TWI592390B - 聚環狀四環素化合物 - Google Patents

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Description

聚環狀四環素化合物 【相關申請案】
本申請案主張2010年3月31日申請之美國臨時申請案第61/319,614號之權益。上述申請案之全部教示係以引用方式併入本文中。
本發明係關於一種由結構式(I)表示之化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽、包含其之醫藥組成物及其治療用途。
四環素為廣泛用於人類及獸醫學之廣譜抗微生物劑。藉由醱酵或半合成生產之四環素總產量每年達數千公噸。
為達成治療目的而廣泛使用四環素已引起甚至在高敏感性細菌種類中亦產生對此等抗生素之抗性。因此，需要針對其他四環素反應性疾病或病症具有改良之抗細菌活性及功效的新四環素類似物。
本發明之第一具體實例係關於一種由結構式(I)表示之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X係選自鹵基、-R、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、N(R)C(O)OR’及N(R)S(O)mR’，其中：各R係獨立地選自H、(C1-C6)烷基、碳環基或雜環基，或兩個R基團連同其等所鍵結之原子一起形成4員至7員非芳族雜環基；及R’為(C1-C6)烷基、碳環基或雜環基；環A為除所示氮原子之外亦視情況含有1至2個獨立地選自N、S及O之雜原子的5員至7員非芳族雜環，其中：R1係選自氫、-(C1-C8)烷基、-(C0-C6)伸烷基-碳環基、-(C0-C6)伸烷基-雜環基、-(C1-C6)伸烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)伸烷基-O-碳環基、-(C2-C6)伸烷基-O-雜環基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳環基、-S(O)m-雜環基、-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-碳環基、-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-雜環基、-C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-雜環基、-C(O)-碳環基、-S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)及-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-碳環基、-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-雜環基，或R1連同與R1所鏈結之氮原子相鄰的環原子一起形成稠合至環A的飽和雜環；R2及R3各獨立地選自氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C6)伸烷基-碳環基、-(C0-C6)伸烷基-雜環基、-(C2-C6)伸烷基-O-碳環基、-(C2-C6)伸烷基-O-雜環基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳環基、-S(O)m-雜環基、-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-碳環基及-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-雜環基；或R2及R3連同其等所鍵結之氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視情況包含1至4個獨立地選自N、S及O之其他雜原子；各R4係獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、碳環基、雜環基或天然存在之胺基酸側鏈部分，或兩個R4連同其等所鍵結之共同碳原子一起形成3員至7員非芳族碳環基或4員至7員非芳族雜環基，其中由兩個R4形成之雜環基包含1至3個獨立地選自N、S及O之雜原子；環A上任何可取代之碳原子視情況(i)經1至2個獨立地選自-(C1-C4)烷基及-(C0-C4)伸烷基-碳環基之取代基取代；或(ii)經=O取代；(iii)連同相鄰環原子一起形成3員至7員飽和碳環基或4員至7員飽和雜環基環；或(iv)螺式稠合(spyrofused)至3員至7員飽和碳環基；環A上之任何其他N雜原子經氫、C1-C6烷基、碳環基或雜環基取代；結構式I中之各烷基或伸烷基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：鹵基、-OH、=O、-O-(C1-C4)烷基、經氟取代之(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基及-N(R5)(R5)；環A或稠合至環A之飽和雜環之取代基的各碳環基或雜環基部分視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：鹵基、-(C1-C4)烷基、-OH、=O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)伸烷基-O-(C1-C4)烷基、經鹵基取代之(C1-C4)烷基、經鹵基取代之O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(經氟取代之(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(R5)(R5)及CN；各R5係獨立地選自氫及(C1-C4)烷基，其中由R5表示之基團中之各烷基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、鹵基、-OH、-O-(C1-C4)烷基及-(C1-C4)伸烷基-O-(C1-C4)烷基；及各m獨立地為1或2，限制條件為當X為氫時，環A不為未經取代之二價哌啶基團。
在第一具體實例之一態樣中，X　係選自鹵基、-R’、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、N(R)C(O)OR’及N(R)S(O)mR’；及R’為(C1-C6)烷基、碳環基或雜環基，其中其餘變數之涵義係如第一具體實例中所定義。
本發明之另一具體實例係關於一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及由結構式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。該醫藥組成物用於諸如治療個體之感染(例如細菌感染)的療法中。
本發明之另一具體實例為一種治療個體之感染(例如細菌感染)的方法，其包含投予該個體有效量之由結構式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一具體實例為一種預防個體之感染(例如細菌感染)的方法，其包含投予該個體有效量之由結構式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一具體實例為由結構式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療個體之感染(例如細菌感染)之藥物。
本發明之另一具體實例為由結構式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以預防個體之感染(例如細菌感染)之藥物。
本發明之另一具體實例為由結構式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於諸如治療或預防個體之感染(例如細菌感染)之療法中。
根據下文中對本發明之示例性具體實例所作的更具體之描述且如隨附圖式中所示，上述內容將為顯而易知的，其中相同參考字符在所有不同圖中係指相同部分。該等圖式未必按比例繪製，而是著重於說明本發明之具體實例。
變數之涵義及替代性涵義
本發明係關於一種由結構式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。結構式I中之變數及本文描述之各具體實例的涵義及替代性涵義係提供於以下段落中。應瞭解，本發明涵蓋本文定義之取代基變數(亦即R1、R2、R3等)的所有組合。
X係選自鹵基、-R、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR’及-N(R)S(O)mR’，其中各R係獨立地選自H、(C1-C6)烷基、碳環基或雜環基；或兩個R基團連同其等所鍵結之原子一起形成4員至7員非芳族雜環基；且R’為(C1-C6)烷基、碳環基或雜環基。
或者，X係選自鹵基、-R’、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR’及-N(R)S(O)mR’，其中各R係獨立地選自H、(C1-C6)烷基、碳環基或雜環基；或兩個R基團連同其等所鍵結之原子一起形成4員至7員非芳族雜環基；且R’為(C1-C6)烷基、碳環基或雜環基。
此外，X係選自氟、氯、氫、甲氧基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲基胺基。或者，X係選自氟、氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲基胺基。
X係選自氟、氯、甲氧基、三氟甲基及二甲基胺基。或者，X為甲氧基或二甲基胺基。特定而言，X為氟。
環A為除所示氮原子之外亦視情況含有1至2個獨立地選自N、S及O之雜原子的5員至7員非芳族雜環。
環A係選自及。特定而言，環A為。或者，環A為。或者，環A為。
R1係選自氫、-(C1-C8)烷基、-(C0-C6)伸烷基-碳環基、-(C0-C6)伸烷基-雜環基、-(C1-C6)伸烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)伸烷基-O-碳環基、-(C2-C6)伸烷基-O-雜環基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳環基、-S(O)m-雜環基、-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-碳環基、-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-雜環基、-C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-雜環基、-C(O)-碳環基、-S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)及-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-碳環基、-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-雜環基，或R1連同與R1所鍵結之氮原子相鄰的環原子一起形成稠合至環A的飽和雜環。
或者，R1係選自氫、-(C1-C8)烷基、-(C2-C4)伸烷基-O-(C1-C4)烷基、-(C0-C3)伸烷基-(飽和雜環)、-(C0-C3)伸烷基-(C3-C7)環烷基、-C(O)-(C1-C3)伸烷基-N(R2)(R3)，或R1連同與R1所鍵結之氮原子相鄰的環原子一起形成稠合至環A的飽和雜環；其中R1或稠合至環A之飽和雜環的任何烷基或伸烷基部分視情況經氟或羥基取代。
此外，R1係選自：氫；視情況經以下一或多者取代之(C1-C3)直鏈烷基：1至5個甲基、單個羥基、單個甲氧基、1至3個氟基、單個飽和雜環及單個(C3-C7)環烷基；(C3-C7)環烷基；四氫呋喃基；及-C(O)-CH2-N(R2)(R3)；或R1連同與R1所鍵結之氮原子相鄰之環原子一起形成稠合至環A的吡咯啶基或哌啶基環，其中稠合至環A之吡咯啶基或哌啶基環視情況經羥基或氟取代。
或者，R1係選自乙基、丙基、(C3-C5)分支鏈烷基、(C3-C5)環烷基、(C1-C3)伸烷基-環丙基、-C(O)CH2NH-環戊基及-C(O)CH2-吡咯啶-1-基，其中R1視情況經氟取代。或者，R1係選自3-氟乙基、丙基、異丙基、第二丁基、第三丁基、(C3-C5)環烷基、-C(CH3)2-環丙基、-C(O)CH2NH-環戊基及-C(O)CH2-(3-氟吡咯啶-1-基)。或者，R1進一步選自第三戊基。在另一種替代形式中，R1係選自氫及(C1-C4)烷基。或者，R1係選自氫、甲基、異丁基及第三丁基。
R2及R3各獨立地選自氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C6)伸烷基-碳環基、-(C0-C6)伸烷基-雜環基、-(C2-C6)伸烷基-O-碳環基、-(C2-C6)伸烷基-O-雜環基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳環基、-S(O)m-雜環基、-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-碳環基及-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-雜環基；或R2及R3連同其等所鍵結之氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視情況包含1至4個獨立地選自N、S及O之其他雜原子。
或者，R2係選自氫及(C1-C3)烷基且R3係選自(C1-C3)烷基及(C3-C7)環烷基，或R2及R3連同其等所鍵結之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中該雜環基視情況經氟取代。
在另一種替代形式中，R2及R3同時為甲基；R2為氫且R3為C3-C7環烷基；或R2及R3連同其等所鍵結之氮原子一起形成吡咯啶基環，該吡咯啶基環視情況經氟取代。
各R4係獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、碳環基、雜環基或天然存在之胺基酸側鏈部分。
或者，兩個R4連同其等所鍵結之共同碳原子一起形成3員至7員非芳族碳環基或4員至7員非芳族雜環基，其中由兩個R4形成之雜環基包含1至3個獨立地選自N、S及O之雜原子。
環A上任何可取代之碳原子視情況
(i)經1至2個獨立地選自-(C1-C4)烷基及-(C0-C4)伸烷基-碳環基之取代基取代；或
(ii)經=O取代；
(iii)連同相鄰環原子一起形成3員至7員飽和碳環基或4員至7員飽和雜環基環；或
(iv)螺式稠合至3員至7員飽和碳環基。
環A上之任何其他N雜原子經氫、(C1-C6)烷基、碳環基或雜環基取代。
結構式I中之各烷基或伸烷基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：鹵基、-OH、=O、-O-(C1-C4)烷基、經氟取代之(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基及-N(R5)(R5)。
環A或稠合至環A之飽和雜環之取代基的各碳環基或雜環基部分視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：鹵基、-(C1-C4)烷基、-OH、=O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)伸烷基-O-(C1-C4)烷基、經鹵基取代之(C1-C4)烷基、經鹵基取代之O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(經氟取代之(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(R5)(R5)及CN。
各R5係獨立地選自氫及(C1-C4)烷基，其中由R5表示之基團中之各烷基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、鹵基、-OH、-O-(C1-C4)烷基及-(C1-C4)伸烷基-O-(C1-C4)烷基。
在一種替代形式中，當X為氫時，環A不為未經取代之二價哌啶基團。
各m獨立地為1或2。
R6a係選自氫及甲基。
R6係選自氫、視情況經羥基或苯基取代之(C1-C4)烷基；或R6連同R1及其等所分別鍵結之氮原子及碳原子一起形成稠合至環A的吡咯啶基或哌啶基環，其中該吡咯啶基或哌啶基環視情況經-OH或-F取代；或R6及R6a連同其兩者所鍵結之碳原子一起形成環丙基環。
或者，R6係選自氫、(R)-(C1-C4)烷基或-CH2-苯基，或R1及R6連同其等所分別鍵結之氮原子及碳原子一起形成稠合至環A的吡咯啶基環。此外，R6係選自氫、(R)-甲基、(R)-異丁基、(R)-第二丁基、(R)-異丙基及-CH2-苯基。此外，R1及R6中之至少一者不為氫。
R7a及R7b各為氫。或者，R7a及R7b共同形成=O。
本發明之第一具體實例係關於一種由結構式(I)表示之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X係選自鹵基、-R、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、N(R)C(O)OR’及N(R)S(O)mR’，其中：各R係獨立地選自H、(C1-C6)烷基、碳環基或雜環基，或兩個R基團連同其等所鍵結之原子一起形成4員至7員非芳族雜環基；及R’為(C1-C6)烷基、碳環基或雜環基；環A為除所示氮原子之外亦視情況含有1至2個獨立地選自N、S及O之雜原子的5員至7員非芳族雜環，其中：R1係選自氫、-(C1-C8)烷基、-(C0-C6)伸烷基-碳環基、-(C0-C6)伸烷基-雜環基、-(C1-C6)伸烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)伸烷基-O-碳環基、-(C2-C6)伸烷基-O-雜環基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳環基、-S(O)m-雜環基、-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-碳環基、-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-雜環基、-C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-雜環基、-C(O)-碳環基、-S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)及-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-碳環基、-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-雜環基，或R1連同與R1所鍵結之氮原子相鄰的環原子一起形成稠合至環A的飽和雜環；R2及R3各獨立地選自氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C6)伸烷基-碳環基、-(C0-C6)伸烷基-雜環基、-(C2-C6)伸烷基-O-碳環基、-(C2-C6)伸烷基-O-雜環基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳環基、-S(O)m-雜環基、-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-碳環基及-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-雜環基；或R2及R3連同其等所鍵結之氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視情況包含1至4個獨立地選自N、S及O之其他雜原子；各R4係獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、碳環基、雜環基或天然存在之胺基酸側鏈部分，或兩個R4連同其等所鍵結之共同碳原子一起形成3員至7員非芳族碳環基或4員至7員非芳族雜環基，其中由兩個R4形成之雜環基包含1至3個獨立地選自N、S及O之雜原子；環A上任何可取代之碳原子視情況(i)　經1至2個獨立地選自-(C1-C4)烷基及-(C0-C4)伸烷基-碳環基之取代基取代；或(ii)　經=O取代；(iii)　連同相鄰環原子一起形成3員至7員飽和碳環基或4員至7員飽和雜環基環；或(iv)　螺式稠合至3員至7員飽和碳環基；環A上之任何其他N雜原子經氫、C1-C6烷基、碳環基或雜環基取代；結構式I中之各烷基或伸烷基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：鹵基、-OH、=O、-O-(C1-C4)烷基、經氟取代之(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基及-N(R5)(R5)；環A或稠合至環A之飽和雜環之取代基的各碳環基或雜環基部分視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：鹵基、-(C1-C4)烷基、-OH、=O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)伸烷基-O-(C1-C4)烷基、經鹵基取代之(C1-C4)烷基、經鹵基取代之O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(經氟取代之(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(R5)(R5)及CN；各R5係獨立地選自氫及(C1-C4)烷基，其中由R5表示之基團中之各烷基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、鹵基、-OH、-O-(C1-C4)烷基及-(C1-C4)伸烷基-O-(C1-C4)烷基；及各m獨立地為1或2，限制條件為當X為氫時，環A不為未經取代之二價哌啶基團。
在第一具體實例之一態樣中，X係選自氟、氯、氫、甲氧基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲基胺基，其中其餘變數之涵義係如第一具體實例中或上文所述之涵義或替代性涵義中所定義。
在第一具體實例之第二態樣中，X係選自鹵基、-R’、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、N(R)C(O)OR’及N(R)S(O)mR’；及R’為(C1-C6)烷基、碳環基或雜環基，其中其餘變數之涵義係如第一具體實例中或上文所述之涵義或替代性涵義中所定義。
在第一具體實例之第三態樣中，X係選自氟、氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲基胺基；其中其餘變數之涵義係如第一具體實例之第二態樣中或上文所述之涵義或替代性涵義中所定義。
在第一具體實例之第四態樣中，R1係選自氫、-(C1-C8)烷基、-(C2-C4)伸烷基-O-(C1-C4)烷基、-(C0-C3)伸烷基-(飽和雜環)、-(C0-C3)伸烷基-(C3-C7)環烷基、-C(O)-(C1-C3)伸烷基-N(R2)(R3)，或R1連同與R1所鍵結之氮原子相鄰的環原子一起形成稠合至環A的飽和雜環；其中：R1或稠合至環A之飽和雜環的任何烷基或伸烷基部分視情況經氟或羥基取代；R2係選自氫及(C1-C3)烷基；R3係選自(C1-C3)烷基及(C3-C7)環烷基，或R2及R3連同其等所鍵結之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中該雜環基視情況經氟取代，其中其餘變數之涵義係如第一具體實例中或上文所述之涵義或替代性涵義中所定義。
在第一具體實例之第五態樣中，其中：R1係選自：氫；視情況經以下一或多者取代之(C1-C3)直鏈烷基：1至5個甲基、單個羥基、單個甲氧基、1至3個氟基、單個飽和雜環及單個(C3-C7)環烷基；(C3-C7)環烷基；四氫呋喃基；及-C(O)-CH2-N(R2)(R3)，其中R2與R3同時為甲基；R2為氫且R3為C3-C7環烷基；或R2及R3連同其等所鍵結之氮原子一起形成吡咯啶基環，該吡咯啶基環視情況經氟取代，或R1連同與R1所鍵結之氮原子相鄰之環原子一起形成稠合至環A的吡咯啶基或哌啶基環，其中稠合至環A之吡咯啶基或哌啶基環視情況經羥基或氟取代，其中其餘變數之涵義係如第一具體實例中或上文所述之涵義或替代性涵義中所定義。
在第二具體實例中，本發明化合物係由結構式(I)表示，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係選自及
R6a係選自氫及甲基；及R6係選自氫、視情況經羥基或苯基取代之(C1-C4)烷基；或R6連同R1及其等所分別鍵結之氮原子及碳原子一起形成稠合至環A的吡咯啶基或哌啶基環，其中該吡咯啶基或哌啶基環視情況經-OH或-F取代；或R6及R6a連同其兩者所鍵結之碳原子一起形成環丙基環；及R7a及R7b各為氫或共同形成=O；其中其餘變數之涵義係如第一具體實例或其態樣中或上文所述之涵義或替代性涵義中所定義。
舉例而言，第二具體實例之化合物係由結構式(II)、(IIIa)、(IVa)、(Va)或(VIa)表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中其餘變數之涵義係如第一具體實例或其態樣、第二具體實例中或上文所述之涵義或替代性涵義中所定義。
在第三具體實例中，本發明化合物係由結構式(I)表示，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為；X係選自氟、氯、甲氧基、三氟甲基及二甲基胺基；及R1係選自乙基、丙基、(C3-C5)分支鏈烷基、(C3-C5)環烷基、(C1-C3)伸烷基-環丙基、-C(O)CH2NH-環戊基及-C(O)CH2-吡咯啶-1-基，其中R1視情況經氟取代，其中其餘變數之涵義係如第一或第二具體實例或其態樣中或上文所述之涵義或替代性涵義中所定義。
在第三具體實例之一特定態樣中，X係選自氟、氯、甲氧基、三氟甲基及二甲基胺基；及R1係選自3-氟乙基、丙基、異丙基、第二丁基、第三丁基、(C3-C5)環烷基、-C(CH3)2-環丙基、-C(O)CH2NH-環戊基、-C(O)CH2-(3-氟吡咯啶-1-基)；且當X為甲氧基或二甲基胺基時，R1進一步選自第三戊基，其中其餘變數之涵義係如第一或第二具體實例或其態樣中或上文所述之涵義或替代性涵義中所定義。
在第四具體實例中，本發明化合物係由結構式(I)表示，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為，X為氟；及R1係選自氫、(C1-C4)烷基，其中其餘變數之涵義係如第一或第二具體實例或其態樣中或上文所述之涵義或替代性涵義中所定義。
在第四具體實例之一特定態樣中，R1係選自異丙基、丙基或乙基，其中其餘變數之涵義係如第一或第二具體實例或其態樣中或上文所述之涵義或替代性涵義中所定義。
在第五具體實例中，本發明化合物係由結構式(I)表示，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為；X為氟；R1係選自氫、(C1-C4)烷基；R6係選自氫、(R)-(C1-C4)烷基或-CH2-苯基，或R1及R6連同其等所分別鍵結之氮原子及碳原子一起形成稠合至環A的吡咯啶基環；R7a及R7b各為氫或共同形成=O，其中R1及R6中之至少一者不為氫，其中其餘變數之涵義係如第一或第二具體實例或其態樣中或上文所述之涵義或替代性涵義中所定義。
在第五具體實例之一特定態樣中，R1係選自氫、甲基、異丁基及第三丁基；及R6係選自氫、(R)-甲基、(R)-異丁基、(R)-第二丁基、(R)-異丙基及-CH2-苯基。「(R)」表示R6所連接之碳原子處的手性。特定結構如下：(R)-甲基：；(R)-異丁基：；(R)-第二丁基：；及(R)-異丙基：。
或者，R1及R6連同其等所分別鍵結之氮原子及碳原子一起形成稠合至環A的吡咯啶基環。其餘變數之涵義係如第一或第二具體實例或其態樣中或上文所述之涵義或替代性涵義中所定義。
由結構式(II)表示之例示性化合物展示於以下表1-4中：
在第六具體實例中，本發明化合物係由表1、2、3或4中所示之任一結構式表示，或其醫藥學上可接受之鹽。
在第七具體實例中，本發明化合物為選自化合物100、103、110、112、113、114、115、118、119、120、121、123、124、125、126、127、128、129、130、132、135、138、141、142、143、144、145、148及149中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在第八具體實例中，本發明化合物為選自化合物300、304及307中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在第九具體實例中，本發明化合物為選自化合物400、404、405、406、407、408、409、410、412、413、416、417、419、421、422、423、424、427、428及429中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
定義
「烷基」意謂具有指定碳原子數目的視情況經取代之飽和脂族分支鏈或直鏈單價烴基。因此，「(C1-C6)烷基」意謂具有呈直鏈或分支鏈排列之1至6個碳原子之基團。「(C1-C6)烷基」包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基。
「伸烷基」意謂具有指定碳原子數目的視情況經取代之飽和脂族分支鏈或直鏈二價烴基。因此，「(C1-C6)伸烷基」意謂具有呈直鏈排列之1至6個碳原子之二價飽和脂族基，例如-[(CH2)n]-，其中n為1至6之整數，「(C1-C6)伸烷基」包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基。或者，「(C1-C6)伸烷基」意謂具有呈分支鏈排列之1至6個碳原子之二價飽和基團，例如：-[(CH2CH2CH2CH2CH(CH3)]-、-[(CH2CH2CH2CH2C(CH3)2]-、-[(CH2C(CH3)2CH(CH3))]-及其類似基團。特定分支鏈C3伸烷基為，且特定C4伸烷基為。
結構式I中之各烷基或伸烷基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：鹵基、-OH、=O、-O-(C1-C4)烷基、經氟取代之(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基及-N(R5)(R5)。
「芳基」或「芳族」意謂芳族單環或聚環狀(例如雙環或三環)碳環系統。在一具體實例中，「芳基」為6員至12員單環或雙環系統。芳基系統包括(但不限於)苯基、萘基、茀基、茚基、薁基及蒽基。
「碳環基」意謂僅具有環碳原子之環狀基團。「碳環基」包括3員至12員飽和或不飽和脂族環烴環或6員至12員芳基環。碳環基部分可為單環、稠合雙環、橋連雙環、螺雙環或聚環狀部分。
單環碳環基為具有指定碳原子數目之飽和或不飽和脂族環烴環或芳族烴環。單環碳環基包括環烷基、環烯基、環炔基及苯基。
稠合雙環碳環基具有兩個共同具有兩個相鄰環原子的環。第一個環為單環碳環基，且第二個環為單環碳環基或單環雜環基。
橋連雙環碳環基具有兩個共同具有三個或三個以上相鄰環原子的環。第一個環為單環碳環基，且第二個環為單環碳環基或單環雜環基。
螺雙環碳環基具有兩個僅共同具有一個環原子之環。第一個環為單環碳環基，且第二個環為單環碳環基或單環雜環基。
聚環狀碳環基具有兩個以上之環(例如，三個形成三環系統之環)，且相鄰環共同具有至少一個環原子。第一個環為單環碳環基，且其餘環結構為單環碳環基或單環雜環基。聚環狀環系統包括稠合、橋連及螺環系統。稠合聚環狀環系統具有至少兩個共同具有兩個相鄰環原子的環。螺聚環狀環系統具有至少兩個僅共同具有一個環原子之環。橋連聚環狀環系統具有至少兩個共同具有三個或三個以上相鄰環原子之環。
「環烷基」意謂飽和脂族環烴環。因此，「C3-C7環烷基」意謂(3員至7員)飽和脂族環烴環之烴基。C3-C7環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
「環烯」意謂在環中具有一或多個雙鍵之脂族環烴環。
「環炔」意謂在環中具有一或多個參鍵之脂族環烴環。
「雜」係指環系統中之至少一個碳原子成員置換為至少一個選自N、S及O之雜原子。「雜」亦指置換非環系統中之至少一個碳原子成員。雜環系統或雜非環系統的1、2、3或4個碳原子成員可置換為雜原子。
「雜環基」意謂含有1、2、3、4或5個獨立地選自N、O或S之雜原子的環狀4員至12員飽和或不飽和脂族或芳族環。當一個雜原子為S時，其可視情況經單氧化或雙氧化(亦即-S(O)-或-S(O)2-)。雜環基可為單環、稠合雙環、橋連雙環、螺雙環或聚環狀基團。
「飽和雜環基」意謂無任何不飽和度(亦即，無雙鍵或參鍵)之脂族雜環基。其可為單環、稠合雙環、橋連雙環、螺雙環或聚環狀基團。
單環飽和雜環基之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌、氮雜環庚烷、六氫嘧啶、四氫呋喃、四氫哌喃、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉1,1-二氧化物、四氫-2H-1,2-噻、四氫-2H-1,2-噻1,1-二氧化物、異噻唑啶、異噻唑啶1,1-二氧化物。
稠合雙環雜環基具有兩個共同具有兩個相鄰環原子的環。第一個環為單環雜環基，且第二個環為單環碳環(諸如環烷基或苯基)或單環雜環基。舉例而言，第二個環為(C3-C6)環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。或者，第二個環為苯基。稠合雙環雜環基之實例包括(但不限於)八氫環戊二烯并[c]吡咯基、吲哚啉、異吲哚啉、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑、2,3-二氫苯并[d]噁唑、2,3-二氫苯并[d]噻唑、八氫苯并[d]噁唑、八氫-1H-苯并[d]咪唑、八氫苯并[d]噻唑、八氫環戊二烯并[c]吡咯、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷及3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷。
螺雙環雜環基具有兩個僅共同具有一個環原子之環。第一個環為單環雜環基，且第二個環為單環碳環(諸如環烷基或苯基)或單環雜環基。舉例而言，第二個環為(C3-C6)環烷基。或者，第二個環為苯基。螺雙環雜環基之實例包括(但不限於)氮雜螺[4.4]壬烷、7-氮雜螺[4.4]壬烷、氮雜螺[4.5]癸烷、8-氮雜螺[4.5]癸烷、氮雜螺[5.5]十一烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷及3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
橋連雙環雜環基具有兩個共同具有三個或三個以上相鄰環原子的環。第一個環為單環雜環基，且另一個環為單環碳環(諸如環烷基或苯基)或單環雜環基。橋連雙環雜環基之實例包括(但不限於)氮雜雙環[3.3.1]壬烷、3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷及氮雜雙環[2.2.2]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷。
聚環狀雜環基具有兩個以上之環，其中一者為雜環基(例如，三個形成三環系統之環)，且相鄰環共同具有至少一個環原子。聚環狀環系統包括稠合、橋連及螺環系統。稠合聚環狀環系統具有至少兩個共同具有兩個相鄰環原子的環。螺聚環狀環系統具有至少兩個僅共同具有一個環原子之環。橋連聚環狀環系統具有至少兩個共同具有三個或三個以上相鄰環原子之環。
「雜芳基」或「雜芳環」意謂5員至12員單價雜芳單環或雙環基團。雜芳基含有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子。雜芳基包括(但不限於)呋喃、噁唑、噻吩、1,2,3-三唑、1,2,4-三、1,2,4-三唑、1,2,5-噻二唑1,1-二氧化物、1,2,5-噻二唑1-氧化物、1,2,5-噻二唑、1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、1,3,5-三、咪唑、異噻唑、異噁唑、吡唑、嗒、吡啶、吡啶-N-氧化物、吡、嘧啶、吡咯、四唑及噻唑。雙環雜芳基環包括(但不限於)雙環[4.4.0]稠環系統及雙環[4.3.0]稠環系統，諸如吲哚、吲哚、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、啉、呔、喹唑啉、喹喏啉、1,8-啶及喋啶。
在一個特定具體實例中，環A或稠合至環A之飽和雜環之取代基的各碳環基或雜環基部分視情況且獨立地經取代。例示性取代基包括鹵基、-(C1-C4)烷基、-OH、=O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)伸烷基-O-(C1-C4)烷基、經鹵基取代之(C1-C4)烷基、經鹵基取代之O-(C1-C4)烷基及-C(O)-(C1-C4)烷基。
本文所用之「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。「烷氧基」意謂經由氧連接原子連接之烷基。「(C1-C6)烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基及己氧基。鹵烷基及鹵環烷基包括單鹵烷基、多鹵烷基及全鹵烷基，其中各鹵素係獨立地選自氟、氯及溴。「鹵素」與「鹵基」在本文中可互換使用且各指氟、氯、溴或碘。「氟」意謂-F。如本文所用，經氟取代之(C1-C4)烷基意謂經一或多個-F基團取代之(C1-C4)烷基。經氟取代之(C1-C4)烷基之實例包括(但不限於)-CF3、-CH2CF3、-CH2CF2H、-CH2CH2F及-CH2CH2CF3。「天然存在之胺基酸側鏈部分」係指天然胺基酸中存在之任何胺基酸側鏈部分。本發明之另一具體實例為一種醫藥組成物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑以及本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之稀釋劑」意謂具有足夠純度及品質以用於調配在向動物或人類適當投予時，典型地不會產生不良反應的本發明組成物且可用作藥物物質(亦即本發明化合物)之媒劑的非治療性組分。亦包括本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，含有胺或其他鹼性基團之本發明化合物的酸鹽可藉由使該化合物與適合的有機酸或無機酸反應從而產生醫藥學上可接受之陰離子鹽形式來獲得。陰離子鹽之實例包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽及三乙基碘化物鹽。
含有羧酸或其他酸性官能基之本發明化合物的鹽可藉由與適合鹼反應來製備。該種醫藥學上可接受之鹽可用提供醫藥學上可接受之陽離子的鹼製成，其包括鹼金屬鹽(尤其為鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(尤其為鈣鹽及鎂鹽)、鋁鹽及銨鹽，以及由生理學上可接受之有機鹼製成之鹽，該等有機鹼諸如有三甲胺、三乙胺、嗎啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二環己胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、2-羥基乙胺、雙-(2-羥乙基)胺、三-(2-羥乙基)胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲基哌啶、去氫松香胺、N,N’-雙去氫松香胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、三甲基吡啶、奎寧、喹啉及鹼性胺基酸(諸如離胺酸及精胺酸)。本發明亦包括各種異構體及其混合物。某些本發明化合物可以各種立體異構形式存在。立體異構體為僅在空間排列上有所不同之化合物。對映異構體為一對立體異構體，其鏡像最通常因其含有一個充當手性中心的經不對稱取代之碳原子而不可重疊。「對映異構體」意謂彼此互為鏡像且不可重疊之一對分子中之一者。非對映異構體為最通常因含有兩個或兩個以上經不對稱取代之碳原子而不呈鏡像關係的立體異構體。「R」及「S」表示圍繞一或多個手性碳原子之取代基的構型。當手性中心未確定為R或S時，存在純對映異構體或兩種構型之混合物。「外消旋物」或「外消旋混合物」意謂具有等莫耳量之兩種對映異構體的化合物，其中該等混合物不展現光學活性；亦即其不能旋轉偏振光平面。
本發明化合物可以個別異構體形式藉由異構體特異性合成而製得或自異構體混合物解析得之。習知解析技術包括使用光學活性酸形成異構體對中之各異構體之自由鹼的鹽(繼而分步結晶及再生自由鹼)；使用光學活性胺形成異構體對中之各異構體之酸形式的鹽(繼而分步結晶及再生自由酸)；使用光學純的酸、胺或醇形成異構體對中之各異構體的酯或醯胺(繼而層析分離及移除手性助劑)；或使用各種熟知之層析法解析起始物質或最終產物之異構體混合物。當根據結構命名或描繪所揭示之化合物的立體化學時，所命名或描繪之立體異構體相對於其他立體異構體為至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%純。當根據結構命名或描繪單一對映異構體時，所描繪或命名之對映異構體為至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%光學純。重量百分比光學純度為所存在之對映異構體的重量除以所存在之對映異構體與其光學異構體之重量的組合重量所得之比值。本發明亦提供一種治療或預防患有四環素反應性疾病或病症之個體的方法，其包含投予該個體有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
「四環素反應性疾病或病症(Tetracycline-responsive disease or disorder)」係指可藉由投予本發明之四環素化合物來治療、預防或者改善的疾病或病症。四環素反應性疾病或病症包括感染、癌症、發炎病症、自體免疫疾病、動脈硬化、角膜潰瘍、肺氣腫、關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎、多發性硬化症、骨肉瘤、骨髓炎、支氣管擴張症、慢性肺阻塞性疾病、皮膚及眼部疾病、牙周炎、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、前列腺炎、腫瘤生長及侵襲、轉移、糖尿病、糖尿病性蛋白尿、泛細支氣管炎、主動脈或血管動脈瘤、皮膚組織創口、乾眼症、骨及軟骨退化、瘧疾、衰老、糖尿病、血管中風、神經退化性病症、心臟病、幼年糖尿病、急性及慢性支氣管炎、竇炎及呼吸道感染(包括普通感冒)、韋格納肉牙腫病(Wegener’s granulomatosis)；嗜中性皮膚病及其他發炎性疾病，諸如疱疹樣皮炎、白血球破裂性血管炎(leukocytoclastic vasculitis)、大皰性紅斑狼瘡、膿皰性牛皮癬、持久性隆起性紅斑；白斑病、盤狀紅斑狼瘡；壞疽性膿皮病、膿皰性牛皮癬、瞼炎或瞼板腺炎、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、退化性黃斑病；急性及慢性胃腸炎及結腸炎；急性及慢性膀胱炎及尿道炎；急性及慢性皮炎；急性及慢性結膜炎、急性及慢性漿膜炎、尿毒性心包炎；急性及慢性膽囊炎、囊腫性纖維化、急性及慢性陰道炎、急性及慢性葡萄膜炎、藥物反應、昆蟲咬傷、燒傷及曬傷、骨質量異常(bone mass disorder)、急性肺損傷、慢性肺病症、缺血、中風或缺血性中風、皮膚創口、主動脈或血管動脈瘤、糖尿病性視網膜病、出血性中風、血管新生，及已發現四環素化合物可具有活性之其他病狀(參見例如美國專利第5,789,395號；第5,834,450號；第6,277,061號；及第5,532,227號，其各自明確地以引用方式併入本文中)。
另外，涵蓋一種治療可受益於調節氧化氮、金屬蛋白酶、促發炎介體及細胞激素、活性氧物質、免疫反應(包括趨化性、淋巴細胞轉型、延遲性過敏反應、抗體產生、吞噬作用及吞噬細胞氧化代謝)之組分的表現及/或功能之任何疾病或疾病病狀的方法。涵蓋一種治療可受益於調節C-活性蛋白之表現及/或功能、信號傳導路徑(例如FAK信號傳導路徑)及/或增強COX-2表現及PGE2產生之任何疾病或疾病病狀的方法。涵蓋一種治療可受益於抑制新血管生成之任何疾病或疾病病狀的方法。本發明化合物可用於預防或治療重要之哺乳動物及獸醫學疾病，諸如腹瀉、泌尿道感染、皮膚及皮膚結構感染(包括創口)、蜂窩組織炎及膿腫、耳鼻喉感染、乳房炎及其類似疾病。另外，亦包括使用本發明之四環素化合物治療贅瘤之方法(van der Bozert等人,Cancer Res.,48: 6686-6690(1988))。
可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的感染包括(但不限於)皮膚感染、GI感染、泌尿道感染、生殖泌尿道感染、呼吸道感染、竇感染、中耳感染、全身感染、腹內感染、腎盂腎炎、肺炎、細菌性陰道炎、鏈球菌性喉嚨痛、慢性細菌性前列腺炎、婦科及骨盆腔感染、性傳播細菌性疾病、眼部及耳部感染、霍亂、流行性感冒、支氣管炎、痤瘡、牛皮癬、紅斑痤瘡、膿皰病、瘧疾、性傳播疾病(包括梅毒及淋病)、退伍軍人病(Legionnaires’disease)、萊姆病(Lyme disease)、落磯山斑點熱(Rocky Mountain spotted fever)、Q熱、斑疹傷寒、腺鼠疫(bubonic plague)、氣性壞疽、醫院獲得性感染、鉤端螺旋體病、百日咳、炭疽以及由造成性病淋巴肉芽腫、包涵體結膜炎或鸚鵡病之因子所致之感染。感染可為細菌性、真菌性、寄生物性及病毒性感染(包括對其他四環素化合物有抗性之感染)。在一具體實例中，感染為呼吸道感染。在一特定態樣中，呼吸道感染為社區獲得性細菌性肺炎(CABP)。在一個更特定的具體實例中，呼吸道感染(例如CABP)係由選自以下者之細菌引起：金黃色葡萄球菌(S. aureus)、肺炎鏈球菌(S. pneumoniae)、化膿性鏈球菌(S. pyogenes)、流行性感冒嗜血桿菌(H. influenza)、卡他莫拉菌(M. catarrhalis)及嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)。在另一具體實例中，感染為皮膚感染。在一特定態樣中，皮膚感染為急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)。在一個更特定的具體實例中，皮膚感染(例如ABSSSI)係由選自以下者之細菌引起：金黃色葡萄球菌、CoNS、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌(S. agalactiae)、糞腸球菌(E. faecalis)及屎腸球菌(E. faecium)。在一具體實例中，感染可能由細菌(例如厭氧或需氧細菌)引起。
在另一具體實例中，感染係由革蘭氏陽性細菌(Gram-positive bacterium)引起。在此具體實例之一特定態樣中，感染係由選自以下者之革蘭氏陽性細菌引起：桿菌綱(Bacilli)，包括(但不限於)葡萄球菌屬(Staphylococcusspp.)、鏈球菌屬(Streptococcus spp.)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)、桿菌屬(Bacillus spp.)、李氏菌屬(Listeria spp.)；放線菌門(Actinobacteria)，包括(但不限於)丙酸桿菌屬(Propionibacterium spp.)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp.)、奴卡菌屬(Nocardia spp.)、放線菌屬(Actinobacteria spp.)；及梭菌綱(Clostridia)，包括(但不限於)梭菌屬(Clostridium spp.)。在另一具體實例中，感染係由選自以下者之革蘭氏陽性細菌引起：金黃色葡萄球菌、CoNS、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌及屎腸球菌。
在另一具體實例中，感染係由革蘭氏陰性細菌(Gram-negative bacterium)引起。在此具體實例之一態樣中，感染係由以下細菌引起：變形菌門(Proteobacteria)(例如β-變形菌綱(Betaproteobacteria)及γ-變形菌綱(Gammaproteobacteria))，包括大腸桿菌(Escherichia coli)、沙門氏菌屬(Salmonella)、志賀桿菌屬(Shigella)、其他腸內菌科(Enterobacteriaceae)、假單胞菌屬(Pseudomonas)、莫拉菌屬(Moraxella)、螺旋桿菌屬(Helicobacter)、窄食單胞菌屬(Stenotrophomonas)、蛭弧菌屬(Bdellovibrio)、醋酸菌(acetic acid bacteria)、退伍軍人桿菌屬或α-變形菌綱(諸如沃爾巴克氏體屬(Wolbachia))。在另一態樣中，感染係由選自以下者之革蘭氏陰性細菌引起：藍細菌(cyanobacteria)、螺旋體菌(spirochaetes)、綠色硫細菌或綠色非硫細菌。在此具體實例之一特定態樣中，感染係由選自以下者之革蘭氏陰性細菌引起：腸內菌科(例如大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)，包括含有超廣譜β-內醯胺酶及/或碳青黴烯酶者)、擬桿菌屬(Bacteroidetes)(例如脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis))、弧菌科(Vibrionaceae)(霍亂弧菌(Vibrio cholerae))、巴氏桿菌科(Pasteurellaceae)(例如流行性感冒嗜血桿菌)、假單胞菌科(Pseudomonadaceae)(例如綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa))、奈瑟氏菌科(Neisseriaceae)(例如腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis))、立克次體(Rickettsiae)、莫拉菌科(Moraxellaceae)(例如卡他莫拉菌)、變形菌族(Proteeae)之任何物種、不動菌屬(Acinetobacter spp.)、螺旋桿菌屬及彎曲桿菌屬(Campylobacter spp.)。在一個特定具體實例中，感染係由選自由以下者所組成之群組的革蘭氏陰性細菌引起：腸內菌科(例如大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌)、假單胞菌屬及不動菌屬。在另一具體實例中，感染係由選自由以下者所組成之群組的生物體引起：克雷伯氏肺炎桿菌、沙門氏菌、希拉腸球菌(E. hirae)、鮑曼不動桿菌(A. baumanii)、卡他莫拉菌、流行性感冒嗜血桿菌、綠膿桿菌、屎腸球菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌及糞腸球菌。在另一具體實例中，感染係由選自以下者之革蘭氏陰性細菌引起：流行性感冒嗜血桿菌、卡他莫拉菌及嗜肺性退伍軍人桿菌。
在一具體實例中，感染係由作為其感染過程之一部分在細胞內生長的生物體引起。在另一具體實例中，感染係由選自由以下者所組成之群組的生物體引起：立克次體目(Rickettsiales)；衣原體門(Chlamydiae)；衣原體目(Chlamydiales)；退伍軍人桿菌屬；柔膜菌綱(Mollicutes)，包括(但不限於)黴漿菌屬(Mycoplasma spp.)(例如肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae))；分枝桿菌屬(Mycobacterium spp.)(例如結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis))；及螺旋體門(Spriochaetales)(例如疏螺旋體屬(Borrelia spp.)及密螺旋體屬(Treponema spp.))。在另一具體實例中，感染係由如http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp(其全部教示係以引用方式併入本文中)上所述之A類生物防衛生物體(Category A Biodefense organism)引起。A類生物體之實例包括(但不限於)炭疽桿菌(Bacillus anthracis)(炭疽)、鼠疫耶氏菌(Yersinia pestis)(瘟疫)、肉毒桿菌(Clostridium botulinum)(肉毒中毒)或土拉文氏桿菌(Francisella tularensis)(兔熱病)。在另一具體實例中，感染為炭疽桿菌感染。「炭疽桿菌感染(Bacillus anthracis infection)」包括由暴露於或據稱暴露於炭疽桿菌或蠟樣芽孢桿菌(Bacillus cereus)細菌群組之另一成員所致或引起的任何病狀、疾病或病症。
可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的其他感染包括(但不限於)炭疽、肉毒中毒、黑死病及兔熱病。在另一具體實例中，感染係由如http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp(其全部教示係以引用方式併入本文中)上所述之B類生物防衛生物體引起。B類生物體之實例包括(但不限於)布氏桿菌屬(Brucella spp.)、產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、沙門氏菌屬、大腸桿菌O157:H7、志賀桿菌屬、鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia mallei)、假性鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia pseudomallei)、鸚鵡披衣菌(Chlamydia psittaci)、伯納特氏立克次體(Coxiella burnetii)、葡萄球菌腸毒素B、普氏立克次體(Rickettsia prowazekii)、霍亂弧菌及小隱孢子球菌(Cryptosporidium parvum)。可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之其他感染包括(但不限於)布氏桿菌病、產氣莢膜梭菌、食物源性疾病(food-borne illness)、鼻疽、類鼻疽、鸚鵡病、Q熱及水源性疾病。
在另一具體實例中，感染可能由一種或一種以上上文所述之生物體引起。該等感染之實例包括(但不限於)腹內感染(常為革蘭氏陰性菌種(如大腸桿菌)與厭氧菌(如脆弱擬桿菌)之混合物)、糖尿病足(鏈球菌屬、沙雷氏菌屬(Serratia)、葡萄球菌屬及腸球菌屬、厭氧菌之各種組合(S.E. Dowd等人,PloS one 2008;3:e3326，其全部教示係以引用方式併入本文中))及呼吸道疾病(尤其具有如囊腫性纖維化之慢性感染之患者的呼吸道疾病-例如，金黃色葡萄球菌加上綠膿桿菌或流行性感冒嗜血桿菌、非典型病原體)、創口及膿腫(各種革蘭氏陰性及革蘭氏陽性細菌，尤其為MSSA/MRSA、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌(enterococci)、不動菌屬、綠膿桿菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌)，及血流感染(13%為多種微生物感染(H. Wisplinghoff等人,Clin. Infect. Dis. 2004;39:311-317，其全部教示係以引用方式併入本文中))。在一具體實例中，感染係由對一或多種抗生素具有抗性之生物體引起。在另一具體實例中，感染係由對四環素或第一代及第二代四環素抗生素之任何成員(例如多西環素(doxycycline)或二甲胺四環素(minocycline))具有抗性之生物體引起。在另一具體實例中，感染係由對二甲氧苯青黴素(methicillin)具有抗性之生物體引起。在另一具體實例中，感染係由對萬古黴素(vancomycin)具有抗性之生物體引起。在另一具體實例中，感染係由對喹諾酮(quinolone)或氟喹諾酮(fluoroquinolone)具有抗性之生物體引起。在另一具體實例中，感染係由對替加環素(tigecycline)或任何其他四環素衍生物具有抗性之生物體引起。在一個特定具體實例中，感染係由對替加環素具有抗性之生物體引起。
在另一具體實例中，感染係由對β-內醯胺或頭孢菌素(cephalosporin)抗生素具有抗性之生物體或對青黴烯類(penems)或碳青黴烯類(carbapenems)具有抗性之生物體引起。在另一具體實例中，感染係由對抗微生物肽或生物相似性治療性處理具有抗性之生物體引起。抗微生物肽(亦稱為宿主防禦肽)為先天免疫反應之進化保守的組分且可見於所有類別之生物中。在此狀況下，抗微生物肽係指作為陰離子肽、綫性陽離子α-螺旋肽、富含特定胺基酸(亦即，富含脯胺酸、精胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、色胺酸)之陽離子肽及含有半胱胺酸且形成二硫鍵之陰離子及陽離子肽之類似物的任何天然存在之分子或任何半/合成分子。在另一具體實例中，感染係由對巨環內酯(macrolide)、林可醯胺(lincosamide)、鏈黴殺陽素(streptogramin)抗生素、噁唑啶酮及截短側耳素(pleuromutilin)具有抗性之生物體引起。在另一具體實例中，感染係由對PTK0796(7-二甲胺基,9-(2,2-二甲基-丙基)-胺基甲基環素)具有抗性之生物體引起。在另一具體實例中，感染係由多藥抗性病原體(對任何兩種或兩種以上抗生素具有中度或完全抗性)引起。
在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症並非為細菌感染。在另一具體實例中，本發明之四環素化合物基本上為非抗細菌劑。舉例而言，本發明之非抗細菌化合物可具有大於約4 μg/ml之MIC值(如由此項技術中已知之檢定及/或實施例151中所提供之檢定所量測)。在另一具體實例中，本發明之四環素化合物具有抗細菌作用及非抗細菌作用。四環素反應性疾病或病症亦包括與發炎過程相關病狀(IPAS)有關之疾病或病症。術語「發炎過程相關病狀(inflammatory process associated state)」包括炎症或炎性因子(例如基質金屬蛋白酶(MMP)、氧化氮(NO)、TNF、介白素、血漿蛋白、細胞防禦系統、細胞激素、脂質代謝物、蛋白酶、毒性自由基、黏著分子等)以異常量(例如，可有利於改變，例如有益於個體之量)涉及或存在於一定區域中的病狀。發炎過程為活組織對損傷的反應。炎症之原因可歸因於身體損傷、化學物質、微生物、組織壞死、癌症或其他因素。急性炎症持續時間較短，僅持續數日。然而，若其持續較久，則可稱為慢性炎症。IPAS包括發炎病症。發炎病症一般特徵在於發熱、發紅、腫脹、疼痛及功能喪失。發炎病症之原因的實例包括(但不限於)微生物感染(例如，細菌及真菌感染)、物理因素(例如，燒傷、輻射及創傷)、化學劑(例如毒素及腐蝕性物質)、組織壞死及各種類型之免疫反應。
可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之發炎病症的實例包括(但不限於)骨關節炎、類風濕性關節炎、急性及慢性感染(細菌及真菌感染，包括白喉及百日咳)；急性及慢性支氣管炎、竇炎及上呼吸道感染(包括普通感冒)；急性及慢性胃腸炎及結腸炎；發炎性腸病；急性及慢性膀胱炎及尿道炎；血管炎；敗血症；腎炎；胰臟炎；肝炎；狼瘡；發炎性皮膚病症，包括例如濕疹、皮炎、牛皮癬、壞疽性膿皮病、紅斑痤瘡及急性及慢性皮炎；急性及慢性結膜炎；急性及慢性漿膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎及腱炎)；尿毒性心包炎；急性及慢性膽囊炎；急性及慢性陰道炎；急性及慢性葡萄膜炎；藥物反應；昆蟲咬傷；燒傷(熱、化學及電燒傷)；及曬傷。IPAS亦包括基質金屬蛋白酶相關病狀(MMPAS)。MMPAS包括特徵在於MMP之量或MMP活性異常的病狀。
可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的基質金屬蛋白酶相關病狀(「MMPAS」)之實例包括(但不限於)動脈硬化、角膜潰瘍、肺氣腫、骨關節炎、多發性硬化症(Liedtke等人,Ann. Neurol. 1998,44: 35-46；Chandler等人,J. Neuroimmunol. 1997,72: 155-71)、骨肉瘤、骨髓炎、支氣管擴張症、慢性肺阻塞性疾病、皮膚及眼部疾病、牙周炎、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、發炎病症、腫瘤生長及侵襲(Stetler-Stevenson等人,Annu. Rev. Cell Biol. 1993,9: 541-73；Tryggvason等人,Biochim. Biophys. Acta 1987,907: 191-217；Li等人,Mol. Carcillog. 1998,22: 84-89)、轉移、急性肺損傷、中風、缺血、糖尿病、主動脈或血管動脈瘤、皮膚組織創口、乾眼症、骨及軟骨退化(Greenwald等人,Bone 1998,22 :33-38；Ryan等人,Curr. Op. Rheumatol. 1996,8: 238-247)。其他MMPAS包括美國專利第5,459,135號、第5,321,017號、第5,308,839號、第5,258,371號、第4,935,412號、第4,704,383號、第4,666,897號及第RE 34,656號(其係以全文引用之方式併入本文中)中所述之MMPAS。在另一具體實例中，IPAS包括美國專利第5,929,055號及第5,532,227號(其係以全文引用之方式併入本文中)中所述之病症。四環素反應性疾病或病症亦包括與NO相關病狀有關之疾病或病症。術語「NO相關病狀(NO associated state)」包括涉及氧化氮(NO)或誘導性氧化氮合成酶(iNOS)或與其有關之病狀。NO相關病狀包括特徵在於NO及/或iNOS之量異常的病狀。較佳的是，NO相關病狀可藉由投予本發明四環素化合物來治療。作為NO相關病狀，亦包括美國專利第6,231,894號、第6,015,804號、第5,919,774號及第5,789,395號中所述之病症、疾病及病狀。此等專利各自的全部內容係以引用方式併入本文中。
可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的與NO相關病狀有關之疾病或病症之實例包括(但不限於)瘧疾、衰老、糖尿病、血管中風、神經退化性病症(阿茲海默氏病及亨丁頓氏舞蹈症(Huntington's disease))、心臟病(梗塞後再灌注相關損傷)、幼年糖尿病、發炎病症、骨關節炎、類風濕性關節炎；急性、復發性及慢性感染(細菌、病毒及真菌感染)；急性及慢性支氣管炎、竇炎及呼吸道感染(包括普通感冒)；急性及慢性胃腸炎及結腸炎；急性及慢性膀胱炎及尿道炎；急性及慢性皮炎；急性及慢性結膜炎；急性及慢性漿膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎及腱炎)；尿毒性心包炎；急性及慢性膽囊炎；囊腫性纖維化、急性及慢性陰道炎；急性及慢性葡萄膜炎；藥物反應；昆蟲咬傷；燒傷(熱、化學及電燒傷)；及曬傷。在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為癌症。可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之癌症的實例包括所有實體腫瘤，亦即癌瘤，例如腺癌及肉瘤。腺癌為源自腺組織或腫瘤細胞形成可識別之腺狀結構的癌瘤。肉瘤廣泛包括細胞嵌入如胚性結締組織之織維狀或均質物質中的腫瘤。可使用本發明方法治療之癌瘤的實例包括(但不限於)前列腺癌、乳癌、卵巢癌、睾丸癌、肺癌、結腸癌及乳癌。本發明方法不限於治療此等腫瘤類型，而可擴展至源自任何器官系統之任何實體腫瘤。可治療之癌症的實例包括(但不限於)結腸癌、膀胱癌、乳癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌以及多種其他癌症。本發明方法亦可抑制腺癌(諸如前列腺癌、乳癌、腎癌、卵巢癌、睾丸癌及結腸癌)之癌瘤生長。在一具體實例中，用本發明方法治療之癌症包括美國專利第6,100,248號、第5,843,925號、第5,837,696號或第5,668,122號(其係以全文引用之方式併入本文中)中所述之癌症。
或者，四環素化合物可用於預防或降低癌症復發之可能性，例如可用於在手術切除或放射療法後治療殘留癌症。根據本發明可用之四環素化合物因其相較於其他癌症治療而言實質上無毒而為尤其有利的。在另一具體實例中，本發明化合物與標準癌症療法(諸如(但不限於)化學療法)組合投予。可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的四環素反應性病狀之實例亦包括神經病症，其包括神經精神病症及神經退化性病症，但不限於諸如阿茲海默氏病、與阿茲海默氏病相關之癡呆(諸如皮克氏症(Pick's disease))、帕金森氏症(Parkinson's disease)及其他泛發性路易體疾病(Lewy diffuse body disease)、老年性癡呆、亨丁頓氏舞蹈症、妥瑞症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、進行性核上麻痹、癲癇症及克-亞二氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)；自主神經功能障礙(諸如高血壓及睡眠障礙)，及神經精神病病症，諸如抑鬱症、精神分裂症、分裂情感性精神障礙、科爾薩科夫氏精神病(Korsakoff's psychosis)、狂躁、焦慮症或恐怖症；學習或記憶障礙(例如健忘症或年齡相關之記憶喪失)、注意力缺乏症、精神抑鬱症、重型抑鬱症、狂躁、強迫症、精神活性物質使用障礙、焦慮症、恐懼症、恐慌症，以及躁鬱型情感性精神障礙(例如嚴重躁鬱型情感性(情緒)精神障礙(BP-1))、躁鬱型情感性神經病症(例如偏頭痛及肥胖症)。
其他神經病症包括例如美國精神病學協會(American Psychiatric Association)之精神障礙診斷及統計手冊(Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders，DSM)中所列之神經病症，其最新版本係以全文引用之方式併入本文中。在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為糖尿病。可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的糖尿病包括(但不限於)幼年糖尿病、糖尿病、I型糖尿病或II型糖尿病。在另一具體實例中，蛋白質糖基化不受投予本發明四環素化合物影響。在另一具體實例中，本發明四環素化合物與標準糖尿病療法(諸如(但不限於)胰島素療法)組合投予。
在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為骨質量異常。可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之骨質量異常包括個體骨質處於將獲益於骨質形成、修復或重塑之病症及病狀的病症。舉例而言，骨質量異常包括骨質疏鬆症(例如，骨強度及密度降低)、骨折、與外科程序相關之骨質形成(例如，面部重建)、成骨不全(脆骨症)、低磷酸酶症、柏哲德氏症(Paget's disease)、纖維性結構不良、骨硬化病、骨髓瘤骨病及骨鈣流失(諸如與原發性甲狀旁腺功能亢進相關者)。骨質量異常包括個體將獲益於骨質形成、修復或重塑的所有病狀，以及可用本發明四環素化合物治療的與個體之骨質或骨骼系統相關之所有其他病症。在另一具體實例中，骨質量異常包括美國專利第5,459,135號、第5,231,017號、第5,998,390號、第5,770,588號、第RE 34,656號、第5,308,839號、第4,925,833號、第3,304,227號及第4,666,897號中所述之病症，該等專利各自係以全文引用之方式併入本文中。在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為急性肺損傷。可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的急性肺損傷包括成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、泵後症候群(post-pump syndrome，PPS)及創傷。創傷包括任何由外在因素或事件引起之對活組織的損傷。創傷之實例包括(但不限於)擠壓損傷、硬表面觸傷或割傷，或其他對肺之損傷。本發明之四環素反應性疾病或病症亦包括慢性肺病。可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的慢性肺病之實例包括(但不限於)哮喘、囊腫性纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)及肺氣腫。在另一具體實例中，可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的急性及/或慢性肺病包括美國專利第5,977,091號、第6,043,231號、第5,523,297號及第5,773,430號中所述之病症，該等專利各自係以全文引用之方式併入本文中。在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為缺血、中風或缺血性中風。在另一具體實例中，本發明之四環素化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療如上文及美國專利第6,231,894號、第5,773,430號、第5,919,775號及第5,789,395號(其係以引用方式併入本文中)中所述之病症。
在另一具體實例中，本發明之四環素化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療疼痛，例如發炎性疼痛、傷害感受性疼痛或神經痛。疼痛可為急性或慢性疼痛。在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為皮膚創口。本發明亦一種提供改善上皮化組織(例如皮膚、黏膜)針對急性創傷性損傷(例如，切傷、燒傷、擦傷等)之癒合反應的方法。該方法包括使用本發明之四環素化合物或其醫藥學上可接受之鹽來改善上皮化組織癒合急性創口的能力。該方法可加快癒合組織之膠原蛋白積聚的速率。該方法亦可藉由降低MMP之膠原蛋白分解(collagenolytic)及/或明膠分解(gellatinolytic)活性來降低上皮化組織之蛋白水解活性。在另一具體實例中，本發明之四環素化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投予皮膚表面(例如局部投予)。在另一具體實例中，本發明之四環素化合物或其醫藥學上可接受之鹽係用於治療皮膚創口，以及如例如美國專利第5,827,840號、第4,704,383號、第4,935,412號、第5,258,371號、第5,308,839號、第5,459,135號、第5,532,227號及第6,015,804號中所述之其他該等病症；該等專利各自係以全文引用之方式併入本文中。
在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為個體(例如，患有主動脈或血管動脈瘤或有患有該病之風險的個體等)之血管組織中之主動脈或血管動脈瘤。四環素化合物或其醫藥學上可接受之鹽可有效減小血管動脈瘤之尺寸，或其可在血管動脈瘤發病之前投予個體，以便預防動脈瘤。在一具體實例中，血管組織為動脈，例如主動脈，例如腹主動脈。在另一具體實例中，本發明四環素化合物係用於治療美國專利第6,043,225號及第5,834,449號中所述之病症，該等專利係以全文引用之方式併入本文中。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可單獨或與一或多種治療劑相組合用於本文所揭示之本發明方法中。用語「與」另一治療劑或治療「組合」包括以單一組合劑型或以多個各別劑型共同投予四環素化合物與另一治療劑或治療；首先投予四環素化合物，繼而投予另一治療劑或治療；及首先投予另一治療劑或治療，繼而投予四環素化合物。另一治療劑可為此項技術中已知用於治療、預防或減輕四環素反應性疾病或病症之症狀的任何藥劑。其他治療劑係基於所治療之特定四環素反應性疾病或病症來選擇。該選擇處於治療醫師之知識範圍內。此外，另一治療劑可為當與投予四環素化合物組合投予時有益於患者的任何藥劑。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可單獨或與一或多種抗生素及/或免疫調節劑(例如去氧膽酸、麥可金(Macrokine)、阿巴西普(Abatacept)、貝拉西普(Belatacept)、英利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)、塞妥珠單抗(Certolizumab pegol)、阿非莫單抗(Afelimomab)、戈利木單抗(Golimumab)及FKBP/親環素(Cyclophilin)/鈣調神經磷酸酶：他克莫司(Tacrolimus)、環孢素(Ciclosporin)、吡美莫司(Pimecrolimus))組合使用。
如本文所用之術語「個體」意謂需要治療或預防之哺乳動物，例如伴侶動物(例如狗、貓及其類似動物)、農畜(例如牛、豬、馬、綿羊、山羊及其類似動物)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似動物)。個體典型地為需要指定治療之人類。如本文所用之術語「治療」係指獲得所需的藥理及/或生理效果。該效果可包括部分或實質上達成以下一或多個結果：部分或完全減輕疾病、病症或症候群之程度；改善或緩解與病症相關之臨床症狀或跡象；延遲、抑制或減小疾病、病症或症候群進展之可能性。如本文所用之「預防」係指降低疾病、病症或症候群發病或產生之可能性。「有效量」意謂活性化合物藥劑引起個體之所需生物反應的量。在一具體實例中，本發明化合物之有效量為每天約0.01 mg/kg至每天約1000 mg/kg、每天約0.1 mg/kg至每天約100 mg/kg，或每天約0.5 mg/kg至每天約50 mg/kg。本發明進一步包括製備組成物之方法，其包含將一或多種本發明化合物與視情況選用之醫藥學上可接受之載劑混合；且包括由該種方法產生之組成物，該方法包括習知醫藥技術。
本發明組成物包括眼部、經口、經鼻、經皮、局部(在有阻塞或無阻塞下)、靜脈內(團注(bolus)及輸注)、可吸入及注射(腹膜內、皮下、肌肉內、腫瘤內或非經腸)調配物。組成物可呈劑量單位形式，諸如錠劑、藥丸、膠囊、散劑、顆粒、脂質體、離子交換樹脂、無菌眼部溶液或眼部傳遞裝置(諸如有助於立即釋放、定時釋放或持續釋放之隱形眼鏡及其類似物)、非經腸溶液或懸浮液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自注射裝置或栓劑；以用於眼部、經口、鼻內、舌下、非經腸或直腸或藉由吸入或吹入投予。適用於經口投予之本發明組成物包括固體形式，諸如藥丸、錠劑、囊片、膠囊(各包括立即釋放、定時釋放及持續釋放調配物)、顆粒及散劑；及液體形式，諸如溶液、糖漿、酏劑、乳液及懸浮液。可用於眼部投藥之形式包括無菌溶液或眼部傳遞裝置。可用於非經腸投予之形式包括無菌溶液、乳液及懸浮液。本發明組成物可以適用於每週一次或每月一次投藥之形式投予。舉例而言，活性化合物之不溶性鹽可適合於提供用於肌肉內注射之儲槽式製劑(例如癸酸鹽)，或提供用於眼睛投藥之溶液。含有本發明組成物之劑型含有為提供治療效果所需之有效量的活性成分。組成物可含有約5,000 mg至約0.5 mg(較佳為約1,000 mg至約0.5 mg)之本發明化合物或其鹽形式，且可構成任何適用於所選投藥方式的形式。組成物可每天投予約1至約5次。可利用每日投藥或一段時間後給藥。
對於經口投予，組成物較佳呈含有例如500毫克至0.5毫克活性化合物之錠劑或膠囊形式。劑量應視與所治療之特定患者有關之因素(例如年齡、體重、飲食及投藥時間)、所治療病況之嚴重度、所用化合物、投藥方式及製劑濃度而不同。口服組成物較佳調配成均質組成物，其中活性成分均勻分散於整個混合物中，其可易於再分成含有等量本發明化合物之劑量單位。較佳的是，組成物係藉由混合本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種視情況存在之醫藥載劑(諸如澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、滑動劑、黏合劑及崩解劑)、一或多視情況存在之惰性醫藥賦形劑(諸如水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及糖漿)、一或多種視情況存在之習知製錠成分(諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣及多種膠中之任一者)及視情況選用之稀釋劑(諸如水)來製備。黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖及β-乳糖)、玉米甜味劑以及天然及合成膠(例如阿拉伯膠及黃著膠)。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓊脂及膨潤土。
錠劑及膠囊代表有利之口服單位劑型。錠劑可使用標準技術包覆糖衣或包覆膜衣。錠劑亦可包覆包衣或以別的方式加以混配以提供延長之控制釋放之治療效果。劑型可包含內配藥組分及外配藥組分，其中外組分呈處於內組分上之包套形式。兩個組分可進一步由防止在胃中崩解(諸如腸溶層)且允許內組分完整通過而進入十二指腸之層或延遲或持續釋放之層隔開。可使用多種腸溶及非腸溶層或包覆物質(諸如聚合酸、蟲膠、乙醯醇及醋酸纖維素或其組合)。本發明化合物亦可經由緩慢釋放組成物投予；其中該組成物包括本發明化合物及生物可降解的緩慢釋放載劑(例如，聚合載劑)或醫藥學上可接受之非生物可降解的緩慢釋放載劑(例如，離子交換載劑)。生物可降解及非生物可降解之緩慢釋放載劑在此項技術中為熟知的。使用生物可降解之載劑來形成保留活性劑且在適合環境(例如，水性、酸性、鹼性環境及其類似環境)中緩慢降解/溶解以釋放活性劑的粒子或基質。該等粒子在體液中降解/溶解以於其中釋放活性化合物。該等粒子較佳為奈米粒子或奈米乳液(例如，其直徑處於約1 nm至500 nm之範圍內，直徑較佳為約50 nm至200 nm，且直徑最佳為約100 nm)。在製備緩慢釋放組成物之方法中，首先將緩慢釋放載劑及本發明化合物溶解或分散於有機溶劑中。將所得混合物添加至含有視情況選用之表面活性劑的水性溶液中以得到乳液。接著自乳液中蒸發有機溶劑，以提供含有緩慢釋放載劑及本發明化合物之粒子的膠體懸浮液。
本文所揭示之化合物可經併入以經口或藉由注射以液體形式(諸如水性溶液、經適當調味之糖漿、水性或油懸浮液、含食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的經調味之乳液及其類似物)或用酏劑或類似醫藥媒劑投予。適用於水性懸浮液之分散劑或懸浮劑包括合成及天然膠(諸如黃著膠、阿拉伯膠)、褐藻酸鹽、聚葡萄糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯-吡咯啶酮及明膠。含經適當調味之懸浮劑或分散劑的液體形式亦可包括合成及天然膠。對於非經腸投予，需要無菌懸浮液及溶液。當需要靜脈內投藥時，使用一般含有適合之防腐劑的等張製劑。可經由注射非經腸投予化合物。非經腸調配物可由活性成分溶解於適當惰性液體載劑中或與其混合而組成。可接受之液體載劑通常包含水性溶劑及其他視情況選用之有助於溶解或防腐的成分。該等水性溶劑包括無菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)或等張生理食鹽水溶液。其他視情況選用之成分包括植物油(諸如花生油、棉籽油及芝麻油)及有機溶劑(諸如丙酮縮甘油(solketal)、甘油及甲醯)。無菌不揮發油可用作溶劑或懸浮劑。非經腸調配物係藉由將活性成分溶解或懸浮於液體載劑中以使最終劑量單位含有0.005重量%至10重量%之活性成分來製備。其他添加劑包括防腐劑、等張劑、增溶劑、穩定劑及疼痛緩解劑。亦可製備可注射懸浮液，在該狀況下，可使用適當液體載劑、懸浮劑及其類似物。可使用適合之鼻內媒劑鼻內投予本發明化合物。在另一具體實例中，本發明化合物可藉由吸入直接投予肺中。本發明化合物亦可藉由使用適合之局部經皮媒劑或經皮貼片局部投予或增強。
對於眼部投藥，組成物較佳呈眼用組成物形式。眼用組成物較佳調配成滴眼劑調配物且填充於適當容器中以有助於向眼部投藥，例如備有適合之吸液管的滴管。較佳的是，該等組成物為無菌且使用純水之水基組成物。除本發明化合物之外，眼用組成物還可含有以下一或多者：a)界面活性劑，諸如聚氧乙烯脂肪酸酯；b)增稠劑，諸如纖維素、纖維素衍生物、羧乙烯聚合物、聚乙烯聚合物及聚乙烯吡咯啶酮，其濃度典型地處於約0.05%至約5.0%(wt/vol)之範圍內；c)(作為在含有氮氣且視情況包括自由氧吸收劑(諸如Fe)之容器中儲存組成物的另一選項或除此之外還含有)抗氧化劑，諸如丁基化羥基苯甲醚、抗壞血酸、硫代硫酸鈉或丁基化羥基甲苯，其濃度為約0.00005%至約0.1%(wt/vol)；d)乙醇，其濃度為約0.01%至0.5%(wt/vol)；及e)其他賦形劑，諸如等張劑、緩衝劑、防腐劑及/或pH值控制劑。眼用組成物之pH值需要處於4至8之範圍內。在某些具體實例中，本發明組成物包括一或多種其他藥劑。其他治療劑可為能夠治療、預防或緩解四環素反應性疾病或病症之症狀的任何藥劑。或者，其他治療劑可為當與本發明四環素化合物組合投予時有益於患者的任何藥劑。雖然已參考例示性具體實例詳細地展示及描述了本發明，但熟習此項技術者應瞭解可在形式及細節方面對其進行各種改變而不背離由隨附申請專利範圍涵蓋之本發明範疇。
範例
本申請案通篇使用以下縮寫。
Ac　乙醯基
AIBN　2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)
aq　水性/水溶液
Bn　苯甲基
Boc　第三丁氧基羰基
Bu　丁基
Cbz　苯甲氧基羰基
Cy　三環己基膦
dba　二苯亞甲基丙酮
DIBAL-H　氫化二異丁基鋁
DIEA　N,N-二異丙基乙胺
DMAP　4-(二甲胺基)吡啶
DME　1,2-二甲氧基乙烷
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMPU　1,3-二甲基-3,4-5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮
DMSO　二甲亞碸
EDC　N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺
ESI　電噴霧電離
Et　乙基
EtOAc　乙酸乙酯
HPLC　高效液相層析
HOBt　1-羥基苯并三唑
i　異
IBX　2-二氧碘基苯甲酸
LDA　二異丙基胺化鋰
LHMDS　雙(三甲基矽烷基)胺化鋰
LTMP　2,2,6,6-四甲基哌啶鋰
MeOH　甲醇
Ms　甲烷磺醯基
MS　質譜術
MTBE　甲基第三丁基醚
MW　分子量
NBS　N-溴代丁二醯亞胺
NCS　N-氯代丁二醯亞胺
NMR　核磁共振光譜術
Ph　苯基
Pr　丙基
s　第二
t　第三
TMEDA　N,N,N’N’-四甲基乙二胺
TBS　第三丁基二甲基矽烷基
TEA　三乙胺
Tf　三氟甲烷磺醯基
TFA　三氟乙酸
TFAA　三氟乙酸酐
THF　四氫呋喃
TLC　薄層層析術
Ts　對甲苯磺醯基
TsOH　對甲苯磺酸
Xantphos　4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
以下流程1至13中所描繪之各步驟的詳細程序係闡述於實施例部分中。式II化合物係根據流程7至9中之一者來製備，視實際結構而定。流程7至9中所用之中間物係藉由流程1至6中之一者來製備，如視化合物之最終結構而定。使用常見之N上經取代之4-(苯甲氧基)-7-氟-6-甲基異吲哚啉-5-甲酸苯酯中間物來合成X為氟之式II化合物，該中間物係根據流程1來製備。
流程1
製備某些N上經取代之4-(苯甲氧基)-7-氟-6-甲基異吲哚啉-5-甲酸苯酯中間物之替代途徑係展示於流程2中。
流程2
使用常見之N上經取代之4-(苯甲氧基)-7-氯-6-甲基異吲哚啉-5-甲酸苯酯中間物來合成X為氯之式II化合物，該中間物係根據流程3來製備。
流程3
使用常見之N上經取代之4-(苯甲氧基)-7-三氟甲基-6-甲基異吲哚啉-5-甲酸苯酯中間物來合成X為CF3之式II化合物，該中間物係根據流程4來製備。
流程4
使用常見之N上經取代之4-(苯甲氧基)-7-甲氧基-6-甲基異吲哚啉-5-甲酸苯酯中間物來合成X為OCH3之式II化合物，該中間物係根據流程5來製備。
流程5
使用常見之N上經取代之4-(苯甲氧基)-7-二甲胺基-6-甲基異吲哚啉-5-甲酸苯酯中間物來合成X為N(CH3)2之式II化合物，該中間物係根據流程6來製備。
流程6
藉由根據流程7將上文在流程1至6中所述之中間物S1-11、S2-1、S3-13、S4-10、S5-9或S6-2中之任一者與烯酮S7-1化合，繼而脫除保護基且還原來合成式II化合物。
流程7
根據流程8製備X為氟且R1為-C(O)CH2N(R2)(R3)或氫之式II化合物。
流程8
根據流程9藉由還原X為氯之相應化合物來製備X為氫之式II化合物。
流程9
根據以下流程10，經由常見之N上經取代之8-(苯甲氧基)-5-氟-6-甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸苯酯中間物(S10-3)合成式III化合物。
流程10
根據流程11，使用常見之N上經取代之5-(苯甲氧基)-8-氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酸苯酯中間物來製備式IV化合物。
流程11
根據流程12合成R7a與R7b共同形成=O之式V化合物。
流程12
根據流程13製備R7a及R7b為氫之式V化合物。
流程13
實施例1　製備4-(苯甲氧基)-2-第三丁基-7-氟-6-甲基異吲哚啉-5-甲酸苯酯(S1-11-1)
合成S1-2
向已在-78℃下冷卻之5-氟-2-甲氧基苯甲酸(S1-1，500 mg，2.94 mmol，Aldrich 523097)之THF溶液中添加s-BuLi之THF溶液(4.60 mL，1.40 M，6.44 mmol，2.2當量)及TMEDA(0.97 mL，6.47 mmol，2.2當量)。在-78℃下攪拌反應物2小時。將碘甲烷(1.10 mL，17.64 mmol，6當量)逐滴添加至反應混合物中。經1小時將反應物升溫至25℃且在25℃下攪拌1小時。添加NaOH(6 N，20 mL)。用第三丁基甲基醚(20 mL×2)萃取所得混合物。用HCl(6 N)將水層酸化至pH 1且用EtOAc(20 mL×4)萃取。將合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮，得到510 mg粗產物S1-2： 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.06(dd,J=9.8,8.5 Hz,1 H),6.75(dd,J=9.8,3.7 Hz,1 H),3.86(s,3 H),2.34(d,J=2.4 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 185.12(M+H)。
合成S1-3
將乙二醯氯(0.95 mL，11.10 mmol，5.5當量)添加至S1-2(510 mg，2.00 mmol)之CH2Cl2溶液(15 mL，無水)中。將DMF(0.1 mL)添加至所得混合物中。在25℃下攪拌反應物1小時且濃縮。將所得固體再溶解於15 mL無水CH2Cl2中。將苯酚(520 mg，5.50 mmol，2.8當量)、DMAP(670 mg，5.6 mmol，2.8當量)及三乙胺(1.90 mL，13.90 mmol，7.0當量)添加至反應混合物中。在25℃下攪拌反應物12小時且濃縮。將EtOAc及H2O添加至殘餘物中。用NaOH(1 N)、H2O及鹽水洗滌有機層，脫水(Na2SO4)且濃縮。矽膠急驟層析(40:1己烷/EtOAc)，得到400 mg化合物S1-3(52%，2個步驟)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.47-7.41(m,2 H),7.31-7.24(m,3 H),7.08(dd,J=9.2,9.2 Hz,1 H),6.77(dd,J=9.2,3.7 Hz,1 H),3.88(s,3 H),2.36(d,J=2.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 261.12(M+H)。
合成S1-4
在-78℃下將BBr3(1.85 mL，1 M，1.85 mmol，1.2當量)添加至S1-3(400 mg，1.54 mmol)之CH2Cl2溶液(8 mL)中。在自-78℃至25℃之溫度下攪拌反應物1.5小時，用飽和NaHCO3中止反應且濃縮。將EtOAc及H2O添加至反應混合物中。用EtOAc萃取水層。將合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮，得到360 mg粗物質S1-4：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 10.66(s,1 H),7.50-7.44(m,2 H),7.36-7.31(m,1 H),7.26-7.18(m,3 H),6.86(dd,J=9.3,4.9 Hz,1 H),2.60(d,J=2.4 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 245.11(M-H)。
合成S1-5
將化合物S1-4(4.92 g，95%純度，20 mmol)溶解於乙酸(50 mL)中且在室溫下經由注射器添加溴(1.54 mL，30 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，LC/MS指示起始物質耗盡。用乙酸乙酯稀釋此反應混合物，用水(3×100 mL)及鹽水洗滌。經Na2SO4將有機物脫水，過濾且在減壓下濃縮。此得到7.06 g呈淡黃色固體狀之化合物S1-5：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 11.14(s,1 H),7.52(d,J=9.2 Hz,1 H),7.49-7.43(m,2 H),7.36-7.30(m,1 H),7.21-7.16(m,2 H),2.55(d,J=2.3 Hz,3H)。
合成S1-6
將化合物S1-5(粗，1.06 g，2.97 mmol)溶解於含碳酸鉀(821 mg，5.94 mmol，2.0當量)之丙酮(20 mL)中，且在冰浴槽中冷卻至0℃。逐滴添加苯甲基溴(540 mL，4.45mmol，1.5當量)。2小時後，LC/MS指示起始物質消耗40%。再將反應混合物加熱至50℃維持1小時，且起始物質全部耗盡。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物，且用水及鹽水洗滌。經Na2SO4將有機物脫水，過濾且在減壓下濃縮。此得到2.2 g粗S1-6，將其藉由管柱層析(Biotage 10 g管柱，含2%至5%乙酸乙酯之己烷梯度)純化，得到1.03 g(84%，2個步驟)呈無色油狀之純化合物S1-6：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.50-7.47(m,2 H),7.40-7.33(m,6 H),7.25(t,J=7.3 Hz,1 H),7.04(d,J=8.6 Hz,2 H),5.09(s,2 H),2.32(d,J=1.8 Hz,3 H)。
合成S1-7
藉由在-78℃下將n-BuLi(1.6 M，5.1 mL，8.16 mmol，1.5當量)添加至THF(15 mL)中之二異丙胺(1.15 mL，8.16 mmol)中來製備LDA溶液。使反應混合物升溫至-20℃且攪拌15分鐘。將LDA溶液冷卻至-78℃後，逐滴添加THF(5 mL)中之化合物S1-6(2.26 g，5.44 mmol)，形成橙紅色溶液。10分鐘後，逐滴添加DMF(1.26 mL，16.3 mmol，3當量)。使反應溶液在1小時內升溫至-20℃且用NH4Cl(水溶液)中止反應。LC/MS指示起始物質全部耗盡。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物，且用水及鹽水洗滌。經Na2SO4將有機物脫水，過濾且在減壓下濃縮。此得到2.42 g粗S1-7，將其藉由管柱層析(Biotage 24 g管柱，含5%至10%乙酸乙酯之己烷梯度)純化，得到2.23 g(92%)呈淡黃色固體狀之純化合物S1-7。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 10.37(s,1 H),7.51-7.47(m,2 H),7.40-7.33(m,5 H),7.27(t,J=7.3 Hz,1 H),7.06-7.02(m,2 H),5.12(s,2 H),2.37(d,J=2.3 Hz,3 H)。
合成S1-8
將化合物S1-7(416 mg，0.94 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中且分數份添加硼氫化鈉(75.6 mg，2 mmol)。在添加期間，觀察到氣體逸出。在室溫下攪拌30分鐘後，LC/MS指示起始物質耗盡。用乙酸乙酯稀釋此反應混合物且用水(2×20 mL)及鹽水洗滌。經Na2SO4將有機物脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Biotage 10 g管柱，含5%至20%乙酸乙酯之己烷梯度)純化粗物質，得到367 mg(87.7%)呈無色油狀之純化合物S1-8。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 10.37(s,1 H),7.49(dd,J=7.8,2.3 Hz,2 H),7.40-7.33(m,5 H),7.25(t,J=7.8 Hz,1 H),7.07-7.02(m,2 H),5.10(s,2 H),4.91(dd,J=6.9,2.3 Hz,2 H),2.35(d,J=2.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 467.10,469.08(M+Na)。
合成S1-9
將氯化異丙基鎂/氯化鋰溶液(Chemetall Foote公司，1.2 M THF溶液，4.4 mL，5.3 mmol)添加至化合物S1-8(472 mg，1.06 mmol)於THF(10 mL)中之-78℃溶液中。經1小時使反應混合物升溫至0℃。添加多聚甲醛(318 mg，10.6 mmol)，且使反應物升溫至室溫。1小時後，將反應混合物加熱至40℃。1小時後，用氯化銨(飽和水溶液)使反應混合物中止反應且用EtOAc(2×)萃取。經Na2SO4將合併之萃取物脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Biotage 10 g管柱，含10%至35% EtOAc之己烷梯度)純化粗物質，得到337 mg(80%)呈稠油狀之S1-9。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.34(m,7 H),7.30-7.23(m,1 H),7.10(d,J=7.8 Hz,2 H),5.08(s,2 H),4.85(s,2 H),4.76(s,2 H),2.39(d,J=2.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 419.19(M+Na)。
合成S1-10
向化合物S1-9(2.98 g，7.52 mmol，1當量)於1,2-二氯乙烷(20 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(2.18 mL，30.1 mmol，4當量)及氯化四丁銨(174 mg，0.76 mmol，0.1當量)。密封反應容器且將混合物加熱至80℃維持2小時，接著在減壓下濃縮。經由矽膠急驟管柱層析(Redisep，80 g，含4%至6% EtOAc之己烷梯度)純化所得之粗油狀物，得到2.66 g呈蠟狀白色固體狀之S1-10(81%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.48-7.42(m,2H),7.41-7.34(m,4H),7.29-7.24(m,1H),7.10-7.05(m,2H),5/13(s,2H),4.81(s,4H),2.44-2.39(m,3H)；MS(ESI) m/z 431.14,433.16(M+H)。
合成S1-11-1
將化合物S1-10(120 mg，0.277 mmol)、第三丁胺(0.032 mL，0.305 mmol)及二異丙基乙胺(0.096 mL，0.554 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1 mL)中加熱至110℃。2小時後，再添加第三丁胺(0.100 mL，0.95 mmol)。再過2小時後，再添加第三丁胺(0.500 mL，4.75 mmol)，且加熱反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析(Biotage 10 g管柱，含5%至20% EtOAc之己烷梯度)純化，得到64.1 mg(53%)產物。R f =0.25(於含20% EtOAc之己烷中)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.42-7.30(m,7 H),7.27-7.20(m,1 H),7.04(d,J=7.8 Hz,2 H),5.02(s,2 H),4.08(s,2 H),4.04(s,2 H),2.33(d,J=1.8 Hz,3 H),1.15(s,9 H)；MS(ESI) m/z 434.29(M+H)。藉由與關於S1-11-1所述之方法相似之方法製備下列化合物。
實施例2 S1-11-2
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.41-7.30(m,7 H),7.25-7.20(m,1 H),7.05-7.00(m,2 H),5.01(s,2 H),4.67(t,J=4.9 Hz,1 H),4.55(t,J=4.9 Hz,1 H),4.08(s,4 H),3.08(t,J=4.9 Hz,1 H),3.01(t,J=4.9 Hz,1 H),2.34-2.32(m,3 H)；MS(ESI) m/z 424.63(M+H)。
實施例3 S1-11-3
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.43-7.31(m,7 H),7.25-7.20(m,1 H),7.07-7.01(m,2 H),5.03(s,2 H),4.07(s,4 H),3.57(t,J=5.5 Hz,2 H),3.41(s,3 H),2.95(t,J=5.5 Hz,2 H),2.36-2.34(m,3 H)；MS(ESI) m/z 436.38 (M+H)。
實施例4　S1-11-4.
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.37-7.31m(m,7 H),7.29-7.23(m,1 H),7.05-6.99(m,2 H),5.01(s,2 H),3.95(s,3 H),2.47(d,J=6.1 Hz,2 H),2.33(s,3 H),1.83-1.72(m,1 H),0.95(d,J=5.5 Hz,6 Hz)；MS(ESI) m/z 434.27(M+H)。
實施例5　S1-11-5
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.41-7.32(m,7 H),7.25-7.20(m,1 H),7.07-7.02(m,2 H),5.03(s,2 H),4.16-4.01(m,5 H),3.96-3.87(m,1 H),3.84-3.76(m,1 H),3.37-3.27(m,1 H),2.89-2.77(m,2 H),2.35(s,3 H),1.98-1.83(m,2 H),1.66-1.54(m,1 H)；MS(ESI) m/z 462.82(M+H)。
實施例6　S1-11-6
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.41-7.32(m,7 H),7.25-7.20(m,1 H),7.07-7.02(m,2 H),5.03(s,2 H),4.16-4.01(m,5 H),3.96-3.87(m,1 H),3.84-3.76(m,1 H),3.37-3.27(m,1 H),2.89-2.77(m,2 H),2.35(s,3 H),1.98-1.83(m,2 H),1.66-1.54(m,1 H)；MS(ESI) m/z 462.80(M+H)。
實施例7　S1-11-7
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.44-7.30(m,7 H),7.25-7.20(m,1 H),7.08-7.00(m,2 H),5.04(s,2 H),4.06-3.95(m,4 H),2.82-2.71(m,1 H),2.35(s,3 H),1.18(d,J=6.1 Hz,6 H)；MS(ESI) m/z 420.62(M+H)。
實施8　S1-11-8
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.43-7.30(m,7 H),7.25-7.20(m,1 H),7.08-7.01(m,2 H),5.04(s,2 H),4.06-3.95(m,4 H),2.67-2.56(m,1 H),2.35(s,3 H),1.72-1.57(m,1 H),1.51-1.37(m,1 H),1.13(d,J=6.1 Hz,3 H),0.94(t,J=7.0 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 434.00(M+H)。
實施例9　S1-11-9
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.43-7.29(m,7 H),7.25-7.20(m,1 H),7.08-7.00(m,2 H),5.04(s,2 H),4.05-3.96(m,4 H),2.66-2.55(m,1 H)2.34(s,3 H),1.72-1.57(m,1 H),1.51-1.37(m,1 H),1.13(d,J=6.1 Hz,3 H),0.95(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 434.64(M+H)。
實施例10 S1-11-10
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.43-7.29(m,7 H),7.25-7.20(m,1 H),7.08-7.00(m,2 H),5.04(s,2 H),4.05-3.96(m,4 H),2.66-2.55(m,1 H)2.34(s,3 H),1.72-1.57(m,1 H),1.51-1.37(m,1 H),1.13(d,J=6.1 Hz,3 H),0.95(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 434.60(M+H)。
實施例11　S1-11-11
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.42-7.34 (m,7 H),7.29-7.22(m,1 H),7.06-6.99(m,2 H),5.04(s,2 H),4.02-3.95(m,4 H), 2.51-2.42(m,1 H),2.34(s,3 H),1.98-1.87(m, 1 H),1.01(d,J=6.1 Hz,3 H),0.95(d,J=6.7 Hz,3 H),0.89(d,J=6.7 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 448.85(M+H)。
實施例12　S1-11-12
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.42-7.34(m,7 H),7.29-7.22(m,1 H),7.06-6.99(m,2 H),5.04(s,2 H),4.02-3.95(m,4 H),2.51-2.42(m,1 H),2.34(s,3 H),1.98-1.87(m,1 H),1.01(d,J=6.1 Hz,3 H),0.95(d,J=6.7 Hz,3 H),0.89(d,J=6.7 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 446.48(M-H)。
實施例13　S1-11-13
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.41-7.3(m,7 H),7.28-7.19(m,1 H),7.05-7.00(m,2 H),5.01(s,2 H),3.99-3.94(m,4 H),2.93-2.91(m,1 H),2.33(s,3 H),1.93-1.80(m,2 H),1.80-1.67(m,2 H),1.66-1.45(m,4 H)；MS(ESI) m/z 446.61(M+H)。
實施例14 S1-11-14
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.41-7.32(m,7 H),7.25-7.20(m,1 H),7.07-7.02(m,2 H),5.03(s,2 H),4.04-3.94(m,5 H),3.93-3.81(m,2 H),3.77-3.70(m,1 H),3.37-3.27(m,1 H),2.37-2.31(m,3 H),2.10-2.05(m,1 H),2.02-2.10(m,1 H)；MS(ESI) m/z 448.80(M+H)。
實施例15 S1-11-15
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.40-7.20(m,7 H),7.28-7.25(m,1 H),7.16-7.02(m,2 H),5.02(s,2 H),4.05(s,2 H),4.00(s,2 H),2.33-2.32(m,3 H),1.52(s,3 H),1.49(q,J=7.3 Hz,2 H),1.05(s,6 H),0.90(t,J=7.3 Hz,3H)；MS(ESI) m/z 448.25(M+H)。
實施例16 S1-11-16
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.40-7.23(m,7 H),7.28-7.25(m,1 H),7.16-7.02(m,2 H),5.03(s,2 H),4.17(s,2 H),4.12(s,2 H),2.34-2.32(m,3 H),1.03-0.98(m,7 H),0.47-0.40(m,2 H),0.31-0.26(m,2 H)；MS(ESI) m/z 460.28(M+H)。
實施例17 S1-11-17
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.42-7.28(m,7 H),7.25-7.20(m,1 H),7.08-7.00(m,2 H),5.03(s,2 H),4.09(s,2 H),4.03(s,2 H),2.35(s,3 H),1.46(s,2 H),1.19(s,6 H),1.02(s,9 H)；MS(ESI) m/z 490.34(M+H)。
實施例18 S1-11-18
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.42-7.28(m,7 H),7.25-7.20(m,1 H),7.08-7.00(m,2 H),5.04(s,2 H),4.15(s,2 H),4.13(s,2 H),2.35(s,3 H),2.10-2.02(m,1 H),0.60-0.48(m,4 H)；MS(ESI) m/z 416.41(M-H)。
實施例19 S1-11-19
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.42-7.28(m,7 H),7.25-7.20(m,1 H),7.08-7.00(m,2 H),5.03(s,2 H),3.96(s,2 H),3.94(s,2 H),3.35-3.22(m,1H),2.35(s,3 H),2.10-2.1.98(m,4 H),1.80-1.70(m,2 H)；MS(ESI) m/z 430.46(M-H)。
實施例20 S1-11-20
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.41-7.31(m,7 H),7.27-7.21(m,1 H),7.08-7.03(m,2 H),5.03(s,2 H),4.05(s,2 H),3.94(s,2 H),3.40(m,2 H),2.35(s,3 H),1.11(s,6 H)；MS(ESI) m/z 448.35(M-H)。
實施例21 S1-11-21
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.43-7.30(m,7 H),7.25-7.20(m,1 H),7.07-7.01(m,2 H),6.00-5.87(m,1 H),5.33-5.24(m,1 H),5.19(d,J=10.4,1 H),5.02(s,2 H),4.00(s,4 H),3.36(d,J=6.1,3 H),2.35(s,3 H)；MS(ESI) m/z 418.26(M+H)。
實施例22　合成S1-11-22
在0℃下將醇S1-11-20(92.1 mg，0.205 mmol，1當量)於CH2Cl2(1 mL)中之溶液逐滴添加至吡啶(33.2 μL，0.410 mmol，2當量)及三氟化二乙基胺基硫(30.1 μL，0.246 mmol，1.2當量)於CH2Cl2(2 mL)中之溶液中。使所得溶液升溫至環境溫度且攪拌2小時。用飽和NH4Cl水溶液(2 mL)稀釋反應物，且用EtOAc(2×30 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟管柱層析(Biotage，25g，含5%至30% EtOAc之己烷梯度)純化所得油狀物，得到40.0 mg呈澄清油狀之S1-11-22(43%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.41-7.32(m,7 H),7.25-7.20(m,1 H),7.07-7.02(m,2 H),5.03(s,2 H),4.12(s,4 H),2.89(s,1 H),2.82(s,1 H),2.34(s,3 H),1.44(s,3 H),1.39(s,3 H)；MS(ESI) m/z 450.45(M-H)。
實施例23　合成S1-11-23
在-70℃下向DMSO(23.9 μL，0.337 mmol，2當量)於CH2Cl2(1 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(17.3 μL，0.201 mmol，1.2當量)。15分鐘後，逐滴添加CH2Cl2(500 μL)中之醇S1-11-20(75.8 mg，0.168 mmol，1當量)。在-70℃下再過20分鐘後，添加DIEA(147 μL，0.84 mmol，5當量)且自冷卻浴槽移出溶液。5分鐘後，添加飽和NH4Cl水溶液(800 μL)且使混合物升溫。再用飽和NH4Cl水溶液(4 mL)稀釋溶液，且用CH2Cl2(2×7 mL)萃取。用鹽水(2 mL)洗滌合併之有機層，脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。將所得之粗油狀物溶解於CH2Cl2(1 mL)中，且添加吡咯啶(69.7 μL，0.84 mmol，5當量)及乙酸(48 μL，0.84 mmol，5當量)。40分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(178.4 mg，0.84 mmol，5當量)。50分鐘後，將反應物傾注於飽和NaHCO3水溶液(8 mL)中，且用EtOAc(2×30 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟管柱層析(Biotage，10 g，含1%至12%甲醇之CH2Cl2梯度)純化所得油狀物，得到30.3 mg呈白色固體狀之S1-11-23(36%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.44-7.31(m,7 H),7.26-7.21(m,1 H),7.09-7.02(m,2 H),5.04(s,2 H),4.16(s,2 H),4.12(s,2 H).2.77-2.52(m,4 H),2.35(s,3 H),1.75(s,4 H),1.15(s,6 H)；MS(ESI) m/z 503.38(M+H)。
實施例24　合成S2-1-1
將甲烷磺醯氯(0.0446 mL，0.575 mmol)逐滴添加至化合物S1-9(76.0 mg，0.192 mmol)及三乙胺(0.107 mL，0.768 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中。1小時後，用EtOAc稀釋反應混合物且用水(2×)及鹽水(1×)洗滌。經Na2SO4將有機物脫水，過濾且在減壓下濃縮。將物質溶解於DMF(2 mL)中，添加二異丙基乙胺(0.100 mL，0.575 mmol)及新戊胺(16.7 mg，0.192 mmol)，且將反應混合物加熱至60℃。加熱隔夜後，藉由管柱層析(Biotage 5 g管柱，含0%至8% EtOAc之己烷梯度)純化反應混合物，得到26.5 mg(31%)呈白色固體狀之產物S2-1-1。R f =0.42(於含10% EtOAc之己烷中)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.44-7.30(m,7 H),7.28-7.21(m,1 H),7.05(d,J=7.8 Hz,2 H),5.02(s,2 H),4.12(br s,4 H),2.53(s,2 H),2.34(d,J=1.8 Hz,3 H),0.96(s,9H)；MS(ESI) m/z 448.32(M+H)。
實施例25合成4-(苯甲氧基)-7-氯-6-甲基-2-第三戊基異吲哚啉-5-甲酸苯酯(S3-13-1)
合成S3-2
經由加料漏斗向2-甲氧基-6-甲基苯胺(S3-1，25.12 g，183.1 mmol)於甲醇(79 mL)及乙酸(25 mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加溴(9.41 mL，183.1 mmol)於乙酸(79 mL)中之溶液。在完全添加後，靜置反應混合物2小時。添加EtOAc(150 mL)，且藉由過濾收集固體，且用EtOAc洗滌，得到37.2 g呈灰白色固體狀的化合物S3-2之氫溴酸鹽。
合成S3-3
將4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(S3-2，20 g，92.7 mmol)懸浮於濃鹽酸(22 mL)及碎冰(76 g)中，且在冰浴槽中冷卻。逐滴添加NaNO2(6.52 g，94.6 mmol)於H2O(22 mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘，且接著用Na2CO3中和。將CuCN(10.4 g，115.9 mmol)於H2O(44 mL)中之懸浮液與NaCN(14.4 g，294.8 mmol)於H2O(22 mL)中之溶液混合且在冰浴槽中冷卻。在劇烈攪拌下，將初始重氮鹽混合物連同甲苯(180 mL)一起添加至CuCN及NaCN溶液中。在0℃下攪拌反應混合物1小時，在室溫下攪拌2小時，且在50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，分離各層。再用甲苯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4脫水，且濃縮。使殘餘物通過矽膠塞，用甲苯洗滌，且濃縮，得到14.5g呈淡黃色固體狀之化合物S3-3。
合成S3-4
在-78℃下向S3-3(11.34 g，50.2 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中緩慢添加DIBAL-H(1.5 M甲苯溶液，40.1 mL，60.2 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌隔夜。冷卻至0℃後，小心地用1 N HCl中止反應，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。用EtOAc萃取混合物三次。用H2O、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之EtOAc層，經MgSO4脫水且濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物S3-4，其直接用於下一步。
合成S3-5
經由加料漏斗向S3-4(假定50.2 mmol)於t-BuOH(200 mL)中之懸浮液中添加NaClO2(11.34 g，100.3 mmol)及NaH2PO4(34.6 g，250.8 mmol)於H2O(100 mL)中之溶液。完全添加後，添加2-甲基-2-丁烯。在室溫下攪拌所得均質溶液30分鐘，且接著移除揮發物。將殘餘物懸浮於150 mL H2O中。用1 N HCl將溶液酸化至pH約1，且用第三丁基甲醚萃取三次。用1 N NaOH萃取合併之有機溶液三次。用6 N HCl酸化合併之水溶液，且用EtOAc萃取三次。用鹽水洗滌合併之EtOAc萃取物，經MgSO4脫水，且濃縮，得到6.84 g呈灰白色固體狀之苯甲酸(S3-4-a)。此物質足夠純以直接用於下一步。向上述苯甲酸(8.64 g，35.2 mmol)於二氯甲烷(70 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(3.76 mL，42.3 mmol，1.2當量)，繼而添加幾滴DMF(請注意，有氣體逸出)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且在減壓下濃縮反應混合物。進一步在高度真空下乾燥殘餘物。將粗苯甲醯氯再溶解於二氯甲烷(70 mL)中。添加三乙胺(12.3 mL，88.1 mmol，2.5當量)、苯酚(3.98 g，42.3 mmol，1.2當量)及DMAP(0.43 g，3.52 mmol，0.1當量)。在室溫下攪拌混合物1小時，此時，LC-MS展示所有SM耗盡。蒸發溶劑。將殘餘物懸浮於EtOAc中，且濾出沈澱物。接著用1 N HCl(三次)、H2O、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機溶液，經Na2SO4脫水，過濾且濃縮。藉由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之化合物S3-5(10.05 g)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 2.42(s,3H),3.87(s,3H),6.97(d,J=0.9 Hz,1H),7.04(d,J=0.9 Hz,1H),7.22-7.27(m,3H),7.41-7.45(m,2H)；C15H12BrO3：MS(電噴霧) m/z 319.0(M-H),計算值319.0。
合成S3-6
向化合物S3-5(2.52 g，7.87 mmol)於CH3CN(16 mL)中之溶液中一次性添加NCS(1.104 g，8.27 mmol，1.05當量)。將所得混合物加熱至60℃維持45小時。蒸發溶劑。將殘餘物懸浮於Et2O(400 mL)中且用1 N NaOH、H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，且濃縮，得到2.76 g呈白色固體狀之化合物S3-6。此物質未經進一步純化即直接用於下一步：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 2.51(s,3H),3.87(s,3H),7.13(s,1H),7.22-7.28(m,3H),7.44(dd,J=7.8,7.8 Hz,2H)；C15H11BrClO3：MS(電噴霧) m/z 353.0(M-H),計算值352.97。
合成S3-7
將化合物S3-6(2.76 g，7.76 mmol)溶解於無水二氯甲烷(78 mL)中，且在-78℃下添加三溴化硼溶液(1.0 M二氯甲烷溶液，7.76 mL，7.76 mmol，1.0當量)。在-78℃下攪拌所得黃色溶液15分鐘，且接著在0℃下攪拌30分鐘，同時添加飽和NaHCO3水溶液。在室溫下攪拌混合物10分鐘，且用EtOAc萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4脫水，且濃縮，得到2.69 g呈灰白色固體狀之酚中間物。此物質未經進一步純化即直接用於下一步：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 2.83(s,3H),7.19(d,J=7.8 Hz,2H),7.27(s,1H),7.32(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.46(dd,J=7.8,7.8 Hz,2H)；C14H9BrClO3：MS(電噴霧) m/z 339.0(M-H),計算值338.95。將上述酚(2.65 g，7.76 mmol)溶解於丙酮(40 mL)中，且添加K2CO3(2.14 g，15.5 mmol，2當量)，繼而添加苯甲基溴(0.97 mL，8.15 mmol，1.05當量)。在室溫下攪拌隔夜後，經矽藻土床過濾溶液。進一步用三份EtOAc洗滌固體濾餅。濃縮合併之有機溶液。藉由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到2.97 g呈白色固體狀之化合物S3-7：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 2.51(s,3H),5.11(s,2H),7.05(d,J=7.8 Hz,2H),7.19-7.26(m,2H),7.33-7.43(m,7H)；C21H15BrClO3：MS(電噴霧) m/z 429.0(M-H),計算值429.00。
合成S3-8
在-78℃下，於N2氛圍下，向化合物S3-7(1.98 g，4.59 mmol)於無水THF(23 mL)中之溶液中逐滴添加i-PrMgCl.LiCl(1.2 M THF溶液，7.65 mL，9.18 mmol，2當量)。10分鐘後，使溫度升至0℃。在0℃下再攪拌1小時後，添加DMF(1.80 mL，22.9 mmol，5當量)。在室溫下維持攪拌30分鐘。藉由添加飽和NH4Cl水溶液中止反應。分離各層，且進一步用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4脫水，過濾且濃縮。藉由Biotage急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物S3-8(1.45 g)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 2.51(s,3H),5.19(s,2H),7.05(d,J=7.8 Hz,2H),7.25-7.27(m,1H),7.33-7.44(m,8H)10.51(s,1H)；C22H16ClO4：MS(電噴霧) m/z 379.1(M-H),計算值379.08。
合成S3-9
將化合物S3-8(2.51 g，6.59 mmol)懸浮於甲醇(25 mL)中，且分數份添加硼氫化鈉(373 mg，9.88 mmol)。氣體逸出停止且完全溶解後，用NaHCO3(飽和水溶液)使反應混合物中止反應，且用EtOAc(3×)萃取。經Na2SO4將有機物脫水，過濾且在減壓下濃縮。此得到2.49 g(99%)呈白色固體狀之S3-9。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.46-7.32(m,7 H),7.27-7.21(m,1 H),7.13(s,1 H),7.07(d,J=8.7 Hz,2 H),5.16(s,2 H),4.77(d,J=6.4 Hz,2 H),2.46(s,3 H),2.06(t,J=6.4 Hz,1 H)；MS(ESI) m/z 405.15(M+H)。
合成S3-10
將10%鈀/碳(Degussa，50 mg)添加至化合物S3-9(1.85 g，4.84 mmol)於EtOAc(10 mL)、甲醇(10 mL)及氯苯(1.5 mL)中之溶液中，且引入氫氣氛圍。5小時後，用氮氣吹掃反應混合物且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之酚中間物。將中間物溶解於乙酸(15 mL)中，且添加乙酸鈉(0.595 g，7.26 mmol)。經約3分鐘逐滴添加溴(0.372 mL，7.26 mmol)。10分鐘後，用Na2S2O3(5%水溶液)使反應混合物中止反應，且用EtOAc稀釋。分離各層，且用水(3×)及鹽水(1×)洗滌EtOAc層。經Na2SO4將有機物脫水，過濾且在減壓下濃縮。將物質溶解於丙酮(30 mL)中，且添加K2CO3(1.34 g，9.68 mmol)及苯甲基溴(0.633 mL，5.32 mmol)。將反應混合物加熱至50℃隔夜。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋反應混合物且用水(3×)及鹽水(1×)洗滌。經Na2SO4將有機物脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Biotage 50 g管柱，含7%至60% EtOAc之己烷梯度)純化物質，得到2.03 g(91%)S3-10。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.51-7.47(m,2 H),7.41-7.31(m,5 H),7.30-7.23(m,1 H),7.03(d,J=8.2 Hz,2 H),5.12-5.05(m,4 H),2.48(s,3 H),2.18(t,J=7.1 Hz,1 H)；MS(ESI) m/z 482.99,484.99,486.99(M+Na)。
合成S3-11
將氯化異丙基鎂/氯化鋰溶液(Chemetall Foote公司，1.2 M THF溶液，4.4 mL，5.3 mmol)添加至化合物S3-10(490 mg，1.06 mmol)於THF(10 mL)中之-78℃溶液中。經1小時使反應混合物升溫至0℃。添加多聚甲醛(318 mg，10.6 mmol)，且將反應物加熱至40℃。1小時後，用氯化銨(飽和水溶液)使反應混合物中止反應且用EtOAc(3×)萃取。用水(3×)及鹽水(1×)洗滌合併之萃取物，且經Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Biotage 25 g管柱，含7%至80% EtOAc之己烷梯度)純化物質，得到238 mg(54%)呈稠油狀之S3-11。R f =0.22(於含30% EtOAc之己烷中)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.30(m,7 H),7.28-7.22(m,1 H),7.09(d,J=8.3 Hz,2 H),5.09(s,2 H),5.00(d,J=6.4 Hz,2 H),4.80(d,J=6.0 Hz,2 H),2.73(t,J=6.4 Hz,1 H),2.52(s,3 H),2.48(t,J=6.0 Hz,1 H)；MS(ESI) m/z 435.12(M+Na)。
合成S3-12
向S3-11(2.76 g，6.67 mmol，1當量)於1,2-二氯乙烷(25 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(1.93 mL，26.6 mmol，4當量)及氯化四丁銨(154.3 mg，0.67 mmol，0.1當量)。密封反應容器且將混合物加熱至80℃維持2小時，接著在減壓下濃縮。經由矽膠急驟管柱層析(Biotage，100 g，含2%至18% EtOAc之己烷梯度)純化所得粗油狀物，得到2.47 g呈蠟狀白色固體狀之S3-12(82%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.48-7.37(m,7H),7.35-7.324(m,1H),7.10-7.06(m,2H),5.15(s,2H),4.96(s,2H),4.83(s,2H),2.53(s,3H)；MS(ESI) m/z 447.28,449.30(M+H)。
合成S3-13-1
將化合物S3-12(150 mg，0.334 mmol)、第三戊胺(0.041 mL，0.35 mmol)及二異丙基乙胺(0.233 mL，1.34 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(0.8 mL)中加熱至60℃。1小時後，將反應混合物加熱至80℃隔夜。冷卻至室溫後，用EtOAc(20 mL)稀釋反應混合物且用NaHCO3(飽和水溶液，2×)及鹽水(1×)洗滌。經Na2SO4將有機物脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Biotage 25 g管柱，含2%至20% EtOAc之己烷梯度)純化物質，得到62.8 mg(40%)產物。R f =0.42(於含15% EtOAc之己烷中)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.30(m,7 H),7.28-7.20(m,1 H),7.01(d,J=7.8 Hz,2 H),5.05(s,2 H),4.15-4.04(m,4 H),2.43(s,3 H),1.49(q,J=7.8 Hz,2 H),1.07(s,6 H),0.91(t,7.8 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 464.24,466.24(M+H)。藉由與關於S3-13-1所述之方法相似之方法製備下列化合物。
實施例26合成S3-13-2
R f =0.19(於含15% EtOAc之己烷中)；MS(ESI) m/z 450.21,452.20(M+H)。
實施例27合成S3-13-3
R f =0.18(於含15% EtOAc之己烷中)；MS(ESI) m/z 436.21,438.19(M+H)。
實施例28合成S3-13-4
R f =0.22(於含15% EtOAc之己烷中)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.42-7.28(m,7 H),7.26-7.18(m,1 H),7.01(d,J=7.3 Hz,2 H),5.05(s,2 H),4.15-4.00(m,4 H),2.43(s,3 H),1.74-1.62(m,1 H),1.50-1.36(m,2 H),1.12(d,J=6.4 Hz,3 H),0.94(t,7.6 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 450.26,452.26(M+H)。
實施例29合成S3-13-5
R f =0.22(於含15% EtOAc之己烷中)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.44-7.30(m,7 H),7.28-7.20(m,1 H),7.03(d,J=7.3 Hz,2 H),5.07(s,2 H),4.10(s,2 H),4.04(s,2 H),2.45(s,3 H),1.74-1.62(m,1 H),1.50-1.38(m,2 H),1.14(d,J=6.4 Hz,3 H),0.96(t,7.6 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 450.21,452.21(M+H)。
實施例30合成4-(苯甲氧基)-2-異丙基-6-甲基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲酸苯酯(S4-10-1)
合成S4-1
將化合物S3-5(20 g，62.5 mmol，1.0當量)、2,4,6-三乙烯基-環三硼氧烷-吡啶複合物(7.8 g，31.25 mmol，0.50當量)、Pd(PPh3)4(2.2 g，1.88 mmol，0.030當量)及K2CO3(17.25 g，125 mmol，2.0當量)添加至容器中1,4-二噁烷：H2O(3:1，V:V)中。用N2使混合物鼓泡以移除O2 6次。將混合物加熱至回流維持19小時。濃縮混合物。將殘餘物分配於EtOAc與水之間。經Na2SO4將有機層脫水，且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(用石油醚：EtOAc=200:1→100:1→50:1洗提)純化粗化合物，得到14.8 g呈淡黃色固體狀之化合物S4-1(88%)。
合成S4-2
使富含臭氧之氧氣流鼓泡穿過化合物S4-1(21 g，78.3 mmol，1.0當量)於無水CH2Cl2中之冷(-78℃)溶液，且藉由TLC監測反應直至起始物質耗盡為止。在-78℃下用氬氣吹掃溶液10分鐘以移除過量O3。將CH3SCH3(50 mL)添加至反應混合物中，且在自-78℃至25℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚：EtOAc=100:1→50:→30:1洗提)純化粗化合物，得到13 g呈淡黃色固體狀之化合物4-2(62%)。
合成S4-3
將化合物S4-2(1.8 g，6.62 mmol，1當量)溶解於HOAc中。將溴(1.6 mL，26.5 mmol，4當量)逐滴添加至溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮混合物。用EtOAc及飽和NaHCO3萃取殘餘物。用鹽水及水反覆洗滌有機層，經Na2SO4脫水且濃縮至乾燥。得到1.9 g呈淡黃色固體狀之化合物S4-3。
合成S4-4
在-78℃下將BBr3(4.9 g，1.9 mL，19.5 mmol，1.5當量)添加至S4-3(3.5 g，13.0 mmol，1.0當量)之CH2Cl2溶液(30 mL)中。在自-78℃至25℃之溫度下攪拌反應物1.5小時，用飽和NaHCO3中止反應，且用EtOAc萃取反應混合物。將合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮，得到3.3 g粗酚中間物。將K2CO3(3.6 g，26.0 mmol，2.0當量)及BnBr(4.2 g，26.0 mmol，2.0當量)添加至上述粗酚(3.3 g，13.0 mmol，1.0當量)於DMF(15 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物且用EtOAc洗滌。向其中添加水(150 mL)且用EtOAc萃取。經Na2SO4將有機層脫水，且濃縮。藉由矽膠管柱層析(用石油醚：EtOAc=100:1→50:1洗提)純化粗化合物，得到3.5 g呈淡黃色固體狀之化合物S4-4(62%，3個步驟)。
合成S4-5
在密封管中將化合物S4-4(5 g，11.8 mmol，1.0當量)、MeO2CCF2SO2F(11.3 g，59 mmol，5.0當量)及CuI(4.5 g，23.6 mmol，2.0當量)之DMF(50 mL)溶液加熱至100℃維持20小時。過濾混合物且用EtOAc洗滌固體。濃縮溶液且用EtOAc及水分配。分離有機層，且經Na2SO4脫水，濃縮，得到7 g呈棕色油狀之粗化合物S4-5。
合成S4-6
向S4-5(3.24 g，7.81 mmol，1當量)於甲醇(40 mL)中之經攪拌懸浮液中添加硼氫化鈉(389 mg，10.2 mmol，1.3當量)。氣體逸出明顯；5分鐘後，溶液為均質溶液。2小時後，將反應混合物傾注至飽和NH4Cl水溶液(95 mL)、水(5 mL)中，且用EtOAc(2×80 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。MS(ESI) m/z 415.39(M-H)。
合成S4-7
將化合物S4-6(粗，7.81 mmol)溶解於甲醇：二噁烷(40 mL，15:1)中。添加鈀/碳(10%，160 mg)，且容器裝有隔片(septum)，且用氫氣將其排空及回填充三次，且接著在環境溫度下於氫氣球下攪拌。2小時後，再添加100 mg鈀催化劑，且重複排空及回填充程序。16小時後，再添加500 mg鈀催化劑，且重複反應容器排空及回填充程序，且藉由使氫氣鼓泡將溶液脫氣5分鐘。再過3小時後，經矽藻土過濾懸浮液以移除鈀催化劑，且在減壓下濃縮。將所得油狀物懸浮於乙酸(30 mL)中。在添加乙酸鈉(958 mg，11.7 mmol，1.5當量)後，溶液變得均質。經6分鐘逐滴添加溴(602 μL，11.7 mmol，1.5當量)。1小時後，添加硫代硫酸鈉溶液(5%水溶液，40 mL)且劇烈攪拌溶液15分鐘。用EtOAc(2×45 mL)萃取反應溶液，且用水(2×20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。向丙酮(35 mL)中之此粗中間物中，添加苯甲基溴(1.02 mL，8.59 mmol，1.1當量)及碳酸鉀(2.16 g，15.6 mmol，2當量)。燒瓶裝有回流冷凝器且加熱至50℃維持6小時。用水(30 mL)稀釋反應溶液，且用EtOAc(2×100 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟管柱層析(Biotage，100 g，含7%至55% EtOAc之己烷梯度)純化所得粗油狀物，得到2.13 g呈蠟狀黃色固體狀之中間物8-苯甲醇-9-溴化合物S4-7(55%，4個步驟)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.53-7.48(m,2 H),7.42-7.32(m,5 H),7.29-7.24(m,1 H),7.10-6.95(m,2 H),5.14(s,2 H),5.05-4.95(m,4 H),2.58-2.53(m,3 H),2.20-2.13(m,1 H)；MS(ESI) m/z 493.39,495.27(M-H)。
合成S4-8
使化合物S4-7(2.13 g，4.30 mmol，1當量)自甲苯中以共沸方式脫水三次且在真空下乾燥18小時。在N2下於-50℃下向此溴化物之THF溶液(35 mL)中經10分鐘逐滴添加氯化異丙基鎂-氯化鋰複合物(1.2 M THF溶液，17.9 mL，21.5 mmol，5當量)。經1小時使所得暗黃色溶液升溫至0℃。在0℃下添加呈固體狀之多聚甲醛(1.27 g，43.1 mmol，10當量)，反應燒瓶裝有回流冷凝器，且將容器在油浴槽中加熱至40℃維持2小時。冷卻後，將所得漿料傾注至飽和NH4Cl水溶液(40 mL)及水(15 mL)中，且用EtOAc(2×90 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟管柱層析(Biotage，100 g，含6%至55% EtOAc之己烷梯度)純化所得粗油狀物，得到1.47 g呈白色固體狀之S4-8(76%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.48-7.35(m,7 H),7.29-7.23(m,1 H),7.10-7.03(m,2 H),5.14(s,2 H),4.92-4.83(m,4 H),2.96(t,J=6.7 Hz,1 H),2.78(t,J=6.7 Hz,1 H),2.62-2.55(m,3 H)；MS(ESI) m/z 445.38(M-H)。
合成S4-9
向S4-8(1.47 g，3.29 mmol，1當量)於1,2-二氯乙烷(13 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(956 μL，13.2 mmol，4當量)及氯化四丁銨(75 mg，0.33 mmol，0.1當量)。密封反應容器且將混合物加熱至80℃維持3小時，接著在減壓下濃縮。經由矽膠急驟管柱層析(Biotage，50 g，含2%至20% EtOAc之己烷梯度)純化所得粗油狀物，得到1.41 g呈蠟狀白色固體狀之S4-9(89%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.48-7.35(m,7 H),7.29-7.23(m,1 H),7.10-7.03(m,2 H),5.20(s,2 H),4.94-4.86(m,4 H),2.64-2.58(m,3 H)；MS(ESI) m/z 481.31,483.30(M+H)。
合成S4-10-1
向S4-9(862 mg，1.78 mmol，1當量)於1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)中之溶液中添加DIEA(930 μL，5.34 mmol，3當量)及異丙胺(152 μL，1.78 mmol，1當量)。密封反應物且加熱至110℃維持2.5小時。冷卻溶液且再添加85 μL異丙胺(0.99 mmol，0.55當量)，且將反應物再放回加熱浴槽中。再過15小時後，在減壓下濃縮溶液。經由矽膠急驟管柱層析(Biotage 100 g，含5%至40% EtOAc之己烷梯度)純化所得油狀物，得到696 mg呈白色固體狀之S4-10-1(83%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.42-7.29(m,7 H),7.23-7.19(m,1 H),7.00-6.96(m,2 H),5.10(s,2 H),4.13(s,2 H),4.02(s,2 H),2.81-2.72(m,1 H),2.53-2.48(m,3 H),1.17(d,J=6.1 Hz,6 H)；MS(ESI) m/z 468.39(M-H)。藉由與關於S4-10-1所述之方法相似之方法自S4-9及相應胺製備下列化合物。
實施例31 S4-10-2
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.32(m,7 H),7.28-7.21(m,1 H),5.13(s,2 H),4.16(m,2 H),4.05(s,2 H),2.65-2.60(s,1 H),2.53(s,3 H),1.75-1.62(m,1 H),1.51-1.40(m,1 H),1.14(d,J=6.7 Hz,3 H),0.96(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 482.47(M-H)。
實施例32 S4-10-3
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.42-7.31(m,7 H),7.29-7.21(m,1 H),7.03-6.98(m,2 H),5.13(s,2 H),4.15(s,2 H),4.05(s,2 H),2.66-2.59(m,1 H),2.53(s,3 H),1.75-1.62(m,1 H),1.51-1.40(m,1 H),1.14(d,J=6.7 Hz,3 H),0.96(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 482.48(M-H)。
實施例33 S4-10-4
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.42-7.31(m,7 H),7.29-7.19(m,1 H),7.02-6.96(m,2 H),5.10(s,2 H),4.20(s,2 H),4.07(s,2 H),2.51(s,3 H),1.17(s,9 H)；MS(ESI) m/z 482.48(M-H)。
實施例34 S4-10-5
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.31(m,7 H),7.28-7.19(m,1 H),7.02-6.96(m,2 H),5.13(s,2 H),4.25(s,2 H),4.19(s,2 H),2.53(s,3 H),2.07-1.98(m,1 H),0.60-0.50(m,4 H)；MS(ESI) m/z 466.43(M-H)。
實施例35 S4-10-6
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.31(m,7 H),7.28-7.21(m,1 H),7.02-6.97(m,2 H),5.12(s,2 H),4.11(s,2 H),4.03(s,2 H),2.68(t,J=8.6 Hz,2 H),2.53(s,3 H),1.65-1.55(m,2 H),0.99(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 481.28(M-H)。
實施例36　製備4-(苯甲氧基)-7-甲氧基-6-甲基-2-第三戊基異吲哚啉-5-甲酸苯酯(S5-9-1)
合成S5-1
在-78℃下將BBr3(1.0 M CH2Cl2溶液，28.0 mL，28.0 mmol)添加至化合物S3-5(8.98 g，28.0 mmol)於CH2Cl2(100 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌所得反應混合物20分鐘且在0℃下攪拌15分鐘。緩慢添加NaHCO3(飽和水溶液，120 mL)。在室溫下攪拌所得混合物20分鐘，且蒸發CH2Cl2。用乙酸乙酯(250 mL)萃取殘餘物，且經MgSO4將合併之萃取物脫水，過濾，且在減壓下濃縮。藉由自EtOAc/己烷中再結晶來純化物質，得到6.76 g呈白色固體狀之所需產物S5-1。濃縮母液且藉由管柱層析(含2%至10%乙酸乙酯之己烷梯度)純化，再得到973 mg產物(90%合併產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 11.13(s,1 H),7.47-7.43(m,2 H),7.33-7.29(m,1 H),7.19-7.16(m,2 H),7.08(d,J=1.8 Hz,1 H),6.96(d,J=1.8 Hz,1 H),2.66(s,3 H)；MS(ESI) m/z 305.05,307.05(M-H)。
合成S5-2
在0℃下將PhI(OAc)2(3.77 g，11.72 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液緩慢添加至S5-1(1.71 g，5.58 mmol)於甲醇(30 mL)與1,4-二噁烷(10 mL)之混合物中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物17小時。將乙酸(6 mL)添加至反應混合物中。添加鋅粉(1.09 g，16.74 mmol)(放熱)，且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。經矽藻土墊過濾反應混合物，且用EtOAc(100 mL)充分洗滌矽藻土。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物分配於EtOAc(120 mL)與飽和NaHCO3/鹽水溶液之間。分離有機層且脫水(MgSO4)。過濾脫水之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(0%至4%乙酸乙酯-己烷梯度)純化殘餘物，得到763 mg(41%)所需產物S5-2。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 10.70(s,1 H),7.47-7.43(m,2 H),7.33-7.30(m,1 H),7.20-7.17(m,2 H),7.16(s,1 H),3.75(s,3 H),2.67(s,3 H)；MS(ESI) m/z 335.11,337.14(M-H)。
合成S5-3
將二碳酸二第三丁酯(543 mg，2.49 mmol)及4-N,N-二甲胺基-吡啶(28 mg，0.226 mmol)添加至S5-2(763 mg，2.26 mmol)於CH2Cl2(20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物20分鐘且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(0%-5%乙酸乙酯-己烷梯度)純化殘餘物，得到783 mg(79%)呈白色固體狀之化合物S5-3。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.41(m,2 H),7.38(s,1 H),7.30-7.26(m,1 H),7.24-7.22(m,2 H),3.81(s,3 H),2.47(s,3 H),1.43(s,9 H)；MS(ESI) m/z 435.14,437.15(M-H)。
合成S5-4
在0℃下將氯化異丙基鎂/氯化鋰(Chemetall Foote公司，1.2 M THF溶液，0.547 mL，0.657 mmol)逐滴添加至化合物S5-3(143.6 mg，0.328 mmol)於THF(3.3 mL)中之溶液中。接著在0℃下攪拌所得黃色反應混合物1小時。添加DMF(0.127 mL，1.64 mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物10分鐘，且接著在室溫下攪拌20分鐘。添加飽和NH4Cl水溶液及鹽水。用EtOAc(50 mL)萃取所得混合物，且將有機物脫水(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮。粗產物S5-4直接用於下一步中。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 10.38(s,1 H),7.61(s,1 H),7.46-7.42(m,2 H),7.32-7.28(m,1 H),7.26-7.24(m,2 H),3.91(s,3 H),2.46(s,3 H),1.45(s,9 H)；MS(ESI) m/z 385.24(M-H)。
合成S5-5
將化合物S5-4(3.09 g，8 mmol)溶解於無水二氯甲烷(20 mL)中。在0℃下緩慢添加TFA(10 mL)。在10℃下攪拌溶液1小時。LC-MS分析展示起始物質完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物。將物質溶解於乙酸(30 mL)中，且添加乙酸鈉(1.31 g，16.0 mmol)。在10℃下經由注射器添加溴(0.49 mL，9.6 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘後，LC/MS指示起始物質耗盡。在減壓下移除大部分乙酸。用EtOAc稀釋物質，用水(3×50 mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。此得到3.23 g(110%粗產率)呈橙色油狀之化合物S5-5。MS(ESI) m/z 363.19,365.21(M-H)。
合成S5-6
將碳酸鉀(2.21 g，16.0 mmol)添加至化合物S5-5(3.23 g，8.0 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中，且在冰浴槽中將反應混合物冷卻至0℃。逐滴添加苯甲基溴(1.14 mL，9.6 mmol)。1小時後，LC/MS指示起始物質完全耗盡。用EtOAc(100 mL)稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，且經硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將物質溶解於甲醇(50 mL)中且冷卻至0℃以添加NaBH4(0.355 g，9.6 mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘，此時LC/MS指示起始物質完全耗盡。用水中止反應，且用EtOAc萃取所得混合物。將合併之萃取物脫水(硫酸鈉)且在減壓下濃縮。進行矽膠急驟層析(10:1至4:1己烷/EtOAc)，得到3.52 g(96%，4個步驟)S5-6。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.52-7.48(m,2 H),7.40-7.32(m,5 H),7.27-7.22(m,1 H),7.07-7.03(m,2 H),5.10(s,2 H),4.90(s,2 H),3.85(s,3 H),2.37(s,3 H)；MS(ESI) m/z 479.26,481.25(M+Na)。
合成S5-7
在0℃下，於氮氣氛圍下，將氯化異丙基鎂/氯化鋰(Chemetall Foote公司，1.2 M THF溶液，31.6 mL，37.9 mmo;)添加至化合物S5-6(3.47 g，7.58 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中。使所得溶液升溫至室溫且攪拌30分鐘。將溶液冷卻至0℃後，經由注射器緩慢添加DMF(5.84 mL，75.8 mmol)。經1小時使反應物升溫至室溫。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，且經硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將物質溶解於甲醇(50 mL)中且冷卻至0℃。添加NaBH4(0.42 g，11.4 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。用水中止反應且用EtOAc萃取。將合併之EtOAc萃取物脫水(硫酸鈉)且在減壓下濃縮，得到3.02 g粗S5-7。物質未經進一步純化即供使用。MS(ESI) m/z 407.46(M-H)。
合成S5-8
將化合物S5-7(961 mg，2.35 mmol)部分溶解於1,2-二氯乙烷(10 mL)中，且添加氯化四丁銨(64.0 mg，0.23 mmol)。緩慢添加亞硫醯氯(0.683 mL，9.41 mmol)，形成澄清溶液。在密封管中將反應混合物加熱至80℃，且攪拌1小時30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠急驟層析(50:1至20:1己烷/EtOAc)純化。此得到1.40 g(80%，3個步驟)化合物S5-8。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ7.50-7.43(m,2 H),7.43-7.32(m,5 H),7.29-7.22(m,1 H),7.11-7.06(m,2 H),5.15(s,2 H),4.89(s,2 H),4.86(s,2 H),3.89(d,J=0.72 Hz,3 H),2.43(d,J=0.92 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 467.35(M+Na)。
合成S5-9-1
將二異丙基乙胺(2.39 mL，13.73 mmol)及第三戊胺(0.294 mL，2.52 mmol)添加至化合物S5-8(1.02 g，2.29 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15 mL)中之溶液中。在密封管中將反應混合物加熱至110℃隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析(20:1至1:1己烷/EtOAc)純化，得到623 mg(59%)化合物S5-9-1。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.42-7.38(m,2 H),7.37-7.30(m,5 H),7.23-7.19(m,1 H),7.06-7.02(m,2 H),5.02(s,2 H),4.10(s,2 H),4.03(s,2 H),3.76(s,3 H),2.34(s,3 H),1.86(q,J=7.3 Hz,2 H),1.08(s,6 H),0.91(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 460.45(M+H)。藉由與關於S5-9-1所述之方法相似之方法自S5-8及相應胺製備下列化合物。
實施例37 S5-9-2
R f =0.20(於含33% EtOAc之己烷中)；MS(ESI) m/z 432.48(M+H)。
實施例38 S5-9-3
MS(ESI) m/z 446.45(M+H)。
實施例39 S5-9-4
MS(ESI) m/z 446.48(M+H)。
實施例40 S5-9-5
R f =0.25(於含33% EtOAc之己烷中)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.42-7.38(m,2 H),7.37-7.28(m,5 H),7.23-7.19(m,1 H),7.06-7.01(m,2 H),5.02(s,2 H),4.10(s,2 H),4.04(s,2 H),3.75(s,3 H),2.34(s,3 H),1.16(s,9 H)；MS(ESI) m/z 446.48(M+H)。
實施例41 S5-9-6
MS(ESI) m/z 432.48(M+H)。實施例42 S5-9-7
R f =0.31(於含33% EtOAc之己烷中)；MS(ESI) m/z 472.51(M+H)。實施例43 S6-1-1
向S3-13-2(221 mg，0.491 mmol，1當量)於二噁烷：甲醇：0.5 N HCl甲醇溶液(1:1:1，4 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，146 mg)。用氫氣將容器排空及回填充三次，接著藉由使氫氣鼓泡脫氣4分鐘，且在環境溫度下於氫氣球下攪拌。16.5小時後，再添加80 mg鈀催化劑，且重複排空及脫氣程序。再過4小時後，經矽藻土過濾反應懸浮液以移除鈀催化劑，且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟管柱層析(Silicycle，25 g，含1%至8%甲醇之二氯甲烷梯度)純化所得粗油狀物，得到112.6 mg呈蠟狀白色固體狀之化合物S6-1-1(70%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 11.42-11.10(brs,1 H),7.37(t,J=8.3 Hz,2 H),7.28-7.20(m,1 H),7.11(d,J=7.4 Hz,2 H),6.66(s,1 H),4.43-4.32(m,4 H),2.61(s,3 H),1.35(s,9 H)；MS(ESI) m/z 326.94(M+H)。
實施例44 S6-2-1
在0℃下向S6-1-1(113 mg，0.346 mmol，1當量)於三氟乙酸(4 mL)中之溶液中添加硝酸鉀(67.4 mg，0.667 mmol，1.92當量)。使混合物升溫至環境溫度，此時溶液變成橙色。30分鐘後，在減壓下移除溶劑。向此粗油狀物於甲醇：THF(1:1，2.5 mL)中之溶液中添加甲醛(37%水溶液，64 μL，0.87 mmol，2.5當量)及鈀/碳(10%，101 mg)。用氫氣將反應容器排空及回填充三次，且在環境溫度下於氫氣球下攪拌溶液。18小時後，經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮。將此粗油狀物溶解於二甲基甲醯胺(2 mL)中，且添加二異丙基乙胺(241 μL，1.38 mmol，4當量)、碳酸二第三丁酯(226 mg，1.04 mmol，3當量)及催化量之二甲胺基吡啶。將反應混合物置於氮氣下且在環境溫度下攪拌。2小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)及水(30 mL)稀釋反應溶液，且用EtOAc(2×30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟管柱層析(Silicycle，12 g，含5%至30% EtOAc之己烷梯度)純化所得粗油狀物，得到72 mg呈白色固體狀之S6-2-1(44%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.38(m,2 H),7.29-7.20(m,3 H),4.15(s,2 H),3.93(s,3 H),2.73(s,6 H),2.40(s,3 H),1.42(s,9 H),1.19(s,9 H)；MS(ESI) m/z 467.47(M-H)。藉由與關於S6-2-1所述之方法相似之方法製備下列化合物。
實施例45 S6-2-2
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.35(m,2 H),7.28-7.20(m,3 H),4.08(s,2 H),3.86(s,2 H),2.88-2.80(7 H),2.40(s,3 H),1.41(s,9 H),1.19(d,J=4.9 Hz,6 H)；MS(ESI) m/z 455.01(M+H)。
實施例46 S6-2-3
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.38(m,2 H),7.29-7.20(m,3 H),4.09(s,2 H),3.87(s,2 H),2.73(s,6 H),2.64-2.54(m,1 H),2.40(s,3 H),1.78-1.60(m,2 H),1.42(s,9 H),1.14(d,J=8.0 Hz,3 H),0.94(t,J=7.6 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 467.51(M-H)。實施例47 S6-2-4
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.38(m,2 H),7.29-7.20(m,3 H),4.09(s,2 H),3.86(s,2 H),2.73(s,6 H),2.64-2.54(m,1 H),2.39(s,3 H),1.78-1.60(m,2 H),1.42(s,9 H),1.14(d,J=8.0 Hz,3 H),0.94(t,J=7.6 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 467.55(M-H)。實施例48 S6-2-5
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.49-7.35(m,2 H),7.29-7.20(m,3 H),4.13(s,2 H),3.91(s,2 H),2.73(s,6 H),2.40(s,3 H),1.59-1.48(m,2 H),1.42(s,9 H),1.09(s,6 H),0.92(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 481.48(M-H)。實施例49化合物102
合成S7-2-1
在-40℃下自THF(5 mL)中之正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，0.118 mL，0.294 mmol)及二異丙胺(0.0416 mL，0.294 mmol)製備二異丙基胺化鋰。將反應混合物冷卻至-78℃且添加TMEDA(0.114 mL，0.762 mmol)，繼而逐滴添加化合物S1-11-1(66.5 mg，0.153 mmol)於THF(2 mL)中之溶液。此產生橙紅色溶液。5分鐘後，添加烯酮S7-1(61.3 mg，0.127 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。完全添加後，經1小時使反應混合物升溫至-20℃。藉由添加氯化銨(飽和水溶液)中止反應且用EtOAc(2×)萃取。經Na2SO4將合併之萃取物脫水，過濾且在減壓下濃縮。在裝備有Sunfire製備型C18 OBD管柱[5 μm，19×50 mm；流速：20毫升/分鐘；溶劑A：含0.1% HCO2H之H2O；溶劑B：含0.1% HCO2H之CH3CN；梯度：20%→100% B；質量定向洗提份收集]之Waters自動純化系統上純化物質，得到17.2 mg(17%)呈黃色固體狀之所需產物S7-2-1。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 16.0(s,1 H),7.52-7.44(m,2 H),7.42-7.26(m,8 H),5.35(s,2 H),4.92(s,2 H),4.32-4.20(m,2 H),4.06-3.90(m,3 H),3.21(dd,J=15.6,4.6 Hz,1 H),3.03-2.91(m,1 H),2.58-2.36(m,9 H),2.13(d,J=14.6 Hz,1 H),1.18(s,9 H),0.82(s,9 H),0.27(s,3 H),0.12(s,3 H)；MS(ESI) m/z 822.51(M+H)。
合成化合物102
將HF水溶液(0.4 mL，48%)添加至塑膠小瓶中之S7-2-1(17.2 mg，0.0209 mmol)於1,4-二噁烷(0.8 mL)中之溶液中。4小時後，將反應混合物傾注至K2HPO4(4.8 g)於水(15 mL)中之溶液中。用EtOAc(3×)萃取混合物。經Na2SO4將合併之EtOAc萃取物脫水，過濾且在減壓下濃縮。將物質溶解於甲醇(1 mL)、1,4-二噁烷(1 mL)及0.5 M HCl甲醇溶液(0.5 mL)中，且添加鈀/碳(Degussa，10 wt%，約5 mg)。引入氫氣氛圍，且攪拌反應混合物2小時。經由矽藻土過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。在裝備有Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A管柱[10 μm，30×21.20 mm；流速：20毫升/分鐘；溶劑A：0.05 N HCl水溶液；溶劑B：CH3CN；梯度：0%→70% B；質量定向洗提份收集]之Waters自動純化系統上純化物質。收集具有所需MW之洗提份，且冷凍乾燥，得到8.7 mg(69%，2個步驟)呈黃色固體狀之所需產物化合物102。1H NMR(400 MHz,含1滴DCl之CD3OD) δ 4.85(q,J=15.1 Hz,2 H),4.73(s,2 H),4.16(s,1 H),3.22-2.95(m,9 H),2.36-2.24(m,2 H),1.72-1.56(m,1 H),1.53(s,9 H)；MS(ESI) m/z 530.35(M+H)。藉由與用於化合物102之方法相似之方法，用適當之異吲哚啉S1-11、S2-1、S3-13、S4-10、S5-9或S6-2替代S1-11-1來製備以下化合物。
實施例50　化合物101
自S2-1-1製備，黃色固體：1H NMR(400 MHz,含1滴DCl之CD3OD) δ 5.17(d,J=14.7 Hz,1 H),5.08(d,J=14.2 Hz,1 H),4.81(d,J=14.7 Hz,1 H),4.67(d,J=14.2 Hz,1 H),4.15(s,1 H),3.52(s,2 H),3.34-2.95(m,9 H),2.38-2.22(m,2 H),1.61(q,J=12.5 Hz,1 H),1.19(s,9H)；MS(ESI) m/z 544.35(M+H)。
實施例51　化合物150
自S3-13-1製備，黃色固體：1H NMR(400 MHz,含1滴DCl之CD3OD) δ 4.94-4.67(m,4 H),4.18(s,1 H),3.18-2.95(m,9 H),2.40-2.26(m,2 H),1.91(q,J=7.3 Hz,2 H),1.63(q,J=12.4 Hz,1 H),1.48(s,6 H),1.08(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 560.26,562.27(M+H)。實施例52　化合物144
自S3-13-2製備,黃色固體：1H NMR(400 MHz,含1滴DCl之CD3OD) δ 4.90-4.73(m,4 H),4.16(s,1 H),3.17-2.95(m,9 H),2.41-2.24(m,2 H),1.68-1.56(m,1 H),1.53(s,9 H)；MS(ESI) m/z 546.20,548.29(M+H)。實施例53　化合物149
自S3-13-3製備，黃色固體：1H NMR(400 MHz,含1滴DCl之CD3OD) δ 5.05-4.95(m,2 H),4.71(d,J=15.1 Hz,1 H),4.62(d,J=14.2 Hz,1 H),4.16(s,1 H),3.50-3.42(m,2 H),3.17-2.94(m,9 H),2.42-2.24(m,2 H),1.94-1.82(m,2 H),1.63(q,J=12.8 Hz,1 H),1.07(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 532.23,534.20(M+H)。實施例54　化合物110
自S3-13-4製備，黃色固體：1H NMR(400 MHz,含1滴DCl之CD3OD) δ 4.98-4.86(m,2 H),4.78(d,J=16.0 Hz,1 H),4.70(d,J=14.2 Hz,1 H),4.15(s,1 H),3.70-3.57(m,1 H),3.17-2.92(m,9 H),2.43-2.24(m,2 H),2.08-1.96(m,1 H),1.79-1.56(m,2 H),1.50-1.42(m,3 H),1.08(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 546.21,548.23(M+H)。實施例55　化合物117
自S3-13-5製備，黃色固體：1H NMR(400 MHz,含1滴DC1之CD3OD) δ 4.98-4.88(m,2 H),4.84-4.64(m,2 H),4.15(s,1 H),3.70-3.57(m,1 H),3.15-2.94(m,9 H),2.43-2.24(m,2 H),2.09-1.96(m,1 H),1.77-1.55(m,2 H),1.45(d,J=6.4 Hz,3 H),1.07(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 546.48,548.48(M+H)。實施例56　化合物119
自S5-9-1製備，黃色固體：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.87(s,2 H),4.71(s,2 H),4.08(s,1 H),3.76(d,J=4.1 Hz,3 H),3.27-3.19(m,1 H),3.03(s,3 H),2.95(s,3 H),3.06-2.92(m,2 H),2.37-2.18(m,2 H),1.88(q,J=7.3 Hz,2 H),1.70-1.58(m,1 H),1.47(s,6 H),1.08(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 556.53(M+H)。實施例57　化合物138
自S5-9-2製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.87(s,2 H),4.69(s,2 H),4.09(s,1 H),3.76(d,J=3.2 Hz,3 H),3.27-3.19(m,1 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),3.10-2.91(m,4 H),2.36-2.18(m,2 H),2.09-1.97(m,1 H),1.77-1.57(m,2 H),1.08(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 528.51(M+H)。實施例58化合物145
自SS-9-3製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.00-4.76(m,2 H),4.59(d,J=14.2 Hz,1 H),4.12(d,J=3.3 Hz,1 H),3.76(d,J=6.0 Hz,1 H),3.66-3.55(m,1 H),3.28-3.20(m,1 H),3.10-2.91(m,9 H),2.35-2.19(m,2 H),2.09-1.97(m,1 H),1.77-1.57(m,2 H),1.46(d,J=6.4 Hz,3 H),1.08(t,J=7.1 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 542.54(M+H)。實施例59化合物148
自S5-9-4製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.00-4.76(m,2 H),4.58(d,J=14.2 Hz,1 H),4.10(s,1 H),3.75(d,J=6.0 Hz,1 H),3.64-3.55(m,1 H),3.27-3.19(m,1 H),3.09-2.90(m,9 H),2.35-2.19(m,2 H),2.09-1.95(m,1 H),1.77-1.57(m,2 H),1.45(dd,J=6.4,3.7 Hz,3 H),1.07(t,J=7.2 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 542.52(M+H)。實施例60化合物125
自S5-9-5製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.87(s,2 H),4.70(s,2 H),4.09(s,1 H),3.76(d,J=3.2 Hz,3 H),3.27-3.19(m,1 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),3.10-2.91(m,2 H),2.36-2.18(m,2 H),1.70-1.58(m,1 H),1.53(s,9 H)；MS(ESI) m/z 542.56(M+H)。實施例61化合物107
自S1-11-2製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.99-4.94(m,1 H),4.88-4.82(m,1 H),4.10(s,1 H),3.97-3.92(m,1 H),3.90-3.85(m,1 H),3.25-3.16(m,1 H),3.15-2.92(m,11 H),2.41-2.28(m,1 H),2.28-2.17(m,1 H),1.72-1.59(m,1 H)；MS(ESI) m/z 520.24(M+H)。實施例62　化合物134
自S1-11-3製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.07-4.92(m,1 H),4.80-4.55(m,1 H),4.10(s,1 H),3.85-3.75(m,2 H),3.75-3.65(m,2 H),3.46(s,3 H),3.23-3.14(m,1 H),3.13-2.92(m,9 H),2.39-2.19(m,2 H),1.70-1.56(m,1 H)；MS(ESI) m/z 532.24(M+H)。實施例63　化合物121
自S1-11-4製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.78-4.68(m,1 H),4.63-4.51(m,1 H),4.08(s,1 H),3.38-3.34(m,2 H),3.23-3.14(m,1 H),3.14-2.89(m,10 H),2.41-2.28(m,1 H),2.25-2.13(m,2 H),1.72-1.58(m,1 H),1.11(d,J=6.7 Hz,6 H)；MS(ESI) m/z 530.19(M+H)。實施例64化合物104
自S1-11-5製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.08-4.70(m,3 H),4.69-4.58(m,1 H),4.37-4.27(m,1 H),4.09(s,1 H),4.01-3.92(m,1 H),3.91-3.82(m,1 H),3.67-3.57(m,1 H),3.53-3.43(m,1 H),3.23-3.14(m,1 H),3.14-2.92(m,8 H),2.40-2.27(m,1 H),2.27-2.13(m,2 H),2.05-1.92(m,2 H),1.72-1.57(m,2 H)；MS(ESI) m/z 558.26(M+H)。實施例65化合物108
自S1-11-6製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.07-4.70(m,3 H),4.69-4.58(m,1 H),4.37-4.27(m,1 H),4.09(s,1 H),4.01-3.92(m,1 H),3.91-3.82(m,1 H),3.67-3.57(m,1 H),3.53-3.43(m,1 H),3.23-3.14(m,1 H),3.14-2.92(m,8 H),2.40-2.27(m,1 H),2.27-2.13(m,2 H),2.05-1.92(m,2 H),1.72-1.57(m,2 H)；MS(ESI) m/z 558.21(M+H)。實施例66化合物143
自S1-11-7製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.05-4.81(m,2 H),4.80-4.70(m,1 H),4.68-4.55(m,1 H),4.08(s,1 H),3.85-3.72(m,1 H),3.24-3.13(m,1 H),3.13-2.90(m,8 H),2.40-2.26(m,1 H),2.25-2.16(m,1 H),1.71-1.56(m,1 H),1.47(d,J=6.7 Hz,6 H)；MS(ESI) m/z 516.32(M+H)。實施例67化合物120
自S1-11-8製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ5.10-4.74(m,3 H),4.70-4.58(m,1 H),4.09(s,1 H),3.69-3.54(m,1 H),3.24-2.88(m,9 H),2.40-2.28(m,1 H),2.28-2.19(m,1 H),2.07-1.94(m,1 H),1.77-1.57(m,2 H),1.45(d,J=6.1 Hz,3 H),1.08(t,J=7.9 Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 530.27(M+H)。實施例68化合物130
自S1-11-9製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.03-4.74(m,3 H),4.68-4.58(m,1 H),4.10(s,1 H),3.67-3.55(m,1 H),3.23-2.90(m,9 H),2.37-2.18(m,2 H),2.07-1.94(m,1 H),1.76-1.56(m,2 H),1.44(d,J=6.1 Hz,3 H),1.07(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 530.26(M+H)。實施例69化合物123
自S1-11-10製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.05-4.73(m,3 H),4.68-4.58(m,1 H),4.09(s,1 H),3.66-3.54(m,1 H),3.23-2.91(m,9 H),2.38-2.28(m,1 H),2.28-2.19(m,1 H),2.07-1.94(m,1 H),1.75-1.57(m,2 H),1.44(d,J=6.1 Hz,3 H),1.07(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 530.26(M+H)。實施例70　化合物137
自S1-11-11製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.08-4.73(m,3 H),4.72-4.52(m,1 H),4.09(s,1 H),3.67-3.55(m,1 H),3.23-2.90(m,9 H),2.44-2.27(m,2 H),2.27-2.18(m,1 H),1.70-1.57(m,1 H),1.37(d,J=6.7 Hz,3 H),1.09(d,J=6.7 Hz,3 H),1.07-1.01(m,3 H)；MS(ESI) m/z 544.32(M+H)。實施例71　化合物106
自S1-11-12製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.10-4.73(m,3 H),4.72-4.58(m,1 H),4.09(s,1 H),3.66-3.56(m,1 H),3.24-2.87(m,9 H),2.45-2.29(m,2 H),2.27-2.19(m,1 H),1.71-1.58(m,1 H),1.38(d,J=6.7 Hz,3 H),1.10(d,J=7.3 Hz,3 H),1.05(d,J=6.7 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 544.31(M+H)。實施例72化合物100
自S1-11-13製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.10-4.91(m,2 H),4.78-4.69(m,1 H),4.65-4.53(m,1 H),4.10(s,1 H),4.03-3.90(m,1 H),3.24-2.90(m,9 H),2.39-2.18(m,4 H),1.98-1.70(m,6 H),1.70-1.56(m,1 H)；MS(ESI) m/z 542.27(M+H)。實施例73化合物140
自S1-11-14製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 515-5.43(寬,4 H),4.41-4.33(m,1 H),4.27-4.19(m,1 H),4.17-4.10(m,1 H),4.08(s,1 H),3.90-3.83(m,1 H),3.80-3.71(m,1 H),3.23-3.14(m,1 H),3.13-2.91(m,8 H),2.57-2.44(m,1 H),2.40-2.17(m,3 H),1.71-1.57(m,1 H)；MS(ESI) m/z 544.21(M+H)。
實施例74　化合物129
自S1-11-15製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.96-4.63(m,4 H),4.10(s,1 H),3.28-2.85(m,9 H),2.41-2.16(m,2 H),1.92-1.82(m,2 H),1.70-1.57(m,1 H),1.46(s,6 H),1.12-1.02(m,3 H)；MS(ESI) m/z 569.26(M+H)。實施例75　化合物118
自S1-11-16製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.02-4.74(m,4 H),4.09(s,1 H),3.23-2.912.39-2.27(m,1 H),2.27-2.18(m,1 H),1.71-1.57(m,1 H),1.37(s,6 H),1.34-1.25(m,1 H),0.78-0.68(m,2 H),0.68-.061(m,2 H)；MS(ESI) m/z 556.36(M+H)。實施例76　化合物133
自S1-11-17製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.99-4.79(m,2 H),4.79-4.69(m,2 H),4.10(s,1 H),3.24-2.92(m,9 H),2.39-2.27(m,1 H),2.27-2.19(m,1 H),1.86(s,2 H),1.70-1.56(m,7 H),1.13(s,9 H)；MS(ESI) m/z 586.38(M+H)。實施例77　化合物114
自S1-11-18製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.09-4.80(m,4 H),4.10(s,1 H),3.28-2.94(m,10 H),2.40-2.29(m,1 H),2.28-2.21(m,1 H),1.72-1.59(m,1 H),1.20-1.28(m,2 H),1.18-1.03(m,2 H)；MS(ESI) m/z 514.47(M+H)。實施例78　化合物132
自S1-11-19製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.04-4.84(m,2 H),4.64-4.56(m,1 H),4.53-4.42(m,1 H),4.18-4.04(m,2 H),3.22-3.15(m,1 H),3.14-2.95(m,8 H),2.50-2.29(m,5 H),2.28-2.20(m,1 H),2.05-1.85(m,2 H),1.71-1.58(m,1 H)；MS(ESI) m/z 528.49(M+H)。實施例79化合物136
自S1-11-20製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.97-4.81(m,1 H),4.80-4.65(m,3 H),4.09(s,1 H),3.69(s,2 H),3.23-2.91(m,9 H),2.39-2.27(m,1 H),2.27-2.19(m,1 H),1.70-1.57(m,1 H),1.44(s,6 H)；MS(ESI) m/z 546.33(M+H)。實施例80化合物142
自S1-11-21製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.08-4.81(m,2 H),4.75-4.47(m,2 H),4.08(s,1 H),3.50-3.37(m,2 H),3.21-2.84(m,9 H),2.40-2.27(m,1 H),2.26-2.17(m,1 H),1.92-1.76(m,2 H),1.71-1.57(m,1 H),1.07(t. J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 516.24(M+H)。實施例81化合物122
自S1-11-22製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.96-4.82(m,4 H),4.10(s,1 H),3.89(m,1 H),3.83(m,1 H),3.23-3.15(m,1 H),3.14-2.91(m,8 H),2.40-2.29(m,1 H),2.28-2.20(m,1 H),1.72-1.54(m,7 H)；MS(ESI) m/z 548.53(M+H)。實施例82化合物146
自S1-11-23製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.92-4.78(m,2 H),4.78-4.66(m,2 H),4.09(s,1 H),3.98-3.85(m,2 H),3.85-3.78(m,2 H),3.22-3.12(m,1 H),3.14-2.90(m,8 H),2.40-2.27(m,1 H),2.27-2.01(m,7 H),1.74-1.56(m,7 H)；MS(ESI) m/z 599.29(M+H)。實施例83化合物126
自S4-10-1製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.13-4.96(m,1 H),4.64-4.51(m,1 H),4.11(s,1 H),3.86-3.74(m,1 H),3.24-2.89(m,11 H),2.66-2.52(m,1 H),2.27-2.18(m,1 H),1.69-1.59(m,1 H),1.47(s,6 H)；MS(ESI) m/z 566.26(M+H)。實施例84　化合物113
自S4-10-2製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.08-4.93(m,1 H),4.80-4.60(m,1 H),4.12(s,1 H),3.67-3.55(m,1 H),3.27-3.17(m,1 H),3.16-2.85(m,10 H),2.65-2.52(m,1 H),2.28-2.19(m,1 H),2.08-1.95(m,1 H),1.77-1.58(m,2 H),1.45(d,J=6.7 Hz,3 H),1.07(t,J=7.6 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 580.26(M+H)。實施例85　化合物128
自S4-10-3製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.08-4.91(m,1 H),4.70-4.51(m,1 H),4.13(s,1 H),3.66-3.56(m,1 H),3.26-3.17(m,1 H),3.16-2.86(m,10 H),2.66-2.53(m,1 H),2.28-2.19(m,1 H),2.09-1.94(m,1 H),1.77-1.57(m,2 H),1.45(d,J=6.1 Hz,3 H),1.07(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 580.26(M+H)。實施例86　化合物112
自S4-10-4製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.98-4.86(m,1 H),4.78-4.66(m,1 H),4.12(s,1 H),3.25-2.89(m,12 H),2.68-2.52(m,1 H),2.27-2.18(m,1 H),1.72-1.59(m,1 H),1.53(s,9 H)；MS(ESI) m/z 580.26(M+H)。實施例87　化合物116
自S4-10-5製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.17-5.01(m,2 H),4.12(s,1 H),3.27-3.19(2 H),3.16-2.84(m,10 H),2.66-2.54(m,1 H),2.27-2.19(m,1 H),1.72-1.59(m,1 H),1.20-1.13(m,2 H),1.09-1.02(m,2 H)；MS(ESI) m/z 564.17(M+H)。實施例88　化合物141
自S4-10-6製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.20-5.07(m,1 H),4.58-4.47(m,1 H),4.13(s,1 H),3.51-3.38(m,2 H),3.28-3.17(m,1 H),3.16-2.90(m,10 H),2.67-2.51(m,1 H),2.28-2.19(m,1 H),1.94-1.80(m,2 H),1.72-1.59(m,1 H),1.08(t,J=7.4 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 566.26(M+H)。實施例89　化合物115
自S6-2-1製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.16-4.96(m,2 H),4.78-4.62(m,2 H),4.16(s,1 H),3.28-2.92(m,15 H),2.61-2.40(m,1 H),2.36-2.27(m,1 H),1.75-1.53(m,10 H)；MS(ESI) m/z 555.27(M+H)。實施例90化合物135
自S6-2-2製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.19-5.03(m,1 H),4.60-4.46(m,1 H),4.13(s,1 H),3.88-3.75(m,1 H),3.13-2.82(m,17 H),2.48-2.21(m,2 H),1.73-1.59(m,1 H),1.57-1.44(m,6 H)；MS(ESI) m/z 541.24(M+H)。實施例91化合物124
自S6-2-3製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.10-4.96(m,1 H),4.58-4.46(m,1 H),4.10(s,1 H),3.68-3.55(m,1 H),3.10-2.68(m,18 H),2.40-2.18(m,1 H),2.11-1.98(m,1 H),1.78-1.57(m,2 H),1.46(d,J=6.1 Hz,3 H),1.09(t,J=6.7 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 555.33(M+H)。實施例92　化合物127
自S6-2-4製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.14-4.96(m,1 H),4.58-4.44(m,1 H),4.16(s,1 H),3.66-3.54(m,1 H),3.10-2.69(m,18 H),2.38-2.19(m,1 H),2.14-1.99(m,1 H),1.76-1.57(m,1 H),1.53-1.40(m,3 H),1.08(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 555.39(M+H)。實施例93　化合物103
自S6-2-5製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.12-4.98(m,2 H),4.71(s,2 H),4.16(s,1 H),3.25-2.91(m,15 H),2.61-2.38(m,1 H),2.35-2.25(m,1 H),1.99-1.89(m,2 H),1.73-1.60(m,1 H),1.52(s,6 H),1.10(t,J=7.3 Hz,3H)；MS(ESI) m/z 569.26(M+H)。實施例94化合物105
合成S8-1
在-78℃下藉由逐滴添加向二異丙基胺化鋰(1.8 M己烷溶液，446 μL，0.804 mmol，2.2當量)及TMEDA(328 μL，2.19 mmol，6當量)於THF(8 mL)中之溶液中添加化合物S1-11-21(168 mg，0.402 mmol，1.1當量)於THF(1 mL)中之溶液。此產生暗紅色溶液。30分鐘後，添加烯酮S7-1(175 mg，0.362 mmol，1當量)於THF(1.2 mL)中之溶液。完全添加後，經1小時使反應混合物升溫至-15℃。藉由添加氯化銨(飽和水溶液，15 mL)中止反應且用EtOAc(2×30 mL)萃取。經Na2SO4將合併之有機萃取物脫水，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟管柱層析(Silicycle，25 g，含10%至25% EtOAc之己烷梯度)純化所得油狀物，得到208 mg呈白色固體狀之S8-1(71%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 16.05(s,1 H),7.53-7.43(m,2 H),7.42-7.28(m,8 H),5.95-5.79(m,1 H),5.35(s,2 H),5.27-5.12(m,2 H),4.90(q,J=10.4 Hz,2 H),4.01-3.74(m,4 H),3.29(d,J=6.1 Hz,1 H),3.25-3.18(m,1 H),3.03-2.92(m,1 H),2.58-2.34(m,9 H),2.13(d,J=14.7 Hz,1 H),0.82(s,9 H),0.27(s,3 H),0.12(s,3 H)；MS(ESI) m/z 806.38(M+H)。
合成S8-2
向經火焰乾燥之小瓶中饋入N,N-二甲基巴比妥酸(103 mg，0.66 mmol，2.6當量)及肆(三苯基膦)鈀(0)(20.1 mg，0.017 mmol，0.07當量)。用氮氣將小瓶排空及回填充三次。在氮氣下經由注射器將S8-1(205 mg，0.254 mmol，1當量)於二氯甲烷(經脫氣，4 mL)中之溶液轉移至準備之小瓶中。將所得異質溶液置於35℃加熱套中。1小時後，在減壓下濃縮反應混合物。經由矽膠急驟管柱層析(Silicycle，12 g，含20%至60% EtOAc之己烷梯度)純化所得油狀物，得到176 mg呈橙色固體狀之S8-2(90%)：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.52-7.45(m,2 H),7.41-7.28(m,8 H),5.36(s,2 H),4.91(s,2 H),4.34-4.20(m,2 H),4.19-3.99(m,2 H),3.96(d. J=10.4 Hz,1 H),3.36-3.27(m,1 H),3.23(dd,J=4.9,15.2 Hz,1 H),3.04-2.93(m,1 H),2.59-2.36(m,9 H),2.14(d,J=14.7 Hz,1 H),0.82(s,9 H),0.27(s,3 H),0.13(s,3 H)；MS(ESI) m/z 766.33(M+H)。
合成化合物105
向S8-2(9.6 mg，0.012 mmol，1當量)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加HF水溶液(50%，150 μL)。2小時後，將反應混合物傾注至K2HPO4水溶液(2.4 g於25 mL中)中，且用EtOAc(2×30 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。將鈀/碳(10%，8 mg)添加至此粗油狀物於二噁烷：MeOH:0.5 N HCl甲醇溶液(5:4:1，1 mL)中之溶液中。燒瓶裝有隔片，且用氫氣排空及回填充三次，且接著藉由氫氣鼓泡使溶液脫氣3分鐘。在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應物2小時。經由矽藻土過濾反應混合物以移除鈀催化劑，且在減壓下濃縮。在Waters自動純化系統上使用Polymerx 10 μ RP- 100 R管柱[30×21.20 mm，10微米，溶劑A：0.05 N HCl水溶液，溶劑B：甲醇；注射體積：1.5 mL(0.05 N HCl水溶液)；梯度：20%→80% B，經20分鐘；質量定向洗提份收集]對所得油狀物進行製備型逆相HPLC。收集在6.75分鐘至7.5分鐘時洗提之具有所需MW之洗提份，且冷凍乾燥，得到2.0 mg所需化合物化合物105(33%)：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.74(s,2 H),4.64(s,2 H),4.09(s,1 H),3.25-3.14(m,1 H),3.14-2.88(m,8 H),2.40-2.28(m,1 H),2.27-2.18(m,1 H),1.71-1.59(m,1 H)；MS(ESI) m/z 474.13(M+H)。
實施例95化合物111
合成S8-4-1
向S8-2(30.3 mg，0.040 mmol，1當量)於THF(1 mL)中之溶液中添加溴乙醯溴(3.6 μL，0.041 mmol，1.05當量)。5分鐘後，添加0.75 μL溴乙醯溴(0.008 mmol，0.2當量)，繼而添加環戊胺(19.5 μL，0.197 mmol，5當量)。1小時後，反應完成，且在減壓下濃縮混合物，得到粗S8-4-1，其未經進一步純化即供使用。
合成化合物111
向此粗油狀物於1,4-二噁烷(1.8 mL)中之溶液中添加HF水溶液(50%，250 μL)。1.5小時後，將反應混合物傾注至K2HPO4水溶液(3.6 g於30 mL中)中，且用EtOAc(2×30 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。將鈀/碳(10%，15.1 mg)添加至此粗油狀物於二噁烷：MeOH(1:1，1 mL)中之溶液中。燒瓶裝有隔片，且用氫氣排空及回填充三次。在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應物3小時。經由矽藻土過濾反應混合物以移除鈀催化劑，且在減壓下濃縮。在Waters自動純化系統上使用Polymerx 10 μ RP-γ 100 R管柱[30×21.20 mm，10微米，溶劑A：0.05 N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：2.4 mL(0.05 N HCl水溶液)；梯度：20%→80% B，經20分鐘；質量定向洗提份收集]對所得油狀物進行製備型逆相HPLC。收集在11.0分鐘至12.5分鐘時洗提之具有所需MW之洗提份，且冷凍乾燥，得到2.4 mg所需化合物化合物111(9%)：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.04-4.75(m,4 H),4.17-4.06(m,3 H),3.68-3.56(m,1 H),3.24-290(m,9 H),2.38-2.26(m,1 H),2.26-2.04(m,3 H),1.91-1.57(m,7 H)；MS(ESI) m/z 599.28(M+H)。
實施例96化合物131
向S8-2(20.1 mg，0.026 mmol，1當量)於THF(1 mL)中之溶液中添加二甲胺基乙醯氯鹽酸鹽(85%，7.4 mg，0.039 mmol，1.5當量)。2.5小時後，用碳酸氫鈉溶液(飽和水溶液，3 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc(2×7 mL)萃取。用鹽水(2 mL)洗滌合併之有機層，脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮，得到S8-4-2(未示)。向此粗油狀物於1,4-二噁烷(1.5 mL)中之溶液中添加HF水溶液(50%，300 μL)。1.5小時後，將反應混合物傾注至K2HPO4水溶液(3.6 g於30 mL中)中，且用EtOAc(2×25 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。將鈀/碳(10%，12 mg)添加至此粗油狀物於二噁烷：MeOH(1:1，1 mL)中之溶液中。燒瓶裝有隔片，且用氫氣排空及回填充三次。在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應混合物2.5小時，接著經由矽藻土過濾以移除鈀催化劑且在減壓下濃縮。在Waters自動純化系統上使用Polymerx 10 μ RP- . 100 R管柱[30×21.20 mm，10微米，溶劑A：0.05 N HCl水溶液，溶劑B：甲醇；注射體積：2.0 mL(含20%甲醇之0.05 N HCl水溶液)；梯度：20%→80% B，經20分鐘；質量定向洗提份收集]對所得油狀物進行製備型逆相HPLC。收集在8.0分鐘至10.2分鐘時洗提之具有所需MW之洗提份，且冷凍乾燥，得到7.0 mg所需化合物化合物131(42%)：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.99-4.73(m,4 H),4.37-4.27(m,2 H),4.09(s,1 H),3.22-2.91(m,15 H),2.37-2.16(m,2 H),1.71-1.56(m,1H)；MS(ESI) m/z 559.19(M+H)。
實施例97　化合物139
向S8-2(21.0 mg，0.027 mmol，1當量)於THF(1 mL)中之溶液中添加吡咯啶乙醯氯鹽酸鹽(8.4 mg，0.045 mmol，1.7當量)。1小時後，用碳酸氫鈉溶液(飽和水溶液，3.5 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc(2×7 mL)萃取。用鹽水(2 mL)洗滌合併之有機層，脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮，得到S8-4-3(未示)。向此粗油狀物於1,4-二噁烷(1.7 mL)中之溶液中添加HF水溶液(50%，300 μL)。1.5小時後，將反應混合物傾注至K2HPO4水溶液(3.6 g於30 mL中)中，且用EtOAc(2×25 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。將鈀/碳(10%，15 mg)添加至此粗油狀物於二噁烷：MeOH(5:4，0.90 mL)中之溶液中。燒瓶裝有隔片，且用氫氣排空及回填充三次。在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應混合物2.5小時，接著經由矽藻土過濾以移除鈀催化劑且在減壓下濃縮。在Waters自動純化系統上使用Polymerx 10 μ RP-.100 R管柱[30×21.20 mm，10微米，溶劑A：0.05 N HCl水溶液，溶劑B：甲醇；注射體積：2.0 mL(含20%甲醇之0.05 N HCl水溶液)；梯度：20%→80% B，經20分鐘；質量定向洗提份收集]對所得油狀物進行製備型逆相HPLC。收集在9.4分鐘至11.1分鐘時洗提之具有所需MW之洗提份，且冷凍乾燥，得到3.5 mg所需化合物化合物139(19%)：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.00-4.74(m,4 H),4.43-4.35(m,2 H),4.09(s,1 H),3.84-3.73(m,2 H),3.27-2.90(m,11 H),2.37-2.00(m,6 H),1.70-1.56(m,1 H)；MS(ESI) m/z 585.28(M+H)。
實施例98　化合物147
向S8-2(33.0 mg，0.043 mmol，1當量)於THF(1 mL)中之溶液中添加溴乙醯溴(4.1 μL，0.047 mmol，1.1當量)。40分鐘後，添加(S)-(+)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(15.6 mg，0.124 mmol，3當量)，繼而添加三乙胺(18 μL，0.126 mmol，3當量)。再過19小時後，再添加吡咯啶鹽(32 mg，0.254 mmol，6當量.)及三乙胺(54 μL，0.387 mmol，9當量)。20小時後，用鹽水(8 mL)、水(1.5 mL)稀釋混合物，且用EtOAc(2×30 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮，得到S8-4-4(未示)。向此粗油狀物於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加HF水溶液(50%，250 μL)。1.5小時後，將反應混合物傾注至K2HPO4水溶液(3 g於30 mL中)中，且用EtOAc(2×30 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。將鈀/碳(10%，16.5 mg)添加至此粗油狀物於二噁烷：MeOH(1:1，1 mL)中之溶液中。燒瓶裝有隔片，且用氫氣排空及回填充三次。在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應物2小時。經由矽藻土過濾反應混合物以移除鈀催化劑，且在減壓下濃縮。在Waters自動純化系統上使用Polymerx 10 μ RP-γ100 R管柱[30×21.20 mm，10微米，溶劑A：0.05 N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：2.4 mL(0.05 N HCl水溶液)；梯度：10%→60% B，經15分鐘；質量定向洗提份收集]對所得油狀物進行製備型逆相HPLC。收集在6.3分鐘至7.3分鐘時洗提之具有所需MW之洗提份，且冷凍乾燥，得到7.8 mg所需化合物化合物147(27%)：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.61-5.34(m,1 H),5.02-4.77(m,4 H),4.58-4.38(m,2 H),4.18-3.90(m,3 H),3.74-3.38(m,2 H),3.24-2.89(m,9 H),2.59-2.28(m,4 H),2.27-2.18(m,1 H),1.71-1.58(m,1 H)；MS(ESI) m/z 603.35(M+H)。
實施例99　化合物109
將化合物150(7.9 mg，0.013 mmol)溶解於甲醇(1 mL)及1,4-二噁烷(1 mL)及0.5 M HCl甲醇溶液(0.2 mL)中，且添加鈀/碳(Degussa，10 wt%，約2 mg)。引入氫氣氛圍，且攪拌反應混合物隔夜。經由矽藻土過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。將物質溶解於甲醇(1 mL)中，且添加鈀/碳(Degussa，10 wt%，約20 mg)。引入氫氣氛圍，且攪拌反應混合物隔夜。經由矽藻土過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。在裝備有Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A管柱[10 μm，30×21.20 mm；流速：20毫升/分鐘；溶劑A：0.05 N HCl水溶液；溶劑B：甲醇；梯度：20%→100%B；質量定向洗提份收集]之Waters自動純化系統上純化物質。收集具有所需MW之洗提份，且冷凍乾燥，得到1.2 mg(16%，2個步驟)呈黃色固體狀之所需產物化合物109。1H NMR(400 MHz,含1滴DCl之CD3OD) δ 6.84(s,1 H),4.85-4.65(m,4 H),4.13(s,1 H),3.15-2.88(m,9 H),2.61-2.50(m,1 H),2.28-2.20(m,1 H),1.92-1.82(m,2 H),1.65-1.50(m,1 H),1.44(s,6 H),1.06(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 526.30(M+H)。
實施例100化合物201
合成S10-1
將氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(1.55 g，4.51 mmol)添加至第三丁醇鉀(0.506 g，4.51 mmol)於THF(15 mL)中之懸浮液中，得到最接近紅色之溶液。15分鐘後，添加化合物S1-7(1.00 g，2.26 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。2小時後，用水使反應混合物中止反應且用EtOAc(2×)萃取。經Na2SO4將合併之萃取物脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Biotage 20 g管柱，含0%至6% EtOAc之己烷梯度)純化物質，得到986 mg(93%)呈兩種異構體之混合物形式的化合物S10-1。MS(ESI) m/z 493.04,495.04(M+Na)。
合成S10-2
將氯化異丙基鎂/氯化鋰溶液(Chemetall Foote公司，1.2 M THF溶液，8.5 mL，10.2 mmol)添加至化合物S10-1(956 mg，2.03 mmo1)於THF(20 mL)中之-50℃溶液中。經1小時使反應混合物升溫至0℃。添加N,N-二甲基甲醯胺(1.25 mL，16.2 mmol)，且使反應物升溫至室溫。1小時後，用氯化銨(飽和水溶液)使反應混合物中止反應且用EtOAc(2×)萃取。經Na2SO4將合併之萃取物脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Biotage 25 g管柱，含5%至40% EtOAc之己烷梯度)純化物質，得到205 mg(24%)化合物S10-2。R f =0.23(於含20% EtOAc之己烷中)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 10.3(s,1 H),7.45-7.30(m,7 H),7.28-7.24(m,1 H),7.10-7.02(m,3 H),6.67(d,J=12.8 Hz,1 H),5.09(s,2 H),3.77(s,3 H),2.43(d,J=4.6 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 443.18(M+Na)。
合成S10-3-1
將新戊胺(0.077 mL，0.66 mmol)添加至化合物S10-2(55.5 mg，0.132 mmol)於CH2Cl2(5 mL)及乙酸(0.038 mL，0.66 mmol)中之溶液中。5分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(83.9 mg，0.396 mmol)。1小時後，用EtOAc稀釋反應混合物且用NaHCO3(飽和水溶液，2×)洗滌。經Na2SO4將有機物脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到53.3 mg(88%，粗)化合物S10-3-1。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.46-7.30(m,7 H),7.26-7.20(m,1 H),7.10-7.04(m,2 H),4.96(s,2 H),3.72(s,2 H),2.86-2.75(m,4 H),2.35(d,J=1.8 Hz,3 H),2.23(s,2 H),0.89(s,9 H)；MS(ESI) m/z 462.28(M+H)。
合成S10-4-1
在-40℃下自THF(2 mL)中之正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，0.045 mL，0.11 mmol)及二異丙胺(0.016 mL，0.11 mmol)製備二異丙基胺化鋰。將反應混合物冷卻至-78℃且添加TMEDA(0.040 mL，0.27 mmol)，繼而逐滴添加化合物S10-3-1(24.9 mg，0.0539 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。未觀察到顏色變化，故再添加二異丙基胺化鋰(2.0 M THF溶液，0.060 mL，0.12 mmol)直至持續深紅色溶液為止。15分鐘後，添加烯酮S7-1(21.7 mg，0.045 mmol)於THF(0.5 mL)中之溶液。完全添加後，經1小時使反應混合物升溫至-20℃。藉由添加氯化銨(飽和水溶液)中止反應且用EtOAc(2×)萃取。經Na2SO4將合併之萃取物脫水，過濾且在減壓下濃縮。在裝備有Sunfire製備型C18 OBD管柱[5 μm，19×50 mm；流速：20毫升/分鐘；溶劑A：含0.1% HCO2H之H2O；溶劑B：含0.1% HCO2H之CH3CN；梯度：50%→100% B；質量定向洗提份收集]之Waters自動純化系統上純化物質，得到18.9 mg(49%)呈黃色固體狀之所需產物S10-4-1。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 16.0(s,1 H),7.52-7.44(m,2 H),7.40-7.28(m,8 H),5.36(s,2 H),4.94(d,J=11.0 Hz,1 H),4.78(d,J=10.4 Hz,1 H),4.10-3.89(m,3 H),3.29-3.15(m,2 H),3.06-2.96(m,2 H),2.65-2.40(m,11 H),2.15(d,J=14.6 Hz,1 H),0.98(s,9 H),0.82(s,9 H),0.27(s,3 H),0.12(s,3 H)；MS(ESI) m/z 850.39(M+H)。
合成化合物201
將HF水溶液(0.4 mL，48%)添加至塑膠小瓶中之S10-4-1(18.9 mg，0.022 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中。攪拌隔夜後，將反應混合物傾注至K2HPO4(4.8 g)於水(15 mL)中之溶液中。用EtOAc(3×)萃取混合物。經Na2SO4將合併之EtOAc萃取物脫水，過濾且在減壓下濃縮。將物質溶解於甲醇(2 mL)、1,4-二噁烷(2 mL)及0.5 M HCl甲醇溶液(0.5 mL)中，且添加鈀/碳(Degussa，10 wt%，約5 mg)。引入氫氣氛圍，且攪拌反應混合物2小時。經由矽藻土過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。在裝備有Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A管柱[10 μm，30×21.20 mm；流速：20毫升/分鐘；溶劑A：0.05 N HCl水溶液；溶劑B：CH3CN；梯度：0%→70% B；質量定向洗提份收集]之Waters自動純化系統上純化物質。收集具有所需MW之洗提份，且冷凍乾燥，得到7.8 mg(57%，2個步驟)呈黃色固體狀之所需產物化合物201。1H NMR(400 MHz,含1滴DCl之CD3OD) δ 4.60(t,J=14.4 Hz,1 H),4.32(dd,J=16.0,7.8 Hz,1 H),4.15(s,1 H),3.88-3.79(m,1 H),3.62-3.50(m,1 H),3.36-3.16(m,5 H),3.15-2.96(m,8 H),2.35-2.24(m,2 H),1.61(q,J=12.7 Hz,1 H),1.20(s,9 H)；MS(ESI) m/z 558.26(M+H)。藉由與用於化合物201之方法相似之方法，用適當之四氫異喹啉替代S10-3-1來製備下列化合物。藉由與用於S10-3-1之方法相似之方法，用適當之胺替代新戊胺來製備適當之四氫異喹啉。
實施例101化合物200
黃色固體：1H NMR(400 MHz,含1滴DC1之CD3OD) δ 4.53(t,J=15.8 Hz,1 H),4.24(dd,J=16.0,3.7 Hz,1 H),4.14(s,1 H),4.04-3.96(m,1 H),3.34-3.14(m,4 H),3.14-2.90(m,8 H),2.34-2.23(m,2 H),1.69-1.52(m,10 H)；MS(ESI) m/z 544.27(M+H)。自S10-3-2製備， 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.30(m,7 H),7.29-7.22(m,1 H),7.12-7.08(m,2 H),4.96(s,2 H),3.70(s,2 H),2.86-2.80(m,2 H),2.78-2.72(m,2 H),2.33(s,3 H),1.11(s,9 H)；MS(ESI) m/z 448.31(M+H)。實施例102化合物202
黃色固體：1H NMR(400 MHz,含1滴DC1之CD3OD) δ 4.59(t,J=15.3 Hz,1 H),4.22(dd,J=16.3,5.7 Hz,1 H),4.14(s,1 H),3.94-3.86(m,1 H),3.86-3.75(m,1 H),3.44-3.34(m,1 H),3.33-2.96(m,11 H),2.35-2.22(m,4 H),2.00-1.84(m,4 H),1.80-1.70(m,2 H),1.68-1.55(m,1 H)；MS(ESI) m/z 556.26(M+H)。自S10-3-3製備， 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.30(m,7 H),7.29-7.22(m,1 H),7.12-7.08(m,2 H),4.96(s,2 H),3.66(s,2 H),2.90-2.83(m,2 H),2.78-2.72(m,2 H),2.71-2.62(m,1 H),2.34(d,J=1.4 Hz,3 H),1.96-1.86(m,2 H),1.76-1.64(m,2 H),1.63-1.42(m,4 H)；MS(ESI) m/z 460.54(M+H)。
實施例103製備　5-(苯甲氧基)-8-氟-7-甲基-2-丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酸苯酯(S11-4-1)
合成S11-1
向化合物S1-7(3.99 g，8.99 mmol，1當量)於甲醇(50 mL)中之經攪拌懸浮液中添加硼氫化鈉(420 mg，11.1 mmol，1.3當量)。氣體逸出明顯；5分鐘後，溶液為均質溶液。40分鐘後，反應完成。將混合物傾注至飽和NH4Cl水溶液(40 mL)、水(10 mL)中，且用EtOAc(3×75 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質(2.13 g，4.30 mmol，1當量)自甲苯中以共沸方式脫水三次且在真空下乾燥2小時。在N2下於-50℃下向此溴化物之THF溶液(90 mL)中經10分鐘逐滴添加氯化異丙基鎂-氯化鋰複合物(1.2 M THF溶液，37.4 mL，44.9 mmol，5當量)。經1小時使所得暗黃色溶液升溫至0℃。逐滴添加二甲基甲醯胺(5.57 mL，71.9 mmol，8當量)，且將溶液加熱至40℃維持1.5小時。將反應溶液傾注至飽和NH4Cl水溶液(45 mL)、水(20 mL)中，且用EtOAc(2×100 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。MS(ESI) m/z 393.32(M-H)。
合成S11-2
在氮氣下冷卻經火焰乾燥之燒瓶且饋入第三丁醇鉀(1.78 g，15.8 mmol，2當量)，用N2排空及回填充，饋入THF(80 mL)且冷卻至0℃。向此溶液中添加氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(5.43 g，15.8 mmol，2當量)。使所得紅色溶液升溫至室溫維持30分鐘，且緩慢添加S11-1(3.11 g，7.88 mmol，1當量)於THF(15 mL)中之溶液。1.5小時後，用水(45 mL)稀釋反應物且用EtOAc(2×75 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟管柱層析(Redisep，220 g，含5%至40% EtOAc之己烷梯度)純化所得粗油狀物，分別得到1.57 g及949 mg呈黃色油狀之S11-2 E型異構體及Z型異構體(總共75%，1.65:1 E:Z):1H NMR(E型異構體,400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.30(m,7 H),7.28-7.20(m,1 H),7.14-7.03(m,3 H),5.88(d,J=13.4 Hz,1 H),5.05(s,2 H),4.76(s,2 H),3.63(s,3 H),2.35(s,3 H)；MS(ESI) m/z 421.37(E型異構體,M-H)；1H NMR(Z型異構體,400 MHz,CDCl3) δ 7.42-7.29(m,7 H),7.04(d,J=7.3 Hz,2 H),6.31(d,J=7.3 Hz,1 H),5.48(d,J=7.3 Hz,1 H),4.97(s,2 H),4.65(s,2 H),3.70(s,3 H),2.36(s,3 H)；MS(ESI) m/z 421.34(Z型異構體,M-H)。
合成S11-3
向S11-2(196 mg，0.464 mmol，1當量)於二氯甲烷(4.6 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(239 mg，0.563 mmol，1.2當量)。1小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25 mL)稀釋溶液且用EtOAc(2×30 mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)、鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。物質未經進一步純化或特性化即用於下一反應中。
合成S11-4-1
向二氯甲烷(1.5 mL)中之粗化合物S11-3(0.116 mmol)中添加乙酸(33 μL，0.58 mmol，5當量)及丙胺(48 μL，0.58 mmol，5當量)。50分鐘後，溶液顏色為深紅色。2小時後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(123 mg，0.58 mmol，5當量)添加至反應混合物中。溶液顏色褪色成黃色。再過17.5小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(4 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(2×8 mL)萃取。用鹽水(3 mL)洗滌合併之有機層，脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟管柱層析(Biotage，10 g，含2%至20% EtOAc之己烷梯度)純化所得粗油狀物，得到29 mg呈澄清油狀之S11-4-1(57%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.47-7.40(m,2 H),7.40-7.30(m,5 H),7.27-7.21(m,1 H),7.07(d,J=7.3 Hz,2H),4.97(s,2 H),3.66(s,2 H),2.99-2.89(m,2 H),2.76-2.63(m,2 H),2.58-2.48(m,5 H),2.38(s,3 H)1.72-1.58(m,2 H),0.97(d,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 432.40(M-H)。根據用於合成S11-4-1之方法來製備下列中間物。
實施例104S11-4-2
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.48-7.30(m,7 H),7.28-7.21(m,1 H),7.06(d,J=7.3 Hz,2 H),4.97(s,2 H),3.66(s,2 H),2.98-292(m,2 H),2.73-2.60(m,4 H),2.35(s,3 H) 1.21(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 418.41(M-H)。實施例105S11-4-3
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.47-7.40(m,2 H),7.40-7.30(m,5 H),7.27-7.21(m,1 H),7.07(d,J=7.3 Hz,2 H),4.98(s,2 H),3.61(s,2 H),2.96-2.85(m,2 H),2.70-2.60(m,2 H),2.38-2.25(m,5 H),1.91-1.85(m,1 H),0.95(d,J=6.1 Hz,6 H)；MS(ESI) m/z 446.40(M-H)。實施例106S11-4-4
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.40(m,2 H),7.40-7.30(m,5 H),7.28-7.22(m,1 H),7.07(d,J=7.3 Hz,2 H),5.00(s,2 H),3.73(s,2 H),2.92-2.85(m,2 H),2.79-2.70(m,2 H),2.34(s,3 H),2.28(s,2 H),0.92(s,9 H)；MS(ESI) m/z 460.41(M-H)。實施例107S11-4-5
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.48-7.29(m,7 H),7.28-7.20(m,1 H),7.06(d,J=8.6 Hz,2 H),4.97(s,2 H),3.76(s,2 H),3.04-2.87(m,3 H),2.80-2.69(m,2 H),2.35(s,3 H),1.16(d,J=6.7 Hz,6 H)；MS(ESI) m/z 432.39(M-H)。實施例108S11-4-6
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.48-7.40(m,2 H),7.40-7.29(m,5 H),7.27-7.22(m,1 H),7.07(d,J=7.3 Hz,2 H),4.97(s,2 H),3.85-3.67(m,2 H),3.00-2.85(m,2 H),2.81-2.65(m,3 H),2.34(s,3 H),1.75-1.60(m,1 H),1.49-1.36(m,1 H),1.09(d,J=6.7 Hz,3 H),0.95(d,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 446.43(M-H)。實施例109S11-4-7
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.48-7.40(m,2 H),7.40-7.29(m,5 H),7.27-7.22(m,1 H),7.07(d,J=7.3 Hz,2 H),4.97(s,2 H),3.85-3.67(m,2 H),3.00-2.85(m,2 H),2.81-2.65(m,3 H),2.34(s,3 H),1.75-1.60(m,1 H),1.49-1.36(m,1 H),1.09(d,J=6.7 Hz,3 H),0.95(d,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 446.46(M-H)。實施例110S11-4-8
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.48-7.40(m,2 H),7.40-7.29(m,5 H),7.27-7.22(m,1 H),7.07(d,J=7.3 Hz,2 H),4.97(s,2 H),3.85-3.67(m,2 H),3.00-2.85(m,2 H),2.81-2.65(m,3 H),2.34(s,3 H),1.75-1.60(m,1 H),1.49-1.36(m,1 H),1.09(d,J=6.7 Hz,3 H),0.95(d,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 446.46(M-H)。實施例111S11-4-9
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.47-7.40(m,2 H),7.40-7.30(m,5 H),7.28-7.22(m,1 H),7.07(d,J=7.3 Hz,2 H),4.97(s,2 H),3.00-2.92(m,2 H),2.81-2.70(m,2 H),2.34(s,3 H),1.20(s,9 H)；MS(ESI) m/z 446.47(M-H)。實施例112化合物304 合成S11-5-1
在-78℃下藉由逐滴添加向二異丙基胺化鋰(1.8 M己烷溶液，73 μl，0.132 mmol，2.4當量)及TMEDA(41 μL，0.275 mmol，6當量)於THF(2 mL)中之溶液中添加化合物S11-4-1(29 mg，0.065 mmol，1.1當量)於THF(400 μL)中之溶液。此產生暗紅色溶液。10分鐘後，添加烯酮S7-1(27 mg，0.055 mmol，1當量)於THF(400 μL)中之溶液。完全添加後，經1小時使反應混合物升溫至-20℃。藉由添加氯化銨(飽和水溶液，800 μl)中止反應且用EtOAc(2×30 mL)萃取。經Na2SO4將合併之有機萃取物脫水，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟管柱層析(Biotage，10 g，含5%至40% EtOAc之己烷梯度)純化所得油狀物，得到25 mg S11-5-1(55%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.51-7.46(m,2 H),7.46-7.41(m,2 H),7.40-7.29(m,6 H),5.35(s,2 H),4.90-4.75(m,2 H),3.96(d,J=11.0 Hz,1 H),3.80-3.42(m,2 H),3.26-3.16(m,1 H),3.02-2.64(m,3 H),2.62-2.40(m,10 H),2.14(d,J=14.0 Hz,1 H),0.97-0.92(3 H),0.89-0.77(m,10 H),0.27(s,3 H),0.12(s,3 H)；MS(ESI) m/z 820.71(M-H)。
合成化合物304
向S11-5-1(25 mg，0.030 mmol，1當量)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加HF水溶液(50%，300 μL)。15.5小時後，將反應混合物傾注至K2HPO4水溶液(3.6 g於30 mL中)中，且用EtOAc(2×30 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。將鈀/碳(10%，16 mg)添加至此粗油狀物於二噁烷：MeOH(1:1，1 mL)中之溶液中。燒瓶裝有隔片，且用氫氣排空及回填充三次。在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應物1小時。經由矽藻土過濾反應混合物以移除鈀催化劑，且在減壓下濃縮。在Waters自動純化系統上使用Polymerx 10 μ RP- .100 R管柱[30×21.20 mm，10微米，溶劑A：0.05 N HCl水溶液，溶劑B：甲醇；注射體積：1.5 mL(0.05 N HCl水溶液)；梯度：30%→70% B，經15分鐘；質量定向洗提份收集]對所得油狀物進行製備型逆相HPLC。收集在6.0分鐘至8.3分鐘時洗提之具有所需MW之洗提份，且冷凍乾燥，得到8.4 mg所需化合物化合物304(45%)：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.73-4.62(m,1 H),4.41-4.27(m,1 H),4.10(s,1 H),3.93-3.81(m,1 H),3.43-3.24(m,1 H),3.24-2.88(m,13 H),2.36-2.18(m,2 H),1.97-1.83(m,2 H),1.70-1.54(m,1 H),1.07(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 530.34(M-H)。根據化合物304之方法，使用適當之N上經取代之5-(苯甲氧基)-8-氟-7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酸苯酯中間物替代S11-4-1來製備下列式IV化合物。
實施例113化合物307
自S11-4-2製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.74-4.62(m,1 H),4.37-4.26(m,1 H),4.09(s,1 H),3.92-3.83(m,1 H),3.49-3.34(m,4 H),3.23-2.92(m,10 H),2.38-2.27(m,1 H),2.26-2.18(m,1 H),1.72-1.58(m,1 H),1.48(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 516.31(M-H)。實施例114化合物306
自S11-4-3製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.72-4.61(m,1 H),4.40-4.29(m,1 H),4.08(s,1 H),3.93-3.83(m,1 H),3.42-3.30(m,1 H),3.24-2.92(m,13 H),2.37-2.26(m,3 H),1.70-1.58(m,1 H),1.10(t,J=6.7 Hz,6 H)；MS(ESI) m/z 544.36(M-H)。實施例115化合物306
自S11-4-4製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.71-4.61(m,1 H),4.51-4.40(m,1 H),4.09(s,1 H),3.91-3.82(m,1 H),3.59-3.49(m,1 H),3.27-2.92(m,12 H),2.38-2.17(m,2 H),1.71-1.59(m,1 H),1.19(s,9H)；MS(ESI) m/z 558.35(M-H)。實施例116化合物300
自S11-4-5製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.57-4.39(m,2 H0,4.09(s,1 H),3.88-3.75(m,2 H),3.39-3.26(m,1 H),3.24-2.92(m,11 H),2.37-2.18(m,2 H),1.70-1.58(m,1 H),1.48(d,5.9 Hz,6 H)；MS(ESI) m/z 530.32(M-H)。實施例117化合物301
自S11-4-6製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.51-4.41(m,2 H),4.09(s,1 H),3.84-3.74(m,1 H),3.61-3.49(m,1 H),3.43-3.39(m,1 H),3.24-2.89(m,11 H),2.36-2.17(m,2 H),2.06-1.92(m,1 H),1.83-1.57(m,2 H),1.48-1.41(m,3 H),1.09(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 544.36(M-H)。實施例118化合物305
自S11-4-7製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.56-4.41(m,2 H),4.08(s,1 H),3.84-3.74(m,1 H),3.61-3.50(m,1 H),3.43-3.39(m,1 H),3.24-2.89(m,11 H),2.36-2.17(m,2 H),2.04-1.90(m,1 H),1.81-1.57(m,2 H),1.48-1.40(m,3 H),1.09(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 544.36(M-H)。實施例119化合物302
自S11-4-8製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.56-4.41(m,2 H),4.08(s,1 H),3.84-3.74(m,1 H),3.61-3.52(m,1 H),3.43-3.39(m,1 H),3.24-2.92(m,11 H),2.36-2.17(m,2 H),2.04-1.91(m,1 H),1.81-1.54(m,2 H),1.48-1.40(m,3 H),1.10(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(ESI) m/z 544.43(M-H)。實施例120化合物308
自S11-4-9製備：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.61-4.37(m,2 H),4.07-3.99(m,2 H),3.27-2.91(m,12 H),2.37-2.18(m,2 H),1.72-1.49(m,10 H)；MS(ESI) m/z 544.3(M-H)。
實施例121化合物400 合成S12-1
在室溫下向化合物S1-7(10 g，22.60 mmol，1.0當量)於MeOH中之溶液中添加原甲酸三甲酯(4.8 g，45.20 mmol，2.0當量)及TsOH‧H2O(0.13 g，0.68 mmol，0.03當量)。將反應混合物加熱至回流隔夜且在減壓下濃縮。用H2O稀釋殘餘物且用EtOAc萃取。經硫酸鈉將有機層脫水，且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc，100:1至30:1)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之化合物S12-1(10 g，91%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.41-7.45(m,2 H),7.25-7.35(m,5 H),7.16-7.21(m,1 H),6.98(d,J=8.0 Hz,2 H),5.71(s,1 H),5.04(s,2 H),3.46(s,6 H),2.29(d,J=2.4 Hz,3 H)。
合成S12-2
向無水1,4-二噁烷(5 mL)中之溴化物S12-1(500 mg，1.02 mmol，1當量)中添加苯甲胺(0.165 mL，1.50 mmol，1.5當量)、碳酸銫(0.585 g，1.80 mmol，1.8當量)、XantPhos(70 mg，0.12 mmol，0.12當量)及Pd2(dba)3(20 mg，0.02 mmol，0.02當量)。密封混合物，藉由在溫和攪拌下使乾燥氮氣鼓泡通過5分鐘來脫氣，且在Biotage微波反應器中於160℃下加熱25分鐘，且冷卻至室溫。LC/MS分析指示起始物質完全耗盡且出現作為主要產物之所需二級胺S12-2。按每輪上述程序500 mg的批量處理總共2.45 g溴化物S12-1。合併反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)稀釋，且用EtOAc(200 mL×1，50 mL×2)萃取。合併EtOAc萃取物，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮。使用0%至10% EtOAc/己烷進行矽膠急驟管柱層析，得到呈橙色油狀之所需產物S12-2(1.68 g，65%)：Rf 0.70(20% EtOAc/己烷)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.20-7.45(m,13 H),7.05(d,J=8.6 Hz,2 H),5.55(s,1 H),5.24(br t,J=6.1 Hz,1 H),5.14(s,2 H),4.43(d,J=6.1 Hz,2 H),3.37(s,6 H),2.26(s,3 H)；C31H31FNO5：MS(ESI) m/z 516.3(M+H),計算值516.2。
合成S12-3
向無水DMF(6 mL)中之二級胺S12-1(1.47 g，2.85 mmol，1當量)中添加NaH(250 mg，60%於礦物油中，6.30 mmol，2.2當量)。在室溫下攪拌黃色懸浮液30分鐘。添加NaI(43 mg，0.28 mmo1，0.1當量)及苯甲基溴(0.82 mL，6.90 mmol，2.4當量)。在室溫下攪拌反應物(深橙色)24小時，用EtOAc(100 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL×2)及鹽水(50 mL×1)洗滌，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮。使用0%至10% EtOAc/己烷進行矽膠急驟管柱層析，得到呈淡色油狀之所需三級胺S12-3(1.16 g，67%)：Rf 0.33(10% EtOAc/己烷)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.20-7.40(m,18 H),6.99(d,J=8.0 Hz,2 H),5.72(s,1 H),4.68(s,2 H),4.20-4.40(br m,4 H),3.32(s,6 H),2,34(s,3 H)；C38H37FNO5：MS(ESI) m/z 606.3(M+H),計算值606.3。該化合物受相應苯甲酯(而非苯酯)污染，在下一步之前不移除該相應苯甲酯。
合成S12-4
在-78℃下向無水THF(10 mL)中之二異丙胺(0.30 mL，2.12 mmol，1.1當量)中逐滴添加n-BuLi(1.33 mL，1.6 M/己烷，2.12 mmol，1.1當量)。在0℃下攪拌淺色溶液30分鐘且冷卻至-78℃。添加TMEDA(0.35 mL，2.33 mmol，1.2當量)，繼而經5分鐘之時段逐滴添加化合物S12-3(1.16 g，1.92 mmol，1當量，於30 mL THF中)。在-78℃下攪拌深紅色溶液30分鐘。添加LHMDS(2.12 mL，1.0 M/THF，1.1當量)，繼而經2分鐘之時段逐滴添加烯酮S7-1(0.96 g，1.92 mmol，於10 mL THF中)。經3小時之時段使所得黃色溶液緩慢升溫至0℃，用EtOAc(200 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)稀釋。收集EtOAc層。再用EtOAc(50 mL×2)萃取水層。經硫酸鈉將合併之EtOAc溶液脫水，且在減壓下濃縮。使用0%至15% EtOAc/己烷進行矽膠急驟管柱層析，得到呈黃色固體狀之所需產物(0.77 g，40%)：Rf0.50(20% EtOAc/己烷)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 15.82(s,1 H),7.00-7.50(m,20 H),5.79(s,1 H),5.38(s,2 H),5.04(d,J=10.4 Hz,1 H),4.50(d,J=10.4 Hz,1 H),4.00-4.40(m,4 H),3.95(d,J=10.4 Hz,1 H),3.35(s,3 H),3.20-3.30(m,3 H),3.13(s,3 H),2.95-3.05(m,1 H),2.55-2.65(m,1 H),2.50(s,6 H),2.15-2.20(m,1 H),0.85(s,9 H),0.30(s,3 H),0.14(s,3 H)；C58H65FN3O9Si：MS(ESI) m/z 994.5(M+H),計算值994.6。亦回收0.52 g化合物S12-3。
合成S12-5
向THF(10 mL)中之化合物S12-4(0.77 g，0.78 mmol，1當量)中添加3 N HCl/水(2 mL，最終[HCl]=0.5 M)。在室溫下攪拌深黃色溶液2小時，用EtOAc(100 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL×2)及鹽水(50 mL×1)洗滌，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮，得到呈深橙色固體狀之粗產物(0.72 g，97%)：C56H59FN3O8Si：MS(ESI) m/z 948.4(M+H),計算值948.4。
合成S12-7-1
向1,2-二氯乙烷(2 mL)中之醛S12-5(95 mg，0.10 mmol，1當量)中添加甘胺酸苯甲酯(50 mg，TsOH鹽，0.15 mmol，1.5當量)、三乙胺(0.022 mL，0.16 mmol，1.6當量)、HOAc(0.024 mL，0.42 mmol，4當量)及Na(OAc)3BH(32 mg，0.15 mmol，1.5當量)。深紅色溶液變成黃色且在室溫下攪拌1小時。添加異丁醛(0.032 mL，0.35 mmol，3.5當量)及Na(OAc)3BH(82 mg，0.40 mmol，4當量)。在室溫下攪拌反應物1小時，用EtOAc(20 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL×1)及鹽水(10 mL×1)洗滌，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮，得到呈黃色殘餘物狀之粗產物(S12-7-1)：C69H78FN4O9Si：MS(ESI) m/z 1153.5(M+H),計算值1153.6。
合成S12-8-1
將粗化合物S12-7-1溶解於THF(1.5 mL)中且添加50% HF/水(0.5 mL)。在室溫下攪拌黃色溶液2小時且在攪拌下添加至K2HPO4/水(5 g於20 mL水中)中。用EtOAc(20 mL×3)萃取混合物。合併EtOAc萃取物，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮，得到呈黃色殘餘物狀之粗產物：C63H63FN4O9：MS(ESI) m/z 1039.5(M+H),計算值1038.5。將上述粗產物(0.10 mmol，1當量)溶解於甲醇(3 mL)及1,4-二噁烷(1 mL)中。添加10% Pd-C(21 mg，0.01 mmol，0.1當量)及0.5 N HCl/甲醇(1 mL)。用氫氣吹掃混合物且在1 atm氫氣下於室溫下攪拌1小時。用小矽藻土墊濾出催化劑且用甲醇(2 mL×3)洗滌。在減壓下濃縮黃色甲醇溶液，得到粗產物，用HPLC純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(S12-8-1)(26 mg，HCl鹽，總共37%)：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.52(s,2 H),4.08(s,1 H),4.02(s,2 H),2.90-3.50(m,8 H),2.10-2.30(m,3 H),1.55-1.70(m,1 H),1.00(d,J=6.1 Hz,6 H)；C28H36FN4O9：MS(ESI)m/z 591.4(M+H),計算值591.3。
合成化合物400
將上述胺基酸S12-8-1(20 mg，HCl鹽，0.029 mmol，1當量)溶解於無水DMF(5 mL)中。添加DIEA(0.0067 mL，0.039 mmol，1.3當量)及DCC(12 mg，0.058 mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應物24小時。添加0.5 N HCl/甲醇(0.5 mL)。在劇烈攪拌下將反應混合物逐滴添加至乙醚(500 mL)中。將黃色沈澱物收集於小矽藻土墊上，再用乙醚(10 mL×3)洗滌，且用甲醇(10 mL×3)洗提。在減壓下濃縮黃色甲醇溶液，得到粗產物，將其藉由HPLC純化，得到呈橙色固體狀之所需產物化合物400(8 mg，43%)：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.52(s,2 H),4.10(s,1 H),3.86(br s,2 H),2.90-3.50(m,8 H),2.37(t,J=14.6 Hz,1 H),2.15-2.30(m,2 H),1.60-1.70(m,1 H),1.08(d,J=6.7 Hz,6H)；C28H34FN4O8：MS(ESI) m/z 573.5(M+H),計算值573.2。使用適當中間物S12-6或S12-7，類似於化合物400製備下列化合物。
實施例122化合物426：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.43(s,2 H),4.10(s,1 H),3.80(s,2 H),2.90-3.40(m,9 H),2.31-2.41(m,1 H),2.22-2.30(m,1 H),1.60-1.72(m,1 H)；C24H26FN4O8：MS(ESI) m/z 517.4(M+H),計算值517.2。實施例123化合物416：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.53(br s,2 H),4.17(s,1 H),3.87(br,s,2 H),2.90-3.30(m,12 H),2.32-2.42(m,1 H),2.23-2.30(m,1 H),1.60-1.72(m,1 H)；C25H28FN4O8：MS(ESI) m/z 531.3(M+H),計算值531.2。實施例124化合物403：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.65(d,J=14.4 Hz,1 H),4.05-4.15(m,2 H),3.80(dd,J=4.3,9.8 Hz,1 H),2.90-3.30(m,9 H),2.32-2.42(m,1 H),2.23-2.30(m,1 H),2.10-2.20(m,1 H),1.60-1.73(m,2 H),1.38-1.45(m,1 H),0.92(d,J=6.7 Hz,3 H),0.87(d,J=6.7 Hz,3 H)；C28H34FN4O8：MS(ESI) m/z 573.4(M+H),計算值573.2。實施例125化合物411：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.22(br s,1 H),4.11(s,1 H),3.96(br s,1 H),2.95-3.45(m,12 H),2.35-2.45(m,1 H),2.20-2.30(m,2 H),1.61-1.72(m,1 H),1.52-1.60(m,1 H),1.42-1.50(m,1 H),0.93(d,J=6.7 Hz,3 H),0.85(d,J=6.7 Hz,3 H)；C29H36FN4O8：MS(ESI) m/z 587.5(M+H),計算值587.2。實施例126化合物419：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.66(d,J=14.0 Hz,1 H),4.11(s,1 H),4.09(d,J=14.0 Hz,1 H),3.78(dd,J=4.3,9.2 Hz,1 H),2.85-3.30(m,9 H),2.30-2.42(m,1 H),2.21-2.30(m,1 H),2.10-2.20(m,1 H),1.58-1.70(m,2 H),1.37-1.46(m,1 H),0.91(d,J=6.7 Hz,3 H),0.85(d,J=6.7 Hz,3 H)；C28H34FN4O8：MS(ESI) m/z 573.3(M+H),計算值573.2。實施例127化合物428：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.20(br s,1 H),4.11(s,1 H),3.85(br s,1 H),2.95-3.30(m,12 H),2.35-2.45(m,1 H),2.20-2.30(m,2 H),1.61-1.72(m,1 H),1.52-1.60(m,1 H),1.43-1.51(m,1 H),0.93(d,J=6.7 Hz,3 H),0.85(d,J=6.7 Hz,3 H)；C29H36FN4O8：MS(ESI) m/z 587.3(M+H),計算值587.2。實施例128化合物410：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.58(d,J=13.6 Hz,1 H),4.40(d,J=14.4 Hz,1 H),4.12(s,1 H),3.81(d,J=9.2Hz,1 H),4.41(d,J=9.2 Hz,1 H),3.17-2.99(m,10 H),2.43-2.35(m,1 H),2.29-2.26(m,1 H),2.05-1.89(m,6 H),1.69-1.65(m,1 H)；C28H32FN4O8：MS(ESI) m/z 571.1(M+H),計算值571.2。實施例129化合物418：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.55(d,J=14.4 Hz,1 H),4.41(d,J=14.4 Hz,1 H),4.14(s,1 H),3.83(d,J=10.4 Hz,1 H),4.41(d,J=10.4 Hz,1 H),3.13-2.98(m,10 H),2.43-2.36(m,1 H),2.29-2.26(m,1 H),1.99-1.90(m,6 H),1.72-1.61(m,1 H)；C28H32FN4O8：MS(ESI) m/z 571.1(M+H),計算值571.2。實施例130化合物401：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.13(s,1 H),3.86(d,J=8.4 Hz,1 H),3.22-2.99(m,13 H),2.41-2.15(m,3 H),1.68-1.62(m,1 H),1.06(d,J=6.4 Hz,3 H),0.99(d,J=4.4 Hz,3 H)；C28H34FN4O8：MS(ESI) m/z 573.0(M+H),計算值573.2。實施例131化合物402：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.58(s,2 H),4.12(s,1 H),3.21-2.86(m,13 H),2.42-2.34(m,1 H),2.27-2.18(m,1 H),1.74-1.62(m,1 H),1.30(s,6 H)；C27H32FN4O8：MS(ESI) m/z 559.1(M+H),計算值559.2。實施例132化合物422：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.64-4.63(m,2 H),4.12(s,1 H),3.21-2.98(m,12 H),2.40-2.33(m,1 H),2.28-2.25(m,1 H),1.71-1.62(m,1 H),1.32-1.29(m,4 H)；C27H30FN4O8：MS(ESI) m/z 557.0(M+H),計算值557.2。實施例133化合物425：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.57(s,2 H),4.11(s,1 H),3.06-2.98(m,12 H),2.43-2.25(m,3 H),1.84-1.55(m,6 H),1.32-1.29(m,2 H)；C29H34FN4O8：MS(ESI) m/z 585.1(M+H),計算值585.2。實施例134化合物407：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.12(s,1 H),3.83(d,J=8.4 Hz,1 H)，3.35-2.84(m,14 H),2.40-2.33(m,3 H),1.71-1.61(m,1 H),1.07-1.06(d,J=6.4 Hz,3 H),0.99(d,J=6.4 Hz,3 H)；C28H34FN4O8：MS(ESI) m/z 573.0(M+H),計算值573.2。實施例135化合物413：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.11(s,1 H),3.85(d,J=10.0 Hz,1 H),3.24-2.91(m,14 H),2.40-2.16(m,3 H),1.70-1.56(m,2 H),1.07-1.06(m,1 H),0.98-0.83(m,6 H)；C29H36FN4O8：MS(ESI) m/z 587.1(M+H),計算值581.2。實施例136化合物424：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.26-7.25(m,5 H),4.23-4.14(m,2 H),4.09(s,1 H),3.53(t,J=10.8 Hz,1 H),3.14-2.97(m,14 H),2.39-2.23(m,2 H),1.67-1.60(m,1H)；C32H34FN4O8：MS(ESI) m/z 621.0(M+H),計算值621.2。實施例137化合物421：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.45(s,2 H),4.02(s,1 H),3.89(s,2 H),3.04-2.87(m,9 H),2.60-2.52(m,1 H),2.31-2.14(m,2 H),1.49(s,9 H)；C28H34FN4O8：MS(ESI) m/z 573.2(M+H),計算值573.2。實施例138化合物415：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.11(s,1 H),3.36-3.25(m,5 H),3.05-2.97(m,9 H),2.48-2.36(m,1 H),2.27-2.24(m,1 H),1.74-1.62(m,1 H),1.48(d,J=6.0 Hz,3 H)；C26H30FN4O8：MS(ESI) m/z 545.0(M+H),計算值545.2。實施例139化合物406：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.12(s,1 H),3.25-2.86(m,14 H),2.43-2.25(m,2 H),1.71-1.61(m,1 H),1.49(d,J=6.0 Hz,3 H)；C26H30FN4O8：MS(ESI) m/z 545.0(M+H),計算值545.2。實施例140化合物423：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.11(s,3 H),3.90(d,J=7.6 Hz,1 H),3.25-2.97(m,14 H),2.41-2.25(m,2 H),1.71-1.61(m,1 H)；C26H30FN4O9：MS(ESI) m/z 561.4(M+H),計算值561.2。實施例141化合物420：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.09(s,1 H),3.85(d,J=9.6 Hz,1 H),3.19-2.95(m,12 H),2.39-2.32(m,2 H),2.24-2.19(m,1 H),1.69-1.52(m,4 H),1.51-1.28(m,1 H),1.16-1.14(m,2 H),0.97-0.95(m,6 H)；C29H36FN4O8：MS(ESI) m/z 587.3(M+H),計算值587.2。實施例142化合物409：
1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.26-7.25(m,5 H),4.17-4.11(m,3 H),3.53(t,J=10.8 Hz,1 H),3.15-2.97(m,14 H),2.38-2.24(m,2 H),1.66-1.63(m,1 H)；C32H34FN4O8：MS(ESI) m/z 621.0(M+H),計算值621.2。實施例143化合物405：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.51(d,J=12.8 Hz,1 H),4.20(d,J=12.8 Hz,1 H),4.11(s,1 H),3.84(t,J=11.2 Hz,1 H),3.21-2.81(m,11 H),2.37-2.33(m,4 H),2.06-2.04(m,2 H),1.71-1.64(m,1H)；C27H30FN4O8：MS(ESI)m/z 557.3(M+H),計算值557.2。實施例144化合物412：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.48-4.46(m,1H),4.18(d,J=13.6 Hz,1H),4.12(s,1 H),3.86-3.83(m,1 H),3.35-3.29(m,2 H),3.24-2.97(m,9 H),2.81-2.77(m,2 H),2.38-2.24(m,3 H),2.12-2.01(m,2 H),1.66(m,1 H)；C27H30FN4O8：MS(ESI) m/z 557.0(M+H),計算值557.2。實施例145化合物404：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 5.52,5.40(m,總1 H),4.63(d,J=14.0 Hz,1 H),4.52(d,J=14.0 Hz,1 H),4.10(s,1 H),4.06-3.97(m,1 H),3.86-3.81(m,1 H),3.04-2.96(m,10 H),2.60-2.48(m,1 H),2.49-2.26(m,3 H),1.69-1.59(m,1 H)；C27H29F2N4O8：MS(ESI) m/z 575.1(M+H),計算值575.2。實施例146化合物414：
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.72-4.62(m,2 H),4.28-4.17(m,1 H),4.12(s,1 H),3.75-3.67(m,1 H),3.49-3.40(m,1 H),3.28-2.94(m,10 H),2.42-2.33(m,1 H),2.31-2.22(m,1 H),2.09-1.99(m,1 H),1.71-1.60(m,1 H),1.39-1.34(m,1 H)；C27H30F2N4O9：MS(ESI) m/z 573.1(M+H),計算值573.2。實施例147化合物417： 1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4。
72-4.62(m,2 H),4.21(d,J=13.2 Hz,1 H),4.13(s,1 H),3.72(d,J=13.2 Hz,1 H),3.49-3.40(m,1 H),3.27-2.94(m,10 H),2.40-2.22(m,2 H),2.10-1.99(m,2 H),1.71-1.60(m,1 H)；C27H30F2N4O9：MS(ESI) m/z 573.0(M+H),計算值573.2。
實施例148化合物427 合成S13-1
向250 mL圓底燒瓶中添加化合物S1-4(14.47 g，56.30 mmol，1.0當量，粗)、溴化四丁銨(0.90 g，2.80 mmol，0.05當量)、1,2-二氯乙烷(60 mL)及水(60 mL)。在20℃水浴槽中冷卻澄清雙層。添加硝酸(7.2 mL，70 wt%，112.60 mmol，2.0當量)。添加後，使反應溫度緩慢升至26℃。在室溫下攪拌反應物隔夜(19小時)。TLC(庚烷/EtOAc=9.5/0.5)展示反應完成。分離有機層，用水(60 mL×2)及鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉脫水。移除溶劑，得到呈棕色油狀之化合物S13-1，其在靜置時凝固(17.71 g，定量)。粗產物直接用於下一步。
合成S13-2
向250 mL圓底燒瓶中添加化合物S13-1(17.7 g，56.30 mmol，1.0當量)、丙酮(177 mL)、無水碳酸鉀(15.6 g，113.00 mmol，2.0當量)及碘化鉀(0.47 g，2.80 mmol，0.05當量)。在室溫下向經攪拌之懸浮液中添加苯甲基溴(7.03 mL，59.10 mmol，1.05當量)。接著將懸浮液加熱至56℃維持4小時。TLC(庚烷/EtOAc=9/1)展示反應完成。藉由過濾移出固體且用丙酮(30 mL)洗滌。濃縮濾液，得到糊狀物。將糊狀物分配於甲基第三丁基醚(MTBE，120 mL)與水(80 mL)之間。用水(80 mL)及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉脫水，且濃縮，得到呈棕色油狀之化合物S13-2(21.09 g，98%)。粗產物直接用於下一步。
合成S13-3
向1L圓底燒瓶中添加化合物S13-2(21.08 g，55.40 mmol，1.0當量)及THF(230 mL)。在冷水浴槽中將溶液冷卻至10℃。在攪拌下向容納水(230 mL)之另一500 mL圓底燒瓶中緩慢添加連二亞硫酸鈉(Na2S2O4，56.7 g，276.80 mmol，5.0當量)。將連二亞硫酸鈉水溶液添加至化合物S13-2之THF溶液中。在添加後使溫度自10℃快速升至20.4℃。攪拌黃色懸浮液，同時使冷水浴槽緩慢升溫至室溫隔夜，得到橙色渾濁溶液。此時段期間反應溫度為15℃至19℃。TLC(庚烷/EtOAc=9/1)展示反應完成。用EtOAc(460 mL)稀釋橙色渾濁溶液。用水(150 mL×2)及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之粗產物。藉由急驟矽膠管柱(用庚烷/EtOAc 9/1洗提)純化粗產物，得到所需產物S13-3(15.83 g，80%，3個步驟)。
合成S13-4
向DMF(30 mL)中之化合物S13-3(5.50 g，16.65 mmol，1當量)中添加Boc2O(8.54 g，39.13 mmol，2.5當量)、DIEA(8.18 mL，46.96 mmol，3當量)及DMAP(102 mg，0.84 mmol，0.05當量)。在室溫下攪拌反應溶液隔夜，用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，用水(500 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮。進行矽膠急驟管柱層析(0%→5%乙酸乙酯/己烷)，得到呈白色固體狀之所需產物S13-4(6.12 g，71%)：Rf 0.80(20%乙酸乙酯/己烷)；C31H34FNNaO7：MS(電噴霧) m/z 574.3(M+Na),計算值574.2。
合成S13-5
在-78℃下，向THF(10 mL)中之二異丙胺(1.70 mL，12.00 mmol，1.2當量)中逐滴添加nBuLi(4.80 mL，2.5 M/己烷，12.00 mmol，1.2當量)。在0℃下攪拌反應物10分鐘且再冷卻至-78℃。經5分鐘之時段逐滴添加THF(10 mL)中之化合物S13-4(5.52 g，10.00 mmol，1當量)。在-78℃下攪拌所得深橙色溶液30分鐘。逐滴添加無水DMF(0.98 mL，12.50 mmol，1.25當量)。在-78℃下攪拌所得淡黃色溶液30分鐘。在-78℃下添加乙酸(0.90 mL)。使反應物升溫至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併有機萃取物，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮。進行急驟管柱層析(乙酸乙酯/己烷，0%→10%)，得到呈橙色泡沫狀之所需產物S13-5(2.04 g，43%)：Rf 0.45(20%乙酸乙酯/己烷)；C28H30FNNaO7：MS(電噴霧) m/z 534.3(M+CH3OH+Na),計算值534.2。
合成S13-6-1
向1,2-二氯乙烷(10 mL)中之化合物S13-5(1.00 g，2.08 mmol，1當量)中添加(R)-(-)-白胺醇(0.27 g，2.30 mmol，1.1當量)、乙酸(0.30 mL，5.24 mmol，2.5當量)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.66 g，3.11 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物(定量)：Rf 0.55(乙酸乙酯)；C33H42FN2O6：MS(電噴霧) m/z 581.1(M+H),計算值581.3。
合成S13-7-1
向乙腈(20 mL)中之化合物S13-6-1(0.52 g，0.90 mmol)中添加碳酸氫鈉(0.16 g，1.95 mmol，2.2當量)、烯丙基溴(0.15 mL，1.80 mmol，2.0當量)及碘化四丁銨(33 mg，0.09 mmol，0.1當量)。在70℃下加熱反應混合物24小時，冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(100 mL×1、50 mL×2)萃取。合併乙酸乙酯萃取物，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮。進行矽膠急驟管柱層析(0%→60%乙酸乙酯/己烷)，得到呈白色固體狀之所需產物S13-7-1(0.37 g，66%)：Rf 0.60(30%乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25-7.35(m,8 H),7.06(d,J=8.6 Hz,2 H),5.70-5.81(m,1 H),5.18(d,J=17.1 Hz,1 H),5.10(d,J=10.4 Hz,1 H),5.00(d,J=10.4 Hz,1 H),4.85(d,J=10.4 Hz,1 H),3.45-3.80(m,4 H),3.10-3.28(m,1 H),2.99(dd,J=8.0,14.0 Hz,1 H),2.80-2.90(m,1 H),2.33(d,J=2.4 Hz,3 H),1.43(s,9 H),1.35-1.60(m,2 H),1.05-1.15(m,1 H),0.90(d,J=6.7 Hz,3 H),0.87(d,J=6.7 Hz,3 H)；C36H46FN2O6：MS(電噴霧) m/z 621.5(M+H),計算值621.3。
合成S13-8-1
向二氯甲烷(10 mL)中之化合物S13-7-1(0.35 g，0.56 mmol，1當量)中添加三乙胺(0.16 mL，1.15 mmol，2當量)、DMAP(14 mg，0.11 mmol，0.2當量)及甲烷磺醯氯(65 μL，0.84 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應溶液1小時，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮。進行矽膠急驟管柱層析(0%→10%乙酸乙酯/己烷)，得到呈黃色油狀之所需產物(0.36 g，80%)：Rf 0.60(20%乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.97,7.83(br s,1 H,組合),7.20-7.50(m,8 H),7.05(d,J=7.3 Hz,2 H),5.90-6.08(m,1 H),5.19-5.20(m,2 H),4.92-5.03(m,2 H),3.94-4.02,3.45-3.75,3.15-3.30,3.00-3.10,2.55-2.80(m,7 H組合),2.33(d,J=1.8 Hz,3 H),1.30-1.90(m,3 H),1.46(s,9 H),0.80-0.92(m,6 H)；C36H45ClFN2O5：MS(電噴霧) m/z 639.2(M+H),計算值639.3。
合成S13-9-1
向無水DMF(15 mL)中之化合物S13-8-1(0.22 g，0.34 mmol，1當量)中添加碘化四丁銨(25 mg，0.068 mmol，0.2當量)及氫化鈉(27 mg，60%於礦物油中，0.68 mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應混合物5小時，用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)、水(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮。進行矽膠急驟管柱層析(0%→8%乙酸乙酯/己烷)，得到呈無色油狀之所需產物S13-9-1(85 mg，42%)：Rf 0.75(15% 乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)互變異構體之混合物，複雜；C36H44FN2O5：MS(電噴霧) m/z 603.5(M+H),計算值603.3。
合成S13-10-1
在-78℃下向無水THF(1 mL)中之二異丙胺(44 μL，0.31 mmol，2.2當量)中逐滴添加nBuLi(0.20 mL，1.6 M/己烷，0.32 mmol，2.2當量)。在0℃下攪拌反應溶液10分鐘且再冷卻至-78℃。添加TMEDA(53 μL，0.35 mmol，2.5當量)，繼而經3分鐘之時段逐滴添加無水THF(2 mL)中之化合物S13-9-1(85 mg，0.14 mmol，1當量)。在-78℃下攪拌所得深紅色溶液30分鐘。逐滴添加無水THF(2 mL)中之烯酮S7-1(68 mg，0.14 mmol)。在攪拌下經1小時之時段使所得淡棕色溶液自-78℃逐漸升溫至-20℃。添加乙酸(0.1 mL)。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮。進行矽膠急驟管柱層析(0%→20%乙酸乙酯/己烷)，得到呈黃色油狀之所需產物S13-10-1(103 mg，74%)：Rf 0.20(10%乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)互變異構體之混合物，複雜；C56H72FN4O9Si：MS(電噴霧) m/z 991.8(M+H),計算值991.5。
合成化合物427
向THF(1 mL)中之化合物S13-10-1(21 mg，0.021 mmol)中添加48%HF水溶液(1 mL)。在室溫下攪拌隔夜後，在快速攪拌下將黃色反應溶液緩慢添加至25% K2HPO4水溶液(40 mL)中。用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取混合物。合併有機萃取物，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮，得到呈黃色殘餘物狀之粗產物：C56H72FN4O9Si：MS(電噴霧) m/z 777.6(M+H),計算值777.4。向甲醇(3 mL)及1,4-二噁烷(1 mL)中之上述中間物中添加0.5 M HCl/甲醇(1 mL)及10% Pd-C(9 mg，0.004 mmol，0.2當量)。用氫氣吹掃混合物且在1 atm氫氣氛圍下於室溫下攪拌2小時。用小矽藻土墊濾出催化劑且用甲醇(1 mL×3)洗滌。在減壓下濃縮濾液。進行製備型HPLC純化，得到呈鮮黃色固體狀之所需產物化合物427(4.1 mg，總共33%)：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.83(s,1 H),4.66(s,1 H),4.08(s,1 H),2.80-3.70(m,15 H),2.05-2.30(m,1 H),1.70-1.90(m,3 H),1.45-1.75(m,1 H),0.97-1.10(m,9 H)；C31H42FN4O7：MS(電噴霧) m/z 601.5(M+H),計算值601.3。
實施例149化合物408
合成S13-12-1
向二氯甲烷(2 mL)中之化合物S13-10-1(80 mg，0.081 mmol，1當量)中添加N,N-二甲基巴比妥酸(31 mg，0.25 mmol，3當量)及Pd(PPh3)4(4.7 mg，0.004 mmol，0.05當量)。藉由使氮氣鼓泡通過使反應混合物脫氣2分鐘且在攪拌下於40℃下加熱24小時。在室溫下再繼續攪拌24小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)。用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取混合物。合併有機萃取物，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物：C53H68FN4O9Si：MS(電噴霧) m/z 951.8(M+H),計算值951.5。
合成化合物408
使用與化合物427之程序相似之程序自化合物S13-12-1(0.027 mmol)製備(橙色固體，4.6 mg，總共30%)：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 4.56(d,J=15.9 Hz,1 H),4.36(d,J=15.9 Hz,1 H),4.08(s,1 H),3.75(dd,J=3.6,15.3 Hz,1 H),3.60-3.68(m,1 H),2.85-3.15(m,11 H),2.15-2.25(m,1 H),1.50-1.85(m,4 H),1.03(d,J=6.7 Hz,3 H),1.00(d,J=6.7 Hz,3 H)；C28H36FN4O7：MS(電噴霧) m/z 559.5(M+H),計算值559.3。
實施例150化合物429
向1,2-二氯乙烷(5 mL)中之化合物S13-12-1(0.054 mmol)中添加乙酸(10 μL，0.17 mmol，3當量)、甲醛(8 μL，36.5%水溶液，0.11 mmol，2當量)及三乙醯氧基硼氫化鈉(27 mg，0.13 mmol，2.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。再添加甲醛(8 μL，36.5%水溶液，0.11 mmol，2當量)及三乙醯氧基硼氫化鈉(10 mg，0.048 mmol，0.9當量)。在室溫下再攪拌反應混合物20分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)。用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取混合物。合併有機萃取物，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物：C54H70FN4O9Si：MS(電噴霧) m/z 965.4(M+H),計算值965.5。
接著使用與用於化合物427之程序相似的程序將上述中間物脫除保護基，得到呈橙色固體狀之所需產物化合物429(5.6 mg，總共15%)：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ4.55-5.00(m,2 H),4.09(s,1 H),3.45-3.85(m,4 H),2.85-3.20(m,12 H),2.05-2.30(m,2 H),1.50-1.85(m,3 H),1.00-1.10(m,6 H)；C29H38FN4O7：MS(電噴霧) m/z 573.5(M+H),計算值573.3。
實施例151.抗細菌活性
根據以下方案研究本發明化合物之抗細菌活性。
最低抑制濃度(MIC)檢定
根據臨床及實驗室標準學會(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)指導(例如,CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing;nineteenth information supplement. CLSI document M100-S19,CLSI,940 West Valley Road,Suite 1400,Wayne,Pennsylvania 19087-1898,USA,2009)測定MIC。簡言之，融化冷凍之細菌菌株且於馬-欣二氏培養液(Mueller Hinton Broth，MHB)或其他適當培養基(鏈球菌屬需要血液且嗜血桿菌屬(Haemophilus)需要氯化血紅素及NAD)上繼代培養。在培育隔夜後，在馬-欣二氏瓊脂上繼代培養菌株且再培育隔夜。針對適當之菌落形態及缺乏污染觀察菌落。選擇分離之菌落以製備相當於0.5麥氏標準(McFarland standard)的起始接種物。使用MHB將起始接種物1:125稀釋(此為工作接種物)供進一步使用。藉由在無菌水中稀釋至5.128 mg/mL之最終濃度來製備測試化合物。將抗生素(冷凍儲存、融化且在融化3小時內使用)及化合物進一步稀釋至所需之工作濃度。
如下進行檢定將50 μL MHB添加至96孔板之孔2-12中。將100 μL適當稀釋之抗生素添加至孔1中。自孔1移出50 μL抗生素且添加至孔2中，且藉由上下抽吸5次混合孔2之內容物。移出孔2中之50 μL混合物且添加至孔3中，且如上混合。以相同方式繼續連續稀釋直至孔12為止。自孔12移出50 μL以使所有孔皆含有50 μL。接著將50 μL工作接種物添加至所有測試孔中。藉由將50 μL工作接種物及50 μL MHB添加至空孔中來製備生長對照孔。接著在37℃下培育各板隔夜，自培育箱中移出且在板讀取鏡上對各孔進行讀取。記錄測試化合物抑制細菌生長之最低濃度(MIC)。
說明：MIC=2 μg/mL
測定接種物濃度之方案(活菌計數)
將50 μl接種物抽吸至孔1中。將90 μl無菌0.9% NaCl抽吸至96孔微量滴定板之孔2-6中。自孔1移出10 μL且將其添加至孔2中，繼而混合。自孔2移出10 μL且與孔3之內容物混合，且依此類推，直至孔6形成連續稀釋液。自各孔移出10 μL且點於適當瓊脂培養盤上。將板置於培育箱中隔夜。對含有不同菌落之斑點中之菌落進行計數。藉由將菌落數乘以稀釋因數計算活菌計數。
細菌菌株
在最低抑制濃度(MIC)檢定中檢驗下表所列之下列細菌菌株。
結果
本發明化合物之最低抑制濃度(MIC)值係提供於表5至7中。
實施例152.活體內模型
A.小鼠全身感染方案
針對對小鼠全身感染(敗血症)模型之活體內抗細菌活性篩選化合物。在模型中，用金黃色葡萄球菌史密斯接種物IP注射CD-1雌性小鼠(18-22公克)，該接種物在24至48小時內使得存活率為0%。達成此作用所需之細菌劑量係先前經由毒性研究確定。在感染後第1小時，小鼠IV接受3 mg/ml或PO接受30 mg/ml。典型地，每個劑量組處理6隻小鼠。評定及記錄動物存活率，歷時48小時。表8中記錄各化合物的第48小時存活率百分比。
B.嗜中性白血球減少性呼吸道肺炎鏈球菌感染模型
對經四環素抗性tet(M)肺炎鏈球菌菌株SP160攻毒之嗜中性白血球減少性BALB/c鼠類肺感染模型測試化合物。藉由用環磷醯胺預處理使小鼠嗜中性白血球減少且經由鼻內投予使其感染SP160。在感染後第2小時及第12小時用30 mg/kg化合物經口或用10 mg/kg化合物IV對小鼠進行給藥。在開始處理後第24小時，使小鼠安樂死且藉由接種肺勻漿來定量肺中之細菌減少。數據係記錄為相對於未經處理之對照組log10肺菌落形成單位減少。測試結果展示於圖1中。
圖1展示化合物102及135以經口方式對肺炎鏈球菌SP160肺模型與利奈唑胺(linezolid)同樣有效(降低肺中細菌負荷)；而化合物143、130及126在經口投予時不顯著降低肺細菌負荷。化合物102在靜脈內(IV)投予時亦有效；利奈唑胺在作為對照以5 mg/kg IV投予時不實質上降低肺細菌負荷。多西環素因肺炎鏈球菌SP160具四環素抗性(帶有tet(M)核糖體保護機構)而無效。
C.非嗜中性白血球減少性呼吸道肺炎鏈球菌感染模型
對經肺炎鏈球菌菌株SP514攻毒之免疫勝任(immunocompetent)CD-1鼠類肺感染模型測試化合物102。經由鼻內投予使小鼠感染SP514，且在感染後第5小時、第24小時及第36小時以30 mg/kg化合物經口給藥。在開始處理後第48小時，使小鼠安樂死且藉由接種肺勻漿來定量肺中之細菌減少。數據係記錄為相對於未經處理之對照組log10肺菌落形成單位減少。
在此模型中，經口給藥之化合物102相對於48小時未經處理對照組引起6.14+/- 0.66 log10 CFU減少(FIG. 2)。利奈唑胺作為比較劑引起3.56±0.63 log10減少(FIG. 2)。
D.嗜中性白血球減少性呼吸道MRSA感染模型
對經四環素抗性tet(M) MRSA菌株SA191攻毒之嗜中性白血球減少性BALB/c鼠類肺感染模型測試化合物，經由鼻內投予使其感染細菌。在第2小時及第12小時，以50 mg/kg化合物對小鼠進行經口給藥或經由IV投藥以10 mg/kg對小鼠進行給藥。在開始處理後第24小時，使小鼠安樂死且藉由接種肺勻漿來定量肺中之細菌減少。數據係記錄為相對於未經處理之對照組log10肺菌落形成單位減少。測試結果展示於圖3中。
圖3展示化合物102、143及130以經口方式對MRSA SA191肺模型與利奈唑胺同樣有效(降低肺中細菌負荷)。化合物102在靜脈內(IV)投予時比利奈唑胺更有效。四環素因MRSA菌株SA191具四環素抗性(帶有tet(M)核糖體保護機構)而無效。
E.呼吸道流行性感冒嗜血桿菌感染模型
對經由氣管內投予而經流行性感冒嗜血桿菌攻毒之大鼠肺感染測試化合物102。在第5小時、第24小時及第48小時，用100 mg/kg化合物對大鼠進行經口給藥，且阿奇黴素(azithromycin)以50 mg/kg給藥。對於IV投藥，化合物102在第5小時、第24小時及第48小時以25 mg/kg給藥。在開始處理後第72小時，使大鼠安樂死且藉由接種肺勻漿來定量肺中之細菌減少。數據係記錄為相對於未經處理之對照組log10肺菌落形成單位減少。在此模型中，經口投予之化合物102相對於72小時未經處理之對照組引起2.93±0.27 log10 CFU減少(圖4)。經口給藥之阿奇黴素引起6.24±0.03減少。經由IV途徑給藥，化合物102相對於72小時未經處理之對照組引起3.40±0.31 log10 CFU減少。
F.化合物102對所選之革蘭氏陰性及革蘭氏陽性病原體的試管內活性
研究化合物102針對革蘭氏陽性及革蘭氏陰性病原體之臨床重要菌種之試管內活性(藉由培養液微量稀釋MIC)。作為此研究之一部分，亦測定針對所評估之分離株之子集的最低殺細菌濃度(MBC)以確定作用方式。
方法
所有分離株為非重複性(non-duplicate)、非連續性、臨床顯著分離株且藉由根據CLSI M7-A8(參見Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically;approved standard-第8版,CLSI文件M7-A8.CLSI,Wayne,PA. 2009年1月，其全部教示係以引用方式併入本文中)進行培養液微量稀釋來測試。
可用時，根據CLIS M100-S20(參見Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing;twentieth informational supplement. CLSI文件M100-S20. CLSI,Wayne,PA. 2010年1月，其全部教示係以引用方式併入本文中)進行品質控制及結果分析。
同時根據CLSI M26-A(參見Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Determining Bactericidal Activity of Antimicrobial Agents;Approved Guideline. NCCLS文件M26-A[ISBN 1-56238-384-1]. NCCLS,940 West Valley Road,Suite 1400,Wayne,Pennsylvania 19087USA,1999.)針對MBC測試分離株之子集MBC係基於對超過MIC之孔中生長之定量以確定觀測到相對於初始接種物CFU 3-log減少之孔來評估。
對於所評估之各比較劑及適當之ATCC對照菌株，所有MIC測試結果皆處於基於CLSI建議之QC範圍之可接收標準範圍內，例外為黏菌素(colistin)，其一種稀釋液針對大腸桿菌ATCC 25922及綠膿桿菌ATCC 27853經測試低於由CLSI確定之臨時QC斷點。
結果概述
數據呈現於表9-11中。表9為所測試之所有藥劑針對所有革蘭氏陰性及革蘭氏陽性生物體的抗微生物敏感性。表10為化合物102、替加環素及四環素在四環素抗性表型下的活性特徵。表11為化合物102針對所選菌株之MIC及MBC結果的概述。
針對所評估之革蘭氏陰性及革蘭氏陽性病原體，化合物102之MIC一般為替加環素之MIC的2至4倍。
化合物102相對於四環素針對所評估之金黃色葡萄球菌及腸內菌科(不包括志賀桿菌屬)具有可比之MIC，其中化合物102更有效。化合物102針對魯氏不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌及鏈球菌之MIC亦為四環素之MIC的1/2至1/4。
化合物102針對革蘭氏陽性病原體之有效性大於針對革蘭氏陰性病原體之有效性(依據MIC50/MIC90)。
化合物102及替加環素針對所評估之四環素抗性分離株之MIC相對於針對四環素敏感性分離株之MIC無顯著變化，且化合物102針對四環素抗性志賀桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及鏈球菌維持效能。
化合物102之MBC:MIC比率指示抑菌作用方式(對於89.3%之所評估分離株，比率>2)。
G.化合物102針對所選呼吸道病原體之試管內活性
研究化合物102針對引起呼吸道或急性細菌性皮膚及皮膚結構感染之臨床重要之革蘭氏陽性及革蘭氏陰性菌種的試管內活性(藉由培養液微量稀釋MIC)。
方法
所有分離株為非重複性、非連續性、臨床顯著之分離株且藉由根據CLSI M7-A8(參見Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically;approved standard-第8版,CLSI文件M7-A8. CLSI,Wayne,PA. 2009年1月，其全部教示係以引用方式併入本文中)；CLSI M45-A(參見Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for antimicrobial dilution and disk susceptibility testing of infrequently isolated or fastidious bacteria；approved guideline. CLSI文件M45-A. CLSI,Wayne,PA. 2006年5月，其全部教示係以引用方式併入本文中)進行培養液微量稀釋來測試。
可用時，根據CLSI M100-S20進行品質控制及結果分析。(參見Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing;twentieth informational supplement. CLSI文件M100-S20. CLSI,Wayne,PA. 2010年1月，其全部教示係以引用方式併入本文中)。
在各測試日，針對所評估之各比較劑及適當之ATCC對照菌株，所有MIC測試之結果係處於基於CLSI建議之QC範圍的可接收標準範圍內。
結果概述
活性特徵係呈現於表12-14中。表12為化合物102及其他比較劑針對所評估之革蘭氏陽性病原體的活性特徵。表13為化合物102及其他比較劑針對所評估之革蘭氏陰性病原體的活性特徵。表14為化合物102及其他比較劑在四環素表型下針對所評估之病原體的活性特徵。
針對所評估之革蘭氏陽性需氧病原體，化合物102針對葡萄球菌之MIC可與四環素之MIC匹敵，且化合物102針對肺炎雙球菌(pneumococci)及β-溶血性鏈球菌之MIC為四環素之MIC的若干分之一；化合物102之MIC一般為替加環素之MIC的2至4倍。
針對所評估之革蘭氏陰性呼吸道病原體，化合物102與四環素具有相似之MIC；化合物102之MIC一般為替加環素之MIC的2至4倍。
由於化合物102針對四環素抗性分離株之MIC至多為針對四環素敏感性分離株之MIC的2至4倍，所以四環素抗性對化合物102之總體活性特徵存在極小影響。
H.針對重組表現四環素抗性基因之大腸桿菌DH10B的抗細菌活性
藉由PCR自藉由基因定序以確定具有以下四環素抗性決定子的臨床分離株擴增編碼tet(A)、tet(B)、tet(K)、tet(M)、tet(X)及大腸桿菌β-半乳糖苷酶(lacZ)(作為對照)之基因，且選殖至無任何親和標籤之L-阿拉伯糖誘導性表現系統(pBAD-Myc-His,Invitrogen,Carlsbad,CA)中。將質體轉型且在大腸桿菌DH10B細胞(Invitrogen,Carlsbad,CA)中表現。對選殖之插入物進行定序以驗證四環素抗性基因序列且與基因庫(GenBank)中之報導序列比較(寄存編號：tet(A)，AJ419171；tet(B)，AP0961；tet(K)，AJ888003；tet(M)，X90939.1；tet(X)，M37699)。在含有安比西林(50 mg/ml)之馬-欣二氏培養液中培養細胞，在於含有安比西林(50 mg/ml)之MIC檢定物中用作接種物之前，在30℃下用1%阿拉伯糖(tet(A)、tet(B)、tet(M)、tet(X))或0.1%阿拉伯糖(tet(K))預先誘導30分鐘。在35℃下培育MIC檢定物且其他方面遵循臨床實驗室標準學會指導原則(Clinical Laboratory Standards Institute guideline)，且所得數據展示於表15中。
I.測定試管內之抗性產生
為評估活體內之抗性產生，分析化合物102之試管內抗性選擇的傾向。藉由在含有5×MIC之化合物的馬-欣二氏瓊脂板上重複接種金黃色葡萄球菌SA101及肺炎鏈球菌SP106之稠密懸浮液(每次接種約1010個菌落形成單位(CFU))來確定自發抗性頻率。對於SP106測試，各板補充有5%去纖維蛋白綿羊血。藉由用在既定藥物濃度下生長之菌落數除以所接種之CFU的總數來計算抗性頻率。對於SA101及SP106，針對化合物102之自發抗性頻率分別為<2.2×10-10及1×10-8。對於SA101及SP106，針對左氧氟沙星(陰性)對照之自發抗性頻率分別為<2.2×10-10及<3.13×10-9。對於SA101及SP106，針對利福平(rifampin)(陽性)對照之自發抗性頻率分別為2.0×10-8及2.88×10-7。因此，金黃色葡萄球菌及肺炎鏈球菌看似皆不具有對化合物102無敏感性的預先存在之大群體。
J.非GLP猴藥物動力學
由於對史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)之有前景之藥物動力學資料，所以對3隻經處理(non-nave)之短尾獼猴評估化合物102。各動物接受1 mg/kg單次IV給藥且之後歷經7天清除期，且接受10 mg/kg單次PO給藥。針對各給藥途徑抽取9至10個血漿樣品至多24小時為止且放入塗佈肝素之真空採血管(vacutainer tube)中。用5點校正曲線驗證劑量調配物。藉由LC/MS/MS使用內標定量化合物之血漿濃度。在生物分析操作中包括品質控制(QC)樣品(低、中、高；LLOQ<3 ng/mL之6個標準的最小值)及標準曲線(一式兩份)。使用WinNonLin確定個別及平均PK參數±標準差(F,Cmax、Tmax、T、CL、Vss、AUC(0-t)、AUC(0-∞)及MRT)。結果呈現於表16中。
K.評估哺乳動物光毒性
為評估化合物102活體內產生光毒性之可能性，在Charles River實驗室對確定之急性光毒性活性活體內及試管內模型測試化合物102(參見Spielmann,H.等人,The second ECVAM workshop on phototoxicity testing. The report and recommendations of ECVAM workshop 42. Altern Lab Anim,2000. 28(6)：第777-814頁；及Peters,B.及H.G. Holzhutter,In vitro phototoxicity testing: development and validation of a new concentration response analysis software and biostatistical analyses related to the use of various prediction models. Altern Lab Anim,2002. 30(4)：第415-32頁，其全部教示係以引用方式併入本文中)。結果展示不同於多西環素，化合物102在中性紅吸收3T3檢定中之試管內研究結果並非會在活體內模型中轉化為光毒性作用，該模型被認為是高含量化合物皮內積聚之臨床相關UVA曝露的較佳模擬物。
為對Crl:SKH1-hr無毛小鼠光毒性模型進行活體內評估，用化合物102及對照化合物(多西環素、二甲胺四環素、左氧氟沙星)以每隻小鼠0.0375 mg或每隻小鼠0.375 mg沿背部(每隻小鼠兩個背部注射部位)對小鼠(每組n=3)進行皮內注射。用生理食鹽水對媒劑對照組進行注射。在注射前，將化合物調配物之pH值調節至6.5±0.5。在投藥後立即經由腹膜內注射去離子水中之水合氯醛使小鼠輕微麻醉，且接著用實驗室膠帶定位於塑膠管上。在UVA曝露之前，將具有直徑為1.3 cm之單個孔洞(1.3 cm2)之鋁箔遮罩置於背部中間注射部位上方。遠端投藥部位經遮蔽以免UVA曝露。在曝光時段期間在小鼠之高度上以5±1 mW/cm2之強度傳遞不低於20.0 J/cm2但至多20.1 J/cm2之UVA劑量。在調配物投藥之前、完成投藥後、完成UVR曝露後第60±10分鐘及第4小時±30分鐘時及在UVR曝露後第1天、第2天及第3天時觀察小鼠的一般外觀、臨床觀察及UVR曝露部位及非UVA曝露部位處皮膚反應之體征。結果展示投予陽性對照多西環素會在UVA曝露部位處產生劑量依賴性光毒性(紅斑、水腫)，從而驗證該檢定。投予作為陰性對照之二甲胺四環素在任一劑量下皆不產生皮膚反應。投予左氧氟沙星在UVA曝露部位上產生劑量依賴性光毒性(紅斑、水腫、剝落)。在UVA曝露當天或隨後觀測的三天，化合物102在每隻小鼠0.0375 mg或0.375 mg下皆不產生指示光毒性之皮膚反應。
L.化合物102針對嗜肺性退伍軍人桿菌之試管內敏感性研究
退伍軍人桿菌生物體常與呼吸道感染有關，且除非立即及有效治療，否則嗜肺性退伍軍人桿菌會引起顯著之死亡率。在關於社區型感染細菌性肺炎之臨床試驗設計的新近FDA研討會(2009年12月9日)上，專家組表決在非劣性社區型感染細菌性肺炎(CABP)試驗中包括有經記載之嗜肺性退伍軍人桿菌之患者。由於嗜肺性退伍軍人桿菌可引起15%之總病例死亡率，所以重要的是確定其對本發明化合物(諸如化合物102)之敏感性。
方法
藉由使用含有BCYE生長補充物(BYE)之緩衝之酵母提取物瓊脂進行標準瓊脂稀釋將化合物102針對總共70株嗜肺性退伍軍人桿菌分離株(血清群1(n=20)、2(n=10)、3(n=10)、4(n=10)、5(n=10)及6(n=10))之試管內活性與四環素及紅黴素之試管內活性相比較。
自1992年至2010年以來，嗜肺性退伍軍人桿菌菌株自呼吸道分離且藉由由Murray等人,Manual of Clinical Microbiology,第9版,2007,A.S.M.(其全部教示係以引用方式併入本文中)所述之標準方法來鑑別。測試來自六個血清群之分離株，總數為70株嗜肺性退伍軍人桿菌。使用緩衝之酵母提取物(BYE)(含原始退伍軍人桿菌BCYE生長補充物)作為培養基來測試退伍軍人桿菌菌株。
藉由在BYE(原始BYE)、不含焦磷酸鐵之BYE(經修飾之BYE)及陽離子調節型馬-欣二氏瓊脂(MH)上測試金黃色葡萄球菌ATCC29213來進行預備測試以確定化合物102及四環素活性是否受BCYE補充物或鐵人為影響。
確定最低抑制濃度(MIC)
使用CLSI瓊脂稀釋法((參見Performance standards for antimicrobial susceptibility testing；第17期資訊增刊；CLSI,M100-S17第27卷，第1期,Clinical and Laboratory Standards Institute,Wayne,Pa,2007年1月，其教示係以引用方式併入本文中；及Method for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically；批准之標準第17版,M7-A7,Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI),Wayne,PA,2006)，其全部教示係以引用方式併入本文中))，藉由在含0.004 mg/L至64 μg/mL遞增濃度之化合物之一系列瓊脂板上重複接種生物體來確定MIC。紅黴素及四環素係自Sigma Chemicals,Mississauga,Ont獲得。
結果
僅原始BYE支持嗜肺性退伍軍人桿菌生長。預備測試指示BYE相對於MH使針對金黃色葡萄球菌ATCC29213之MIC 16至64倍增加(表17及18)。此等結果表明在原始BYE中獲得之化合物102針對嗜肺性退伍軍人桿菌之MIC值因培養基影響而人為升高。
化合物102、四環素及紅黴素針對所有嗜肺性退伍軍人桿菌血清群之活性展示於表19中。使用原始BYE培養基，化合物102、四環素及紅黴素針對來自所有嗜肺性退伍軍人桿菌血清群之菌株的MIC90值分別為8 mg/L、8 mg/L及0.5 mg/L。
本文所引用之所有專利、公開申請案及參考文獻的教示係以全文引用之方式併入本文中。
雖然已參考例示性具體實例詳細地展示及描述了本發明，但熟習此項技術者應瞭解可在形式及細節方面對其進行各種改變而不背離由隨附申請專利範圍涵蓋之本發明範疇。
圖1為展示化合物102、143、130、126及135在10 mg/kg(IV，BID)及30 mg/kg(BID，經口)下在肺炎鏈球菌SP160肺模型中之功效的條形圖。5 mg/kg(IV，BID)及30 mg/kg(BID，經口)之利奈唑胺用作對照物。
圖2為展示化合物102在經口給藥下在免疫勝任小鼠肺炎鏈球菌SP514肺部感染模型中之功效的條形圖。
圖3為展示化合物102、143及130在MRSA SA191肺模型中之功效的條形圖。評估10 mg/kg(IV，BID)之化合物102、143及130以及利奈唑胺。除利奈唑胺之外，以50 mg/kg(BID，經口)測試所有化合物。評估30 mg/kg(BID，經口)之利奈唑胺。
圖4為展示化合物102在大鼠流行性感冒嗜血桿菌HI551肺部感染模型中之功效的條形圖。

Claims (29)

  1. 一種具有結構式I之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X係選自鹵基、-R、-OR、-SR，其中：各R係獨立地選自H、(C1-C6)烷基；環A係選自： R1係選自氫、-(C1-C8)烷基、-(C0-C6)伸烷基-碳環基、-(C0-C6)伸烷基-雜環基、-(C1-C6)伸烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)伸烷基-O-碳環基、-(C2-C6)伸烷基-O-雜環基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳環基、-S(O)m-雜環基、-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-碳環基、-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-雜環基、-C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-雜環基、-C(O)-碳環基、-S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)及-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-碳環基、-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-雜環基，或R1連同與R1所鍵結之氮原子相鄰的環原子一起形成稠合至環A的飽和雜環； R6a係選自氫及甲基；且R6係選自氫、視情況經羥基或苯基取代之(C1-C4)烷基；或R6連同R1及其等所分別鍵結之氮原子及碳原子一起形成稠合至環A的吡咯啶基或哌啶基環，其中該吡咯啶基或哌啶基環視情況經-OH或-F取代；或R6及R6a連同其兩者所鍵結之碳原子一起形成環丙基環；且R7a及R7b各為氫或者共同形成=O；R2及R3各獨立地選自氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C6)伸烷基-碳環基、-(C0-C6)伸烷基-雜環基、-(C2-C6)伸烷基-O-碳環基、-(C2-C6)伸烷基-O-雜環基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳環基、-S(O)m-雜環基、-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-碳環基及-(C2-C4)伸烷基-S(O)m-雜環基；或R2及R3連同其等所鍵結之氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視情況包含1至4個獨立地選自N、S及O之其他雜原子；各R4係獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、碳環基、雜環基或天然存在之胺基酸側鏈部分，或兩個R4連同其等所鍵結之共同碳原子一起形成3員至7員非芳族碳環基或4員至7員非芳族雜環基，其中由兩個R4形成之該雜環基包含1至3個獨立地選自N、S及O之雜原子；環A上任何可取代之碳原子視情況： (i)經1至2個獨立地選自-(C1-C4)烷基及-(C0-C4)伸烷基-碳環基之取代基取代；或(ii)經=O取代；(iii)連同相鄰環原子一起形成3員至7員飽和碳環基或4員至7員飽和雜環基環；或(iv)螺式稠合至3員至7員飽和碳環基；環A上之任何其他N雜原子經氫、C1-C6烷基、碳環基或雜環基取代；結構式I中之各烷基或伸烷基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：鹵基、-OH、=O、-O-(C1-C4)烷基、經氟取代之(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基及-N(R5)(R5)；環A或稠合至環A之該飽和雜環之取代基的各碳環基或雜環基部分視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：鹵基、-(C1-C4)烷基、-OH、=O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)伸烷基-O-(C1-C4)烷基、經鹵基取代之(C1-C4)烷基、經鹵基取代之O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(經氟取代之(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(R5)(R5)及CN；各R5係獨立地選自氫及(C1-C4)烷基，其中由R5表示之基團中之各烷基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下者之取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、鹵基、-OH、-O-(C1-C4)烷基及-(C1-C4)伸烷基-O-(C1-C4)烷基；及 各m獨立地為1或2，限制條件為當X為氫時，環A不為未經取代之二價哌啶基團。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：X係選自氟、氯、氫、甲氧基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲基胺基。
  3. 如申請專利範圍第1項和第2項中任一項之化合物，其中：R1係選自氫、-(C1-C8)烷基、-(C2-C4)伸烷基-O-(C1-C4)烷基、-(C0-C3)伸烷基-(飽和雜環基)、-(C0-C3)伸烷基-O-(C3-C7)環烷基、-C(O)-(CH2)1-3-N(R2)(R3)；或R1連同與R1所鍵結之氮原子相鄰的環原子一起形成稠合至環A的飽和雜環；其中：R1或稠合至環A之該飽和雜環的任何烷基或伸烷基視情況經氟基或羥基取代；R2係選自氫和(C1-C3)烷基；R3係選自(C1-C3)烷基和(C3-C7)環烷基，或R2及R3連同其等所鍵結之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中該雜環基視情況經氟基取代。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1係選自氫；視情況經一或多個以下基團取代的(C1-C3)直鏈烷基：1至5個甲基、單個羥基及1至3個氟基；(C3-C7)環烷基；四氫呋喃基；及-C(O)-CH2-N(R2)(R3)，其中R2與R3同時為甲基；R2為氫且R3為C3-C7環烷基；或R2及R3 連同其等所鍵結之氮原子一起形成吡咯啶基環，該吡咯啶基環視情況經氟取代，或R1連同與R1所鍵結之氮原子相鄰之環原子一起形成稠合至環A的吡咯啶基或哌啶基環，其中稠合至環A之該吡咯啶基或哌啶基環視情況經羥基或氟取代。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： 環A係選自及
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 環A為X係選自氟基、氯基、甲氧基、三氟甲氧基及二甲基胺基；且R1係選自乙基、丙基、(C3-C5)支鏈烷基、(C3-C5)環烷基、(C1-C3)伸烷基-環丙基、-C(O)CH2NH-環戊基及-C(O)CH2-吡咯啶-1-基，其中R1視情況經氟基取代。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： 環A為X為氟基；且R1係選自氫、(C1-C4)烷基；視情況地，其中R1係選自異丙基、丙基或乙基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： 環A為X為氟基；R1係選自氫、(C1-C4)烷基；R6係選自氫、(R)-(C1-C4)烷基或-CH2-苯基，或R1及R6連同其等所分別鍵結之氮原子及碳原子一起形成稠合至環A的吡咯啶基環；R7a及R7b各為氫或共同形成=O；其中R1及R6中之至少一者不為氫；視情況地，其中：R1係選自氫、甲基、異丁基及第三丁基；且R6係選自氫、(R)-甲基、(R)-異丁基、(R)-第二丁基、(R)-異丙基及-CH2-苯基，或R1及R6連同其等所分別鍵結之氮原子及碳原子一起形成稠合至環A的吡咯啶基環。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自以下任一者： 或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；或如申請專利範圍第1項之化合物，其由以下結構式表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物。
  11. 一種用於治療或預防個體之感染或定殖(colonization)之如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物。
  12. 如申請專利範圍第11項的用於用途之化合物，其中該感染係由以下引起： a)作為其感染過程之一部分在細胞內生長的生物體；或b)革蘭氏陽性(Gram-positive)生物體，諸如選自桿菌綱(Bacilli)、放線菌門(Actinobacteria)及梭菌綱(Clostridia)之革蘭氏陽性生物體；或c)革蘭氏陰性(Gram-negative)生物體，諸如選自以下組成之群的革蘭氏陰性生物體：腸內菌科(Enterobacteriaceae)、擬桿菌屬(Bacteroidetes)、弧菌科(Vibrionaceae)、巴氏桿菌科(Pasteurellaceae)、奈瑟氏菌科(Neisseriaceae)、立克次體(Rickettsiae)、莫拉菌科(Moraxellaceae)、變形菌族(Proteeae)之任何物種、不動菌屬(Acinetobacter spp.)、螺旋桿菌屬(Helicobacter spp.)及彎曲桿菌屬(Campylobacter spp.)。
  13. 如申請專利範圍第12項用於用途的化合物，其中該感染係由以下引起：a)選自葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)、鏈球菌屬(Streptococcus spp.)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)、桿菌屬(Bacillus spp.)及李氏菌屬(Listeria spp.)之桿菌生物體；或b)選自丙酸桿菌屬(Propionibacterium spp.)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp.)、奴卡菌屬(Nocardia spp.)及放線菌屬(Actinobacteria spp.)之放線菌生物體；或c)選自梭菌屬(Clostridium spp.)之梭菌生物體。
  14. 如申請專利範圍第11項的用於用途之化合物，其中 該感染係由以下引起：選自立克次體目(Rickettsiales)及衣原體目(Chlamydiales)之生物體，或選自衣原體門(Chlamydiae)及螺旋體門(Spriochaetales)之生物體；視情況地，其中該螺旋體門之生物體係選自疏螺旋體屬(Borrelia spp.)及密螺旋體屬(Treponema spp.)。
  15. 如申請專利範圍第11項的用於用途之化合物，其中該感染係由以下引起：選自柔膜菌綱(Mollicutes)之生物體，諸如選自黴漿菌屬(Mycoplasma spp.)的柔膜菌之生物體；視情況地，其中該黴漿菌屬為肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumonia)。
  16. 如申請專利範圍第11項的用於用途之化合物，其中該感染係由以下引起：選自退伍軍人桿菌屬(Legionella spp.)及分枝桿菌屬(Mycobacterium spp.)之生物體，諸如選自結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)的分枝桿菌屬之生物體。
  17. 如申請專利範圍第11項的用於用途之化合物，其中該感染係由以下引起：a)超過一種生物體；或b)對於一或多種抗生素有抗性之生物體；或c)對於四環素或第一代及第二代四環素抗生素之任何成員有抗性之生物體；或d)對於二甲氧苯青黴素(methicillin)或其β-內醯胺 類，包括第二代、第三代及第四代之頭孢菌素(cephalosporin)有抗性之生物體；或e)對於喹諾酮(quinolone)或氟喹諾酮(fluoroquinolone)具有抗性之生物體；或f)對於替加環素(tigecycline)具有抗性之生物體；或g)對於四環素具有抗性之生物體；或h)對於二甲氧苯青黴素具有抗性之生物體；或i)對於萬古黴素(vancomycin)具有抗性之生物體；或j)對於抗微生物肽或生物相似性治療性處理具有抗性之生物體。
  18. 如申請專利範圍第12項之用於用途的化合物，其中該革蘭氏陽性生物體係選自金黃色葡萄球菌(S.aureus)、CoNS、肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、化膿性鏈球菌(S.pyogenes)、無乳鏈球菌(S.agalactiae)、糞腸球菌(E.faecalis)及屎腸球菌(E.faecium)；視情況地，其中該革蘭氏陰性生物體係選自流行性感冒嗜血桿菌(H.influenza)、卡他莫拉菌(M.catarrhalis)及嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)。
  19. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療或預防個體之感染或定殖的藥物。
  20. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該感染係由以 下引起：a)作為其感染過程之一部分在細胞內生長的生物體；或b)革蘭氏陽性生物體，諸如選自桿菌綱、放線菌門及梭菌綱之革蘭氏陽性生物體；或c)革蘭氏陰性生物體，諸如選自以下組成之群的革蘭氏陰性生物體：腸內菌科、擬桿菌屬、弧菌科、巴氏桿菌科、奈瑟氏菌科、立克次體、莫拉菌科、變形菌族之任何物種、不動菌屬、螺旋桿菌屬及彎曲桿菌屬。
  21. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該感染係由以下引起：a)選自葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬、桿菌屬及李氏菌屬之桿菌生物體；或b)選自丙酸桿菌屬、棒狀桿菌屬、奴卡菌屬及放線菌屬之放線菌生物體；或c)選自梭菌屬之梭菌生物體。
  22. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該感染係由以下引起：選自立克次體目及衣原體目之生物體，或選自衣原體門及螺旋體門之生物體；視情況地，其中該螺旋體門之生物體係選自疏螺旋體屬及密螺旋體屬。
  23. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該感染係由以下引起：選自柔膜菌綱之生物體，諸如選自黴漿菌屬的柔 膜菌之生物體；視情況地，其中該黴漿菌屬為肺炎黴漿菌。
  24. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該感染係由以下引起：選自退伍軍人桿菌屬及分枝桿菌屬之生物體，諸如選自結核分枝桿菌的分枝桿菌屬之生物體。
  25. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該感染係由以下引起：a)超過一種生物體；或b)對於一或多種抗生素有抗性之生物體；或c)對於四環素或第一代及第二代四環素抗生素之任何成員有抗性之生物體；或d)對於二甲氧苯青黴素或其β-內醯胺類，包括第二代、第三代及第四代之頭孢菌素有抗性之生物體；或e)對於喹諾酮或氟喹諾酮具有抗性之生物體；或f)對於替加環素具有抗性之生物體；或g)對於四環素具有抗性之生物體；或h)對於二甲氧苯青黴素具有抗性之生物體；或i)對於萬古黴素具有抗性之生物體；或j)對於抗微生物肽或生物相似性治療性處理具有抗性之生物體。
  26. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該革蘭氏陽性生物體係選自金黃色葡萄球菌、CoNS、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌及屎腸球菌；視情況地，其中該革蘭氏陰性生物體係選自流行性感 冒嗜血桿菌、卡他莫拉菌及嗜肺性退伍軍人桿菌。
  27. 一種用於治療或預防個體呼吸道感染或皮膚感染之如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，視情況地，其中該呼吸道感染為社區獲得性細菌性肺炎(CABP)，諸如由選自以下細菌引起之呼吸道感染：金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流行性感冒嗜血桿菌、卡他莫拉菌及嗜肺性退伍軍人桿菌；且視情況地，其中該皮膚感染為急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)，諸如由選自以下細菌引起之皮膚感染：金黃色葡萄球菌、CoNS、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌及屎腸球菌。
  28. 一種用於治療或預防個體呼吸道感染或皮膚感染之如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，視情況地，其中該呼吸道感染為社區獲得性細菌性肺炎(CABP)，諸如由選自以下細菌引起之呼吸道感染：金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流行性感冒嗜血桿菌、卡他莫拉菌及嗜肺性退伍軍人桿菌；且視情況地，其中該皮膚感染為急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)，諸如由選自以下細菌引起之皮膚感染：金黃色葡萄球菌、CoNS、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌及屎腸球菌。
  29. 一種如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如申請專利範圍第10 項所定義之醫藥組成物之用途，其係用於製造用於治療或預防個體呼吸道感染或皮膚感染之醫藥品；視情況地，其中該呼吸道感染為社區獲得性細菌性肺炎(CABP)，諸如由選自以下細菌引起之呼吸道感染：金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流行性感冒嗜血桿菌、卡他莫拉菌及嗜肺性退伍軍人桿菌；且視情況地，其中該皮膚感染為急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)，諸如由選自以下細菌引起之皮膚感染：金黃色葡萄球菌、CoNS、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌及屎腸球菌。
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