JP7227282B2 - 環状ボロン酸エステル誘導体およびその治療的使用 - Google Patents
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Description
本願は、2010年8月10日に出願した米国仮出願第61/372,296号および2011年5月20日に出願した同第61/488,655号の優先権を主張するものである。いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
[式中、
Yは、Cl、F、CN、CF3、-R9、-OR9、-C(=O)NR9R10および-C(=O)OR9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されている、C1~4アルキレンまたはC2~4アルケニレン結合(linker)であり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレン結合は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているカルボシクリルまたは場合により置換されているヘテロシクリルと場合により縮合しており、
R1は、-C1~9アルキル、-C2~9アルケニル、-C2~9アルキニル、-NR9R10、-C1~9アルキルR11、-C2~9アルケニルR11、-C2~9アルキニルR11、-カルボシクリル-R11、-CH(OH)C1~9アルキルR9、-CH(OH)C2~9アルケニルR9、-CH(OH)C2~9アルキニルR9、-CH(OH)カルボシクリル-R9、-C(=O)R9、-C(=O)C1~9アルキルR9、-C(=O)C2~9アルケニルR9、-C(=O)C2~9アルキニルR9、-C(=O)C2~9カルボシクリル-R9、-C(=O)NR9R10、-N(R9)C(=O)R9、-N(R9)C(=O)NR9R10、-N(R9)C(=O)OR9、-N(R9)C(=O)C(=NR10)R9、-N(R9)C(=O)C(=CR9R10)R9、-N(R9)C(=O)C1~4アルキルN(R9)C(=O)R9、-N(R9)C(=NR10)R9、-C(=NR10)NR9R10、-N=C(R9)NR9R10、-N(R9)SO2R9、-N(R9)SO2NR9R10、-N=CHR9、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換カルボシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R6は、H、-C1~9アルキル、C2~9アルケニル、-C2~9アルキニル、カルボシクリル、-C1~9アルキルR11、-C2~9アルケニルR11、-C2~9アルキニルR11、カルボシクリル-R11、-C(=O)OR9、-C1~9アルキルCO2R9、-C2~9アルケニルCO2R9、-C2~9アルキニルCO2R9および-カルボシクリル-CO2R9からなる群から選択されるか、あるいは
(i) R6およびR7は、それらが結合した原子と一緒になって、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成するか、
(ii) R6およびY中の炭素原子は、介在する原子と一緒になって、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成するか、または
(iii) R6は、それが結合している炭素がアリールまたはヘテロアリール環中に存在する環原子である場合、存在せず、
各R7は、H、ハロ、-C1~9アルキル、-C2~9アルケニル、-C2~9アルキニル、-NR9R10、-OR9、-C1~9アルキルCO2R9、-C2~9アルケニルCO2R9、-C2~9アルキニルCO2R9および-カルボシクリル-CO2R9からなる群から独立に選択されるか、または独立に、
(i) R6およびR7は、それらが結合した原子と一緒になって、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成するか、
(ii) R7およびR8は、それらが結合した原子と一緒になって、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成するか、
(iii) R7およびY中の炭素原子は、介在する原子と一緒になって、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成するか、または、
(iv)下記の条件:
(a) Yは、C3~4アルキレンまたはC3~4アルケニレン結合であり、
(b) R6は存在せず、
(c) R7およびY中の炭素原子は、介在する原子と一緒になって、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、かつ
(d) R7およびYによって形成された前記置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールの一部を形成する環原子に結合している各R8は、存在しない
のそれぞれが満たされ、
各R8は、H、ハロ、-C1~9アルキル、-C2~9アルケニル、-C2~9アルキニル、-NR9R10、-OR9、-C1~9アルキルCO2R9、-C2~9アルケニルCO2R9、-C2~9アルキニルCO2R9、-カルボシクリル-CO2R9からなる群から独立に選択されるか、または独立に、
(i) R7およびR8は、それらが結合した原子と一緒になって、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成するか、
(ii) ジェミナルなR7およびR8は、一緒になって、-C2~9アルケニレニルCO2R9を形成するか、または
(iii) 置換または非置換アリールの一部を形成する環原子に結合している各R8は存在せず、
各R9は、H、-C1~9アルキル、C2~9アルケニル、-C2~9アルキニル、カルボシクリル、-C1~9アルキルR11、-C2~9アルケニルR11、-C2~9アルキニルR11、-カルボシクリル-R11、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換カルボシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
各R10は、H、-C1~9アルキル、-OR9、-CH(=NH)、-C(=O)OR9、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換カルボシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
各R11は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換カルボシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
Xは、H、-CO2R12、およびカルボン酸同配体からなる群から選択され、
R12は、H、C1~9アルキル、-(CH2)0~3-R11、-C(R13)2OC(O)C1~9アルキル、-C(R13)2OC(O)R11、-C(R13)2OC(O)OC1~9アルキルおよび-C(R13)2OC(O)OR11からなる群から選択され、
各R13は、HおよびC1~4アルキルからなる群から独立に選択され、かつ
mは、独立に、ゼロまたは1から2までの整数であり、
ここで、各C1~9アルキル、C2~9アルケニルおよびC2~9アルキニルは、独立に、場合により置換されている]
を含む。
は、式IIの構造:
破線および実線によって表される結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表し、但し、こうした破線および実線は、nが1である場合には二重結合であり、
R2およびR4は、Cl、F、CN、CF3、-R9、-OR9、-C(=O)NR9R10および-C(=O)OR9からなる群から独立に選択されるか、あるいは、R2およびR4は、それらが結合した原子と一緒になって、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、
R3およびR5は、Cl、F、CN、CF3、-R9、-OR9、-C(=O)NR9R10および-C(=O)OR9からなる群から独立に選択され、但し、破線および実線によって表される結合が二重結合であれば、R3およびR5は存在せず、かつ
nは、独立に、ゼロまたは1から2までの整数である]
を有する。
破線および実線によって表される結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表し、
各R2およびR4は、Cl、F、CN、CF3、-R9、-OR9、-C(=O)NR9R10および-C(=O)OR9からなる群から独立に選択されるか、あるいは、R2およびR4は、それらが結合した原子と一緒になって、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、
各R3およびR5は、Cl、F、CN、CF3、-R9、-OR9、-C(=O)NR9R10および-C(=O)OR9からなる群から独立に選択され、但し、破線および実線によって表される結合が二重結合であれば、R3およびR5は存在しない]
を有する。
破線および実線によって表される結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表し、
各R2および各R4は、Cl、F、CN、CF3、-R9、-OR9、-C(=O)NR9R10および-C(=O)OR9からなる群から独立に選択されるか、あるいは、R2およびR4は、それらが結合した原子と一緒になって、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、
各R3および各R5は、Cl、F、CN、CF3、-R9、-OR9、-C(=O)NR9R10および-C(=O)OR9からなる群から独立に選択され、但し、破線および実線によって表される結合が二重結合であれば、その結合を結合している炭素原子に結合したR3およびR5は存在しない]。
を有する。
テロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス3452Aホモロジー群、バクテロイデス・ブルガータス(Bacteroides vulgatus)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・シータイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・エガーシイ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・スプランクニカス(Bacteroides splanchnicus)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、トリ型結核菌(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)、ライ菌(Mycobacterium leprae)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ウルセランス(Corynebacterium ulcerans)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、大便連鎖球菌(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィティクス(Staphylococcus saprophyticus)、スタフィロコッカス・インターメジウス(Staphylococcus intermedius)、スタフィロコッカス・ヒカス亜種ヒカス(Staphylococcus hyicus subsp. hyicus)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(Staphylococcus haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス(Staphylococcus hominis)またはスタフィロコッカス・サッカロリティカス(Staphylococcus saccharolyticus)を含む感染を包含する。
R6は、H、-C1~9アルキル、C2~9アルケニル、-C2~9アルキニル、-C1~9アルキルR11、-C2~9アルケニルR11、-C2~9アルキニルR11、-C(=O)OR9、ならびに-C1~9アルキルCO2R9、-C2~9アルケニルCO2R9および-C2~9アルキニルCO2R9からなる群から選択されるか、あるいは、R6およびR7が、それらが結合した原子と一緒になって、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、
各R7は、H、-NR9R10、-OR9、ならびに-C1~9アルキルCO2R9、-C2~9アルケニルCO2R9および-C2~9アルキニルCO2R9からなる群から独立に選択されるか、または独立に、R6およびR7が、または独立にR7およびR8が、それらが結合した原子と一緒になって、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、
各R8は、H、-NR9R10、-OR9、ならびに-C1~9アルキルCO2R9、-C2~9アルケニルCO2R9および-C2~9アルキニルCO2R9からなる群から独立に選択されるか、または独立に、R7およびR8が、それらが結合した原子と一緒になって、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、
各R9は、H、-C1~9アルキル、C2~9アルケニル、-C2~9アルキニル、-C1~9アルキルR11、-C2~9アルケニルR11、-C2~9アルキニルR11、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換-(CH2)0~3カルボシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
各R10は、H、-C1~9アルキル、-OR9、-CH(=NH)、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換カルボシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、かつ
Xは、H、-CO2Hおよびカルボン酸同配体からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
用語および置換基は、特に定義しない限り、それらの普通の意味が与えられており、紹介される際に定義され、特に指定しない限り、それらの定義を全体にわたって保持し、特に指定しない限り、単独であるか別の基の一部としてであるかにかかわらず、それらの定義を保持することができる。
いくつかの実施形態は、(a)安全かつ治療に有効な量の環状ボロン酸エステル誘導体、またはその対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくは互変異性体、または薬学的に許容される塩と、(b)薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を包含する。
いくつかの実施形態は、本明細書において記述されている化合物と、抗菌剤等の追加の作用物質とを含む、キットを包含する。一実施形態において、両方の成分が単一の無菌容器内に提供される。再構成用の固体の場合において、作用物質は、予めブレンドされていて同時に容器に添加されてもよく、または2つの別個のステップで容器に充填された乾燥粉末であってもよい。いくつかの実施形態において、固体は無菌結晶性生成物である。他の実施形態において、固体は親液性物質である。一実施形態において、両方の成分が一緒に凍結乾燥される。凍結乾燥を助けるための作用物質の非限定的例としては、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、ならびにデキストロース、マンニトールおよびデキストラン等の炭水化物が挙げられる。一実施形態は、容器への導入の前または後のいずれかに放射線照射される非無菌固体を含む。
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書において記述されている環状ボロン酸エステル誘導体を含む化合物および組成物で、細菌感染を治療する方法を含む。いくつかの方法は、本明細書において記述されている化合物、組成物、医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、対象は、動物、例えば、哺乳動物、ヒトであってよい。いくつかの実施形態において、細菌感染は、本明細書において記述されている細菌を含む。前述から理解される通り、細菌感染を治療する方法は、そのリスクがある対象において細菌感染を予防するための方法を含む。
本明細書において記述されている環状ボロン酸エステル誘導体を含む化合物および組成物を使用して、細菌感染を治療することができる。本明細書において記述されている化合物、組成物および方法で治療され得る細菌感染は、広範な細菌を含み得る。生物の例としては、ブドウ球菌(Staphylococcus)、乳酸菌(Lactobacillus)、連鎖球菌(Streptococcus)、サルシナ属(Sarcina)、エシェリキア属(Escherichia)、エンテロバクター属(Enterobacter)、クレブシエラ属(Klebsiella)、シュードモナス属(Pseudomonas)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)、変形菌属(Proteus)、カンピロバクター属(Campylobacter)、シトロバクター属(Citrobacter)、ナイセリア属(Neisseria)、バチルス属(Bacillus)、バクテロイデス属(Bacteroides)、ペプトコッカス属(Peptococcus)、クロストリジウム属(Clostridium)、サルモネラ属(Salmonella)、赤痢菌属(Shigella)、セラチア属(Serratia)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、ブルセラ属(Brucella)および他の生物等、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、好気性および嫌気性細菌が挙げられる。
本明細書において記述されている環状ボロン酸エステル誘導体を調製する際に使用される材料は、公知の方法によって調製できるか、または市販されている。例えば、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる、US7271186およびWO2009064414において記述されている手順を含む、本明細書において特許請求されている化合物に関する前駆体および官能基を調製するための方法が、文献において一般的に記述されていることが、当業者には明らかとなるであろう。これらの反応において、詳細には述べないが、それ自体が当業者に公知である変異体を利用することも可能である。こうした文献および本開示を与えられた当業者は、こうした化合物のいずれかを調製する技量を十分に備えている。
n-BuLi = n-ブチルリチウム
t-Bu = tert-ブチル
DCM =ジクロロメタン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DIPEA =ジイソプロピルエチルアミン
EDCI = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ESBL =広域スペクトルβ-ラクタマーゼ
ESIMS =エレクトロスプレー質量分析
EtOAc =酢酸エチル
EtOH =エタノール
HATU = 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl =塩酸
HOBt =ヒドロキシベンゾトリアゾール
Im =イミダゾール
LiHMDS =リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeCN =アセトニトリル
NaHCO3 =重炭酸ナトリウム
Na2SO4 =硫酸ナトリウム
NMM = N-メチルモルホリン
NMR =核磁気共鳴
Pd/C =パラジウム炭素
TBDMSCl =塩化tert-ブチルジメチルシリル
TBS = tert-ブチルジメチルシリル
TFA =トリフルオロ酢酸
THF =テトラヒドロフラン
TLC =薄層クロマトグラフィー
TMS =トリメチルシリル
TPPB =トリス(ペンタフルオロフェニル)ボラン一水和物
2-((3R)-2-ヒドロキシ-3-(2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド)-1,2-オキサボリナン-6-イル)酢酸 (2-((3R)-2-hydroxy-3-(2-(thiophen-2-yl)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-yl)acetic acid) (化合物1)の合成。化合物1の合成例は、スキーム8および実施例1において示されている。
ステップ1
[Ir(cod)Cl]2 (350mg、0.52mmol)および1,4-ビス(ジフェニルホスファニル)ブタン(446mg、1.04mmol)を投入した丸底フラスコ内を、アルゴンで置換(flush)した。DCM (60mL)、ピナコールボラン(3mL、21mmol)、および5mLのDCM中のtert-ブチル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ペンタ-4-エノエート (tert-butyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)pent-4-enote) XXXVII [J. Org. Chem.、(1994)、59(17)、4760~4764] (5g、17.48mmol)を、室温で連続的に添加した。次いで、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物をMeOH (3mL)および水(10mL)でクエンチし、生成物をエーテルで抽出し、乾燥させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(100%DCM→50%EtOAc/DCM)により、tert-ブチル3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ペンタノエート (tert-butyl 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pentanoate) XXXVIII (5.5g、13.2mmol、75.5%収率)を得た。
THF (25mL)中のtert-ブチル3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ペンタノエートXXXVIII (5.4g、13mmol)の溶液に、(1S,2S,3R,5S)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジオール(2.4g、14.3mol)を室温で添加した。反応混合物を16時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、1-(tert-ブトキシ)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-オキソ-6-[(2S,6R)-2,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘキサン-3-イル (1-(tert-butoxy)-3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-1-oxo-6-[(2S,6R)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]hexan-3-yl) XXXIX (5.5g、11mmol、84.6%収率)を得た。
-100℃のTHF (30mL)中のDCM (1.5mL、23.6mmol)の溶液に、ヘキサン中2.5M n-ブチルリチウム(5.19mL、12.98mmol)を、窒素下、フラスコの内壁に沿って、温度を-90℃未満に維持しながら、ゆっくり添加した。得られた白色沈殿物を30分間撹拌した後、THF (10mL)中の1-(tert-ブトキシ)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-オキソ-6-[(2S,6R)-2,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘキサン-3-イルXXXIX (5.5g、11mmol)を-90℃で添加した。次いで、塩化亜鉛(23.6mL、ジエチルエーテル中0.5M、11.86mmol)を-90℃の反応混合物に添加し、その後、反応物を室温まで加温し、そこで16時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、相を分離した。次いで、水相をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、濃縮した材料をクロマトグラフィーにかけて(100%ヘキサン→50%EtOAc/ヘキサン)、6-(tert-ブトキシ)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-クロロ-6-オキソ-1-[(2S,6R)-2,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘキシル (6-(tert-butoxy)-4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-1-chloro-6-oxo-1-[(2S,6R)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]hexyl) XL (5.6g、10.5mmol、95.4%収率)を取得した。
THF (10mL)中のクロロ中間体XL (1.2g、2.33mmol)を、窒素下で-78℃に冷却した。LiHMDSの溶液(2.33mL、THF中1.0M、2.33mmol)をゆっくり添加し、次いで、反応フラスコを室温まで加温し、そこで16時間撹拌した。方法A:得られたものを-78℃に冷却し、5-チオフェンアセチルクロリドを添加し、溶液を-78℃で1.5時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去し、溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して、淡黄色固体を粗生成物として生じさせた。残留物をシリカカラム上でクロマトグラフィーにかけて(100%DCM→40%EtOAc/DCM)、570mgの6-(tert-ブトキシ)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-6-オキソ-1-(チオフェン-2-イルアセトアミド)-1-[(2S,6R)-2,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘキシリデン (6-(tert-butoxy)-4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-6-oxo-1-(thiophen-2-ylacetamido)-1-[(2S,6R)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]hexylidyne) XLIIを白色固体(570mg、0.92mmol、39.5%収率)として生成した。
方法D: 1,4-ジオキサン(10mL)中のアミドXLII (250mg、0.40mmol)の溶液に、10mLの3N HClを添加した。混合物を110℃に90分間加熱した。溶液を冷却し、10mLの水で希釈し、10mLのジエチルエーテルで2回抽出した。水層を濃縮して、粘着性残留物を粗生成物として生成した。残留物を5mLの水ですすぎ、10%MeCN-水に溶解し、凍結乾燥して、2-((3R)-2-ヒドロキシ-3-(2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド)-1,2-オキサボリナン-6-イル)酢酸 1を白色粉末(100mg、0.337mmol、84.1%収率)として生成した。
窒素下、0℃のDCM (10mL)中の酸(0.36mmol)の溶液に、EDCI (86mg、0.45mmol)およびHOBT (48mg、0.36mmol)を添加した。0℃で30分間撹拌後、DCM (2mL)中のビス-シリルアミド中間体XLI (0.3mmol)の溶液、続いてN-メチル-モルホリン(65μL、0.6mmol)を、0℃で順次に添加した。次いで、反応フラスコを室温まで加温した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体XLIIIを生成した。
乾燥DCM (10mL)中のビス-シリルアミドXLI (0.5mmol)および酸の溶液を、0℃に冷却した。次いで、DIPEA (1.5mmol)、続いてHATU (0.75mmol)を滴下添加した。次いで、混合物を室温まで加温した。TLCが出発材料の完全変換を示した後(約3時間)、反応物を追加のDCM (20mL)で希釈した。反応混合物を、水(3×5mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、中間体XLIIIを生成した。
0℃のジクロロエタン(2mL)中のアミド(XLIII) (0.1mmol)の溶液を、予冷した90%TFA水溶液(4mL)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、MeCN (3×5mL)と共沸させ、残留物をエーテル(5mL)で粉砕した。分離された生成物を濾過し、ジオキサン-水混合物に溶解し、フリーズドライして、最終生成物XLIVを綿毛状固体として得た。
ステップ1
THF (5mL)中の6-(tert-ブトキシ)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-クロロ-6-オキソ-1-[(2S,6R)-2,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘキサンXLI (515mg、0.97mmol)を、窒素下、-78℃に冷却した。LiHMDSの溶液(1mL、THF中1.0M、1mmol、1.0当量)をゆっくり添加し、次いで、反応フラスコを室温まで加温し、そこで16時間撹拌した。黄色溶液を減圧下で濃縮して、油を得た。ヘキサン(10mL)を油に添加した後、沈殿物が形成された。次いで、これをセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1-[ビス(トリメチルシリル)アミノ]-6-(tert-ブトキシ)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-6-オキソ-1-[(2S,6R)-2,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘキシル (1-[bis(trimethylsilyl)amino]-6-(tert-butoxy)-4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-6-oxo-l-[(2S,6R)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]hexyl) XLIIを得た。
ステップ1
DCM (15mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシペンタ-4-エノエート、XLVI (674mg、3.92mmol)の溶液に、シリンジを介してボロン酸ジイソプロピルアリルXLV (2g、11.76mmol)を添加した。次いで、混合物にグラブス第一世代触媒(Grubb’s first generation catalyst)(260mg、0.31mmol、7.5mol%)を添加し、ベッセルをアルゴンでパージした。反応物を、窒素下65℃で18時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル2-(2-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-1,2-オキサボリニン-6-イル)アセテート (tert-butyl 2-(2-hydroxy-3,6-dihydro-2H-1,2-oxaborinin-6-yl)acetate) XLVII (770mg、3.63mmol、92.7%収率)を生成した。
EtOAc (45mL)中のtert-ブチル2-(2-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-1,2-オキサボリニン-6-イル)アセテートXLVII (670mg、3.16mmol)の溶液に、10%Pd/C (135mg)を添加した。真空を印加することによってベッセルを排気し、水素ガスでフラッシュした。反応物を水素下で2時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、これを追加のEtOAc (15mL)で洗浄した。濾液の濃縮により、純粋なtert-ブチル2-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボリナン-6-イル)アセテート (tert-butyl 2-(2-hydroxy-1,2-oxaborinan-6-yl)acetate) XLVIII (641mg、3.00mmol、94.8%収率)を得た。
THF (20mL)中のtert-ブチル2-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボリナン-6-イル)アセテートXLVIII (641mg、3.00mmol)の溶液に、(1S,2S,3R,5S)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジオール(509mg、3mol)を室温で添加した。反応混合物を16時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル3-ヒドロキシ-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘキサノエート (tert-butyl 3-hydroxy-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]hexanoate) XLIX (790mg、2.16mmol、71.9%収率)を得た。
DMF (7.5mL)中のアルコールXLIX (790mg、2.16mmol)の溶液に、イミダゾール(548mg、8.06mmol)、続いてTBDMSCl (580mg、3.87mol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、真空下で濃縮した。白色スラリーを100mLのEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3溶液(20mL)、水(2×10mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。有機抽出物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘキサノエート (tert-butyl 3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-6-[(lR,2R,6S,8R)-6,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]hexanoate) L (1g、2.08mmol、96.3%収率)を得た。
-100℃のTHF (5mL)中のDCM (0.26mL、4.16mmol)の溶液に、ヘキサン中2.5M n-ブチルリチウム(1mL、2.5mmol)を、窒素下、フラスコの内壁に沿って、温度を-90℃未満に維持しながら、ゆっくり添加した。得られた白色沈殿物を30分間撹拌した後、THF (3mL)中のL (1g、2.08mmol)を-90℃で添加した。次いで、塩化亜鉛(5mL、THF中0.5M、2.5mmol)を-90℃の反応混合物に添加し、その後、反応物を室温まで加温し、そこで16時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、相を分離した。次いで、水相をジエチルエーテル(2×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、濃縮した材料をクロマトグラフィーにかけて(100%ヘキサン→20%EtOAc-ヘキサン)、tert-ブチル(7S)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-7-クロロ-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘプタノエート (tert-butyl(7S)-3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-7-chloro-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]heptanoate) LI (740mg、1.40mmol、67.2%収率)を得た。
THF (7mL)中のクロロ中間体LI (727mg、1.37mmol)を、窒素下で-78℃に冷却した。THF中1M LiHMDS溶液の溶液(1.37mL、1.37mmol)を-78℃でゆっくり添加した。添加が完了したら、反応フラスコを室温まで加温した。室温で16時間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、ヘキサン(20mL)を添加した。沈殿したリチウム塩をセライトパッドに通して濾過除去し、追加のヘキサンですすぎ、合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗製のtert-ブチル(7S)-7-[ビス(トリメチルシリル)アミノ]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘプタノエート (tert-butyl(7S)-7-[bis(trimethylsilyl)amino]-3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]heptanoate) LIIを得た。
窒素下、0℃のDCM (45mL)中の2-チオフェン酢酸(232mg、1.64mmol)の撹拌溶液に、EDCI (391mg、2.05mmol)およびHOBT (221mg、1.64mmol)を添加した。0℃で30分間撹拌後、DCM (10mL)中のビス-シリルアミドLII中間体(1.37mmol)の溶液、続いてN-メチル-モルホリン(0.3mL、2.74mmol)を0℃で順次に添加した。添加が完了したら、反応フラスコを室温まで加温した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(100%DCM→50%EtOAc/DCM)によって精製して、tert-ブチル(7S)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-7-[2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘプタノエート (tert-butyl(7S)-3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-7-[2-(thiophen-2-yl)acetamido]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]heptanoate) LIII (2ステップで340mg、0.54mmol、39.4%収率)を生成した。
1,4-ジオキサン(9mL)中のアミドLIII (300mg、0.47mmol)の溶液に、9mLの3N HClを添加した。反応混合物を90分間加熱還流した。次いで、冷却した反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。水層を濃縮して粘着性固体を生じさせ、これをMeCN (3×10mL)と共沸させた。残留物を40%ジオキサン-水に溶解し、凍結乾燥して、2-((3R)-2-ヒドロキシ-3-(2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド)-1,2-オキサボレパン-7-イル)酢酸63をオフホワイトの固体(100mg、32.1mmol、68.4%収率)として生成した。
ステップ1
THF (25mL)中のtert-ブチル2-(2-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-1,2-オキサボリニン-6-イル)アセテート (tert-butyl 2-(2-hydroxy-3,6-dihydro-2H-1,2-oxaborinin-6-yl)acetate) XLVII (770mg、4.58mmol)の撹拌溶液に、(1S,2S,3R,5S)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジオール(980mg、4.58mmol)を室温で添加した。反応混合物を16時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル(4Z)-3-ヒドロキシ-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘキサ-4-エノエート (tert-butyl(4Z)-3-hydroxy-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]hex-4-enoate) LIV (1g、2.75mmol、59.9%収率)を得た。
DMF (10mL)中のアルコールLIV (650mg、1.78mmol)の溶液に、イミダゾール(484mg、7.12mmol)、続いてTBDMSCl (534mg、3.56mol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、真空下で濃縮した。白色スラリーを100mLのEtOAcに溶解し、水(2×10mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。有機抽出物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル(4Z)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘキサ-4-エノエート (tert-butyl(4Z)-3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]hex-4-enoate) LV (800mg、1.67mmol、93.9%収率)を得た。
-100℃のTHF (8mL)中のDCM (0.3mL、4.68mmol)の溶液に、ヘキサン中2.5M n-ブチルリチウム(1.12mL、2.8mmol)を、窒素下、フラスコの内壁に沿って、温度を-90℃未満に維持しながら、ゆっくり添加した。得られた白色沈殿物を30分間撹拌した後、THF (3mL)中のLV (1.12g、2.34mmol)を-90℃で添加し、反応物を室温まで加温し、そこで16時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、相を分離した。次いで、水相をジエチルエーテル(2×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、濃縮した材料をクロマトグラフィーにかけて(100%ヘキサン→20%EtOAc/ヘキサン)、tert-ブチル(4Z,7S)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-7-クロロ-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘプタ-4-エノエート (tert-butyl(4Z,7S)-3-[(tert- butyldimethylsilyl)oxy]-7-chloro-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4- boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]hept-4-enoate) LVI (820mg、1.56mmol、66.5%収率)を得た。
THF (10mL)中のクロロ中間体LVI (790mg、1.49mmol)を、窒素下で-78℃に冷却した。THF中1M LiHMDS溶液の溶液(1.5mL、1.5mmol)を-78℃でゆっくり添加した。添加が完了したら、反応フラスコを室温まで加温した。室温で16時間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、ヘキサン(20mL)を添加した。沈殿したリチウム塩をセライトパッドに通して濾過除去し、追加のヘキサンですすぎ、合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗製のtert-ブチル(4Z,7S)-7-[ビス(トリメチルシリル)アミノ]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘプタ-4-エノエート (tert-butyl(4Z,7S)-7-[bis(trimethylsilyl)amino]-3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4- boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]hept-4-enoate) LVIIを得た。
窒素下、0℃のDCM (35mL)中の2-チオフェン酢酸(252mg、1.78mmol)の撹拌溶液に、EDCI (426mg、2.23mmol)およびHOBT (240mg、1.78mmol)を添加した。0℃で30分間撹拌後、DCM (10mL)中の粗製ビス-シリルアミドLVII中間体の溶液、続いてN-メチル-モルホリン(0.32mL、3mmol)を0℃で順次に添加した。添加が完了したら、反応フラスコを室温まで加温した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(100%DCM→25%EtOAc/DCM)によって精製して、tert-ブチル(4Z,7S)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-7-[2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-トリメチル-3,5-ジオキサ-4-ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン-4-イル]ヘプタ-4-エノエート (tert-butyl(4Z,7S)-3-[(tert- butyldimethylsilyl)oxy]-7-[2-(thiophen-2-yl)acetamido]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]hept-4-enoate) LVIII (2ステップで600mg、0.95mmol、63.7%収率)を生成した。
0℃のアニソール(5mL)中のアミドLVIII (100mg、0.15mmol)の溶液を、予冷した90%トリフルオロ酢酸水溶液(10mL)で処理した。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、MeCN (3×5mL)と共沸させた。残留物を水(10mL)およびエーテル(10mL)中で音波処理した。水相を分離し、エーテル(2×5mL)で洗浄し、フリーズドライして、綿毛状固体2-((3R)-2-ヒドロキシ-3-(2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド)-2,3,4,7-テトラヒドロ-1,2-オキサボレピン-7-イル)酢酸64(15mg、0.05mmol、32.3%収率)を得た。
ステップ1
4mLの無水エタノール中の5 (400mg、1.35mmol)の溶液に、EtOAc中の無水1M HCl (4mL、4mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、アセトニトリル(3×10mL)と共沸させて、粘着性固体を得た。共沸した粘着性固体にエーテル(10mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過した。濾過した固体を追加のエーテル(5mL)ですすぎ、乾燥させて、エチル2-((3R,6S)-2-ヒドロキシ-3-(2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド)-1,2-オキサボリナン-6-イル)アセテート65 (300mg、0.92mmol、68.5%収率)を得た。
ステップ1
鏡像異性的に純粋な(R)-tert-ブチル3-ヒドロキシペンタ-4-エノエート[J. Am. Chem. Soc. (2007)、129、4175~4177]から出発し、上記の実施例3のステップ1において記述されている手順に従って調製した。
上記の実施例4のステップ1~6において記述されている手順に従って調製した。
ステップ1
鏡像異性的に純粋な(S)-tert-ブチル3-ヒドロキシペンタ-4-エノエート[J. Med. Chem.、(2010)、53、4654~4667]から出発し、上記の実施例3のステップ1において記述されている手順に従って調製した。
上記の実施例4のステップ1~6において記述されている手順に従って調製した。
ステップ1
DCM (5mL)中のビス-シリルアミドXLI (0.2mmol)の溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル(0.056mL、0.4mmol)を添加した。次いで、冷却浴を除去し、溶液を周囲温度で16時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して、淡黄色油を粗生成物として生成した。残留物をシリカカラム上でクロマトグラフィーにかけて(100%DCM→40%EtOAc/DCM)、カルバメートLXIII (90mg、0.143mmol、71.5%収率)を生成した。
0℃のアニソール(5mL)中のカルバメートLXIII (70mg、0.11mmol)の溶液を、予冷した90%トリフルオロ酢酸水溶液(10mL)で処理した。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、MeCN (3×5mL)と共沸させた。残留物を水(10mL)およびエーテル(10mL)中で音波処理した。水相を分離し、エーテル(2×5mL)で洗浄し、フリーズドライして、2-((3R,6S)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-1,2-オキサボリナン-6-イル)酢酸69を綿毛状固体(10mg、0.033mmol、29.6%収率)として得た。ESIMS C14H18BNO6Sの実測値m/z 289.9 (M-H2O)+。
ステップ1~2
上記の実施例8のステップ1~2において記述されている手順に従って調製した。
ステップ1
0℃のDCM (5mL)中のビス-シリルアミドXLI (0.2mmol)の溶液に、ヘキサン中TFAの溶液(0.6mmol)を添加した。反応物を0℃で20分間撹拌した後、イソシアン酸フェニル(phenyl isocayanate) (0.04mL、0.4mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1mmol)を添加した。次いで、冷却浴を除去し、溶液を周囲温度で16時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して、淡黄色油を粗生成物として生成した。残留物をシリカカラム上でクロマトグラフィーにかけて(100%DCM→25%EtOAc/DCM)、純粋な尿素(50mg、0.081mmol、40.7%収率)を生成した。
実施例8のステップ2において上述されている手順に準拠して、脱保護を実施し、2-((3R,6S)-2-ヒドロキシ-3-(3-フェニルウレイド)-1,2-オキサボリナン-6-イル)酢酸72を白色固体(20mg、0.068mmol、86%収率)として得た。
β-ラクタマーゼ阻害剤の効能およびスペクトルは、その抗生物質増強活性を評価することによって決定した。
セフタジジムおよびビアペネムの加水分解を阻害するβ-ラクタマーゼ阻害剤の能力を試験した。酵素源として種々のβ-ラクタマーゼを発現している細菌から溶解物を調製した。細菌溶解物は、次の通りに調製した。単一コロニーを一夜培養したばかりのプレート(fresh over-night plate)から5mLのLB培養液に移し、OD600 = 0.6~0.8に成長させた。次に、この培養物を500mLのLBに移し、OD600 = 0.7~0.9に成長させた。細胞を、5000RPM (JA-14ローター)で、室温で15分間の遠心分離により、ペレット化した。ペレットを10mLのPBSに再懸濁した。次に、細胞を-20℃で置き、室温で解凍することにより、5回の凍結-解凍サイクルを適用した。最後の解凍ステップの後、細胞を18Kで30分間沈降させ、上清を収集した。この溶解物を-20℃で保存した。
選択されたβ-ラクタマーゼ阻害剤を、モノバクタムチゲモナムを増強するそれらの能力についても試験した。増強効果は、阻止濃度以下のチゲモナムの存在下で成長を阻害するBLI化合物の能力として観察される。試験株のMICは、8μg/mLから128μg/mL超まで変動する。チゲモナムは、試験媒質中に4μg/mLで存在する。化合物を、40μg/mLの最高濃度で試験した。このアッセイにおいて、化合物の効能は、4μg/mLのアズトレオナムの存在下で細菌の成長を阻害するBLIsの濃度(MPC@4)として決定される。表12および13は、クラスA (ESBLs)、クラスCおよびクラスDベータ-ラクタマーゼをそれぞれ過剰発現している種々の株についてチゲモナム増強(MPC@4)のBLI効能をまとめたものである。各株のチゲモナムMICも示す。表12は、クラスA ESBLsを発現している株に対してチゲモナムを増強するBLIsの活性をまとめたものである。表13は、クラスCおよびD酵素を発現している株に対してアズトレオナムを増強するBLIsの活性をまとめたものである。
チェッカーボードアッセイを使用して、KPCを単独でまたは追加のベータ-ラクタマーゼと組み合わせて発現している株に対して種々のカルバペネム(ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネムおよびメロペネム)を増強する化合物5の能力を評価した。化合物5の最高濃度は10mg/Lであった。結果を表14において提示する。化合物5は、複数のカルバペネムを有意に増強することができた。
インビボモデルを使用して、試験化合物の単回用量の薬物動態特性(pharmacokinetic property)および絶対的な経口生体利用効率を評価することができる。以下でより具体的に記述する通り、試験化合物を、クロスオーバー試験デザインにて静脈内または経口のいずれかでスプラーグ-ドーリー(Sprague-Dawley, SD)ラットに投与し、得られた薬物動態特性および経口生体利用効率を測定する。
化合物5の結晶構造は、X線粉末回折(「PXRD」)を使用して分析した。自動試料交換装置、シータ-シータゴニオメーター、自動ビーム広がりスリット、二次モノクロメーターおよびシンチレーションカウンターが装着されたPANalytical X'Pert Pro回折計(Cu Kα放射線)を使用して、室温でX線回折データを収集した。Siゼロバックグラウンドウエハー検体載置台に切り込まれた直径12mm、深さ0.25mmの空洞に粉末を詰めることにより、分析用に試料を調製した。45kV/40mAで動作するX線管を備えた銅K-アルファ1X線(波長= 1.5406オングストローム)で放射線照射しながら、試料を回転させた。分析は、2°から55°の2シータ範囲にわたって、0.02°の刻み幅当たり5秒カウントに設定された連続モードで実行するゴニオメーターにより実施した。化合物5の例証的なPXRDパターンを図3において示す。
DSCは、結晶性形態が、その結晶構造が変化する、または溶融する際に、熱を吸収または放出する熱遷移温度を測定する。TGAは、試料を加熱した際の重量変化をモニターすることにより、熱安定性および試料の揮発性成分の画分を測定するために使用される。擬似多形のTGA分析中に脱気した揮発性成分について赤外分光法を行えば(TGA-IR)、擬似多形の分子組成を決定することができる。このように、これらの技術は、溶媒和物および/または水和物として存在している固体状態形態を特徴付けるのに有用である。
Claims (16)
- 9.0°、17.3°、及び18.1°の0.2°以内までの2θ度で表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の2-((3R,6S)-2-ヒドロキシ-3-(2-(チオフェン-2-イル)アセタミド)-1,2-オキサボリナン-6-イル)酢酸の結晶。
- 前記結晶が、155°Cの融点を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の結晶。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の結晶及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記追加の薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN 2416、又はカルモナムから選択されるβ-ラクタム抗細菌剤である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記追加の薬剤が、メロペネムである、請求項8に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象における細菌感染を治療する方法における使用のための、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される追加の薬剤と組み合わせた使用のためのものである、請求項10に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記追加の薬剤が、別の組成物中に、又は同じ組成物中に存在する、請求項11に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記追加の薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN 2416、又はカルモナムから選択されるβ-ラクタム抗細菌剤である、請求項11又は12に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記追加の薬剤が、メロペネムである、請求項13に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記対象が、哺乳動物である、請求項10から14のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項15に記載の使用のための医薬組成物。
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