JP7492335B2 - エラバサイクリンの結晶形 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年10月19日に出願された米国仮出願第62/410,230号明細書の利益を主張する。上記出願の教示全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、Department of Health and Human Servicesにより与えられた契約番号HHSO100201200002Cおよび下請契約番号7834S1の下で、政府の支援より行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本明細書で提供されるのは、結晶Form A、結晶Form B、結晶Form Iおよび結晶Form Jと命名された、構造式1で表される化合物のビスHCl塩の結晶形である。
第1の実施形態では、構造式1のビスHCl塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形は、Form Iであり、且つ7.22°、7.80°、10.41°および11.11°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピーク、または7.22°、7.80°、8.19°、10.41°および11.11°から選択される2θ角での少なくとも4つのx線粉末回折ピーク、7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、15.00°、16.47°および20.44°から選択される2θ角での少なくとも5つのx線粉末回折ピークを特徴とする。特定の実施形態では、Form Iは、7.22°、7.80°、10.41°および11.11°の2θ角でのx線粉末回折ピーク、または7.22°、7.80°、8.19°、10.41°および11.11°の2θ角でのx線粉末回折ピーク、または7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、15.00°、16.47°および20.44°の2θ角でのx線粉末回折ピーク、または7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、12.17°、13.52°、15.00°、15.70°、16.47°、19.96°および20.44°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶Form Iは、図5に示すものと実質的に一致するx線粉末回折パターンを特徴とする。
第2の実施形態では、構造式1のビスHCl塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形は、Form Jであり、且つ7.02°、7.80°、22.13°および23.22°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピーク、7.02°、7.80°、10.25°、22.13°および23.22°から選択される2θ角での少なくとも4つのx線粉末回折ピーク、または7.02°、7.80°、10.25°、11.00°、13.29°、13.60°、14.98°、21.92°、22.13°、23.22°、24.02°および25.28°から選択される2θでの少なくとも5つのx線粉末回折ピークを特徴とする。
第3の実施形態では、構造式1のビスHCl塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形は、Form Aであり、且つ3.31°、6.01°、6.33°および8.73°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピーク、3.31°、6.01°、6.33°、8.73°および14.06°から選択される2θ角での少なくとも4つx線粉末回折ピーク、または3.31°、6.01°、6.33°、8.73°、10.49°、14.06°および16.55°から選択される2θ角での少なくとも5つのx線粉末回折ピークを特徴とする。特定の実施形態では、Form Aは、3.31°、6.01°、6.33°および8.73°の2θ角でのx線粉末回折ピーク、または3.31°、6.01°、6.33°、8.73°および14.06°の2θ角でのx線粉末回折ピーク、または3.31°、6.01°、6.33°、8.73°、10.49°、14.06°および16.55°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶Form Aは、図1に示すものと実質的に一致するx線粉末回折パターンを特徴とする。
第4の実施形態では、構造式1のビスHCl塩で表される化合物の結晶形が提供され、この結晶形は、Form Bであり、且つ9.19°、9.66°、23.32°および24.35°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピーク、9.19°、9.66°、17.63°、23.32°および24.35°から選択される2θ角での少なくとも4つのx線粉末回折ピーク、または6.10°、9.19°、9.48°、9.66°、13.05°、17.63°、17.77°、19.94°、20.48°、23.32°および24.35°から選択される2θ角での少なくとも5つのx線粉末回折ピークを特徴とする。特定の実施形態では、Form Bは、9.19°、9.66°、23.32°および24.35°の2θ角でのx線粉末回折ピーク、または9.19°、9.66°、17.63°、23.32°および24.35°の2θ角でのx線粉末回折ピーク、または6.10°、9.19°、9.48°、9.66°、13.05°、17.63°、17.77°、19.94°、20.48°、23.32°、23.87°および24.35°の2θ角でのx線粉末回折ピーク、または6.10°、9.19°、9.48°、9.66°、12.08°、13.05°、17.63°、17.77°、19.54°、19.94°、20.48°、23.32°、23.87°および24.35°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶Form Bは、図3のいずれかに示すものと実質的に一致するx線粉末回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、本発明は、構造式1:
この1種または複数種の結晶形は下記から選択される:
7.22°、7.80°、10.41°および11.11°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とする結晶Form I;
7.02°、7.80°、22.13°および23.22°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とする結晶形Form J;
3.31°、6.01°、6.33°および8.73°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とする結晶Form A;
ならびに
9.19°、9.66°、23.32°および24.35°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とする結晶Form B、
組成物に関する。
本明細書で説明された医薬組成物は、テトラサイクリン応答性の疾患または障害の処置または予防に概して有用である。そのため、ある特定の実施形態では、本発明は、テトラサイクリン応答性の疾患または障害を処置する方法であって、構造式1の化合物のビスHCl塩の結晶形(例えば結晶形)または本明細書で説明された医薬組成物の治療上有効な量を、必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。構造式1の化合物もしくはその結晶形、それらの医薬組成物、または上述の組合せを、例えばインビトロもしくはエクスビボで培養中の細胞に投与して、または例えばインビボで対象に投与して、様々な障害(例えば、本明細書で説明されたもの)を処置する、予防するおよび/または診断することもできる。
いくつかの実施形態では、ビスHCl塩構造式1で表される化合物の結晶形(例えば、Form A、B、IまたはJ)を、追加の「第2の」治療薬やまたは処置と一緒に投与する。第2の治療薬の選択を、適応される疾患または状態を処置するために単剤療法で概して使用されるあらゆる薬剤から行い得る。本明細書で使用される場合、用語「一緒に投与する」および関連する用語は、本発明に従う治療薬の同時のまたは連続的な投与を指す。例えば、構造式1の化合物を、別々の単位剤形で、または一緒の単位剤形で、同時にまたは連続的に、別の治療薬と共に投与し得る。従って、本発明は、構造式1のビスHCl塩で表される化合物の結晶形(例えば、Form A、B、IまたはJ)、追加の治療薬、および薬学的に許容される担体を含む単位剤形を提供する。
同様に本明細書で提供されるのは、構造式1のビスHCl塩で表される化合物の結晶形を調製する合成法である。いくつかの態様では、結晶形の混合物が製造される。例えば、この混合物は、Form A、Form B、Form IまたはForm Jから選択される2種以上の結晶形を含み得、より具体的には、Form B、Form IまたはForm Jから選択される2種以上の結晶形を含み得る。いくつかの態様では、この混合物はForm Aを含まない。
一実施形態では、本発明は、構造式1:
この結晶形は、Form Bであり、且つ9.19°、9.66°、23.32°および24.35°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とし、
この方法は、
(a)遊離塩基と、構造式1の化合物の非晶形と、メタノール、エタノールの第1の部分、水および濃HClを含む溶媒混合物とを一緒に添加し、それにより非晶質化合物の再結晶混合物を形成すること、
(b)結晶Form Bの粒子を形成するのに十分な量、十分な時間および十分な温度で、撹拌しつつ、この再結晶混合物に、エタノールの第2の部分を添加すること、
ならびに
(c)この結晶Form Bの粒子を単離することを
を含み、
それにより、構造式1の化合物のビスHCl塩の結晶Form Bの粒子を含む組成物を調製する、
方法に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、構造式1:
この結晶形は、Form Iであり、且つ7.22°、7.80°、10.41°および11.11°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とし、
この方法は、
(a)エタノール、水および濃HClの混合物に、構造式1の化合物の結晶Form Bを懸濁させ、それによりForm Bのスラリーを形成すること、
(b)結晶Form I粒子のスラリーを形成するのに十分な時間および十分な温度で、Form Bのスラリーを撹拌すること、
ならびに
(c)結晶Form Iの粒子を単離すること
を含む、
方法に関する。
この結晶形は、Form Jであり、且つ7.02°、7.80°、22.13°および23.22°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とし、
この方法は、
(a)結晶Form Iを、約70%~約90%の相対湿度にて約20℃~約45℃の温度に曝露すること、
および
(b)結晶Form Jの粒子を単離すること
を含む、
方法に関する。
この結晶形は、Form Aであり、且つ3.31°、6.01°、6.33°および8.73°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とし、
この方法は、
(a)非晶形の構造式1の化合物のビスHCl塩と、エタノールおよび水の溶媒混合物とを撹拌しつつ一緒に組み合わせ、それにより非晶質化合物の溶液を形成すること、
(b)この非晶質化合物の溶液に、濃HClおよびメタノールを添加し、次いで撹拌し、それによりスラリーを形成すること、
(c)このスラリーに貧溶媒を添加し、それにより結晶Form Aのスラリーを形成すること、
ならびに
(d)結晶Form Aの固体粒子を単離すること
を含み、
それにより、構造式1の化合物の結晶Form Aの粒子を含む組成物を調製する、
方法に関する。
概括的な物質および方法
本明細書で使用される場合、TP-434-046は、構造式1で表せる化合物のビスHCl塩である。
本出願で提示されたデータは、標識されたピークを有するx線回折パターンと、ピークリストを有する表とを含む。収集されるデータの範囲は機器に依存する。ほとんどの場合では、最大約30°2θの範囲内のピークを選択した。丸めアルゴリズムを使用し、データの収集に使用する機器および/または固有のピーク分解能に応じて、各ピークを最も近い0.1°または0.01°2θに丸めた。図面および表の両方においてx軸に沿ったピークの位置(°2θ)を、プロプライエタリソフトウェア(TRIADS(商標)v2.0)を使用して決定し、上記基準に基づいて小数点後の1つまたは2つの有効数字に丸めた。x線粉末回折での変動性に関するUSP議論で概説されている推奨に基づいて、ピーク位置の変動性を±0.2°2θ内で付与する(United States Pharmacopeia,USP 38-NF 33 through S1,<941>8/1/2015)。d空間のリストに関して、d間隔を算出するために使用する波長は、Cu-Kα1波長である1.5405929Åであった(Phys.Rev.A56(6)4554-4568(1997))。d間隔の推定値と関連する変動性を各d間隔でUSP推奨から算出し、各表に記載した。
本明細書で説明された結晶Form A、IおよびJのTG分析を、TA Instruments 2050熱重量分析器を使用して実施した。ニッケルおよびAlumel(商標)を使用して温度較正を実施した。各試料を白金蒸発皿に入れ、TG炉に入れた。この炉を窒素パージ下で加熱した。データ収集パラメータを、図面中の各サーモグラム上に示す。サーモグラムの方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の略語であり、例えば00-350-10は、「10℃/分にて周囲から350℃へ」を意味する。
本明細書で説明された結晶Form A、IおよびJのDSCを、TA Instruments Q2000示差走査熱量計を使用して実施した。NISTトレーサブルインジウム金属を使用して温度較正を実施した。各試料を、アルミニウムTzero圧着(T0C)DSC蒸発皿に入れて蓋で覆い、重量を正確に記録した。試料蒸発皿として構成された、秤量したアルミニウム蒸発皿を、セルの基準側面に置いた。各サーモグラムのデータ収集パラメータおよび蒸発皿構成を図面に示す。サーモグラム上の方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の略語であり、例えば30-250-10は、「10℃/分にて-30℃から250℃へ」を意味する。他の略語:T0C=Tzero圧着蒸発皿;HS=密封された蓋;HSLP=密封され且つレーザーピンホールで穿孔された蓋;C=圧着された蓋;NC=圧着されていない蓋。
種添加なしのForm Aの調製
米国特許第8,906,887号明細書で詳述されている手順に従って非晶質TP-434-046(ビスHCl塩)を得、この明細書の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。非晶質TP-434-046を、約10分にわたりメタノール中のHCl(1.25M、1V)およびEtOH中のHCl(1.25M、2V)の混合物中で撹拌し、続いてエタノール(4V)を添加した。この懸濁液を一晩周囲温度で撹拌し、次いで0℃まで冷却した。次いで、Form Aを単離した。
第二世代プロセス-Form A
この結晶化プロセスを、0~22℃でメタノール/エタノール/水/濃HCl(1.91V/0.84V/0.19V/0.47V)の混合物にTP-434-046(ビスHCl塩)を溶解させ、続いてポリッシュろ過し(polish filtration)、エタノール(1.75V)ですすぐことにより開始した。次いで、この溶液にForm Aを種添加し、2時間にわたり周囲温度で撹拌して懸濁液を得た。次いで、追加のエタノール(1部のTP-434-046に対して5.4V)を1時間かけて添加し、この混合物を3時間にわたり連続的に撹拌した。0℃まで冷却して3時間にわたり0℃で撹拌した後、固体をろ別により単離した。
第三世代のForm A結晶化プロセスでは、非晶質TP-434-046(ビスHCl塩)をEtOH/水(3.5V/0.4V)の混合物に溶解させ、続いてポリッシュろ過し、EtOH/濃HCl/MeOH(1.5V/0.3V/0.1V)の溶液ですすいだ。次いで、この溶液にForm Aを種添加し、一晩撹拌した。追加のエタノール(4V)を4時間かけて添加した。1時間超にわたり周囲温度で撹拌した後、この懸濁液を0℃まで冷却し、2時間にわたり0℃で撹拌し、次いで単離した。Form Aは、EtOHおよび水との共溶媒和物である。Form AのXRPDパターンを図1に示し、ピークの一覧を表1に示す。
種添加なしのForm Bの調製
TP-434-遊離塩基からTP-434-046 Form Bへの変換
乾燥させた5Lフラスコに無水メタノール814mlを入れ、続いて200プルーフ無水エタノール358mLを入れた。この混合物を0~2℃に冷却した。水(81mL)を入れ、続いて37%濃HCl 199.7mlを入れた。温度が1.8℃から19.0℃まで上昇した。この反応混合物の温度が0℃に戻った後、温度を20℃未満に維持しつつ、固体のTP-434遊離塩基(426g、約0.763モル)を30分かけて徐々に入れた。
粗TP-434-046をメタノール(6V)に溶解させた。この溶液を、0.45μmインラインフィルタに通してポリッシュろ過し、メタノール(1V)、水(0.56V)および濃HCl(0.16V)の溶液ですすいだ。この溶液に、上記で説明したように調製したForm B種(0.5重量%)を種添加し、約4時間にわたり21±2℃で撹拌した。ポリッシュろ過した濃HCl(0.28V)を徐々に添加し、温度を21±2℃で制御した。この混合物を約16時間にわたり21±2℃で撹拌し、約30分で0℃まで冷却し、3時間にわたり0℃で保持した。ろ別により固体を集め、MeOH/水/濃HCl(2×1V,0.87/0.07/0.06)の溶液で洗浄した。この固体(Form B)を、真空下および窒素下の両方で乾燥させた。
Form Iの調製
結晶Form Bを、EtOH(5体積)および水(0.4体積)に溶解させた。この混合物を4時間にわたり35℃で保持し、次いで30℃まで冷却して2時間にわたり保持した。追加の溶媒(濃HCl 0.3体積およびMeOH 0.1体積)を添加し、この溶液に5%結晶Form Aを種添加し、次いで室温まで冷却した。室温で一晩撹拌した後、新しい形状の結晶を観察した。次いで、この混合物を1時間にわたり35℃まで加熱し、次いで室温まで冷却した。この結晶は、新規の形態に完全に変換された。この新規の形態の最初のロットは後に、Form JおよびForm Iの混合物であることが分かった。Form IおよびJは、顕微鏡下で不規則な形状の六角形、ダイヤモンドまたはクラスタとして現れ、且つ特有のXRPDを有する。
Form Iは、約0.5当量(または約3.5重量%)のエタノールを含むヘミエタノレートである。Form Iの含水量は約3.4%である(KFにより決定した)。Form Iは、斜方晶の単位格子、空間群P212121であり、単位格子パラメータは下記である:
a=11.8オングストローム
b=12.8Å
c=39.9Å
Vol=6024Å3。
Form Iに関して観察したXRPDピークを図5に示し、表3に列挙する。
Form Jを、40℃/75%RHで保存したForm Iの1ヶ月にわたり安定した試料から同定した。ほぼ全ての残留エタノールが除去されるまで、40oC/75%RH下で、またはRHが75~85%である室温で、Form Iを曝露することにより、Form Jを生成し得る。Form JはForm Iの脱溶媒和形態であると決定した。Form Jは斜方晶であり、空間群P212121であり、単位格子パラメータは下記である:
a=11.8Å
b=13.3Å
c=38.5Å
Vol=6060Å3。
Form Jに関して観察したピークを図7に示し、表4に列挙する。
Form Iの単位格子およびForm Jの単位格子は、これらが異なる形態であると称するのに十分に異なる(上記を参照されたい)。Form IおよびForm Jは同一の空間群を有し、且つ分子の充填配置において同形構造の可能性があることから類似の相対寸法を有する。Form Iは、湿度および熱への曝露(例えば、45℃/75%RH下、または180℃までの加熱)により、Form Jへと完全に変換され得る。Form IおよびForm Jの混合物が多くの試料で見られるという事実は、Form IおよびForm Jが異なる熱力学相を表すことを示す。
結晶Form A、B、IおよびJは、非晶質よりも多くの利点を有する。非晶質物質は吸湿性が非常に高く、湿気に曝露された場合には容易に脱溶離(deliquite)し得る。非晶質物質は不安定であり、エピマー化の速度ははるかに大きい。下記の表5、表6および表7のデータを参照されたい。構造式1のビスHCl塩は、Form A、B、IおよびJとして単離された場合には、非晶質として単離された場合と比べて、含まれる不純物が少ない(下記の表8を参照されたい)。実際には、非常に高い純度のForm Bは、医薬用途のために、高純度の結晶Form I、結晶Form J、または結晶Form Iおよび結晶Form Jの混合物へと変換され得る。結晶Form Bを結晶Form I、結晶Form Jまたはこれらの混合物へと変換するための、本明細書で説明された手順を使用することにより、結晶Form I、結晶Form Jまたはこれらの混合物を、医薬組成物としての製剤化の準備ができている組成物(例えば、許容される純度、容易に溶解可能および/または良好な流動特性を示す)として単離され得る。
室温および40℃でのForm A、Form Bおよび非晶質の比較
式1の化合物(全ての形態)の主な分解物は、テトラサイクリンコアのA環のC-4炭素でのエピマーである。非晶形、Form AおよびForm Bの室温および40℃の両方での4週間安定性研究でのエピマー増加の概要を表5に示す。室温および40℃の両方での非晶形のエピマー増加は、Form AおよびBの場合と比べてはるかに高い。
5℃および室温でのForm A、B、IおよびJならびに非晶質の比較
所望の試料をバイアルに入れ、このバイアルに蓋をし、次いでこのキャップの上にパラフィルムを置くことにより、安定性試験を3ヶ月かけて行なった。このバイアルを指定の温度で保存した。試験開始および試験終了の両方で、試料をHPLCで分析した。
Form A、IおよびJに関して、VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzerで湿気の吸着/脱着データを集めた。吸着および脱着のデータを、窒素パージ下において、10%RH増分で5%~95%RHの範囲にわたり集めた。
本明細書で説明されたForm BからForm I/Jへのスラリー-スラリー変換の不純物除去能力の概要を下記の表8に示し、本明細書で説明されたForm AおよびBの結晶化プロセスと比較する。注目すべきことに、非晶形を生成するための沈殿では、いかなる不純物も除去されない。Form Bでは、除去することが困難である不純物M-16(TP-6773)の必須の減少がもたらされる。加えて、Form B結晶化により、他の不純物も必須のレベルで除去される(例えば、NMPおよびTP-630を参照されたい)。Form Bはメタノレートであることから、Form Bは、APIとして使用するのに本明細書で説明された最も所望されるFormではない可能性があるが、高い不純物除去能力は、熱力学的に安定したForm I、Form Jまたはこれらの混合物への変換に有利である。
50gスケールアップバッチ
50gスケールアップのスラリー-スラリープロセスを実施した。Form Bを一晩で新たな形態へと変換した。18時間後の上清濃度は、21mg/g(TP-434遊離塩基)であった。固体をろ別し(高速ろ別)、エタノール(1体積)で洗浄し、26℃にて真空オーブン中で乾燥させた。スキーム1は、この実験からの結果の概要を示す。この物質のXRPDパターンから、この物質は大部分がForm Iであり、わずかにForm Jであることを確認した。TP-434の遊離塩基(FB)可能性を、TP-434参照標準を使用したHPLC重量/重量アッセイにより決定した。
Form B 100gを使用して、Form Iの調製をスケールアップした。この実験を、EtOH 5体積、水0.4体積、濃HCl 0.4の溶液にForm Bを添加し、続いてForm Iの種を入れる(2.5重量%の種負荷)ことにより実行し、Form I合計85gを単離した。このデータの概要をスキーム2に示す。Form Iの純度は先のバッチと一致した。
Form BからForm Iへの300gスケールのスラリー-スラリー変換を実施した。このバッチの概要をスキーム3に示す。
Form B(664g)で出発し、現在のForm BからForm Iへの変換手順を使用して、このスケールアップを実行し、真空オーブン中で乾燥させた後にTP-434-046(575g、84%収率、3.1%EtOHおよび4.5%水を含む)を得た。このバッチの概要をスキーム4に示す。XRPDは、一部がForm JであるForm Iと一致した。
Form B 1.83kgで出発して、スケールアップバッチを製造した。詳細な手順を下記で説明する。
2. TP-434-046 form B(1830g)を一度に入れ、5分にわたり撹拌して、この溶液を飽和状態にする。
3 form I(90g)を一度に種添加し、一晩18時間、室温で撹拌する。
4. 顕微鏡で、form BのForm Iへの変換をチェックする。注:FORM Iを確認する。
5. HPLCを使用して、上清重量/重量アッセイは1.77%である。
6. エタノール(5490mL、2体積)を3時間かけて添加する。注:使用前に、この溶液を0.22μmフィルタに通してろ過する。
7. この反応混合物を、室温でさらに1時間撹拌する。
8. 18インチのクロックフィルタにより、固体をろ別して集める。
9. 次いで、このケーキを、最初の溶媒比(EtOH 3294mL/ H2O 183mL/濃HCl 183mL)で構成されたすすぎ溶液3660mLですすぐ。注:使用前に、この溶液を0.22μmフィルタに通してろ過する。
10. 一晩にわたり窒素流下で乾燥させる[EtOH(HNMRによる):3.63重量%;KF:6.27%]
11. 25℃にて、恒量を得るまで真空オーブンで乾燥させる。
EtOH(HNMRによる):3.45重量%
KF: :3.83 %
粗TP-434-046を結晶化してForm Bを得、続いてForm BからForm I/Jへとスラリー-スラリー変換した。
本発明の態様として以下のものが挙げられる。
項1
構造式1:
で表される化合物のビスHCl塩の結晶形であって、
前記結晶形はForm Iであり、且つ7.22°、7.80°、10.41°および11.11°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とする、
結晶形。
項2
前記結晶形は、7.22°、7.80°、8.19°、10.41°および11.11°から選択される2θ角での少なくとも4つのx線粉末回折ピークを特徴とする、項1に記載の結晶形。
項3
前記結晶形は、7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、15.00°、16.47°および20.44°から選択される2θ角での少なくとも5つのx線粉末回折ピークを特徴とする、項1に記載の結晶形。
項4
前記結晶形は、7.22°、7.80°、8.19°、10.41°および11.11°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする、項1に記載の結晶形。
項5
前記結晶形は、7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、15.00°、16.47°および20.44°から選択される2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする、項1に記載の結晶形。
項6
前記結晶形は、7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、12.17°、13.52°、15.00°、15.70°、16.47°、19.96°および20.44°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする、項1に記載の結晶形。
項7
前記結晶形は、図5で示されたものと実質的に一致するx線粉末回折パターンを特徴とする、項1~6のいずれか一項に記載の結晶形。
項8
構造式1の化合物は共溶媒和物の形態である、項1~7のいずれか一項に記載の結晶形。
項9
前記共溶媒和物は、水およびエタノール溶媒和物である、項8に記載の結晶形。
項10
前記共溶媒和物は、二水和物およびヘミエタノレート共溶媒和物である、項8に記載の結晶形。
項11
前記共溶媒和物は可変性の共溶媒和物である、項8に記載の結晶形。
項12
構造式1:
で表される化合物のビスHCl塩の結晶形であって、
前記結晶形はForm Jであり、且つ7.02°、7.80°、22.13°および23.22°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とする、
結晶形。
項13
前記結晶形は、7.02°、7.80°、10.25°、22.13°および23.22°から選択される2θ角での少なくとも4つのx線粉末回折ピークを特徴とする、項12に記載の結晶形。
項14
前記結晶形は、7.02°、7.80°、10.25°、11.00°、13.29°、13.60°、14.98°、21.92°、22.13°、23.22°、24.02°および25.28°から選択される2θ角での少なくとも5つのx線粉末回折ピークを特徴とする、項12に記載の結晶形。
項15
前記結晶形は、7.02°、7.80°、10.25°、22.13°および23.22°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする、項12に記載の結晶形。
項16
前記結晶形は、7.02°、7.80°、10.25°、11.00°、13.29°、13.60°、14.98°、21.92°、22.13°、23.22°、24.02°および25.28°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする、項12に記載の結晶形。
項17
前記結晶形は、7.02°、7.80°、10.25°、11.00°、11.85°、13.29°、13.60°、14.98°、15.27°、16.21°、16.39°、17.04°、20.10°、21.53°、21.92°、22.13°、22.52°、23.22°、24.02°、24.41°、25.28°、26.08°、26.35°、26.78°および27.90°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする、項12に記載の結晶形。
項18
前記結晶形は、図7で示されたものと実質的に一致するx線粉末回折パターンを特徴とする、項12~17のいずれか一項に記載の結晶形。
項19
構造式1:
で表される化合物のビスHCl塩の結晶形であって、
前記結晶形はForm Aであり、且つ3.31°、6.01°、6.33°および8.73°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とする、
結晶形。
項20
前記結晶形は、3.31°、6.01°、6.33°、8.73°および14.06°から選択される2θ角での少なくとも4つのx線粉末回折ピークを特徴とする、項19に記載の結晶形。
項21
前記結晶形は、3.31°、6.01°、6.33°、8.73°、10.49、14.06°および16.55°から選択される2θ角での少なくとも5つのx線粉末回折ピークを特徴とする、項19に記載の結晶形。
項22
前記結晶形は、3.31°、6.01°、6.33°および8.73°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする、項19に記載の結晶形。
項23
前記結晶形は、3.31°、6.01°、6.33°、8.73°、10.49、14.06°および16.55°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする、項19に記載の結晶形。
項24
前記結晶形は、図1で示されたものと実質的に一致するx線粉末回折パターンを特徴とする、項19~23のいずれか一項に記載の結晶形。
項25
構造式1の化合物は溶媒和物の形態である、項19~24のいずれか一項に記載の結晶形。
項26
構造式1の化合物は共溶媒和物の形態である、項19~24のいずれか一項に記載の結晶形。
項27
前記共溶媒和物は、水およびエタノール共溶媒和物である、項26に記載の結晶形。
項28
構造式1:
で表される化合物のビスHCl塩の結晶形であって、
前記結晶形はForm Bであり、且つ9.19°、9.66°、23.32°および24.35°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とする、
結晶形。
項29
前記結晶形は、9.19°、9.66°、17.63°、23.32°および24.35°から選択される2θ角での少なくとも4つのx線粉末回折ピークを特徴とする、項28に記載の結晶形。
項30
前記結晶形は、6.10°、9.19°、9.48°、9.66°、13.05°、17.63°、17.77°、19.94°、20.48°、23.32°および24.35°から選択される2θ角での少なくとも5つのx線粉末回折ピークを特徴とする、項28に記載の結晶形。
項31
前記結晶形は、9.19°、9.66°、23.32°および24.35°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする、項28に記載の結晶形。
項32
前記結晶形は、9.19°、9.66°、17.63°、23.32°および24.35°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする、項28に記載の結晶形。
項33
前記結晶形は、6.10°、9.19°、9.48°、9.66°、13.05°、17.63°、17.77°、19.94°、20.48°、23.32°、23.87°および24.35°から選択される2θ角での少なくとも5つのx線粉末回折ピークを特徴とする、項28に記載の結晶形。
項34
前記結晶形は、6.10°、9.19°、9.48°、9.66°、12.08°、13.05°、17.63°、17.77°、19.54°、19.94°、20.48°、23.32°、23.87°および24.35°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする、項28に記載の結晶形。
項35
前記結晶形は、図3のいずれかで示されたものと実質的に一致するx線粉末回折パターンを特徴とする、項28~34のいずれか一項に記載の結晶形。
項36
前記構造式1の化合物は溶媒和物の形態である、項28~35のいずれか一項に記載の結晶形。
項37
構造式1の化合物は共溶媒和物の形態である、項28~35のいずれか一項に記載の結晶形。
項38
前記溶媒和物は、水およびメタノール共溶媒和物である、項37に記載の結晶形。
項39
構造式1:
のビスHCl塩で表される化合物の1種または複数種の結晶形の粒子を含む組成物であって、
前記1種または複数種の結晶形は下記から選択される:
前記粒子は、7.22°、7.80°、10.41°および11.11°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とする結晶Form Iである;
前記粒子は、7.02°、7.80°、22.13°および23.22°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とする結晶形Form Jである;
前記粒子は、3.31°、6.01°、6.33°および8.73°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とする結晶Form Aである;
ならびに
前記粒子は、9.19°、9.66°、23.32°および24.35°から選択される2θ角での少なくとも3つのx線粉末回折ピークを特徴とする結晶Form Bである、
組成物。
項40
前記組成物は、結晶Form Iの粒子および結晶form Jの粒子を含む、項39に記載の組成物。
項41
前記組成物中での結晶Form Jの重量百分率は25%以下である、項40に記載の組成物。
項42
項1~38のいずれか一項に記載の結晶形または項39~41のいずれか一項に記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
項43
テトラサイクリン応答性の疾患または障害を処置するまたは予防する方法であって、項1~38のいずれか一項に記載の結晶形、項39~41のいずれか一項に記載の組成物、または項41に記載の医薬組成物の治療上有効なまたは予防上有効な量を、必要とする対象に投与することを含む方法。
項44
前記テトラサイクリン応答性の疾患または障害は感染である、項43に記載の方法。
項45
前記感染は細菌により引き起こされる、項44に記載の方法。
項46
前記感染はグラム陽性菌により引き起こされる、項45に記載の方法。
項47
前記感染はグラム陰性菌により引き起こされる、項45に記載の方法。
項48
前記感染は尿路感染である、項44に記載の方法。
項49
前記感染は腹腔内感染である、項44に記載の方法。
項50
前記テトラサイクリン応答性の疾患または障害は口腔粘膜炎である、項43に記載の方法。
項51
前記患者は頭頸部癌に罹患している、項50に記載の方法。
項52
前記頭頸部癌は、喉頭;下咽頭;鼻腔;副鼻腔;鼻咽頭;口腔;中咽頭;および唾液腺から選択される、項51に記載の方法。
Claims (12)
- 構造式1:
のビスHCl塩で表される化合物の1種または複数種の結晶形の物の粒子を含む組成物であって、
前記1種または複数種の結晶形の物は下記から選択される:
前記粒子は、7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、12.17°、13.52°、15.00°、15.70°、16.47°、19.96°および20.44°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とし、二水和物およびヘミエタノレート共溶媒和物である結晶形Iの物である;および
前記粒子は、7.02°、7.80°、10.25°、11.00°、11.85°、13.29°、13.60°、14.98°、15.27°、16.21°、16.39°、17.04°、20.10°、21.53°、21.92°、22.13°、22.52°、23.22°、24.02°、24.41°、25.28°、26.08°、26.35°、26.78°および27.90°の2θ角でのx線粉末回折ピークを特徴とする結晶形Jの物である、
組成物。 - 前記組成物は、結晶形Iの物の粒子および結晶形Jの物の粒子を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物中での結晶形Jの物の重量百分率は25%以下である、請求項6に記載の組成物。
- 請求項5に記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 細菌により引き起こされる感染の治療または予防を必要とする対象において該感染を治療または予防するための請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記感染はグラム陽性菌により引き起こされる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記感染はグラム陰性菌により引き起こされる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記感染は複雑な腹腔内感染である、請求項9に記載の医薬組成物。
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