CN106008317B - 多环四环素化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐。结构式(I)的变量为本文定义的。本发明还描述了包括结构式(I)的化合物的药物组合物及其治疗用途。

Description

多环四环素化合物
本申请是申请日为2011年3月30日、申请号为201180026893.1、发明名称为“多环四环素化合物”的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2010年3月31日提交的美国临时申请号61/319,614的权益。上述申请的全部教导以引用方式并入本文。
发明背景
四环素是广泛用于人类和兽医学的广谱抗微生物剂。通过发酵或半合成生产的四环素总量以每年数千公吨计。
为了治疗目的广泛使用四环素导致甚至在高敏感性细菌种类中出现对这些抗生素的耐药性。因此，存在针对其它四环素反应性疾病或病症具有改善的抗菌活性和功效的新的四环素类似物的需求。
发明简述
本发明的第一个实施方式涉及结构式(I)代表的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
X选自卤素、-R、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、N(R)C(O)OR’和N(R)S(O)mR’，其中：
每个R独立地选自H、(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基，或
两个R基和与其结合的一个或多个原子一起形成4-7元非芳族杂环基；和
R’为(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基；
环A为除了所示氮原子之外，任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-7元非芳族杂环，其中：
R1选自氢、-(C1-C8)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C2-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基、-S(O)m-杂环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基、-C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-碳环基、-S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)和-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基、-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-杂环基，或
R1和与R1结合的氮原子相邻的环原子一起形成稠合至环A的饱和杂环；
每个R2和R3独立地选自氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C2-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C2-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基、-S(O)m-杂环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基和-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基；或
R2及R3和与其结合的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地包含1至4个独立地选自N、S和O的另外的杂原子；
每个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分，或
两个R4和与其结合的共同碳原子一起形成3-7元非芳族碳环基或4-7元非芳族杂环基，其中由两个R4形成的杂环基包含一至三个独立地选自N、S和O的杂原子；
环A上的任何可取代的碳原子任选地为：
(i)被一个至两个独立地选自-(C1-C4)烷基和-(C0-C4)亚烷基-碳环基的取代基取代；或
(ii)被＝O取代；
(iii)与相邻的环原子一起形成3-7元饱和的碳环基或4-7元饱和的杂环基环；或
(iv)螺式稠合(spyrofused)至3-7元饱和的碳环基；
环A上的任何另外的N杂原子被氢、C1-C6烷基、碳环基或杂环基取代；
结构式I中的每个烷基或亚烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、氟-取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基和-N(R5)(R5)；
环A或稠合至环A的饱和杂环的取代基的每个碳环基或杂环基部分任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟-取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(R5)(R5)和CN；
每个R5独立地选自氢和(C1-C4)烷基，其中由R5代表的基团中的每个烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH，-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基；和
每个m独立地为1或2，
条件是当X为氢时，环A不为未取代的二价哌啶基。
在第一个实施方式的一个方面中，
X选自卤素、-R’、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、N(R)C(O)OR’和N(R)S(O)mR’；和
R’为(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基，其中其余变量的值为如在第一个实施方式中定义的。
本发明的另一个实施方式涉及药物组合物，其包括药学可接受的载体或稀释剂和结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐。该药物组合物用于治疗学，比如治疗受试者中的感染(例如细菌感染)。
本发明的另一个实施方式是一种治疗受试者中感染(例如细菌感染)的方法，其包括向受试者给药有效量的结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的另一个实施方式是一种预防受试者中感染(例如细菌感染)的方法，其包括向受试者给药有效量的结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的另一个实施方式是结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗受试者中感染(例如细菌感染)的药物中的用途。
本发明的另一个实施方式是结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防受试者中感染(例如细菌感染)的药物中的用途。
本发明的另一个实施方式是结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐在治疗学中的用途，比如治疗或预防受试者中感染(例如细菌感染)。
附图说明
根据下述本发明实施例实施方式的更具体描述，且如在附图所示，前述内容将变得显而易见，其中相同的参考字符在不同视图中指相同部分。附图不是必然地按比例的，而重点在于阐述本发明的实施方式。
图1为证实化合物102、143、130、126和135在10mg/kg(IV，BID)和30mg/kg(BID口服)在肺炎链球菌SP160肺模型中的功效的条线图。5mg/kg(IV，BID)和30mg/kg(BID，口服)的利奈唑胺用作对照。
图2为证实化合物102在口服给药下在免疫活性小鼠肺炎链球菌SP514的肺感染模型中功效的条线图。
图3为证实化合物102、143和130在MRSA SA191肺模型中的功效的条线图。以10mg/kg(IV，BID)评价化合物102、143和130和利奈唑胺。以50mg/kg(BID，口服)测试除了利奈唑胺之外的所有化合物。以30mg/kg(BID，口服)评价利奈唑胺。
图4为证实化合物102在大鼠流感嗜血杆菌HI551肺感染模型中的功效的条线图。
发明详述
变量的值和可替代的值
本发明涉及结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐。结构式I中的变量及本文描述的每个实施方式的值和可替代的值在以下段落中提供。应当理解本发明涵盖本文定义的取代基变量(即R1、R2、R3等)的所有组合。
X选自卤素、-R、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR’和-N(R)S(O)mR’，其中每个R独立地选自H、(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基；或者两个R基和与其结合的一个或多个原子一起形成4-7元非芳族杂环基；和R’为(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基。
可选地，X选自卤素、-R’、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR’、和-N(R)S(O)mR’，其中每个R独立地选自H、(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基；或两个R基和与其结合的一个或多个原子一起形成4-7元非芳族杂环基；和R’为(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基。
此外，X选自氟、氯、氢、甲氧基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。可选地，X选自氟、氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
X选自氟、氯、甲氧基、三氟甲基和二甲基氨基。可选地，X为甲氧基或二甲基氨基。特别地，X为氟。
环A为除了所示氮原子之外，任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-7元非芳族杂环。
环A选自特别地，环A为可选地，环A为 可选地，环A为
R1选自氢、-(C1-C8)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C2-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基、-S(O)m-杂环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基、-C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-碳环基、-S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)和-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基、-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-杂环基，或者R1和与R1结合的氮原子相邻的环原子一起形成稠合至环A的饱和杂环。
可选地，R1选自氢、-(C1-C8)烷基、-(C2-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、-(C0-C3)亚烷基-(饱和的杂环)、-(C0-C3)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-C(O)-(C1-C3)亚烷基-N(R2)(R3)，或者R1和与R1结合的氮原子相邻的环原子一起形成稠合至环A的饱和杂环；其中R1或稠合至环A的饱和的杂环的任何烷基或亚烷基部分任选地被氟或羟基取代。
此外，R1选自氢；(C1-C3)直链烷基，任选地被一个或多个下述基团取代：1至5个甲基、单个羟基、单个甲氧基、1至3个氟基、单个饱和的杂环和单个(C3-C7)环烷基；(C3-C7)环烷基；四氢呋喃基；和-C(O)-CH2-N(R2)(R3)；或者R1和与R1结合的氮原子相邻的环原子一起形成稠合至环A的吡咯烷基或哌啶基环，其中稠合至环A的吡咯烷基或哌啶基环任选地被羟基或氟取代。
可选地，R1选自乙基、丙基、(C3-C5)支链烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C3)亚烷基-环丙基、-C(O)CH2NH-环戊基和-C(O)CH2-吡咯烷-1-基，其中R1任选地被氟取代。可选地，R1选自3-氟乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、(C3-C5)环烷基、-C(CH3)2-环丙基、-C(O)CH2NH-环戊基和-C(O)CH2-(3-氟吡咯烷-1-基)。可选地，R1进一步选自叔戊基。在另一个可选形式中，R1选自氢和(C1-C4)烷基。可选地，R1选自氢、甲基、异丁基和叔丁基。
每个R2和R3独立地选自氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C2-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C2-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基、-S(O)m-杂环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基和-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基；或者
R2及R3和与其结合的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地包含1至4个独立地选自N、S和O的另外的杂原子。
可选地，R2选自氢和(C1-C3)烷基且R3选自(C1-C3)烷基和(C3-C7)环烷基，或R2及R3和与其结合的氮原子一起形成4-7元饱和的杂环基，其中所述杂环基任选地被氟取代。
在另一个可选形式中，R2和R3同时为甲基；R2为氢，且R3为C3-C7环烷基；或R2及R3和与其结合的氮原子一起形成任选地被氟取代的吡咯烷基环。
每个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分。
可选地，两个R4和与其结合的共同碳原子一起形成3-7元非芳族碳环基或4-7元非芳族杂环基，其中由两个R4形成的杂环基包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子。
环A上的任何可取代的碳原子任选地为：
(i)被一个至两个独立地选自-(C1-C4)烷基和-(C0-C4)亚烷基-碳环基的取代基取代；或
(ii)被＝O取代；
(iii)与相邻的环原子一起形成3-7元饱和的碳环基或4-7元饱和的杂环基环；或
(iv)螺式稠合(spyrofused)至3-7元饱和的碳环基。
环A上的任何另外的N杂原子被氢、(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基取代。
结构式I中的每个烷基或亚烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、氟-取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基和-N(R5)(R5)。
环A或稠合至环A的饱和杂环的取代基的每个碳环基或杂环基部分任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟-取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(R5)(R5)和CN。
每个R5独立地选自氢和(C1-C4)烷基，其中由R5代表的基团中的每个烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基。
在一个可选的形式中，当X为氢时，环A不为未取代的二价哌啶基。
每个m独立地为1或2。
R6a选自氢和甲基。
R6选自氢、(C1-C4)烷基，任选地被羟基或苯基取代；或者R6及R1和与它们分别结合的氮原子和碳原子一起形成稠合至环A的吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基环任选地被OH或F取代；或者R6及R6a和与它们都结合的碳原子一起形成环丙基环。
可选地，R6选自氢、(R)-(C1-C4)烷基或-CH2-苯基，或者R1及R6和与它们分别结合的氮原子和碳原子一起形成稠合至环A的吡咯烷基环。进一步，R6选自氢、(R)-甲基、(R)-异丁基、(R)-仲丁基、(R)-异丙基、和-CH2-苯基。此外，R1和R6中至少一个不为氢。
R7a和R7b各自为氢。可选地，R7a和R7b结合在一起形成＝O。
本发明的第一个实施方式涉及结构式(I)代表的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
X选自卤素、-R、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、N(R)C(O)OR’和N(R)S(O)mR’，其中：
每个R独立地选自H、(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基，或
两个R基和与其结合的一个或多个原子一起形成4-7元非芳族杂环基；和
R’为(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基；
环A为除了所示氮原子之外，任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-7元非芳族杂环，其中：
R1选自氢、-(C1-C8)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C2-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基、-S(O)m-杂环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基、-C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-碳环基、-S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)和-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基、-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-杂环基，或
R1和与R1结合的氮原子相邻的环原子一起形成稠合至环A的饱和杂环；
每个R2和R3独立地选自氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C2-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C2-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基、-S(O)m-杂环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基和-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基；或者
R2及R3和与其结合的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地包含1至4个独立地选自N、S和O的另外的杂原子；
每个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分，或
两个R4和与其结合的共同碳原子一起形成3-7元非芳族碳环基或4-7元非芳族杂环基，其中由两个R4形成的杂环基包含一个至三个独立地选自N、S和O的杂原子；
环A上的任何可取代的碳原子任选地为：
(i)被一个至两个独立地选自-(C1-C4)烷基和-(C0-C4)亚烷基-碳环基的取代基取代；或
(ii)被＝O取代；
(iii)与相邻的环原子一起形成3-7元饱和的碳环基或4-7元饱和的杂环基环；或
(iv)螺式稠合至3-7元饱和的碳环基。
环A上的任何另外的N杂原子被氢、C1-C6烷基、碳环基或杂环基取代。
结构式I中的每个烷基或亚烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、氟-取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基和-N(R5)(R5)；
环A或稠合至环A的饱和杂环的取代基的每个碳环基或杂环基部分任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟-取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(R5)(R5)和CN；
每个R5独立地选自氢和(C1-C4)烷基，其中由R5代表的基团中的每个烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基；和
每个m独立地为1或2，
条件是当X为氢时，环A不为未取代的二价哌啶基。
在第一个实施方式的一个方面中，
X选自氟、氯、氢、甲氧基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基，其中其余变量的值为如在第一个实施方式中或在上述值或替代性值中定义的。
在第一个实施方式的第二个方面中，
X选自卤素、-R’、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、N(R)C(O)OR’和N(R)S(O)mR’；和
R’为(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基，其中其余变量的值为如在第一个实施方式或在上述值或替代性值中定义的。
在第一个实施方式的第三个方面中，
X选自氟、氯、氢、甲氧基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基；其中其余变量的值为如在第一个实施方式的第二个方面中或在上述值或替代性值中定义的。
在第一个实施方式的第四个方面中，
R1选自氢、-(C1-C8)烷基、-(C2-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、-(C0-C3)亚烷基-(饱和的杂环)、-(C0-C3)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-C(O)-(C1-C3)亚烷基-N(R2)(R3)，或者
R1和与R1结合的氮原子相邻的环原子一起形成稠合至环A的饱和杂环；其中：
其中R1或稠合至环A的饱和的杂环的任何烷基或亚烷基部分任选地被氟或羟基取代；
R2选自氢和(C1-C3)烷基；
R3选自(C1-C3)烷基和(C3-C7)环烷基，或
R2及R3和与其结合的氮原子一起形成4-7元饱和的杂环基，其中所述杂环基任选地被氟取代，其中其余变量的值为如在第一个实施方式中或在上述值或替代性值中定义的。
在第一个实施方式的第五个方面，其中：R1选自氢；(C1-C3)直链烷基，任选地被一个或多个下述基团取代：1至5个甲基、单个羟基、单个甲氧基、1至3个氟基、单个饱和的杂环和单个(C3-C7)环烷基；(C3-C7)环烷基；四氢呋喃基；和-C(O)-CH2-N(R2)(R3)，其中R2和R3同时为甲基；R2为氢且R3为C3-C7环烷基；或R2及R3和与其结合的氮原子一起形成任选地被氟取代的吡咯烷基环，或
R1和与R1结合的氮原子相邻的环原子一起形成稠合至环A的吡咯烷基或哌啶基环，其中稠合至环A的吡咯烷基或哌啶基环任选地被羟基或氟取代，其中其余变量的值为如在第一个实施方式中或在上述值或替代性值中定义的。
在第二个实施方式中，本发明的化合物是由结构式(I)代表的，或其药学可接受的盐，其中：
环A选自
R6a选自氢和甲基；和
R6选自氢、(C1-C4)烷基，任选地被羟基或苯基取代；或者
R6及R1和与它们分别结合的氮原子和碳原子一起形成稠合至环A的吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基环任选地被OH或F取代；或者
R6及R6a和与它们都结合的碳原子一起形成环丙基环；和
R7a和R7b各自为氢或者结合在一起形成＝O；其中其余变量的值为如在第一个实施方式或其方面中或在上述值或替代性值中定义的。
例如，第二个实施方式的化合物为结构式(II)、(IIIa)、(IVa)、(Va)或(VIa)代表的：
或其药学可接受的盐，其中其余变量的值为如在第一个实施方式或其方面中、第二个实施方式或在上述值或替代性值中定义的。
在第三个实施方式中，本发明的化合物是由结构式(I)代表的，或其药学可接受的盐，其中：
环A为
X选自氟、氯、甲氧基、三氟甲基和二甲基氨基；和
R1选自乙基、丙基、(C3-C5)支链烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C3)亚烷基-环丙基、-C(O)CH2NH-环戊基和-C(O)CH2-吡咯烷-1-基，其中R1任选地被氟取代，其中其余变量的值为如在第一个实施方式或第二个实施方式或其方面中或在上述值或替代性值中定义的。
在第三个实施方式的一个特定方面中，X选自氟、氯、甲氧基、三氟甲基和二甲基氨基；和
R1选自3-氟乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、(C3-C5)环烷基、-C(CH3)2-环丙基、-C(O)CH2NH-环戊基、-C(O)CH2-(3-氟吡咯烷-1-基)；并且当X为甲氧基或二甲基氨基时，R1进一步选自叔戊基，其中其余变量的值为如在第一个实施方式或第二个实施方式或其方面中或在上述值或替代性值中定义的。
在第四个实施方式中，本发明的化合物是由结构式(I)代表的，或其药学可接受的盐，其中：
环A为
X为氟；和
R1选自氢、(C1-C4)烷基，其中其余变量的值为如在第一个实施方式或第二个实施方式或其方面中或在上述值或替代性值中定义的。
在第四个实施方式的一个特定方面中，R1选自异丙基、丙基或乙基，其中其余变量的值为如在第一个实施方式或第二个实施方式或其方面中或在上述值或替代性值中定义的。
在第五个实施方式中，本发明的化合物是由结构式(I)代表的，或其药学可接受的盐，其中：
环A为
X为氟；
R1选自氢、(C1-C4)烷基；
R6选自氢、(R)-(C1-C4)烷基或-CH2-苯基，或
R1及R6和与它们分别结合的氮原子和碳原子一起形成稠合至环A的吡咯烷基环；
R7a和R7b各自为氢或结合在一起形成＝O，
其中R1和R6中至少一个不为氢，其中其余变量的值为如在第一个实施方式或第二个实施方式或其方面中或在上述值或替代性值中定义的。
在第五个实施方式的一个特定方面中，R1选自氢、甲基、异丁基和叔丁基；和
R6选自氢、(R)-甲基、(R)-异丁基、(R)-仲丁基、(R)-异丙基和-CH2-苯基。“(R)”表示R6连接的碳原子的手性。特定结构如下：
(R)-甲基：(R)-异丁基：(R)-仲丁基：和(R)-异丙基：
可选地，R1及R6和与它们分别结合的氮原子和碳原子一起形成稠合至环A的吡咯烷基环。其余变量的值为如在第一个实施方式或第二个实施方式或其方面中或在上述值或替代性值中定义的。
由结构式(II)代表的示例性化合物显示在下表1-4中：表1。
表2：式III的示例性化合物
表3：式IV的示例性化合物
表4：式V或VI的示例性化合物。
在第六个实施方式中，本发明的化合物是由在表1、2、3或4中描述的结构式的任一个代表的，或其药学可接受的盐。
在第七个实施方式中，本发明的化合物为选自：100、103、110、112、113、114、115、118、119、120、121、123、124、125、126、127、128、129、130、132、135、138、141、142、143、144、145、148和149中任一个的化合物或其药学可接受的盐。
在第八个实施方式中，本发明的化合物为选自化合物300、304和307中任一个的化合物或其药学可接受的盐。
在第九个实施方式中，本发明的化合物为选自化合物400、404、405、406、407、408、409、410、412、413、416、417、419、421、422、423、424、427、428和429中任一个的化合物或其药学可接受的盐。
定义
“烷基”指具有指定碳原子数的任选取代的饱和脂肪族支链或直链一价烃基。因此，“(C1-C6)烷基”指呈直链或支链排列的1-6个碳原子的基团。“(C1-C6)烷基”包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
“亚烷基”指具有指定碳原子数的任选取代的饱和脂肪族支链或直链二价烃基。因此，“(C1-C6)亚烷基”指呈直链排列的具有1-6个碳原子的二价饱和的脂肪族基团，例如-[(CH2)n]-，，其中n为1至6的整数，“(C1-C6)亚烷基”包括亚甲基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。可选地，“(C1-C6)亚烷基”指呈支链排列的具有1-6个碳原子的二价饱和基团，例如-[(CH2CH2CH2CH2CH(CH3)]-、-[(CH2CH2CH2CH2C(CH3)2]-、-[(CH2C(CH3)2CH(CH3))]-等。特定的支链C3-亚烷基为和特定的C4-亚烷基为
结构式I中的每个烷基或亚烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、氟-取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基和-N(R5)(R5)。
“芳基”或“芳族”指芳族单环或多环(例如二环或三环)碳环系统。在一个实施方式中，“芳基”为6-12元单环或二环系统。芳基系统包括，但不限于苯基、萘基、芴基、茚基、薁基和蒽基。
“碳环基”指仅具有环碳原子的环基团。“碳环基”包括3-12元饱和的或不饱和的脂族环烃环或6-12元芳基环。碳环基部分可以是单环、稠合二环、桥连二环、螺二环或多环。
单环碳环基为具有指定碳原子数的饱和的或不饱和的脂肪族环烃环或芳香烃环。单环碳环基包括环烷基、环链烯基、环炔基和苯基。
稠合二环碳环基具有两个共同具有两个相邻环原子的环。第一个环为单环碳环基，且第二个环为单环碳环基或单环杂环基。
桥连二环碳环基具有两个共同具有三以上相邻环原子的环。第一个环为单环碳环基，且第二个环为单环碳环基或单环杂环基。
螺二环碳环基具有两个仅共同具有一个相邻环原子的环。第一个环为单环碳环基，且第二个环为单环碳环基或单环杂环基。
多环碳环基具有超过两个环(例如三个形成三环系统的环)，且相邻环共同具有至少一个环原子。第一个环为单环碳环基，且其余环为单环碳环基或单环杂环基。多环系统包括稠合、桥连和螺环系统。稠合多环系统具有至少两个共同具有两个相邻环原子的环。螺多环系统具有至少两个仅共同具有一个相邻环原子的环。桥连多环系统具有至少两个共同具有三个或更多个相邻环原子的环。
“环烷基”指饱和的脂肪族环烃环。因此，“C3-C7环烷基”指(3-7元)饱和的脂肪族环烃环的烃基。C3-C7环烷基包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“环链烯基”指在环中具有一个或多个双键的脂肪族环烃环。
“环炔基”指在环中具有一个或多个三键的脂肪族环烃环。
“杂”指环系统中的至少一个碳原子成员被至少一个选自N、S和O的杂原子置换。“杂”也指非环系统中的至少一个碳原子成员的置换。杂环系统或杂非环系统可以具有1、2、3或4个被杂原子取代的碳原子成员。
“杂环基”指包含1、2、3、4或5个独立地选自N、O或S的杂原子的环状4-12元饱和的或不饱和的脂肪族或芳族环。当一个杂原子是S时，其可以任选地为单氧化的或双氧化的(即，-S(O)-或-S(O)2-)。杂环基可以是单环、稠合二环、桥连二环、螺二环或多环。
“饱和的杂环基”指无任何不饱和度(即，没有双键或三键)的脂肪族杂环基。其可以是单环、稠合二环、桥连二环、螺二环或多环。
单环饱和杂环基的实例包括，但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、六氢嘧啶、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉1，1-二氧化物、四氢-2H-1，2-噻嗪、四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物、异噻唑烷、异噻唑烷1，1-二氧化物。
稠合二环杂环基具有两个共同具有两个相邻环原子的环。第一个环为单环杂环基，且第二个环为单环碳环(比如环烷基或苯基)或单环杂环基。例如，第二个环为(C3-C6)环烷基，比如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。可选地，第二个环为苯基。稠合二环杂环基的实例包括，但不限于八氢环戊基[c]吡咯基、二氢吲哚、异二氢吲哚、2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、2，3-二氢苯并[d]噁唑、2，3-二氢苯并[d]噻唑、八氢苯并[d]噁唑、八氢-1H-苯并[d]咪唑、八氢-苯并[d]噻唑、八氢环戊基[c]吡咯、3-氮杂二环[3.1.0]己烷和3-氮杂二环[3.2.0]庚烷。
螺二环杂环基具有两个仅共同具有一个环原子的环。第一个环是单环杂环基，且第二个环是单环碳环(比如环烷基或苯基)或单环杂环基。例如，第二个环是(C3-C6)环烷基。可选地，第二环是苯基。螺二环杂环基的实例包括，但不限于氮杂螺[4.4]壬烷、7-氮杂螺[4.4]壬烷、氮杂螺[4.5]癸烷、8-氮杂螺[4.5]癸烷、氮杂螺[5.5]十一烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷和3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
桥连二环杂环基具有两个共同具有三个或更多个相邻环原子的环。第一个环是单环杂环基，且其它环是单环碳环(比如环烷基或苯基)或单环杂环基。桥连二环杂环基的实例包括，但不限于氮杂二环[3.3.1]壬烷、3-氮杂二环[3.3.1]壬烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、6-氮杂二环[3.2.1]辛烷和氮杂二环[2.2.2]辛烷、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷。
多环杂环基具有超过两个环，其中一个是杂环基(例如三个形成三环系统的环)，且相邻环共同具有至少一个环原子。多环系统包括稠合、桥连和螺环系统。稠合多环系统具有至少两个共同具有两个相邻环原子的环。螺多环系统具有至少两个仅共同具有一个相邻环原子的环。桥连多环系统具有至少两个共同具有三个或更多个相邻环原子的环。
“杂芳基”或“杂芳基环”指5-12元一价杂芳基单环或双环基团。杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子。杂芳基包括，但不限于呋喃、噁唑、噻吩、1，2，3-三唑、1，2，4-三嗪、1，2，4-三唑、1，2，5-噻二唑、1，1-二氧化物、1，2，5-噻二唑1-氧化物、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，5-三嗪、咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、哒嗪、吡啶、吡啶-N-氧化物、吡嗪、嘧啶、吡咯、四唑和噻唑。二环杂芳基环包括，但不限于二环[4.4.0]和二环[4.3.0]稠环系统，比如吲嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-二氮杂萘和蝶啶。
在一个具体实施方式中，环A或稠合至环A的饱和杂环的取代基的每个碳环基或杂环基部分任选地和独立地被取代。示例性的取代基包括卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-O-(C1-C4)烷基和-C(O)-(C1-C4)烷基。
本文使用的“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“烷氧基”指经由氧连接原子连接的烷基。“(C1-C6)-烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
卤代烷基和卤代环烷基包括单卤烷基、多卤烷基和全卤烷基，其中每个卤素独立地选自氟、氯和溴。
“卤素”和“卤”在本文中可互换地使用，且各自指氟、氯、溴或碘。
“氟”指-F。
如本文使用的氟-取代的-(C1-C4)烷基指被一个或多个-F基团取代的(C1-C4)烷基。氟-取代的-(C1-C4)烷基的实例包括，但不限于-CF3、-CH2CF3、-CH2CF2H、-CH2CH2F和-CH2CH2CF3。
“天然存在的氨基酸侧链部分”指在天然氨基酸中存在的任何氨基酸侧链部分。
本发明的另一个实施方式是药物组合物，其包含一种或多种药学可接受的载体和/或稀释剂和本文公开的化合物或其药学可接受的盐。
“药学可接受的载体”和“药学可接受的稀释剂”指具有足够纯度和质量以用于当合适地向动物或人类给药时，通常不会产生不良反应的本发明组合物的制剂且可用作药物物质(即本发明的化合物)载体的非治疗性组分。
也包括本发明化合物的药学可接受的盐。例如，包含胺或其它碱性基团的本发明的化合物的酸式盐可以通过使该化合物与合适的有机酸或无机酸反应而产生药学可接受的阴离子盐形式来获得。阴离子盐的实例包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、甘油酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘化物盐。
包含羧酸或其它酸性官能团的本发明化合物的盐可以通过与合适的碱反应来制备。这种药学可接受的盐可以用提供药学可接受的阳离子的碱基来制备，其包括碱金属盐(特别是钠和钾)、碱土金属盐(特别是钙和镁)、铝盐和铵盐、以及由生理学可接受的有机碱制成的盐，所述有机碱比如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺、2-羟基乙胺、双-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢枞胺、N，N’--双脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、三甲基吡啶、奎宁、喹啉和碱性氨基酸比如赖氨酸和精氨酸。
本发明还包括各种异构体及其混合物。某些本发明的化合物可以以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在其空间排列上不同的化合物。对映异构体是一对立体异构体，其镜像最通常因为其包含一个充当手性中心的不对称取代的碳原子而不可叠加。“对映异构体”指彼此为镜像且不可叠加的一对分子之一。非对映异构体为最通常因为其包含两个或多个不对称取代的碳原子而不呈镜像的立体异构体。“R”和“S”代表围绕一个或多个手性碳原子的取代基的构型。当手性中心未确定为R或S时，存在纯对映异构体或两种构型的混合物。
“外消旋物”或“外消旋混合物”指具有等摩尔量的两种对映异构体的化合物，其中这样的混合物没有显示出光学活性；即，其不能旋转平面偏振光。
本发明的化合物可以通过异构体-特异性合成或由异构混合物拆分成独立异构体得到。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成异构体对的每个异构体的游离碱的盐(接着分步结晶和再生游离碱)，使用光学活性胺形成异构体对的每个异构体的酸形式的盐(接着分步结晶和再生游离酸)，使用光学纯酸、胺或醇形成成异构体对的每个异构体的酯或酰胺(接着色谱分离和除去手性助剂)，或使用各种众所周知的层析法拆分起始原料或最终产物的异构体混合物。
当通过结构命名或描述公开化合物的立体化学时，所命名的或描述的立体异构体相对于其它立体异构体为至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％重量纯。当通过结构命名或描述单一对映异构体时，所命名的或描述的立体异构体为至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％重量光学纯。重量％光学纯度为存在的对映异构体的重量除以存在的对映异构体的重量和其光学异构体的重量之和的比值。
本发明还提供一种治疗或预防患有四环素-反应性疾病或病症的受试者的方法，其包括向受试者给药有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐。
“四环素-反应性疾病或病症(Tetracycline-responsive disease ordisorder)”指可以通过给药本发明的四环素化合物治疗、预防或以其它方式改善的疾病或病症。四环素-反应性疾病或病症包括感染、癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、动脉硬化、角膜溃疡、肺气肿、关节炎、骨质疏松症、骨关节炎、多发性硬化症、骨肉瘤、骨髓炎、支气管扩张、慢性肺梗阻性疾病、皮肤疾病和眼病、牙周炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、前列腺炎、肿瘤生长和侵袭、转移、糖尿病、糖尿病性蛋白尿、全细支气管炎、主动脉或血管动脉瘤、皮肤组织伤口、干眼、骨、软骨退化、疟疾、衰老、糖尿病、血管中风、神经变性疾病、心脏病、青少年糖尿病、急性和慢性支气管炎、鼻窦炎、及呼吸道感染(包括普通感冒)、wegener’s肉芽肿病；嗜中性皮肤病及其它炎性疾病，比如疱疹样皮炎、白细胞破裂性血管炎、大疱性红斑狼疮、脓疱性牛皮癣、持久性隆起性红斑；白癫风、盘状红斑狼疮；坏疽性脓皮病、脓疱性牛皮癣、睑缘炎或睑板腺炎、阿尔茨海默病、退化性黄斑病；急性和慢性胃肠炎和结肠炎；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和慢性皮炎；急性和慢性结膜炎、急性和慢性浆膜炎、尿毒性心包炎；急性和慢性胆囊、囊性纤维化病、急性和慢性阴道炎、急性和慢性葡萄膜炎、药物反应、昆虫咬伤、烧伤和晒伤、骨质疾病、急性肺损伤、慢性肺病、局部缺血、中风或缺血性发作、皮肤创伤、主动脉或血管动脉瘤糖尿病性视网膜病、出血性中风、血管生成、及已经发现四环素化合物具有活性的其它状况(参见例如美国专利号5,789,395；5,834,450；6,277,061和5,532,227，将其中每篇都明确地以引用方式并入本文)。
另外，一种治疗可以受益于调节一氧化氮、金属蛋白酶、促炎介质和细胞因子、活性氧簇、免疫应答(包括趋化性、淋巴细胞转化、迟发过敏反应、抗体产生、吞噬作用和吞噬细胞的氧化代谢)的组分的表达和/或功能的任何疾病或疾病状况的方法。涵盖一种治疗可受益于调节C反应蛋白的表达和/或功能、信号通路(例如FAK信号通路)和/或COX-2和PGE2生成的任何疾病或疾病状况的方法。涵盖一种治疗可以受益于抑制新血管形成的任何疾病或疾病状况的方法。
本发明的化合物可用于预防或治疗重要的哺乳动物和兽医疾病，比如腹泻、尿路感染、皮肤和皮肤结构感染包括创伤、蜂窝织炎和脓肿、耳鼻喉感染、乳腺炎等。另外，还包括使用本发明的四环素化合物治疗新生物的方法(van der Bozert等人，Cancer Res.，48：6686-6690(1988))。
可以使用本发明的化合物或其药学可接受的盐治疗的感染包括，但不限于皮肤感染、GI感染、泌尿道感染、生殖-泌尿道感染、呼吸道感染、窦感染、中耳感染、全身感染、腹内感染、肾盂肾炎、肺炎、细菌性阴道炎、链球菌性咽喉痛、慢性细菌性前列腺炎、妇科及骨盆感染、性传播性细菌疾病、眼部和耳部感染、霍乱、流行性感冒、支气管炎、痤疮、银屑病、酒糟鼻、脓疱病、疟疾、性传播性疾病(包括梅毒和淋病)、军团病、莱姆病落矶山斑疹热、Q热、斑疹伤寒、腺鼠疫、气性坏疽、医院获得性感染、钩端螺旋性病、百日咳、炭疽和由造成性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎或鹦鹉热的因子引起的感染。感染可以是细菌性、真菌性、寄生虫性和病毒性感染(包括抗其它四环素化合物的那些)。
在一个实施方式中，感染为呼吸道感染。在一个具体的方面，呼吸道感染为社区获得性细菌性肺炎(CABP)。在一个更具体的实施方式中，呼吸道感染例如CABP是由选自下述的细菌引起的：金黄色葡萄球菌(S.aureus)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、化脓性链球菌(S.pyogenes)、流感嗜血杆菌(H.influenza)、卡他莫拉菌(M.catarrhalis)和嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)。
在另一个实施方式中，感染为皮肤感染。在一个具体的方面，皮肤感染为急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。在一个更具体的实施方式中，皮肤感染例如ABSSSI是由选自下述的细菌引起的：金黄色葡萄球菌、CoNS、化脓性链球菌、无乳链球菌(S.agalactiae)、粪肠球菌(E.faecalis)和屎肠球菌(E.faecium)。
在一个实施方式中，感染可以由细菌(例如厌氧菌或需氧菌)引起。
在另一个实施方式中，感染是由革兰氏阳性细菌引起。在该实施方式的一个具体的方面，感染是由选自下述的革兰氏阳性细菌引起的：杆菌纲(Bacilli)，包括，但不限于：葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、杆菌属(Bacillusspp.)、李斯特菌属(Listeria spp.)；放线菌门(phylum Actinobacteria)，包括，但不限于丙酸菌属(Propionibacterium spp.)、棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)、奴卡氏菌属(Nocardia spp.)、放线菌属(Actinobacteria spp.)和梭菌纲，包括，但不限于梭菌属(Clostridium spp)。
在另一个实施方式中，感染是由选自下述的革兰氏阳性菌引起的：金黄色葡萄球菌、CoNS、肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌。
在另一个实施方式中，感染是由革兰氏阴性细菌引起。在该实施方式的一个方面中，感染是由下述细菌引起：变形杆菌纲(proteobacteria)(例如β变形杆菌纲(Betaproteobacteria)和γ变形杆菌纲(Gammaproteobacteria))，包括大肠杆菌(Escherichia coli)、沙氏杆菌(Salmonella)、志贺氏菌(Shigella)、其它肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、假单胞杆菌属(Pseudomonas)、莫拉氏菌属(Moraxella)、螺旋杆菌属(Helicobacter)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、蛭弧菌属(Bdellovibrio)、乙酸菌(acetic acid bacteria)、军团菌属(Legionella)；或α-变形杆菌纲，比如沃尔巴克氏体(Wolbachia)。在另一个方面，感染是由选自蓝细菌、螺旋菌、绿硫细菌或绿非硫细菌的革兰氏阴性细菌引起。在该实施方式的一个具体的方面，感染是由选自下述的革兰氏阴性细菌所引起：肠杆菌科(Enterobactericeae)(例如大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷白杆菌(Klebsiella pneumonia)，包括含有超广谱β-内酰胺酶及/或碳青霉烯酶的大肠杆菌及肺炎克雷白杆菌)、拟杆菌科(Bacteroidaceae)(例如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis))、弧菌科(Vibrionaceae)(霍乱弧菌(Vibrio cholerae))、巴斯德氏菌科(Pasteurellae)(例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza))、假单胞菌科(Pseudomonadaceae)(例如绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa))、奈瑟氏球菌科(Neisseriaceae)(例如脑膜炎球菌(Neisseria meningitidis))、立克次体(Rickettsiae)、莫拉菌科(Moraxellaceae)(例如粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis))、变形杆菌科(Proteeae)的任何物种、不动菌属(Acinetobacter spp.)、螺旋杆菌属(Helicobacter spp.)及曲杆菌属(Campylobacterspp.)。在一个具体的实施方式中，感染是由选自由肠杆菌科(例如大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌)、假单胞杆菌属及不动菌属的革兰氏阴性菌引起。在另一个实施方式中，感染是由选自下述的生物体引起：肺炎克雷白杆菌(K.pneumoniae)、沙氏杆菌属(Salmonella)、希拉肠球菌(E.hirae)、鲍曼不动菌(A.baumanii)、卡他莫拉菌(M catarrhalis)、流感嗜血杆菌(H.influenzae)、绿脓杆菌(P.aeruginosa)、屎肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌及粪肠球菌。
在另一个实施方式中，感染是由选自流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和嗜肺性军团病杆菌的革兰氏阴性菌引起。
在一个实施方式中，感染是由作为其感染过程的一部分的细胞内生长的生物体引起。
在另一个实施方式中，感染是由选自下述的生物体引起：立克次体目；衣原体门；衣原体目；军团杆菌属；柔膜菌纲(class Mollicutes)，包括，但不限于支原体属(例如肺炎支原体)；分支杆菌属(例如结核分枝杆菌)；和螺旋体门(phylum Spriochaetales，例如疏螺旋体属(Borrelia spp.)和密螺旋体属(Treponema spp.))。
在另一个实施方式中，感染是由如http：//www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp中描述的A类防御生物体(Category A Biodefense organism)引起，将其全部教导以引用方式并入本文。A类生物体的实例包括，但不限于炭疽杆菌(Bacillusanthracis)(炭疽)、鼠疫耶氏菌(Yersinia pestis)(鼠疫)、肉毒杆菌(Clostridiumbotulinum)(肉毒中毒)或土拉热弗朗西丝氏菌(Francisella tularensis)(兔热病)。在另一个实施方式中，感染为炭疽杆菌感染。“炭疽杆菌感染”包括由于暴露或据称暴露于炭疽杆菌或蜡样芽胞杆菌细菌群组的另一成员所导致的或引起的任何病况、疾病或病症。
可以使用本发明的化合物或其药学可接受的盐治疗的另外的感染包括，但不限于炭疽、肉毒中毒、腺鼠疫和兔热病。
在另一个实施方式中，感染是由如在http：//www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp中描述的B类生物防御生物体引起的，将其全部教导以引用方式并入本文。B类生物体的实例包括，但不限于布氏杆菌属(Brucella spp)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、大肠杆菌O157：H7、志贺氏杆菌属、鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)、假性鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderiapseudomallei)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)、伯纳特氏立克次体(Coxiellaburnetii)、葡萄球菌肠毒素B、普氏立克次氏体(Rickettsia prowazekii)、霍乱弧菌和小球隐孢子虫菌(Cryptosporidium parvum)。
可以使用本发明的化合物或其药学可接受的盐治疗的另外的感染包括，但不限于布鲁氏杆菌病、产气荚膜梭菌、食物传染疾病(food-borne illnesses)、鼻疽、类鼻疽、鹦鹉热、Q热和水源性疾病。
在仍然另一个实施方式中，感染可以由一种或多于一种的上述生物体引起。这种感染的实例包括，但不限于腹内感染(通常是革兰氏阴性菌种如大肠杆菌和厌氧菌如脆弱拟杆菌的混合物)、糖尿病足(链球菌、沙雷氏菌属、葡萄球菌和肠球菌属、厌氧菌的各种组合(S.E.Dowd等人，PloS one 2008；3：e3326，将其全部教导以引用方式并入本文)和呼吸道疾病(特别是患有如囊性纤维化的慢性感染的患者中的呼吸道疾病-例如金黄色葡萄球菌加绿脓杆菌或流感嗜血杆菌、非典型性病原体)、创伤和脓肿(各种革兰氏阴性和革兰氏阳性菌，特别是MSSA/MRSA、凝固酶-阴性葡萄球菌、肠道球菌、不动细菌属、绿脓杆菌(P.aeruginosa)、大肠杆菌、脆弱拟杆菌)、和血流感染(13％为多种微生物感染(H.Wisplinghoff等人，Clin.Infect.Dis.2004；39：311-317，将其全部教导以引用方式并入本文))。
在一个实施方式中，感染是由对一种或多种抗生素具有抗性的生物体引起。
在另一个实施方式中，感染是由对四环素或第一和第二代四环素抗生素的任何成员(例如多西环素或二甲胺四环素)具有抗性的生物体引起。
在另一个实施方式中，感染是由对甲氧西林具有抗性的生物体引起。
在另一个实施方式中，感染是由对万古霉素具有抗性的生物体引起。
在另一个实施方式中，感染是由对喹诺酮或氟喹诺酮具有抗性的生物体引起。
在另一个实施方式中，感染是由对替加环素(tigecycline)或任何其它四环素衍生物具有抗性的生物体引起。在一个具体实施方式中，感染是由对替加环素具有抗性的生物体引起。
在另一个实施方式中，感染是由对β-内酰胺或头孢菌素抗生素具有抗性的生物体或对青霉烯类或碳青霉烯类具有抗性的生物体引起。
在另一个实施方式中，感染是由对抗微生物肽或生物相似性治疗性处理具有抗性的生物体引起。抗微生物肽(也称为宿主防御肽)是一种先天性免疫应答的进化保守组分且可见于所有种类的生物中。在此情况下，抗微生物肽指作为阴离子肽、直链阳离子α-螺旋肽、富含特定氨基酸(即，富含脯氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、色氨酸)的阳离子肽和包含半胱氨酸且形成二硫键的阴离子和阳离子肽的类似物的任何天然存在的分子或任何半/合成分子。
在另一个实施方式中，感染是由对大环内酯、林可酰胺(lincosamides)、链霉杀阳菌素抗生素、噁唑烷酮和截短侧耳素具有抗性的生物体引起。
在另一个实施方式中，感染是由对PTK0796(7-二甲基氨基，9-(2，2-二甲基丙基)-氨基-甲基环素)具有抗性的生物体引起。
在另一个实施方式中，感染是由多药-耐药性病原体(对任何两种或多种抗生素具有中度或完全抗性)引起。
在一个进一步实施方式中，四环素反应性疾病或病症不是细菌感染。在另一个实施方式中，本发明的四环素化合物基本上是非抗菌剂。例如，本发明的非抗菌剂化合物可以具有约4μg/ml的MIC值(如通过本领域已知的测定和/或实施例151中提供的测定来测量的)。在另一个实施方式中，本发明的四环素化合物同时具有抗菌和非抗菌作用。
四环素反应性疾病或病症还包括与炎性过程相关病况(IPAS)有关的疾病或病症。术语“炎性过程相关病况(inflammatory process associated state)”包括炎症或炎症因子(例如基质金属蛋白酶(MMP)、一氧化氮(NO))、TNF、白细胞介素、血浆蛋白、细胞防御系统、细胞因子、脂质代谢物、蛋白酶、毒性基团、黏附分子等)以异常量、例如可有利于改变(例如有益于)受试者的量涉及或存在于某一区域中的病况。炎性过程为活组织对损伤的反应。炎症的原因可归因于物理损伤、化学物质、微生物、组织坏死、癌症或其它因素。急性炎症持续时间短，仅持续几天。然而，若持续较长时间，则其可称为慢性炎症。
IPAS包括炎性疾病。炎性疾病的一般特征在于发热、发红、肿胀、疼痛和功能丧失。炎性疾病的病因的实例包括，但不限于微生物感染(例如细菌及真菌感染)、物理因素(例如，灼伤、辐射及外伤)、化学试剂(例如，毒素及腐蚀性物质)、组织坏死及各种类型的免疫反应。
可以使用本发明的化合物或其药学可接受的盐治疗的炎性疾病的实例包括，但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、急性及慢性感染(细菌和真菌，包括白喉及百日咳)；急性及慢性支气管炎、鼻窦炎及上呼吸道感染(包括普通感冒)；急性和慢性胃肠炎及结肠炎；炎性肠病；急性及慢性膀胱炎及尿道炎；血管炎；败血症；肾炎；胰腺炎；肝炎；狼疮；炎症性皮肤病症，包括例如湿疹、皮炎、银屑病、坏疽性脓皮病、红斑痤疮及急性及慢性皮炎；急性及慢性结膜炎；急性及慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎及腱炎)；尿毒性心包炎；急性及慢性胆囊炎；急性及慢性阴道炎；急性及慢性葡萄膜炎；药物反应；昆虫咬伤；灼伤(热、化学及电灼伤)；及晒伤。
IPAS还包括基质金属蛋白酶相关病况(MMPAS)。MMPAS包括特征在于异常量的MMP或MMP活性的病况。可使用本发明的化合物或其药学可接受的盐治疗的基质金属蛋白酶相关病况(“MMPAS”)的实例包括，但不限于动脉硬化、角膜溃疡、肺气肿、骨关节炎、多发性硬化症(Liedtke等人，Ann.Neurol.1998，44：35-46；Chandler等人，J.Neuroimmunol.1997，72：155-71)、骨肉瘤、骨髓炎、支气管扩张、慢性肺梗阻性疾病、皮肤病及眼病、牙周炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、炎性疾病、肿瘤生长及侵袭(Stetler-Stevenson等人，Annu.Rev.Cell Biol.1993，9：541-73；Tryggvason等人，Biochim.Biophys.Acta1987，907：191-217；Li等人，Mol.Carcillog.1998，22：84-89))、转移、急性肺损伤、中风、局部缺血、糖尿病、主动脉或血管动脉瘤、皮肤组织创伤、干眼、骨和软骨退化(Greenwald等人，Bone 1998,22：33-38；Ryan等人，Curr.Op.Rheumatol.1996，8：238-247)。其它MMPAS包括在美国专利号5,459,135；5,321,017；5,308,839；5,258,371；4,935,412；4,704,383；4,666,897和RE 34,656中描述的那些，将其全部内容以引用方式并入本文。
在一个进一步的实施方式中，IPAS包括在美国专利号5,929,055；和5,532,227中描述的病症，将其全部内容以引用方式并入本文。
四环素反应性疾病或病症还包括与NO相关病况有关的疾病或病症。术语“NO相关病况(NO associated state)”包括涉及一氧化氮(NO)或诱导性氧化氮合成酶(iNOS)或与之相关的病况。NO相关病况包括特征在于异常量的NO及/或iNOS的病况。优选地，NO相关病况可通过给药本发明的四环素化合物来治疗。也包括在美国专利号6,231,894；6,015,804；5,919,774和5,789,395中描述的病症、疾病和病况作为NO相关病况。将这些专利的全部内容在此以引用方式并入本文。
可以使用本发明的化合物或其药学可接受的盐治疗的与NO相关病况相关的疾病或病症的实例包括，但不限于疟疾、衰老、糖尿病、血管中风、神经退化性病症阿尔茨海默病及亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease))、心脏病(梗塞后再灌注相关损伤)、青少年糖尿病、炎性疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性感染、复发性感染及慢性感染(细菌、病毒及真菌感染)；急性及慢性支气管炎、鼻窦炎及呼吸道感染(包括普通感冒)；急性和慢性胃肠炎及结肠炎；急性和慢性膀胱炎及尿道炎；急性和慢性皮炎；急性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎及腱炎)；尿毒性心包炎；急性和慢性胆囊炎；囊性纤维化、急性和慢性阴道炎；急性和慢性葡萄膜炎；药物反应；昆虫咬伤；灼伤(热、化学及电灼伤)；及晒伤。
在另一个实施方式中，四环素反应性疾病或病症为癌症。可以使用本发明的化合物或其药学可接受的盐治疗的癌症的实例包括所有实体瘤，即癌瘤，例如腺癌和肉瘤。腺癌是源自腺组织或肿瘤细胞形成可识别的腺结构的癌瘤。肉瘤广泛地包括细胞包埋于如胚性结缔组织的纤维状或均质物质中的肿瘤。可以使用本发明的方法治疗的癌瘤的实例包括，但不限于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肺癌、结肠癌和乳腺癌。本发明的方法不限于治疗这些肿瘤类型，而可扩展至源自任何器官系统的任何实体瘤。可以治疗的癌症的实例包括，但不限于结肠癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌以及多种其它癌症。本发明的方法也可抑制腺癌(比如例如前列腺癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、睾丸癌及结肠癌)中的癌症生长。在一个实施方式中，本发明的方法所治疗的癌症包括在美国专利号6,100,248；5,843,925；5,837,696；或5,668,122中描述的那些，将其全部内容以引用方式并入本文。
可选地，四环素化合物可用于预防癌症复发或降低癌症复发的可能性，例如治疗手术切除术或放射疗法后残余的癌症。根据本发明有用的四环素化合物特别地有利，因为这些化合物与其它癌症治疗相比基本上无毒。
在一个进一步的实施方式中，本发明的化合物与标准癌症疗法组合施用，比如但不限于化疗。
可使用本发明的化合物或其药学可接受的盐治疗的四环素反应性病况的实例也包括神经障碍，包括神经精神疾病与神经退化性疾病，但不限于比如阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病相关的痴呆(比如皮克氏病(Pick’s disease))、帕金森氏病及其它弥漫性路易体病(Lewy diffuse body disease)、老年痴呆、亨廷顿氏疾病、妥瑞症候群(Gilles de laTourette’s syndrome)、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、进行性核上眼神经麻痹症、癫痫症及克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)；自主神经功能障碍，比如高血压症和睡眠障碍；及神经精神疾病，比如抑郁症、精神分裂症、分裂情感性精神障碍、科尔萨科夫精神病(Korsakoff′s psychosis)、躁狂症、焦虑症或恐怖症；认知或记忆障碍，例如健忘症或年龄相关记忆损失、注意力缺陷障碍、精神抑郁症、重度抑郁症、躁狂症、强迫症、精神活性物质使用障碍、焦虑症、恐怖症、恐慌症以及双极性情感障碍，例如重度双极性情感(情绪)疾病(BP-1)；双极性情感神经障碍，例如偏头痛和肥胖症。
其它神经疾病例如包括美国精神病协会(American Psychiatric Association)的精神障碍诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical manual of MentalDisorders，DSM)中所列的神经疾病，将其最新版本的全部内容以引用方式并入本文。
在另一个实施方式中，四环素反应性疾病或病症为糖尿病。可以使用本发明的化合物或其药学可接受的盐治疗的糖尿病包括，但不限于青少年糖尿病、糖尿病、I型糖尿病或II型糖尿病。在一个进一步的实施方式中，蛋白质糖化作用不受给药本发明的四环素化合物影响。在另一个实施方式中，本发明的四环素化合物与标准糖尿病疗法组合施用，比如但不限于胰岛素疗法。
在另一个实施方式中，四环素反应性疾病或病症为骨质疾病。可以使用本发明的化合物或其药学可接受的盐治疗的骨质疾病包括受试者的骨骼处于其中骨形成、修复或重建有利的疾病和病况的疾病。例如，骨质疾病包括骨质疏松症(例如，骨强度及密度降低)、骨折、与外科方法相关的骨形成(例如面部重建)、成骨不全(脆骨疾病)、低磷酸酯酶症、佩吉特氏病(Paget’s disease)、纤维性结构不良、骨硬化、骨髓瘤骨疾病及骨钙耗尽(比如与原发性甲状旁腺功能亢进相关的骨钙耗尽)。骨质疾病包括其中骨形成、修复或重建对受试者有利的所有病况以及所有其它可以用本发明的四环素化合物治疗的与受试者的骨或骨骼系统相关的疾病。在一个进一步的实施方式中，骨质疾病包括在美国专利号5,459,135；5,231,017；5,998,390；5,770,588；RE 34,656；5,308,839；4,925,833；3,304,227和4,666,897中描述的那些，将其全部内容以引用方式并入本文。
在另一个实施方式中，四环素反应性疾病或病症为急性肺损伤。可以使用本发明的化合物或其药学可接受的盐治疗的急性肺损伤包括成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、泵后症候群(PPS)和创伤。创伤包括由外在因素或事件引起的对活组织的任何损伤。创伤的实例包括，但不限于压轧伤(crush injury)、与硬表面接触或割伤或对肺的其它损害。
本发明的四环素反应性疾病或病症也包括慢性肺病。可以使用本发明的化合物或其药学可接受的盐治疗的慢性肺病的实例包括，但不限于哮喘、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺气肿。在一个进一步的实施方式中，可以使用本发明的化合物或其药学可接受的盐治疗的急性及/或慢性肺病包括在美国专利号5,977,091；6,043,231；5,523,297；和5,773,430中描述的那些，将其每篇的全部内容以引用方式并入本文。
在仍然另一个实施方式中，四环素反应性疾病或病症为局部缺血、中风或缺血性发作。
在一个进一步的实施方式中，本发明的四环素化合物或其药学可接受的盐可用于治疗如上所述和在美国专利号6,231,894；5,773,430；5,919,775和5,789,395(将其以引用方式并入本文)中描述的疾病。
在仍然一个进一步的实施方式中，本发明的四环素化合物或其药学可接受的盐可用于治疗疼痛，例如炎性疼痛、伤害性疼痛或神经性疼痛。疼痛可以是急性疼痛或慢性疼痛。
在另一个实施方式中，四环素反应性疾病或病症为皮肤创伤。本发明还提供一种用于改善上皮组织(例如皮肤、粘膜)针对急性外伤性损伤(例如切伤、烧伤、擦伤等)的治愈反应的方法。该方法包括使用本发明的四环素化合物或其药学可接受的盐来改善上皮化组织愈合急性创伤的能力。该方法可增加愈合组织的胶原蛋白蓄积的速率。该方法也可通过降低MMP的胶原蛋白分解(collagenolytic)和/或明胶分解(gellatinolytic)活性来降低上皮化组织的蛋白水解活性。在进一步的实施方式中，将本发明的四环素化合物或其药学可接受的盐给药至皮肤表面(例如局部地)。在进一步的实施方式中，本发明的四环素化合物或其药学可接受的盐用于治疗皮肤创伤，以及在例如美国专利号5,827,840；4,704,383；4,935,412；5,258,371；5,308,839、5,459,135；5,532,227；和6,015,804中描述的其它这类疾病；将每篇专利的全部内容都以引用方式并入本文。
在仍然另一个实施方式中，四环素反应性疾病或病症为受试者(例如，患有主动脉或血管动脉瘤或处于患有该疾病风险的受试者，等)的血管组织中的主动脉或血管动脉瘤。四环素化合物或其药学可接受的盐可以有效地减小血管动脉瘤的尺寸，或者其可以在血管动脉瘤发病之前给药受试者，以便预防动脉瘤。在一个实施方式中，血管组织将动脉，例如主动脉，例如腹主动脉。在进一步的实施方式中，本发明的四环素化合物用于治疗在美国专利号6,043,225和5,834,449中描述的疾病，将其全部内容并入本文以引用方式。
本发明的化合物或其药学可接受的盐可以单独或者与一种或多种治疗剂组合用于本文公开的本发明的方法中。
术语“与”另一种治疗剂或治疗“组合(in combination with)”包括以单一组合剂型或多个单独的剂型共同给药四环素化合物与其它治疗剂或治疗；首先给药四环素化合物，接着给药其它治疗剂或治疗；及首先给药其它治疗剂或治疗，接着给药四环素化合物。
其它治疗剂可以是本领域已知用于治疗、预防或减轻四环素-反应性疾病或病症的任何试剂。另外的治疗剂的选择是基于所治疗的特定四环素-反应性疾病或病症。这样的选择处于治疗医师的认识范围内。此外，其它治疗剂可以是当与给药四环素化合物组合给药时有益于患者的任何试剂。
本发明的化合物或其药学可接受的盐可以单独或者与一种或多种抗生素和/或免疫调节剂(例如脱氧胆酸、Macrokine、Abatacept、Belatacept、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗(Certolizumab Pegol)、阿非莫单抗、Golimumab和FKBP/亲环素/钙调神经磷酸酶；他克莫司、环孢素、吡美莫司)组合使用。
如本文使用的术语“受试者”指需要治疗或预防的哺乳动物，例如陪伴动物(例如狗、猫、等)、农畜(例如母牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。通常，受试者为需要特定治疗的人类。
如本文使用的术语“治疗”指获得期望的药理学和/或生理学效应。该效果可以包括部分地或实质上获得一个或多个下述结果：部分或完全减轻疾病、病症或综合征的程度；改善或缓解与病症相关的临床症状或迹象；延迟、抑制或减小疾病、病症或综合征进展的可能性。
如本文使用的“预防”指降低疾病、病症或综合征的发病或发展的可能性。
“有效量”指引起受试者中期望的生物反应的活性化合物试剂的量。在一个实施方式中，本发明化合物的有效量为约0.01mg/kg/天至约1000mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天、或者约0.5mg/kg/天至约50mg/kg/天。
本发明进一步包括用于制备组合物的方法，其包括混合一种或多种本发明的化合物和任选的药学可接受的载体；并且包括由该方法得到的那些组合物，其中该方法包括常规药物技术。
本发明的组合物包括眼部、口服、鼻腔、经皮、局部(阻塞或不阻塞)、静脉内(推注与输注)、可吸入及注射(腹膜内、皮下、肌内、瘤内或肠胃外)制剂。组合物可以呈剂量单位形式，比如片剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒剂、脂质体、离子交换树脂、无菌眼用溶液或眼递送装置(比如有助于立即释放、定时释放或持续释放的隐形眼镜等)、非肠道溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂；用于眼部、口服、鼻内、舌下、肠胃外或直肠或通过吸入或吹入给药。
适于口服给药的本发明组合物包括固体形式，比如丸剂、片剂、囊片剂、胶囊(各自包括立即释放、定时释放和缓释释放制剂)、颗粒剂和散剂；和液体形式；比如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于眼部给药的形式包括无菌溶液或眼部递送装置。用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。
本发明的组合物可以以适于每周一次或每月一次给药的形式给药。例如，活性化合物的不溶性盐可以适合提供用于肌肉注射的贮库制剂(例如癸酸盐)，或者提供用于眼部给药的溶液。
包含本发明组合物的剂型包含为提供治疗效果所需的有效量的活性成分。所述组合物可以包含约5,000mg至约0.5mg(优选，约1,000mg至约0.5mg)的本发明化合物或其盐形式，并且可以构成适于选择的给药方式的任何形式。所述组合物可以每天给药约1至约5次。可以使用每日给药或一段时间后剂量给药。
对于口服给药，组合物优选地为包含例如500至0.5毫克活性化合物的片剂或胶囊剂的形式。剂量应当根据待治疗的特定患者有关的因素(例如，年龄、体重、饮食和给药时间)、待治疗病症的严重程度、使用的化合物、给药方式和制剂的浓度而不同。
口服组合物优选地配制成均质组合物，其中活性成分均匀地分散在整个混合物中，其可以易于再分成包含等量的本发明化合物的剂量单位。优选地，组合物通过将本发明的化合物(或其药学可接受的盐)与一种或多种任选存在的药物载体(比如淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、助流剂、粘合剂和崩解剂)、一种或多种任选存在的惰性药用赋形剂(比如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂和糖浆剂)、一种或多种任选存在的常规压片成分(比如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙、和多种树胶中的任一种)和任选的稀释剂(比如水)混合来制备。
粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖和β-乳糖)、玉米甜味剂及天然和合成胶(例如阿拉伯胶和西黄蓍胶)。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂和膨润土。
片剂和胶囊代表有利的口服剂量单位形式。片剂可以使用标准技术包或包膜衣。片剂也可以包衣或以其它方式混合以提供延长的控制释放治疗效果。剂型可以包括内部剂量和外部剂量组分，其中外部组分为内部组分上的包封(envelope)形式。两种组分可以进一步由抵抗在胃中崩解的层(比如肠溶层)且允许内部组分完整通过而进入十二指肠的层或延迟或缓释释放的层分隔。可以使用多种肠溶和非肠溶层或包衣材料(比如聚合酸、虫胶、乙酰醇和醋酸纤维素或其组合)。
本发明的化合物也可以经由缓慢释放组合物给药；其中所述组合物包括本发明的化合物和可生物降解的缓释载体(例如聚合载体)或药学可接受的非生物可降解的缓释载体(例如离子交换载体)。
可生物降解的和非可生物降解的缓释载体是本领域熟知的。可生物降解的载体用于形成保持活性剂且在合适的环境(例如水性、酸性、碱性等)中缓慢降解/溶解以释放活性剂的颗粒或基质。这样的颗粒在体液中降解/溶解以释放其中的活性化合物。所述颗粒优选地为纳米颗粒或纳米乳剂(例如，直径为约1至500nm，优选地直径为约50-200nm，最优选地直径为约100nm)。在用于制备缓释组合物的方法中，首先，将本发明的缓释载体和化合物溶解或分散在有机溶剂中。将得到的混合物加入包含任选的表面活性剂的水溶液中，以得到乳液。然后，从乳液中蒸发有机溶剂以提供包含缓释载体和本发明化合物的颗粒的胶体悬浮液。
本文公开的化合物可以混入以液体形式(比如水溶液、合适的调味糖浆剂、水性或油悬浮液、含可食用油(比如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液等)或以酏剂或类似的制剂载体，用于口服或注射给药。用于水性悬浮液的合适分散剂或助悬剂包括合成及天然胶，比如黄芪胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯啶酮和明胶。在合适调味的助悬剂或分散剂中的液体形式也可包括合成和天然胶。对于肠胃外给药，无菌悬浮液和溶液是期望的。当需要静脉内给药时，使用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。
化合物可以经由注射肠胃外给药。非肠道制剂可以由活性成分溶于合适的惰性液体载体中或与其混合而组成。可接受的液体载体通常包括水性溶剂及其它有助于溶解或防腐的任选成分。这样的水性溶剂包括无菌水、林格溶液、或等渗生理盐水溶液。其它任选的成分包括植物油(比如花生油、棉籽油和芝麻油)和有机溶剂(比如丙酮缩甘油(solketal)、甘油和甲酰)。无菌非挥发油可以用作溶剂或助悬剂。非肠道制剂通过将活性成分溶解或悬浮在液体载体中以使最终剂量单位包含0.005至10％重量的活性成分来制备。其它添加剂包括防腐剂、等张剂、增溶剂、稳定剂和疼痛缓解剂。也可以制备可注射的混悬剂，在这种情况下，可以采用适当的液体载体、助悬剂等。
可以使用合适的鼻内装置鼻内给药本发明的化合物。
在另一个实施方式中，本发明的化合物可以通过吸入直接地给药至肺。
本发明的化合物也可通过使用合适的局部透皮载体或透皮贴剂局部地给药或增强。
对于眼部给药，所述组合物优选地为眼用组合物的形式。眼用组合物优选地配制成滴眼剂且填充在合适的容器中，以有助于向眼部给药，例如装有合适的移液管的滴管。优选地，该组合物为无菌且使用纯净水的水基的。除了本发明的化合物之外，眼用组合物可以包含一种或多种：a)表面活性剂，比如聚氧乙烯脂肪酸酯；b)增稠剂，比如纤维素、纤维素衍生物、羧乙烯基聚合物、聚乙烯聚合物和聚乙烯吡咯烷酮，浓度通常为约0.05至约5.0％(wt/vol)；c)(作为在含氮气且任选地包括自由氧吸收剂比如Fe的容器中贮存组合物的替代或除此之外)，抗氧剂比如丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸、硫代硫酸钠或丁基化羟基甲苯，其浓度为约0.00005至约0.1％(wt/vol)；d)乙醇，浓度为约0.01至0.5％(wt/vol)；和e)其它赋形剂，比如等渗剂、缓冲剂、防腐剂和/或pH控制剂。眼用组合物的pH理想地为4至8的范围内。
在某些实施方式中，本发明的组合物包括一种或多种另外的试剂。其它治疗剂可以是能够治疗、预防或缓解四环素反应性疾病或病症的症状的任何试剂。另外，其它治疗剂可以是当与本发明的四环素化合物组合给药时有益于患者的任何试剂。
虽然已经参照其示例性实施方式特别地显示和描述了本发明，但本领域技术人员应当理解可以在形式和细节方面对其进行各种改变而不会背离附加权利要求涵盖的本发明范围。
范例
在整个申请中使用下述缩写。
Ac 乙酰基
AIBN 2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)
aq 水性
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
Bu 丁基
Cbz 苄氧基羰基
Cy 三环己基膦
dba 二亚苄基丙酮
DIBAL-H 氢化二异丁基铝
DIEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMPU 1，3-二甲基-3，4-5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMSO 二甲亚砜
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
ESI 电喷雾电离
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱
HOBt 1-羟基苯并三唑
i 异
IBX 2-碘酰基苯甲酸
LDA 二异丙基氨基锂
LHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LTMP 2，2，6，6-四甲基哌啶锂(lithium 2，2，6，6-tetramethylpiperidide)
MeOH 甲醇
Ms 甲烷磺酰基
MS 质谱
MTBE 甲基叔丁基醚
MW 分子量
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振光谱
Ph 苯基
Pr 丙基
s 仲
t 叔
TMEDA N，N，N’N’-四甲基乙二胺
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲烷磺酰基
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
Ts 对-甲苯磺酰基
TsOH 对-甲苯磺酸
Xantphos 4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基吨
在下述方案1-13中所述的每个步骤的详细过程阐述在实施例部分中。
式II化合物根据方案7-9之一来制备，取决于实际结构。在方案7-9中使用的中间体通过方案1-6来制备，如适于化合物的最终结构而确定。
使用常见的N-取代的4-(苄氧基)-7-氟-6-甲基异二氢吲哚-5-甲酸苯酯中间体来合成其中X为氟的式II化合物，其根据方案1制备。
方案1
制备某些N-取代的4-(苄氧基)-7-氟-6-甲基异二氢吲哚-5-甲酸苯酯中间体的可选途径显示在方案2中。
方案2
使用常见的N-取代的4-(苄氧基)-7-氯-6-甲基异二氢吲哚-5-甲酸苯酯中间体来合成其中X为氯的式II化合物，其根据方案3制备。
方案3
使用常见的N-取代的4-(苄氧基)-7-三氟甲基-6-甲基异二氢吲哚-5-甲酸苯酯中间体来合成其中X为CF3的式II化合物，其根据方案4制备。
方案4
使用常见的N-取代的4-(苄氧基)-7-甲氧基-6-甲基异二氢吲哚-5-甲酸苯酯中间体来合成其中X为OCH3的式II化合物，其根据方案5制备。
方案5
使用常见的N-取代的4-(苄氧基)-7-二甲基氨基-6-甲基异二氢吲哚-5-甲酸苯酯中间体来合成其中X为N(CH3)2的式II化合物，其根据方案6制备。
方案6
根据方案7，通过将在方案1-6中的上述中间体S1-11、S2-1、S3-13、S4-10、S5-9或S6-2中任一项与烯酮S7-1混合，接着脱保护和还原来合成式II的化合物。
方案7
根据方案8制备其中X为氟且R1为-C(O)CH2N(R2)(R3)或氢的式II化合物。
方案8
根据方案9，通过还原其中X为氯的相应化合物制备其中X为氢的式II化合物。
方案9
根据如下方案10，通过常见的N-取代的8-(苄氧基)-5-氟-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸苯酯中间体(S10-3)来合成式III化合物。
方案10
根据方案11，通过使用常见的N-取代的5-(苄氧基)-8-氟-7-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸苯酯中间体制备式IV化合物。
方案11
根据方案12，合成其中R7a和R7b结合在一起形成＝O的式V化合物。
方案12
根据方案13，制备其中R7a和R7b为氢的式V化合物。
方案13
实施例1 4-(苄氧基)-2-叔丁基-7-氟-6-甲基异二氢吲哚-5-甲酸苯酯(S1-11-1) 的制备
S1-2的合成
向在-78℃下冷却的5-氟-2-甲氧基苯甲酸(S1-1，500mg，2.94mmol，Aldrich523097)的THF溶液中加入s-BuLi的THF溶液(4.60mL，1.40M，6.44mmol，2.2eq)和TMEDA(0.97mL，6.47mmol，2.2eq)。在78℃下，搅拌反应物2小时。将碘代甲烷(1.10mL，17.64mmol，6eq)滴加到反应混合物中。在1小时内使反应物升温至25℃，并在25℃下搅拌1小时。加入NaOH(6N，20mL)。用叔丁基甲醚(20mL×2)萃取得到的混合物。将水层用HCl(6N)酸化至pH1，并用EtOAc(20mL×4)萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到510mg的粗产物S1-2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(dd，J＝9.8，8.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝9.8，3.7Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.34(d，J＝2.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 185.12(M+H)。
S1-3的合成
将草酰氯(0.95mL，11.10mmol，5.5eq)加入到S1-2(510mg，2.00mmol)的CH2Cl2溶液(15mL，无水)中。将DMF(0.1mL)加入到得到的混合物中。在25℃下，搅拌反应物1小时且浓缩。将得到的固体再溶于15mL的无水CH2Cl2中。将苯酚(520mg，5.50mmol，2.8eq)、DMAP(670mg，5.6mmol，2.8eq)和三乙胺(1.90mL，13.90mmol，7.0eq)加入到反应混合物中。在25℃下，搅拌反应物12小时且浓缩。将EtOAc和H2O加入到残余物中。用NaOH(1N)、H2O和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且浓缩。在硅胶上的快速色谱(40∶1己烷/EtOAc)得到400mg的化合物S1-3(52％，2个步骤)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.41(m，2H)，7.31-7.24(m，3H)，7.08(dd，J＝9.2，9.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝9.2，3.7Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.36(d，J＝2.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 261.12(M+H)。
S1-4的合成
在78℃下，将BBr3(1.85mL，1M，1.85mmol，1.2eq)加入到S1-3(400mg，1.54mmol)的CH2Cl2溶液(8mL)中。从78℃至25℃下搅拌反应物1.5小时，用饱和的NaHCO3终止反应且浓缩。将EtOAc和H2O加入到反应混合物中。用EtOAc萃取水层。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)且浓缩，得到360mg的粗S1-4：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.66(s，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.36-7.31(m，1H)，7.26-7.18(m，3H)，6.86(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H)，2.60(d，J＝2.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 245.11(M-H)。
S1-5的合成
将化合物S1-4(4.92g，纯度95％，20mmol)溶于乙酸(50mL)中，并且在室温下，经由注射器加入溴(1.54mL，30mmol)。在室温下搅拌2小时之后，LC/MS指示起始原料耗尽。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(3×100mL)和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。得到7.06g呈浅黄色固体的化合物S1-5：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.14(s，1H)，7.52(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，7.21-7.16(m，2H)，2.55(d，J＝2.3Hz，3H)。
S1-6的合成
将化合物S1-5(粗，1.06g，2.97mmol)溶于含有碳酸钾(821mg，5.94mmol，2.0eq)的丙酮(20mL)中，并在冰浴中冷却至0℃。滴加溴化苄(540mL，4.45mmol，1.5eq)。在2小时之后，LC/MS指示起始原料消耗40％。将反应混合物加热至50℃，再加热一小时，并且起始原料全部耗尽。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。得到了2.2g的粗S1-6，将其通过柱色谱(Biotage 10g柱，在己烷中2至5％乙酸乙酯的梯度)纯化，得到1.03g(84％，2个步骤)呈无色油状的纯化合物S1-6：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.47(m，2H)，7.40-7.33(m，6H)，7.25(t，J＝7.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，5.09(s，2H)，2.32(d，J＝1.8Hz，3H).
S1-7的合成
通过在-78℃下，将n-BuLi(1.6M，5.1mL，8.16mmol，1.5eq)加入到在THF(15mL)中的二异丙胺(1.15mL，8.16mmol)中制备LDA溶液。将该反应混合物升温至-20℃，并搅拌15分钟。在将LDA溶液冷却至-78℃之后，滴加在THF(5mL)中的化合物S1-6(2.26g，5.44mmol)，形成橙红色溶液。在10分钟之后，滴加DMF(1.26mL，16.3mmol，3eq)。使反应溶液在1小时内升温至-20℃，并且用NH4Cl(水溶液)终止反应。LC/MS指示起始原料全部耗尽。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水和盐水洗涤。将有机物经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。得到2.42的粗S1-7，将其通过柱色谱(Biotage 24g柱，在己烷中5至10％乙酸乙酯梯度)纯化，得到2.23g(92％)呈浅黄色固体的纯化合物S1-7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.40-7.33(m，5H)，7.27(t，J＝7.3Hz，1H)，7.06-7.02(m，2H)，5.12(s，2H)，2.37(d，J＝2.3Hz，3H)。
S1-8的合成
将化合物S1-7(416mg，0.94mmol)溶于甲醇(5mL)中，并且分批加入硼氢化钠(75.6mg，2mmol)。在加入期间，观察到气体逸出。在室温下搅拌30分钟之后，LC/MS指示起始原料耗尽。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水(2×20mL)和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(Biotage 10g柱，在己烷中5至20％乙酸乙酯梯度)纯化粗物质，得到367mg(87.7％)呈无色油状的纯化合物S1-8。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，7.49(dd，J＝7.8，2.3Hz，2H)，7.40-7.33(m，5H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.02(m，2H)，5.10(s，2H)，4.91(dd，J＝6.9，2.3Hz，2H)，2.35(d，J＝2.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z467.10，469.08(M+Na)。
S1-9的合成
将氯化异丙基镁/氯化锂溶液(Chemetall Foote Corporation，在THF中1.2M溶液，4.4mL，5.3mmol)加入到化合物S1-8(472mg，1.06mmol)在THF(10mL)中的-78℃溶液中。在1小时内使反应混合物升温至0℃。加入多聚甲醛(318mg，10.6mmol)，并使反应升温至室温。在1小时之后，将反应混合物加热至40℃。1小时后，用氯化铵(饱和的水溶液)使反应混合物终止反应，并且用EtOAc(2×)萃取。将合并的萃取层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(Biotage 10g柱，在己烷中10至35％EtOAc梯度)纯化粗物质，得到337mg(80％)呈稠油状的S1-9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.34(m，7H)，7.30-7.23(m，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，2H)，5.08(s，2H)，4.85(s，2H)，4.76(s，2H)，2.39(d，J＝2.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z419.19(M+Na)。
S1-10的合成
向化合物S1-9(2.98g，7.52mmol，1eq)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液中加入亚硫酰氯(2.18mL，30.1mmol，4eq)和氯化四丁铵(174mg，0.76mmol，0.1eq)。密封反应容器，并将该混合物加热至80℃2小时，然后减压浓缩。经由硅胶快速柱色谱(Redisep，80g，在己烷中4至6％EtOAc梯度)纯化得到的粗油状物，得到2.66g呈蜡状白色固体的S1-10(81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.42(m，2H)，7.41-7.34(m，4H)，7.29-7.24(m，1H)，7.10-7.05(m，2H)，5/13(s，2H)，4.81(s，4H)，2.44-2.39(m，3H)；MS(ESI)m/z 431.14，433.16(M+H)。
S1-11-1的合成
将化合物S1-10(120mg，0.277mmol)、叔丁胺(0.032mL，0.305mmol)和二异丙基乙胺(0.096mL，0.554mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1mL)中加热至110℃。在2小时之后，加入另外的叔丁胺(0.100mL，0.95mmol)。再过2小时之后，加入另外的叔丁胺(0.500mL，4.75mmol)，并使反应混合物加热过夜。将反应混合物减压浓缩，并通过柱色谱(Biotage10g柱，在己烷中5至20％EtOAc梯度)纯化，得到64.1mg(53％)的产品。Rf＝0.25(在己烷中的20％EtOAc中)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.30(m，7H)，7.27-7.20(m，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H)，5.02(s，2H)，4.08(s，2H)，4.04(s，2H)，2.33(d，J＝1.8Hz，3H)，1.15(s，9H)；MS(ESI)m/z 434.29(M+H)。
通过类似于S1-11-1描述的那些方法制备下述化合物。
实施例2 S1-11-2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.30(m，7H)，7.25-7.20(m，1H)，7.05-7.00(m，2H)，5.01(s，2H)，4.67(t，J＝4.9Hz，1H)，4.55(t，J＝4.9Hz，1H)，4.08(s，4H)，3.08(t，J＝4.9Hz，1H)，3.01(t，J＝4.9Hz，1H)，2.34-2.32(m，3H)；MS(ESI)m/z 424.63(M+H)。
实施例3 S1-11-3
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.31(m，7H)，7.25-7.20(m，1H)，7.07-7.01(m，2H)，5.03(s，2H)，4.07(s，4H)，3.57(t，J＝5.5Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.95(t，J＝5.5Hz，2H)，2.36-2.34(m，3H)；MS(ESI)m/z 436.38(M+H)。
实施例4 S1-11-4
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.31m(m，7H)，7.29-7.23(m，1H)，7.05-6.99(m，2H)，5.01(s，2H)，3.95(s，3H)，2.47(d，J＝6.1Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.83-1.72(m，1H)，0.95(d，J＝5.5Hz，6Hz)；MS(ESI)m/z 434.27(M+H)。
实施例5 S1-11-5
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.32(m，7H)，7.25-7.20(m，1H)，7.07-7.02(m，2H)，5.03(s，2H)，4.16-4.01(m，5H)，3.96-3.87(m，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.37-3.27(m，1H)，2.89-2.77(m，2H)，2.35(s，3H)，1.98-1.83(m，2H)，1.66-1.54(m，1H)；MS(ESI)m/z 462.82(M+H)。
实施例6 S1-11-6
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.32(m，7H)，7.25-7.20(m，1H)，7.07-7.02(m，2H)，5.03(s，2H)，4.16-4.01(m，5H)，3.96-3.87(m，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.37-3.27(m，1H)，2.89-2.77(m，2H)，2.35(s，3H)，1.98-1.83(m，2H)，1.66-1.54(m，1H)；MS(ESI)m/z 462.80(M+H)。
实施例7 S1-11-7
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.30(m，7H)，7.25-7.20(m，1H)，7.08-7.00(m，2H)，5.04(s，2H)，4.06-3.95(m，4H)，2.82-2.71(m，1H)，2.35(s，3H)，1.18(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z 420.62(M+H)。
实施例8 S1-11-8
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.30(m，7H)，7.25-7.20(m，1H)，7.08-7.01(m，2H)，5.04(s，2H)，4.06-3.95(m，4H)，2.67-2.56(m，1H)，2.35(s，3H)，1.72-1.57(m，1H)，1.51-1.37(m，1H)，1.13(d，J＝6.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z 434.00(M+H)。
实施例9 S1-11-9
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.29(m，7H)，7.25-7.20(m，1H)，7.08-7.00(m，2H)，5.04(s，2H)，4.05-3.96(m，4H)，2.66-2.55(m，1H)2.34(s，3H)，1.72-1.57(m，1H)，1.51-1.37(m，1H)，1.13(d，J＝6.1Hz，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 434.64(M+H)。
实施例10 S1-11-10
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.29(m，7H)，7.25-7.20(m，1H)，7.08-7.00(m，2H)，5.04(s，2H)，4.05-3.96(m，4H)，2.66-2.55(m，1H)2.34(s，3H)，1.72-1.57(m，1H)，1.51-1.37(m，1H)，1.13(d，J＝6.1Hz，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 434.60(M+H)。
实施例11 S1-11-11
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.34(m，7H)，7.29-7.22(m，1H)，7.06-6.99(m，2H)，5.04(s，2H)，4.02-3.95(m，4H)，2.51-2.42(m，1H)，2.34(s，3H)，1.98-1.87(m，1H)，1.01(d，J＝6.1Hz，3H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H)，0.89(d，J＝6.7Hz，3H)：MS(ESI)m/z 448.85(M+H)。
实施例12 S1-11-12
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.34(m，7H)，7.29-7.22(m，1H)，7.06-6.99(m，2H)，5.04(s，2H)，4.02-3.95(m，4H)，2.51-2.42(m，1H)，2.34(s，3H)，1.98-1.87(m，1H)，1.01(d，J＝6.1Hz，3H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H)，0.89(d，J＝6.7Hz，3H)：MS(ESI)m/z 446.48(M-H)。
实施例13 S1-11-13
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.3(m，7H)，7.28-7.19(m，1H)，7.05-7.00(m，2H)，5.01(s，2H)，3.99-3.94(m，4H)，2.93-2.91(m，1H)，2.33(s，3H)，1.93-1.80(m，2H)，1.80-1.67(m，2H)，1.66-1.45(m，4H)；MS(ESI)m/z 446.61(M+H)。
实施例14 S1-11-14
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.32(m，7H)，7.25-7.20(m，1H)，7.07-7.02(m，2H)，5.03(s，2H)，4.04-3.94(m，5H)，3.93-3.81(m，2H)，3.77-3.70(m，1H)，3.37-3.27(m，1H)，2.37-2.31(m，3H)，2.10-2.05(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)；MS(ESI)m/z 448.80(M+H)。
实施例15 S1-11-15
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.20(m，7H)，7.28-7.25(m，1H)，7.16-7.02(m，2H)，5.02(s，2H)，4.05(s，2H)，4.00(s，2H)，2.33-2.32(m，3H)，1.52(s，3H)，1.49(q，J＝7.3Hz，2H)，1.05(s，6H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 448.25(M+H)。
实施例16 S1-11-16
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.23(m，7H)，7.28-7.25(m，1H)，7.16-7.02(m，2H)，5.03(s，2H)，4.17(s，2H)，4.12(s，2H)，2.34-2.32(m，3H)，1.03-0.98(m，7H)，0.47-0.40(m，2H)，0.31-0.26(m，2H)；MS(ESI)m/z 460.28(M+H)。
实施例17 S1-11-17
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(m，7H)，7.25-7.20(m，1H)，7.08-7.00(m，2H)，5.03(s，2H)，4.09(s，2H)，4.03(s，2H)，2.35(s，3H)，1.46(s，2H)，1.19(s，6H)，1.02(s，9H)；MS(ESI)m/z 490.34(M+H)。
实施例18 S1-11-18
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(m，7H)，7.25-7.20(m，1H)，7.08-7.00(m，2H)，5.04(s，2H)，4.15(s，2H)，4.13(s，2H)，2.35(s，3H)，2.10-2.02(m，1H)，0.60-0.48(m，4H)；MS(ESI)m/z 416.41(M-H)。
实施例19 S1-11-19
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(m，7H)，7.25-7.20(m，1H)，7.08-7.00(m，2H)，5.03(s，2H)，3.96(s，2H)，3.94(s，2H)，3.35-3.22(m，1H)，2.35(s，3H)，2.10-2.1.98(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)；MS(ESI)m/z 430.46(M-H)。
实施例20 S1-11-20
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.31(m，7H)，7.27-7.21(m，1H)，7.08-7.03(m，2H)，5.03(s，2H)，4.05(s，2H)，3.94(s，2H)，3.40(m，2H)，2.35(s，3H)，1.11(s，6H)；MS(ESI)m/z448.35(M-H)。
实施例21 S1-11-21
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.30(m，7H)，7.25-7.20(m，1H)，7.07-7.01(m，2H)，6.00-5.87(m，1H)，5.33-5.24(m，1H)，5.19(d，J＝10.4，1H)，5.02(s，2H)，4.00(s，4H)，3.36(d，J＝6.1，3H)，2.35(s，3H)；MS(ESI)m/z 418.26(M+H)。
实施例22 S1-11-22的合成
在0℃下，将醇S1-11-20(92.1mg，0.205mmol，1eq)的CH2Cl2(1mL)溶液滴加至吡啶(33.2μL，0.410mmol，2eq)和二乙基氨基三氟化硫(30.1μL，0.246mmol，1.2eq)的CH2Cl2(2mL)溶液中。使得到的溶液升温至环境温度，并搅拌2小时。将反应物用饱和的NH4Cl水溶液(2mL)稀释，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。经由硅胶快速柱色谱(Biotage，25g，在己烷中5至30％EtOAc梯度)纯化得到的油状物，得到40.0mg呈透明油状的S1-11-22(43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.32(m，7H)，7.25-7.20(m，1H)，7.07-7.02(m，2H)，5.03(s，2H)，4.12(s，4H)，2.89(s，1H)，2.82(s，1H)，2.34(s，3H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)；MS(ESI)m/z 450.45(M-H)。
实施例23 S1-11-23的合成
在-70℃下，向DMSO(23.9μL，0.337mmol，2eq)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入草酰氯(17.3μL，0.201mmol，1.2eq)。在15分钟之后，滴加在CH2Cl2(500μL)中的醇S1-11-20(75.8mg，0.168mmol，1eq)。在-70℃下另外20分钟之后，加入DIEA(147μL，0.84mmol，5eq)，并从冷浴移出溶液。在5分钟之后，加入饱和的NH4Cl水溶液(800μL)，并且使该混合物升温。将溶液进一步用饱和的NH4Cl水溶液(4mL)稀释，并用CH2Cl2(2×7ml mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将得到的粗油状物溶于CH2Cl2(1mL)中，并加入吡咯烷(69.7μL，0.84mmol，5eq)和乙酸(48μL，0.84mmol，5eq)。在40分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(178.4mg，0.84mmol，5eq)。在50分钟之后，将反应物倾倒入饱和的NaHCO3水溶液(8ml)中，并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。经由硅胶快速柱色谱(Biotage，10g，在CH2Cl2中1至12％甲醇梯度)纯化得到的油状物，得到30.3mg呈白色固体的S1-11-23(36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.31(m，7H)，7.26-7.21(m，1H)，7.09-7.02(m，2H)，5.04(s，2H)，4.16(s，2H)，4.12(s，2H).2.77-2.52(m，4H)，2.35(s，3H)，1.75(s，4H)，1.15(s，6H)；MS(ESI)m/z 503.38(M+H)。
实施例24 S2-1-1的合成
将甲磺酰氯(0.0446mL，0.575mmol)滴加到S1-9(76.0mg，0.192mmol)和三乙胺(0.107mL，0.768mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。在1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并且用水(2×)和盐水(1×)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该物质溶于DMF(2mL)中，加入二异丙基乙胺(0.100mL，0.575mmol)和新戊胺(16.7mg，0.192mmol)，并且将反应混合物加热至60℃。在加热过夜之后，通过柱色谱(Biotage 5g柱，在己烷中0至8％EtOAc梯度)纯化反应混合物，得到26.5mg(31％)呈白色固体的产物S2-1-1。Rf＝0.42(在己烷中10％EtOAc中)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.30(m，7H)，7.28-7.21(m，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，2H)，5.02(s，2H)，4.12(br s，4H)，2.53(s，2H)，2.34(d，J＝1.8Hz，3H)，0.96(s，9H)；MS(ESI)m/z 448.32(M+H)。
实施例25 4-(苄氧基)-7-氯-6-甲基-2-叔戊基异二氢吲哚-5-甲酸苯酯(S3-13- 1)的合成
S3-2的合成
经由加料漏斗，向2-甲氧基-6-甲基苯胺(S3-1，25.12g，183.1mmol)在甲醇(79mL)和乙酸(25mL)中的冰冷却溶液中滴加溴(9.41mL，183.1mmol)的乙酸(79mL)溶液。在完成加入之后，将反应混合物静置2小时。加入EtOAc(150mL)，通过过滤收集固体，并用EtOAc洗涤，得到37.2g呈黄白色固体的化合物S3-2的HBr盐。
S3-3的合成.
将4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(S3-2，20g，92.7mmol)悬浮在浓HCl(22mL)和碎冰(76g)中，并在冰浴中冷却。滴加NaNO2(6.52g，94.6mmol)的H2O(22mL)溶液。在0℃下，搅拌得到的混合物30分钟，然后用Na2CO3中和。将CuCN(10.4g，115.9mmol)在H2O(44mL)中的悬浮液与NaCN(14.4g，294.8mmol)的H2O(22mL)溶液混合，并在冰浴中冷却。在剧烈搅拌下，将初始重氮盐混合物与甲苯(180mL)一起加入到CuCN和NaCN溶液中。在0℃下搅拌反应混合物1小时，在室温下搅拌2小时，并且在50℃下搅拌1小时。在冷却至室温之后，层分离。进一步用甲苯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgSO4干燥，并浓缩。使残余物通过硅胶填料，用甲苯洗涤，并浓缩，得到14.5g呈浅黄色固体的化合物S3-3。
S3-4的合成
在-78℃下，向S3-3(11.34g，50.2mmol)的THF(100mL)溶液中缓慢地加入DIBAL-H(1.5M溶液甲苯，40.1mL，60.2mmol)。将反应混合物逐渐地升温至室温，并搅拌过夜。在冷却至0℃之后，小心地用1N HCl终止反应，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。用EtOAc萃取该混合物三次。将合并的EtOAc层用H2O、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经mgSO4干燥并浓缩，得到呈黄色固体的化合物S3-4，将其直接用于下一步中。
S3-5的合成
经加料漏斗，向S3-4(假定50.2mmol在t-BuOH(200mL)中的悬浮液中加入NaClO2(11.34g，100.3mmol和NaH2PO4(34.6g，250.8mmol)的H2O(100mL)溶液。在完成加入之后，加入2-甲基-2-丁烯。在室温下，搅拌得到的均匀溶液30分钟，然后除去挥发物。将残余物悬浮在150mL的H2O中。将该溶液用1N HCl酸化至pH～1，并且用叔丁基甲醚萃取三次。用1N NaOH萃取合并的有机溶液三次。将合并的水溶液用6N HCl酸化，并用EtOAc萃取三次。将合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到6.84g呈黄白色固体的苯甲酸(S3-4-a)。该物质足够纯以直接用于下一步。
向上述苯甲酸(8.64g，35.2mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中加入草酰氯(3.76mL，42.3mmol，1.2eq)，接着加入几滴DMF(注意，有气体逸出)。在室温下，搅拌该混合物30分钟，并减压浓缩反应混合物。进一步在高真空下干燥残余物。将粗苯甲酰氯再溶于二氯甲烷(70mL)中。加入三乙胺(12.3mL，88.1mmol，2.5eq)、苯酚(3.98g，42.3mmol，1.2eq)和DMAP(0.43g，3.52mmol，0.1eq)。在室温下，搅拌该混合物1小时，此时，LC-MS显示所有SM耗尽。蒸发溶剂。将残余物悬浮在EtOAc中，并过滤沉淀物。然后，将有机溶液用1N HCl(三次)、H2O、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Biotage快速色谱纯化残余物，得到呈黄白色固体的化合物S3-5(10.05g)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(s，3H)，3.87(s，3H)，6.97(d，J＝0.9Hz，1H)，7.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.41-7.45(m，2H)；对C15H12BrO3的MS(电喷雾)m/z 319.0(M-H)，理论值：319.0。
S3-6的合成
向化合物S3-5(2.52g，7.87mmol)的CH3CN(16mL)溶液中一次性加入NCS(1.104g，8.27mmol，1.05eq)。将得到的混合物加热至60℃45小时。蒸发溶剂。将残余物悬浮在Et2O(400mL)中，并用1N NaOH、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到2.76g呈白色固体的化合物S3-6。将该物质直接用于下一步，而无需进一步纯化：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.51(s，3H)，3.87(s，3H)，7.13(s，1H)，7.22-7.28(m，3H)，7.44(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)；C15H11BrClO3的MS(电喷雾)m/z 353.0(M-H)，理论值：352.97。
S3-7的合成
将化合物S3-6(2.76g，7.76mmol)溶于无水二氯甲烷(78mL)中，并且在-78℃下，加入三溴化硼溶液(在二氯甲烷中1.0M，7.76mL，7.76mmol，1.0eq)。在-78℃下搅拌得到的黄色溶液15分钟，然后在0℃下搅拌30分钟，同时加入饱和的NaHCO3水溶液。在室温下搅拌该混合物10分钟，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到2.69g呈黄白色固体的苯酚中间体。将该物质直接用于下一步，而无需进一步纯化：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.83(s，3H)，7.19(d，J＝7.8Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.32(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)；C14H9BrClO3的MS(电喷雾)m/z 339.0(M-H)，理论值：338.95。
将上述苯酚(2.65g，7.76mmol)溶于丙酮(40mL)中，加入K2CO3(2.14g，15.5mmol，2eq)，接着加入溴化苄(0.97mL，8.15mmol，1.05eq)。在室温下搅拌过夜之后，通过硅藻土床过滤溶液。进一步用三份EtOAc洗涤固体滤饼。浓缩合并的有机溶液。通过Biotage快速色谱纯化残余物，得到2.97g呈白色固体的化合物S3-7：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.51(s，3H)，5.11(s，2H)，7.05(d，J＝7.8Hz，2H)，7.19-7.26(m，2H)，7.33-7.43(m，7H)；C21H15BrClO3的MS(电喷雾)m/z 429.0(M-H)，理论值：429.00。
S3-8的合成
在-78℃下，在N2-气氛下，向化合物S3-7(1.98g，4.59mmol)的无水THF(23mL)溶液中滴加i-PrMgCl.LiCl(在THF中1.2M，7.65mL，9.18mmol，2eq)。在10分钟之后，温度升高至0℃。在0℃下再搅拌1小时之后，加入DMF(1.80mL，22.9mmol，5eq)。在室温下保持搅拌30分钟。通过加入饱和的NH4Cl水溶液终止反应。层分离，并进一步用EtOAc萃取水层两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Biotage快速色谱纯化残余物，得到呈白色固体的S3-8(1.45g)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.51(s，3H)，5.19(s，2H)，7.05(d，J＝7.8Hz，2H)，7.25-7.27(m，1H)，7.33-7.44(m，8H)10.51(s，1H)；C22H16ClO4的MS(电喷雾)m/z 379.1(M-H)，理论值：379.08.
S3-9的合成
将化合物S3-8(2.51g，6.59mmol)悬浮在甲醇(25mL)中，分几批加入硼氢化钠(373mg，9.88mmol)。在气体逸出停止且获得完全溶解之后，用NaHCO3(饱和的水溶液)使反应混合物终止反应，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。得到2.49g(99％)呈白色固体的S3-9：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.32(m，7H)，7.27-7.21(m，1H)，7.13(s，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.77(d，J＝6.4Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.06(t，J＝6.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z 405.15(M+H)。
S3-10的合成
将10％的钯碳(Degussa，50mg)加入到化合物S3-9(1.85g，4.84mmol)在EtOAc(10mL)、甲醇(10mL)和氯苯(1.5mL)中的溶液中，并引入氢气氛。在5小时之后，用氮气吹扫反应混合物，并经硅藻土过滤。减压浓缩滤液，得到呈白色固体的苯酚中间体。将中间体溶于乙酸(15mL)中，并加入乙酸钠(0.595g，7.26mmol)。在～3分钟内滴加溴(0.372mL，7.26mmol)。在10分钟之后，用Na2S2O3(5％水溶液)使反应混合物终止反应，并用EtOAc稀释。层分离，并用水(3×)和盐水(1×)洗涤EtOAc层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将该物质溶于丙酮(30mL)中，并且加入K2CO3(1.34g，9.68mmol)和溴化苄(0.633mL，5.32mmol)。将反应混合物加热至50℃过夜。在冷却至室温时，将反应混合物用EtOAc稀释，并用水(3×)和盐水(1×)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(Biotage 50g柱，在己烷中7至60％EtOAc梯度)纯化该物质，得到2.03g(91％)的S3-10。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.47(m，2H)，7.41-7.31(m，5H)，7.30-7.23(m，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，2H)，5.12-5.05(m，4H)，2.48(s，3H)，2.18(t，J＝7.1Hz，1H)；MS(ESI)m/z 482.99，484.99，486.99(M+Na)。
S3-11的合成
将氯化异丙基镁/氯化锂溶液(Chemetall Foote Corporation，在THF中1.2M溶液，4.4mL，5.3mmol)加入到化合物S3-10(490mg，1.06mmol)在THF(10mL)中的-78℃溶液中。在1小时内使反应混合物升温至0℃。加入多聚甲醛(318mg，10.6mmol)，并将反应混合物加热至40℃。在1小时之后，用氯化铵(饱和的水溶液)使反应混合物终止反应，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物用水(3×)和盐水(1×)洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，及减压浓缩。通过柱色谱(Biotage 25g柱，在己烷中7至80％EtOAc梯度)纯化该物质，得到238mg(54％)呈稠油状的S3-11。Rf＝0.22(在己烷中的30％EtOAc中)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.30(m，7H)，7.28-7.22(m，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，5.09(s，2H)，5.00(d，J＝6.4Hz，2H)，4.80(d，J＝6.0Hz，2H)，2.73(t，J＝6.4Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.48(t，J＝6.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 435.12(M+Na)。
S3-12的合成
向S3-11(2.76g，6.67mmol，1eq)的1，2-二氯乙烷(25mL)溶液中加入亚硫酰氯(1.93mL，26.6mmol，4eq)和氯化四丁铵(154.3mg，0.67mmol，0.1eq)。密封反应容器，并将该混合物加热至80℃2小时，然后减压浓缩。经由硅胶快速柱色谱(Biotage，100g，在己烷中2至18％EtOAc梯度)纯化得到的粗油状物，得到2.47g呈蜡状白色固体的S3-12(82％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.37(m，7H)，7.35-7.324(m，1H)，7.10-7.06(m，2H)，5.15(s，2H)，4.96(s，2H)，4.83(s，2H)，2.53(s，3H)；MS(ESI)m/z 447.28，449.30(M+H)。
S3-13-1的合成
将化合物S3-12(150mg，0.334mmol)、叔戊胺(0.041mL，0.305mmol)和二异丙基乙胺(0.233mL，1.34mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(0.8mL)中加热至60℃。在1小时之后，将反应混合物加热至80℃过夜。当冷却至室温时，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，然后用NaHCO3(饱和的水溶液，2×)和盐水(1×)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱(Biotage 25g柱，在己烷中2至20％EtOAc梯度)纯化该物质，得到62.8mg(40％)的产物。Rf＝0.42(在己烷中的15％EtOAc中)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.30(m，7H)，7.28-7.20(m，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.15-4.04(m，4H)，2.43(s，3H)，1.49(q，J＝7.8Hz，2H)，1.07(s，6H)，0.91(t，7.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z 464.24，466.24(M+H)。
通过类似于S3-13-1描述的那些方法制备下述化合物。
实施例26 S3-13-2的合成
Rf＝0.19(在己烷中的15％EtOAc中)；MS(ESI)m/z 450.21，452.20(M+H)。
实施例27 S3-13-3的合成
Rf＝0.18(在己烷中的15％EtOAc中)；MS(ESI)m/z 436.21，438.19(M+H)。
实施例28 S3-13-4的合成
Rf＝0.22(在己烷中的15％EtOAc中)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(m，7H)，7.26-7.18(m，1H)，7.01(d，J＝7.3Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.15-4.00(m，4H)，2.43(s，3H)，1.74-1.62(m，1H)，1.50-1.36(m，2H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(t，7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 450.26，452.26(M+H)。
实施例29 S3-13-5的合成
Rf＝0.22(在己烷中的15％EtOAc中)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.30(m，7H)，7.28-7.20(m，1H)，7.03(d，J＝7.3Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.10(s，2H)，4.04(s，2H)，2.45(s，3H)，1.74-1.62(m，1H)，1.50-1.38(m，2H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，0.96(t，7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 450.21，452.21(M+H)。
实施例30 4-(苄氧基)-2-异丙基-6-甲基-7-(三氟甲基)异二氢吲哚-5-甲酸苯酯 (S4-10-1)的合成.
S4-1的合成
将化合物S3-5(20g，62.5mmol，1.0eq)、2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷-吡啶复合物(7.8g，31.25mmol，0.50eq)、Pd(PPh3)4(2.2g，1.88mmol，0.030eq)和K2CO3(17.25g，125mmol，2.0eq)加入到容器中的1，4-二噁烷∶H2O(3∶1，V∶V)中。用N2使该混合物起泡以除去O2 6次。将该混合物加热回流19小时。浓缩混合物。将残余物分配到EtOAc和水之间。将有机层经Na2SO4干燥并蒸干。通过硅胶柱色谱(用石油醚∶EtOAc＝200∶1→100∶1→50∶1洗脱)纯化粗化合物，得到14.8g呈浅黄色固体的化合物S4-1(88％)。
S4-2的合成
使富含臭氧的氧气流起泡通过化合物S4-1(21g，78.3mmol，1.0eq)在无水CH2Cl2中的冷(-78℃)溶液中，并通过TLC监测反应直到起始原料耗尽。在-78℃下，用氩气吹扫溶液10分钟以除去过量的O3。将CH3SCH3(50mL)加入到反应混合物中，并从-78℃至25℃搅拌1小时。浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱(用石油醚∶EtOAc＝100∶1→50∶→30∶1洗脱)纯化粗化合物，得到13g呈浅黄色固体的化合物4-2(62％)。
S4-3的合成
将化合物S4-2(1.8g，6.62mmol，1eq)溶于HOAc中。将溴(1.6mL，26.5mmol，4eq)滴加到该溶液中。在室温下，搅拌该反应混合物1小时。浓缩该混合物，用EtOAc和饱和的NaHCO3萃取残余物。将有机层用盐水和水反复洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至无水。得到1.9g呈浅黄色固体的化合物S4-3。
S4-4的合成
在-78℃下，将BBr3(4.9g，1.9mL，19.5mmol，1.5eq)加入到S4-3(3.5g，13.0mmol，1.0eq)的CH2Cl2溶液中。在从78℃至25℃搅拌反应物1.5小时，用饱和的NaHCO3终止反应，并用EtOAc萃取反应混合物。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到3.3g的粗酚中间体。
将K2CO3(3.6g，26.0mmol，2.0eq)和BnBr(4.2g，26.0mmol，2.0eq)加入到上述粗酚(3.3g，13.0mmol，1.0eq)的DMF(15mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物过滤，并用EtOAc洗涤。向其中加入水(150mL)，并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(用石油醚∶EtOAc＝100∶1→50∶1洗脱)纯化粗化合物，得到3.5g呈浅黄色固体的化合物S4-4(62％，3个步骤)。
S4-5的合成
在密封管中，将化合物S4-4(5g，11.8mmol，1.0eq)、MeO2CCF2SO2F(11.3g，59mmol，5.0eq)和CuI(4.5g，23.6mmol，2.0eq)的DMF(50mL)溶液加热至100℃20小时。过滤该混合物，并且用EtOAc洗涤固体。浓缩溶液，并用EtOAc和水分配。分离有机层，并经Na2SO4干燥，浓缩，得到7g呈棕色油状的粗化合物S4-5。
S4-6的合成
向S4-5(3.24g，7.81mmol，1eq)在甲醇(40mL)的搅拌悬浮液中加入硼氢化钠(389mg，10.2mmol，1.3eq)。气体逸出明显；在5分钟之后，溶液为均匀的。在2小时之后，将反应混合物倾倒到饱和的NH4Cl水溶液(95mL)、水(5mL)中，并用EtOAc(2×80mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。MS(ESI)m/z 415.39(M-H)。
S4-7的合成
将化合物S4-6(粗，7.81mmol)溶于甲醇∶二噁烷(40mL，15∶1)中。加入钯碳(10％，160mg)，容器装有隔膜，用氢气排空和回填充三次，然后环境温度于氢气球中搅拌。在2小时之后，加入另外100mg的钯催化剂，并重复排空和反填充过程。在16小时之后，加入另外500mg钯催化剂，并且重复反应容器排空和反填充，通过氢气起泡将溶液脱气5分钟。在另外3小时之后，经硅藻土过滤悬浮液以除去钯催化剂，并且减压浓缩。将得到的油状物悬浮在乙酸(30mL)中。在加入乙酸钠(958mg，11.7mmol，1.5eq)之后，溶液变得均匀。在6分钟内滴加溴(602μL，11.7mmol，1.5eq)。在1小时后，加入硫代硫酸钠溶液(5％水溶液，40mL)，并剧烈搅拌溶液15分钟。用EtOAc(2x45mL)萃取反应溶液，并用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层、干燥(Na2SO4)、过滤且减压浓缩。向在丙酮(35mL)中的该粗中间体中加入溴化苄(1.02mL，8.59mmol，1.1eq)和碳酸钾(2.16g，15.6mmol，2eq)。烧瓶装有回流冷凝器，且加热至50℃6小时。将反应溶液用水(30mL)稀释，且用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤且减压浓缩。经由硅胶快速柱色谱(Biotage，100g，在己烷中7至55％EtOAc梯度)纯化得到的油状物，得到2.13g呈蜡状黄色固体的中间体8-苯甲醇-9-溴化合物S4-7(55％，4个步骤)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.48(m，2H)，7.42-7.32(m，5H)，7.29-7.24(m，1H)，7.10-6.95(m，2H)，5.14(s，2H)，5.05-4.95(m，4H)，2.58-2.53(m，3H)，2.20-2.13(m，1H)；MS(ESI)m/z 493.39，495.27(M-H)。
S4-8的合成
将化合物S4-7(2.13g，4.30mmol，1eq)从甲苯中共沸干燥三次，并且在真空下干燥18小时。在N2下，于-50℃，在10分钟内向该溴化物的THF(35mL)溶液中滴加氯化异丙基镁-氯化锂复合物(在THF中1.2M溶液，17.9mL，21.5mmol，5eq)。在1小时内，将得到的暗黄色溶液升温至0℃。在0℃下，加入呈固体的多聚甲醛(1.27g，43.1mmol，10eq)，反应烧瓶装有回流冷凝器，并且将容器在油浴中加热至40℃2小时。在冷却之后，将得到的浆液倾倒到饱和的NH4Cl水溶液(40mL)和水(15mL)中，并且用EtOAc(2×90mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。经由硅胶快速柱色谱(Biotage，100g，在己烷中6至55％EtOAc梯度)纯化得到的粗油状物，得到1.47g呈白色固体的S4-8(76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.35(m，7H)，7.29-7.23(m，1H)，7.10-7.03(m，2H)，5.14(s，2H)，4.92-4.83(m，4H)，2.96(t，J＝6.7Hz，1H)，2.78(t，J＝6.7Hz，1H)，2.62-2.55(m，3H)：MS(ESI)m/z445.38(M-H)。
S4-9的合成
向S4-8(1.47g，3.29mmol，1eq)的1，2-二氯乙烷(13mL)溶液中加入亚硫酰氯(956μL，13.2mmol，4eq)和氯化四丁铵(75mg，0.33mmol，0.1eq)。密封反应容器，将该混合物加热至80℃3小时，然后减压浓缩。经由硅胶快速柱色谱((Biotage，50g，在己烷中2至20％EtOAc梯度)纯化得到的粗油状物，得到1.41g呈蜡状白色固体的S4-9(89％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.35(m，7H)，7.29-7.23(m，1H)，7.10-7.03(m，2H)，5.20(s，2H)，4.94-4.86(m，4H)，2.64-2.58(m，3H)；MS(ESI)m/z 481.31，483.30(M+H)。
S4-10-1的合成
向S4-9(862mg，1.78mmol，1eq)的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)溶液中加入DIEA(930μL，5.34mmol，3eq)和异丙胺(152μL，1.78mmol，1eq)。密封反应，然后加热至110℃2.5小时。将溶液冷却，加入另外85μL的异丙胺(0.99mmol，0.55eq)，并将反应物放回加热池中。在另外15小时之后，减压浓缩该溶液。经由硅胶快速柱色谱(Biotage 100g，在己烷中5至40％EtOAc梯度)纯化得到的油状物，得到696mg呈白色固体的S4-10-1(83％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.29(m，7H)，7.23-7.19(m，1H)，7.00-6.96(m，2H)，5.10(s，2H)，4.13(s，2H)，4.02(s，2H)，2.81-2.72(m，1H)，2.53-2.48(m，3H)，1.17(d，J＝6.1Hz，6H)：MS(ESI)m/z468.39(M-H)。
通过类似于对S4-10-1描述的方法，由S4-9和相应的胺制备下述化合物。
实施例31 S4-10-2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.32(m，7H)，7.28-7.21(m，1H)，5.13(s，2H)，4.16(m，2H)，4.05(s，2H)，2.65-2.60(s，1H)，2.53(s，3H)，1.75-1.62(m，1H)，1.51-1.40(m，1H)，1.14(d，J＝6.7Hz，3H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)：MS(ESI)m/z 482.47(M-H)。
实施例32 S4-10-3
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.31(m，7H)，7.29-7.21(m，1H)，7.03-6.98(m，2H)，5.13(s，2H)，4.15(s，2H)，4.05(s，2H)，2.66-2.59(m，1H)，2.53(s，3H)，1.75-1.62(m，1H)，1.51-1.40(m，1H)，1.14(d，J＝6.7Hz，3H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z482.48(M-H)。
实施例33 S4-10-4
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.31(m，7H)，7.29-7.19(m，1H)，7.02-6.96(m，2H)，5.10(s，2H)，4.20(s，2H)，4.07(s，2H)，2.51(s，3H)，1.17(s，9H)；MS(ESI)m/z 482.48(M-H)。
实施例34 S4-10-5
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.31(m，7H)，7.28-7.19(m，1H)，7.02-6.96(m，2H)，5.13(s，2H)，4.25(s，2H)，4.19(s，2H)，2.53(s，3H)，2.07-1.98(m，1H)，0.60-0.50(m，4H)；MS(ESI)m/z466.43(M-H)。
实施例35 S4-10-6.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.31(m，7H)，7.28-7.21(m，1H)，7.02-6.97(m，2H)，5.12(s，2H)，4.11(s，2H)，4.03(s，2H)，2.68(t，J＝8.6Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.65-1.55(m，2H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 481.28(M-H)。
实施例36 4-(苄氧基)-7-甲氧基-6-甲基-2-叔戊基异二氢吲哚-5-甲酸苯酯(S5- 9-1)的制备
S5-1的合成
在-78℃下，将BBr3(在CH2Cl2中1.0M溶液，28.0mL，28.0mmol)加入到化合物S3-5(8.98g，28.0mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中。将得到的反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，并且在0℃下搅拌15分钟。缓慢加入NaHCO3(饱和的水溶液，120mL)。在室温下，搅拌得到的混合物20分钟，并且蒸发CH2Cl2。用乙酸乙酯(250mL)萃取残余物，并且经mgSO4干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。通过从EtOAc/己烷重结晶该物质，得到6.76g呈白色固体的期望的产物S5-1。将母液浓缩，并通过柱色谱(在己烷中2-10％乙酸乙酯梯度纯化，得到另外973mg的产物(合并产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.13(s，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.19-7.16(m，2H)，7.08(d，J＝1.8Hz，1H)，6.96(d，J＝1.8Hz，1H)，2.66(s，3H)；MS(ESI)m/z305.05，307.05(M-H)。
S5-2的合成
在0℃下，将PhI(OAc)2(3.77g，11.72mmol)的甲醇(20mL)溶液缓慢加入到S5-1(1.71g，5.58mmol)在甲醇(30mL)和1，4-二噁烷(10mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌17小时。将乙酸(6mL)加入到反应混合物中。加入锌粉(1.09g，16.74mmol)(放热)，并在室温下，搅拌反应混合物20分钟。通过硅藻土垫料过滤反应混合物，并用EtOAc(100mL)充分洗涤硅藻土。减压浓缩滤液。将残余物分配到EtOAc(120mL)和饱和的NaHCO3/盐水溶液之间。分离有机层，并干燥(mgSO4)。过滤干燥的溶液，并浓缩滤液。通过快速柱色谱(0-4％乙酸乙酯-己烷梯度)纯化残余物，得到763mg(41％)期望的产物S5-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.70(s，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.33-7.30(m，1H)，7.20-7.17(m，2H)，7.16(s，1H)，3.75(s，3H)，2.67(s，3H)；MS(ESI)m/z 335.11，337.14(M-H)。
S5-3的合成
将二叔丁基二碳酸酯(543mg，2.49mmol)和4-N，N-二甲基氨基-吡啶(28mg，0.226mmol)加入到S5-2(763mg，2.26mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。在室温下，搅拌得到的混合物20分钟，并减压浓缩。通过快速柱色谱(0-5％乙酸乙酯-己烷梯度)纯化残余物，得到783mg(79％)呈白色固体的化合物S5-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.41(m，2H)，7.38(s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.24-7.22(m，2H)，3.81(s，3H)，2.47(s，3H)，1.43(s，9H)；MS(ESI)m/z 435.14，437.15(M-H)。
S5-4的合成
在0℃下，将氯化异丙基镁/氯化锂(Chemetall Foote Corporation，在THF中1.2M溶液，0.547mL，0.657mmol)滴加至化合物S5-3(143.6mg，0.328mmol)的THF(3.3mL)溶液中。然后，在0℃下搅拌得到的黄色反应混合物1小时。加入DMF(0.127ml，1.64mmol)，并在0℃下搅拌得到的混合物10分钟，然后在室温下搅拌20分钟。加入饱和的NH4Cl水溶液和盐水。用EtOAc(50mL)萃取得到的混合物，并干燥(MgSO4)有机层，过滤，并减压浓缩。将粗产物S5-4直接用于下一步中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，7.61(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.24(m，2H)，3.91(s，3H)，2.46(s，3H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)m/z385.24(M-H)。
S5-5的合成
将化合物S5-4(3.09g，8mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中。在0℃下，缓慢加入TFA(10mL)。在10℃下搅拌该溶液1小时。LC-MS分析显示起始原料完全耗尽。减压浓缩反应混合物。将该物质溶于乙酸(30mL)中，并加入乙酸钠(1.31g，16.0mmol))。在10℃下，经由注射器加入溴(0.49mL，9.6mmol)。在室温下搅拌10分钟之后，LC/MS指示起始原料耗尽。减压除去大部分乙酸。将物质用EtOAc稀释，用水(3×50mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到3.23g(粗产率110％)呈橙色油状的化合物S5-5。MS(ESI)m/z 363.19，365.21(M-H)。
S5-6的合成
将碳酸钾(2.21g，16.0mmol)加入到化合物S5-5(3.23g，8.0mmol)的DMF(20mL)溶液中，并在冰浴中将反应混合物冷却至0℃。滴加溴化苄(1.14mL，9.6mmol)。在1小时之后，LC/MS指示起始原料完全耗尽。用EtOAc(100mL)稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将物质溶于甲醇(50mL)中，并冷却至0℃以加入NaBH4(0.355g，9.6mmol)。在0℃下，搅拌反应物30分钟，此时LC/MS指示起始原料完全耗尽。用水终止反应，并且用EtOAc萃取得到的混合物。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)，并减压浓缩。硅胶快速色谱(10∶1至4∶1的己烷/EtOAc)得到3.52g(96％，4个步骤)的S5-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.48(m，2H)，7.40-7.32(m，5H)，7.27-7.22(m，1H)，7.07-7.03(m，2H)，5.10(s，2H)，4.90(s，2H)，3.85(s，3H)，2.37(s，3H)；MS(ESI)m/z 479.26，481.25(M+Na)。
S5-7的合成.
在0℃下，在氮气氛下，将氯化异丙基镁/氯化锂(Chemetall Foote Corporation，在THF中1.2M溶液，31.6mL，37.9mmol)加入到化合物S5-6(3.47g，7.58mmol)的THF(100mL)溶液中。将得到的溶液升温至室温，并搅拌30分钟。在将溶液冷却至0℃之后，经由注射器缓慢加入DMF(5.84mL，75.8mmol)。在1小时内将反应物升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将物质溶于甲醇(50mL)中，并冷却至0℃。加入NaBH4(0.42g，11.4mmol)，并在0℃下搅拌该反应混合物30分钟。用水终止反应，并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥(硫酸钠)，并减压浓缩，得到3.02g的粗S5-7。使用该物质而无需进一步纯化。MS(ESI)m/z 407.46(M-H)。
S5-8的合成
将化合物S5-7(961mg，2.35mmol)部分溶于1，2-二氯乙烷(10mL)中，并加入氯化四丁铵(64.0mg，0.23mmol)。缓慢加入亚硫酰氯(0.683mL，9.41mmol)，形成澄清溶液。在密封管中，将反应混合物加热至80℃，并搅拌1小时30分钟。减压浓缩反应混合物，并通过硅胶快速色谱纯化(50∶1至20∶1的己烷/EtOAc)。得到1.40g(80％，3个步骤)的化合物S5-8。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.43(m，2H)，7.43-7.32(m，5H)，7.29-7.22(m，1H)，7.11-7.06(m，2H)，5.15(s，2H)，4.89(s，2H)，4.86(s，2H)，3.89(d，J＝0.72Hz，3H)，2.43(d，J＝0.92Hz，3H)；MS(ESI)m/z467.35(M+Na)。
S5-9-1的合成
将二异丙基乙胺(2.39mL，13.73mmol)和叔戊胺(0.294mL，2.52mmol)加入到化合物S5-8(1.02g，2.29mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(15mL)溶液中。在密封管中，将反应混合物加热至110℃过夜。减压浓缩反应混合物，并通过硅胶快速色谱(20∶1至1∶1己烷/EtOAc)纯化，得到623mg(59％)的化合物S5-9-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(m，2H)，7.37-7.30(m，5H)，7.23-7.19(m，1H)，7.06-7.02(m，2H)，5.02(s，2H)，4.10(s，2H)，4.03(s，2H)，3.76(s，3H)，2.34(s，3H)，1.86(q，J＝7.3Hz，2H)，1.08(s，6H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 460.45(M+H)。
通过类似于对S5-9-1描述的方法，由S5-8和相应的胺制备下述化合物。
实施例37 S5-9-2
Rf＝0.20(在己烷中的33％EtOAc中)；MS(ESI)m/z432.48(M+H)。
实施例38 S5-9-3
MS(ESI)m/z 446.45(M+H)。
实施例39 S5-9-4
MS(ESI)m/z 446.48(M+H)。
实施例40 S5-9-5
Rf＝0.25(在己烷中的33％EtOAc中)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(m，2H)，7.37-7.28(m，5H)，7.23-7.19(m，1H)，7.06-7.01(m，2H)，5.02(s，2H)，4.10(s，2H)，4.04(s，2H)，3.75(s，3H)，2.34(s，3H)，1.16(s，9H)；MS(ESI)m/z 446.48(M+H)。
实施例41 S5-9-6
MS(ESI)m/z 432.48(M+H)。
实施例42 S5-9-7
Rf＝0.31(在己烷中33％EtOAc中)；MS(ESI)m/z472.51(M+H).
实施例43 S6-1-1
向S3-13-2(221mg，0.491mmol，1eq)在二噁烷∶甲醇∶0.5N HCl在甲醇(1∶1∶1，4mL)中的溶液中加入钯碳(10％，146mg)。将容器排空，并用氢气回填充三次，然后用氢气起泡脱气4分钟，并在环境温度下于氢气球下搅拌。在16.5小时之后，加入另外的80mg钯催化剂，重复排空和脱气过程。在另外4小时之后，将反应悬浮液经硅藻土过滤，以除去钯催化剂，并减压浓缩。经由硅胶快速柱色谱(Silicycle，25g，在二氯甲烷中1至8％甲醇梯度)纯化得到的粗油状物，得到112.6mg呈蜡状白色固体的化合物S6-1-1(70％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.42-11.10(brs，1H)，7.37(t，J＝8.3Hz，2H)，7.28-7.20(m，1H)，7.11(d，J＝7.4Hz，2H)，6.66(s，1H)，4.43-4.32(m，4H)，2.61(s，3H)，1.35(s，9H)；MS(ESI)m/z 326.94(M+H)。
实施例44 S6-2-1
在0℃下，向S6-1-1(113mg，0.346mmol，1eq)的三氟乙酸(4mL)溶液中加入硝酸钾(67.4mg，0.667mmol，1.92eq)。使该混合物升温至环境温度，此时溶液变成橙色。在30分钟之后，减压除去溶剂。向该粗油状物在甲醇∶THF(1∶1，2.5mL)中的溶液中加入甲醛(37％aq，64μL，0.87mmol，2.5eq)和钯碳(10％，101mg)。将反应容器排空，回填充氢气三次，并在环境温度下于氢气球下搅拌该溶液。在18小时之后，通过硅藻土过滤反应混合物，并减压浓缩。将该粗油状物溶于二甲基甲酰胺(2mL)中，并加入二异丙基乙胺(241μL，1.38mmol，4eq)、二叔丁基碳酸酯(226mg，1.04mmol，3eq)和催化量的二甲基氨基吡啶。将反应混合物置于氮气下，并在环境温度下搅拌。在2小时之后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)和水(30mL)稀释反应溶液，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。经由硅胶快速柱色谱(Silicycle，12g，在己烷中5至30％EtOAc梯度)纯化得到的粗油状物，得到72mg呈白色固体的化合物S6-2-1(44％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.38(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，4.15(s，2H)，3.93(s，3H)，2.73(s，6H)，2.40(s，3H)，1.42(s，9H)，1.19(s，9H)；MS(ESI)m/z 467.47(M-H)。
通过类似于对S6-2-1描述的方法制备下述化合物。
实施例45 S6-2-2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.35(m，2H)，7.28-7.20(m，3H)，4.08(s，2H)，3.86(s，2H)，2.88-2.80(7H)，2.40(s，3H)，1.41(s，9H)，1.19(d，J＝4.9Hz，6H)；MS(ESI)m/z455.01(M+H)。
实施例46 S6-2-3
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.38(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，4.09(s，2H)，3.87(s，2H)，2.73(s，6H)，2.64-2.54(m，1H)，2.40(s，3H)，1.78-1.60(m，2H)，1.42(s，9H)，1.14(d，J＝8.0Hz，3H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 467.51(M-H)。
实施例47 S6-2-4
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.38(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，4.09(s，2H)，3.86(s，2H)，2.73(s，6H)，2.64-2.54(m，1H)，2.39(s，3H)，1.78-1.60(m，2H)，1.42(s，9H)，1.14(d，J＝8.0Hz，3H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 467.55(M-H)。
实施例48 S6-2-5
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.35(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，4.13(s，2H)，3.91(s，2H)，2.73(s，6H)，2.40(s，3H)，1.59-1.48(m，2H)，1.42(s，9H)，1.09(s，6H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 481.48(M-H)。
实施例49 化合物102
S7-2-1的合成
在-40℃下，从在THF(5mL)中的正丁基锂(在己烷中2.5M溶液，0.118mL，0.294mmol)和二异丙胺(0.0416mL，0.294mmol)制备二异丙基氨基锂。将反应混合物冷却至-78℃，并加入TMEDA(0.114mL，0.762mmol)，接着滴加化合物S1-11-1(66.5mg，0.153mmol)的THF(2mL)溶液。这得到橙红色溶液。在5分钟之后，加入烯酮S7-1(61.3mg，0.127mmol)的THF(1mL)溶液。在完全加入之后，在1小时内使反应混合物升温至-20℃。通过加入氯化铵(饱和的水溶液)终止反应，并且用EtOAc(2×)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在装有Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含0.1％HCO2H的CH3CN；梯度：20→100％B；质量定向级分收集]的Waters自动纯化系统纯化所述物质，得到17.2mg(17％)呈黄色固体的期望产物S7-2-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ16.0(s，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.42-7.26(m，8H)，5.35(s，2H)，4.92(s，2H)，4.32-4.20(m，2H)，4.06-3.90(m，3H)，3.21(dd，J＝15.6，4.6Hz，1H)，3.03-2.91(m，1H)，2.58-2.36(m，9H)，2.13(d，J＝14.6Hz，1H)，1.18(s，9H)，0.82(s，9H)，0.27(s，3H)，0.12(s，3H)；MS(ESI)m/z822.51(M+H)。
化合物102的合成
将HF水溶液(0.4mL，48％)加入到在塑料小瓶中S7-2-1(17.2mg，0.0209mmol)的1，4-二噁烷(0.8mL)溶液中。在4小时之后，将反应混合物倾倒到K2HPO4(4.8g)水(15mL)溶液中。用EtOAc(3×)萃取混合物。将合并的EtOAc萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将物质溶于甲醇(1mL)、1，4-二噁烷(1mL)和0.5M HCl的甲醇溶液(0.5mL)中，并加入钯碳(Degussa，10wt％，～5mg)。引入氢气气氛，并搅拌反应混合物2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。在装有Phenomenex Polymerx 10μRP 100A柱[10μm，30×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl的水溶液；溶剂B：CH3CN；梯度：0→70％B；质量定向级分收集]的Waters自动纯化系统中纯化该物质。收集具有期望MW的级分，并冷冻干燥，得到8.7mg(69％，2个步骤)呈黄色固体的期望产物化合物102。1H NMR(400MHz，含有1滴DCl的CD3OD)δ4.85(q，J＝15.1Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.16(s，1H)，3.22-2.95(m，9H)，2.36-2.24(m，2H)，1.72-1.56(m，1H)，1.53(s，9H)；MS(ESI)m/z 530.35(M+H)。
通过类似于对化合物102的方法，用合适的异二氢吲哚S3-13、S4-10、S5-9S1-11、S2-1、或S6-2代替S1-11-1制备下述化合物。
实施例50 化合物101
由S2-1-1制备，黄色固体：1H NMR(400MHz，含有1滴DCl的CD3OD)δ5.17(d，J＝14.7Hz，1H)，5.08(d，J＝14.2Hz，1H)，4.81(d，J＝14.7Hz，1H)，4.67(d，J＝14.2Hz，1H)，4.15(s，1H)，3.52(s，2H)，3.34-2.95(m，9H)，2.38-2.22(m，2H)，1.61(q，J＝12.5Hz，1H)，1.19(s，9H)；MS(ESI)m/z 544.35(M+H).
实施例51 化合物150
由S3-13-1制备，黄色固体：1H NMR(400MHz，含有1滴DCl的CD3OD)δ4.94-4.67(m，4H)，4.18(s，1H)，3.18-2.95(m，9H)，2.40-2.26(m，2H)，1.91(q，J＝7.3Hz，2H)，1.63(q，J＝12.4Hz，1H)，1.48(s，6H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 560.26，562.27(M+H)。
实施例52 化合物144
由S3-13-2制备，黄色固体：1H NMR(400MHz，含有1滴DCl的CD3OD)δ4.90-4.73(m，4H)，4.16(s，1H)，3.17-2.95(m，9H)，2.41-2.24(m，2H)，1.68-1.56(m，1H)，1.53(s，9H)；MS(ESI)m/z 546.20，548.29(M+H)。
实施例53 化合物149
由S3-13-3制备，黄色固体：1H NMR(400MHz，含有1滴DCl的CD3OD)δ5.05-4.95(m，2H)，4.71(d，J＝15.1Hz，1H)，4.62(d，J＝14.2Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.50-3.42(m，2H)，3.17-2.94(m，9H)，2.42-2.24(m，2H)，1.94-1.82(m，2H)，1.63(q，J＝12.8Hz，1H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 532.23，534.20(M+H)。
实施例54 化合物110
由S3-13-4制备，黄色固体：1H NMR(400MHz，含有1滴DCl的CD3OD)δ4.98-4.86(m，2H)，4.78(d，J＝16.0Hz，1H)，4.70(d，J＝14.2Hz，1H)，4.15(s，1H)，3.70-3.57(m，1H)，3.17-2.92(m，9H)，2.43-2.24(m，2H)，2.08-1.96(m，1H)，1.79-1.56(m，2H)，1.50-1.42(m，3H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 546.21，548.23(M+H)。
实施例55 化合物117
由S3-13-5制备，黄色固体：1H NMR(400MHz，含有1滴DCl的CD3OD)δ4.98-4.88(m，2H)，4.84-4.64(m，2H)，4.15(s，1H)，3.70-3.57(m，1H)，3.15-2.94(m，9H)，2.43-2.24(m，2H)，2.09-1.96(m，1H)，1.77-1.55(m，2H)，1.45(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 546.48，548.48(M+H)。
实施例56 化合物119
由S5-9-1制备，黄色固体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.87(s，2H)，4.71(s，2H)，4.08(s，1H)，3.76(d，J＝4.1Hz，3H)，3.27-3.19(m，1H)，3.03(s，3H)，2.95(s，3H)，3.06-2.92(m，2H)，2.37-2.18(m，2H)，1.88(q，J＝7.3Hz，2H)，1.70-1.58(m，1H)，1.47(s，6H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 556.53(M+H)。
实施例57 化合物138
由S5-9-2制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.87(s，2H)，4.69(s，2H)，4.09(s，1H)，3.76(d，J＝3.2Hz，3H)，3.27-3.19(m，1H)，3.04(s，3H)，2.96(s，3H)，3.10-2.91(m，4H)，2.36-2.18(m，2H)，2.09-1.97(m，1H)，1.77-1.57(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 528.51(M+H)。
实施例58 化合物145
由S5-9-3制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.00-4.76(m，2H)，4.59(d，J＝14.2Hz，1H)，4.12(d，J＝3.3Hz，1H)，3.76(d，J＝6.0Hz，1H)，3.66-3.55(m，1H)，3.28-3.20(m，1H)，3.10-2.91(m，9H)，2.35-2.19(m，2H)，2.09-1.97(m，1H)，1.77-1.57(m，2H)，1.46(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ESI)m/z 542.54(M+H)。
实施例59 化合物148
由S5-9-4制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.00-4.76(m，2H)，4.58(d，J＝14.2Hz，1H)，4.10(s，1H)，3.75(d，J＝6.0Hz，1H)，3.64-3.55(m，1H)，3.27-3.19(m，1H)，3.09-2.90(m，9H)，2.35-2.19(m，2H)，2.09-1.95(m，1H)，1.77-1.57(m，2H)，1.45(dd，J＝6.4，3.7Hz，3H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z 542.52(M+H)。
实施例60 化合物125
由S5-9-5制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.87(s，2H)，4.70(s，2H)，4.09(s，1H)，3.76(d，J＝3.2Hz，3H)，3.27-3.19(m，1H)，3.04(s，3H)，2.96(s，3H)，3.10-2.91(m，2H)，2.36-2.18(m，2H)，1.70-1.58(m，1H)，1.53(s，9H)；MS(ESI)m/z 542.56(M+H)。
实施例61 化合物107
由S1-11-2制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.99-4.94(m，1H)，4.88-4.82(m，1H)，4.10(s，1H)，3.97-3.92(m，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.25-3.16(m，1H)，3.15-2.92(m，11H)，2.41-2.28(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.72-1.59(m，1H)；MS(ESI)m/z 520.24(M+H)。
实施例62化合物134.
由S1-11-3制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.07-4.92(m，1H)，4.80-4.55(m，1H)，4.10(s，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.75-3.65(m，2H)，3.46(s，3H)，3.23-3.14(m，1H)，3.13-2.92(m，9H)，2.39-2.19(m，2H)，1.70-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z 532.24(M+H)。
实施例63化合物121
由S1-11-4制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.78-4.68(m，1H)，4.63-4.51(m，1H)，4.08(s，1H)，3.38-3.34(m，2H)，3.23-3.14(m，1H)，3.14-2.89(m，10H)，2.41-2.28(m，1H)，2.25-2.13(m，2H)，1.72-1.58(m，1H)，1.11(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(ESI)m/z 530.19(M+H)。
实施例64化合物104
由S1-11-5制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.08-4.70(m，3H)，4.69-4.58(m，1H)，4.37-4.27(m，1H)，4.09(s，1H)，4.01-3.92(m，1H)，3.91-3.82(m，1H)，3.67-3.57(m，1H)，3.53-3.43(m，1H)，3.23-3.14(m，1H)，3.14-2.92(m，8H)，2.40-2.27(m，1H)，2.27-2.13(m，2H)，2.05-1.92(m，2H)，1.72-1.57(m，2H)；MS(ESI)m/z 558.26(M+H)。
实施例65化合物108
由S1-11-6制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.07-4.70(m，3H)，4.69-4.58(m，1H)，4.37-4.27(m，1H)，4.09(s，1H)，4.01-3.92(m，1H)，3.91-3.82(m，1H)，3.67-3.57(m，1H)，3.53-3.43(m，1H)，3.23-3.14(m，1H)，3.14-2.92(m，8H)，2.40-2.27(m，1H)，2.27-2.13(m，2H)，2.05-1.92(m，2H)，1.72-1.57(m，2H)；MS(ESI)m/z 558.21(M+H)。
实施例66化合物143
由S1-11-7制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.05-4.81(m，2H)，4.80-4.70(m，1H)，4.68-4.55(m，1H)，4.08(s，1H)，3.85-3.72(m，1H)，3.24-3.13(m，1H)，3.13-2.90(m，8H)，2.40-2.26(m，1H)，2.25-2.16(m，1H)，1.71-1.56(m，1H)，1.47(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(ESI)m/z 516.32(M+H)。
实施例67化合物120
由S1-11-8制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.10-4.74(m，3H)，4.70-4.58(m，1H)，4.09(s，1H)，3.69-3.54(m，1H)，3.24-2.88(m，9H)，2.40-2.28(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，2.07-1.94(m，1H)，1.77-1.57(m，2H)，1.45(d，J＝6.1Hz，3H)，1.08(t，J＝7.9Hz，3H)；MS(ESI)m/z 530.27(M+H)。
实施例68化合物130
由S1-11-9制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.03-4.74(m，3H)，4.68-4.58(m，1H)，4.10(s，1H)，3.67-3.55(m，1H)，3.23-2.90(m，9H)，2.37-2.18(m，2H)，2.07-1.94(m，1H)，1.76-1.56(m，2H)，1.44(d，J＝6.1Hz，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 530.26(M+H)。
实施例69化合物123
由S1-11-10制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.05-4.73(m，3H)，4.68-4.58(m，1H)，4.09(s，1H)，3.66-3.54(m，1H)，3.23-2.91(m，9H)，2.38-2.28(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，2.07-1.94(m，1H)，1.75-1.57(m，2H)，1.44(d，J＝6.1Hz，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 530.26(M+H)。
实施例70化合物137
由S1-11-11制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.08-4.73(m，3H)，4.72-4.52(m，1H)，4.09(s，1H)，3.67-3.55(m，1H)，3.23-2.90(m，9H)，2.44-2.27(m，2H)，2.27-2.18(m，1H)，1.70-1.57(m，1H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)，1.09(d，J＝6.7Hz，3H)，1.07-1.01(m，3H)；MS(ESI)m/z 544.32(M+H)。
实施例71化合物106
由S1-11-12制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.10-4.73(m，3H)，4.72-4.58(m，1H)，4.09(s，1H)，3.66-3.56(m，1H)，3.24-2.87(m，9H)，2.45-2.29(m，2H)，2.27-2.19(m，1H)，1.71-1.58(m，1H)，1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，1.10(d，J＝7.3Hz，3H)，1.05(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ESI)m/z 544.31(M+H)。
实施例72化合物100
由S1-11-13制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.10-4.91(m，2H)，4.78-4.69(m，1H)，4.65-4.53(m，1H)，4.10(s，1H)，4.03-3.90(m，1H)，3.24-2.90(m，9H)，2.39-2.18(m，4H)，1.98-1.70(m，6H)，1.70-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z 542.27(M+H)。
实施例73化合物140
由S1-11-14制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ515-5.43(broad，4H)，4.41-4.33(m，1H)，4.27-4.19(m，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.08(s，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.23-3.14(m，1H)，3.13-2.91(m，8H)，2.57-2.44(m，1H)，2.40-2.17(m，3H)，1.71-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z 544.21(M+H)。
实施例74化合物129
由S1-11-15制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.96-4.63(m，4H)，4.10(s，1H)，3.28-2.85(m，9H)，2.41-2.16(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.70-1.57(m，1H)，1.46(s，6H)，1.12-1.02(m，3H)；MS(ESI)m/z 569.26(M+H)。
实施例75化合物118
由S1-11-16制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.02-4.74(m，4H)，4.09(s，1H)，3.23-2.912.39-2.27(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.71-1.57(m，1H)，1.37(s，6H)，1.34-1.25(m，1H)，0.78-0.68(m，2H)，0.68-.061(m，2H)；MS(ESI)m/z 556.36(M+H)。
实施例76化合物133
由S1-11-17制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.99-4.79(m，2H)，4.79-4.69(m，2H)，4.10(s，1H)，3.24-2.92(m，9H)，2.39-2.27(m，1H)，2.27-2.19(m，1H)，1.86(s，2H)，1.70-1.56(m，7H)，1.13(s，9H)；MS(ESI)m/z 586.38(M+H)。
实施例77化合物114
由S1-11-18制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.09-4.80(m，4H)，4.10(s，1H)，3.28-2.94(m，10H)，2.40-2.29(m，1H)，2.28-2.21(m，1H)，1.72-1.59(m，1H)，1.20-1.28(m，2H)，1.18-1.03(m，2H)；MS(ESI)m/z 514.47(M+H)。
实施例78化合物132
由S1-11-19制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.04-4.84(m，2H)，4.64-4.56(m，1H)，4.53-4.42(m，1H)，4.18-4.04(m，2H)，3.22-3.15(m，1H)，3.14-2.95(m，8H)，2.50-2.29(m，5H)，2.28-2.20(m，1H)，2.05-1.85(m，2H)，1.71-1.58(m，1H)；MS(ESI)m/z 528.49(M+H)。
实施例79化合物136
由S1-11-20制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.97-4.81(m，1H)，4.80-4.65(m，3H)，4.09(s，1H)，3.69(s，2H)，3.23-2.91(m，9H)，2.39-2.27(m，1H)，2.27-2.19(m，1H)，1.70-1.57(m，1H)，1.44(s，6H)；MS(ESI)m/z 546.33(M+H)。
实施例80化合物142
由S1-11-21制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.08-4.81(m，2H)，4.75-4.47(m，2H)，4.08(s，1H)，3.50-3.37(m，2H)，3.21-2.84(m，9H)，2.40-2.27(m，1H)，2.26-2.17(m，1H)，1.92-1.76(m，2H)，1.71-1.57(m，1H)，1.07(t.J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 516.24(M+H)。
实施例81化合物122
由S1-11-22制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.96-4.82(m，4H)，4.10(s，1H)，3.89(m，1H)，3.83(m，1H)，3.23-3.15(m，1H)，3.14-2.91(m，8H)，2.40-2.29(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.72-1.54(m，7H)；MS(ESI)m/z 548.53(M+H)。
实施例82化合物146
由S1-11-23制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.92-4.78(m，2H)，4.78-4.66(m，2H)，4.09(s，1H)，3.98-3.85(m，2H)，3.85-3.78(m，2H)，3.22-3.12(m，1H)，3.14-2.90(m，8H)，2.40-2.27(m，1H)，2.27-2.01(m，7H)，1.74-1.56(m，7H)；MS(ESI)m/z 599.29(M+H)。
实施例83化合物126
由S4-10-1制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.13-4.96(m，1H)，4.64-4.51(m，1H)，4.11(s，1H)，3.86-3.74(m，1H)，3.24-2.89(m，11H)，2.66-2.52(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.69-1.59(m，1H)，1.47(s，6H)；MS(ESI)m/z 566.26(M+H)。
实施例84化合物113
由S4-10-2制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.08-4.93(m，1H)，4.80-4.60(m，1H)，4.12(s，1H)，3.67-3.55(m，1H)，3.27-3.17(m，1H)，3.16-2.85(m，10H)，2.65-2.52(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，2.08-1.95(m，1H)，1.77-1.58(m，2H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)，1.07(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z580.26(M+H)。
实施例85化合物128
由S4-10-3制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.08-4.91(m，1H)，4.70-4.51(m，1H)，4.13(s，1H)，3.66-3.56(m，1H)，3.26-3.17(m，1H)，3.16-2.86(m，10H)，2.66-2.53(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，2.09-1.94(m，1H)，1.77-1.57(m，2H)，1.45(d，J＝6.1Hz，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z580.26(M+H)。
实施例86化合物112
由S4-10-4制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.98-4.86(m，1H)，4.78-4.66(m，1H)，4.12(s，1H)，3.25-2.89(m，12H)，2.68-2.52(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.72-1.59(m，1H)，1.53(s，9H)；MS(ESI)m/z 580.26(M+H)。
实施例87化合物116
由S4-10-5制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.17-5.01(m，2H)，4.12(s，1H)，3.27-3.19(2H)，3.16-2.84(m，10H)，2.66-2.54(m，1H)，2.27-2.19(m，1H)，1.72-1.59(m，1H)，1.20-1.13(m，2H)，1.09-1.02(m，2H)；MS(ESI)m/z 564.17(M+H)。
实施例88化合物141
由S4-10-6制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.20-5.07(m，1H)，4.58-4.47(m，1H)，4.13(s，1H)，3.51-3.38(m，2H)，3.28-3.17(m，1H)，3.16-2.90(m，10H)，2.67-2.51(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，1.94-1.80(m，2H)，1.72-1.59(m，1H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 566.26(M+H)。
实施例89化合物115
由S6-2-1制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.16-4.96(m，2H)，4.78-4.62(m，2H)，4.16(s，1H)，3.28-2.92(m，15H)，2.61-2.40(m，1H)，2.36-2.27(m，1H)，1.75-1.53(m，10H)；MS(ESI)m/z 555.27(M+H)。
实施例90化合物135
由S6-2-2制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.19-5.03(m，1H)，4.60-4.46(m，1H)，4.13(s，1H)，3.88-3.75(m，1H)，3.13-2.82(m，17H)，2.48-2.21(m，2H)，1.73-1.59(m，1H)，1.57-1.44(m，6H)；MS(ESI)m/z 541.24(M+H)。
实施例91化合物124
由S6-2-3制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.10-4.96(m，1H)，4.58-4.46(m，1H)，4.10(s，1H)，3.68-3.55(m，1H)，3.10-2.68(m，18H)，2.40-2.18(m，1H)，2.11-1.98(m，1H)，1.78-1.57(m，2H)，1.46(d，J＝6.1Hz，3H)，1.09(t，J＝6.7Hz，3H)；MS(ESI)m/z 555.33(M+H)。
实施例92化合物127
由S6-2-4制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.14-4.96(m，1H)，4.58-4.44(m，1H)，4.16(s，1H)，3.66-3.54(m，1H)，3.10-2.69(m，18H)，2.38-2.19(m，1H)，2.14-1.99(m，1H)，1.76-1.57(m，1H)，1.53-1.40(m，3H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 555.39(M+H)。
实施例93化合物103
由S6-2-5制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.12-4.98(m，2H)，4.71(s，2H)，4.16(s，1H)，3.25-2.91(m，15H)，2.61-2.38(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，1.99-1.89(m，2H)，1.73-1.60(m，1H)，1.52(s，6H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 569.26(M+H)。
实施例94化合物105
S8-1的合成
向在-78℃下二异丙基氨基锂(在己烷中1.8M，446μL，0.804mmol，2.2eq)和TMEDA(328μL，2.19mmol，6eq)在THF中的溶液中滴加化合物S1-11-21(168mg，0.402mmol，1.1eq)的THF(1mL)溶液。得到暗红色溶液。在30分钟之后，加入烯酮S7-1(175mg，0.362mmol，1eq)的THF(1.2mL)溶液。在完全加入之后，在1小时内使反应混合物升温至-15℃。通过加入氯化铵(饱和的水溶液，15mL)终止反应，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。经由硅胶快速柱色谱(Silicycle，25g，在己烷中10至25％EtOAc梯度)纯化得到的油状物，得到208mg呈白色固体的S8-1(71％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ16.05(s，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.42-7.28(m，8H)，5.95-5.79(m，1H)，5.35(s，2H)，5.27-5.12(m，2H)，4.90(q，J＝10.4Hz，2H)，4.01-3.74(m，4H)，3.29(d，J＝6.1Hz，1H)，3.25-3.18(m，1H)，3.03-2.92(m，1H)，2.58-2.34(m，9H)，2.13(d，J＝14.7Hz，1H)，0.82(s，9H)，0.27(s，3H)，0.12(s，3H)；MS(ESI)m/z 806.38(M+H)。
S8-2的合成
向火焰干燥的小瓶中装入N，N-二甲基巴比妥酸(103mg，0.66mmol，2.6eq)和四(三苯基膦)钯(0)(20.1mg，0.017mmol，0.07eq)。将小瓶排空，并回填充氮气三次。经由注射器，将氮气下的S8-1(205mg，0.254mmol，1eq)的二氯甲烷(脱气的，4mL)溶液中转移到制备小瓶中。将得到的不均匀溶液置于35℃的加热器中。在1小时之后，减压浓缩反应混合物。经由硅胶快速柱色谱(silicycle，12g，在己烷中20至60％EtOAc梯度)纯化得到的油状物，得到176mg呈橙色固体的S8-2(90％)。1H NMR(400MHz，CD30D)δ7.52-7.45(m，2H)，7.41-7.28(m，8H)，5.36(s，2H)，4.91(s，2H)，4.34-4.20(m，2H)，4.19-3.99(m，2H)，3.96(d.J＝10.4Hz，1H)，3.36-3.27(m，1H)，3.23(dd，J＝4.9，15.2Hz，1H)，3.04-2.93(m，1H)，2.59-2.36(m，9H)，2.14(d，J＝14.7Hz，1H)，0.82(s，9H)，0.27(s，3H)，0.13(s，3H)；MS(ESI)m/z 766.33(M+H)。
化合物105的合成
向S8-2(9.6mg，0.012mmol，1eq)的1，4-二噁烷(1mL)溶液中加入HF水溶液(50％，150μL)。在两小时之后，将反应混合物倾倒入K2HPO4水溶液(在25mL中2.4g)中，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将钯碳(10％，8mg)加入到该粗油状物在二噁烷∶MeOH∶0.5N HCl甲醇溶液(5∶4∶1，1mL)中的溶液中。烧瓶装有隔膜，并用氢气排空和回填充三次，然后用氢气起泡使溶液脱气3分钟。在氢气氛(气球)下搅拌反应物2小时。将反应混合物经硅藻土过滤以除去钯催化剂，并减压浓缩。在使用Polymerx 10μRP-γ100R柱的Waters自动纯化系统[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05N HCl水溶液，溶剂B：甲醇；注射体积：1.5mL(0.05N HCl水溶液)；梯度：经20分钟20→80％B；质量-定向级分收集]上进行得到的油状物的制备反相HPLC。收集在6.75-7.5min洗脱的具有期望MW的级分，并冷冻干燥，得到2.0mg的期望化合物化合物105(33％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.74(s，2H)，4.64(s，2H)，4.09(s，1H)，3.25-3.14(m，1H)，3.14-2.88(m，8H)，2.40-2.28(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.71-1.59(m，1H)；MS(ESI)m/z 474.13(M+H)。
实施例95化合物111
S8-4-1的合成
向S8-2(30.3mg，0.040mmol，1eq)的THF(1mL)溶液中加入溴乙酰溴(3.6μL，0.041mmol，1.05eq)。在5分钟之后，加入0.75μL溴乙酰溴(0.008mmol，0.2eq)，接着加入环戊胺(19.5μL，0.197mmol，5eq)。在1小时之后，反应完成，并减压浓缩混合物，得到粗S8-4-1，将其使用而无需进一步纯化。
化合物111的合成.
向该粗油状物的1，4-二噁烷(1.8mL)溶液中加入HF水溶液(50％，250μL)。在1.5小时之后，将反应混合物倾倒入K2HPO4水溶液中(在30mL中3.6g)，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将钯碳(10％，15.1mg)加入到该粗油状物在二噁烷∶MeOH(1∶1，1mL)中的溶液中。烧瓶装有隔膜，用氢气排空并回填充三次。在氢气气氛(气球)下搅拌反应3小时。将反应混合物经硅藻土过滤以除去钯催化剂，并减压浓缩。在使用Polymerx 10μRP-γ100R柱的Waters自动纯化系统[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05N HCl水溶液，溶剂B：CH3CN；注射体积：2.4mL(0.05N HCl水溶液)；梯度：经20分钟20→80％B；质量-定向级分收集]进行得到的油状物的制备反相HPLC。收集在11.0-12.5min洗脱的具有期望MW的级分，并冷冻干燥，得到2.4mg的期望化合物化合物111(9％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.04-4.75(m，4H)，4.17-4.06(m，3H)，3.68-3.56(m，1H)，3.24-290(m，9H)，2.38-2.26(m，1H)，2.26-2.04(m，3H)，1.91-1.57(m，7H)；MS(ESI)m/z 599.28(M+H)。
实施例96化合物131
向S8-2(20.1mg，0.026mmol，1eq)的THF(1mL)溶液中加入二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(85％，7.4mg，0.039mmol，1.5eq)。在2.5小时之后，用碳酸氢钠溶液(饱和的水溶液，3mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(2×7mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩，得到S8-4-2(没有显示)。向该粗油状物的1，4-二噁烷(1.5mL)溶液中加入HF水溶液(50％，300μL)。在1.5小时之后，将反应混合物倾倒到K2HPO4水溶液(在30mL中3.6g)中，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。将钯碳(10％，12mg)加入到该粗油状物在二噁烷∶MeOH(1∶1，1mL)中的溶液中。烧瓶装有隔膜，用氢气排空并回填充三次。将反应混合物在氢气气氛(气球)下搅拌2.5小时，然后通过硅藻土过滤以除去钯催化剂，并减压浓缩。在使用Polymerx 10μRP-γ100R柱的Waters自动纯化系统上[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05N HCl水溶液，溶剂B：甲醇；注射体积：2.0mL(在0.05N HCl水溶液中的20％甲醇)；梯度：经20分钟20→80％B；质量-定向级分收集]进行得到的油状物的制备反相HPLC。收集在8.0-10.2min洗脱的具有期望MW的级分，并冷冻干燥，得到7.0mg的期望化合物化合物131(42％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.99-4.73(m，4H)，4.37-4.27(m，2H)，4.09(s，1H)，3.22-2.91(m，15H)，2.37-2.16(m，2H)，1.71-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z 559.19(M+H)。
实施例97化合物139
向S8-2(21.0mg，0.027mmol，1eq)的THF(1mL)溶液中加入吡咯烷乙酰氯盐酸盐(8.4mg，0.045mmol，1.7eq)。在1小时之后，用碳酸氢钠溶液(饱和的水溶液，3.5mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(2×7mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到S8-4-3(没有显示)。向该粗油状物的1，4-二噁烷(1.7mL)溶液中加入HF水溶液(50％，300μL)。在1.5小时之后，将反应混合物倾倒到K2HPO4水溶液(在30mL中3.6g)中，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将钯碳(10％，15mg)加入到该粗油状物在二噁烷∶MeOH(5∶4，0.90mL)中的溶液中。烧瓶装有隔膜，用氢气排空并回填充三次。将反应混合物在氢气气氛(气球)下搅拌2.5小时，然后通过硅藻土过滤以除去钯催化剂，并减压浓缩。在使用Polymerx 10μRP-γ100R柱的Waters自动纯化系统[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05N HCl水溶液，溶剂B：甲醇；注射体积：2.0mL(在0.05NHCl水溶液中的20％甲醇)；梯度：经20分钟20→80％B；质量-定向级分收集]上进行得到的油状物的制备反相HPLC。收集在9.4-11.1min洗脱的具有期望MW的级分，并冷冻干燥，得到3.5mg的期望化合物化合物139(19％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.00-4.74(m，4H)，4.43-4.35(m，2H)，4.09(s，1H)，3.84-3.73(m，2H)，3.27-2.90(m，11H)，2.37-2.00(m，6H)，1.70-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z 585.28(M+H)。
实施例98化合物147
向S8-2(33.0mg，0.043mmol，1eq)的THF(1mL)溶液中加入溴乙酰溴(4.1μL，0.047mmol，1.1eq)。在40分钟之后，加入(S)-(+)-3-氟吡咯烷盐酸盐(15.6mg，0.124mmol，3eq)，接着加入三乙胺(18μL，0.126mmol，3eq)。在另外19小时之后，加入另外的吡咯烷盐(32mg，0.254mmol，6eq)和三乙胺(54μL，0.387mmol，9eq)。在20小时之后，将该混合物用盐水(8mL)、水(1.5mL)稀释，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩，得到S8-4-4(没有显示)。向该粗物质的1，4-二噁烷(1mL)溶液中加入HF水溶液(50％，250μL)。在1.5小时之后，将反应混合物倾倒入K2HPO4水溶液(在30mL中3g)中，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将钯碳(10％，16.5mg)加入到该粗油状物在二噁烷∶MeOH(1∶1，1mL)中的溶液中。烧瓶装有隔膜，用氢气排空并回填充三次。在氢气氛(气球)下搅拌反应物2小时。将反应混合物过滤穿过硅藻土以除去钯催化剂，并减压浓缩。在使用Polymerx 10μRP-γ100R柱的Waters自动纯化系统[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05N HCl水溶液，溶剂B：CH3CN；注射体积：2.4mL(0.05N HCl水溶液)；梯度：经15分钟10→60％B；质量-定向级分收集]上进行得到的油状物的制备反相HPLC。收集在6.3-7.3min洗脱的具有期望MW的级分，并冷冻干燥，得到7.8mg的期望化合物化合物147(27％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.61-5.34(m，1H)，5.02-4.77(m，4H)，4.58-4.38(m，2H)，4.18-3.90(m，3H)，3.74-3.38(m，2H)，3.24-2.89(m，9H)，2.59-2.28(m，4H)，2.27-2.18(m，1H)，1.71-1.58(m，1H)；MS(ESI)m/z 603.35(M+H)。
实施例99化合物109
将化合物150(7.9mg，0.013mmol)溶于甲醇(1mL)和1，4-二噁烷(1mL)和0.5M HCl的甲醇溶液(0.2mL)中，并加入钯碳(Degussa，10wt％，～2mg)。引入氢气气氛，并将该反应混合物搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。将物质溶于甲醇(1mL)中，并加入钯碳(Degussa，10wt％，～20mg)。引入氢气气氛，将反应混合物搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。在装有Phenomenex Polymerx 10μRP 100A柱的Waters自动纯化系统[10μm，30×21.20mm；流速，20ml/分钟；溶剂A：0.05N HCl水溶液；溶剂B：甲醇；梯度：20→100％B；质量-定向级分收集]上纯化物质。收集具有期望MW的级分，并冷冻干燥，得到1.2mg(16％，2个步骤)呈黄色固体的期望产物化合物109。1H NMR(400MHz，含有1滴DCl的CD3OD)δ6.84(s，1H)，4.85-4.65(m，4H)，4.13(s，1H)，3.15-2.88(m，9H)，2.61-2.50(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.65-1.50(m，1H)，1.44(s，6H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 526.30(M+H)。
实施例100化合物201
S10-1的合成
将(甲氧基甲基)三苯基磷鎓氯化物(1.55g，4.51mmol)加入到叔丁醇钾(0.506g，4.51mmol)在THF(15ml)中的悬浮液中，得到立即变成红色的溶液。在15分钟以后，加入化合物S1-7(1.00g，2.26mmol)的THF(5mL)溶液。在2小时之后，用水使反应混合物终止反应，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱(Biotage20g柱，在己烷中0至6％EtOAc梯度)纯化物质，得到986mg(93％)呈两种异构体混合物的化合物S10-1。MS(ESI)m/z 493.04，495.04(M+Na)。
S10-2的合成
将氯化异丙基镁/氯化锂溶液(Chemetall Foote Corporation，在THF中1.2M溶液，8.5mL，10.2mmol)加入到化合物S10-1(956mg，2.03mmol)在THF(20mL)中的-50℃溶液中。在1小时内使反应混合物升温至0℃。加入N，N-二甲基甲酰胺(1.25mL，16.2mmol)，并使反应升温至室温。在1小时之后，用氯化铵(饱和的水溶液)使反应混合物终止反应，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱(Biotage25g柱，在己烷中5至40％EtOAc梯度)纯化物质，得到205mg(24％)的化合物S10-2。Rf＝0.23(在己烷中20％EtOAc中)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.3(s，1H)，7.45-7.30(m，7H)，7.28-7.24(m，1H)，7.10-7.02(m，3H)，6.67(d，J＝12.8Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.77(s，3H)，2.43(d，J＝4.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 443.18(M+Na)。
S10-3-1的合成
将新戊胺(0.077mL，0.66mmol)加入到化合物S10-2(55.5mg，0.132mmol)在CH2Cl2(5mL)和乙酸(0.038mL，0.66mmol)中的溶液中。在5分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(83.9mg，0.396mmol)。在1小时之后，用EtOAc稀释反应混合物，并用NaHCO3(饱和的水溶液，2×)洗涤。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到53.3mg(88％粗)的化合物S10-3-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.30(m，7H)，7.26-7.20(m，1H)，7.10-7.04(m，2H)，4.96(s，2H)，3.72(s，2H)，2.86-2.75(m，4H)，2.35(d，J＝1.8Hz，3H)，2.23(s，2H)，0.89(s，9H)；MS(ESI)m/z 462.28(M+H).
S10-4-1的合成
在-40℃下，由在THF(2mL)中的正丁基锂(在己烷中2.5M溶液，0.045mL，0.11mmol)和二异丙胺(0.016mL，0.11mmol)制备二异丙基氨基锂。将反应混合物冷却到-78℃，并加入TMEDA(0.040mL，0.27mmol)，接着滴加化合物S10-3-1(24.9mg，0.0539mmol)的THF(1mL)溶液。没有观察到颜色变化，因此加入另外的二异丙基氨基锂(在THF中的2.0M溶液，0.060mL，0.12mmol)，直到持续深红色溶液为止。在15分钟之后，加入烯酮S7-1(21.7mg，0.045mmol)的THF(0.5mL)溶液。在完全加入之后，在1小时内使反应混合物升温至-20℃。通过加入氯化铵(饱和的水溶液)终止反应，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过在装有Sunfire Prep C18 OBD柱的Waters自动纯化系统[5μm，19×50mm；流速，20ml/分钟；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；梯度；50→100％B；质量-定向级分收集]上纯化物质，得到18.9mg(49％)呈黄色固体的期望的产物S10-4-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ16.0(s，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.40-7.28(m，8H)，5.36(s，2H)，4.94(d，J＝11.0Hz，1H)，4.78(d，J＝10.4Hz，1H)，4.10-3.89(m，3H)，3.29-3.15(m，2H)，3.06-2.96(m，2H)，2.65-2.40(m，11H)，2.15(d，J＝14.6Hz，1H)，0.98(s，9H)，0.82(s，9H)，0.27(s，3H)，0.12(s，3H)；MS(ESI)m/z 850.39(M+H)。
化合物201的合成
将HF水溶液(0.4mL，48％)加入到在塑料小瓶中的S10-4-1(18.9mg，0.022mmol)的1，4-二噁烷(1mL)溶液中。在搅拌过夜之后，将反应混合物倾倒入K2HPO4(4.8g)的水溶液(15mL)中。用EtOAc(3×)萃取混合物。将合并的EtOAc萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将物质溶于甲醇(2mL)、1，4-二噁烷(2mL)和0.5M HCl的甲醇溶液(0.5mL)中，并加入钯碳(Degussa，10wt％，～5mg)。引入氢气气氛，并搅拌反应混合物2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。在装有Phenomenex Polymerx 10μRP 100A柱的Waters自动纯化系统[10μm，30×21.20mm；流速，20ml/分钟；溶剂A：0.05N HCl水溶液；溶剂B：CH3CN；梯度：0→70％B；质量-定向级分收集]上纯化物质。收集具有期望MW的级分，并冷冻干燥，得到7.8mg(57％，2个步骤)呈黄色固体的期望产物化合物201。1H NMR(400MHz，含有1滴DCl的CD3OD)δ4.60(t，J＝14.4Hz，1H)，4.32(dd，J＝16.0，7.8Hz，1H)，4.15(s，1H)，3.88-3.79(m，1H)，3.62-3.50(m，1H)，3.36-3.16(m，5H)，3.15-2.96(m，8H)，2.35-2.24(m，2H)，1.61(q，J＝12.7Hz，1H)，1.20(s，9H)；MS(ESI)m/z 558.26(M+H)。
通过类似于对化合物201的方法，用合适的四氢异喹啉代替S10-3-1制备下述化合物。通过类似于对化合物S10-3-1的方法，用合适的胺代替新戊胺制备合适的四氢异喹啉。
实施例101 化合物200
黄色固体：1H NMR(400MHz，含有1滴DCl的CD3OD)δ4.53(t，J＝15.8Hz，1H)，4.24(dd，J＝16.0，3.7Hz，1H)，4.14(s，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.34-3.14(m，4H)，3.14-2.90(m，8H)，2.34-2.23(m，2H)，1.69-1.52(m，10H)；MS(ESI)m/z544.27(M+H)。
由S10-3-2制备的，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.30(m，7H)，7.29-7.22(m，1H)，7.12-7.08(m，2H)，4.96(s，2H)，3.70(s，2H)，2.86-2.80(m，2H)，2.78-2.72(m，2H)，2.33(s，3H)，1.11(s，9H)；MS(ESI)m/z448.31(M+H)。
实施例102 化合物202
黄色固体：1H NMR(400MHz，含有1滴DCl的CD3OD)δ4.59(t，J＝15.3Hz，1H)，4.22(dd，J＝16.3，5.7Hz，1H)，4.14(s，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.86-3.75(m，1H)，3.44-3.34(m，1H)，3.33-2.96(m，11H)，2.35-2.22(m，4H)，2.00-1.84(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.68-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z 556.26(M+H)。
由S10-3-3制备的，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.30(m，7H)，7.29-7.22(m，1H)，7.12-7.08(m，2H)，4.96(s，2H)，3.66(s，2H)，2.90-2.83(m，2H)，2.78-2.72(m，2H)，2.71-2.62(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，1.96-1.86(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.63-1.42(m，4H)；MS(ESI)m/z460.54(M+H)。
实施例103 5-(苄氧基)-8-氟-7-甲基-2-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸苯酯 (S11-4-1)的制备
S11-1的合成
向化合物S1-7(3.99g，8.99mmol，1eq)在甲醇(50mL)的搅拌悬浮液中加入硼氢化钠(420mg，11.1mmol，1.3eq)。气体逸出明显；在5分钟之后，溶液为均匀的。在40分钟之后，反应完成。将混合物倾倒入饱和的NH4Cl水溶液(40mL)、水(10mL)中，并用EtOAc(3×75mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。将粗物质(2.13g，4.30mmol，1eq)从甲苯中共沸干燥三次，并且在真空下干燥2小时。在N2下，于-50℃，在10分钟内向该溴化物的THF(90mL)溶液中滴加氯化异丙基镁-氯化锂复合物(在THF中1.2M溶液，37.4mL，44.9mmol，5eq)。在1小时内使得到的暗黄色溶液升温至0℃。滴加二甲基甲酰胺(5.57mL，71.9mmol，8eq)，并将该溶液加热至40℃1.5小时。将反应混合物倾倒到饱和的NH4Cl水溶液(45mL)、水(20mL)中，并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。MS(ESI)m/z 393.32(M-H).
S11-2的合成
将火焰-干燥的烧瓶在氮气下冷却，并装入叔丁醇钾(1.78g，15.8mmol，2eq)，用N2排空并回填充，装入THF(80mL)，且冷却至0℃。向该溶液中加入(甲氧基甲基)三苯基磷鎓氯化物(5.43g，15.8mmol，2eq)。使得到的红色溶液升温至室温30分钟，并缓慢加入S11-1(3.11g，7.88mmol，1eq)在THF(15mL)中的溶液。在1.5小时之后，用水(45mL)稀释反应物，并用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，过滤并减压浓缩。经由硅胶快速柱色谱(Redisep，220g，在己烷中5至40％EtOAc梯度)纯化得到的粗油状物，分别得到1.57g和949mg呈黄色油状的E和Z异构体(总共75％，1.65∶1 E∶Z)：1H NMR(E-异构体，400MHz，CDCl3)δ7.45-7.30(m，7H)，7.28-7.20(m，1H)，7.14-7.03(m，3H)，5.88(d，J＝13.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.76(s，2H)，3.63(s，3H)，2.35(s，3H)；MS(ESI)m/z 421.37(E-异构体，M-H)；1H NMR(Z-异构体，400MHz，CDCl3)δ7.42-7.29(m，7H)，7.04(d，J＝7.3Hz，2H)，6.31(d，J＝7.3Hz，1H)，5.48(d，J＝7.3Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.65(s，2H)，3.70(s，3H)，2.36(s，3H)；MS(ESI)m/z 421.34(Z-异构体，M-H)。
S11-3的合成
向S11-2(196mg，0.464mmol，1eq)的二氯甲烷(4.6mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷(239mg，0.563mmol，1.2eq)。在1小时之后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释溶液，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将物质立即用于下一反应而无需进一反应纯化或表征鉴定。
S11-4-1的合成
向在二氯甲烷(1.5mL)中的粗化合物S11-3(0.116mmol)加入乙酸(33μL，0.58mmol，5eq)和丙胺(48μL，0.58mmol，5eq)。在50分钟之后，溶液颜色为深红色。在2小时之后，将三乙酰氧基硼氢化钠(123mg，0.58mmol，5eq)加入到反应混合物中。溶液颜色褪色成黄色。在另外17.5小时之后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(4mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(2×8mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。经由硅胶快速柱色谱(Biotage，10g，在己烷中2至20％EtOAc梯度)纯化得到的粗油状物，得到29mg呈透明油状的S11-4-1(57％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.40(m，2H)，7.40-7.30(m，5H)，7.27-7.21(m，1H)，7.07(d，J＝7.3Hz，2H)，4.97(s，2H)，3.66(s，2H)，2.99-2.89(m，2H)，2.76-2.63(m，2H)，2.58-2.48(m，5H)，2.38(s，3H)1.72-1.58(m，2H)，0.97(d，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 432.40(M-H)。
根据用于合成S11-4-1的方法制备下述中间体。
实施例104 S11-4-2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.30(m，7H)，7.28-7.21(m，1H)，7.06(d，J＝7.3Hz，2H)，4.97(s，2H)，3.66(s，2H)，2.98-292(m，2H)，2.73-2.60(m，4H)，2.35(s，3H)1.21(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 418.41(M-H)。
实施例105 S11-4-3
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.40(m，2H)，7.40-7.30(m，5H)，7.27-7.21(m，1H)，7.07(d，J＝7.3Hz，2H)，4.98(s，2H)，3.61(s，2H)，2.96-2.85(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，2.38-2.25(m，5H)，1.91-1.85(m，1H)，0.95(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z446.40(M-H)。
实施例106 S11-4-4
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.40(m，2H)，7.40-7.30(m，5H)，7.28-7.22(m，1H)，7.07(d，J＝7.3Hz，2H)，5.00(s，2H)，3.73(s，2H)，2.92-2.85(m，2H)，2.79-2.70(m，2H)，2.34(s，3H)，2.28(s，2H)，0.92(s，9H)；MS(ESI)m/z 460.41(M-H)。
实施例107 S11-4-5
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.29(m，7H)，7.28-7.20(m，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，4.97(s，2H)，3.76(s，2H)，3.04-2.87(m，3H)，2.80-2.69(m，2H)，2.35(s，3H)，1.16(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(ESI)m/z 432.39(M-H)。
实施例108 S11-4-6
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.40(m，2H)，7.40-7.29(m，5H)，7.27-7.22(m，1H)，7.07(d，J＝7.3Hz，2H)，4.97(s，2H)，3.85-3.67(m，2H)，3.00-2.85(m，2H)，2.81-2.65(m，3H)，2.34(s，3H)，1.75-1.60(m，1H)，1.49-1.36(m，1H)，1.09(d，J＝6.7Hz，3H)，0.95(d，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 446.43(M-H)。
实施例109 S11-4-7
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.40(m，2H)，7.40-7.29(m，5H)，7.27-7.22(m，1H)，7.07(d，J＝7.3Hz，2H)，4.97(s，2H)，3.85-3.67(m，2H)，3.00-2.85(m，2H)，2.81-2.65(m，3H)，2.34(s，3H)，1.75-1.60(m，1H)，1.49-1.36(m，1H)，1.09(d，J＝6.7Hz，3H)，0.95(d，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 446.46(M-H)。
实施例110 S11-4-8
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.40(m，2H)，7.40-7.29(m，5H)，7.27-7.22(m，1H)，7.07(d，J＝7.3Hz，2H)，4.97(s，2H)，3.85-3.67(m，2H)，3.00-2.85(m，2H)，2.81-2.65(m，3H)，2.34(s，3H)，1.75-1.60(m，1H)，1.49-1.36(m，1H)，1.09(d，J＝6.7Hz，3H)，0.95(d，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 446.46(M-H)。
实施例111 S11-4-9
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.40(m，2H)，7.40-7.30(m，5H)，7.28-7.22(m，1H)，7.07(d，J＝7.3Hz，2H)，4.97(s，2H)，3.00-2.92(m，2H)，2.81-2.70(m，2H)，2.34(s，3H)，1.20(s，9H)；MS(ESI)m/z 446.47(M-H)。
实施例112 化合物304
S11-5-1的合成
在-78℃下，向二异丙基氨基锂(在己烷中1.8M，73μL，0.132mmol，2.4eq)和TMEDA(41μL，0.275mmol，6eq)在THF(2mL)中的溶液中滴加化合物S11-4-1(29mg，0.065mmol，1.1eq)的THF(400μL)溶液。得到暗红色溶液。在10分钟之后，加入烯酮S7-1(27mg，0.055mmol，1eq)的THF(400μL)溶液。在完全加入之后，在1小时内使反应混合物升温至-20℃。通过加入氯化铵(饱和的水溶液，800μl)终止反应，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。经由硅胶快速柱色谱(Biotage，10g，在己烷中5至40％EtOAc梯度)纯化得到的油状物，得到25mg的S11-5-1(55％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.46(m，2H)，7.46-7.41(m，2H)，7.40-7.29(m，6H)，5.35(s，2H)，4.90-4.75(m，2H)，3.96(d，J＝11.0Hz，1H)，3.80-3.42(m，2H)，3.26-3.16(m，1H)，3.02-2.64(m，3H)，2.62-2.40(m，10H)，2.14(d，J＝14.0Hz，1H)，0.97-0.92(3H)，0.89-0.77(m，10H)，0.27(s，3H)，0.12(s，3H)；MS(ESI)m/z820.71(M-H)。
化合物304的合成
向S11-5-1(25mg，0.030mmol，1eq)的1，4-二噁烷(1mL)溶液中加入HF水溶液(50％，300μL)。在15.5小时之后，将反应混合物倾倒入K2HPO4水溶液(在30mL中3.6g)中，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将钯碳(10％，16mg)加入到该粗油状物在二噁烷∶MeOH(1∶l，1mL)中的溶液中。烧瓶装有隔膜，用氢气排空并回填充三次。将反应混合物在氢气气氛(气球)下搅拌1小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物以除去钯催化剂，并减压浓缩。在使用polymerx 10μRP-γ100R柱的Waters自动纯化系统上[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05N HCl水溶液，溶剂B：甲醇；注射体积：1.5mL(0.05NHCl水溶液)；梯度：经15分钟30→70％B；质量-定向级分收集]进行得到的油状物的制备反相HPLC。收集在6.0-8.3min洗脱的具有期望MW的级分，并冷冻干燥，得到8.4mg的期望化合物化合物304(45％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.73-4.62(m，1H)，4.41-4.27(m，1H)，4.10(s，1H)，3.93-3.81(m，1H)，3.43-3.24(m，1H)，3.24-2.88(m，13H)，2.36-2.18(m，2H)，1.97-1.83(m，2H)，1.70-1.54(m，1H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 530.34(M-H)。
根据化合物304的方法，使用合适的N-取代的5-(苄氧基)-8-氟-7-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸苯酯中间体代替S11-4-1，制备述式IV的下化合物。
实施例113 化合物307
由S11-4-2制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.74-4.62(m，1H)，4.37-4.26(m，1H)，4.09(s，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.49-3.34(m，4H)，3.23-2.92(m，10H)，2.38-2.27(m，1H)，2.26-2.18(m，1H)，1.72-1.58(m，1H)，1.48(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 516.31(M-H)。
实施例114 化合物306
由S11-4-3制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.72-4.61(m，1H)，4.40-4.29(m，1H)，4.08(s，1H)，3.93-3.83(m，1H)，3.42-3.30(m，1H)，3.24-2.92(m，13H)，2.37-2.26(m，3H)，1.70-1.58(m，1H)，1.10(t，J＝6.7Hz，6H)；MS(ESI)m/z544.36(M-H)。
实施例115 化合物306
由S11-4-4制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.71-4.61(m，1H)，4.51-4.40(m，1H)，4.09(s，1H)，3.91-3.82(m，1H)，3.59-3.49(m，1H)，3.27-2.92(m，12H)，2.38-2.17(m，2H)，1.71-1.59(m，1H)，1.19(s，9H)；MS(ESI)m/z 558.35(M-H)。
实施例116 化合物300
由S11-4-5制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.57-4.39(m，2H0，4.09(s，1H)，3.88-3.75(m，2H)，3.39-3.26(m，1H)，3.24-2.92(m，11H)，2.37-2.18(m，2H)，1.70-1.58(m，1H)，1.48(d，5.9Hz，6H)；MS(ESI)m/z 530.32(M-H)。
实施例117 化合物301
由S11-4-6制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.51-4.41(m，2H)，4.09(s，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.61-3.49(m，1H)，3.43-3.39(m，1H)，3.24-2.89(m，11H)，2.36-2.17(m，2H)，2.06-1.92(m，1H)，1.83-1.57(m，2H)，1.48-1.41(m，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 544.36(M-H)。
实施例118 化合物305
由S11-4-7制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.56-4.41(m，2H)，4.08(s，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.61-3.50(m，1H)，3.43-3.39(m，1H)，3.24-2.89(m，11H)，2.36-2.17(m，2H)，2.04-1.90(m，1H)，1.81-1.57(m，2H)，1.48-1.40(m，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 544.36(M-H)。
实施例119 化合物302
由S11-4-8制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.56-4.41(m，2H)，4.08(s，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.43-3.39(m，1H)，3.24-2.92(m，11H)，2.36-2.17(m，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.81-1.54(m，2H)，1.48-1.40(m，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 544.43(M-H)。
实施例120 化合物308
由S11-4-9制备：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.61-4.37(m，2H)，4.07-3.99(m，2H)，3.27-2.91(m，12H)，2.37-2.18(m，2H)，1.72-1.49(m，10H)；MS(ESI)m/z 544.3(M-H)。
实施例121 化合物400
S12-1的合成
在室温下，向化合物S1-7(10g，22.60mmol，1.0当量)的MeOH溶液中加入原甲酸三甲酯(4.8g，45.20mmol，2.0当量)和TsOH H2O(0.13g，0.68mmol，0.03当量)。将反应混合物加热回流过夜，并减压浓缩。用H2O稀释残余物，并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并蒸干。通过硅胶柱色谱(100∶1至30∶1的石油醚∶EtOAc)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体的化合物S12-1(10g，91％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.45(m，2H)，7.25-7.35(m，5H)，7.16-7.21(m，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，2H)，5.71(s，1H)，5.04(s，2H)，3.46(s，6H)，2.29(d，J＝2.4Hz，3H)。
S12-2的合成
向在无水1，4-二噁烷(5mL)中的溴化物S12-1(500mg，1.02mmol，1eq)中加入苄胺(0.165mL，1.50mmol，1.5eq)、碳酸铯(0.585g，1.80mmol，1.8eq)、XantPhos(70mg，0.12mmol，0.12eq)和Pd2(dba)3(20mg，0.02mmol，0.02eq)。密封该混合物，通过在温和搅拌下使干氮气起泡脱气5分钟，并在Biotage微波反应器中于160℃下加热25分钟，并冷却至室温。LC/MS分析指示起始原料完全耗尽，并且出现作为主要产物的期望的仲胺S12-2。
按照每个上述过程以500mg批量处理总共2.45g的溴化物S12-1。将反应混合物合并，用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释，并用EtOAc(200mL×1，50mL×2)萃取。将EtOAc萃取物合并，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0％至10％EtOAc/己烷的硅胶快速柱色谱得到呈橙色油状的期望产物S12-2(1.68g，65％)：Rf 0.70(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.45(m，13H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，5.55(s，1H)，5.24(br t，J＝6.1Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.43(d，J＝6.1Hz，2H)，3.37(s，6H)，2.26(s，3H)；C31H31FNO3的MS(ESI)m/z516.3(M+H)，理论值：516.2。
S12-3的合成
向在无水DMF(6mL)中的仲胺S12-1(1.47g，2.85mmol，1eq)中加入NaH(250mg，在矿物油中60％，6.30mmol，2.2eq)。在室温下搅拌黄色悬浮液30分钟。加入NaI(43mg，0.28mmol，0.1eq)和溴化苄(0.82mL，6.90mmol，2.4eq)。在室温下搅拌该反应物(深橙色)24小时，用EtOAc(100mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL×2)和盐水(50mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0％至10％EtOAc/己烷的硅胶快速柱色谱得到呈浅色油状的期望的叔胺S12-3(1.16g，67％)：Rf 0.33(10％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.40(m，18H)，6.99(d，J＝8.0Hz，2H)，5.72(s，1H)，4.68(s，2H)，4.20-4.40(br m，4H)，3.32(s，6H)，2，34(s，3H)；C38H37FNO5的MS(ESI)m/z606.3(M+H)，理论值：606.3。该化合物被相应苄基酯(而不是苯酯)污染，其在下一步之前不除去。
S12-4的合成
在-78℃下，将在无水THF(10mL)中的二异丙胺(0.30mL，2.12mmol，1.1eq)滴加到n-BuLi(1.33mL，1.6M/己烷，2.12mmol，1.1eq)中。在0℃下搅拌该淡色溶液30分钟，并冷却至-78℃。加入TMEDA(0.35mL，2.33mmol，1.2eq)，接着在5分钟期间内滴加化合物S12-3(1.16g，1.92mmol，1eq，在30mL THF中)。在-78℃下搅拌该深红色溶液30分钟。加入LHMDS(2.12mL，1.0M/THF，1.1eq)，接着经2分钟期间内滴加烯酮S7-1(0.96g，1.92mmol，在10mLTHF中)。在3小时期间内，将得到的黄色溶液缓慢升温至0℃，用EtOAc(200mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释。收集EtOAc层。用更多的EtOAc(50mL×2)萃取水层。将合并的EtOAc溶液经硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0％至15％EtOAc/己烷的硅胶快速柱色谱得到呈黄色固体的期望产物(0.77g，40％)：Rf 0.50(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.82(s，1H)，7.00-7.50(m，20H)，5.79(s，1H)，5.38(s，2H)，5.04(d，J＝10.4Hz，1H)，4.50(d，J＝10.4Hz，1H)，4.00-4.40(m，4H)，3.95(d，J＝10.4Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.20-3.30(m，3H)，3.13(s，3H)，2.95-3.05(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.50(s，6H)，2.15-2.20(m，1H)，0.85(s，9H)，0.30(s，3H)，0.14(s，3H)；C58H65FN3O9Si的MS(ESI)m/z994.5(M+H)，理论值：994.6。
也回收0.52g的化合物S12-3。
S12-5的合成.
向在THF(10mL)中的化合物S12-4(0.77g，0.78mmol，1eq)中加入3N HCl/水(2mL，最终[HCl]＝0.5M)。在室温下搅拌深黄色溶液2小时，用EtOAc(100mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL×2)和盐水(50mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到呈深橙色固体的粗产物(0.72g，97％)：C56H59FN3O8Si的MS(ESI)m/z 948.4(M+H)，理论值：948.4。
S12-7-1的合成
向在1，2-二氯乙烷(2mL)的醛S12-5(95mg，0.10mmol，1eq)中加入甘氨酸苄基酯(50mg，TsOH盐，0.15mmol，1.5eq)、三乙胺(0.022mL，0.16mmol，1.6eq)、HOAc(0.024mL，0.42mmol，4eq)和Na(OAc)3BH(32mg，0.15mmol，1.5eq)。深红色溶液变成黄色，并在室温下搅拌1小时。加入异丁醛(0.032mL，0.35mmol，3.5eq)和Na(OAc)3BH(82mg，0.40mmol，4eq)。在室温下搅拌反应1小时，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL×1)和盐水(10mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到呈黄色残余物的粗产物(S12-7-1)：C69H78FN4O98i的MS(ESI)m/z 1153.5(M+H)，理论值：1153.6。
S12-8-1的合成
将粗化合物S12-7溶于THF(1.5mL)中，并加入50％HF/水(0.5mL)。在室温下搅拌黄色溶液2小时，并在搅拌下加入到K2HPO4/水(在20mL水中5g)中。用EtOAc(20mL×3)萃取该混合物。将EtOAc萃取物合并，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到呈黄色残余物的粗产物：C63H63FN4O9的MS(ESI)m/z1039.5(M+H)，理论值：1038.5。
将上述粗产物(0.10mmol，1eq)溶于甲醇(3mL)和1，4-二噁烷(1mL)中。加入10％Pd-C(21mg，0.01mmol，0.1eq)和0.5N HCl/甲醇(1mL)。用氢气吹扫该混合物，并在室温下，在1atm氢气下搅拌1小时。用小硅藻土垫料过滤出催化剂，并用甲醇(2mL×3)洗涤。减压浓缩黄色甲醇溶液，得到粗产物，将其用HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物(S12-8-1)(26mg，HCl盐，总共37％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.52(s，2H)，4.08(s，1H)，4.02(s，2H)，2.90-3.50(m，8H)，2.10-2.30(m，3H)，1.55-1.70(m，1H)，1.00(d，J＝6.1Hz，6H)：C28H36FN4O9的MS(ESI)m/z 591.4(M+H)，理论值：591.3。
化合物400的合成
将上述氨基酸S12-8-1(20mg，HCl盐，0.029mmol，1eq)溶于无水DMF(5mL)中。加入DIEA(0.0067mL，0.039mmol，1.3eq)和DCC(12mg，0.058mmol，2eq)。在室温下搅拌反应24小时。加入0.5N的HCl/甲醇(0.5mL)。剧烈搅拌下将反应混合物滴加到乙醚(500mL)中。将黄色沉淀物收集在小的硅藻土垫料上，用更多乙醚(10mL×3)洗涤，并用甲醇(10mL×3)洗脱。减压浓缩黄色甲醇溶液，得到粗产物，将其通过HPLC纯化，得到呈橙色固体的期望的产物化合物400(8mg，43％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.52(s，2H)，4.10(s，1H)，3.86(br s，2H)，2.90-3.50(m，8H)，2.37(t，J＝14.6Hz，1H)，2.15-2.30(m，2H)，1.60-1.70(m，1H)，1.08(d，J＝6.7Hz，6H)；C28H34FN4O8的MS(ESI)m/z 573.5(M+H)，理论值：573.2。
类似于化合物400，使用合适的中间体S12-6或S12-7制备下述化合物。
实施例122 化合物426
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.43(s，2H)，4.10(s，1H)，3.80(s，2H)，2.90-3.40(m，9H)，2.31-2.41(m，1H)，2.22-2.30(m，1H)，1.60-1.72(m，1H)；C24H26FN4O8的MS(ESI)m/z 517.4(M+H)，理论值517.2。
实施例123 化合物416
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.53(br s，2H)，4.17(s，1H)，3.87(br，s，2H)，2.90-3.30(m，12H)，2.32-2.42(m，1H)，2.23-2.30(m，1H)，1.60-1.72(m，1H)；C25H28FN4O8的MS(ESI)m/z531.3(M+H)，理论值531.2。
实施例124 化合物403
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.65(d，J＝14.4Hz，1H)，4.05-4.15(m，2H)，3.80(dd，J＝4.3，9.8Hz，1H)，2.90-3.30(m，9H)，2.32-2.42(m，1H)，2.23-2.30(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.60-1.73(m，2H)，1.38-1.45(m，1H)，0.92(d，J＝6.7Hz，3H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)；C28H34FN4O8的MS(ESI)m/z573.4(M+H)，理论值573.2。
实施例125 化合物411
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.22(br s，1H)，4.11(s，1H)，3.96(br s，1H)，2.95-3.45(m，12H)，2.35-2.45(m，1H)，2.20-2.30(m，2H)，1.61-1.72(m，1H)，1.52-1.60(m，1H)，1.42-1.50(m，1H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，0.85(d，J＝6.7Hz，3H)；C29H36FN4O8的MS(ESI)m/z587.5(M+H)，理论值587.2。
实施例126 化合物419
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.66(d，J＝14.0Hz，1H)，4.11(s，1H)，4.09(d，J＝14.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝4.3，9.2Hz，1H)，2.85-3.30(m，9H)，2.30-2.42(m，1H)，2.21-2.30(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.58-1.70(m，2H)，1.37-1.46(m，1H)，0.91(d，J＝6.7Hz，3H)，0.85(d，J＝6.7Hz，3H)；C28H34FN4O8的MS(ESI)m/z 573.3(M+H)，理论值573.2。
实施例127 化合物428
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.20(br s，1H)，4.11(s，1H)，3.85(br s，1H)，2.95-3.30(m，12H)，2.35-2.45(m，1H)，2.20-2.30(m，2H)，1.61-1.72(m，1H)，1.52-1.60(m，1H)，1.43-1.51(m，1H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，0.85(d，J＝6.7Hz，3H)；C29H36FN4O8的MS(ESI)m/z587.3(M+H)，理论值：587.2。
实施例128 化合物410
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.58(d，J＝13.6Hz，1H)，4.40(d，J＝14.4Hz，1H)，4.12(s，1H)，3.81(d，J＝9.2Hz，1H)，4.41(d，J＝9.2Hz，1H)，3.17-2.99(m，10H)，2.43-2.35(m，1H)，2.29-2.26(m，1H)，2.05-1.89(m，6H)，1.69-1.65(m，1H)；C28H32FN4O8的MS(ESI)m/z 571.1(M+H)，理论值：571.2。
实施例129 化合物418
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.55(d，J＝14.4Hz，1H)，4.41(d，J＝14.4Hz，1H)，4.14(s，1H)，3.83(d，J＝10.4Hz，1H)，4.41(d，J＝10.4Hz，1H)，3.13-2.98(m，10H)，2.43-2.36(m，1H)，2.29-2.26(m，1H)，1.99-1.90(m，6H)，1.72-1.61(m，1H)；C28H32FN4O8的MS(ESI)m/z571.1(M+H)，理论值：571.2。
实施例130 化合物401
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.13(s，1H)，3.86(d，J＝8.4Hz，1H)，3.22-2.99(m，13H)，2.41-2.15(m，3H)，1.68-1.62(m，1H)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，0.99(d，J＝4.4Hz，3H)；C28H34FN4O8的MS(ESI)m/z 573.0(M+H)，理论值：573.2。
实施例131 化合物402
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.58(s，2H)，4.12(s，1H)，3.21-2.86(m，13H)，2.42-2.34(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.74-1.62(m，1H)，1.30(s，6H)；C27H32FN4O8的MS(ESI)m/z559.1(M+H)，理论值：559.2。
实施例132 化合物422
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.64-4.63(m，2H)，4.12(s，1H)，3.21-2.98(m，12H)，2.40-2.33(m，1H)，2.28-2.25(m，1H)，1.71-1.62(m，1H)，1.32-1.29(m，4H)；C27H30FN4O8的MS(ESI)m/z 557.0(M+H)，理论值：557.2。
实施例133 化合物425
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.57(s，2H)，4.11(s，1H)，3.06-2.98(m，12H)，2.43-2.25(m，3H)，1.84-1.55(m，6H)，1.32-1.29(m，2H)；C29H34FN4O8的MS(ESI)m/z 585.1(M+H)，理论值：585.2。
实施例134 化合物407
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.12(s，1H)，3.83(d，J＝8.4Hz，1H)，3.35-2.84(m，14H)，2.40-2.33(m，3H)，1.71-1.61(m，1H)，1.07-1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)；C28H34FN4O8的MS(ESI)m/z 573.0(M+H)，理论值：573.2。
实施例135 化合物413
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.11(s，1H)，3.85(d，J＝10.0Hz，1H)，3.24-2.91(m，14H)，2.40-2.16(m，3H)，1.70-1.56(m，2H)，1.07-1.06(m，1H)，0.98-0.83(m，6H)；C29H36FN4O8的MS(ESI)m/z 587.1(M+H)，理论值：581.2。
实施例136 化合物424
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.25(m，5H)，4.23-4.14(m，2H)，4.09(s，1H)，3.53(t，J＝10.8Hz，1H)，3.14-2.97(m，14H)，2.39-2.23(m，2H)，1.67-1.60(m，1H)；C32H34FN4O8的MS(ESI)m/z 621.0(M+H)，理论值：621.2。
实施例137 化合物421
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.45(s，2H)，4.02(s，1H)，3.89(s，2H)，3.04-2.87(m，9H)，2.60-2.52(m，1H)，2.31-2.14(m，2H)，1.49(s，9H)；C28H34FN4O8的MS(ESI)m/z 573.2(M+H)，理论值：573.2。
实施例138 化合物415
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.11(s，1H)，3.36-3.25(m，5H)，3.05-2.97(m，9H)，2.48-2.36(m，1H)，2.27-2.24(m，1H)，1.74-1.62(m，1H)，1.48(d，J＝6.0Hz，3H)；C26H30FN4O8的MS(ESI)m/z 545.0(M+H)，理论值：545.2。
实施例139 化合物406
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.12(s，1H)，3.25-2.86(m，14H)，2.43-2.25(m，2H)，1.71-1.61(m，1H)，1.49(d，J＝6.0Hz，3H)；C26H30FN4O8的MS(ESI)m/z 545.0(M+H)，理论值：545.2。
实施例140 化合物423
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.11(s，3H)，3.90(d，J＝7.6Hz，1H)，3.25-2.97(m，14H)，2.41-2.25(m，2H)，1.71-1.61(m，1H)；C26H30FN4O9的MS(ESI)m/z 561.4(M+H)，理论值：561.2。
实施例141 化合物420
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.09(s，1H)，3.85(d，J＝9.6Hz，1H)，3.19-2.95(m，12H)，2.39-2.32(m，2H)，2.24-2.19(m，1H)，1.69-1.52(m，4H)，1.51-1.28(m，1H)，1.16-1.14(m，2H)，0.97-0.95(m，6H)；C29H36FN4O8的MS(ESI)m/z 587.3(M+H)，理论值：587.2。
实施例142 化合物409
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.25(m，5H)，4.17-4.11(m，3H)，3.53(t，J＝10.8Hz，1H)，3.15-2.97(m，14H)，2.38-2.24(m，2H)，1.66-1.63(m，1H)；C32H34FN4O8的MS(ESI)m/z621.0(M+H)，理论值：621.2。
实施例143 化合物405
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.51(d，J＝12.8Hz，1H)，4.20(d，J＝12.8Hz，1H)，4.11(s，1H)，3.84(t，J＝11.2Hz，1H)，3.21-2.81(m，11H)，2.37-2.33(m，4H)，2.06-2.04(m，2H)，1.71-1.64(m，1H)；C27H30FN4O8的MS(ESI)m/z 557.3(M+H)，理论值：557.2。
实施例144 化合物412
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.48-4.46(m，1H)，4.18(d，J＝13.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，3.86-3.83(m，1H)，3.35-3.29(m，2H)，3.24-2.97(m，9H)，2.81-2.77(m，2H)，2.38-2.24(m，3H)，2.12-2.01(m，2H)，1.66(m，1H)；C27H30FN4O8的MS(ESI)m/z 557.0(M+H)，理论值：557.2。
实施例145 化合物404
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.52，5.40(m，1H Total)，4.63(d，J＝14.0Hz，1H)，4.52(d，J＝14.0Hz，1H)，4.10(s，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.04-2.96(m，10H)，2.60-2.48(m，1H)，2.49-2.26(m，3H)，1.69-1.59(m，1H)；C27H29F2N4O8的MS(ESI)m/z 575.1(M+H)，理论值：575.2。
实施例146 化合物414
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.72-4.62(m，2H)，4.28-4.17(m，1H)，4.12(s，1H)，3.75-3.67(m，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.28-2.94(m，10H)，2.42-2.33(m，1H)，2.31-2.22(m，1H)，2.09-1.99(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.39-1.34(m，1H)；C27H30F2N4O9的MS(ESI)m/z 573.1(M+H)，理论值：573.2。
实施例147 化合物417： 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4。
72-4.62(m，2H)，4.21(d，J＝13.2Hz，1H)，4.13(s，1H)，3.72(d，J＝13.2Hz，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.27-2.94(m，10H)，2.40-2.22(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.71-1.60(m，1H)；C27H30F2N4O9的MS(ESI)m/z 573.0(M+H)，理论值：573.2。
实施例148 化合物427
S13-1的合成
向250mL圆底烧瓶中加入化合物S1-4(14.47g，56.30mmol，1.0当量，粗)、溴化四丁铵(0.90g，2.80mmol，0.05当量)、1，2-二氯乙烷(60mL)和水(60mL)。在20℃的水浴中冷却澄清的双层。加入硝酸(7.2mL，70wt％，112.60mmol，2.0当量)。在加入之后，反应温度缓慢升至26℃。在室温下搅拌反应过夜(19小时)。TLC(庚烷/EtOAc＝9.5/0.5)显示反应完成。分离有机层，用水(60ml×2)和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到呈棕色油状的化合物S13-1，其静置时凝固(17.71g，定量)。将粗产物直接用于下一步中。
S13-2的合成.
向250mL的圆底烧瓶中加入化合物S13-1(17.7g，56.30mmol 1.0当量)、丙酮(177mL)、无水碳酸钾(15.6g，113.00mmol，2.0当量)和碘化钾(0.47g，2.80mmol，0.05当量)。向在室温下的搅拌悬浮液中加入溴化苄(7.03mL，59.10mmol，1.05当量)。然后，将该悬浮液加热至56℃4小时。TLC(庚烷/EtOAc＝9/1)显示反应完成。过滤除去固体，并用丙酮(30mL)洗涤。浓缩滤液，得到糊状物。将糊状物分配到甲基叔丁基醚(MTBE，120mL)和水(80mL)之间。用水(80mL)和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到呈棕色油状的化合物S13-2(21.09g，98％)。将粗产物直接用于下一步。
S13-3的合成
向1L圆底烧瓶中加入化合物S13-2(21.08g，55.40mmol，1.0当量)和THF(230mL)。将溶液在冷水浴中冷却至10℃。向包含水(230mL)的另一个500mL圆底烧瓶中，搅拌下缓慢加入连二亚硫酸钠(Na282O4，56.7g，276.80mmol，5.0当量)。将连二亚硫酸钠水溶液加入到化合物S13-2的THF溶液中。在加入之后，温度快速从10℃上升至20.4℃。搅拌黄色悬浮液，同时使冷水浴缓慢升温至室温过夜，得到橙色浑浊溶液。在此期间反应温度为15℃至19℃。TLC(庚烷/EtOAc＝9/1)显示反应完成。用EtOAc(460mL)稀释橙色浑浊溶液。将有机层用水(150mL×2)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到呈棕色油状的粗产物。通过快速硅胶柱纯化粗产物，用庚烷/EtOAc 9/1洗脱，得到期望的产物S13-3(15.83g，80％，3个步骤)。
S13-4的合成
向在DMF(30mL)中的化合物S13-3(5.50g，16.65mmol，1eq)中加入Boc2O(8.54g，39.13mmol，2.5eq)、DIEA(8.18mL，46.96mmol，3eq)和DMAP(102mg，0.84mmol，0.05eq)。在室温下搅拌反应溶液过夜，用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(500mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。快硅胶快速柱色谱(0％→5％乙酸乙酯/己烷)，得到呈白色固体的期望产物S13-4(6.12g，71％)：Rf 0.80(20％乙酸乙酯/己烷)；C31H34FNNaO7的MS(电喷雾)m/z 574.3(M+Na)，理论值：574.2。
S13-5的合成
向在-78℃下在THF(10mL)中的二异丙胺(1.70mL，12.00mmol，1.2eq)中滴加nBuLi(4.80mL，2.5M/己烷，12.00mmol，1.2eq)。在0℃下搅拌反应10分钟，并再冷却至-78℃。在5分钟期间内滴加在THF(10mL)中的化合物S13-4(5.52g，10.00mmol，1eq)。在-78℃下，搅拌得到的深橙色溶液30分钟。滴加无水DMF(0.98mL，12.50mmol，1.25eq)。在-78℃下搅拌得到的浅黄色溶液30分钟。在-78℃下加入乙酸(0.90mL)。将反应升温至室温，用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机萃取物合并，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。采用乙酸乙酯/己烷(0％→10％)的快速柱色谱得到呈橙色泡沫状的期望产物S13-5(2.04g，43％)：Rf 0.45(20％乙酸乙酯/己烷)；C28H30FNNaO7的MS(电喷雾)m/z 534.3(M+CH3OH+Na)，理论值：534.2。
S13-6-1的合成
向在1，2-二氯乙烷(10mL)中的化合物S13-5(1.00g，2.08mmol，1eq)中加入(R)-(-)-亮氨醇(0.27g，2.30mmol，1.1eq)、乙酸(0.30mL，5.24mmol，2.5eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.66g，3.11mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到呈黄色固体的粗产物(定量)：Rf 0.55(乙酸乙酯)；C33H42FN2O6的MS(电喷雾)m/z 581.1(M+H)，理论值581.3。
S13-7-1的合成
向在乙腈(20mL)中的化合物S13-6-1(0.52g，0.90mmol)中加入碳酸氢钠(0.16g，1.95mmol，2.2eq)、烯丙基溴(0.15mL，1.80mmol，2.0eq)和碘化四丁铵(33mg，0.09mmol，0.1eq)。在70℃下，加热该反应混合物24小时，冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×1，50mL×2)萃取。将乙酸乙酯萃取物合并，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。硅胶快速柱色谱(0％→60％乙酸乙酯/己烷)得到呈白色固体的期望产物S13-7-1(0.37g，66％)：Rf 0.60(30％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.35(m，8H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，5.70-5.81(m，1H)，5.18(d，J＝17.1Hz，1H)，5.10(d，J＝10.4Hz，1H)，5.00(d，J＝10.4Hz，1H)，4.85(d，J＝10.4Hz，1H)，3.45-3.80(m，4H)，3.10-3.28(m，1H)，2.99(dd，J＝8.0，14.0Hz，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.33(d，J＝2.4Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.35-1.60(m，2H)，1.05-1.15(m，1H)，0.90(d，J＝6.7Hz，3H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)；C36H46FN2O6的MS(电喷雾)m/z 621.5(M+H)，理论值621.3。
S13-8-1的合成.
向在二氯甲烷(10mL)中的化合物S13-7-1(0.35g，0.56mmol，1eq)中加入三乙胺(0.16mL，1.15mmol，2eq)、DMAP(14mg，0.11mmol，0.2eq)和甲磺酰氯(65μl，0.84mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应溶液1小时，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。硅胶快速柱色谱(0％→10％乙酸乙酯/己烷)得到呈黄色油状的期望产物(0.36g，80％)：Rf 0.60(20％乙酸乙酯/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97，7.83(br s，1H，combined)，7.20-7.50(m，8H)，7.05(d，J＝7.3Hz，2H)，5.90-6.08(m，1H)，5.19-5.20(m，2H)，4.92-5.03(m，2H)，3.94-4.02，3.45-3.75，3.15-3.30，3.00-3.10，2.55-2.80(m，7H combined)，2.33(d，J＝1.8Hz，3H)，1.30-1.90(m，3H)，1.46(s，9H)，0.80-0.92(m，6H)；C36H45ClFN2O5的MS(电喷雾)m/z 639.2(M+H)，理论值639.3。
S13-9-1的合成
向在无水DMF(15mL)中的化合物S13-8-1(0.22g，0.34mmol，1eq)中加入碘化四丁铵(25mg，0.068mmol，0.2eq)和氢化钠(27mg，在矿物油中60％，0.68mmol，2eq)。在室温下搅拌反应混合物5小时，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)、水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。硅胶快速柱色谱(0％→8％乙酸乙酯/己烷)得到呈无色油状的期望产物S13-9-1(85mg，42％)：Rf 0.75(15％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)互变异构体复合物的混合物；C36H44FN2O5的MS(电喷雾)m/z603.5(M+H)，理论值603.3。
S13-10-1的合成
向在-78℃下无水THF(1mL)中的二异丙胺(44μl，0.31mmol，2.2eq)中滴加nBuLi(0.20mL，1.6M/己烷，0.32mmol，2.2eq)。将反应溶液在0℃下搅拌10分钟，并再冷却至-78℃。加入TMEDA(53μl，0.35mmol，2.5eq)，接着在3分钟期间内滴加在无水THF(2mL)中的化合物S13-9-1(85mg，0.14mmol，leq)。在-78℃下，将得到的深红色溶液搅拌30分钟。滴加在无水THF(2mL)中的烯酮S7-1(68mg，0.14mmol)。在1小时期间内，在搅拌下将得到的浅棕色溶液逐渐地从-78℃升温至-20℃。加入乙酸(0.1mL)。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)稀释，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。硅胶快速柱色谱(0％→20％乙酸乙酯/己烷)得到呈黄色油状的期望产物S13-10-1(103mg，74％)：Rf 0.20(10％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)互变异构体复合物的混合物；C56H72FN4O9Si的MS(电喷雾)m/z 991.8(M+H)，理论值：991.5。
化合物427的合成
向在THF(1mL)中的化合物S13-10-1(21mg，0.021mmol)中加入48％的HF水溶液(1mL)。在室温下搅拌过夜之后，快速搅拌下将黄色反应溶液缓慢加入到25％K2HPO4水溶液(40mL)中。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取该混合物。将有机萃取物合并，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到呈黄色残余物的粗产物：C56H72FN4O9Si的MS(电喷雾)m/z 777.6(M+H)，理论值：777.4。
向在甲醇(3mL)和1，4-二噁烷(1mL)中的上述中间体中加入0.5M HCl/甲醇(1mL)和10％Pd-C(9mg，0.004mmol，0.2eq)。用氢气吹扫该混合物，并室温下，在1atm氢气氛下搅拌2小时。用小的硅藻土垫料过滤出催化剂，并用甲醇(1mL×3)洗涤。减压浓缩滤液。制备HPLC纯化得到呈亮黄色固体的期望产物化合物427(4.1mg，总共33％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.83(s，1H)，4.66(s，1H)，4.08(s，1H)，2.80-3.70(m，15H)，2.05-2.30(m，1H)，1.70-1.90(m，3H)，1.45-1.75(m，1H)，0.97-1.10(m，9H)；C31H42FN4O7的MS(电喷雾)m/z601.5(M+H)，理论值601.3。
实施例149 化合物408
S13-12-1的合成
向在二氯甲烷(2mL)中的化合物S13-10-1(80mg，0.081mmol，1eq)中加入N，N-二甲基巴比妥酸(31mg，0.25mmol，3eq)和Pd(PPh3)4(4.7mg，0.004mmol，0.05eq)。通过氮气起泡使反应混合物脱气2分钟，并在40℃下在搅拌下加热24小时。在室温下再继续搅拌24小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取该混合物。将有机萃取物合并，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到呈黄色固体的粗产物：C53H68FN4O9Si的MS(电喷雾)m/z951.8(M+H)，理论值951.5。
化合物408的合成
使用对于化合物427类似的方法，由化合物S13-12-1(0.027mmol)制备(橙色固体，4.6mg，总共30％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.56(d，J＝15.9Hz，1H)，4.36(d，J＝15.9Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.75(dd，J＝3.6，15.3Hz，1H)，3.60-3.68(m，1H)，2.85-3.15(m，11H)，2.15-2.25(m，1H)，1.50-1.85(m，4H)，1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，3H)；C28H36FN4O7的MS(电喷雾)m/z 559.5(M+H)，理论值559.3。
实施例150 化合物429
向在1，2-二氯乙烷(5mL)中的化合物S13-12-1(0.054mmol)中加入乙酸(10μl，0.17mmol，3eq)、甲醛(8μl，36.5％水溶液，0.11mmol，2eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(27mg，0.13mmol，2.5eq)。在室温下搅拌该反应混合物4小时。加入另外的甲醛(8μl，36.5％水溶液，0.11mmol，2eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(10mg，0.048mmol，0.9eq)。在室温下再搅拌反应混合物20分钟。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取该混合物。将有机萃取物合并，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到呈黄色固体的粗产物：C54H70FN4O9Si的MS(电喷雾)m/z 965.4(M+H)，理论值：965.5。
然后，使用和化合物427类似的方法使上述中间体脱保护，得到呈橙色固体的期望产物化合物429(5.6mg，总共15％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.55-5.00(m，2H)，4.09(s，1H)，3.45-3.85(m，4H)，2.85-3.20(m，12H)，2.05-2.30(m，2H)，1.50-1.85(m，3H)，1.00-1.10(m，6H)；C29H38FN4O7的MS(电喷雾)m/z 573.5(M+H)，理论值573.3。
实施例151.抗菌活性
根据下述试验设计研究本发明化合物的抗菌活性。
最低抑菌浓度(MIC)测定
根据临床和实验室标准学会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)指南(例如CLSI.Performance standards for antimicrobial susceptibilitytesting；nineteenth information supplement.CLSI document M100-S19，CLSI，940WestValley Road，Suite 1400，Wayne，Pennsylvania 19087-1898，USA，2009)测定MIC。简而言之，将冷冻的细菌菌株解冻，并且在Mueller Hinton培养基(MHB)或其它合适的培养基(链球菌需要血液且嗜血杆菌属需要氯高铁血红素和NAD)上继代培养。在培养过夜之后，将菌株在Mueller Hinton琼脂上继代培养，并再次培养过夜。观察菌落的合适的菌落形态学和不存在污染。选择分离的菌落以制备相当于0.5McFarland标准的起始接种物。使用MHB将起始接种物以1∶125稀释(此为工作接种物)，供进一步使用。通过在无菌水中稀释至最终浓度5.128mg/mL制备试验化合物。将抗生素(冷冻储存、解冻且在解冻3小时之内使用)和化合物进一步稀释至期望的工作浓度。
如下进行测定。将50μL的MHB加入到96-孔板的孔2-12中。将100μL合适稀释的抗生素加入到孔1中。从孔1中移出50μl的抗生素，并加入到孔2中，并且通过上下移液5次混合孔2的内容物。移出孔2的50μL混合物，并加入到孔3中，且如同上述混合。以相同的方式继续连续稀释直至孔12为止。从孔12移出50μl，使得所有孔都包含50μL。然后，将50μL的工作接种物加入到所有试验孔中。通过加入50μL的工作接种物和50μL的MHB至空孔中来制备生长对照孔。然后，将板在37℃下培养过夜，从培养箱中移出，并在板读数镜上对各孔进行读数。记录试验化合物抑制细菌生长的最低浓度(MIC)。
实施例：
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
[Abt] 32 16 8 4 2 1 0.5 0.25 0.125 0.06 0.03 0.015
生长 - - - - - + + + + + + +
[abt]＝孔中抗生素浓度(μg/ml)生长＝细菌生长(浊度)
说明：MIC＝2μg/mL
测定接种物浓度的试验设计(活细胞计数)
将50μl的接种物移液到孔1中。将90μl的无菌0.9％NaCl移液到96孔微量滴定板的孔2-6中。从孔1移出10μl，并且将其加入到孔2中，接着混合。从孔2移出10μl，并且与孔3的内容物混合，且依次类推，直到孔6形成连续稀释液。从每孔中移出10μl，并点样在合适的琼脂板上。将各板置于培养箱中过夜。对含有不同菌落的斑点中的菌落进行计数。通过菌落数乘以稀释因子计算活细胞计数。
孔的斑点 1 2 3 4 5 6
稀释因子 10<sup>2</sup> 10<sup>3</sup> 10<sup>4</sup> 10<sup>5</sup> 10<sup>6</sup> 10<sup>7</sup>
细菌菌株
在最低抑菌浓度(MIC)测定中检验下表所列的下述细菌菌株
*MDR，多药-耐药性；MRSA，甲氧西林-耐药性金黄色葡萄球菌；MSSA，甲氧西林-敏感性金黄色葡萄球菌；HA-MRSA，医院相关的MRSA；tet(K)，主要革兰氏阳性四环素流出机制；tet(M)，主要革兰氏阳性四环素核糖体-保护机制；ESBL+，超广谱β-内酰胺酶
结果
本发明化合物的最低抑菌浓度(MIC)值提供在表5-7中。
实施例152体内模型
A.小鼠全身感染试验设计
针对小鼠全身感染(败血症)模型的体内抗菌活性筛选化合物。在该模型中，用金黄色葡萄球菌Smith接种物腹膜内(IP)注射CD-1雌性小鼠(18-22克)，该接种物在24至48小时之内导致存活率为0％。获得该作用所需的细菌剂量是之前由毒性研究确定的。在感染后一小时，小鼠接受3mg/mL IV或30mg/mL PO。通常，每个剂量组处理六只小鼠。评价和记录48小时的动物存活率。表8记录每种化合物的48小时存活率百分数。
表8.试验化合物的48小时的存活率百分数。
B.嗜中性白细胞减少症的呼吸道感染肺炎链球菌模型
在四环素-抗性tet(M)肺炎链球菌菌株SP160攻击的嗜中性白细胞减少症的BALB/c鼠肺感染模型中测试化合物。通过用环磷酰胺预处理使小鼠的嗜中性白细胞减少，并且经由鼻内给药使其感染SP160。在感染后2小时和12小时，用30mg/kg化合物口服或用10mg/kg化合物静脉内(IV)对小鼠给药。在开始处理之后24小时，将小鼠处以安乐死，并且通过接种肺匀浆液来定量肺中细菌减少。数据记录为相对于未处理对照组肺菌落形成单位的log10减少。将试验结果显示在图1中。
图1显示化合物102和135以口服方式在肺炎链球菌SP160肺模型中与利奈唑胺同样有效(降低肺中细菌负荷)；而化合物143、130和126当口服给药时不会显著地降低肺细菌负荷。化合物102当静脉内(IV)给药时也有效；利奈唑胺当作为对照以5mg/kg IV给药时基本上不会降低肺细菌负荷。多西环素无效，因为肺炎链球菌SP160是四环素-抗性的，带有tet(M)核醣体保护机制。
C.非嗜中性白细胞减少症的呼吸道感染肺炎链球菌模型
在肺炎链球菌菌株SP514攻击的免疫活性的CD-1鼠肺感染模型中测试化合物102。经由鼻内给药使小鼠感染SP514，并且在感染后5、24和36小时经口给药30mg/kg化合物。在开始处理之后48小时，将小鼠处以安乐死，并且通过接种肺匀浆液来定量肺中细菌减少。数据记录为相对于未处理对照组肺菌落形成单位的log10减少。
在该模型中，经口给药化合物102相对于48小时未处理对照引起6.14+/-0.66的log10CFU减少(图2)。利奈唑胺作为比较剂引起3.56±0.63log10减少(图2)。
D.嗜中性白细胞减少症的呼吸道感染MRSA模型
在四环素-抗性tet(M)MRSA菌株SP160攻击的嗜中性白细胞减少症的BALB/c鼠肺感染模型中测试化合物，经由鼻内给药使其感染。在2小时和12小时，经口给药50mg/kg化合物或经IV给药10mg/kg对小鼠进行给药。在开始处理之后24小时，将小鼠处以安乐死，并且通过接种肺匀浆液来定量肺中细菌减少。数据记录为相对于未处理对照组肺菌落形成单位的log10减少。将试验结果显示在图3中。
图3显示化合物102、143和130以口服方式在MRSA SA191肺模型中与利奈唑同样有效(降低肺中细菌负荷)。化合物102当静脉内(IV)给药时比利奈唑胺更有效。四环素无效，因为MRSA菌株SA191是四环素-抗性的，带有tet(M)核醣体保护机制。
E.呼吸道感染流感嗜血杆菌模型
在经由气管内给药而用流感嗜血杆菌攻击的大鼠肺感染中测试化合物102。在5、24和48小时，大鼠经口给药100mg/kg化合物，且以50mg/kg给药阿奇霉素。对于IV给药，在5、24和48小时以25mg/kg给药化合物102。在开始处理之后72小时，将大鼠处以安乐死，并且通过接种肺匀浆液来定量肺中细菌减少。数据记录为相对于未处理对照组肺菌落形成单位的log10减少。在该模型中，口服给药化合物102相对于74小时未处理的对照引起2.93±0.27的log10CFU减少(图4)。口服给药阿奇霉素引起6.24±0.03减少。经由IV途径给药，化合物102相对于72小时未处理的对照产生3.40±0.31 log10CFU减少。
F.化合物102对选择的革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体的体外活性
研究化合物102针对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的临床重要菌种的体外活性(通过培养基微量稀释液MIC)。作为该研究的一部分，也测定针对所评价的分离株的亚型的最小杀菌浓度(MBC)，以确定作用方式。
方法
所有的分离株都是非重复性(non-duplicate)、非连续性、临床显著分离株且通过根据CLSI M7-A8(参见Clinical and Laboratory Standards Institute.Methods fordilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that growaerobically；approved standard-8th ed.CLSI document M7-A8.CLSI，Wayne，PA.Jan2009，将其全部教导以引用方式并入本文)进行培养基微量稀释来测试。
可在用时，根据CLIS M100-S20(参见Clinical and Laboratory StandardsInstitute.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing；twentieth informational supplement.CLSI document M100-S20.CLSI，Wayne，PA.Jan2010，将其全部教导以引用方式并入本文)进行质量控制和结果分析。
同时根据CLSI M26-A(参见Clinical and Laboratory StandardsInstitute.Methods for Determining Bactericidal Activity of AntimicrobialAgents；Approved Guideline.NCCLS document M26-A[ISBN1-56238-384-1].NCCLS，940West Valley Road，Suite 1400，Wayne，Pennsylvania 19087USA，1999.)针对MBC测试分离株的亚型，MBC基于对超过MIC的孔中生长的定量来确定观察到相对于初始接种物CFU3-log减少的孔来评价。
针对评价的每个比较剂和合适的ATCC对照菌株，所有MIC测试结果都在基于CLSI推荐QC范围的可接受的标准之内，除了粘菌素，其测试针对大肠杆菌ATCC 25922和绿脓杆菌ATCC 27853低于由CLSI确定的临时QC断点的一种稀释度。
结果概述
将数据列在表9-11中。表9为测试的所有试剂针对所有革兰氏阴性和革兰氏阳性生物体的抗微生物敏感性。表10为化合物102、替加环素和四环素在四环素抗性表型下的活性特征。表11为化合物102针对所选菌株的MIC和MBC结果的概述。
表9.测试的所有试剂针对所有革兰氏阴性和革兰氏阳性生物体的抗微生物敏感性
a在单独的实验室中针对相同研究组测试遗传特征在于产生β-内酰胺酶的37株大肠杆菌和24株克雷伯氏肺炎杆菌。
b应用针对肠杆菌科的FDA断点：≤2μg/ml(S)、4μg/ml(I)、≥8μg/ml(R)；针对金黄色葡萄球菌：≤0.5μg/ml(S)；对于链球菌属(除了肺炎链球菌：≤0.25μg/ml(S)
c金黄色葡萄球菌MRS包括来自金黄色葡萄球菌(MRSA PVL+)组的数据。
表10.化合物102、替加环素和四环素在四环素抗性表型下的活性特征
TET S＝四环素敏感性；TET NS＝四环素非敏感性
表11.MIC和MBC结果的概述
针对评价的革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体，化合物102的MIC通常比替加环素的MIC高2-4倍。
化合物102相对于四环素针对评价的金黄色葡萄球菌和肠杆菌科(排除志贺氏杆菌属)具有可比较的MIC，其中化合物102更有效。化合物102针对鲁氏不动杆菌、嗜麦芽窄食假单胞菌和链球菌的MIC也比四环素的低2-4倍。
化合物102针对革兰氏阳性病原体的效力大于针对革兰氏阴性病原体的效力，按照MIC50/MIC90计。
化合物102和替加环素针对评价的四环素抗性分离株的MIC相对于四环素敏感性分离株的MIC没有显著变化，并且化合物102针对四环素抗性志贺氏杆菌属、嗜麦芽窄食假单胞菌和链球菌保持功效。
化合物102的MBC∶MIC比例指示抑菌作用方式(对于89.3％的评价分离株，比例＞2)。
G.化合物102针对选择的呼吸道病原体的体外活性
研究化合物102针对引起呼吸道或急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的临床重要的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌种的体外活性(通过培养基微量稀释MIC)。
方法
所有的分离株都是非重复性、非连续性、临床显著分离株且通过根据CLSI M7-A8(参见Clinical and Laboratory Standards Institute.Methods for dilutionantimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically；approved standard-8th ed.CLSI文件M7-A8.CLSI，Wayne，PA.Jan 2009，将其全部教导以引用方式并入本文)；CLSI M45-A(参见Clinical and Laboratory StandardsInstitute.Methods for antimicrobial dilution and disk susceptibility testingof infrequently isolated or fastidious bacteria；approved guideline.CLSI文件M45-A.CLSI，Wayne，PA.May 2006，将其全部教导以引用方式并入本文)进行培养基微量稀释来测试。
可在用时，根据CLSI M100-S20(参见Clinical and Laboratory StandardsInstitute.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing；twentieth informational supplement.CLSI文件M 100-S20.CLSI，Wayne，PA.Jan 2010，将其全部教导以引用方式并入本文)进行质量控制和结果分析。
在每个测试日，针对评价的各比较剂和合适的ATCC对照菌株，所有MIC测试的结果都在基于CLSI推荐QC范围的可接受的标准之内。
结果概述
将活性特征列在表12-14中。表12为化合物102及其它比较剂针对评价的革兰氏阳性病原体的活性特征。表13为化合物102及其它比较剂针对评价的革兰氏阴性病原体的活性特征。表14为化合物102及其它比较剂在四环素表型下针对评价的病原体的活性特征。
表12.化合物102及其它比较剂针对评价的革兰氏阳性病原体的活性特征
1由于苯唑西林未作为当前研究的一部分进行测试，所以甲氧西林表型是基于之前对这些分离株进行的苯唑西林试验。
2使用来自之前测试的青霉素MIC来确定青霉素表型，因为仅测试低至0.12mg/mL的青霉素，并且具有MIC＜0.12mg/mL的分离株不能解释为具有敏感性或中度敏感性
3没有可获得用于解释MIC的CLSI/FDA标准
MSSA：甲氧西林-敏感性金黄色葡萄球菌；MSCoNS：甲氧西林-敏感性凝固酶阴性葡萄球菌；MRCoNS：甲氧西林-抗性凝固酶阴性葡萄球菌
PEN：青霉素；VAN：万古霉素；S：敏感性；I：中度敏感性；R：抗性；NS：非敏感性；NA：不适用
表13.化合物102及其它比较剂针对评价的革兰氏阴性病原体的活性特征
表14.化合物102及其它比较剂在四环素表型下针对评价的病原体的活性特征
NA：不适用；TET：四环素；S：敏感性；NS：非敏感性
针对评价的革兰氏阳性需氧病原体，化合物102针对葡萄球菌的MIC与四环素的MIC相当，并且针对肺炎球菌和β-溶血性链球菌的MIC比四环素的MIC低好几倍；化合物102的MIC通常比替加环素的MIC高2-4倍。
针对评价的革兰氏阴性呼吸道病原体，化合物102具有与四环素类似的MIC；化合物102的MIC通常比替加环素的MIC高2-4倍。
由于化合物102针对四环素抗性分离株的MIC比四环素敏感性分离株的至多高2-4倍，则四环素抗性对化合物102的总活性特征具有极小的影响。
H.针对重组表达四环素-抗性基因的大肠杆菌DH10B的抗菌活性
通过PCR从基因测序确认具有这些四环素-抗性决定子的临床分离株来扩增编码tet(A)、tet(B)、tet(K)、tet(M)、tet(X)和作为对照的大肠杆菌β-半乳糖苷酶(lacZ)的基因，并且克隆到没有任何亲和标签的L-阿拉伯糖诱导型表达系统(pBAD-Myc-His，Invitrogen，Carlsbad，CA)中。将质粒转化，并在大肠杆菌DH10B细胞(Invitrogen，Carlsbad，CA)中表达。将克隆的插入物测序，以证实四环素抗性基因序列，并与GenBank中报道的序列进行比较(登录号；tet(A)，AJ419171；tet(B)，AP0961；tet(K)，AJ888003；tet(M)，X90939.1；tet(X)，M37699)。在包含氨苄西林50mg/mL的Mueller Hinton培养基中培养细胞，在用作包含氨苄西林50mg/mL的MIC测定物中的接种体之前，在30℃下用1％阿拉伯糖(tet(A)、tet(B)、tet(M)、tet(X))或0.1％阿拉伯糖(tet(K))预诱导30分钟。在35℃下，培养MIC测定物，并且其它方面按照Clinical Laboratory Standards Institute指导方案，将得到的数据显示在表15中。
表15.针对重组表达四环素-抗性基因的大肠杆菌DH10B的MIC值
EC971 EC1153 EC969 EC970 EC1082 EC1083
化合物 LacZ Tet(X) TetM TetK TetA TetB
米诺环素 0.5 4 64 1 8 16
四环素 2 ＞32 64 64 ＞128 ＞128
替加环素 0.0625 2 0.125 0.0625 1 0.0625
化合物102 2 4 1 0.5 2 1
头孢曲松 0.125 0.125 0.5 0.0625 0.0625 0.0625
tet(X)编码称为黄素-依赖性单加氧酶的针对许多四环素的灭活酶。
tet(A)和tet(B)编码常见于革兰氏阴性菌中的四环素-特异性流出泵。
tet(K)编码主要见于革兰氏阳性菌中的四环素-特异性流出泵。
tet(M)编码广泛分布在革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌中的四环素-特异性核醣体保护机制。
I.测定体外抗性发展
为了评估体内抗性发展，分析化合物102的体外抗性选择的倾向。通过在包含5xMIC的化合物的Mueller Hinton琼脂板上重复接种金黄色葡萄球菌SA101和肺炎链球菌SP106的稠悬浮液(每次接种～1010个菌落形成单位(CFU))来测定自发抗性频率。对于SP106测试，向各板补充5％的去纤维蛋白绵羊血。通过在给定浓度下生长的菌落数除以接种的CFU总数来计算抗性频率。对于SA101和SP106，化合物102的自发抗性频率分别为＜2.2×10-10和1×10-8。对于SA101和SP106，左氧氟沙星(阴性)对照的自发抗性频率分别为＜2.2×10-10和＜3.13×10-9。对于SA101和SP106，利福平(阳性)对照的自发抗性频率分别为2.0×10-8和2.88×10-7。因此，金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌似乎都不具有对化合物102无敏感性的预存在的大种群。
J.非GLP猴药代动力学
由于对Sprague Dawley大鼠有前景的药代动力学数据的结果，在3只处理的短尾猴中评价化合物102。每只动物接受1mg/kg的单次IV给药，并且在7天清除期之后，接受10mg/kg的单次PO给药。对于每个给药途径抽取九至十个血浆样品直到24小时，放入肝素涂层的真空采集管(vacutainer tubes)中。用5点校正曲线验证剂量制剂。通过LC/MS/MS，使用内标准定量化合物的血浆浓度。在生物分析操作中包括质量控制(QC)样品(低、中、高；LLOQ＜3ng/mL的6个标准的最少值)和标准曲线(一式两份)。使用WinNonLin确定独立的和平均的PK参数±标准偏差(F，Cmax，Tmax，T1/2，CL，Vss，AUC(0-t)，AUC(0-∞)，and MRT)。将结果列在表16中。
表16.化合物102在处理的短尾猴中的药代动力学参数
a在Sprague Dawley大鼠(n＝3)中进行初始初步试验得到口服生物利用度(％F)为48.3±31.2。
K.哺乳动物光毒性的评价
为了评价化合物102在体内产生光毒性的可能性，在Charles River实验室对证实的急性光毒性活性的体内和体外模型中测试化合物102(参见Spielmann，h.，等人，Thesecond ECVAM workshop on phototoxicity testing.The report and recommendationsof ECVAM workshop 42.Altern Lab Anim，2000.28(6)：p.777-814；及Peters，B.和H.G.Holzhutter，In vitro phototoxicity testing：：development and validation ofa new concentration response analysis software and biostatistical analysesrelated to the use of various prediction models.Altern Lab Anim，2002.30(4)：p.415-32，将两篇的全部教导以引用方式并入本文)。结果显示，与多西环素不同，化合物102在中性红吸收3T3测定中的体外研究并不会在体内模型中转化为光毒性作用，该模型被认为是高含量化合物皮内蓄积的临床相关的UVA暴露的较好模拟物。
对于Crl：SKH1-hr无毛小鼠光毒性模型的体内评价，采用化合物102和对照化合物(多西环素、米诺环素、左氧氟沙星)以0.0375mg/小鼠或0.375mg/小鼠沿背部(每只小鼠的两个背侧注射部位)进行皮内注射。给载体对照组注射生理盐水。在注射前，将化合物制剂的pH调节至6.5±0.5。在给药后立即经由腹膜内注射在去离子水中的水合氯醛使小鼠轻微麻醉，然后用实验室胶带定位在塑料管上。在UVA暴露之前，将具有直径1.3cm的单孔(1.3cm2)的铝箔遮罩放置在背部中间注射部位上。将远侧给药部位遮蔽以避免UVA暴露。在曝露期间，在小鼠水平上以5±1mW/cm2的强度递送不少于20.0且不超过20.1J/cm2的UVA剂量。在制剂给药之前、给药完成之后、UVR暴露完成之后60±10分钟和4小时±30分钟，及在UVR暴露之后第1、2和3天，观察小鼠的总体外观、临床观察和UVR暴露部位和非UVA暴露部位的皮肤反应体征。结果显示阳性对照多西环素的给药导致在UVA暴露部位出现剂量依赖性光毒性(红斑、水肿)，从而证实了该测定。作为阴性对照给药的米诺环素在任一剂量下都没有产生皮肤反应。左氧氟沙星的给药在UVA暴露部位产生剂量依赖性光毒性(红斑、水肿、剥落)。在UVA暴露当天或在随后观察的三天，化合物102在0.0375或0.375mg/小鼠下没有产生指示光毒性的任何皮肤反应。
L.化合物102在嗜肺性军团病杆菌中的体外敏感性研究
军团病杆菌生物体通常与呼吸道感染有关，并且除非立即有效地治疗，否则嗜肺性军团病杆菌会引起显著的死亡率。在关于社区获得性细菌性肺炎的临床试验设计的最新FDA研讨会(2009年12月9日)中，专家组表决在非次等社区获得性细菌性肺炎(CABP)试验中包括有记载的嗜肺军团菌(L.pneumophila)的患者。因为嗜肺军团菌可引起15％的总病例死亡率，重要的是确定其对本发明化合物比如化合物102的敏感性。
方法
通过使用包含BCYE生长补充剂(BYE)的缓冲酵母提取物琼脂的标准琼脂稀释，将化合物102针对总共70株嗜肺军团菌分离株(血清群1(n＝20)、2(n＝10)、3(n＝10)、4(n＝10)、5(n＝10)和6(n＝10))的体外活性与四环素和红霉素的体外活性进行比较。
从1992到2010年，从呼吸道分离出嗜肺性军团病杆菌菌株，且通过Murray等人，Manual of Clinical Microbiology，第9版，2007，A.S.M.描述的标准方法鉴定，将其全部教导以引用方式并入本文。测定来自六个血清群的分离株，总数为70株嗜肺军团菌。使用缓冲的酵母提取物(BYE)(含有原始军团菌BCYE生长补充剂)作为培养基来测定军团菌菌株。
通过在BYE(原始BYE)、不含焦磷酸铁的BYE(修饰的BYE)和阳离子调节的Mueller-Hinton琼脂(MH)上测定金黄色葡萄球菌ATCC29213来进行初步试验，以测定化合物102和四环素的活性是否受到BCYE补充剂或铁的人为影响。
最低抑菌浓度(MIC)的测定
使用CLSI琼脂稀释法((参见Performance standards for antimicrobialsusceptibility testing；第十七期信息增刊；CLSI，M100-S17 VOL 27number 1，Clinicaland Laboratory Standards Institute，Wayne，Pa，January2007，将其教导以引用方式并入本文；和Method for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteriathat grow aerobically；approved standard 17th edition，M7-A7，Clinical andLaboratory Standards Institute(CLSI)，Wayne，PA，2006)，将其全部教导以引用方式并入本文))，通过在从0.004mg/L至64μg/ml递增化合物浓度的一系列琼脂板上重复接种生物体来测定MIC。红霉素和四环素从Sigma Chemicals，Mississauga，Ont.获得。
结果
仅原始BYE支持嗜肺军团菌生长。初步试验显示BYE相对于MH使针对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MIC增加16-至64倍(表17和18)。这些结果提示在原始BYE中获得的化合物102针对嗜肺军团菌的MIC值由于培养基影响而人为提高。
表17.采用原始BYE、修饰的BYE和阳离子调节的Mueller Hinton培养基对嗜肺军团菌ATCC33152的初步研究
NG＝无生长
表18.采用原始BYE、修饰的BYE和阳离子调节的Mueller Hinton培养基对金黄色葡萄球菌ATCC29213的初步研究
NG＝无生长
*采用阳离子调节的Mueller-Hinton的预期MIC范围
**采用阳离子Mueller-Hinton的预期MIC范围
***采用原始BYE的预期MIC范围，数据得自之前的研究。
将化合物102、四环素和红霉素对抗所有嗜肺性军团病杆菌血清群的活性显示在表19中。使用原始BYE培养基，化合物102、四环素和红霉素针对来自所有嗜肺军团菌血清群的MIC90值分别为8、8和0.5mg/L。
表19所有血清群的嗜肺性军团病杆菌在原始BYE培养基中的敏感性
将本文引用的所有专利、公开的申请和参考文献的全部内容以引用方式并入本文。
虽然已经参照其示例性实施方案特别地显示和描述了本发明，但本领域技术人员应当理解可以在形式和细节方面对其进行各种改变而不会背离附加权利要求涵盖的本发明范围。

Claims (39)

1.结构式I的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
X为卤素；
环A选自：
R1为-(C1-C8)烷基、-(C3-C12)环烷基、
结构式I中的每个烷基或亚烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、氟-取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基和-N(R5)(R5)；
每个R5独立地选自氢和(C1-C4)烷基，其中由R5代表的基团中的每个烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基；和
m为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R1为(C1-C3)直链烷基，任选地被一个或多个下述基团取代：1至5个甲基、单个羟基、和1至3个氟基。
3.权利要求1的化合物，其中:
环A为
X是氟；和
R1选自(C1-C4)烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R1选自异丙基、丙基或乙基。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自以下任一者：
或以上任一者的药学上可接受盐。
6.药物组合物，包含药学可接受的载体或稀释剂和权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6的组合物用于制备治疗或预防受试者中感染或定植的药物的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述感染由作为其感染过程的一部分的细胞内生长的生物体引起。
9.权利要求7的用途，其中所述感染由革兰氏阳性生物体引起。
10.权利要求9的用途，其中所述革兰氏阳性生物体选自杆菌纲；放线菌门；和梭菌纲。
11.权利要求10的用途，其中所述杆菌纲生物体选自葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、杆菌属和李斯特菌属。
12.权利要求10的用途，其中所述放线菌门生物体选自丙酸菌属、棒状杆菌属、奴卡氏菌属和放线菌属。
13.权利要求10的用途，其中梭菌纲生物体选自梭菌属。
14.权利要求7的用途，其中所述感染由革兰氏阴性生物体引起。
15.权利要求14的用途，其中所述革兰氏阴性生物体选自肠杆菌科、拟杆菌科、弧菌科、巴斯德菌科、假单胞菌科、奈瑟氏球菌科、立克次体、莫拉菌科、变形菌科族的任何种类、不动细菌属、缠绕杆菌属和弯曲杆菌属。
16.权利要求7的用途，其中所述感染由选自立克次体目和衣原体目的生物体引起。
17.权利要求7的用途，其中所述感染由选自衣原体门和螺旋体门的生物体引起。
18.权利要求17的用途，其中所述螺旋体门生物体选自疏螺旋体属和密螺旋体属。
19.权利要求7的用途，其中所述感染由选自柔膜细菌纲的生物体引起。
20.权利要求19的用途，其中柔膜细菌纲生物体选自支原菌属。
21.权利要求20的用途，其中支原菌属为肺炎支原体。
22.权利要求7的用途，其中所述感染由选自军团菌属和分支杆菌属的生物体引起。
23.权利要求22的用途，其中所述分支杆菌属为结核分枝杆菌。
24.权利要求7的用途，其中所述感染由对甲氧西林或β-内酰胺类中的任何抗生素具有抗性的生物体引起。
25.权利要求24的用途，其中所述β-内酰胺类选自第二代、第三代和第四代头孢菌素。
26.权利要求7的用途，其中所述感染由对喹诺酮或氟喹诺酮具有抗性的生物体引起。
27.权利要求7的用途，其中所述感染由对替加环素具有抗性的生物体引起。
28.权利要求7的用途，其中所述感染由对四环素具有抗性的生物体引起。
29.权利要求7的用途，其中所述感染由对甲氧西林具有抗性的生物体引起。
30.权利要求7的用途，其中所述感染由对万古霉素具有抗性的生物体引起。
31.权利要求7的用途，其中所述感染由对抗微生物肽或生物相似性治疗性处理具有抗性的生物体引起。
32.权利要求9的用途，其中所述革兰氏阳性生物体选自金黄色葡萄球菌、CoNS、肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌。
33.权利要求14的用途，其中所述革兰氏阴性生物体选自流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌和嗜肺性军团病杆菌。
34.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6的组合物用于制备治疗或预防受试者中呼吸道感染的药物的用途。
35.权利要求34的用途，其中所述呼吸道感染为社区获得性细菌性肺炎。
36.权利要求34的用途，其中所述呼吸道感染由选自金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌和嗜肺性军团病杆菌的细菌引起。
37.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6的组合物用于制备治疗或预防受试者中皮肤感染的药物的用途。
38.权利要求37的用途，其中所述皮肤感染为急性细菌皮肤和皮肤结构感染。
39.权利要求37的用途，其中所述皮肤感染由选自金黄色葡萄球菌、CoNS、化脓性链球菌、无乳链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌的细菌引起。
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