이용하여 c-Fos의 면역 염색을 수행하였다. 옥시토신/바소프레신과 c-Fos의 이중 면역 염색의 경우에는 4% 파라포름알데히드, 0.2% 피크린산 혼합 용액으로 관류 고정 및 후고정을 하였다.
얻어진 결과는 도 1 ~ 4에 나타내었다.
또한 c-FOS 발현량 해석 실험(도 1A ~ 도 1D)에서는 생리 식염수군: n=7, 1g/㎏ 및 3g/㎏ D-알룰로스군: 각 n=5인 C57BL/6J 수컷 마우스를 이용하였다.
실방핵(PVN) 옥시토신(OXT) 뉴런에서의 c-Fos 양성 뉴런의 해석 실험(도 2A 및 도 2B)에서는 생리 식염수군: n=4, 3g/㎏ D-알룰로스군: n=6인 C57BL/6J 수컷 마우스를 이용하였다.
실방핵(PVN)의 바소프레신(AVP) 뉴런에서의 c-Fos 양성 뉴런의 해석 실험(도 2C 및 도 2D)에서는 생리 식염수군: n=4, 3g/㎏ D-알룰로스군: n=6인 C57BL/6J 수컷 마우스를 이용하였다. 실방핵(PVN) 옥시토신(OXT) 뉴런 또는 바소프레신(AVP) 뉴런에서의 c-Fos 양성 뉴런의 해석 실험(도 3A 및 도 3B)에서는 생리 식염수군: n=4, 3g/㎏ D-알룰로스군: n=6인 C57BL/6J 수컷 마우스를 이용하였다.
신영역 옥시토신(OXT) 뉴런 또는 바소프레신(AVP) 뉴런에서의 c-Fos 양성 뉴런의 해석 실험(도 4A 및 도 4B)에서는 생리 식염수군: n=4, 3g/㎏ D-알룰로스군: n=6인 C57BL/6J 수컷 마우스를 이용하였다.
얻어진 결과는 평균값과 표준 오차로 나타내었고, 통계학적 검정은 unpaired t-test를 이용하여, *는 위험률 5% 미만, **는 위험률 1% 미만으로 표기하였다.
(통계학적 검정은 일원 배치 분산 분석을 통해 해석 후, 대조군에 대하여 Dunnett's 검정을 수행하여, *는 위험률 5% 미만, **는 위험률 1% 미만으로 표기하였다.)
실시예 2: D-알룰로스 경구 투여 후의 시상하부 옥시토신/바소프레신 mRNA 발현 변화량의 해석
실험 동물로 C57BL/6J 수컷 마우스(생리 식염수군: n=8, D-알룰로스군: n=9)를 이용하였고, 개별 케이지 내에서 1주일 이상 예비 사육 및 핸들링을 하여 환경에 순화시켰다. 하룻밤 절식시킨 마우스에 생리식염수 또는 D-알룰로스(3g/㎏)를 경구 위 내 투여하고, 투여 2시간 후에 마취 하에서 뇌 시상하부를 적출하였다. 시상하부의 total RNA를 주형으로 한 cDNA를 합성하였다. 정량적 실시간 PCR법에 의해 옥시토신과 바소프레신의 mRNA 발현량을 정량하였다. 하우스키핑 유전자로 36b4를 사용하였다. mRNA 발현량은 ΔΔCt 법에 준하였다. 각 샘플 중의 목적 유전자 발현량은 36b4의 발현량으로 보정하여, 36b4에 대한 발현 상대량을 구하였다(ΔCT= 36b4의 CT값 - 목적 유전자의 CT값, 발현 상대량= 2ΔCT).
또한, 생리 식염수군의 발현 상대량의 평균값을 1로 한 mRNA 발현량비(D-알룰로스군의 36b4에 대한 유전자 발현 상대량의 평균값/생리 식염수군의 36b4에 대한 발현 상대량의 평균값)을 구하여, D-알룰로스 투여에서의 유전자 발현량의 변화를 해석하였다.
얻어진 결과는 도 5에 나타내었다.
얻어진 결과는 평균값 및 표준 오차로 나타내고, 통계학적 검정은 unpaired t-test를 이용하였고, **는 위험률 1% 미만으로 표기하였다.
실시예 3: 행동 시험
동물
C57BL/6J 수컷 마우스(8주령)를 자유 섭식 하, 12시간 명암 사이클 아래에서 일주일간 사육하여, 오픈 필드, 사회성 테스트를 받게 하였다. 테스트 전 4일간 핸들링과 존데 트레이닝을 수행하였다.
오픈 필드 테스트
시험 개시 30분 전에 D-알룰로스(1g/㎏ 또는 3g/㎏) 또는 생리 식염수를 경구 투여하였다. 새로운 환경에 대한 불안 행동을 평가하기 위하여 마우스에게 신규 사육 케이지(27×27×20㎤) 내의 탐색을 시켰다. 5분간의 탐색 시간 동안의 중앙 영역(9×9㎤) 체재 시간을 계측하였다. n= 10으로 수행한 결과, 도 6B에 나타낸 바와 같이 1g/㎏에서는 유의한 결과가 없었지만, 3g/㎏에서는 생리 식염수 투여군에 비하여 유의하게 불안 행동이 개선된 것으로 나타났다(p <0.05(t-test)).
사회성 시험
오픈 필드 테스트 30분 후에 동성 마우스에 대한 사회성을 평가하기 위하여, 마우스를 첫 대면인 마우스(신규 마우스)와 함께 사육 케이지(27×27×20㎤)에 두고, 10분간의 탐색 시간 동안 신규 마우스에 대한 탐색 행동의 누적 시간을 측정하였다. n= 10으로 실시한 결과, 도 7B에 나타낸 바와 같이 1g/㎏ 및 3g/㎏의 시험 모두에서 생리 식염수 투여군에 비하여 유의하게 사회성 행동이 항진하는 것으로 나타났다(p < 0.05(t-test)).
오픈 필드 테스트 결과, D-알룰로스 투여군은 생리 식염수 투여군에 비하여 유의하게 탐색 행동 시간이 연장되었다. 따라서, D-알룰로스 투여는 신규 환경 불안에 대한 완화 효과를 갖는 것으로 생각할 수 있다.
사회성 시험 결과, D-알룰로스 투여는 신규 마우스에 대한 탐색 행동의 누적 탐색 시간의 증가를 나타내었다. 따라서 D-알룰로스는 사회성 행동의 항진에 작용하는 것으로 생각할 수 있다.
Claims (12)
- D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 자폐증 스펙트럼 장애 개선용 약제.
- 삭제
- D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 사회성 행동 장애 개선용 약제.
- D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 항불안제.
- D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 항스트레스제.
- D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 불안 저감 식품.
- D-알룰로스를 유효 성분으로 포함하는 스트레스 저감 식품.
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
D-알룰로스를 경구 투여함으로써 옥시토신 및/또는 바소프레신의 뇌 내 분비가 촉진되는, 약제. - (i) 자폐증 스펙트럼 장애; 또는
(ii) 사회성 행동 장애, 불안증 및 스트레스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 복수의 증상;
의 치료 또는 개선에 사용하기 위한 약학 조성물로, 상기 조성물은 D-알룰로스를 포함하는, 약학 조성물. - 제 10항에 있어서,
경구 투여되는 것을 특징으로, 약학 조성물. - 제 10항 또는 제 11항에 있어서,
옥시토신 및/또는 바소프레신의 뇌 내 분비를 촉진함으로써, 상기 질환 또는 증상의 치료 혹은 개선에 사용하기 위한, 약학 조성물.
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