KR20130023231A - 폴리사이클릭 테트라사이클린 화합물 - Google Patents
폴리사이클릭 테트라사이클린 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20130023231A KR20130023231A KR1020127028516A KR20127028516A KR20130023231A KR 20130023231 A KR20130023231 A KR 20130023231A KR 1020127028516 A KR1020127028516 A KR 1020127028516A KR 20127028516 A KR20127028516 A KR 20127028516A KR 20130023231 A KR20130023231 A KR 20130023231A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- heterocyclyl
- alkylene
- ring
- Prior art date
Links
- 0 CCCN(CC1)Cc(c(F)c2C[C@](C[C@@]([C@@](c([o]nc3OCc4ccccc4)c3C3=*)N(C)C)[C@@]33O)C4=C3[O-])c1c(OCc1ccccc1)c2C4=O Chemical compound CCCN(CC1)Cc(c(F)c2C[C@](C[C@@]([C@@](c([o]nc3OCc4ccccc4)c3C3=*)N(C)C)[C@@]33O)C4=C3[O-])c1c(OCc1ccccc1)c2C4=O 0.000 description 3
- WQVXEOLPBOLAEL-XPPBAASKSA-N CCN(CC1)Cc(c(F)c2C[C@@H](C[C@@H]([C@@H]3N(C)C)[C@@]45[O]=C4C(C(N)=O)=C3O)C3=C5O)c1c(O)c2C3=O Chemical compound CCN(CC1)Cc(c(F)c2C[C@@H](C[C@@H]([C@@H]3N(C)C)[C@@]45[O]=C4C(C(N)=O)=C3O)C3=C5O)c1c(O)c2C3=O WQVXEOLPBOLAEL-XPPBAASKSA-N 0.000 description 1
- JTSVMAIJCXPRHZ-GAPVYJDNSA-N CN(C)[C@@H]([C@H](C[C@H](Cc(c(F)c(CNC1)c1c1O)c1C1=O)C1=C1O)[C@]11O)C(O)=C(C(N)=[O-])C1=O Chemical compound CN(C)[C@@H]([C@H](C[C@H](Cc(c(F)c(CNC1)c1c1O)c1C1=O)C1=C1O)[C@]11O)C(O)=C(C(N)=[O-])C1=O JTSVMAIJCXPRHZ-GAPVYJDNSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Purification Treatments By Anaerobic Or Anaerobic And Aerobic Bacteria Or Animals (AREA)
Abstract
본 발명은 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
구조식 (I)에 대한 변형체들이 본원에 정의된다. 또한 구조식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 치료학적 용도가 기재되어 있다.
구조식 (I)에 대한 변형체들이 본원에 정의된다. 또한 구조식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 치료학적 용도가 기재되어 있다.
Description
관련 출원
본 출원은 2010년 3월 31일자로 출원된 미국 가출원 제61/319,614호의 이익을 주장한다. 상기 출원에 교시된 전체 내용은 본원에 참조로서 통합된다.
테트라사이클린은 인간 및 수의학에 광범위하게 사용되는 넓은 범위의 항균제이다. 발효 또는 반 합성에 의한 테트라사이클린의 총 생산은 1년에 수천 미터 톤인 것으로 측정된다.
치료 목적의 테트라사이클린의 광범위한 사용은, 심지어 고도로 민감성인 박테리아 종 중에서도, 이러한 항생제에 대한 내성의 발생을 이끌어 왔다. 따라서, 다른 테트라사이클린 반응성 질병 또는 장애에 대해 개선된 항균 활성 및 효능을 갖는 새로운 테트라사이클린 유사체의 필요성이 존재한다.
본 발명의 제 1 구현예는 하기 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로,
상기 식에서,
X는 할로, -R, -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR', 또는 N(R)S(O)mR'로부터 선택되며, 여기서,
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되거나,
두 개의 R 기들은 이들이 결합되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 취해져 4-7원의 비-방향성 헤테로사이클릴을 형성하며;
R'는 (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
고리 A는 상기 구조식 (I)에 기재된 질소 원자 이외에 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5-7원의 비-방향성 헤테로사이클릭 고리이며, 여기서
R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C0-C6)알킬렌-카보사이클릴, -(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬렌-O-카보사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-헤테로사이클릴, -S(O)m-(C1-C6)알킬, -S(O)m-카보사이클릴, -S(O)m-헤테로사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-카보사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-헤테로사이클릴, -C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3), -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-카보사이클릴, -S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3), -S(O)m-(C1-C4)알킬렌-카보사이클릴, 또는 -S(O)m-(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클릴로부터 선택되거나,
R1은 R1이 결합되어 있는 질소 원자에 인접한 고리 원자와 함께 취해져 고리 A에 융합된 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R2 및 R3는 수소, (C1-C8)알킬, -(C0-C6) 알킬렌-카보사이클릴, -(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-카보사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-헤테로사이클릴, -S(O)m-(C1-C6)알킬, -S(O)m-카보사이클릴, -S(O)m-헤테로사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-카보사이클릴, 또는 -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나;
R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해져 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릴은 선택적으로 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 추가적인 헤테로원자를 포함하고;
각각의 R4는 수소, (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 자연 발생적인 아미노산 측쇄 모이어티로부터 독립적으로 선택되거나,
두 개의 R4는 이들이 결합되어 있는 공통의 탄소 원자와 함께 취해져 3-7원의 비-방향성 카보사이클릴 또는 4-7원의 비-방향성 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 두 개의 R4에 의해 형성된 헤테로사이클릴은 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고;
고리 A 상의 임의의 치환가능한 탄소 원자는 선택적으로,
(i) -(C1-C4)알킬, 또는 -(C0-C4)알킬렌-카보사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나;
(ii) =O로 치환되거나;
(iii) 인접한 고리 원자와 함께 취해져 3-7원의 포화된 카보사이클릴 또는 4-7원의 포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나;
(iv) 3-7원의 포화된 카보사이클릴로 스피로융합되고;
고리 A 상의 임의의 추가적인 N 헤테로원자는 수소, C1-C6 알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환되며;
구조식 (I)에 있는 각각의 알킬 또는 알킬렌은 할로, -OH, =O, -O-(C1-C4)알킬, 플루오로-치환된-(C1-C4)알킬, -S(O)m-(C1-C4)알킬 또는 -N(R5)(R5)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
할로, -OH, =O, -O-(C1-C4)알킬, 플루오로-치환된-(C1-C4)알킬, -S(O)m-(C1-C4)알킬 또는 -N(R5)(R5)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분 또는 고리 A에 융합된 포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로, -(C1-C4)알킬, -OH, =O, -O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, 할로-치환된-(C1-C4)알킬, 할로-치환된-O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(플루오로-치환된-(C1-C4)알킬), -S(O)m-(C1-C4)알킬, -N(R5)(R5) 또는 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되고, 여기서 R5로 표시되는 기에 있는 각각의 알킬은 -(C1-C4)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, 할로, -OH, -O-(C1-C4)알킬, 또는 -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이며,
단, X이 수소인 경우, 고리 A는 비치환된 2가의 피페리딘 라디칼이 아니다.
제 1 구현예의 일 양태에서,
X는 할로, -R', -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR', 또는 N(R)S(O)mR'로부터 선택되고;
R'는 (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이며, 여기서 나머지 변형예들에 대한 값은 제 1 구현예에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물은 치료, 예컨대 환자의 감염(예컨대, 세균성 감염)을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 환자에게 유효량의 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 감염(예컨대, 세균성 감염)을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 환자에게 유효량의 구조식 (I)으로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 감염 (예컨대, 세균성 감염)을 예방하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 환자에게서 감염(예컨대, 세균성 감염)을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 환자에게서 감염(예컨대, 세균성 감염)을 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 치료, 예컨대 환자에게서 감염(예컨대, 세균성 감염)을 치료 또는 예방하는, 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
변수값
및 그의 대체값(
Alternative
Values
)
본 발명은 구조 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 구조 화학식 I 및 본원에 기재된 각각의 구현예에서의 변수값 및 그의 대체값이 하기 단락에서 제공된다. 본 발명은 본원에서 정의한 치환기 변수(즉, R1, R2, R3, 등)의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해된다.
X는 할로, -R, -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR' 및 -N(R)S(O)mR'으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴; 또는 2개의 R기는 그와 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4-7원 비방향족 헤테로사이클릴을 형성하며;및 R'은 (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이다.
또는, X는 할로, -R', -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR' 및 -N(R)S(O)mR'으로부터 선택되며, 각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며; 또는 2개의 R기는 그와 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4-7원 비방향족 헤테로사이클릴을 형성하며; 및 R'은 (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이다.
추가적으로, X는 플루오로, 클로로, 수소, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로부터 선택된다. 또는, X는 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로부터 선택된다.
X는 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 디메틸아미노로부터 선택된다. 또는, X는 메톡시 또는 디메틸아미노이다. 특히, X는 플루오로이다.
고리 A는 표시된 질소 원자 외에, N, S 및 O으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 5-7원 비방향족 헤테로사이클릭 고리이다.
고리 A는 
로부터 선택된다. 또는 A는 
이다. 또는 A는 
이다.
R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C0-C6) 알킬렌-카보사이클릴, -(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬렌-O-카보사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-헤테로사이클릴, -S(O)m-(C1-C6)알킬, -S(O)m-카보사이클릴, -S(O)m-헤테로사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-카보사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-헤테로사이클릴, -C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3), -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-카보사이클릴, -S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3), 및 -S(O)m-(C1-C4)알킬렌-카보사이클릴, -S(O)m-(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 또는 R1과 결합한 질소 원자에 인접한 고리 원자와 함께, 고리 A에 융합된 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
또는, R1는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C2-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C0-C3)알킬렌-(포화 헤테로사이클), -(C0-C3)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -C(O)-(C1-C3)알킬렌-N(R2)(R3)로부터 선택되거나, 또는 R1과 결합한 질소 원자에 인접한 고리 원자와 함께, 고리 A에 융합된 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서, R1의 임의의 알킬 또는 알킬렌 부분 또는 고리 A에 융합된 포화 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 플루오로 또는 하이드록시로 치환된다.
추가적으로, R1은 수소로부터 선택되며; 하나 이상의, 1 내지 5 메틸기, 하나의 하이드록시기, 하나의 메톡시기, 1 내지 3 플루오로기, 하나의 포화 헤테로사이클, 및 하나의 (C3-C7)사이클로알킬기로 선택적으로 치환된 (C1-C3)직쇄 알킬; (C3-C7)사이클로알킬; 테트라하이드로퓨라닐; 및 -C(O)-CH2-N(R2)(R3)로부터 선택되며; 또는 R1과 결합한 질소 원자에 인접한 고리 원자와 함께, 고리 A에 융합된 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하며 R1의 임의의 알킬 또는 알킬렌 부분 또는 고리 A에 융합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며, 여기서 고리 A에 융합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 선택적으로 하이드록시 또는 플루오린으로 치환된다.
또는, R1 에틸, 프로필, (C3-C5) 분지형 알킬, (C3 -C5)사이클로알킬, (C1-C3)알킬렌-사이클로프로필, -C(O)CH2NH-사이클로펜틸, 및 -C(O)CH2-피롤리딘-1-일로부터 선택되며, 여기서 R1은 선택적으로 플루오로로 치환된다. 또는, R1은 3-플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, (C3 -C5)사이클로알킬, -C(CH3)2-사이클로프로필, -C(O)CH2NH-사이클로펜틸, 및 -C(O)CH2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)로부터 선택된다. 또는, R1은 추가적으로 tert-펜틸로부터 선택된다. 또 다른 구현예는, R1이 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다. 또는, R1이 수소, 메틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, -(C0-C6) 알킬렌-카보사이클릴, -(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-카보사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-헤테로사이클릴, -S(O)m-(C1-C6)알킬, -S(O)m-카보사이클릴, -S(O)m-헤테로사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-카보사이클릴, 및 -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-헤테로사이클릴로부터 선택되며; 또는
R2 및 R3는, 이들과 결합한 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고, 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, S 및 O로 선택되는 1 내지 4의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함한다.
또는, R2은 수소 및 (C1-C3)알킬로부터 선택되고, 및 R3은 (C1-C3)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되며, 또는 R2 및 R3은 이들과 결합한 질소 원자와 함께, 4-7원 포화 헤테로사이클릴을 형성하고, 헤테로사이클릴은 선택적으로 플루오로로 치환된다.
또 다른 구현예는, R2 및 R3이 동시에 메틸이며; R2는 수소이며, R3은 C3-C7 사이클로알킬이며; 또는 R2 및 R3는 이들과 결합한 질소 원자와 함께, 피롤리디닐 고리를 형성하고, 피롤리디닐 고리는 선택적으로 플루오로로 치환된다.
각각의 R4는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 자연 발생적(naturally occurring) 아미노산 측쇄 잔기로부터 선택된다.
또는, 2개의 R4는 이들과 결합한 공통 탄소 원자와 함께, 3-7원 비방향족 카보사이클릴 또는 4-7원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 2개의 R4에 의하여 형성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, S 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다.
고리 A 상의 임의의 치환가능한 탄소 원자는 선택적으로,
(i) -(C1-C4)알킬, 및 -(C0-C4)알킬렌-카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
(ii) 산소 원자(=O)로 치환되거나;
(iii) 인접한 고리 원자와 함께 3-7원 포화 카보사이클릴 또는 4-7원 포화 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나; 또는
(iv) 3-7원 포화 카보사이클릴에 스피로융합(spyrofused )된다.
고리 A상의 임의의 추가 N 헤테로원자는 수소, (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환된다.
구조 화학식 I 중의 알킬 또는 알킬렌 각각은 할로, -OH, =O, -O-(C1-C4)알킬, 플루오로-치환된-(C1-C4)알킬, -S(O)m-(C1-C4)알킬 및 -N(R5)(R5)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환된다.
고리 A 또는 고리 A에 융합된 포화 헤테로사이클릭 고리의 치환기 중의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴의 일부 각각은 할로, -(C1-C4)알킬, -OH, =O, -O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, 할로-치환된-(C1-C4)알킬, 할로-치환된-O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(플루오로-치환된-(C1-C4)알킬), -S(O)m-(C1-C4)알킬, -N(R5)(R5) 및 CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환된다.
각각의 R5은 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되며, 여기서 R5로 표시되는 기 중의 알킬기 각각은 -(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로, -OH, -O-(C1-C4)알킬, 및 -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환된다.
또 다른 구현예는, X가 수소이며, 고리 A가 비치환된 2 가의 피페리딘 라디칼이 아니다.
m은 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
R6a는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
R6는 수소, 선택적으로 하이드록시 또는 페닐로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택되며; 또는 R1과 함께 R6는 이들과 각각 결합한 질소 원자 및 탄소 원자와 고리 A에 융합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며, 여기서 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 선택적으로 -OH 또는 -F으로 치환되며; 또는 R6 및 R6a는 이들 모두와 결합한 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성한다.
또는, R6는 (R)-(C1-C4)알킬, 또는 -CH2-페닐로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R6은 이들과 결합한 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 고리 A에 융합된 피롤리디닐 고리를 형성한다. 추가로, R6는 수소, (R)-메틸, (R)-이소부틸, (R)-sec-부틸, (R)-이소프로필, 및 -CH2-페닐로부터 선택된다. 추가로, R1 및 R6 중 하나 이상은 수소가 아니다.
R7a 및 R7b 각각은 수소이다. 또는, R7a 및 R7b 는 함께 =O를 형성한다.
본 발명의 제1 구현예는, 구조 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 할로, -R, -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR' 및 N(R)S(O)mR'로부터 선택되며, 여기서,
R은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴로로부터 선택되며,
2개의 R기는 이들과 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4-7원 비방향족 헤테로사이클릴을 형성하며; 및
R'은 (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이며;
고리 A는 표시된 질소 원자 외에, N, S 및 O으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 5-7원 비방향족 헤테로사이클릭 고리이며, 여기서,
R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C0-C6)알킬렌-카보사이클릴, -(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬렌-O-카보사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-헤테로사이클릴, -S(O)m-(C1-C6)알킬, -S(O)m-카보사이클릴, -S(O)m-헤테로사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-카보사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-헤테로사이클릴, -C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3), -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-카보사이클릴, -S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3), 및 -S(O)m-(C1-C4)알킬렌-카보사이클릴, -S(O)m-(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 또는
R1과 결합한 질소 원자에 인접한 고리 원자와 함께, 고리 A에 융합된 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, -(C0-C6) 알킬렌-카보사이클릴, -(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-카보사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-헤테로사이클릴, -S(O)m-(C1-C6)알킬, -S(O)m-카보사이클릴, -S(O)m-헤테로사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-카보사이클릴, 및 -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-헤테로사이클릴로부터 선택되며; 또는
R2 및 R3는, 이들과 결합한 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고, 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, S 및 O로 선택되는 1 내지 4의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하며;
R4 각각은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 자연 발생적(naturally occurring) 아미노산 측쇄 잔기로부터 선택되거나, 또는
2개의 R4는 이들과 결합한 공통 탄소 원자와 함께, 3-7원 비방향족 카보사이클릴 또는 4-7원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 2개의 R4에 의하여 형성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, S 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다.
고리 A 상의 임의의 치환가능한 탄소 원자는 선택적으로,
(i) -(C1-C4)알킬, 및 -(C0-C4)알킬렌-카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
(ii) 산소 원자(=O)로 치환되거나;
(iii) 인접한 고리 원자와 함께 3-7원 포화 카보사이클릴 또는 4-7원 포화 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나; 또는
(iv) 3-7원 포화 카보사이클릴에 스피로융합(spyrofused )된다.
고리 A상의 임의의 추가 N 헤테로원자는 수소, (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환되며;
구조 화학식 I 중의 알킬 또는 알킬렌 각각은 할로, -OH, =O, -O-(C1-C4)알킬, 플루오로-치환된-(C1-C4)알킬, -S(O)m-(C1-C4)알킬 및 -N(R5)(R5)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환되며;
고리 A 또는 고리 A에 융합된 포화 헤테로사이클릭 고리의 치환기 중의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴의 일부 각각은 할로, -(C1-C4)알킬, -OH, =O, -O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, 할로-치환된-(C1-C4)알킬, 할로-치환된-O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(플루오로-치환된-(C1-C4)알킬), -S(O)m-(C1-C4)알킬, -N(R5)(R5) 및 CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환되며;
R5 각각은 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되며, 여기서 R5로 표시되는 기 중의 알킬기 각각은 -(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로, -OH, -O-(C1-C4)알킬, 및 -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환되며,
m 각각은 독립적으로 1 또는 2이며,
X가 수소인 경우에는, 고리 A가 비치환된 2 가의 피페리딘 라디칼이 아니다.
제1 구현예의 첫번째 측면에 있어서, X는 플루오로, 클로로, 수소, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로부터 선택되며, 여기서, 나머지 변수의 값은 제1 구현예에서 또는 상기에서 기술한 값 또는 대체값에서 정의한 바와 같다.
제1 구현예의 두번째 측면에 있어서, X는 할로, -R' -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR' 및 N(R)S(O)mR'으로부터 선택되며; 및
R'은 (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이며, 여기서 나머지 변수의 값은 제1 구현예에서 또는 상기에서 기술한 값 또는 대체값에서 정의한 바와 같다.
제1 구현예의 세번째 측면에 있어서, X는 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로부터 선택되며, 여기서 나머지 변수의 값은 제1 구현예의 둘째 측면에서 또는 상기에서 기술한 값 또는 대체값에서 정의한 바와 같다.
제1 구현예의 네번째 측면에 있어서, R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C2-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C0-C3)알킬렌-(포화 헤테로사이클), -(C0-C3)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -C(O)-(C1-C3)알킬렌-N(R2)(R3)로부터 선택되거나, 또는
R1은 R1과 결합된 질소 원자에 인접한 고리 원자와 함께, 고리 A에 융합된 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서, R1의 임의의 알킬 또는 알킬렌 부분 또는 고리 A에 융합된 포화 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 플루오로 또는 하이드록시로 치환되며;
R2은 수소 및 (C1-C3)알킬로부터 선택되며;
R3은 (C1-C3)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되며; 또는
R2 및 R3은 이들과 결합한 질소 원자와 함께, 4-7원 포화 헤테로사이클릴을 형성하고, 헤테로사이클릴은 선택적으로 플루오로로 치환되며, 여기서 나머지 변수의 값은 제1 구현예에서 또는 상기에서 기술한 값 또는 대체값에서 정의한 바와 같다.
제1 구현예의 다섯번째 측면에 있어서, R1은 수소로부터 선택되며; 하나 이상의, 1 내지 5 메틸기, 하나의 하이드록시기, 하나의 메톡시기, 1 내지 3 플루오로기, 하나의 포화 헤테로사이클, 및 하나의 (C3-C7)사이클로알킬기로 선택적으로 치환된 (C1-C3)직쇄 알킬; (C3-C7)사이클로알킬; 테트라하이드로퓨라닐; 및 -C(O)-CH2-N(R2)(R3)로부터 선택되며; R2 및 R3이 동시에 메틸이며; R2는 수소이며, R3은 C3-C7 사이클로알킬이며; 또는 R2 및 R3는 이들과 결합한 질소 원자와 함께, 피롤리디닐 고리를 형성하고, 피롤리디닐 고리는 선택적으로 플루오로로 치환되며; 또는
R1은 R1과 결합한 질소 원자에 인접한 고리 원자와 함께 고리 A에 융합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며, 여기서 고리 A에 융합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 선택적으로 하이드록시 또는 플루오린으로 치환되며, 여기서 나머지 변수의 값은 제1 구현예에서 또는 상기에서 기술한 값 또는 대체값에서 정의한 바와 같다.
제2 구현예에서, 본 발명의 화합물은 구조 화학식 (I)로 표현되거나, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
고리 A는 
로부터 선택되며;
R6a는 수소 및 메틸로부터 선택되며; 및
R6은 수소, 다하이드록시 또는 페닐로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택되며; 또는
R1과 함께 R6 및 이들과 각각 결합한 질소 원자 및 탄소 원자는 고리 A에 융합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며, 여기서 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 선택적으로 -OH 또는 -F으로 치환되며; 또는
R6 및 R6a는 이들 모두와 결합한 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하며; 및
R7a 및 R7b 각각은 수소이거나 또는 R7a 및 R7b 는 함께 =O를 형성하며; 여기서 나머지 변수의 값은 제1 구현예 및 그의 측면에서 또는 상기에서 기술한 값 또는 대체값에서 정의한 바와 같다.
예를 들면, 제2 구현예의 화합물은 구조 화학식 (II), (IIIa), (IVa), (Va) 또는 (VIa) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시되며, 나머지 변수의 값은 상기 제1 구현예 또는 그의 측면들, 제2의 구현예 또는 상기에서 기술한 값 또는 대체값에서 정의한 바와 같다:
제3 구현예에서, 본 발명의 화합물은 구조 화학식 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시되며,
고리 A는 
이며;
X는 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 디메틸아미노로부터 선택되며; 및
R1은 에틸, 프로필, (C3-C5)분지형 알킬, (C3 -C5)사이클로알킬, (C1-C3)알킬렌-사이클로프로필, -C(O)CH2NH-사이클로펜틸, 및 -C(O)CH2-피롤리딘-1-일로부터 선택되며, 여기서 R1은 선택적으로 플루오로로 치환되며, 나머지 변수의 값은 상기 제1 또는 제2 구현예 또는 그의 측면들, 또는 상기에서 기술한 값 또는 대체값에서 정의한 바와 같다.
제3 구현예의 특정 측면에서, X는 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 디메틸아미노로부터 선택되며로부터 선택되며; 및
R1은 3-플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, (C3 -C5)사이클로알킬, -C(CH3)2-사이클로프로필, -C(O)CH2NH-사이클로펜틸, -C(O)CH2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)로부터 선택되며; 및 X가 메톡시 또는 디메틸아미노인 경우, R1 은 추가적으로 tert-펜틸로부터 선택되며, 여기서 나머지 변수의 값은 상기 제1 또는 제2 구현예 또는 그의 측면들, 또는 상기에서 기술한 값 또는 대체값에서 정의한 바와 같다.
제4 구현예에서, 본 발명의 화합물은 구조 화학식 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시되며,
고리 A는 
이며;
X는 플루오로이며; 및
R1은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되며, 여기서 나머지 변수의 값은 상기 제1 또는 제2 구현예 또는 그의 측면들, 또는 상기에서 기술한 값 또는 대체값에서 정의한 바와 같다.
제4 구현예의 특정 측면에서, R1은 이소프로필, 프로필 또는 에틸로부터 선택되며, 여기서 나머지 변수의 값은 상기 제1 또는 제2 구현예 또는 그의 측면들, 또는 상기에서 기술한 값 또는 대체값에서 정의한 바와 같다.
제5 구현예에서, 본 발명의 화합물은 구조 화학식 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시되며,
고리 A는 
이며;
X는 플루오로이며; 및
R1은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되며;
R6은 수소, (R)-(C1-C4)알킬, 또는 -CH2-페닐로부터 선택되며, 또는
R1 및 R6은 이들과 결합한 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 고리 A에 융합된 피롤리디닐 고리를 형성한다;
R7a 및 R7b 각각은 수소이거나 또는, 함께 =O를 형성하며,
여기서, R1 및 R6 중 하나 이상은 수소가 아니며, 나머지 변수의 값은 상기 제1 또는 제2 구현예 또는 그의 측면들, 또는 상기에서 기술한 값 또는 대체값에서 정의한 바와 같다.
제5 구현예의 특정 측면에서, R1은 수소, 메틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되며; 및
R6은 수소, (R)-메틸, (R)-이소부틸, (R)-sec-부틸, (R)-이소프로필, 및 -CH2-페닐로부터 선택된다. "(R)"은 R6가 결합된 탄소 원자의 키랄성을 의미한다. 특정 화학식은 다음과 같다:
또는, R1 및 R6과 이들과 각각 결합한 질소 원자 및 탄소 원자는 함께 고리 A에 융합된 피롤리디닐 고리를 형성한다. 나머지 변수의 값은 상기 제1 또는 제2 구현예 또는 그의 측면들, 또는 상기에서 기술한 값 또는 대체값에서 정의한 바와 같다.
구조 화학식 (II)로 표시되는 예시적 화합물은 하기 표 1 내지 4에 개시된 바와 같다:
[표 1]
화학식 III의 예시적 화합물
[표 2]
화학식 IV의 예시적 화합물
[표 3]
화학식 V 또는 VI의 예시적 화합물
[표 4]
여섯번째 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 1, 2, 3 또는 4에 기재된 구조 화학식 중 어느 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시된다.
일곱번째 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 100, 103, 110, 112, 113, 114, 115, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 132, 135, 138, 141, 142, 143, 144, 145, 148 및 149 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
여덟번째 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 300, 304 및 307 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
아홉번째 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 400, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 412, 413, 416, 417. 419, 421, 422, 423, 424, 427, 428 및 429 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
정의
"알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 가지는 선택적으로 치환된 포화 지방족 분지형 또는 직쇄 1가의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, "(C1-C6) 알킬"은 선형 또는 분지형 배열에 있어서, 1 내지 6의 탄소 원자를 가지는 라디칼을 의미한다. "(C1-C6) 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
"알킬렌"은 특정 수의 탄소 원자를 가지는 선택적으로 치환된 포화 지방족 분지형 또는 직쇄 2가의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, "(C1-C6) 알킬렌"은 선형 배열에 있어서, 1 내지 6의 탄소 원자를 가지는 2가의 포화 지방족 라디칼, 예를 들면, -[(CH2)n]- (n은 1 내지 6의 정수)를 의미하며, "(C1-C6) 알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다. 또는, "(C1-C6) 알킬렌"은 분지형 배열에 있어서, 1 내지 6의 탄소 원자를 가지는 2가의 포화 지방족 라디칼을 의미하며, 예를 들면, -[(CH2CH2CH2CH2CH(CH3)]-, -[(CH2CH2CH2CH2C(CH3)2]-, -[(CH2C(CH3)2CH(CH3))]- 등이 있다. 특정 분지형 C3-알킬렌 은 
이며, 특정 C4-알킬렌는
이다.
구조 화학식 I 중의 알킬 또는 알킬렌은 각각 할로, -OH, =O, -O-(C1-C4)알킬, 플루오로-치환된-(C1-C4)알킬, -S(O)m-(C1-C4)알킬 및 -N(R5)(R5)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환된다.
"아릴" 또는 "방향족"은 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예컨대, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 카보사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 일 구현예에서, "아릴"은 6-12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 시스템dlek. 아릴 시스템은페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"카보사이클릴"은 고리 탄소 원자만을 포함하는 사이클릭 기를 의미한다. "카보사이클릴"은 3-12원 포화 또는 불포화 지방족 사이클릭 탄화수소 고리 또는 6-12원 아릴 고리를 의미한다. 카보사이클릴 잔기는 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭, 다리 바이사이클릭, 스피로 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭일 수 있다.
모노사이클릭 카보사이클릴은 특정 수의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화 지방족 사이클릭 탄화수소 고리 또는 방향족 탄화수소 고리이다. 모노사이클릭 카보사이클릴은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 및 페닐를 포함한다.
융합된 바이사이클릭 카보사이클릴은 2개의 공통된 인접한 고리 원자를 가지는 2개의 고리를 가진다. 제1 고리는 모노사이클릭 카보사이클릴이며, 제2 고리는 모노사이클릭 카보사이클릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
다리 바이사이클릭 카보사이클릴은 3개 이상의 공통된 인접한 고리 원자를 가지는 2개의 고리를 가진다. 제1 고리는 모노사이클릭 카보사이클릴이며, 제2 고리는 모노사이클릭 카보사이클릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
스피로 바이사이클릭 카보사이클릴은 오직 1개의 공통된 인접한 고리 원자를 가지는 2개의 고리를 가진다. 제1 고리는 모노사이클릭 카보사이클릴이며, 제2 고리는 모노사이클릭 카보사이클릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
폴리사이클릭 카보사이클릴은 2개 이상의 고리 (예컨대, 트리사이클릭 고리 시스템을 형성하는 3개의 고리) 및 하나 이상의 공통된 고리 원자를 가지는 인접한 고리를 가진다. 제1 고리는 모노사이클릭 카보사이클릴이며, 고리 구조의 나머지는 모노사이클릭 카보사이클릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 폴리사이클릭 고리 시스템은 융합된, 다리 및 스피로 고리 시스템을 포함한다. 융합 폴리사이클릭 고리 시스템은 2개의 공통된 인접한 고리 원자를 가지는 2 이상의 고리를 가진다. 다리 폴리사이클릭 고리 시스템은 3 이상의 공통된 인접한 고리 원자를 가지는 고리를 2개 이상 가진다.
"사이클로알킬"은 포화 지방족 사이클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 따라서, "C3-C7 사이클로알킬"은 (3-7 원) 포화 지방족 사이클릭 탄화수소 고리의 탄화수소 라디칼을 의미한다. C3-C7 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"사이클로알켄"은 고리 내에서 하나 이상의 이중 결합을 가지는 지방족 사이클릭 탄화수소 고리를 의미한다.
"사이클로알킨"은 고리 내에서 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 지방족 사이클릭 탄화수소 고리를 의미한다.
"헤테로"는 고리 시스템 내의 하나 이상의 탄소 원자가 N, S, 및 O로부터 선택되는 헤테로원자에 의하여 대체되는 것을 일컫는다. "헤테로"는 또한 사이클릭 시스템 내의 하나 이상의 탄소 원자가 대체되는 것을 일컫는다. 헤테로 고리 시스템 또는 헤테로 사이클릭 시스템은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자가 헤테로원자에 의하여 대체될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 사이클릭 4-12원 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족 고리를 의미한다. 하나의 헤테로원자가 S인 경우, S는 선택적으로 모노- 또는 디-산화될 수 있다(즉, . -S(O)- or -S(O)2-). 헤테로사이클릴은 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭, 다리 바이사이클릭, 스피로 바이사이클릭또는 폴리사이클릭일 수 있다.
"포화 헤테로사이클릴"은 불포화도가 전혀 없는 (즉, 이중 결합 또는 삼중 결합이 없음) 지방족 헤테로사이클릴기를 의미한다. 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭, 다리 바이사이클릭, 스피로 바이사이클릭또는 폴리사이클릭일 수 있다.
모노사이클릭 포화 헤테로사이클릴의 예는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 아제판(azepane), 헥사하이드로피리미딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로-2H-1,2-티아진, 테트라하이드로-2H-1,2-티아진 1,1-다이옥사이드, 이소티아졸리딘, 이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
융합된 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 2개의 공통된 인접한 고리 원자를 가지는 2개의 고리를 가진다. 제1 고리는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 제2 고리는 모노사이클릭 카보사이클(예컨대, 사이클로알킬 또는 페닐) 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 예를 들면, 제2 고리는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 (C3-C6)사이클로알킬이다. 또는, 제2 고리는 페닐이다. 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 예는 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 인돌린, 이소인돌린, 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸, 2,3-디하이드로벤조[d]티아졸, 옥타하이드로벤조[d]옥사졸, 옥타하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 옥타하이드로벤조[d]티아졸, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 및 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 오직 1개의 공통된 인접한 고리 원자를 가지는 2개의 고리를 가진다. 제1 고리는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 제2 고리는 모노사이클릭 카보사이클(예컨대, 사이클로알킬 또는 페닐) 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 예를 들면, 제2 고리는 (C3-C6)사이클로알킬이다. 또는, 제2 고리는 페닐이다. 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 예는 아자스피로[4.4]노난, 7-아자스피로[4.4]노난, 아자스피로[4.5]데칸, 8-아자스피로[4.5]데칸, 아자스피로[5.5]운데칸, 3-아자스피로[5.5]운데칸 및 3,9-di아자스피로[5.5]운데칸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
다리 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 3개 이상의 공통된 인접한 고리 원자를 가지는 2개의 고리를 가진다. 제1 고리는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 다른 고리는 모노사이클릭 카보사이클(예컨대, 사이클로알킬 또는 페닐) 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 다리 바이사이클릭헤테로사이클릴의 예는 아자바이사이클로[3.3.1]노난, 3-아자바이사이클로[3.3.1]노난, 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 및 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 2개 이상의 고리를 가지며, 그 중 하나는 헤테로사이클릴이며(예컨대, 트리사이클릭 고리 시스템을 형성하는 3개의 고리) 인접한 고리들은 하나 이상의 공통된 고리 원자를 가진다. 폴리사이클릭 고리 시스템은 융합, 다리 및 스피로 고리 시스템을 포함한다. 융합 폴리사이클릭 고리 시스템은 2개의 공통된 고리 원자를 가지는 2개 이상의 고리를 가진다. 스피로 바이사이클릭 고리 시스템은 오직 1개의 공통된 인접한 고리 원자를 가지는 2개의 고리를 가진다. 다리 폴리사이클릭 고리 시스템은 3개 이상의 공통된 인접한 고리 원자를 가지는 2개 이상의 고리를 가진다
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"는 5-12원의 1가 헤테로방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 N, O, 및 S로 부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴은 퓨란, 옥사졸, 티오펜, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아진, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-티아디아졸 1,1-다이옥사이드, 1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,3,5-트리아진, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피라진, 피리미딘, 피롤, 테트라졸, 및 티아졸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바이사이클릭헤테로아릴 고리는 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 및 프테리딘(pteridine)과 같은, 바이사이클로[4.4.0] 및 바이사이클로[4.3.0] 융합된 고리 시스템을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 구현예에서, 고리 A 또는 고리 A에 융합된 포화 헤테로사이클릭 고리의 치환기 중 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분 각각은 선택적이고 독립적으로 선택된다. 예시적 치환기는 할로, -(C1-C4)알킬, -OH, =O, -O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, 할로-치환된-(C1-C4)알킬, 할로-치환된-O-(C1-C4)알킬, 및 -C(O)-(C1-C4)알킬을 포함한다.
본원에서 사용되는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드를 일컫는다.
"알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 결합된 알킬 라디칼을 의미한다. "(C1-C6)-알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥속시를 포함한다. 할로알킬 및 할로사이클로알킬은 모노, 폴리, 및 퍼할로알킬기를 포함하며, 여기서 각각의 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드로부터 독립적으로 선택된다.
"할로겐" 및 "할로"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 염소, 브롬 또는 요오드를 일컫는다.
"플루오로"는 -F를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 플루오로-치환된-(C1-C4)알킬은 하나 이상의 -F기로 치환된 (C1-C4)알킬을 의미한다. 플루오로-치환된-(C1-C4)알킬의 예는 -CF3, -CH2CF3, -CH2CF2H, -CH2CH2F 및 -CH2CH2CF3를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"자연 발생적(naturally occurring) 아미노산 측쇄 잔기"는 자연 아미노산에 존재하는 임의의 아미노산 측쇄 잔기를 의미한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이다.
"약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 희석제"는 동물 또는 인간에게 적절히 투여되는 경우, 전형적으로, 부작용을 일으키지 않는 본 발명의 조성물의 제제용으로 사용되기 충분한 순도 및 질을 가지며, 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물)용 비히클로 사용되는 비-치료적 성분을 의미한다.
또한, 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 예를 들면, 아민 또는 다른 염기성 기를 함유하는 본 발명 화합물의 산염은 상기 화합물을 적절한 유기산 또는 무기산과 반응시킴으로써, 약학적으로 허용가능한 음이온염 형태로 얻을 수 있다. 음이온성 염의 예로는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보테이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트(edetate), 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마레이트, 글리셉테이트(glyceptate), 글루코네이트, 글로타메이트(glutamate), 글리콜릴라사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레소르시네이트(hexylresorcinate), 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트(lactobionate), 말레이트(malate), 멜리에이트(maleate), 만델레이트(mandelate), 메실레이트(mesylate), 메틸설페이트, 무케이트(mucate), 납실레이트(napsylate), 니트레이트(nitrate), 파모에이트(pamoate), 판토테네이트(pantothenate), 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 살리실레이트(salicylate), 스테아레이트(stearate), 수바세테이트(subacetate), 석시네이트, 설페이트, 테네이트(tannate), 타르트레이트(tartrate), 테오클레이트(teoclate), 토실레이트(tosylate) 및 트리에티요오드 염을 포함한다.
카복실산 또는 다른 산성 작용기를 함유하는 본 발명 화합물의 염은 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염,(특히, 나트륨 및 칼륨) 알칼리 토금속 염(특히, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염 및 암모늄 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 염기로 제조될 수 있으며, 또한 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린(picoline), 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-하이드록시에틸아민, 비스-(2-하이드록시에틸)아민, 트리-(2-하이드록시에틸)아민, 프로케인(procaine), 디벤질피페리딘, 디하이드로바이에틸아민, N,N'-비스디하이드로아바이에틸아민(bisdehydroabietylamine), 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀린, 및 라이신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산 등의 생리학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 제조되는 염으로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 다양한 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 특정 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체 이성질체는 공간적 배열만이 서로 상이한 화합물이다. 광학 이성질체는 키랄 중심으로 작용하는, 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하기 때문에 거의 통상적으로 거울상이 겹쳐지지 않는 입체이성질체 쌍이다. "광학 이성질체"는 서로 거울 상이며 겹치지 않는 분자 쌍을 의미한다. 부분 입체이성질체는 2 개 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하기 때문에 거의 통상적으로 거울상과 관련되지 않는 입체 이성질체이다. "R" 및 "S"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환기들의 배열을 나타낸다. 키랄 중심이 R 또는 S로 정의되지 않는 경우, 순수한 광학 이성질체 및 두 가지 형태의 혼합물이 존재한다.
"라세메이트(Racemate)" 또는 "라세믹 혼합물"은 두 개의 광학 이성질체가 균등몰량인 화합물을 의미하며, 상기 혼합물은 광학적 활성을 가지지 않는다; 즉 편광면을 회전시키지 않는다.
본 발명의 화합물은 이성질체-특이적 합성(isomer-specific synthesis)에 의하거나 또는 이성질체 혼합물로부터 분리된 개별적 이성질체로부터 제조될 수 있다. 통상적인 분리기술(resolution techniques)은 (분별 결정 및 자유 염기 재생성 후에) 광학적 활성 산을 이용하여 이성질체 쌍의 이성질체 각각의 자유 염기염을 형성하거나, (분별 결정 및 자유산 재생성 후에) 광학적 활성 아민을 이용하여 이성질체 쌍의 이성질체 각각의 산 염 형태를 형성하거나, (크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거 후) 광학적으로 순수한 산, 아민 또는 알코올을 사용하여 이성질체 쌍의 이성질체 각각의 에스테르 또는 아미드를 형성하거나, 또는 다양한 공지의 크로마토그래피 방법을 사용하여 출발 물질 또는 최종 생성물 중 어느 하나의 이성질체 혼합물을 분해하는 것을 포함한다.
개시된 화합물의 입체 이성질체가 구조로 명명되거나 또는 묘사되는 경우, 명명되거나 묘사되는 입체 이성질체는 다른 입체 이성질체들에 대해 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량%이상이 순수하다. 하나의 광학 이성질체가 구조로 명명되거나 또는 묘사되는 경우, 명명되거나 묘사되는 입체 이성질체는 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량%이상이 광학적으로 순수하다. 중량 퍼센트의 광학 순도는 존재하는 광학 이성질체의 중량을 존재하는 광학 이성질체 및 그의 광학적 이성질체의 중량의 합으로 나눈 비율이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 테트라사이클린-반응성 질병 또는 장애를 가진 대상체를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
"테트라사이클린-반응성 질병 또는 장애"는 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 투여함으로써 치료, 예방 또는 개선될 수 있는 질병 또는 장애를 일컫는다. 테트라사이클린-반응성 질병 또는 장애는 감염, 암, 감염성 장애, 자가면역 질병, 동맥 경화증, 각막궤양(corneal ulceration), 폐기종(emphysema), 관절염(arthritis), 골다공증(osteoporosis), 골관절염(osteoarthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 골육종(osteosarcoma), 골수염(osteomyelitis), 기관지 확장증(bronchiectasis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic pulmonary obstructive disease), 피부 및 안구 질병, 치근막염(periodontitis), 골다공증(osteoporosis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 전립선염(prostatitis), 종양 성장 및 침입, 전이, 당뇨병, 당뇨 단백뇨(diabetic proteinuria), 기관지염(panbronchiolitis), 대동맥류 또는 맥관 동맥류(aortic or vascular aneurysm), 피부 조식 손상(skin tissue wounds), 안구 건조증(dry eye), 뼈 및 연골 분해, 말라리아(malaria), 노화(senescence), 당뇨병, 뇌졸중(vascular stroke), 신경퇴행적 장애, 심장병, 연소자형 당뇨병(juvenile diabetes), 급성 및 만성 기관지염(bronchitis), 부비강염(sinusitis), 및 일반적인 감기를 포함하는 호흡기성 감염, 웨게너 육아종증(Wegener's granulomatosis); 호중구성 피부증(neutrophilic dermatoses), 및 포진성 피부염(dermatitis herpetiformis), 백혈구 파괴 혈관염(leukocytoclastic vasculitis), 수포성 홍반성 낭창(bullous lupus erythematosus), 농포성건선(pustular psoriasis), 지속융기성홍반(erythema elevatum diutinum) 등과 같은 기타 염증성 질환; 백반증(vitiligo), 원판상 홍반성 낭창(discoid lupus erythematosus); 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 농포성건선(pustular psoriasis), 안검염(blepharitis), 또는 마이봄샘염(meibomianitis), 알츠하이머 질환, 퇴행성 근시(degenerative maculopathy); 급성 및 만성 위장염(gastroenteritis) 및 대장염(colitis); 급성 및 만성 방광염(cystitis) 및 요도염(urethritis); 급성 및 만성 피부염(dermatitis); 급성 및 만성 결막염(conjunctivitis); 급성 및 만성 장막염(serositis), 요독성심낭염(uremic pericarditis); 급성 및 만성 담낭염(cholecystis); 낭포성섬유증(cystic fibrosis), 급성 및 만성 질염(vaginitis); 급성 및 만성 포도막염(uveitis); 약물 반응, 곤충 물림, 화상 및 선번(sunburn), 골 질량 장애(bone mass disorder), 급성 폐 손상, 만성 폐 장애, 허혈(ischemia), 뇌졸중(stroke), 또는 허혈성 뇌졸증, 피부 손상, 대동맥류 또는 맥관 동맥류(aortic or vascular aneurysm), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 출혈성 뇌졸증(hemorrhagic stroke), 혈관형성(angiogenesis), 및 테트라사이클린 화합물이 활성으로 나타나는 기타 상태(참조: 예를 들면, U. S. 특허 제5,789,395호;제 5,834,450호; 제6,277,061호 및 제5,532,227호, 상기 문헌 각각은 본원에 참조로 인용된다)를 포함한다.
추가로, 산화 질소, 메탈로프로테아제(metalloproteases), 감염성 매개 물질 및 사이토카인(proinflammatory mediators 및 cytokines), 활성 산소종(reactive oxygen species), 주화성(chemotaxis), 백혈구 변환(lymphocyte transformation), 지연과민성(delayed hypersensitivity), 항체 생성(antibody production), 식세포 작용(phagocytosis) 및 포식 세포의 산화적 대사(oxidative metabolism)를 포함하는 면역 반응의 성분의 발현 및/또는 기능을 조절함으로써 이점을 얻을 수 있는 임의의 질병 또는 질병 상태를 치료하는 방법이 포함된다.
C-반응성 단백질(C-reactive protein), 신호전달경로(예컨대, FAK 신호전달경로)의 발현 및/또는 기능을 조절함으로써 및/또는 COX-2 및 PGE2 생성의 발현을 증가시킴으로써 이점을 얻을 수 있는 임의의 질병 또는 질병 상태를 치료하는 방법이 포함된다. 신혈관 형성(neovascularization)의 방지로부터 이점을 얻을 수 있는 임의의 질병 또는 질병 상태를 치료하는 방법 또한 포함된다.
본 발명의 화합물은 설사, 요로감염증, 봉와직염(cellulitis) 및 농양(abscesses)을 포함하는 피부 및 피부 구조의 감염, 귀, 코 및 목 감염, 유방염 등을 포함하는, 중요한 포유류 및 가축 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 이용하여 신생물(neoplasms)을 치료하는 방법 또한 포함된다. (van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686-6690 (1988)).
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 치료될 수 있는 감염은 피부 감염, GI 감염, 요로감염증, 비뇨생식 감염증, 기관지 감염증, 부비강염(sinuses infection), 중이염, 전신성 감염, 복강내 감염, 신우신염(pyelonephritis), 폐렴, 세균성 질염(bacterial vaginosis), 연쇄구균성 편도염(streptococcal sore throat), 만성 전립선염(chronic bacterial prostatitis), 부인과 및 골반내 감염증(gynecological and pelvic infection), 박테리아성 성병(sexually transmitted bacterial diseases), 안구염 및 이염(ocular and otic infection), 콜레라(cholera), 인플루엔자(influenza), 기관지염(bronchitis), 여드름(acne), 건선(psoriasis), 주사(rosacea), 농가진(impetigo), 말라이라(malaria), 매독(syphilis) 및 임질(gonorrhea)을 포함하는 성병(sexually transmitted disease), 레지오넬라병(Legionnaires'disease), 라임병(Lyme disease)), 로키산 홍반열(Rocky Mountain spotted fever), Q 열(Q fever), 티푸스(typhus), 림프절 페스트(bubonic plague), 가스 괴저병(gas gangrene), 원내 감염(hospital acquired infection), 렙토스피라증(leptospirosis), 백일해(whooping cough), 탄저병(anthrax) 및 성병림프육아종(lymphogranuloma venereum)를 담당하는 물질에 의하여 유발되는 감염, 봉입체결막염(inclusion conjunctivitis) 또는 앵무병(psittacosis)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 감염은 (기타 테트라사이클린 화합물에 저항성을 가지는 것을 포함하는) 박테리아성, 곰팡이성, 기생충 및 바이러스성 감염일 수 있다.
일 구현예에서, 감염은 호흡기 감염이다. 특정 측면에서, 호흡기 감염은 폐렴(Community-Acquired Bacterial Pneumonia (CABP))이다. 다른 특정 구현예에서, 상기 호흡기 감염, 예를 들면, CABP는 S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenza, M. catarrhalis 및 Legionella pneumophila 로부터 선택된는 박테리아에 의하여 발병한다.
또 다른 일 구현예에서, 감염은 피부 감염이다. 특정 측면에서, 피부 감염은 급성 박테리아 피부 및 피부 구조 감염(acute bacterial skin and skin structure infection: ABSSSI)이다. 다른 특정 구현예에서, 상기 피부 감염 예를 들면, ABSSSI는 S. aureus, CoNS, S. pyogenes, S. agalactiae, E. faecalis 및 E. faecium로부터 선택되는 박테리아에 의하여 발병한다.
일 구현예에서, 상기 감염은 박테리아에 의하여 발병될 수 있다(예컨대, 혐기성 또는 호기성 박테리아).
다른 구현예에서, 상기 감염은 Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bacillus spp., Listeria spp.를 포함하지만 이에 제한되지 않는 Bacilli 강; Propionibacterium spp., Corynebacterium spp., Nocardia spp., Actinobacteria spp .를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 액티노박테리아 문(phylum Actinobacteria) 및 Clostridium spp.를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 Clostridia 강으로부터 선택되는 그램-양성 박테리아에 의하여 발병된다.
다른 구현예에서, 상기 감염은 S. aureus, CoNS, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, E. faecalis 및 E. faecium.로부터 선택되는 그램-양성 박테리아에 의하여 발병된다.
다른 구현예에서, 상기 감염은 그램-음성 박테리아에 의하여 발병된다. 이러한 구현예의 일 측면에서, 상기 감염은 Escherichia coli, Salmonella, Shigella, 기타 Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Moraxella, Helicobacter, Stenotrophomonas, Bdellovibrio, 아세트산 박테리아, Legionella 또는 Wolbachia와 같은 알파-프로테오박테리아(alpha-proteobacteria)를 포함하는 프로테오 세균 문(Phylum Proteobacteria)(예컨대, 베타프로테오박테리아(Betaproteobacteria) 및 감마프로테오박테리아(Gammaproteobacteria))에 의하여 유발된다. 다른 측면에서, 상기 감염은 시아노박테리아(cyanobacteria), 스피로헤타(spirochaetes), 녹색 황 박테리아 또는 녹색 비-황 박테리아로부터 선택되는 그램-음성 박테리아에 의하여 발병된다. 이러한 구현예의 특정 측면에서, 상기 감염은 Enterobactericeae(예컨대, 확장된 스펙트럼 β락타마아제(lactamases) 및/또는 카바페넴(carbapenemases)을 함유하는 것을 포함하는 E. coli , Klebsiella pneumoniae ), Bacteroidetes(예컨대, Bacteroides fragilis )., Vibrionaceae ( Vibrio cholerae), Pasteurellaceae(예컨대, Haemophilus influenzae), Pseudomonadaceae(예컨대, Pseudomonas aeruginosa), Neisseriaceae (예컨대, Neisseria meningitidis), Rickettsiae, Moraxellaceae(예컨대, Moraxella catarrhalis), Proteeae의 임의의 종, Acinetobacter spp., Helicobacter spp., 및 Campylobacter spp로부터 선택되는 그램-음성 박테리아에 의하여 발병된다. 특정 구현예에서, 상기 감염은 Enterobactericeae (예컨대, E. coli, Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas, 및 Acinetobacter spp .로 이루어진 군에서 선택되는 그램-음성 박테리아에 의하여 발병된다. 또 다른 구현예에서, 상기 감염은 K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, M. catarrhalis , H. influenzae , P. aeruginosa , E. faecium , E. coli, S. aureus , 및 E. faecalis으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 유기물에 의하여 발병된다. 또 다른 구현예에서, 상기 감염은 H. influenza , M. catarrhalis 및 Legionella pneumophila로부터 선택되는 그램-음성 박테리아에 의하여 발병된다.
일 구현예에서, 상기 감염은 감염 진행의 일부로서 세포 내에서 성장하는 유기물에 의하여 발병된다.
또 다른 구현예에서, 상기 감염은 리케차목(order Rickettsiales); 클라미디아 문(phylum Chlamydiae); 클라미디아 목(order Chlamydiales); Legionella spp.; Mycoplasma spp.(예컨대, Mycoplasma pneumoniae)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 몰리큐트 강(class Mollicutes); Mycobacterium spp.,(예컨대, Mycobacterium tuberculosis); 및 스피로헤타 문(phylum Spriochaetales)(예컨대, Borrelia spp. 및 Treponema spp.)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 유기물에 의하여 발병된다.
또 다른 구현예에서, 상기 감염은 "http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp"에 기재된 카테고리 A 생물방어(Category A Biodefense) 유기물에 의하여 유발되며, 상기 전문은 본원에 참조로 인용된다. 카테고리 A 생물방어 유기물의 예는 Bacillus anthracis (탄저병), Yersinia pestis (페스트), Clostridium botulinum(보툴리누스 중독증) 또는 Francisella tularensis (툴라레미아)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 구현예에서, 상기 감염은 Bacillus anthracis 감염이다. "Bacillus anthracis 감염"은 Bacillus anthracis 또는 박테리아의 Bacillus cereus 그룹의 다른 구성원에 노출되거나 또는 유사 노출로 인해 유발되는 임의의 상태, 질병 또는 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 치료 가능한 추가적 감염은 보툴리누스 중독증(botulism), 선 페스트(bubonic plague) 및 툴라레미아(tularemia)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구현예는, 상기 감염은 "http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp"에 기재된 카테고리 B 생물방어 유기물에 의하여 유발되며, 상기 전문은 본원에 참조로 인용된다. 카테고리 B 생물방어 유기물의 예는 Brucella spp, Clostridium perfringens , Salmonella spp., Escherichia coli O157:H7, Shigella spp., Burkholderia mallei , Burkholderia pseudomallei , Chlamydia psittaci , Coxiella burnetii , Staphylococcal enterotoxin B, Rickettsia prowazekii , Vibrio cholerae, 및 Cryptosporidium parvum을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 치료 가능한 추가적 감염은 브루셀라병(Brucellosis), Clostridium perfringens , 독소형 질병(food-borne illnesses), 마비저(Glanders), 유비저(Melioidosis), 앵무병( Psittacosis), Q 열(Q fever), 및 수계 감엽 질병(water-borne illnesses)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 감염은 상기 기술한 하나의 유기물 외에 1 이상의 유기물에 의하여 유발될 수 있다. 이러한 감염의 예는 복강내 검염(주로 E. coli 등의 그램-음성 종 및 B. fragilis 등의 혐기성 세균의 혼합물), 당뇨발(diabetic foot)(Streptococcus, Serratia, Staphylococcus 및 Enterococcus spp.,혐기성 세균의 다양한 조합(S.E. Dowd, et al., PloS one 2008;3:e3326, 상기 전문은 본원에 참조로 인용된다) 및 호흡기 질병(특히, 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)과 같은 만성 감염 환자에서, 예컨대, S. aureus plus P. aeruginosa 또는 H. influenzae , 무정형 병원균), 상처 및 종기 (다양한 그램-음성 및 그램-양성 박테리아, 특히 MSSA/MRSA, 응고효소음성 포도상구균 (coagulase-negative staphylococci), 장구균(enterococci), Acinetobacter, P. aeruginosa , E. coli , B. fragilis), 및 혈류 감염(bloodstream infection)(13%가 복합균이다(H. Wisplinghoff, et al., Clin. Infect. Dis. 2004;39:311-317, 상기 전문은 본원에 참조로 인용된다)).
일 구현예에서, 상기 감염은 1 이상의 항생제에 저항성을 가지는 유기물에 의하여 발병된다.
또 다른 구현예에서, 상기 감염은 테트라사이클린 또는 테트라사이클린 항생제(예컨대, 독시사이클린 또는 미노사이클린)의 제1 및 제2 세대의 임의의 구성원에 의하여 저항성을 가지는 유기물에 의하여 발병된다.
또 다른 구현예에서, 상기 감염은 메티실린(methicillin)에 저항성을 가지는 유기물에 의하여 발병된다.
또 다른 구현예에서, 상기 감염은 반코마이신(vancomycin)에 저항성을 가지는 유기물에 의하여 발병된다.
또 다른 구현예에서, 상기 감염은 퀴놀론(quinolone) 또는 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone)에 저항성을 가지는 유기물에 의하여 발병된다.
또 다른 구현예에서, 상기 감염은 티제사이클린(tigecycline) 또는 임의의 기타 테트라사이클린 유도체에 저항성을 가지는 유기물에 의하여 발병된다. 특정 구현예에서, 상기 감염은 티제사이클린에 저항성을 가지는 유기물에 의하여 발병된다.
또 다른 구현예에서, 상기 감염은 β-락탐 또는 세팔로스포린(cephalosporin) 항생제에 저항성을 가지는 유기물 또는 페니실린계(penems) 및 세팔로스포린계(cephems)에 저항성을 가지는 유기물에 의하여 발병된다.
또 다른 구현예에서, 상기 감염은 항균 펩타이드(antimicrobial peptide) 또는 바이오시밀러(biosimilar) 치료에 저항성을 가지는 유기물에 의하여 발병된다. 항균 펩타이드는(숙주 방어 펩타이드라고도 함)은 선천성 면역 반응에서 진화적으로 보존된 성분이며, 생물의 모든 강(class)에서 발견된다. 이 경우, 항균 펩타이드는 음이온성 펜타이드, 선형 양이온성 α- 나선 펩타이드, 특정 아미노산이 풍부한 양이온성 펩타이드(즉, 프롤린, 아르기닌, 페닐알라닌, 글리신, 트리토판이 풍부) 및 시스테인을 함유하고, 다이설파이드 결합을 형성하는 음이온성 및 양이온성 펩테이드의 유사체인, 임의의 자연 발생 분자 또는 임의의 세미/합성 분자를 일컫는다.
또 다른 구현예는, 상기 감염은 매크로라이드(macrolides), 린코마이신(Lincosamides), 스트렙토그라민 항생제(streptogramin antibiotics), 옥사졸리디논(oxazolidinones) 및 프러로무틸린(pleuromutilins)에 저항성을 가지는 유기물에 의하여 발병된다.
또 다른 구현예에서는, PTK0796 (7-디메틸아미노, 9-(2, 2-디메틸-프로필)-아미노메틸사이클린)에 대해 내성이 있는 생물체에 의해, 감염이 발생된다.
또 다른 구현예에서는, 다제내성(multidrug-resistant) 병원체(임의의 2이상의 항생제에 대해 중간 또는 완전한 내성을 가짐)에 의해, 감염이 발생된다.
추가의 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 장애는 세균성 감염이 아니다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물은 본질적으로 비항균성이다. 예를 들면, 당해 기술에서 공지된 분석 및/또는 실시예 151에 주어진 분석으로 측정될 때, 본 발명의 비항균성 화합물은 약 4 ㎍/ml 초과의 MIC 값을 가질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물은 항균성 효과 및 비항균성 효과 모두를 가진다.
또한, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 장애는 염증 진행 관련 상태(inflammatory process associated states, IPAS)와 관련된 질병 또는 장애를 포함한다. 용어 "염증 진행 관련 상태"는 염증 또는 염증유발인자 (예를 들면, 매트릭스 메탈로프로테이나아제 (MMP), 산화질소 (NO), TNF, 인터류킨, 혈장 단백질, 세포 방어시스템, 사이토카인, 지질 대사물, 프로테아제, 독성 라디칼, 유착 분자 등)가, 비정상적인 양, 예를 들어, 대상체를 고치는데, 예를 들어, 대상체에 득이 되는데 유리할 수 있는 양으로, 영역에 존재하거나, 포함되어 있는 상태를 포함한다. 염증 진행은 손상에 대한 살아있는 조직의 반응이다. 염증의 원인은 물리적 손상, 화학 물질, 미생물, 조직 괴사, 암 또는 그 밖의 약제에 기인할 수 있다. 급성 염증은 짧게 지속되며, 단지 며칠 동안 지속된다. 그러나, 염증이 더 오랫동안 지속된다면, 그 때는 만성 염증으로 지칭될 수 있다.
IPAS는 염증성 장애를 포함한다. 염증성 장애는 일반적으로, 열, 발적, 종창, 통증 및 기능 상실을 특징으로 한다. 염증성 장애의 원인의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 미생물 감염(예를 들어, 세균성 및 곰팡이성 감염), 물리적 요소(예를 들어, 화상, 방사선, 및 트라우마), 화학적 요소(예를 들어, 독소 및 부식 물질), 조직 괴사 및 다양한 형태의 면역 반응을 들 수 있다.
염증성 장애는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있고, 상기 염증성 장애의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 골관절염(osteoarthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 급성 및 만성 감염 (디프테리아 및 백일해를 포함한, 세균성 및 곰팡이성); 급성 및 만성 기관지염(bronchitis), 부비강염(sinusitis), 및 감기를 포함한 상기도 감염; 급성 및 만성 위장염(gastroenteritis) 및 대장염; 염증성 장 질환; 급성 및 만성 방광염(cystitis) 및 요도염(urethritis); 혈관염(vasculitis); 패혈증(sepsis); 신장염(nephritis); 췌장염(pancreatitis); 간염(hepatitis); 루푸스(lupus); 예를 들면, 습진, 피부염, 건선, 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 주사성 좌창(acne rosacea), 및 급성 및 만성 피부염을 포함하는 염증성 피부 질환; 급성 및 만성 결막염(conjunctivitis); 급성 및 만성 장막염(serositis) (심막염, 복막염, 건막염, 늑막염 및 건염); 요독증 심막염; 급성 및 만성 담낭염(cholecystis); 급성 및 만성 질염(vaginitis); 급성 및 만성 포도막염(uveitis); 약물 반응; 벌레 물림; 화상 (열적, 화학적, 및 전기적); 및 썬번(sunburn)을 포함한다.
또한, IPAS는 매트릭스 메탈로프로테이나아제 관련 상태(matrix metalloproteinase associated states, MMPAS)를 포함한다. MMPAS는 MMP 또는 MMP 활성의 비정상적인 양을 특징으로 하는 상태를 포함한다. 매트릭스 메탈로프로테이나아제 관련 상태("MMPAS's")는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있고, 상기 매트릭스 메탈로프로테이나아제 관련 상태의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 동맥 경화증, 각막궤양(corneal ulceration), 폐기종(emphysema), 골관절염, 다발성 경화증 (Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44: 35-46; Chandler et al., J. Neuroimmunol. 1997, 72: 155-71), 골육종(osteosarcoma), 골수염(osteomyelitis), 기관지 확장증(bronchiectasis), 만성 폐색성 폐질환(chronic pulmonary obstructive disease), 피부 및 눈 질환, 치주염(periodontitis), 골다공증(osteoporosis), 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 염증성 장애, 종양 성장 및 침입 (Stetler-Stevenson et al., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9: 541-73; Tryggvason et al., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907: 191-217 ; Li et al., Mol. Carcillog. 1998, 22: 84-89), 전이(metastasis), 급성 폐 손상, 뇌졸중(stroke), 허혈(ischemia), 당뇨병, 대동맥류 또는 맥관 동맥류(aortic or vascular aneurysm), 피부 조직 손상(skin tissue wounds), 안구 건조증(dry eye), 뼈 및 연골 분해 (Greenwald et al., Bone 1998,22 : 33-38; Ryan et al., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8: 238- 247)를 포함한다. 그 밖의 MMPAS는, 본원에 전체로 참조로서 포함된 미국 특허 제5,459,135호; 제5,321,017호; 제5,308,839호; 제5,258,371호; 제4,935,412호; 제4,704,383호; 제4,666,897호; 및 제RE 34,656호에 기재된 것들을 포함한다.
추가의 구현예에서, IPAS 는, 본원에 전체로 참조로서 포함된 미국 특허 제5,929,055호; 및 제5,532,227호에 기재된 장애들을 포함한다.
또한, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 장애는 NO 관련 상태와 관련된 질병 또는 장애를 포함한다. 용어 "NO 관련 상태"는 산화질소(NO) 또는 유도성 산화질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS)와 관련된 상태를 포함한다. NO 관련 상태는 NO 및/또는 iNOS의 비정상적인 양을 특징으로 하는 상태를 포함한다. 바람직하게는, NO 관련 상태는 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 미국 특허 제6,231,894호; 제6,015,804호; 제5,919,774호; 및 제5,789,395호에 기재된 장애, 질병 및 상태는 또한, NO 관련 상태로서 포함된다. 이들 특허 각각의 전체 내용물이 본원에 참조로 포함된다.
NO 관련 상태와 관련된 질병 또는 장애는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있고, 상기 NO 관련 상태와 관련된 질병 또는 장애의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 말라리아, 노쇠, 당뇨병, 뇌졸중(vascular stroke), 신경퇴행적 장애 (알츠하이머 병 및 헌팅턴 병), 심장병 (재관류 관련 손상 후 경색증(reperfusion-associated injury following infarction)), 연소자형 당뇨병(juvenile diabetes), 염증성 장애, 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성, 재발성 및 만성 감염 (세균성, 바이러스성 및 곰팡이성); 급성 및 만성 기관지염, 부비강염, 및 감기를 포함한 호흡기 감염; 급성 및 만성 위장염 및 대장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염 (심막염, 복막염, 건막염, 늑막염 및 건염); 요독증 심막염; 급성 및 만성 담낭염; 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 반응; 벌레 물림; 화상 (열적, 화학적, 및 전기적); 및 썬번을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 장애는 암이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있는 암의 예로는, 모든 고형 종양, 즉, 암종, 예를 들어, 선암(adenocarcinomas) 및 육종(sarcomas)을 포함한다. 선암은 선상 조직(glandular tissue)으로부터 유도된 암종 또는 종양 세포가 인식 가능한 선상 구조를 형성하는 암종이다. 육종은 세포가 배아 결합 조직과 같은 미소 섬유(fibrillar) 또는 균일 물질 내에 내재된 종양을 넓게 포함한다. 본 발명의 방법을 이용하여 치료될 수 있는 암종의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 전립선, 유방, 난소, 정소, 폐, 결장, 및 유방의 암종을 포함한다. 본 발명의 방법은 이들 종양 종류의 치료에 제한되지 않고, 임의의 기관계(organ system)로부터 유도된 임의의 고형 종양으로 확장된다. 치료가능한 암의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 결장암, 방광암, 유방암, 흑색종(melanoma), 난소 암종, 전립선 암종, 폐암 및 그 밖의 다양한 암들도 포함한다. 또한, 본 발명의 방법은, 예를 들면, 전립선, 유방, 신장, 난소, 정소, 및 결장의 선암과 같은 선암에서의 암 성장의 억제를 일으킨다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료된 암은, 전체로 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 제6,100,248호; 제5,843,925호; 제5,837,696호; 또는 제5,668,122호에 기재된 암들을 포함한다.
대안적으로, 테트라사이클린 화합물은 암 재발 가능성을 방지하거나 감소시키는데 유용할 수 있고, 예를 들면, 외과 수술 또는 방사선 치료 후의 잔여 암을 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 유용한 테트라사이클린 화합물은 다른 암 치료와 비교하여 실질적으로 무독성이기 때문에, 특히 이롭다.
추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 이에 제한되지 않지만, 화학요법과 같은 일반적인 암 치료와 함께 투여된다.
테트라사이클린 반응성 상태는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있고, 또한, 상기 테트라사이클린 반응성 상태의 예로는, 신경 정신병학적 및 퇴행성 신경 장애(neuropsychiatric and neurodegenerative disorder), 예를 들면, 이에 제한되지 않지만, 알츠하이머 병, 알츠하이 병과 관련된 치매(예를 들어, 피크 병), 파킨슨 병 및 그 밖의 확산성 루이바디 병(Lewy diffuse body disease), 노인성 치매, 헌팅턴 병, 투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome), 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 뇌전증(epilepsy) 및 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease)을 포함하는 신경성 장애; 고혈압 및 수면 장애와 같은 자율기능 장애(autonomic function disorder), 우울증, 정신분열증, 분열정동장애(schizoaffective disorder), 코르사코프 정신병(Korsakoff's psychosis), 조증, 불안 장애, 또는 공포 장애와 같은 신경 정신병학적 장애; 학습 또는 기억력 장애, 예를 들면, 기억 상실증 또는 노화관련 기억 상실(age-related memory loss), 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder), 감정부전장애(dysthymic disorder), 주요 우울 장애(major depressive disorder), 강박 장애(obsessive-compulsive disorder), 정신활성 물질 사용 장애(psychoactive substance use disorder), 불안, 공포, 공황 장애 뿐만 아니라, 양극성 정동 장애(bipolar affective disorder), 예를 들어, 심한 양극성 정동(기분) 장애(BP-1), 양극성 정동 신경성 장애(bipolar affective neurological disorder), 예를 들어, 편두통(migraine) 및 비만을 포함한다.
추가의 신경성 장애는, 예를 들면, 전체로 그 최신판이 본원에 참조로 포함된 American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical manual of Mental disorder에 기재된 것들을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 장애는 당뇨병이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있는 당뇨병은, 이에 제한되지 않지만, 연소자형 당뇨병, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 제I형 당뇨병, 또는 제II형 당뇨병을 포함한다. 추가의 구현예에서, 단백질 글리코실화(protein glycosylation)는 본 발명의 테트라사이클린 화합물의 투여에 의해 영향을 받지 않는다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물은, 이에 제한되지 않지만, 인슐린 치료와 같은 일반적인 당뇨병 치료와 함께 투여된다.
또 다른 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 장애는 골부피 장애(bone mass disorder)이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있는 골부피 장애는 대상체 뼈가 장애인 장애 및 골의 형성, 치유(repair) 또는 리모델링이 유리한 상태를 포함한다. 예를 들면, 골부피 장애는 골다공증(예를 들어, 골강도 및 골밀도에서의 감소), 골절, 외과적 처치(surgical procedure)와 관련된 골 형성(예를 들어, 복안(facial reconstruction)), 골형성 부전증(osteogenesis imperfecta) (취약성 골절(brittle bone disease)), 저포스파타제증(hypophosphatasia), 파제트 병(Paget's disease), 섬유성 골 이형성증(fibrous dysplasia), 골화석증(osteopetrosis), 골수종 뼈 질환(myeloma bone disease), 및 원발성 부갑상선 기능항진증(primary hyperparathyroidism)과 관련 있는 뼈에서의 칼슘 고갈을 포함한다. 골부피 장애는 골의 형성, 치유 또는 리모델링이 대상체에 유리한 모든 상태뿐만 아니라, 본 발명의 테트라사이클린 화합물로 치료될 수 있는 대상체의 골격기관 또는 뼈와 관련된 그 밖의 모든 장애를 포함한다. 추가의 구현예에서, 골부피 장애는, 각각 전체로서 참조로 본원에 포함되는 미국특허 제5,459,135호; 제5,231,017호; 제5,998,390호; 제5,770,588호; 제RE 34,656호; 제5,308,839호; 제4,925,833호; 제3,304,227호; 및 제4,666,897호에 기재된 것들을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 장애는 급성 폐 손상이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있는 급성 폐 손상은, 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndrome, ARDS), 펌프후 증후군(post-pump syndrome, PPS) 및 트라우마(trauma)를 포함한다. 트라우마는 외부 제제 또는 사건에 의해 일으켜지는 살아있는 조직에 대한 임의의 손상을 포함한다. 트라우마의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 압좌 손상(crush injury), 딱딱한 표면과의 접촉, 또는 커팅 또는 폐에 대한 다른 손상을 포함한다.
또한, 본 발명의 테트라사이클린 반응성 질병 또는 장애는 만성 폐 질환을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있는 만성 폐 질환의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 천식, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 및 폐기종을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있는 급성 및/또는 만성 폐 질환은, 각각 전체로서 참조로 본원에 포함되는 미국특허 제5,977,091호; 제6,043,231호; 제5,523,297호; 및 제5,773,430호에 기재된 것들을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 장애는 허혈, 뇌졸중, 또는 허혈성 뇌졸중이다.
추가의 구현예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 상기 기재된 바와 같은 장애 및 참조로 본원에 포함되는 미국특허 제6,231,894호; 제5,773,430호; 제5,919,775호 및 제5,789,395호에 기재된 바와 같은 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
더욱 추가의 구현예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 통증, 예를 들면, 염증성(inflammatory), 침해성(nociceptive) 또는 신경병증(neuropathic) 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 통증은 급성 또는 만성 중 어느 하나일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 장애는 피부 손상(skin wound)이다. 또한, 본 발명은 급성 외상성 손상(예를 들어, 자상, 화상, 찰과상 등)에 대한 상피화된 조직(예를 들어, 피부, 점막)의 치유 반응(healing response)을 개선하는 방법을 제공한다. 본 방법은 본 발명의 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 급성 손상을 치유하는 상피화된 조직의 능력을 개선시키는 단계를 포함한다. 본 방법은 치유 조직의 콜라겐 누적률(rate of collagen accumulation)을 향상시킬 수 있다. 본 방법은 또한, MMP의 교원질 분해 활성(collagenolytic activity) 및/또는 젤라틴 용해 활성(gellatinolytic activity)을 감소시킴으로써 상피화된 조직에서의 단백질 가수분해 활성을 감소시킬 수 있다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 피부 표면으로(예를 들어, 국소적으로) 투여된다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이, 예를 들면, 각각 전체로서 참조로 본원에 포함되는 미국특허 제5,827,840호; 제4,704,383호; 제4,935,412호; 제5,258,371호; 제5,308,839호, 제5,459,135호; 제5,532,227호; 및 제6,015,804호에 기재된 바와 같은 다른 장애들 및 피부 손상을 치료하는데 사용된다.
또 다른 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 장애는 대상체의 혈관(vascular) 조직에서의 대동맥류 또는 맥관 동맥류이다(예를 들어, 대동맥류 또는 맥관 동맥류를 가지거나, 가질 위험이 있는 대상체 등). 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 맥관 동맥류의 크기를 감소시키는데 효과적일 수 있거나, 동맥류를 방지하기 위해, 맥관 동맥류의 개시 전에 대상체에 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 혈관 조직은 동맥, 예를 들어, 대동맥, 예를 들어, 복부 대동맥(abdominal aorta)이다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물은, 전체로서 참조로 본원에 포함되는 미국특허 제6,043,225호 및 제5,834,449호에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본원에 개시된 본 발명의 방법에서 단독으로 사용될 수 있거나, 하나 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
다른 치료제 또는 치료와 "함께"라는 용어는, 하나의 조합 투약 형태로서 또는 복수의 개별적 투약 형태로서의(테트라사이클린 화합물 먼저 투여한 후, 다른 치료제 또는 치료를 투여하는 것과 다른 치료제 또는 치료 먼저 투여한 후, 테트라사이클린 화합물을 투여하는 것) 테트라사이클린 화합물과 다른 치료제 또는 치료와의 병용 투여(co-administration)를 포함한다.
상기 다른 치료제는 테트라사이클린-반응성 질병 또는 장애의 증상을 치료, 예방 또는 경감시키는 기술 분야에서 알려져 있는 임의의 약제일 수 있다. 추가의 치료제의 선택은 치료되는 특정한 테트라사이클린-반응성 질병 또는 장애에 기초한다. 그러한 선택은 치료하는 의사의 지식 내에 있다. 또한, 상기 다른 치료제가, 테트라사이클린 화합물의 투여와 함께 투여될 때에 환자에게 이득이 되는 임의의 약제일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 단독으로 사용되거나, 하나 이상의 항생제 및/또는 면역 조절제(immunomodulator)(예를 들면, 디옥시콜산, 마크로카인(Macrokine), 아바타셉트(Abatacept), 벨라타셉트(Belatacept), 인플릭시맙(Infliximab), 아달리무맙(Adalimumab), 서톨리주맵 페골(Certolizumab pegol), 아펠리모맙(Afelimomab), 골리무맵(Golimumab) 및 FKBP/사이클로필린(Cyclophilin)/칼시뉴린(Calcineurin): 타크로리무스(Tacrolimus), 사이클로스포린(Ciclosporin), 피메크로리무스(Pimecrolimus))와 함께 사용될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "대상체(subject)"는 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물, 예를 들면, 반려동물(예를 들어, 개, 고양이 등등), 가축(예를 들어, 젖소, 돼지, 말, 양, 염소 등등) 및 실험 동물(예를 들어, 래트(rat), 마우스( mouse), 기니피그 등등)을 의미한다. 전형적으로, 대상체는 명시된 치료를 필요로 하는 인간이다.
본원에서 사용될 때, 용어 "치료"는 소망하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 상기 효과는 하기 결과 중 하나 이상을 부분적으로 또는 실질적으로 달성하는 것을 포함한다: 질병, 장애 또는 증후군의 정도를 부분적으로 또는 전적으로 경감하는 것; 장애와 관련된 임상 증상 또는 지표를 호전 또는 개선시키는 것; 질병, 장애 또는 증후군의 진행 가능성을 지연, 억제 또는 감소시키는 것.
본원에서 사용될 때, 용어 "예방"은 질병, 장애 또는 증후군의 개시 또는 발생의 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다.
"유효량"은 대상체에서 소망하는 생물학적 반응을 끌어내는 활성 화합물 제제의 양을 의미한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일, 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 중의 하나 이상과 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 조성물 제조 방법을 포함하고, 그러한 방법으로부터 생성되는 이들 조성물을 포함하며, 상기 방법은 통상적인 약제학적 기술을 포함한다.
본 발명의 조성물은, 경안용(ocular), 경구용, 경비용, 경피용, 흡장이 있거나 없는 국부용, 정맥내(볼루스(bolus) 및 침출액(bolus) 모두), 흡입용 및 주사(복강내로, 피하로, 근육내로, 종양내로(intratumorally), 또는 비경구적으로) 제형을 포함한다. 본 조성물은, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 과립, 리포좀, 이온 교환수지, 무균 안액(sterile ocular solution), 또는 눈 전달 장치 (예를 들면, 속방성 방출(immediate release), 지효성 방출(timed release), 또는 서방성 방출(sustained release)을 가능하게 하는 콘택트 렌즈 등등), 비경구용 용액 또는 서스펜션, 정량화된 에어로졸 또는 액체 분무(metered aerosol or liquid spray), 적하(drop), 앰플, 자동-주사기 장치, 또는 좌약과 같은 투여 단위로 존재할 수 있고, 경안 투여, 경구 투여, 경비내 투여, 설하(sublingually) 투여, 비경구적 투여, 또는 직장(rectally) 투여, 또는 흡입(inhalation) 또는 흡입제(insufflation)에 의한 투여용 일 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 조성물은 알약, 정제, 캐플럿(caplet), 캡슐(각각 속방성 방출, 지효성 방출 및 서방성 방출 제형을 포함), 과립 및 분말과 같은 고체 형태; 및 용액, 시럽, 엘릭시르(elixir), 에멀션 및 서스펜션과 같은 액체 형태를 포함한다. 경안 투여용으로 유용한 형태는 무균 용액 또는 눈 전달 장치를 포함한다. 비경구 투여용으로 유용한 형태는 무균 용액, 에멀션 및 서스펜션을 포함한다.
본 발명의 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물의 불용성 염이 근육내 주사용 데포제(depot preparation)(예를 들면, 데카노에이트 염)를 제공하거나, 점안 투여(ophthalmic administration )용 용액을 제공하는데 적응될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 투여 형태는 치료 효과를 제공하는데 필수적인 활성 성분의 유효량을 함유한다. 본 조성물은, 본 발명의 화합물 또는 이의 염 형태 약 5,000 mg 내지 약 0.5 mg(바람직하게는, 약 1,000 mg 내지 약 0.5 mg을 함유할 수 있고, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 본 조성물은 하루에 약 1회 내지 약 5회씩 투여될 수 있다. 매일 투여 또는 후-주기적(post-periodic) 투여가 이용될 수 있다.
경구 투여의 경우, 본 조성물은 바람직하게는, 예를 들어, 500 내지 0.5 밀리그램의 활성 화합물을 함유한 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 복용량은, 치료받는 특정 환자와 관련된 인자(예를 들어, 나이, 중량, 식사, 및 투여 시간), 치료받는 조건의 심각성, 이용되는 화합물, 투여 방식, 및 조제의 세기에 따라 다양할 것이다.
경구 조성물은 바람직하게는, 균일 조성물로 제형화되고, 여기서 활성 성분은 혼합물 도처에 걸쳐 고르게 분산되며, 상기 혼합물은 본 발명의 화합물의 균등 양을 함유하는 복용량 단위로 쉽게 재분할될 수 있다. 바람직하게는, 본 조성물은 본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을, 선택적으로 존재하는 하나 이상의 약제학적 담체(예를 들어, 전분, 설탕, 희석제, 과립화제(granulating agent), 윤활제, 활택제(glidant), 결합제(binding agent), 및 붕해제(disintegrating agent)), 선택적으로 존재하는 하나 이상의 불활성 약제학적 부형제(예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향료(flavoring agents), 보존제, 착색제, 및 시럽), 선택적으로 존재하는 하나 이상의 통상적인 정제화(tableting) 성분(예를 들어, 옥수수 전분, 젖당, 설탕, 소비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 및 다양한 고무 중 어느 하나), 및 선택적인 희석제(예를 들어, 물)와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다.
결합제는 전분, 젤라틴, 천연 설탕(예를 들어, 포도당 및 베타-젖당), 옥수수 감미료(sweetener) 및 천연 및 합성 고무(예를 들어, 아카시아 및 트래거캔스)를 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 및 벤토나이트를 포함한다.
정제 및 캡슐은 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타낸다. 정제는 일반적인 기술을 이용하여 당의를 입히거나(sugarcoat), 필름 코팅될 수 있다. 정제는 또한, 오래 지속되는 조절-방출 치료 효과를 제공하기 위하여 코팅되거나, 달리 조제될 수 있다. 투약 형태는 내부 투약 및 외부 투약 성분을 포함하고, 여기서 외부 성분은 내부 성분에 대하여 외피의 형태로 있다. 상기 2개의 성분은 위장에서의 분해에 저항하는 층(예를 들어, 엔터릭 층(enteric layer))으로 추가로 분리될 수 있고, 내부 성분이 십이지장 또는 방출을 지연하거나 지속하는 층으로 온전하게 통과하도록 허용한다. 다양한 엔테릭 및 비-엔테릭 층 또는 코팅 물질(예를 들어, 고분자 산, 셸락(shellac), 아세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트 또는 이들의 조합물)이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 서방형 조성물을 통해 투여될 수 있고, 여기서, 상기 조성물은 본 발명의 화합물 및 생분해성 서방형 담체(예를 들어, 고분자 담체) 또는 약제학적으로 허용가능한 비-생분해성 서방형 담체(예를 들어, 이온 교환 담체)를 포함한다.
생분해성 및 비-생분해성 서방형 담체는 본 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 생분해성 담체는, 활성제를 보유하고, 적합한 환경(예를 들어, 수성, 산성, 염기성 등등)에서 상기 활성제를 방출하기 위해 서서히 분해/용해되는 입자 또는 매트릭스를 형성하는데 사용된다. 그러한 입자는 체액에서 활성 화합물을 방출하기 위해 체액에서 분해/용해된다. 입자는 바람직하게는, 나노입자 또는 나노에멀션이다(예를 들어, 약 1 내지 500 nm 범위의 직경, 바람직하게는 약 50 내지 200 nm의 직경, 및 가장 바람직하게는 약 100 nm의 직경). 서방형 조성물의 제조 방법에서, 서방형 담체 및 본 발명의 화합물은 먼저 유기 용매에서 용해되거나, 분산된다. 생성된 혼합물은, 에멀션을 형성하기 위해, 선택적인 계면활성제를 함유한 수용액에 첨가된다. 유기 용매는 그 후, 에멀션으로부터 증발되어, 서방형 담체 및 본 발명의 화합물을 함유한 입자의 콜로이드 서스펜션을 제공한다.
본원에 개시되 화합물은, 수용액, 적절히 향미된(flavored) 시럽, 수성 또는 오일 서스펜션, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩 기름 등과 같은 식용유를 지닌 향미된 에멀션과 같은 액체 형태로, 또는 엘릭시르 또는 유사한 약제학적 비히클(vehicle)로 경구적으로 또는 주사로 투여되기 위해 포함될 수 있다. 적합한 수성 서스펜션용 분산제 또는 서스펜션화제는 트래거캔스, 아카시아, 알지네이트(alginate), 덱스트란, 소듐 카복시메틸 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 및 젤라틴과 같은 합성 및 천연 고무를 포함한다. 적절히 향미된 서스펜션화제 또는 분산제 중의 액체 형태는 또한, 합성 및 천연 고무를 포함할 수 있다. 비경구용 투여의 경우, 무균 서스펜션 및 용액이 요망된다. 일반적으로, 적합한 보존제를 함유한 등장성 조제 물질(isotonic preparation)이, 정맥내 투여가 요망될 때 사용된다.
본 화합물은 주사를 통해 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구용 제형은 적합한 불활성 액체 담체 내에 용해되거나, 적합한 불활성 액체 담체와 혼합된 활성 성분으로 구성될 수 있다. 허용가능한 액체 담체는 일반적으로, 가용성 또는 보존을 조력하기 위한 수성 용매 및 다른 선택적인 성분을 포함한다. 그러한 수성 용매는 무균수, 링거 용액, 또는 등장성 수성 식염수를 포함한다. 다른 선택적인 성분은 식물성 오일(예를 들어, 땅콩 기름, 면실유 및 참기름), 및 유기 용매(예를 들어, 솔케탈(solketal), 글리세롤 및 포르밀)을 포함한다. 무균, 비-휘발성 오일이 용매 또는 서스펜션화제로서 사용될 수 있다. 비경구용 제형은 액체 담체 중에 활성 성분을 용해시키거나, 서스펜션화함으로써 제조되고, 그로 인해 최종 투여 단위는 0.005 내지 10 중량% 의 활성 성분을 함유한다. 다른 첨가제는 보존제, 등장화제(isotonizer), 가용화제, 안정화제, 및 통증-진정제를 포함한다. 주사가능한 서스펜션이 또한 제조될 수 있고, 그러한 경우에서, 적합한 액체 담체, 서스펜션화제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 경비용 비히클을 이용하여 경비적으로 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 흡입에 의해 직접적으로 폐에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 적합한 국부적 경피성 비히클 또는 경피성 패치를 이용함으로써 국부적으로 투여되거나, 강화될 수 있다.
경안 투여의 경우, 본 조성물은 바람직하게는, 점안 조성물의 형태로 있다. 점안 조성물은 바람직하게는, 점안액(eye-drop) 제형으로 제형화되고, 눈으로의 투여를 수월하게 하는 적합한 용기, 예를 들어, 적합한 피펫을 갖춘 점적기(dropper)에 채워진다. 바람직하게는, 본 조성물은 정제수를 이용한, 무균 및 수성 기반이다. 본 발명의 화합물 이외에도, 점안 조성물은, a) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르와 같은 계면활성제; b) 전형적으로, 약 0.05 내지 약 5.0% (wt/vol) 농도의, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 카복시비닐 폴리머, 폴리비닐 폴리머 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 점증제(thickening agent); c) (질소를 함유하고, 선택적으로 Fe와 같은 탈산소제를 포함하는 용기에 점안 조성물을 저장하는 것 이외에 또는 그 대안으로서의) 약 0.00005 내지 약 0.1% (wt/vol) 농도의, 부틸화된 히드록시아니솔, 아스코르브산, 소듐 티오설페이트, 또는 부틸화된 히드록시톨루엔과 같은 항산화제; d) 약 0.01 내지 0.5% (wt/vol) 농도의 에탄올; 및 e) 등장화제, 완충제, 보존제, 및/또는 pH-조절제와 같은 그 밖의 부형제 중에서 하나 이상을 함유할 수 있다. 점안 조성물의 pH는 바람직하게는, 4 내지 8의 범위 내에 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가 약제를 포함한다. 다른 치료제는 테트라사이클린-반응성 질병 또는 장애의 증상을 치료, 예방 또는 경감할 수 있는 임의의 약제일 수 있다. 대안적으로, 다른 치료제는, 본 발명의 테트라사이클린 화합물과 함께 투여될 때에 환자에게 이로운 임의의 약제일 수 있다.
본 발명은 실시예와 관련하여, 이의 구현예를 특별히 나타내고 기재하고 있지만, 첨부된 특허청구범위에 의해 포함되는 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서, 형태 및 세부사항에서의 다양한 변화가 본원에서 이루어질 수 있다는 것을 당해 기술 분야의 통상의 기술자는 이해할 것이다.
예시
하기의 약자가 본원 도처에 걸쳐 사용된다.
Ac 아세틸
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
aq 수성
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카보닐
Bu 부틸
Cbz 벤질옥시 카보닐
Cy 트리사이클로헥실포스핀
dba 디벤질리덴아세톤
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIEA N,N-디이소 프로필에틸아민
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMPU 1,3-디메틸-3,4-5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈
DMSO 디메틸 설폭사이드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
ESI 전기분무 이온화법(electrospray ionization)
Et 에틸
EtOAc 에틸아세테이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
i 이소
IBX 2-아이오독시벤조산(2-iodoxybenzoic acid)
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LTMP 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드
MeOH 메탄올
Ms 메탄설포닐
MS 질량 분석법
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
MW 분자량
NBS N-브로모석신이미드
NCS N-클로로석신이미드
NMR 핵자기 공명 분광법
Ph 페닐
Pr 프로필
s 2차
t 3차
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
TBS tert-부틸디메틸실릴
TEA 트리에틸 아민
Tf 트리플루오로메탄설포닐
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
Ts 파라-톨루엔설포닐
TsOH 파라-톨루엔설폰산
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
하기 도표 1-13에 묘사된 단계들 각각에 대한 상세한 절차가 실시예 부분에서 설명된다.
화학식 II의 화합물은, 실제 구조식에 의존하여, 도표 7-9 중의 하나에 따라 제조되었다. 도표 7-9에서 사용된 중간 생성물은, 상기 화합물의 최종 구조에 적합하기 때문에, 도표 1-6 중의 하나에 의해 제조되었다.
화학식 II의 화합물(여기서 X는 플루오로임)은, 도표 1에 따라 제조된 일반적인 N-치환된 페닐 4-(벤질옥시)-7-플루오로-6-메틸이소인돌린-5-카복실레이트 중간 생성물을 이용하여 합성되었다.
도표 1
특정한 N-치환된 페닐 4-(벤질옥시)-7-플루오로-6-메틸이소인돌린-5-카복실레이트 중간 생성물에 대한 대안적인 경로가 도표 2에 도시되어 있다.
도표 2
화학식 II의 화합물(여기서 X는 클로로임)이, 도표 3에 따라 제조된 일반적인 N-치환된 페닐 4-(벤질옥시)-7-클로로-6-메틸이소인돌린-5-카복실레이트 중간 생성물을 이용하여 합성되었다.
도표 3
화학식 II의 화합물(여기서 X는 CF3임)이, 도표 4에 따라 제조된 일반적인 N-치환된 페닐 4-(벤질옥시)-7-트리플루오로메틸-6-메틸이소인돌린-5-카복실레이트 중간 생성물을 이용하여 합성되었다.
도표 4
화학식 II의 화합물(여기서 X는 OCH3임)이, 도표 5에 따라 제조된 일반적인 N-치환된 페닐 4-(벤질옥시)-7-메톡시-6-메틸이소인돌린-5-카복실레이트 중간 생성물을 이용하여 합성되었다.
도표 5
화학식 II의 화합물(여기서 X는 N(CH3)2임)이, 도표 6에 따라 제조된 일반적인 N-치환된 페닐 4-(벤질옥시)-7-디메틸아미노-6-메틸이소인돌린-5-카복실레이트 중간 생성물을 이용하여 합성되었다.
도표 6
화학식 II의 화합물이, 도표 1-6에서 상술된 중간 생성물 S1 -11, S2 -1, S3 -13, S4 -10, S5 -9, 또는 S6 -2 중의 어느 하나를, 에논 S7 -1과 결합시킨 후, 도표 7에 따라 탈보호 및 환원함으로써 합성되었다.
도표 7
화학식 II의 화합물(여기서 X는 플루오로이고, R1은 -C(O)CH2N(R2)(R3) 또는 수소임)이, 도표 8에 따라 제조되었다.
도표 8
화학식 II의 화합물(여기서, X는 수소임)이 도표 9에 따라 대응하는 화합물(여기서, X는 클로로임)의 환원에 의해 제조되었다.
도표 9
화학식 III의 화합물이 하기 도표 10에 따른 일반적인 N-치환된 페닐 8-(벤질옥시)-5-플루오로-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복실레이트 중간 생성물 (S10 -3)을 통해 합성되었다.
도표 10
화학식 IV의 화합물이 도표 11에 따른 일반적인 N-치환된 페닐 5-(벤질옥시)-8-플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실레이트 중간 생성물을 이용하여 제조되었다.
도표 11
화학식 V의 화합물(여기서, R7a 및 R7b는 =O 를 형성하기 위해 함께 착수됨)이 도표 12에 따라 합성되었다.
도표 12
화학식 V의 화합물(여기서, R7a 및 R7b는 수소임)이 도표 13에 따라 제조되었다.
도표 13
전술한 내용들은 하기 수반되는 도면들 (여기서, 동일한 참고 문자들은 다양한 도면들 전체에 걸쳐 동일한 부분을 나타낸다)에 예시된 바와 같이, 하기의 본 발명의 예시적인 구현예의 보다 특정한 설명으로부터 명백할 것이다. 하기 도면들은 일정한 비율일 필요 없으며, 대신 본 발명의 구현예를 예시함에 제한되지 않고 강조한다.
도 1은 폐렴구균 SP160 폐 모델(lung model)에서 구강으로 10㎎/㎏의 IV, BID 및 30㎎/㎏, BID에서 화합물 102, 143, 130, 126, 및 135의 효능을 보여주는 막대 그래프이다. 5㎎/㎏의 IV, BID 및 30㎎/㎏, BID에서 리네졸리드(Linezolid)는 대조군으로서 구강으로 제공되었다.
도 2는 폐렴구균 SP514를 갖는 면역성 마우스 폐 감염 모델에서의 화합물 102를 보여주는 막대 그래프이다 (구강 투여).
도 3은 MRSA SA191 폐 모델에서의 화합물 102, 143, 및 130의 효능을 보여주는 막대 그래프이다. 화합물 102, 143, 및 130 및 리네졸리드는 10㎎/㎏ IV, BID에서 평가하였다. 모든 화합물을 50㎎/㎏, BID에서, 리네졸리드를 제외하고는 구강으로 시험하였다. 리네졸리드은 30㎎/㎏, BID에서 구강으로 평가하였다.
도 4는 H. 인플루엔자 HI551를 지닌 랫트 폐 감염 모델에서의 화합물 102의 효능을 보여주는 막대 그래프이다.
도 1은 폐렴구균 SP160 폐 모델(lung model)에서 구강으로 10㎎/㎏의 IV, BID 및 30㎎/㎏, BID에서 화합물 102, 143, 130, 126, 및 135의 효능을 보여주는 막대 그래프이다. 5㎎/㎏의 IV, BID 및 30㎎/㎏, BID에서 리네졸리드(Linezolid)는 대조군으로서 구강으로 제공되었다.
도 2는 폐렴구균 SP514를 갖는 면역성 마우스 폐 감염 모델에서의 화합물 102를 보여주는 막대 그래프이다 (구강 투여).
도 3은 MRSA SA191 폐 모델에서의 화합물 102, 143, 및 130의 효능을 보여주는 막대 그래프이다. 화합물 102, 143, 및 130 및 리네졸리드는 10㎎/㎏ IV, BID에서 평가하였다. 모든 화합물을 50㎎/㎏, BID에서, 리네졸리드를 제외하고는 구강으로 시험하였다. 리네졸리드은 30㎎/㎏, BID에서 구강으로 평가하였다.
도 4는 H. 인플루엔자 HI551를 지닌 랫트 폐 감염 모델에서의 화합물 102의 효능을 보여주는 막대 그래프이다.
실시예
1.
페닐
4-(
벤질옥시
)-2-
tert
-부틸-7-
플루오로
-6-
메틸이소인돌린
-5-카복실레이트 (
S1
-11-1)의 제조
S1
-2의 합성.
-78℃로 냉각한 5-플루오로-2-메톡시벤조산(S1 -1, 500 mg, 2.94 mmol, Aldrich 523097)의 THF 용액에 s-BuLi (4.60 mL, 1.40 M, 6.44 mmol, 2.2 eq) 및 TMEDA (0.97 mL, 6.47 mmol, 2.2 eq)의 THF 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드(1.10 mL, 17.64 mmol, 6 eq)를 상기 반응 혼합물에 방울로 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1 시간 이상 가온하고 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. NaOH(6 N, 20 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 t-부틸메틸 에테르(20 mL×2)로 추출하였다. 수용층을 HCl(6 N)로 pH 1로 산성화시키고 EtOAc(20 mL×4)로 추출하였다. 모은 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 510 mg의 정제되지 않은 생성물(S1 -2)을 얻었다:
S1
-3의 합성
옥살일 클로라이드(0.95 mL, 11.10 mmol, 5.5 eq)를 S1 -2(510 mg, 2.00 mmol)의 CH2Cl2 용액(15 mL, 무수)에 첨가하였다. DMF(0.1 mL)를 얻어진 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하고 농축하였다. 얻어진 고체를 15 mL의 무수 CH2Cl2에 재용해시켰다. 페놀(520 mg, 5.50 mmol, 2.8 eq), DMAP (670 mg, 5.6 mmol, 2.8 eq), 및 트리에틸아민(1.90 mL, 13.90 mmol, 7.0 eq)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하고 농축시켰다. EtOAc 및 H2O를 잔여물에 첨가하였다. 유기층을 NaOH (1 N), H2O, 및 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(40:1 헥산/EtOAc)로 400 mg의 화합물(S1 -3)을 얻었다(2 단계에 대해 52%):
S1
-4의 합성
-78℃에서 BBr3(1.85 mL, 1 M, 1.85 mmol, 1.2 eq)를 S1 -3(400 mg, 1.54 mmol)의 CH2Cl2 용액(8 mL)에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 25℃로 1.5 시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3로 퀀칭하고 농축시켰다. EtOAc 및 H2O를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 모은 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 360 mg의 정제되지 않은 S1 -4를 얻었다:
S1 -5의 합성.
화합물 S1 -4(4.92g, 95% 순도, 20 mmol)를 아세트산 (50 mL)에 용해시키고 실온에서 주사기를 통해 브롬(1.54 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, LC/MS는 출발물질이 모두 소진되었음을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(3×100 mL) 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이로써 7.06 g의 화합물 S1 -5를 밝은 노란색 고체로 얻었다:
S1 -6의 합성.
화합물 S1 -5(정제되지 않은, 1.06g, 2.97 mmol)을 포타슘 카보네이트(821 mg, 5.94 mmol, 2.0 eq)와 함께 아세톤(20 mL)에 용해시키고 얼음-배스에서 0℃로 냉각시켰다. 벤질 브로마이드(540 μL, 4.45 mmol, 1.5 eq)를 방울로 첨가하였다. 2 시간 후, LC/MS는 출발물질이 40% 소진되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 1 시간 더 50℃로 가열하여 출발물질이 모두 소진되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이로써 2.2 g의 정제되지 않은 S1 -6을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(Biotage 10 g 컬럼, 헥산 중 2 내지 5% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 1.03 g(2 단계에 대해 84%)의 순수한 화합물 S1 -6을 무색 오일로 얻었다:
S1
-7의 합성.
-78℃에서 THF(15mL) 중 디이소프로필아민(1.15 mL, 8.16 mmol)에 n-BuLi(1.6 M, 5.1 mL, 8.16 mmol, 1.5 eq)를 첨가하여 LDA 용액을 제조하였다. 반응 혼합물을 -20℃에 이르도록 가온하고 15분간 교반하였다. LDA 용액을 -78℃로 냉각한 후, THF(5 mL) 중 화합물 S1 -6(2.26 g, 5.44 mmol)을 방울로 적가하여, 오렌지-적색 용액이 형성되었다. 10분 후, DMF(1.26 mL, 16.3 mmol, 3 eq)를 방울로 적가하였다. 반응 용액을 1 시간 동안 -20℃에 이르도록 가온하고 NH4Cl(aq. 용액)으로 퀀칭하였다. LC/MS는 출발물질이 모두 소진되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이로써 2.42 g의 정제되지 않은 S1 - 7를 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(Biotage 24 g 컬럼, 헥산 중 5 내지 10 % 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 2.23g(92%)의 순수한 화합물 S1-7을 밝은 노란색 고체로 얻었다:
S1 -8의 합성.
화합물 S1 -7(416 mg, 0.94 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해시키고 소듐 보로하이드라이드(75.6 mg, 2 mmol)를 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 첨가하는 동안, 가스 방출이 관찰되었다. 실온에서 30분 간 교반한 후, LC/MS는 출발물질이 모두 소진되었음을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(2×20 mL) 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 컬럼 크로마토그래피(Biotage 10 g 컬럼, 헥산 중 5 내지 20% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 367 mg(87.7 %)의 순수한 화합물 S1 -8을 무색 오일로 얻었다:
S1
-9의 합성.
i-프로필 마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액(케메탈 푸트 코포레이션, THF 중 1.2 M 용액, 4.4 mL, 5.3 mmol)을 THF(10 mL) 중 화합물 S1 -8(472 mg, 1.06 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 1 시간 이상 가온하였다. 파라포름알데히드(318 mg, 10.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 40℃로 가열하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드(포화된, 수성 용액)로 퀀칭하고 EtOAc(2×)로 추출하였다. 모은 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 컬럼 크로마토그래피(Biotage 10 g 컬럼, 헥산 중 10 내지 35% EtOAc 구배)로 정제하여, 337 mg(80%)의 순수한 화합물 S1 -9를 걸쭉한 오일로 얻었다:
S1
-10의 합성.
1,2-디클로로에탄(20 mL) 중 화합물 S1 -9(2.98 g, 7.52 mmol, 1 eq)의 용액에 티오닐 클로라이드(2.18 mL, 30.1 mmol, 4 eq) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(174 mg, 0.76 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔(Redisep, 80 g, 헥산 중 4 내지 6% EtOAc 구배) 상 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통한 남은 정제하지 않은 오일의 정제는 2.66g의 S1 -10(81%) 왁스 같은 흰색 고체를 제공한다:
S1
-11-1의 합성.
화합물 S1 -10(120 mg, 0.277 mmol), t-부틸아민(0.032 mL, 0.305 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.096 mL, 0.554 mmol)을 1,2-di메톡시에탄(1 mL)하에 110℃로 가열하였다. 2 시간 후, 추가적인 t-부틸아민(0.100 mL, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 추가로 2 시간 후, 추가적인 t-부틸아민(0.500 mL, 4.75 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(Biotage 10 g 컬럼, 헥산 중 5 내지 20% EtOAc 구배)로 정제하여, 64.1 mg(53%)의 생성물을 얻었다. 헥산 중 20% EtOAc에서 R f = 0.25;
아래의 화합물들은 S1 -11-1에 기재된 것들과 유사한 방법으로 제조되었다.
실시예
2.
S1
-11-2.
실시예
3.
S1
-11-3.
실시예
4.
S1
-11-4.
실시예
5.
S1
-11-5.
실시예
6.
S1
-11-6.
실시예
7.
S1
-11-7.
실시예
8.
S1
-11-8.
실시예
9.
S1
-11-9.
실시예
10.
S1
-11-10.
실시예
11.
S1
-11-11.
실시예
12.
S1
-11-12.
실시예
13.
S1
-11-13.
실시예
14.
S1
-11-14.
실시예
15.
S1
-11-15.
실시예
16.
S1
-11-16.
실시예
17.
S1
-11-17.
실시예
18.
S1
-11-18.
실시예
19.
S1
-11-19.
실시예
20.
S1
-11-20.
실시예
21.
S1
-11-21.
실시예
22.
S1
-11-22의 합성.
CH2Cl2(1 mL) 중 알코올 S1-11-20 (92.1 mg, 0.205 mmol, 1 eq)의 용액을 0℃에서 CH2Cl2(1 mL) 중 피리딘(33.2 μL, 0.410 mmol, 2 eq) 및 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(30.1 μL, 0.246 mmol, 1.2 eq)의 용액에 방울로 적가하였다. 얻은 용액을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 NH4Cl 용액(2 mL)으로 희석하고, EtOAc(2×30 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔(Biotage, 25 g, 헥산 중 5 내지 30% EtOAc 구배) 상 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통한 얻어진 오일의 정제는 맑은 오일로서 40.0 mg의 S1 -11-22(43%)를 제공한다:
실시예
23.
S1
-11-23의 합성.
-70℃에서 CH2Cl2(1 mL) 중 DMSO(23.9 μL, 0.337 mmol, 2 eq)의 용액에 옥살일 클로라이드 (17.3 μL, 0.201 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 15분 후, CH2Cl2(500 μL) 중 알코올 S1 -11-20(75.8 mg, 0.168 mmol, 1 eq)을 방울로 적가하였다. 추가적인 20분 후, -70℃에서, DIEA(147 μL, 0.84 mmol, 5 eq)를 첨가하고 상기 용액을 차가운 배스로부터 제거하였다. 5분 후, 포화된 수성 NH4Cl 용액(800 μL)을 첨가하고 혼합물을 가온하였다. 용액을 추가로 포화된 수성 NH4Cl 용액(4 mL)으로 희석하고 CH2Cl2(2×7 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 브라인(2 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 정제하지 않은 오일을 CH2Cl2(1 mL)에 용해시키고, 피롤리딘(69.7 μL, 0.84 mmol, 5 eq) 및 아세트산(48 μL, 0.84 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 40분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(178.4 mg, 0.84 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 50분 후, 반응물을 포화된 수성 NaHCO3 용액(8 mL)에 붓고 EtOAc(2×30 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔(Biotage, 10 g, CH2Cl2 중 1 내지 12% 메탄올 구배) 상 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통한 얻어진 오일의 정제는 흰색 고체로서 30.3 mg의 S1 -11-23(36%)를 제공한다:
실시예
24.
S2
-1-1의 합성.
메탄설폰일 클로라이드(0.0446 mL, 0.575 mmol)를 디클로로메탄(2 mL) 중 화합물 S1 -9(76.0 mg, 0.192 mmol) 및 트리에틸아민(0.107 mL, 0.768 mmol)의 용액에 방울로 적가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물(2×) 및 브라인(1×)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 DMF(2 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(0.100 mL, 0.575 mmol) 및 네오펜틸아민(16.7 mg, 0.192 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 밤새도록 가열한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(Biotage 5 g 컬럼, 헥산 중 0 내지 8% EtOAc 구배)로 정제하여, 26.5 mg(31%)의 생성물 S2 -1-1을 흰색 고체로서 얻었다. 헥산 중 10% EtOAc에서 R f = 0.42;
실시예
25.
페닐
4-(
벤질옥시
)-7-
클로로
-6-
메틸
-2-
tert
-
펜틸이소인돌린
-5-카복실레이트(
S3-13-1)의
합성.
S3
-2의 합성.
메탄올(79 mL) 및 아세트산 (25 mL) 중 2-메톡시-6-메틸아닐린(S3-1, 25.12 g, 183.1 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 아세트산 (79 mL) 중 브롬(9.41 mL, 183.1 mmol)의 용액을 첨가 펀넬을 이용하여 방울로 적가하였다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 2 시간 동안 방치하였다. EtOAc(150 mL)를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 거르고 EtOAc로 세척하여, 어두운-흰색 고체로서 37.2 g의 화합물 S3 -2의 HBr 염을 얻었다.
S3
-3의 합성.
4-브로모-2-메톡시-6-메틸아닐린(S3-2, 20 g, 92.7 mmol)을 농축 HCl(22 mL) 및 쇄빙(76 g)에 현탁시키고 얼음-배스에서 냉각시켰다. H2O(22 mL) 중 NaNO2(6.52 g, 94.6 mmol)의 용액을 방울로 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후 Na2CO3로 중화시켰다. H2O(44 mL) 중 CuCN(10.4 g, 115.9 mmol)의 현탁액을 H2O(22 mL) 중 NaCN(14.4 g, 294.8 mmol)의 용액과 혼합하고 얼음-배스에서 냉각시켰다. 초기 디아조늄염 혼합물을 강하게 교반하면서 톨루엔(180 mL)과 함께 CuCN 및 NaCN 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 2 시간, 및 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 층이 분리되었다. 수성 층을 추가로 톨루엔으로 추출하였다. 모은 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물은 실리카 겔 플러그로 통과시키고, 톨루엔으로 세척하고, 농축시켜 14.5 g의 화합물 S3 -3를 밝은 노란색 고체로 얻었다.
S3-4의 합성.
-78℃에서 THF (100 mL) 중 S3 -3(11.34 g, 50.2 mmol)의 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중 1.5 M 용액, 40.1 mL, 60.2 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 0℃로 냉각 후, 반응물을 1N HCl로 조심스럽게 퀀칭하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 모은 EtOAc 층을 H2O, 포화된, 수성 NaHCO3, 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 화합물 S3 -4를 노란색 고체로서 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
S3
-5의 합성.
t-BuOH(200 mL) 중 S3 -4(50.2 mmol로 가정)의 현탁액을 H2O(100 mL) 중 NaClO2(11.34 g, 100.3 mmol) 및 NaH2PO4(34.6 g, 250.8 mmol)의 용액에 첨가 펀넬을 통해 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 2-메틸-2-부텐을 첨가하였다. 얻어진 균질한 용액을 실온에서 30분간 교반한 후, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔여물을 150 mL의 H2O에 현탁시켰다. 용액을 1N HCl로 pH ~ 1로 산성화시키고 tert-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 1N NaOH로 3회 추출하였다. 모은 수성 용액을 6N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 모은 EtOAc 추출물을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 6.84 g 벤조산 (S3 -4-a)을 어두운 흰색 고체로서 얻었다. 이것은 다음 단계에 직접 사용하기에 충분한 순도였다.
디클로로메탄(70 mL) 중 상술한 벤조산(8.64 g, 35.2 mmol)의 용액에 옥살일 클로라이드(3.76 mL, 42.3 mmol, 1.2 eq)를 첨가한 후, 몇 방울의 DMF(주의, 가스 방출)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 감압하에 추가로 건조시켰다. 정제되지 않은 벤조일 클로라이드를 디클로로메탄(70 mL)에 재용해시켰다. 트리에틸아민(12.3 mL, 88.1 mmol, 2.5 eq), 페놀(3.98 g, 42.3 mmol, 1.2 eq) 및 DMAP(0.43 g, 3.52 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 LC-MS가 모든 SM가 소진됨을 보여주는 시점인 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc에 현탁시키고, 침전물을 여과하였다. 후에 유기 용액을 1N HCl(3회), H2O, sat. aq. NaHCO3, 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3 -5(10.05 g)을 어두운 흰색 고체로 얻었다:
S3
-6의 합성.
CH3CN(16 mL) 중 화합물 S3 -5(2.52 g, 7.87 mmol)의 용액에 NCS(1.104 g, 8.27 mmol, 1.05 eq)를 한번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃로 45 시간 동안 가열하였다. 용액을 증발시켰다. 잔여물을 Et2O(400 mL)에 현탁시키고 1N NaOH, H2O, 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 2.76 g의 화합물 S3 -6을 흰색 고체로서 얻었다. 이 물질을 추가적인 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다:
S3
-7의 합성.
화합물 S3 -6(2.76 g, 7.76 mmol)을 무수 디클로로메탄(78 mL)에 용해시키고 -78℃에서 보론 트리브로마이드(디클로로메탄 중 1.0M, 7.76 mL, 7.76 mmol, 1.0 eq)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 노란색 용액을 -78℃에서 15분간 교반한 후, 0℃에서 30분간 교반하고 sat. aq. NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였고, EtOAc로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 2.69 g의 페놀 중간체를 어두운 흰색 고체로서 얻었다. 이 물질을 추가적인 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다:
상술한 페놀(2.65 g, 7.76 mmol)을 아세톤(40 mL)에 용해시키고, K2CO3(2.14 g, 15.5 mmol, 2 eq)를 첨가한 후 벤질브로마이드(0.97 mL, 8.15 mmol, 1.05 eq)를 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 용액을 셀라이트의 베드를 통해 여과하였다. 고체 케이크를 추가로 세 부분의 EtOAc로 세척하였다. 모은 유기 용액을 농축시켰다. 잔여물을 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2.97 g의 화합물 S3 -7을 흰색 고체로 얻었다:
S3
-8의 합성.
-78℃에서 N2 대기하에 무수 THF(23 mL) 중 화합물 S3 -7(1.98 g, 4.59 mmol)의 용액에 i-PrMgCl.LiCl(THF 중 1.2 M, 7.65 mL, 9.18 mmol, 2 eq)을 방울로 적가하였다. 10분 후, 온도를 0℃로 올렸다. 0℃에서 1 시간 더 교반한 후, DMF(1.80 mL, 22.9 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 교반은 실온에서 30분간 유지되었다. 반응을 포화된, 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 층이 분리되었고, 수성 층은 추가로 EtOAc로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 브라인을 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S3 -8(1.45 g)을 흰색 고체로 얻었다:
S3
-9의 합성.
화합물 S3 -8(2.51 g, 6.59 mmol)을 메탄올(25 mL)에 현탁시키고 소듐 보로하이드라이드(373 mg, 9.88 mmol)를 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 가스 방출이 중단된 후 완전한 용액을 얻었고, 반응 혼합물을 NaHCO3(포화된, 수성 용액)으로 퀀칭하고 EtOAc(3×)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이로써 2.49 g(99%)의 S3 -9를 흰색 고체로 얻었다.
S3
-10의 합성.
탄소상 10% 팔라듐(데구사, 50 mg)을 EtOAc (10 mL), 메탄올 (10 mL), 및 클로로벤젠 (1.5 mL) 중 화합물 S3 -9(1.85 g, 4.84 mmol)의 용액에 첨가하고 수소 대기를 도입하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물에 질소를 퍼지하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 페놀 중간체를 흰색 고체로서 얻었다. 중간체를 아세트산(15 mL)에 용해시키고 소듐 아세테이트(0.595 g, 7.26 mmol)를 첨가하였다. 브롬(0.372 mL, 7.26 mmol)을 ~ 3분에 걸쳐 방울로 적가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 Na2S2O3(5% 수성 용액)으로 퀀칭하고 EtOAc로 희석시켰다. 층이 분리되었고, EtOAc 층을 물(3×) 및 브라인(1×)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 아세톤(30 mL)에 용해시키고, K2CO3(1.34 g, 9.68 mmol) 및 벤질 브로마이드(0.633 mL, 5.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물(3×) 및 브라인(1×)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(Biotage 50 g 컬럼, 헥산 중 7 내지 60% EtOAc 구배)로 정제하여, 2.03 g(91%)의 S3 -10을 얻었다.
S3
-11의 합성.
i-프로필 마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액(케메탈 푸트 코포레이션, THF 중 1.2 M 용액, 4.4 mL, 5.3 mmol)을 THF(10 mL) 중 화합물 S3 -10(490 mg, 1.06 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 1 시간 이상 가온하였다. 파라포름알데히드(318 mg, 10.6 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 40℃로 가열하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드(포화된, 수성 용액)로 퀀칭하고 EtOAc(3×)로 추출하였다. 모은 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 컬럼 크로마토그래피(Biotage 10 g 컬럼, 헥산 중 10 내지 35% EtOAc 구배)로 정제하여, 337 mg(80%)의 순수한 화합물 S1-9를 걸쭉한 오일로 얻었다:
모은 추출물을 물(3×) 및 브라인(1×)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(Biotage 25 g 컬럼, 헥산 중 7 내지 80% EtOAc 구배)로 정제하여, 238 mg(54%)의 S3 -11을 걸쭉한 오일로 얻었다. R f = 0.22;
S3
-12의 합성.
1,2-디클로로에탄(25 mL) 중 S3 -11(2.76 g, 6.67 mmol, 1 eq)의 용액에 티오닐 클로라이드(1.93 mL, 26.6 mmol, 4 eq) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(154.3 mg, 0.67 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 80℃로 2 시간 동안 가열한 후, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔(Biotage, 100 g, 헥산 중 2 내지 18% EtOAc 구배) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통한 얻어진 정제하지 않은 오일의 정제는 2.47 g의 S3 -12(82%)를 왁스 같은 흰색 고체로 얻었다:
S3
-13-1의 합성.
화합물 S3 -12(150 mg, 0.334 mmol), t-아밀아민 (0.041 mL, 0.35 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.233 mL, 1.34 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(0.8 mL)에서 60℃로 가열하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 80℃로 밤새도록 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 NaHCO3(포화된, 수성 용액, 2 ×) 브라인(1×)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 컬럼, 헥산 중 2 내지 20% EtOAc 구배)에 의해 정제하여, 62.8 mg(40%)의 생성물을 얻었다. 헥산 중 15% EtOAc에서 R f = 0.42;
아래의 화합물들은 S3 -13-1에 기재된 것들과 유사한 방법으로 제조되었다.
실시예
26.
S3
-13-2의 합성.
헥산 중 15% EtOAc에서 R f = 0.19; MS (ESI) m/z 450.21, 452.20 (M+H).
실시예
27.
S3
-13-3의 합성.
헥산 중 15% EtOAc에서 R f = 0.18; MS (ESI) m/z 436.21, 438.19 (M+H).
실시예
28.
S3
-13-4의 합성.
헥산 중 15% EtOAc에서 R f = 0.22;
실시예
29.
S3
-13-5의 합성.
헥산 중 15% EtOAc에서 R f = 0.22;
실시예
30.
페닐
4-(
벤질옥시
)-2-이소프로필-6-
메틸
-7-(
트리플루오로메틸
)
이소인돌린
-5-
카복실레이트
(
S4
-10-1).
S4
-1의 합성.
화합물 S3 -5(20 g, 62.5 mmol, 1.0 eq), 2,4,6-트리비닐-사이클로트리보록산-피리딘 착물(7.8 g, 31.25 mmol, 0.50 eq), Pd(PPh3)4(2.2 g, 1.88 mmol, 0.030 eq) 및 K2CO3(17.25 g, 125 mmol, 2.0 eq)를 1,4-디옥산:H2O(3:1, V:V)이 있는 용기에 첨가하였다. 6회에 걸쳐 혼합물에 N2를 버블링하여 O2를 제거하였다. 혼합물을 19 시간 동안 환류되도록 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 건조시켰다. 정제되지 않은 화합물을 실리카 겔 상에서 용리(석유 에테르:EtOAc= 200:1→100:1→50:1)시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 14.8 g의 화합물 S4 -1(88%)를 밝은 노란색 고체로서 얻었다.
S4
-2의 합성.
차가운(-78℃) 무수 CH2Cl2 중 화합물 S4 -1(21 g, 78.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 산소의 오존이 풍부한 흐름을 버블링하고, 출발물질이 소진되기까지 반응을 TLC에 의해 관찰하였다. 용액을 -78℃에서 아르곤으로 10분간 퍼지하여 과량의 O3를 제거하였다. CH3SCH3(50 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 -78℃부터 25℃까지 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 정제되지 않은 화합물을 실리카 겔 상에서 용리(석유 에테르:EtOAc= 100:1→50:→30:1)시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 13 g의 화합물 S4 -2(62%)를 밝은 노란색 고체로서 얻었다.
S4
-3의 합성.
화합물 S4 -2(1.8 g, 6.62 mmol, 1 eq)를 HOAc에 용해시켰다. 브롬(1.6 mL, 26.5 mmol, 4 eq)을 상기 용액에 방울로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc 및 포화된 NaHCO3로 추출하였다. 유기층을 브라인 및 물로 반복하여 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 건조시켰다. 1.9g의 화합물 S4 -3를 밝은 노란색 고체로서 얻었다.
S4
-4의 합성.
-78℃에서 BBr3(4.9 g, 1.9 mL, 19.5 mmol, 1.5 eq)를 S4 -3(3.5 g, 13.0 mmol, 1.0 eq)의 CH2Cl2 용액(30 mL)에 첨가하였다. 반응물을 -78℃부터 25℃까지 1.5 시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3로 퀀칭하고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모은 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 3.3 g의 정제되지 않은 페놀 중간체를 얻었다.
K2CO3(3.6 g, 26.0 mmol, 2.0 eq) 및 BnBr(4.2 g, 26.0 mmol, 2.0 eq)을 DMF(15 mL) 중 상술한 정제되지 않은 페놀(3.3 g, 13.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여기에 물(150 mL)을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 화합물을 실리카 겔 상에서 용리(석유 에테르:EtOAc= 100:1→50:1)시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.5 g의 화합물 S4 -4(3단계에 대해 62%)를 밝은 노란색 고체로서 얻었다.
S4
-5의 합성.
밀봉된 튜브 내의 화합물 S4 -4(5 g, 11.8 mmol, 1.0 eq), MeO2CCF2SO2F(11.3 g, 59 mmol, 5.0 eq) 및 CuI(4.5 g, 23.6 mmol, 2.0 eq)의 DMF(50 mL) 용액을 100℃로 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 용액을 농축시키고 EtOAc 및 물에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 7 g의 정제되지 않은 화합물 S4 -5를 갈색 오일로서 얻었다.
S4
-6의 합성
메탄올(40 mL) 중 S4 -5(3.24 g, 7.81 mmol, 1 eq)의 교반되는 현탁액에 소듐 보로하이드라이드(389 mg, 10.2 mmol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 가스 방출이 분명하였다; 5분 후 용액이 균질화되었다. 2 시간 후 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액(95 mL), 물(5 mL)에 붓고 EtOAc(2×80 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. MS (ESI) m/z 415.39 (M-H).
S4
-7의 합성.
화합물 S4 -6(정제되지 않은, 7.81 mmol)을 메탄올:디옥산(40 mL, 15:1)에 용해시켰다. 탄소 상 팔라듐(10%, 160 mg)을 첨가하고, 용기를 격벽에 고정하고 진공 상태를 만든 후, 수소 가스로 다시 채워주는 과정을 3회 반복한 후, 수소 풍선하에서 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 추가로 100 mg의 팔라듐 촉매를 첨가하고 진공 및 다시 채워주는 과정을 반복하였다. 16 시간 후, 추가로 500 mg의 팔라듐 촉매를 반응 용기에 첨가하고, 반응 용기, 진공 및 다시 채워주는 과정을 반복하고, 탈기된 용액에 수소를 5분간 버블링하였다. 추가로 3 시간 후, 현탁액을 셀라이트를 통과시켜 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하고 감압하에 농축시켰다. 얻어진 오일을 아세트산(30 mL)에 현탁시켰다. 소듐 아세테이트(958 mg, 11.7 mmol, 1.5 eq)를 첨가한 후 용액은 균질하게 되었다. 브롬(602 μL, 11.7 mmol, 1.5 eq)을 6분에 걸쳐 방울로 적가하였다. 1 시간 후, 소듐 티오설페이트(5% 수성, 40 mL)의 용액을 첨가하고 용액을 15분간 격렬히 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc(2×45 mL)로 추출하고 모은 유기층을 물(2×20 mL), 브라인(20 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이 아세톤(35 mL) 중 정제되지 않은 중간체에 벤질 브로마이드(1.02 mL, 8.59 mmol, 1.1 eq) 및 포타슘 카보네이트(2.16 g, 15.6 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 플라스크를 환류 콘덴서와 함께 고정시키고, 50℃로 6 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 물(30 mL)로 희석시키고 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 정제하지 않은 오일을 실리카 겔(Biotage, 100 g, 헥산 중 7 내지 55% EtOAc 구배)상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.13 g의 중간체 8-벤질알코올-9-브로모 화합물 S4 -7(55%, 4 steps)을 왁스 같은 노란색 고체로 얻었다:
S4-8의 합성.
화합물 S4 -7(2.13 g, 4.30 mmol, 1 eq)을 톨루엔으로부터 함께 끓는 식(azeotropically)으로 3회에 걸쳐 건조시키고 진공하에서 18 시간 동안 건조시켰다. N2하에 -50℃에서 THF(35 mL) 중 이 브로마이드의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착물(THF 중 1.2 M 용액, 17.9 mL, 21.5 mmol, 5 eq)을 10분에 걸쳐 방울로 적가하였다. 얻어진 어두운 노란색 용액을 1 시간에 걸쳐 0℃로 가온하였다. 파라포름알데히드(1.27 g, 43.1 mmol, 10 eq)를 0℃에서 고체로서 첨가하고, 반응 플라스크를 환류 콘덴서에 고정시키고, 용기를 오일 배스에서 40℃로 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 얻어진 슬러리를 포화된 수성 NH4Cl 용액(40 mL) 및 물 (15 mL)에 붓고, EtOAc(2×90 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 브라인(30 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 정제하지 않은 오일을 실리카 겔 (Biotage, 100 g, 헥산 중 6 내지 55% EtOAc 구배) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1.47 g의 S4 -8(76%)을 흰색 고체로서 얻었다:
S4
-9의 합성.
1,2-디클로로에탄(13 mL) 중 S4 -8(1.47 g, 3.29 mmol, 1 eq)의 용액에 티오닐 클로라이드(956 μL, 13.2 mmol, 4 eq) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(75 mg, 0.33 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 80℃로 3 시간 동안 가열한 후, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 정제하지 않은 오일을 실리카 겔(Biotage, 50 g, 헥산 중 2 내지 20% EtOAc 구배) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1.41 g의 S4 -9(89%)을 왁스 같은 흰색 고체로서 얻었다:
S4-10-1의 합성.
1,2-디메톡시에탄(10 mL) 중 S4 -9(862 mg, 1.78 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA(930 μL , 5.34 mmol, 3 eq) 및 이소프로필아민(152 μL, 1.78 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고 110℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 추가로 85 μL 이소프로필아민(0.99 mmol, 0.55 eq)을 첨가하고 반응물을 가열 배스로 재배치하였다. 추가적인 15 시간 후, 용액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 오일을 실리카 겔(Biotage, 50 g, 헥산 중 5 내지 40% EtOAc 구배) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 696 mg의 S4 -10-1(83%)을 흰색 고체로서 얻었다:
아래의 화합물은 S4 -9 및 상응하는 아민으로부터 S4 -10-1에 대해 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
실시예
31.
S4
-10-2.
실시예
32.
S4
-10-3.
실시예
33.
S4
-10-4.
실시예
34.
S4
-10-5.
실시예
35.
S4
-10-6.
실시예
36.
페닐
4-(
벤질옥시
)-7-
메톡시
-6-
메틸
-2-
tert
-
펜틸이소인돌린
-5-카복실레이트(
S5-9-1)의
제조.
S5
-1의 합성.
-78℃에서 BBr3(CH2Cl2 중 1.0 M 용액, 28.0 mL, 28.0 mmol)를 CH2Cl2(100 mL) 중 화합물 S3 -5(8.98 g, 28.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반하고 0℃에서 15분간 교반하였다. NaHCO3(포화된, 수성 용액, 120 mL)을 천천히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고, CH2Cl2를 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 추출하고, 모은 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 EtOAc/헥산으로부터 재결정함에 의해 정제하여 6.76 g의 원하는 생성물 S5 -1을 흰색 고체로서 얻었다. 모 용액을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 2-10% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 추가적인 973 mg의 생성물(합계 수율 90%)을 얻었다.
S5
-2의 합성.
0℃에서 메탄올(20 mL) 중 PhI(OAc)2(3.77 g, 11.72 mmol)의 용액에 메탄올(30 mL) 및 1,4-디옥산(10 mL)의 혼합물 중 S5 -1(1.71 g, 5.58 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 아세트산(6 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 아연 분말(1.09 g, 16.74 mmol)을 첨가하고(발열), 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통과시켜 여과하고, 셀라이트를 EtOAc(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc(120 mL) 및 sat. NaHCO3/브라인 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시켜 건조시켰다(MgSO4). 건조시킨 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 플래시-컬럼 크로마토그래피 (0-4% 에틸 아세테이트-헥산 구배)에 의해 정제하여 763 mg(41%)의 원하는 생성물 S5 -2를 얻었다.
S5
-3의 합성.
디-tert-부틸 디카보네이트(543 mg, 2.49 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노-피리딘(28 mg, 0.226 mmol)을 CH2Cl2(20 mL) 중 S5 -2(763 mg, 2.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시-컬럼 크로마토그래피(0-5% 에틸 아세테이트-헥산 구배)에 의해 정제하여 783 mg(79%)의 화합물 S5 -3를 흰색 고체로서 얻었다.
S5
-4의 합성.
이소프로필 마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액(케메탈 푸트 코포레이션, THF 중 1.2 M 용액, 0.547 mL, 0.657 mmol)을 0℃에서 THF(3.3 mL) 중 화합물 S5 -3(143.6 mg, 0.328 mmol)의 용액에 방울로 적가하였다. 얻어진 노란색 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. DMF(0.127 mL, 1.64 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 후 실온에서 20분간 교반하였다. 포화된, 수성 NH4Cl 및 브라인을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 정제되지 않은 생성물 S5 -4는 다음 단계에 직접 사용하였다.
S5
-5의 합성.
화합물 S5 -4(3.09 g, 8 mmol)를 무수 디클로로메탄(20 mL)에 용해시켰다. TFA(10 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 용액을 10℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 출발물질의 완전한 소진을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 물질을 아세트산(30 mL)에 용해시키고 소듐 아세테이트(1.31 g, 16.0 mmol)를 첨가하였다. 10℃에서 브롬(0.49 mL, 9.6 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 실온에서 10분간 교반한 후, LC/MS는 출발물질이 소진된 것을 나타내었다. 대부분의 아세트산은 감압하에서 제거되었다. 물질을 EtOAc로 희석시키고, 물(3×50 mL) 및 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이로써 3.23 g(110 % 정제되지 않은 수율)의 화합물 S5 -5를 오렌지색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 363.19, 365.21 (M-H).
S5
-6의 합성.
DMF(20 mL) 중 화합물 S5 -5(3.23 g, 8.0 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트(2.21 g, 16.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음-배스에서 0℃로 냉각하였다. 벤질 브로마이드(1.14 mL, 9.6 mmol)를 방울로 적가하였다. 1 시간 후, LC/MS는 출발물질이 완전히 소진되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 물 및 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 메탄올(50 mL)에 용해시키고 NaBH4(0.355 g, 9.6 mmol)의 첨가를 위해 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 LC/MS가 출발물질이 완전히 소진되었음을 나타내는 30분간 0℃에서 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고, 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(소듐 설페이트) 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔(10:1 to 4:1 헥산/EtOAc) 상의 플래시 크로마토그래피를 통해 3.52 g(96 %, 4 단계)의 S5 -6을 얻었다.
S5
-7의 합성.
이소프로필 마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액(케메탈 푸트 코포레이션, THF 중 1.2 M 용액, 31.6 mL, 37.9 mmol)을 질소 하에 0℃에서 THF(100 mL) 중 화합물 S5 -6(3.47 g, 7.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 후, DMF(5.84 mL, 75.8 mmol)를 주사기를 통해 천천히 첨가하였다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시키고, 물 및 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 메탄올(50 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(0.42 g, 11.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출하였다. 모은 EtOAc 추출물을 건조시키고(소듐 설페이트) 감압하에 농축시켜 3.02 g의 정제되지 않은 S5 -7을 얻었다. 물질은 추가적인 정제없이 사용하였다. MS (ESI) m/z 407.46 (M-H).
S5
-8의 합성.
화합물 S5 -7(961 mg, 2.35 mmol)을 1,2-디클로로에탄(10 mL)에 부분적으로 용해시키고 테트라부틸암모늄 클로라이드(64.0 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 티오닐 클로라이드(0.683 mL, 9.41 mmol) 천천히 첨가하면, 맑은 용액이 형성된다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 80℃로 가열하고 1 시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 실리카 겔(50:1 내지 20:1 헥산/EtOAc) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 1.40 g(80%, 3 단계)의 화합물 S5 - 8를 얻었다.
S5
-9-1의 합성.
디이소프로필에틸아민(2.39 mL, 13.73 mmol) 및 t-아밀아민(0.294 mL, 2.52 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(15 mL) 중 화합물 S5 -8(1.02 g, 2.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 110℃로 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 실리카 겔(20:1 내지 1:1 헥산/EtOAc) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 623 mg(59%)의 화합물 S5 -9-1을 얻었다.
아래의 화합물을 S5 -8 및 상응하는 아민으로부터 S5 -9-1에 대해 기재된 것들과 유사한 방법들에 의해 제조하였다.
실시예
37.
S5
-9-2.
헥산 중 33% EtOAc에서 R f = 0.20; MS (ESI) m/z 432.48 (M+H).
실시예
38.
S5
-9-3.
MS (ESI) m/z 446.45 (M+H).
실시예
39.
S5
-9-4.
MS (ESI) m/z 446.48 (M+H).
실시예
40.
S5
-9-5.
헥산 중 33% EtOAc에서 R f = 0.25;
실시예
41.
S5
-9-6.
MS (ESI) m/z 432.48 (M+H).
실시예
42.
S5
-9-7.
헥산 중 33% EtOAc에서 R f = 0.31; MS (ESI) m/z 472.51 (M+H).
실시예
43
S6
-1-1.
메탄올 중 디옥산:메탄올:0.5 N HCl(1:1:1, 4 mL) 중 S3 -13-2(221 mg, 0.491 mmol, 1 eq)의 용액에 탄소 상 팔라듐(10%, 146 mg)을 첨가하였다. 용기를 진공 상태를 만든 후, 수소 가스로 다시 채워주는 과정을 3회 반복한 후, 수소를 4분간 버블링하여 탈기시키고, 실온에서 수소 풍선하에 교반하였다. 16.5 시간 후, 추가로 80 mg의 팔라듐 촉매를 첨가하고 진공 및 탈기 과정을 반복하였다. 추가적인 4 시간 후, 반응 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하고 감압하에 농축시켰다. 얻어진 정제하지 않은 오일을 실리카 겔(실리사이클, 25 g, 디클로로메탄 중 1 내지 8% 메탄올 구배) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 112.6 mg의 S6 -1-1(70%)을 왁스 같은 흰색 고체로서 얻었다:
실시예
44.
S6
-2-1.
0℃에서 트리플루오로아세트산(4 mL) 중 S6 -1-1(113 mg, 0.346 mmol, 1 eq)의 용액에 포타슘 나이트레이트(67.4 mg, 0.667 mmol, 1.92 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 용액이 오렌지색으로 변화하는 실온으로 가온하였다. 30분 후, 용액을 감압하에 제거하였다. 메탄올:THF(1:1, 2.5 mL) 중 이 정제하지 않은 오일의 용액에 포름알데히드(37% aq, 64 μL, 0.87 mmol, 2.5 eq) 및 카본 상 팔라듐(10%, 101 mg)을 첨가하였다. 반응 용기를 진공 상태를 만든 후, 수소 가스로 다시 채워주는 과정을 3회 반복한 후, 실온에서 수소 풍선하에 용액을 교반하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 이 정제하지 않은 오일을 디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(241 μL, 1.38 mmol, 4 eq), 디-tert-부틸카보네이트(226 mg, 1.04 mmol, 3 eq) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 두고 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 반응 용액을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트(10 mL) 및 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(2×30 mL)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 정제하지 않은 오일을 실리카 겔(실리사이클, 12 g, 헥산 중 5 내지 30% EtOAc 구배) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 72 mg의 S6 -2-1(44%)을 흰색 고체로서 얻었다:
아래의 화합물들은 S6 -2-1에 대해 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
실시예
45.
S6
-2-2.
실시예
46.
S6
-2-3.
실시예
47.
S6
-2-4.
실시예
48.
S6
-2-5.
실시예
49. 화합물 102
S7
-2-1의 합성.
-40℃에서 THF(5 mL) 중 n-부틸리튬 (헥산 중 5 M 용액, 0.118 mL, 0.294 mmol) 및 디이소프로필아민(0.0416 mL, 0.294 mmol)으로부터 리튬 디이소프로필아미드를 제조하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 TMEDA(0.114 mL, 0.762 mmol)를 첨가한 후, THF(2 mL) 중 화합물 S1 -11-1(66.5 mg, 0.153 mmol)의 용액을 방울로 첨가하였다. 이 결과 오렌지-적색 용액이 얻어졌다. 5분 후, THF(1 mL) 중 에논 S7 -1(61.3 mg, 0.127 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 -20℃로 가온하였다. 반응을 암모늄 클로라이드(포화된, 수성 용액)의 첨가에 의해 퀀칭하고 EtOAc(2×)로 추출하였다. 모은 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 Sunfire Prep C18 OBD 컬럼[5 μm, 19 × 50 mm; 유동률, 20 mL/min; 용액 A: 0.1% HCO2H를 갖는 H2O; 용액 B: 0.1% HCO2H를 갖는 CH3CN; 구배: 20→100% B; 질량-규제된 분획 수집]이 장착된 자동 정제 시스템상에서 정제하여, 17.2 mg(17%)의 원하는 생성물 S7 -2-1을 노란색 고체로서 얻었다.
화합물 102의 합성.
플라스틱 바이알 내의 1,4-디옥산(0.8 mL) 중 S7 -2-1(17.2 mg, 0.0209 mmol)의 용액에 수성 HF(0.4 mL, 48%)를 첨가하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 물(15 mL) 중의 K2HPO4(4.8 g)의 용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 모은 EtOAc 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 메탄올(1 mL)에 용해시키고, 메탄올(0.5 mL) 중 1,4-디옥산(1 mL) 및 0.5 M HCl, 및 탄소상 팔라듐(데구사, 10 wt%, ~5 mg)을 첨가하였다. 대기하의 수소가 도입되었고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 물질을 Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A 컬럼 [10 μm, 30 × 21.20 mm; 유동률, 20 mL/min; 용액 A: 물 중 0.05N HCl; 용액 B: CH3CN; 구배: 0→70% B; 질량-규제된 분획 수집]이 장착된 자동 정제 시스템상에서 정제하였다. 원하는 MW를 갖는 분획들을 모아 동결 건조시켜 8.7 mg(69%, 2 단계)의 원하는 생성물 화합물 102를 노란색 고체로서 얻었다.
아래의 화합물들은 S1 -11-1에 대해 적절한 이소인돌린 S1 -11, S2 -1, S3 -13, S4-10, S5 -9, 또는 S6 -2을 치환하여, 화합물 102에 대한 것들과 유사한 방법들로 제조되었다.
실시예
50. 화합물 101.
S2 -1-1로부터 제조, 노란색 고체:
실시예
51. 화합물 150.
S3 -13-1로부터 제조, 노란색 고체:
실시예
52. 화합물 144.
S3-13-2으로부터 제조, 노란색 고체: 1H NMR (400 MHz, CD3￢OD with 1 drop DCl) ? 4.90-4.73 (m, 4 H), 4.16 (s, 1 H), 3.17-2.95 (m, 9 H), 2.41-2.24 (m, 2 H), 1.68-1.56 (m, 1 H), 1.53 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 546.20, 548.29 (M+H).
실시예
53 화합물 149.
S3 -13-3으로부터 제조, 노란색 고체:
실시예
54. 화합물 110.
S3-13-4으로부터 제조, 노란색 고체:
실시예
55. 화합물 117.
S3 -13-5로부터 제조, 노란색 고체:
실시예
56. 화합물 119.
S5 -9-1로부터 제조, 노란색 고체:
실시예
57. 화합물 138.
S5 -9-2로부터 제조:
실시예
58. 화합물 145.
S5 -9-3로부터 제조:
실시예
59. 화합물 148.
S5 -9-4로부터 제조:
실시예
60. 화합물 125.
S5 -9-5로부터 제조:
실시예
61. 화합물 107.
S1 -11-2의 제조:
실시예
62. 화합물 134.
S1 -11-3로부터 제조:
실시예
63. 화합물 121.
S1 -11-4로부터 제조:
실시예
64. 화합물 104.
S1 -11-5로부터 제조:
실시예
65. 화합물 108.
S1 -11-6로부터 제조:
실시예
66. 화합물 143.
S1 -11-7로부터 제조:
실시예
67. 화합물 120.
S1 -11-8로부터 제조:
실시예
68. 화합물 130.
S1 -11-9로부터 제조:
실시예
69. 화합물 123.
S1 -11-10로부터 제조:
실시예
70. 화합물 137.
S1 -11-11로부터 제조:
실시예
71. 화합물 106.
S1 -11-12로부터 제조:
실시예
72. 화합물 100.
S1 -11-13로부터 제조:
실시예
73. 화합물 140.
S1 -11-14로부터 제조:
실시예
74. 화합물 129.
S1 -11-15로부터 제조:
실시예
75. 화합물 118.
S1 -11-16로부터 제조:
실시예
76. 화합물 133.
S1 -11-17로부터 제조:
실시예
77. 화합물 114.
S1 -11-18로부터 제조:
실시예
78 화합물 132.
S1 -11-19로부터 제조:
실시예
79. 화합물 136.
S1 -11-20로부터 제조:
실시예
80. 화합물 142.
S1 -11- 21으로부터 제조:
실시예
81 화합물 122.
S1 -11-22으로부터 제조:
실시예
82. 화합물 146.
S1 -11-23으로부터 제조:
실시예
83. 화합물 126.
S4 -10- 1으로부터 제조:
실시예
84 화합물 113.
S4 -10-2으로부터 제조:
실시예
85: 화합물 128.
S4-10-3으로부터 제조하였다:
실시예
86: 화합물 112.
S4-10-4로부터 제조하였다:
실시예
87: 화합물 116.
S4-10-5로부터 제조하였다:
실시예
88: 화합물 141.
S4-10-6으로부터 제조하였다:
실시예
89: 화합물 115.
S6-2-1로부터 제조하였다:
실시예
90: 화합물 135.
S6-2-2로부터 제조하였다:
실시예
91: 화합물 124.
S6-2-3으로부터 제조하였다:
실시예
92: 화합물 127.
S6-2-4로부터 제조하였다:
실시예
93: 화합물 103.
S6-2-5로부터 제조하였다:
실시예
94: 화합물 105
S8
-1의 합성.
-78℃에서 THF (8 mL) 중의 리튬 디이소프로필아미드 (헥산 중의 1.8 M, 446 μL, 0.804 mmol, 2.2 eq) 및 TMEDA (328 μL, 2.19 mmol, 6 eq)의 용액에 THF (1 mL) 중의 화합물 S1-11-21 (168 mg, 0.402 mmol, 1.1 eq)의 용액을 적상(dropwise) 첨가에 의해 첨가하였다. 그 결과 암적색 용액이 생성되었다. 30분 후에, THF (1.2 mL) 중의 에논 S7-1 (175 mg, 0.362 mmol, 1 eq) 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 -15℃로 데웠다. 그 반응물을 암모늄 클로라이드 (포화됨, 수성 용액, 15 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc (2×30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔(실리사이클(Silicycle), 25 g, 10 내지 25% EtOAc, 헥산 구배) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통한 결과적으로 생성된 오일의 정제는 흰색 고체로서 208 mg의 S8-1(71%)을 제공하였다:
S8
-2의 합성.
플래임-건조된 바이알을 N,N-디메틸바르비투르산(103 mg, 0.66 mmol, 2.6 eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20.1 mg, 0.017 mmol, 0.07 eq)으로 채웠다. 바이알을 진공배기시키고 다시 질소로 세 번 채웠다. 질소 하에 디클로로메탄(탈기됨, 4 mL) 중의 S8-1(205 mg, 0.254 mmol, 1 eq) 용액을 주사기를 통해 준비된 바이알로 옮겨다. 그 결과 생성된 분균질 용액을 35℃의 가열 블록(heating block)에 놓았다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (실리사이클, 12 g, 20 내지 60% EtOAc, 헥산 구배) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통한 결과적으로 생성된 오일의 정제는 오렌지 고체로서 176 mg의 S8-2 (90%)를 제공하였다:
화합물 105의 합성 .
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 S8-2 (9.6 mg, 0.012 mmol, 1 eq) 용액에 HF (50%, 150 μL)의 수성 용액을 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 수성 K2HPO4 용액 (25 mL 중의 2.4 g)에 쏟아 붓고, EtOAc (2×30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 탄소 상의 팔라듐 (10%, 8 mg)을 메탄올 (5:4:1, 1 mL) 중의 디옥산:MeOH:0.5N HCl 이러한 원유의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 격벽으로 맞추고, 진공배시키고, 다시 수소 가스로 세 번 채운 다음, 그 용액을 거품 수소로 3분 동안 탈기시켰다. 그 반응물을 2시간 동안 수소 가스의 대기 하에(벌룬(balloon)) 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고 감압 하에 농축시켰다. 결과적으로 생성된 오일의 예비 역상 HPLC를 Polymerx 10μ RP-γ 100 R 컬럼 [30×21.20 mm, 10 마이크론, 용매 A: 물 중의 0.05 N HCl, 용매 B: 메탄올; 주입량: 1.5 mL (물 중의 0.05 N HCl); 구배: 20 분에 걸쳐 20→80% B; 질량-규제된 분획 수집]을 사용하여 물 자정 시스템상에서 수행하였다. 6.75-7.5분에 용리시키는, 원하는 MW를 지닌 부분을 수집하고 동결-건조시켜 2.0 mg의 원하는 화합물인 화합물 105 (33%)를 제공하였다:
실시예
95: 화합물 111
S8
-4-1의 합성.
THF (1 mL) 중의 S8-2 (30.3 mg, 0.040 mmol, 1 eq) 용액에 브로모아세틸브로마이드 (3.6 μL, 0.041 mmol, 1.05 eq)를 첨가하였다. 5분 후에, 0.75 μL의 브로모아세틸브로마이드 (0.008 mmol, 0.2 eq)를 첨가하고, 이어서 사이클로펜틸아민 (19.5 μL, 0.197 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 1시간 후에, 반응을 완결하고, 그 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미가공 S8-4-1 (이는 추가의 정제 없이 사용하였다)을 제조하였다.
화합물 111의 합성.
1,4-디옥산 (1.8 mL) 중의 이러한 원유의 용액에 HF (50%, 250 μL)의 수성 용액을 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 수성 K2HPO4 용액 (30 mL 중의 3.6 g)에 쏟아 붓고, EtOAc (2×30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 탄소 상의 팔라듐 (10%, 15.1 mg)을 디옥산:MeOH (1:1, 1 mL) 중의 이러한 원유의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 격벽과 맞추고 진공배기시키고, 수소 가스로 세 번 다시 채웠다. 그 반응물을 3시간 동안 수소 가스의 대기 하에 (벌룬) 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜, 팔라듐 촉매를 제거하고 감압 하에 농축시켰다. 결과적으로 생성된 오일의 예비 역상 HPLC를 Polymerx 10μ RP-γ 100 R 컬럼 [30×21.20 mm, 10 마이크론, 용액 A: 물 중의 0.05N HCl, 용액 B: CH3CN; 주입량: 2.4 mL (물 중의 0.05N HCl); 구배: 20분에 걸쳐 20→80% B; 질량-규제된 분획 수집]을 사용하여 물 자정 시스템상에서 수행하였다. 11.0-12.5분에 용리시키는, 원하는 MW를 갖는 분획들을 수집하고, 동결-건조시켜, 2.4 mg의 원하는 화합물인 화합물 111 (9%)을 제공하였다:
실시예
96: 화합물 131.
THF (1 mL) 중의 S8-2 (20.1 mg, 0.026 mmol, 1 eq) 용액에 디메틸아미노아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (85%, 7.4 mg, 0.039 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 2.5시간 후에, 반응 혼합물을 소듐 바이카보네이트 용액 (포화됨, 수성, 3 mL)으로 희석하고, EtOAc (2×7 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 브라인(brine) (2 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켰으며, 감압 하에 농축시켜, S8-4-2 (미도시)를 제조하였다. 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중의 이러한 원유의 용액에 HF (50%, 300 μL)의 수성 용액을 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 수성 K2HPO4 용액 (30 mL 중의 3.6 g)에 쏟아 붓고, EtOAc (2×25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 탄소 상의 팔라듐(10%, 12 mg)을 디옥산:MeOH (1:1, 1 mL) 중의 이러한 원유의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 격벽과 맞추고 공기배기시켰으며, 수소 가스로 세 번 다시 채웠다. 그 반응 혼합물을 2.5시간 동안 수소 가스의 대기 (벌룬) 하에 교반시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과시켜, 팔라듐 촉매를 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 그 결과 생성된 오일의 예비 역상 HPLC을 Polymerx 10μ RP-γ 100 R 컬럼 [30×21.20 mm, 10 마이크론, 용액 A: 물 중의 0.05N HCl, 용액 B: 메탄올; 주입량: 2.0 mL (물 중의 0.05N HCl 중의 20% 메탄올); 구배: 20분에 걸쳐 20→80% B; 질량-규제된 분획 수집]을 사용하여 물 자정 시스템상에서 수행하였다. 8.0-10.2분에 용리시키는, 원하는 MW를 갖는 분획들을 수집하고, 동결-건조시켜 7.0 mg의 원하는 화합물인 화합물 131 (42%)을 제공하였다:
실시예
97: 화합물 139.
THF (1 mL) 중의 S8-2 (21.0 mg, 0.027 mmol, 1 eq)의 용액에 피롤리딘아세틸클로라이드 하이드로클로라이드 (8.4 mg, 0.045 mmol, 1.7 eq)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 소듐 바이카보네이트 용액 (포화됨, 수성, 3.5 mL)으로 희석시키고, EtOAc (2×7 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 브라인 (2 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켰으며, 감압 하에 농축시켜 S8-4-3 (미도시)를 제조하였다. 1,4-디옥산 (1.7 mL) 중의 이러한 원유의 용액에 HF (50%, 300 μL)의 수성 용액을 첨가하였다. 1.5시간 후에, 그 반응 혼합물을 수성 K2HPO4 용액 (30 mL 중의 3.6 g)에 쏟아 붓고, EtOAc (2×25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하였으며, 감압 하에 여과시켰다. 탄소 상의 팔라듐(10%, 15 mg)을 디옥산:MeOH (5:4, 0.90 mL) 중의 이러한 원유의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 격벽과 맞추고, 진공배기시키고 수소 가스로 세 번 다시 채웠다. 그 반응 혼합물을 2.5시간 동안 수소 가스의 대기 (벌룬) 하에 교반시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과시켜, 팔라듐 촉매를 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 결과적으로 생성된 오일의 예비 역상 HPLC를 Polymerx 10 μ RP-γ 100 R 컬럼 [30×21.20 mm, 10 마이크론, 용액 A: 물 중의 0.05N HCl, 용액 B: 메탄올; 주입량: 2.0 mL (물 중의 0.05N HCl 중의 20% 메탄올); 구배: 물 중의 0.05N HCl 중의 20→80% B; 질량-규제된 분획 수집]을 사용하여 물 자정 시스템상에서 수행하였다. 9.4-11.1분에 용리시키는, 원하는 MW를 갖는 분획들을 수집하고, 동결-건조시켜 3.5 mg의 원하는 화합물인 화합물 139 (19%)을 제공하였다:
실시예
98: 화합물 147.
THF (1 mL) 중의 S8-2 (33.0 mg, 0.043 mmol, 1 eq)의 용액에 브로모아세틸브로마이드 (4.1 μL, 0.047 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 40분 후에, (S)-(+)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 염 (15.6 mg, 0.124 mmol, 3 eq)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (18 μL, 0.126 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 추가적인 19시간 후에, 추가의 피롤리딘 염 (32 mg, 0.254 mmol, 6 eq) 및 트리에틸아민 (54 μL, 0.387 mmol, 9 eq)을 첨가하였다. 20시간 후에, 그 혼합물을 브라인 (8 mL), 물 (1.5 mL)로 희석시키고, EtOAc (2×30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 S8-4-4 (미도시)를 제조하였다. 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 이러한 원유의 용액에 HF (50%, 250 μL)의 수성 용액을 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 수성 K2HPO4 용액 (30 mL 중의 3 g)에 쏟아 붓고 EtOAc (2×30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 탄소 상의 팔라듐 (10%, 16.5 mg)을 디옥산:MeOH (1:1, 1 mL) 중의 이러한 원유의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 격벽과 맞추고 진공배기시켰으며, 수소 가스로 세 번 다시 채웠다. 그 반응물을 2시간 동안 수소 가스의 대기 (벌룬) 하에 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 결과적으로 생성된 오일의 예비 역상 HPLC를 Polymerx 10 μ RP-γ 100 R 컬럼 [30×21.20 mm, 10 마이크론, 용액 A: 물 중의 0.05 N HCl, 용액 B: CH3CN; 주입량: 2.4 mL (물 중의 0.05N HCl); 구배: 15분에 걸쳐 10→60% B; 질량-규제된 분획 수집]을 사용하여 물 자정 시스템상에서 수행하였다. 6.3-7.3분에 용리시키는 원하는 MW를 갖는 분획들을 수집하고 동결-건조시켜 7.8 mg의 원하는 화합물인 화합물 147 (27%)을 제공하였다:
실시예
99: 화합물 109.
화합물 150 (7.9 mg, 0.013 mmol)을 메탄올 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (1 mL), 및 메탄올 (0.2 mL) 중의 0.5M HCl 중에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐 (데구사(Degussa), 10 wt%, ~2 mg)을 첨가하였다. 수소 대기를 주입하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 그 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 그 물질을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐 (데구사, 10 wt%, ~20 mg)을 첨가하였다. 수소 대기를 주입하고, 그 반응 혼합물을 밤새도록 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 그 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 그 물질을 Phenomenex Polymerx 10μ RP 100A 컬럼 [10 μm, 30×21.20 mm; 유동률, 20 mL/분; 용액 A: 물 중의 0.05N HCl; 용액 B: 메탄올; 구배: 20→100% B; 질량-규제된 분획 수집]을 구비한 물 자정 시스템상에서 정제시켰다. 원하는 MW를 갖는 분획들을 수집하고, 동결-건조시켜 1.2 mg (16%, 2 단계)의 원하는 생성물 화합물 109을 노란색 고체로서 수득하였다:
실시예
100: 화합물 201
S10
-1의 합성.
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (1.55 g, 4.51 mmol)를 THF (15 mL) 중의 포타슘 t-부톡사이드 (0.506 g, 4.51 mmol)의 현탁액에 첨가하여, 즉시 적색 용액을 제공하였다. 15분 후에, THF (5 mL) 중의 화합물 S1-7 (1.00 g, 2.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc (2×)로 추출하였다. 결합된 추출물들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 그 물질을 컬럼 크로마토그래피 (Biotage 20 g 컬럼, 0 내지 6% EtOAc, 헥산 구배)에 의해 정제하여, 986 mg (93%)의 화합물 S10-1을 두 개의 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 493.04, 495.04 (M+Na).
S10
-2의 합성.
i-프로필 마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액 (케메탈 푸트 코포레이션, THF 중의 1.2M 용액, 8.5 mL, 10.2 mmol)을 THF (20 mL) 중의 화합물 S10-1 (956 mg, 2.03 mmol)의 -50℃ 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃로 데웠다. N,N-디메틸포름아미드 (1.25 mL, 16.2 mmol)를 첨가하고, 그 반응물을 실온으로 데웠다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 (포화됨, 수성 용액)로 켄칭시키고, EtOAc (2×)로 추출하였다. 결합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 그 물질을 컬럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 컬럼, 5 내지 40% EtOAc, 헥산 구배)에 의해 정제시켜, 205 mg(24 %)의 화합물 S10-2을 수득하였다. 헥산 중의 20% EtOAc에서 Rf = 0.23;
S10
-3-1의 합성.
네오펜틸아민 (0.077 mL, 0.66 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 및 아세트산 (0.038 mL, 0.66 mmol) 중의 화합물 S10-2 (55.5 mg, 0.132 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (83.9 mg, 0.396 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 (포화됨, 수성 용액, 2×)로 세척시켰다. 유기물들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 53.3 mg (88% 조생성물)의 화합물 S10-3-1을 수득하였다:
S10
-4-1의 합성.
THF (2 mL) 중의 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5M 용액, 0.045 mL, 0.11 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.016 mL, 0.11 mmol)으로부터 -40℃에서 리튬 디이소프로필아미드를 제조하였다. 그 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, TMEDA (0.040 mL, 0.27 mmol)를 첨가하고, 이어서 THF (1 mL) 중의 화합물 S10-3-1 (24.9 mg, 0.0539 mmol)의 용액을 적상 첨가하였다. 색상 변화는 관찰되지 않았으며, 이에 따라 추가적인 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중의 2.0M 용액, 0.060 mL, 0.12 mmol)를 딥 레스(deep red) 색상 용액이 지속될 때까지 첨가하였다. 15분 후에, THF (1 mL) 중의 에논 S7-1 (21.7 mg, 0.045 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 -20℃로 데웠다. 그 반응물을 암모늄 클로라이드 (포화됨, 수성 용액)의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc (2×)로 추출하였다. 결합된 추출물들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 그 물질을 Sunfire Prep C18 OBD 컬럼 [5 μm, 19×50 mm; 유동률, 20 mL/분; 용액 A: 0.1% HCO2H를 갖는 H2O; 용액 B: 0.1% HCO2H를 갖는 CH3CN; 구배: 50→100% B; 질량-규제된 분획 수집]을 구비한 물 자정 시스템상에서 정제시켜, 18.9 mg (49%)의 원하는 생성물 S10-4-1을 노란색 고체로서 수득하였다:
화합물 201의 합성.
수성 HF (0.4 mL, 48%)를 플라스틱 바이알 내의 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 S10-4-1 (18.9 mg, 0.022 mmol)의 용액에 첨가하였다. 밤새도록 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (15 mL) 중의 K2HPO4 (4.8 g) 용액에 쏟아 부었다. 그 혼합물을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 결합된 EtOAc 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 그 물질을 메탄올 (2 mL), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중의 0.5M HCl에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐 (데구사, 10 wt%, ~5 mg)을 첨가하였다. 수소 대기를 주입하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 그 물질을 Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A 컬럼 [10 μm, 30×21.20 mm; 유동률, 20 mL/분; 용액 A: 물 중의 0.05N HCl; 용액 B: CH3CN; 구배: 0→70% B; 질량-규제된 분획 수집]을 구비한 물 자정 시스템상에서 정제하였다. 원하는 MW를 갖는 분획들을 수집하고, 동결 건조시켜 7.8 mg (57%, 2 단계)의 원하는 생성물인 화합물 201을 노란색 고체로서 수득하였다:
하기 화합물은 화합물 201의 경우와 비슷한 방법에 의해, S10-3-1에 대해 적절한 테트라하이드로이소퀴놀린을 치환시킴으로써 제조하였다. 절적한 테트라하이드로이소퀴놀린은 S10-3-1의 경우와 비슷한 방법으로, 네오펜틸아민에 대해 적절한 아민을 치환시킴으로써 제조하였다.
실시예
101: 화합물 200.
노란색 고체:
S10-3-2, 
로부터 제조하였다:
실시예
102 화합물 202.
노란색 고체:
S10-3-3, 
으부터 제조하였다:
실시예
103:
페닐
5-(
벤질옥시
)-8-
플루오로
-7-
메틸
-2-프로필-1,2,3,4-
테트
라하이드로이소퀴놀린-6-
카복실레이트
(
S11
-4-1)의 제조
S11
-1의 합성.
메탄올 (50 mL) 중의 화합물 S1-7 (3.99 g, 8.99 mmol, 1 eq)의 교반된 현탁액에 소듐 보로하이드라이드 (420 mg, 11.1 mmol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 가스 방출이 분명하였다; 용액은 5분 후에 균질하였다. 40분 후에, 반응을 완결하였다. 그 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액 (40 mL), 물 (10 mL)에 쏟아 붓고, EtOAc (3×75 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미가공 물질 (2.13 g, 4.30 mmol, 1 eq)을 톨루엔으로부터 세 번 공비 건조시키고, 진공에서 2시간 동안 건조시켰다. -50℃에서 N2 하에 THF (90 mL) 중의 이러한 브로마이드 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착물 (THF 중의 1.2M 용액, 37.4 mL, 44.9 mmol, 5 eq)을 10분에 걸쳐 적상으로 첨가하였다. 그 결과 생성된 어두운 노란색 용액을 1시간에 걸쳐 0℃로 데웠다. 디메틸포름아미드 (5.57 mL, 71.9 mmol, 8 eq)를 적상 첨가시키고, 그 용액을 1.5시간 동안 40℃로 가열시켰다. 그 반응 용액을 포화된 수성 NH4Cl 용액 (45 mL), 물 (20 mL)에 쏟아 붓고, EtOAc (2×100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. MS (ESI) m/z 393.32 (M-H).
S11
-2의 합성.
플래임-건조된 플라스크를 질소 하에 냉각시키고, 포타슘 tert-부톡사이드 (1.78 g, 15.8 mmol, 2 eq)로 채웠으며, 진공배기시키고 N2로 다시 채웠으며, THF (80 mL)로 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (5.43 g, 15.8 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 그 결과 생성된 적색 용액을 30분 동안 실온으로 데웠으며, THF (15 mL) 중의 S11-1 (3.11 g, 7.88 mmol, 1 eq)의 용액을 천천히 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응물을 물 (45 mL)로 희석시키고, EtOAc (2×75 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 브라인으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (Redisep, 220 g, 5 내지 40% EtOAc, 헥산 구배) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통한 결과적으로 생성된 원유의 정제는 각각 S11-2의 E 및 Z 이성질체 1.57 g 및 949 mg (총 75%, 1.65:1 E:Z)를 노란색 오일로서 제공하였다:
S11
-3의 합성.
디클로로메탄 (4.6 mL) 중의 S11-2 (196 mg, 0.464 mmol, 1 eq)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (239 mg, 0.563 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 1시간 후에, 용액을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (2×30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (10 mL), 브라인 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 그 물질을 추가의 정제 또는 분석(characterization) 없이 그 다음 반응에 즉시 사용하였다.
S11
-4-1의 합성.
디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 미가공 화합물 S11-3 (0.116 mmol)에 아세트산 (33 μL, 0.58 mmol, 5 eq)을 첨가하고, 프로필아민 (48 μL, 0.58 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 50분 후에, 용액의 색상은 딥 레드였다. 2시간 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (123 mg, 0.58 mmol, 5 eq)를 그 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액 색상은 노란색으로 바랬다. 추가적인 17.5시간 후에, 반응 혼합물을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (4 mL)로 희석시키고, EtOAc (2×8 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 브라인 (3 mL)으로 세척시키고, 건조하고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (Biotage, 10 g, 2 내지 20% EtOAc, 헥산 구배) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통한 결과적으로 생성된 원유의 정제는 29 mg의 S11-4-1 (57%)를 투명한 오일로서 제공하였다:
하기 중간체들은 합성 S11-4-1에 사용된 방법에 따라 제조하였다.
실시예
104:
S11
-4-2.
실시예
105:
S11
-4-3.
실시예
106:
S11
-4-4.
실시예
107:
S11
-4-5.
실시예
108:
S11
-4-6.
실시예
109:
S11
-4-7.
실시예
110:
S11
-4-8.
실시예
111:
S11
-4-9.
실시예
112 화합물 304.
S11
-5-1의 합성.
-78℃에서 THF (2 mL) 중의 리튬 디이소프로필아미드 (헥산 중의 1.8M, 73μL, 0.132 mmol, 2.4 eq) 및 TMEDA (41 μL, 0.275 mmol, 6 eq)의 용액에 THF (400 μL) 중의 화합물 S11-4-1 (29 mg, 0.065 mmol, 1.1 eq)의 용액을 적상 첨가에 의해 첨가하였다. 그 결과 암적색 용액이 생성되었다. 10분 후에, THF (400 μL) 중의 에논 S7-1 (27 mg, 0.055 mmol, 1 eq) 용액을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 -20℃로 데웠다. 그 반응물을 암모늄 클로라이드 (포화됨, 수성 용액, 800 μL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc (2×30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (Biotage, 10 g, 5 내지 40% EtOAc, 헥산 구배) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 결과적으로 생성된 오일의 정제는 25 mg의 S11-5-1 (55%)를 제공하였다:
화합물 304의 합성.
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 S11-5-1 (25 mg, 0.030 mmol, 1 eq)의 용액에 HF (50%, 300 μL)의 수성 용액을 첨가하였다. 15.5시간 후에, 반응 혼합물을 수성 K2HPO4 용액 (30 mL 중의 3.6 g)에 쏟아 붓고, EtOAc (2×30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 탄소 상의 팔라듐 (10%, 16 mg)을 디옥산:MeOH (1:1, 1 mL) 중의 이러한 원유의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 격벽과 맞추고 진공배기시켰으며 수소 가스로 세 번 다시 채웠다. 반응물을 1시간 동안 수소 가스의 대기 (벌룬) 하에 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 결과적으로 생성된 오일의 예비 역상 HPLC를 Polymerx 10μ RP-γ 100 R 컬럼 [30×21.20 mm, 10 마이크론, 용액 A: 물 중의 0.05N HCl, 용액 B: 메탄올; 주입량: 1.5 mL (물 중의 0.05N HCl); 구배: 15분에 걸쳐 30→70% B; 질량-규제된 분획 수집]을 사용하여 물 자정 시스템상에서 수행하였다. 6.0-8.3분에 용리시키는 원하는 MW를 갖는 분획들을 수집하고 동결건조시켜 8.4 mg의 원하는 화합물인 화합물 304 (45%)을 제공하였다:
화학식 IV의 하기 화합물은 화합물 304의 방법에 따라, S11-4-1 대신에 적절한 N-치환된 페닐 5-(벤질옥시)-8-플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실레이트 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예
113: 화합물 307.
S11-4-2로부터 제조하였다:
실시예
114: 화합물 306.
S11-4-3으로부터 제조하였다:
실시예
115: 화합물 306.
S11-4-4로부터 제조하였다:
실시예
116: 화합물 300.
S11-4-5로부터 제조하였다:
실시예
117: 화합물 301.
S11-4-6으로부터 제조하였다:
실시예
118: 화합물 305.
S11-4-7로부터 제조하였다:
실시예
119: 화합물 302.
S11-4-8로부터 제조하였다:
실시예
120: 화합물 308.
S11-4-9로부터 제조하였다:
실시예
121: 화합물 400.
S12
-1의 합성.
MeOH 중의 화합물 S1-7 (10 g, 22.60 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 트리메틸오르쏘포르메이트 (4.8 g, 45.20 mmol, 2.0 equiv) 및 TsOH.H2O (0.13 g, 0.68 mmol, 0.03 equiv)를 실온에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 가열하여 밤새도록 환류시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고 증발 건조시켰다. 실리카 겔 (석유 에테르:EtOAc를 100:1 내지 30:1로) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 조생성물을 정제시켜, 화합물 S12-1을 밝은 노란색 고체로서 얻었다 (10g, 91%):
S12
-2의 합성.
무수 1,4-디옥산(dioxan1) (5 mL) 중의 브로마이드 S12-1 (500 mg, 1.02 mmol, 1 eq)에 벤질아민 (0.165 mL, 1.50 mmol, 1.5 eq), 세슘 카보네이트 (0.585 g, 1.80 mmol, 1.8 eq), XantPhos (70 mg, 0.12 mmol, 0.12 eq), 및 Pd2(dba)3 (20 mg, 0.02 mmol, 0.02 eq)를 첨가하였다. 그 혼합물을 밀봉하고, 온화하게 교반시키면서 5분에 걸쳐 거품 건조 질소에 의해 탈기시키고, Biotage 마이크로웨이브 반응기에서 25분 동안 160℃에서 가열시켰으며, 실온으로 냉각시켰다. LC/MS 분석기는 출발 물질의 완전한 소모 및 주 생성물로서 원하는 2차 아민 S12-2의 발생을 나타내었다.
총 2.45 g의 브로마이드 S12-1을 전술한 과정 당 500 mg 배치로 처리하였다. 그 반응 혼합물들을 결합시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (100 mL)로 희석시켰으며, EtOAc (200mL×1, 50mL×2)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 결합시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰으며, 감압 하에 농축시켰다. 0% 내지 10%의 EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 원하는 생성물 S12-2를 오렌지색 오일로 수득하였다 (1.68 g, 65%): Rf 0.70 (20% EtOAc/헥산);
S12
-3의 합성.
무수 DMF (6 mL) 중의 2차 아민 S12-1 (1.47 g, 2.85 mmol, 1 eq)에 NaH (250 mg, 미네랄 오일 중의 60%, 6.30 mmol, 2.2 eq)를 첨가하였다. 노란색 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. NaI (43 mg, 0.28 mmol, 0.1 eq) 및 벤질 브로마이드 (0.82 mL, 6.90 mmol, 2.4 eq)를 첨가하였다. 반응물 (딥-오렌지색)을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (100 mL×2) 및 브라인 (50 mL×1)으로 세척하였으며, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 0% 내지 10%의 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 원하는 3차 아민 S12-3을 페일유(pale oil)로서 수득하였다 (1.16 g, 67%): Rf 0.33 (10% EtOAc/헥산);
그 화합물을 상응하는 벤질 에스터 (페닐 에스터 대신 사용), (이는 다음 단계 이전에 제거하지 않았다)로 오염시켰다.
S12
-4의 합성.
-78℃에서 무수 THF (10 mL) 중의 디이소프로필아민 (0.30 mL, 2.12 mmol, 1.1 eq)에 n-BuLi (1.33 mL, 1.6 M/헥산, 2.12 mmol, 1.1 eq)을 적상으로 첨가하였다. 엷은 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, -78℃로 냉각시켰다. TMEDA (0.35 mL, 2.33 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 이어서 화합물 S12-3 (1.16 g, 1.92 mmol, 1 eq, in 30 mL THF)를 적상으로 5분의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 딥-레드 용액을 -78℃에서 30분간 교반시켰다. LHMDS (2.12 mL, 1.0 M/THF, 1.1 eq)를 첨가하고, 이어서 에논 S7-1 (0.96 g, 10 mL THF 중의 1.92 mmol)을 적상으로 2분의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 그 결과 생성된 노란색 용액을 천천히 0℃까지 3시간의 기간에 걸쳐 데우고, EtOAc (200 mL) 및 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (100 mL)로 희석시켰다. EtOAc 층을 수집하였다. 수성 층을 보다 많은 EtOAc (50 mL × 2)로 추출하였다. 결합된 EtOAc 용액을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 0% 내지 15%의 EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 원하는 생성물을 노란색 고체로서 수득하였다 (0.77g, 40%): Rf 0.50 (20% EtOAc/헥산);
0.52 g의 화합물 S12-3을 회수하였다.
S12
-5의 합성.
THF (10 mL) 중의 화합물 S12-4 (0.77 g, 0.78 mmol, 1 eq)에 3N HCl/물 (2 mL, 최종 [HCl] = 0.5 M)을 첨가하였다. 딥-옐로우 색상의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (100 mL × 2) 및 브라인 (50 mL × 1)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조생성물을 딥-오렌지색 고체로서 수득하였다 (0.72 g, 97%): MS (ESI) m/z 948.4 (M+H), C56H59FN3O8Si 948.4에 대해 계산함.
S12
-7-1의 합성.
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중의 알데하이드 S12-5 (95 mg, 0.10 mmol, 1 eq)에 글리신 벤질 에스터 (50 mg, TsOH 염, 0.15 mmol, 1.5 eq), 트리에틸아민 (0.022 mL, 0.16 mmol, 1.6 eq), HOAc (0.024 mL, 0.42 mmol, 4 eq), 및 Na(OAc)3BH (32 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 딥-레드색 용액이 노란색이 되었으며 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이소부티르알데하이드 (0.032 mL, 0.35 mmol, 3.5 eq) 및 Na(OAc)3BH (82 mg, 0.40 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 그 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, EtOAc (20 mL)로 희석하였으며, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (10 mL × 1) 및 브라인 (10 mL × 1)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물 (S12-7-1)을 노란색 잔류물로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 1153.5 (M+H), C69H78FN4O9Si 1153.6에 대해 계산함.
S12
-8-1의 합성.
미가공 화합물 S12-7-1을 THF (1.5 mL)에 용해시키고, 50%의 HF/물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 노란색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 교반시키면서 K2HPO4/물 (20 mL 물 중의 5 g)에 첨가하였다. 그 혼합물을 EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 결합시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 노란색 잔류물로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 1039.5 (M+H), C63H63FN4O9 1038.5에 대해 계산함.
상기 조생성물 (0.10 mmol, 1 eq)을 메탄올 (3 mL) 및 1,4-디옥산 (1 mL)에 용해시켰다. 10%의 Pd-C (21 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) 및 0.5N HCl/메탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 수소로 퍼징시키고, 1 atm의 수소 하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 촉매를 작은 셀라이트 패드로 걸러내고, 메탄올 (2 mL × 3)로 세척하였다. 노란색 메탄올 용액을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 얻었으며, 이를 HPLC로 정제시켜 원하는 생성물 (S12-8-1)을 노란색 고체로서 수득하였다 (26 mg, HCl 염, 전체 37%):
화합물 400의 합성.
상기 아미노산 S12-8-1 (20 mg, HCl 염, 0.029 mmol, 1 eq)을 무수 DMF (5 mL)에 용해시켰다. DIEA (0.0067 mL, 0.039 mmol, 1.3 eq) 및 DCC (12 mg, 0.058 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 그 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 0.5N HCl/메탄올 (0.5 mL)을 첨가하였다. 강력한 교반을 하면서 그 반응 혼합물을 에테르 (500 mL)에 적상으로 첨가하였다. 노란색 침전물을 작은 셀라이트 패드 상에 수집하고, 보다 많은 에테르 (10 mL × 3)로 세척하고, 메탄올 (10 mL × 3)로 용리시켰다. 노란색 메탄올 용액을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC로 정제시켜 원하는 생성물인 화합물 400을 오렌지색 고체로 수득하였다 (8 mg, 43%):
하기 화합물은 화합물 400과 비슷하게, 적절한 중간체 S12-6 또는 S12-7을 사용하여 제조하였다.
실시예
122: 화합물 426
실시예
123 화합물 416:
화합물 416
실시예
124 화합물 403:
화합물 403
실시예
125 화합물 411:
화합물 411
실시예
126 화합물 419:
화합물 419
실시예
127 화합물 428:
화합물 428
실시예
128 화합물 410:
화합물 410
실시예
129 화합물 418:
화합물 418
실시예
130 화합물 401:
화합물 401
실시예
131 화합물 402:
화합물 402
실시예
132 화합물 422:
화합물 422
실시예
133 화합물 425:
화합물 425
실시예
134 화합물 407:
화합물 407
실시예
135 화합물 413:
화합물 413
실시예
136 화합물 424:
화합물 424
실시예
137 화합물 421:
화합물 421
실시예
138 화합물 415:
화합물 415
실시예
139 화합물 406:
화합물 406
실시예
140 화합물 423:
화합물 423
실시예
141 화합물 420:
화합물 420
실시예
142 화합물 409:
화합물 409
실시예
143 화합물 405:
화합물 405
실시예
144 화합물 412:
화합물 412
실시예
145 화합물 404:
화합물 404
실시예
146 화합물 414:
화합물 414
실시예 147 화합물 417: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.
화합물 417
실시예
148 화합물 427
S13
-1의 합성.
S13
-1
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 S1 -4 (14.47g, 56.30 mmol, 1.0 당량, 크루드), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.90 g, 2.80 mmol, 0.05 당량), 1,2-디클로로에탄 (60 mL), 및 물 (60 mL)을 첨가하였다. 분명한 이중층을 20 ℃ 물 배스에서 냉각시켰다. 질산 (7.2 mL, 70 wt%, 112.60 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 온도를 26 ℃로 천천히 올렸다. 반응물을 실온에서 밤새도록(19 시간) 교반하였다. TLC (헵탄/EtOAc = 9.5/0.5)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 유기 층을 분리하였고, 물 (60mL x 2) 및 브라인으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용액을 제거하여 갈색 오일로서 화합물 S13 -1을 생성하였으며, 이는 가만히 있어 고체화되었다 (17.71 g, 정량). 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
S13
-2의 합성.
S13
-2
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 S13 -1 (17.7 g, 56.30 mmol 1.0 당량), 아세톤 (177 mL), 무수 포타슘 카보네이트 (15.6 g, 113.00 mmol, 2.0 당량), 및 포타슘 아이오다이드 (0.47 g, 2.80 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 실온에서 교반되는 현탁액에 벤질 브로마이드 (7.03 mL, 59.10 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 그 다음에 56 ℃ 4시간 동안 가열하였다. TLC (헵탄/EtOAc = 9/1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 고체를 여과로 제거하였고 아세톤 (30 mL)으로 세척하였다. 여과된 것을 농축하여 페이스트를 생성하였다. 페이스트를 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE, 120 mL) 및 물 (80 mL) 사이에 분할하였다. 유기 층을 물 (80 mL) 및 브라인으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰고, 농축하여 갈색 오일로서 화합물 S13 -2를 생성하였다(21.09 g, 98%). 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
S13
-3의 합성
S13
-3
1 L 둥근 바닥 플라스크에 화합물 S13 -2 (21.08 g, 55.40 mmol, 1.0 당량) 및 THF (230 mL)를 첨가하였다. 용액을 차가운 물 배스에서 10 ℃까지 냉각하였다. 물 (230 mL)을 함유하는 또 다른 500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 소듐 하이드로설파이트 (Na2S2O4, 56.7 g, 276.80 mmol, 5.0 당량)를 교반하면서 천천히 첨가하였다. 소듐 하이드로설파이트의 수성 용액을 화합물 S13 -2의 THF 용액에 첨가하였다. 첨가 이후에 온도는 재빨리 10 ℃에서 20.4 ℃까지 올랐다. 차가운 물 배스를 실온까지 밤새도록 천천히 데우면서 노란 현탁액을 교반하여 오렌지 탁한 용액을 생성하였다. 이 기간 동안의 반응 온도는 15 ℃ 내지 19 ℃였다. TLC (헵탄/EtOAc = 9/1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 오렌지 탁한 용액을 EtOAc (460 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (150 mL x 2) 및 브라인으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰고, 감압 하에서 농축하여 갈색 오일로서 조 생성물을 생성하였다. 조 생성물을 헵탄/EtOAc 9/1로 녹여서 분리하는(eluted with) 플래시 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물 S13 -3 (15.83 g, 80%, 3 단계)을 수득하였다.
S13
-4의 합성.
S13
-4
DMF (30 mL) 내의 화합물 S13 -3 (5.50 g, 16.65 mmol, 1 당량)에 Boc2O (8.54 g, 39.13 mmol, 2.5 당량), DIEA (8.18 mL, 46.96 mmol, 3 당량), 및 DMAP (102 mg, 0.84 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였으며, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하였으며, 물 (500 mL), 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (100 mL) 및 브라인 (100 mL)으로 세척하였으며, 소듐 설페이트로 건조시켰으며, 감압 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0% → 5% 에틸 아세테이트/헥산)로 백색 고체로서 원하는 생성물 S13 -4를 수득하였다 (6.12 g, 71%): Rf 0.80 (20% 에틸 아세테이트/헥산); MS (electrospray) m/z 574.3 (M+Na), C31H34FNNaO7 574.2에 대해 계산함.
S13
-5의 합성.
S13
-5
THF (10 mL) 내의 디이소프로필아민 (1.70 mL, 12.00 mmol, 1.2 당량)에 -78 ℃에서 nBuLi (4.80 mL, 2.5 M/헥산, 12.00 mmol, 1.2 당량)을 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 0 ℃ 에서 10분 동안 교반하였고 -78 ℃로 재냉각시켰다. THF (10 mL) 내의 화합물 S13 -4 (5.52 g, 10.00 mmol, 1 당량)를 5 분의 기간 동안 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과로 생긴 짙은 오렌지 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 DMF (0.98 mL, 12.50 mmol, 1.25 당량)를 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과로 생긴 옅은 노란 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세트산 (0.90 mL)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 데웠으며, 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (100 mL)로 희석하였고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합하였고, 소듐 설페이트로 건조시켰으며, 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 (0% → 10%)의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 오렌지 폼으로서 원하는 생성물 S13 -5를 수득하였다(2.04 g, 43%): Rf 0.45 (20% 에틸 아세테이트/헥산); MS (electrospray) m/z 534.3 (M+CH3OH+Na), C28H30FNNaO7 534.2에 대해 계산함.
S13 -6-1의 합성 .
S13
-6-1
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 내의 화합물 S13 -5 (1.00 g, 2.08 mmol, 1 당량)에 (R)-(-)-루시놀(leucinol) (0.27 g, 2.30 mmol, 1.1 당량), 아세트산 (0.30 mL, 5.24 mmol, 2.5 당량), 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.66 g, 3.11 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척하였으며, 소듐 설페이트로 건조시켰으며, 감압 하에서 농축하여 노란 고체로서 조 생성물을 생성하였다(정량): Rf 0.55 (에틸 아세테이트); MS (electrospray) m/z 581.1 (M+H), C33H42FN2O6 581.3에 대해 계산함.
S13 -7-1의 합성 .
S13
-7-1
아세토니트릴 (20 mL) 내의 화합물 S13 -6-1 (0.52 g, 0.90 mmol)에 소듐 바이카보네이트 (0.16 g, 1.95 mmol, 2.2 당량), 알릴 브로마이드 (0.15 mL, 1.80 mmol, 2.0 당량), 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (33 mg, 0.09 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 24시간 동안 가열하였고, 실온으로 냉각하였고, 물 (100 mL)로 희석하였고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 1, 50 mL x 2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 결합하였고, 소듐 설페이트로 건조시켰고, 감압 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0% → 60% 에틸 아세테이트/헥산)로 백색 고체로서 원하는 생성물 S13 -7-1을 수득하였다(0.37 g, 66%): Rf 0.60 (30% 에틸 아세테이트/헥산);
S13
-8-1의 합성
.
S13
-8-1
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 내의 화합물 S13 -7-1 (0.35 g, 0.56 mmol, 1 당량)에 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.15 mmol, 2 당량), DMAP (14 mg, 0.11 mmol, 0.2 당량), 및 메탄설포닐 클로라이드 (65 μL, 0.84 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (50 mL x 2) 및 브라인 (50 mL)으로 세척하였고, 소듐 설페이트로 건조시켰으며, 감압 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0% → 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 노란 오일로서 원하는 생성물을 수득하였다(0.36 g, 80%): Rf 0.60 (20% 에틸 아세테이트/헥산);
S13
-9-1의 합성.
무수 DMF (15 mL) 내의 화합물 S13 -8-1 (0.22 g, 0.34 mmol, 1 당량)에 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (25 mg, 0.068 mmol, 0.2 당량) 및 소듐 하이드라이드 (27 mg, 미네랄 오일 내에서 60%, 0.68 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (200 mL), 물 (200 mL) 및 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, 소듐 설페이트로 건조시켰고, 감압 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0% → 8% 에틸 아세테이트/헥산)로 무색 오일로서 원하는 생성물 S13 -9-1을 수득하였다 (85 mg, 42%): Rf 0.75 (15% 에틸 아세테이트/헥산); 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 호변이성질체(tautomers)의 혼합물, 착물; MS (electrospray) m/z 603.5 (M+H), C36H44FN2O5 603.3에 대해 계산함.
S13
-10-1의 합성.
S13
-10-1
무수 THF (1 mL) 내의 디이소프로필아민 (44 μL, 0.31 mmol, 2.2 당량)에 -78 ℃에서 nBuLi (0.20 mL, 1.6 M/헥산, 0.32 mmol, 2.2 당량)를 한 방울씩 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 10분 동안 교반하였고 -78 ℃로 재냉각하였다. TMEDA (53 μL, 0.35 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였으며, 이어서 무수 THF (2 mL) 내의 화합물 S13 -9-1 (85 mg, 0.14 mmol, 1 당량)을 3분의 기간 동안 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과로 생긴 짙은 빨간 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 THF (2 mL) 내의 Enone S7 -1 (68 mg, 0.14 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과로 생긴 옅은 갈색 용액을 1 시간의 기간 동안 -78 ℃에서 -20 ℃로 교반하면서 점차적으로 데웠다. 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척하였고, 소듐 설페이트로 건조시켰고, 감압 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0% → 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 노란 오일로서 원하는 생성물 S13 -10-1을 수득하였다(103 mg, 74%): Rf 0.20 (10% 에틸 아세테이트/헥산); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 호변이성질체의 혼합물, 착물; MS (electrospray) m/z 991.8 (M+H), C56H72FN4O9Si 991.5에 대해 계산함.
화합물 427의 합성.
화합물 427
THF (1 mL) 내의 화합물 S13 -10-1 (21 mg, 0.021 mmol)에 48% 수성 HF (1 mL)를 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후에, 노란 반응 용액을 빠른 교반과 함께 25% 수성 K2HPO4 (40 mL)에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합하였고, 소듐 설페이트로 건조시켰고, 감압 하에서 농축하여 노란 잔여물로서 조 생성물을 생성하였다: MS (electrospray) m/z 777.6 (M+H), C56H72FN4O9Si 777.4에 대해 계산함.
메탄올 (3 mL) 및 1,4-디옥산 (1 mL) 내의 상기 중간체에 0.5 M HCl/메탄올 (1 mL) 및 10% Pd-C (9 mg, 0.004 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 퍼징하였고 1 atm 수소 공기 하에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 작은 셀라이트 패드로 촉매를 여과하여 제거하였고 메탄올 (1 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. Preparative HPLC 정제로 밝은 노란 고체로서 원하는 생성물 화합물 427을 수득하였다(4.1 mg, 전체 33%):
실시예
149 화합물 408.
S13
-12-1의 합성.
S13
-12-1
메틸렌 클로라이드 (2 mL) 내의 화합물 S13 -10-1 (80 mg, 0.081 mmol, 1 당량)에 N,N-디메틸바르비투르산 (31 mg, 0.25 mmol, 3 당량) 및 Pd(PPh3)4 (4.7 mg, 0.004 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 2분 동안 질소를 버블링함으로써(bubbling) 반응 혼합물을 탈기시켰으며 24시간 동안 교반하면서 40 ℃에서 가열하였다. 교반을 실온에서 또 다른 24시간 동안 계속하였다. 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합하였고, 소듐 설페이트로 건조시켰고, 감압 하에서 농축하여 노란 고체로서 조 생성물을 수득하였다: MS (electrospray) m/z 951.8 (M+H), calcd for C53H68FN4O9Si 951.5.
화합물 408의 합성.
화합물 408
화합물 427에 대해서와 유사한 절차를 사용하여 화합물 S13 -12-1 (0.027 mmol)로부터 제조함 (오렌지 고체, 4.6 mg, 30% overall):
실시예
150 화합물 429.
화합물 429
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 내의 화합물 S13 -12-1 (0.054 mmol)에 아세트산 (10 μL, 0.17 mmol, 3 당량), 포름알데히드 (8 μL, 36.5% 수성 용액, 0.11 mmol, 2 당량), 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (27 mg, 0.13 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가 포름알데히드 (8 μL, 36.5% 수성 용액, 0.11 mmol, 2 당량) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (10 mg, 0.048 mmol, 0.9 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 또 다른 20분 동안 교반하였다. 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합하였고, 소듐 설페이트로 건조하였고, 감압 하에서 농축하여 노란 고체로서 조 생성물을 수득하였다: MS (electrospray) m/z 965.4 (M+H), C54H70FN4O9Si 965.5에 대해 계산함.
그 다음에 화합물 427에 대해서와 유사한 절차를 사용하여 상기 중간체의 보호를 해제하여(deprotect) 오렌지 고체로서 원하는 생성물 화합물 429를 수득하였다 (5.6 mg, 전체 15%):
실시예
151. 항 박테리아 활성.
본 발명의 화합물에 대한 항 박테리아 활성을 다음과 같은 프로토콜에 따라 연구하였다.
최소 저해 농도(
MIC
) 검출법
MIC를 임상 및 실험 표준 기관 (CLSI) 가이드 (예를 들어, CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; nineteenth information supplement, CLSI 문서 M100-S19, CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898, USA, 2009)에 따라 결정하였다. 요약하면, 동결된 박테리아 균주를 해동시키고 뮤엘러 힌톤 보로쓰(MHB) 또는 다른 적합한 배지(연쇄상 구균은 혈액을 필요로 하고, 해모필러스 균은 헤민 및 NAD를 필요로 함)로 서브 배양을 하였다. 밤새 인큐베이션 한 후에, 균주를 뮤에러 힌톤 아가에서 서브 배양하고 다시 밤새 인큐베이션하였다. 콜로니를 적합한 콜로니 형태 및 오염 방지를 위하여 관찰하였다. 분리된 콜로니를 선별하여 0.5 맥파랜드 기준과 동등한 초기 접종량을 준비하였다. 초기 접종량을 추후 사용을 위해 1:125로 MHB를 사용하여 희석하였다(이는 작업 접종량임). 시험 화합물을 멸균액에서 희석하여 준비하여 최종 농도가 5.128 mg/mL가 되도록 하였다. 항생제(동결되고 해동되고 해동후 3시간내에 사용되도록 저장됨) 및 화합물을 추가로 희석하여 요망되는 작업 농도가 되게하였다.
검출법은 하기와 같이 수행하였다. 50μL의 MHB을 2 내지 12의 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 100μL의 적당하게 희석된 항상제를 웰 1에 첨가하였다. 50μL의 항상제를 웰 1에서 제거하고 웰 2에 첨가하고 웰 2의 내용물을 5회 상항 피펫팅하여 혼합하였다. 웰 2상의 50μL 혼합물을 제거하고 웰 3에 첨가하고 상기와 같이 혼합하였다. 연속적인 희석법을 동일한 방법으로 웰 12까지 연속하여 수행하였다. 그리고 나서 50μL의 작업 접종량을 모든 시험 웰에 첨가하였다. 성장 대조군 웰을 50 μL 작업 접종량 및 50 μL MHB을 빈 웰에 첨가하여 제조하였다. 그리고 나서 플레이트를 37℃에서 인큐베이션하고, 이를 인큐베이터에서 제거한 후 각 웰을 플레이트 판독경 상에서 읽었다. 박테리아의 성장을 저해하는 가장 낮은 농도 (MIC)를 기록하였다.
실시예
:
[abt] = 웰에서 항생제 농도(㎍/ml)
성장 = 박테리아 성장(불투명도)
해석: MIC = 2 ㎍/mL
접종농도를 결정하기 위한 프로토콜(가시 계수)
50㎕ 접종량을 웰 1에 피펫팅하였다. 90㎕ 살균된 0.9% NaCl을 피펫팅하여 웰 2 내지 6의 96 웰 마이크로타이터 플레이트로 피펫팅하였다. 10㎕을 웰 1에서 제거하고 이를 혼합하여 웰 2로 첨가하였다. 10㎕을 웰 2에서 제거하고 웰 3의 내용물과 혼합하여 웰 6을 통하여 연속 희석을 수행하였다. 10㎕를 각 웰에서 제거하고 적당한 아가 플레이트상에 스팟팅하였다. 이 플레이트를 인큐베이터에서 밤새 놓아 두었다. 명백한 콜로니를 함유하는 스폿의 콜로니를 계수하였다. 기시 계수를 콜로니 수와 희석율을 곱하여 계산하였다.
박테리아 균주
하기에서 나열하는 다음의 박테리아 균주를 최소 저해 농도법(MIC)로 조사하였다.
*MDR, 다중 약제 저항성; MRSA, 메티실린 저항성 황색 포도상구균;MSSA,메티실린 감수성 포도상구균;HA-MRSA, 병원 연관 MRSA; tet(K), 주요한 그람 양성 테트라사이클린 유출 기작; tet(M), 주요한 그람 양성 테트라사이클린 리보솜 보호 기작; ESBL*, 확장된 베타 락타마아제 스펙트럼
결과
본 발명의 화합물에 대한 최소 저해 농도(MIC)의 값을 표 5 내지 7에서 제공하였다.
[표 5]
산사이클린, 미노사이클린 및 티제사이클린과 비교한 본 발명의 시험 화합물에 대한 MIC 값. A = 3개의 대조군 화합물 중에서 가장 낮은 MIC보다 낮거나 동등함; B = 3개의 대조군 화합물 중 가장 낮은 MIC보다는 크지만, 3개의 대조군 화합물 중 가장 높은 MIC 보다는 낮음; C = 모든 3개의 대조군 화합물보다 높음
[표 6]
산사이클린, 미노사이클린 및 티제사이클린과 비교한 본 발명의 시험 화합물에 대한 MIC 값. A = 3개의 대조군 화합물 중에서 가장 낮은 MIC보다 낮거나 동등함; B = 3개의 대조군 화합물 중 가장 낮은 MIC보다는 크지만, 3개의 대조군 화합물 중 가장 높은 MIC 보다는 낮음; C = 모든 3개의 대조군 화합물보다 높음
[표 7]
산사이클린, 미노사이클린 및 티제사이클린과 비교한 본 발명의 시험 화합물에 대한 MIC 값. A = 3개의 대조군 화합물 중에서 가장 낮은 MIC보다 낮거나 동등함; B = 3개의 대조군 화합물 중 가장 낮은 MIC보다는 크지만, 3개의 대조군 화합물 중 가장 높은 MIC 보다는 낮음; C = 모든 3개의 대조군 화합물보다 높음
실시예
152. 생체 내 모델
A. 마우스 전신감염 프로토콜
전신감염 마우스(패혈증)모델을 이용하여 화합물의 생체내 항균 활성을 스크리닝하였다. 그러한 모델에서, CD-1 암컷 마우스 (18 내지 22 그램)는 스타피로코커스 아우레우스(S. aureus ) 스미스 접종원과 함께 IP를 접종한 결과, 24 내지 48 시간 이내에 생존율은 0% 였다. 이 결과를 얻기 위해 요구되는 박테리아의 복용량은 이전의 독성 연구들을 통하여 규명되었다. 감염 한 시간 후, 마우스들은 3 mg/ml IV 또는 30 mg/ml PO을 받았다. 일반적으로, 복용 그룹당 마우스 여섯 마리가 처리되었다. 동물의 생존은 48시간 동안 평가하고 기록하였다. 각 화합물의 48시간 후의 생존 백분율은 표 8에 기록하였다.
[표 8]
시험 화합물에 대한 48시간 후 생존 백분율
B.
스트렙토코커스
뉴모니아(
S. pneumoniae
)에
대한 호중구 감소성의 호흡기 감염 모델
화합물을 테트라사이클린 내성 tet(M) 스트렙토코커스 뉴모니아 균주 SP160의 폐 도전 감염된 호중구 감소성의 BALB/c 마우스과 모델에서 테스트하였다. 마우스를 사이클로포스파미드로 전처리함으로써 호중성이 되게 하고 SP160을 비강 투여를 통하여 감염시켰다. 감염 후, 2시간 및 12시간 째에 마우스에게 30 mg/kg 화합물을 경구투여하거나, 10 mg/kg 화합물을 정맥 내(IV) 투여하였다. 치료 시작 24시간 후, 마우스를 안락사시키고 폐 균질액을 플레이팅 하여 폐내 박테리아의 감소를 정량화하였다. 데이터는 비투여 대조군에 대한 폐 내의 집락 형성 단위의 log10 감소로 나타내었다. 검사의 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1 은 스트렙토코커스 뉴모니아 SP160 폐 모델에서 화합물 102 와 135를 경구 투여하는 것이 리네졸리드만큼 효과적이었고(폐에서 박테리아의 부담을 줄여줌); 화합물 143, 130 및 126은 경구투여했을 때 폐 박테리아의 존재가 현저하게 감소하지 않았음을 보여준다. 화합물 102는 정맥 투여시 (IV) 역시 효과적이었고; 리네졸리드는 5 mg/kg IV의 대조군으로서 투여했을 때, 대체적으로 폐 박테리아의 존재를 감소시키지 않았다. 독시사이클린(Doxycycline)은 스트렙토코커스 뉴모니아 160이 tet(M) 리보솜의 보호 메카니즘을 수행하는 테트라사이클린 내성이기 때문에 효과적이지 않았다.
C.
스트렙토코커스
뉴모니아에
대한 비-호중구 감소성 호흡기 감염 모델
화합물 102를 스트렙토코커스 뉴모니아 균주 SP514에 폐 도전 감염된 면역생성 능력이 있는 CD-1 마우스과의 모델에서 테스트하였다. 마우스는 SP514의 비강 투여에 의해서 감염되고, 감염 후 5, 24 및 36시간 째에 화합물 30mg/kg를 복용시켰다. 치료시작 48 시간 후, 마우스를 안락사시키고 폐 균질액을 플레이팅 하여 폐내 박테리아의 감소를 정량화하였다. 데이타는 치료하지 않은 대조군에 대한 폐 내의 집락 형성 단위의 log10 감소로 나타내었다.
이 모델에서, 구강복용한 화합물 102는 48 시간 비투여 대조군에 대하여 집락 형성 단위에서 6.14+/- 0.66 log10 감소 결과를 낳았다(도 2). 비교기로서 리네졸리드는 3.56 ±0.63 log10 의 감소를 나타내었다(도 2).
D.
MRSA 의
호중구 감소성의 호흡기 감염 모델
테트라사이클린-내성 tet(M) MRSA 주 SA191를 비강 투여하여 폐 도전 감염된 호중구 감소성 BALB/c 마우스 모델에 화합물들을 시험하였다. 2시간 및 12시간이 지났을 때, 마우스에 경구로 50 mg/kg의 화합물을 투여하거나 10 mg/kg 을 IV로 투여하였다. 초기 처리 후 24시간이 지났을 때, 마우스를 안락사시키고 폐 균질액을 플레이팅 함으로써 폐에서 박테리아 감소를 정량화하였다. 데이터를 폐 콜로니 형성 유닛에서 비처리군에 대한 log10 감소로 기록하였다. 상기 테스트의 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3은 MRSA SA191 폐 모델에서 화합물 102, 143 및 130이 리네졸리드와 같이 경구 효과적임(폐에서 박테리아의 부담을 줄여줌)을 보여준다. 화합물 102는 정맥내 투여(IV) 시 리네졸리드 보다 더 효과적이었다. 테트라사이클린은 MRSA 주 SA191가 tet(M) 리보솜의 보호 기작을 수반하는 테트라사이클린-내성이기 때문에 효과가 없었다.
E.
H.
influenzae
의 호흡기 감염 모델
화합물 102를 기관내 투여를 통하여 H. influenzae로 폐 도전 감염된 래트에 시험하였다. 5, 24 및 48이 지났을 때 래트에 경구로 100 mg/kg으로 화합물을 투여하고 50 mg/kg으로 아지트로마이신을 투여하였다. IV 투여와 관련하여, 화합물 102을 5, 24 및 48시간에 25 mg/kg으로 투여하였다. 처리 후 72시간이 지났을 때 래트를 안락사시키고 폐 균질액을 플래이팅함으로써 폐에서 박테리아 감소를 정량화하였다. 데이터를 폐 콜로니 형성 유닛에서 비처리군에 대한 log10 감소로 기록하였다. 이 모델에서, 경구 투여된 화합물 102는 72시간 비처리군에 대하여 CFU에서 2.93±0.27 log10 감소를 나타냈다(도 4). 경구 투여된 아지트로마이신은 6.24±0.03 감소를 나타내었다. IV 경로를 통해 투여된 경우, 화합물 102는 72시간 비처리군에 대하여 CFU에서 3.40 ±0.31 log10감소를 나타냈다.
F. 선택된 그람양성균 및 그람음성균에 대한 화합물 102의
시험관내
활성
의학적으로 중요한 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 (액체 배지 미량 희석 최소저지농도(MIC)에 의한) 화합물 102의 생체 외 활성을 연구하였다. 본 연구의 일부로써, 활성 모드를 결정하기 위하여 평가된 격리 집단의 부분에 대하여 최소 살균 농도(MBC)를 결정하였다.
방법
모든 격리 집단은 비-중복적, 비-순차적, 의학적으로 중요한 격리 집단이었고, 액체 배지 미량희석법에 의하여 CLSI M7-A8에 따라(참조: Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically ; approved standard - 8 th ed . CLSI document M7-A8. CLSI, Wayne, PA. Jan 2009, 모든 교시는 본 명세서에서 참조로써 통합된다) 시험하였다.
품질 관리 및 결과 해석은 CLIS M100-S20에 따라 수행하였다(Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing ; twentieth informational supplement . CLSI document M100-S20. CLSI, Wayne, PA. Jan 2010, 모든 교시는 본 명세서에서 참조로써 통합된다).
CLSI M26-A에 따라 격리 집단에 대한 MBC를 동시에 시험하였다(Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Determining Bactericidal Activity of Antimicrobial Agents; Approved Guideline. NCCLS document M26-A [ISBN 1-56238-384-1]. NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 1999를 보아라). MIC외에 CFU에서 초기 접종원에 비교하여 3-log 감소가 관찰된 웰을 결정하기 위하여 웰에서의 성장 정량에 기초하여 MBC를 평가하였다.
모든 MIC 시험 결과는 각각의 평가된 비교 제제에 대하여 CLSI가 추천했던 QC 범위 및 대장균 ATCC25922 및 슈도모나스 에루지노사(P. aeruginosa ) ATCC 27853 에 대한 CLSI에 의해 성립된 임시의 QC 중단점 보다 낮은 한번의 희석을 시험한 콜리스틴이 제외된 적절한 ATCC 대조 균주를 기초로 하여 허용될 수 있는 기준 이내에 있었다.
결과의 요약
데이타는 표 9-11에 나타내었다. 표 9 는 모든 물질의 항균 내성은 모든 그람 음성 및 그람 양성 유기체에 대하여 검사하였다. 표 10은 테트라사이클린 내성 표현형에 의한 화합물 102, 타이제사이클린 및 테트라사이클린의 활성 프로파일이다. 표 11 은 화합물 102에 대한 선택 균주의 MIC 및 MBC 의 결과이다.
[표 9]
모든 그람음성 및 그람양성 유기체에 대한 모든 물질의 항균 내성 시험 결과
a 베타-락타마아제 생산을 위해 유전적으로 특성화된 37 대장균 및 24 K. 뉴모니아는 동일한 연구 패널에 대하여 별개의 연구실에서 시험되었다.
b 장내세균에 대한 FDA 중단점이 적용되었다: ≤ 2μg/ml (S), 4 μg/ml (I), ≥ 8μg/ml (R ); S. 아우레우스에 대하여: ≤0.5 μg/ml (S); 스트렙토콕쿠스 종에 대하여 (S. 뉴모니아 이외: ≤0.25 μg/ml (S)
c 스트렙토콕쿠스 아우레우스 MRSA는 스트렙토콕쿠스 아우레우스 ( MRSA PVL+) 군으로부터의 데이터를 포함한다.
[표 10]
테트라사이클린 저항 표현형에 의한 화합물 102, 티제사이클린, 및 테트라사이클린의 활성 프로필
TET S = 테트라사이클린 민감성; TET NS = 테트라사이클린 비-민감성
[표 11]
MIC 및 MBC 결과의 요약
평가된 그람-음성 및 그람-양성 병원균에 대하여, 화합물 102 MIC는 티제사이클린의 MIC 보다 일반적으로 2~4 배 더 높았다.
화합물 102는 쉬겔라 종을 제외하고 평가된 S. 아우레우스 및 장내세균에 대하여 테트라사이클린에 대한 비교할 만한 MIC를 가지며, 화합물 102는 더욱 강력하였다. 화합물 102는 또한 아시네토박터 로피, S. 말토필라, 및 연쇄구균에 대하여 테트라사이클린 보다 2~4배 낮은 MIC를 가졌다.
화합물 102는 그람-음성 병원균에 대한 그람-양성 병원균에 대하여 MIC50/MIC90 에 의해 더 강력하였다.
화합물 102 및 티제사이클린 MIC는 테트라사이클린 민감성 격리 집단에 대한 평가된 테트라사이클린 저항성 격리 집단에 대하여 특히 변경되지 않았고, 화합물 102는 테트라사이클린 저항성 쉬겔라 종, S. 말토필라, 및 연쇄구균에 대하여 효능을 유지하였다.
화합물 102에 대한 MBC:MIC 비율은 제균 작용 기구를 나타내었다(평가된 격리 집단의 89.3%에 대한 비율 >2).
G. 선별된 호흡기 병원균에 대한 화합물 102의 생체 내 활성
호흡기 또는 급성 세균성 피부 및 피부 조직 감염을 유발하는 임상적으로 중요한 그람-양성 및 그람-음성 종에 대한 화합물 102의 생체 내 활성(브로스 미량희석 MIC에 의한)이 연구되었다.
방법
모든 격리 집단은 비-중복적, 비-연속적, 임상적으로 중요한 격리 집단이고, 격리 집단을 CLSI M7-A8 (Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard - 8 th ed . CLSI document M7-A8. CLSI, Wayne, PA. Jan 2009 를 참고하라, 그 전체 교시는 참조로써 본 명세서에 통합된다); CLSI M45-A (Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for antimicrobial dilution and disk susceptibility testing of infrequently isolated or fastidious bacteria ; approved guideline . CLSI document M45-A. CLSI, Wayne, PA. May 2006를 참고하라, 그 전체 교시는 참조로써 본 명세서에 통합된다) 에 따라 브로스 미량희석으로 시험하였다
품질 관리 및 결과의 해석은 이용가능한 CLSI M100-S20에 따라 수행하였다(Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing ; twentieth informational supplement . CLSI document M100-S20. CLSI, Wayne, PA. Jan 2010를 참고하라, 그 전체 교시는 참조로써 본 명세서에 통합된다).
모든 MIC 시험에 대한 결과는 평가된 각 비교 제제에 대한 QC 범위를 제안하는 CLSI 및 각각의 시험일에 적합한 ATCC 대조군 균주에 기초하여 허용 가능한 수준 내에 있었다.
결과의 요약
활성 프로필은 표 12-14에 나타내었다. 표 12는 평가된 그람-양성 병원균에 대한 화합물 102 및 다른 비교 제제의 활성 프로필이다. 표 13은 평가된 그람-음성 병원균에 대한 화합물 102 및 다른 비교 제제의 활성 프로필이다. 표 14는 테트라사이클린 표현형에 의한 평가된 병원균에 대한 화합물 102 및 다른 비교 제제의 활성 프로필이다.
[표 12]
평가된 그람-양성 병원균에 대한 화합물 102 및 다른 비교 제제의 활성 프로필
1 옥사실린은 본 연구의 일부로서 시험되지 않았기 때문에, 메티실린 표현형은 이들 격리 집단에 대해 수행된 이전의 옥사실린 테스트에 기반이 되었다.
2 페니실린이 0.12 mg/mL 이하로만 실험되었기 때문에 이전 시험으로부터의 페니실린 MIC는 페니실린 표현형을 결정하는 데 사용되었고, MICs <0.12 mg/mL의 격리 집단은 민감성 또는 중간 어느 것으로도 해석될 수 없음.
3 CLSI/FDA 기준은 MIC 해석에 이용되지 않음.
MSSA: 페니실린-민감성 S. 아무레우스 MSCoNS: 메티실린-민감성 응고효소-음성 포도상구균; MRCoNS: 메티실린-저항성 응고효소-음성 포도상구균
PEN: 페니실린; VAN: 반코마이신; S: 민감성; I: 중간; R: 저항성; NS: 비-민감성 NA: 해당 없음
[표 13]
평가된 그람-음성 병원균에 대한 화합물 102 및 다른 비교 제제의 활성 프로필
[표 14]
테트라사이클린 표현형에 의한 평가된 병원균에 대한 화합물 102 및 다른 비교 제제의 활성 프로필
NA: 해당 없음; TET: 테트라사이클린; S: 민감성; NS: 비-민감성
증가된 그람-양성 호기성 병원균에 대한, 화합물 102 MIC은 스타피로코커스에 대한 테트라사이클린의 것과 유사하였고, 뉴모코키 및 베타-헤모리틱 스트렙토코커스에 대한 테트라사이클린의 곳 보다 수-배 낮았다; 화합물 102 MIC는 일반적으로 티게사이클린의 것 보다 2-4배 높았다.
증가된 그람-음성 호흡기 병원균에 대한, 화합물 102는 테트라사이클린의 것과 유사한 MIC를 가졌다; 화합물 102 MIC는 일반적으로 티게사이클린의 것 보다 2-4배 높았다.
이는 화합물 102 MIC가 테트라사이클린 감수성 단리체에 비해 테트라사이클린 내성 단리체에 대해 거의 2-4배 높았기 때문에, 화합물 102의 전체적인 활성 프로파일에 미치는 테트라사이클린 내성의 최소한의 영향이다.
H.
테트라사이클린
-
내성 유전자를
재조합적으로
발현하는 E.
coli
DH10B
에 대한 H.
Antibacterial
활성
테트라사이클린-내성 결정인자들을 갖도록 하기 위하여, 대조군으로서 tet(A), tet (B), tet (K), tet (M), tet(X), 및 E. coli β-갈락토시다제(lacZ)를 암호화하는 유전자를 유전자 서열분석에 의해 확인된 임상 단리체로부터 PCT에 의해 증폭시키고 임의의 친화성 태그 없이 L-아라비노스 유도성 발현 시스템으로 클로닝하였다 ((pBAD-Myc-His, Invitrogen, Carlsbad, CA). 플라스미드를 형질변환시키고 GenBank (accession numbers; tet(A), AJ419171; tet(B), AP0961; tet(K), AJ888003; tet(M), X90939.1; tet(X), M37699 )에서 보고된 염기서열과 비교하였다. 세포를 암피실린 50 mg/ml를 함유하는 Mueller Hinton Broth에서 성장시키고, 암피실린 50 mg/ml를 함유하는 MIC 검정법에서 접종물로서 사용하기 전에 30분 동안 1% 아라비노스 (tet(A), tet(B), tet(M), tet(X)) 또는 0.1% 아라비노스 (tet(K))로 미리-유도화하였다. MIC 검정법을 35oC에서 배양하고 그렇지 않으면, Clinical Laboratory Standards Institute guidelines를 따랐으며, 상기 생성 데이터를 표 15에 나타내었다.
[표 15]
테트라사이클린 -내성 유전자를 재조합하여 발현하는 E. coli DH10B에 대한 MIC 수치.
tet(X)는 많은 테트라사이클린에 대한 비활성 효소를 암호화하는 것으로, 플라빈-의존성 모노옥시게나제라고도 한다.
tet(A) 및 tet(B)는 일반적으로 그람-음성 박테리아에서 발견되는 네트라사이클린-특이적 유출 펌프를 암호화한다.
tet(K)는 주로 그람-양성 박테리아에서 발견되는 테트라사이클린-특이적 유출 펌프를 암호화한다.
tet(M)는 그람-음성 및 그람-양성 모두에서 광범위하게 존재하는 테트라사이클린-특이적 리보좀 보호 메카니즘을 암호화한다.
I. 시험관 내에서의 내성 발전의 측정
생체 내에서의 내성 발전을 측정하기 위하여, 화합물 102의 성장을 분석함으로써 실험관 내에서의 내성을 선택하였다. 자발적 내성 빈도를 5x MIC에서 화합물을 함유하는 Mueller Hinton 아가 상에 S. aureus SA101 및 S. pneumoniae SP106 (플레이팅 당 ~1010 콜로니 형성 단위 (CFU))의 고농도 현탁액을 2회 플레이팅함으로써 측정하였다. 플레이트에 SP106 실험용 5% 용혈성 면양 혈액을 보충하였다. 주여진 약물 농도에서 성장한 코로니의 수를 플레이팅된 CFU의 총 수로 나눔으로써 내성 빈도를 계산하였다. SA101 및 SP106의 경우, 화합물 102에 대한 자발적 내성 빈도는 각각 <2.2 x 10-10 및 1 x 10-8이었다. SA101 및 SP106의 경우, 레보플록사신 (음성) 대조군에 대한 자발적 내성 빈도는 각각 <2.2 x 10-10 및 <3.13 x 10-9이었다. SA101 및 SP106의 경우, 리팜핀 (양성) 대조군에 대한 자발적 재성 빈도는 각각 2.0 x 10-8 및 2.88 x 10-7이었다. 따라서, S. aureus 또는 S. pneumoniae에서도 화합물 102에 비감수성으로 크게-존재하는 집단을 갖는 것으로 나타나지 않았다.
J. 비-
GLP
원숭이
약물동력학
Sprague Dawley 래트에서의 가능한 약물동력한 데이타의 결과로서, 화합물 102를 3 비- 나이브 게잡이 원숭이에서 평가하였다. 각각의 동물에 1 mg/kg의 단일의 IV 투약을 제공하고 7-일 후에 세정한 후 10 mg/kg의 단일 PO 투약을 제공하였다. 9-10개의 플라즈마 샘플들을 각각의 투약 경로에 24시간 까지 헤파린-코팅 바큐테이너(vacutainer) 튜브에 넣었다. 투약 제형을 5-점 보정 곡선으로 확인하였다. 상기 화합물의 플라즈마 농도를 내부 기준을 사용하여 LC/MS/MS로 정량화하였다. 품질 관리 (QC) 샘플 (낮음, 중간, 높음; LLOQ < 3 ng/mL를 사용한 6개의 표준의 최소점) 및 표준 곡선 (2회)를 생체시료분석 단계에 포함시켰다. WinNonLin를 사용함으로써 각각을 측정하고 PK 파라미터 표준 편차를 평균화하였다 (F, Cmax, Tmax, T1/2 CL, Vss, AUC(0-t), AUC(0-∞, 및 MRT). 그 결과를 표 16에 나타내었다.
[표 16]
비-나이브 게잡이 원숭이에서의 화합물 102에 대한 약물동력한 파라미터
a Sprague Dawley 래트에서의 초기의 예비 실험(n = 3) 결과는 48.3±31.2의 구강 생체이용가능성을 나타내었다.
K. 포유동물
광독성의
평가
생체내에서의 광독성 생산 가능성을 측정하기 위하여, 화합물 102를 Charles River Laboratories에서의 급성 광독성 활성의 생체내 및 시험관 모델에서 확인하였다 (문헌 [Spielmann, H., et al., The second ECVAM workshop on phototoxicity testing. The report and recommendations of ECVAM workshop 42. Altern Lab Anim, 2000. 28(6): p. 777-814; and Peters, B. and H.G. Holzhutter, In vitro phototoxicity testing: development and validation of a new concentration response analysis software and biostatistical analyses related to the use of various prediction models. Altern Lab Anim, 2002. 30(4): p. 415-32] 참고. 상기 전체 개시내용은 참조로서 본 명세서에 통합된다). 결과는 도시사이클린과 달리, 중성의 레드 흡수 3T3 검정법에서 시험관에서 발견되는 화합물 102는 생체내 모델에서 광독성 효과로 해석되지 않았는바, 이는 화합물의 고-수준 내피 축적의 임상적으로-관련된 UVA 노출에 대하 더 나은 모방인 것으로 고려된다.
Crl: 광독성을 갖는 SKH1-hr 무모 마우스 모델 내에서의 생체내 평가를 위하여, 마우스 (그룹 당 n=3)에 화합물 102 및 대조 화합물 (도시사이클린, 미노사이클린, 레보플록사신)을 사용하여 등을 따라 0.0375 mg/마우스 또는 0.375 mg/마우스의 양으로 피내주입하였다. 비히클 대조군에는 생리 식염수를 주입하였다. 화합물 제형의 pH를 주입 전에 6.5 ±0.5로 조절하였다. 투여 직후, 마우스를 탈이온수에서 클로랄 하이드레이트의 복강내 주입을 통해 약하게 마취시킨 후, 실험실 테이프를 사용하여 플라스틱 튜브 상에 위치시켰다. 1.3 cm (1.3 cm2)의 직경을 갖는 단일 구멍이 있는 알루미늄 호일 마스크를 UVA 노출 전에 중앙-등 주입 부위 상에 놓았다. 원위 투여 부위를 UVA 노출로부터 차단하였다. 마우스의 수준에서 5±1 mW/cm2 의 강도에서 20.0 보다 적지 않고 20.1 J/cm2 보다 높지 않은 UVA 투약을 노출 기간 동안 수행하였다. 마우스는 제형 투약 전, 투약 완료 이후에 관찰하였다. 제형 투여 이전에, 투여 완료 이후에, UVR 노출의 완료 이후에 60±10 분 및 4시간 ±30분 및 일반적 외형, 임상 관찰 및 UVR 노출 부위와 비-UVR-노출 부위에서 피부 반응의 징후를 관찰하였다. 양성 대조, 도실사이클린의 투여가 상기 검정법으로 확인된, UVA 노출 부위에서 용량-의존성 광독성 (홍반, 부종)을 초래하는 결과가 나왔다. 음성 대조로서 투여된, 미노사이클린은 어떠한 용량에서도 피부 반응을 나타내지 않았다. 레보플로사신의 투여는 UVA 노출 부위에서 용량-의존성 광독성 (홍반, 부종, 플래킹)을 초래하였다. 0.0375 또는 0.375mg/마우스에서의 화합물 102는 UVA 노출 당일 또는 그 이후 관찰의 3일에 광독성에 대한 피부 반응 표시를 초래하지 않았다.
L. 레지오넬라
뉴모필라에서의
화합물 102의
실험관
내의 감수성 연구
레지오넬라 균주는 종종 호흡기 감염에 관여하는 것으로, 레지오넬라 뉴모필라는 즉각적이고 효과적으로 치료되지 않으면 상당한 사망을 초래한다. Clinical Trial Design for Community-Acquired Bacterial Pneumonia (December 9, 2009)에 대한 최근의 FDA 워크샵에서, 패널들은 비-열등성 지역사회-획득 폐렴균 (CABP) 실험에서 보고된 L. 뉴모필라를 갖는 환자를 포함시키기 위하여 투표하였다. L. 뉴모필라는 전체 케이스 중에서 15%의 사망율을 초래할 수 있기 때문에, 화합물 102와 같은, 본 발명의 화합물에 대한 그것의 감수성을 측정하는 것이 중요하였다.
화합물 102의 실험관내 활성을 BCYE 성장 보충물 (BYE)를 함유하는 완충된 효모 추출 아가를 사용하여 표준 아가 희석에 의해 전체 70 L. 뉴모필라 단리체에 대한 테트라사이클린 및 에리트로마이신과 비교하였다 (혈청군 1 (n=20), 2 (n=10), 3 (n=10), 4 (n=10), 5 (n=10) 및 6 (n=10))
레지오넬라 뉴모필라 균주를 1992 내지 2010의 호흡기도로부터 단리하고 문헌 [Murray et al., Manual of Clinical Microbiology, 9rd ed., 2007, A.S.M., 본 문헌의 전체 개시내용은 참조로서 본 명세서에 통합된다]에 기술되어 있는 표준 방법으로 확인하였다. 6개의 혈청군으로부터의 단리체를 전체 수의 70 L. 뉴모필라에서 실험하였다. (원래의 레지오넬라 BCYE 성장 보충물을 갖는) 완충된 효모 추출물 (BYE)을 배지로 사용함으로써 레지오넬라 균주를 실험하였다.
화합물 102와 테트라사이클린 활성이 BCYE 보충물 또는 철에 의해 인공적으로 영향을 받는지 여부를 결정하기 위한 파일럿 실험을 BYE (원래 BYE), 페릭 파이로포스페이트 (변형된 BYE)와 양이온-조절된 Mueller-Hinton 아가 (MH)가 없는 BYE 상에서 스타피로코커스 아우레우스 ATCC29213를 실험하는 것에 의해 수행하였다.
최소한의 억제 농도 (
MIC
)의 측정
MIC를 화합물의 농도를 0.004 mg/L에서부터 64㎍/mL으로 증가시키면서 아가 플레이트의 연속물로 유기체를 복제 플레이팅하면서, CLSI 아가 희석 방법을 사용함으로써 측정하였다 (문헌 [Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Seventeenth Informational Supplement; CLSI, M100-S17 VOL 27 number 1, Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pa, January 2007] 참고. 상기 문헌의 전체 개시내용은 참조로서 본 명세서에 통합된다; 및 문헌 [Method for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard 17th edition, M7-A7, Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Wayne, PA, 2006)] 참고, 상기 문헌의 전체 개시내용은 참조로서 본 명세서에 통합된다). 에리트로마이신과 테트라사이클린을 Sigma Chemicals, Mississauga, Ont으로부터 수득하였다.
결과
유일하게 원래의 BYE 만이 L. 뉴모필라 성장을 지지하였다. 파일럿 실험은 BYE가 S. 아우레우스 ATCC29213에 대해 MIC에서 16- 내지 64-배 증가를 초래하였음을 나타낸다 (포 17 및 18). 이러한 결과는 L. 뉴모필라에 대한 원래의 BYE에서 얻어진 화합물 102의 MIC 수치가 배지 효과로 인해 인위적으로 상승하였음을 나타낸다.
[표 17]
L. 뉴모필라 ATCC33152를 위한 원래의 BYE, 변경된 BYE 및 양이온-조절된 Mueller Hinton 배지의 파일럿 연구
NG = 성장 없음
[표 18]
스타피로코커스 아우레우스 ATCC29213를 위한 원래의 BYE, 변경된 BYE 및 양이온-조절된 Mueller Hinton 배지의 파일럿 연구
NG= 성장 없음
* Expected MIC Range with Cation adjusted Mueller-Hinton
** Expected MIC Range with Cation Mueller-Hinton.
*** Expected MIC Range with original BYE, data obtained from previous studies.
모든 레지오넬라 뉴모필라 혈청군에 대한 화합물 102, 테트라사이클린 및 에리트로마이신의 활성을 표 19에 나타내었다. L. 뉴모필라의 모든 혈청군으로부터의 균주에 대한 화합물 102, 테트라사이클린, 및 에리트로마이신의 MIC90 값은 원래의 BYE 배지를 사용하면, 각각 8.8 및 0.5 mg/L이었다.
[표 19]
원래의 BYE 배지에서의 모든 혈청군에 대한 레지오넬라 뉴모필라의 감수성
본 명세서에서 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고자료의 기술들은 그것의 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 통합된다.
본 발명은 이의 구현예를 참고로 하여 구체적으로 도시되고 기술되어 있지만, 본 명세서에서 형태 및 상세한 내용의 다양한 변형이 첨부된 청구범위 내의 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 이루어질 수도 있는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다 .
Claims (53)
- 하기 구조식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
X는 할로, -R, -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR', 또는 N(R)S(O)mR'로부터 선택되고, 여기서,
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되거나;
두 개의 R 기들이 이들이 결합되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 취해져 4-7원의 비-방향성 헤테로사이클릴을 형성하며;
R'는 (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
고리 A는 상기 구조식 (I)에 기재된 질소 원자 이외에 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5-7원의 비-방향성 헤테로사이클릭 고리이며, 여기서,
R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C0-C6)알킬렌-카보사이클릴, -(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬렌-O-카보사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-헤테로사이클릴, -S(O)m-(C1-C6)알킬, -S(O)m-카보사이클릴, -S(O)m-헤테로사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-카보사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-헤테로사이클릴, -C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3), -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-카보사이클릴, -S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3), -S(O)m-(C1-C4)알킬렌-카보사이클릴, 또는 -S(O)m-(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클릴로부터 선택되거나,
R1은 R1이 결합되어 있는 질소 원자에 인접한 고리 원자와 함께 취해져 고리 A에 융합된 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
각각의 R2 및 R3은 수소, (C1-C8)알킬, -(C0-C6)알킬렌-카보사이클릴, -(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-카보사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-헤테로사이클릴, -S(O)m-(C1-C6)알킬, -S(O)m-카보사이클릴, -S(O)m-헤테로사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-카보사이클릴, 또는 -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나;
R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해져 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릴은 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 추가적인 헤테로원자들을 선택적으로 포함하며;
각각의 R4는 수소, (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 자연 발생적인 아미노산 측쇄 모이어티로부터 독립적으로 선택되거나,
두 개의 R4가 이들이 결합되어 있는 공통의 탄소 원자와 함께 취해져 3-7원의 비-방향성 카보사이클릴 또는 4-7원의 비-방향성 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 두 개의 R4에 의해 형성된 헤테로사이클릴은 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고;
고리 A 상의 임의의 치환가능한 탄소 원자는 선택적으로,
(i) -(C1-C4)알킬, 또는 -(C0-C4)알킬렌-카보사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나;
(ii) =O로 치환되거나;
(iii) 인접한 고리 원자와 함께 취해져 3-7원의 포화된 카보사이클릴 또는 4-7원의 포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나;
(iv) 3-7원의 포화된 카보사이클릴로 스피로융합되며(spyrofused);
고리 A 상의 임의의 추가적인 N 헤테로원자는 수소, C1-C6 알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환되고;
구조식 (I)에 있는 각각의 알킬 또는 알킬렌은 할로, -OH, =O, -O-(C1-C4)알킬, 플루오로-치환된-(C1-C4)알킬, -S(O)m-(C1-C4)알킬, 또는 -N(R5)(R5)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
고리 A의 치환기의 각각의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분 또는 고리 A에 융합된 포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로, -(C1-C4)알킬, -OH, =O, -O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, 할로-치환된-(C1-C4)알킬, 할로-치환된-O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(플루오로-치환된-(C1-C4)알킬), -S(O)m-(C1-C4)알킬, -N(R5)(R5) 또는 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5는 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R5로 표시되는 기에 있는 각각의 알킬은 -(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로, -OH, -O-(C1-C4)알킬, 또는 -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이며,
단, X가 수소인 경우, 고리 A는 비치환된 2가의 피페리딘 라디칼이 아니다. - 하기 구조식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
;
상기 식에서,
X는 할로, -R', -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR', 또는 N(R)S(O)mR'로부터 선택되며, 여기서,
각각의 R은 H, (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나;
두 개의 R 기들은 이들이 결합되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 취해져 4-7원의 비-방향성 헤테로사이클릴을 형성하고;
R'는 (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이며;
고리 A는 상기 구조식 (I)에 기재된 질소 원자 이외에 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5-7원의 비-방향성 헤테로사이클릭 고리이며, 여기서
R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C0-C6)알킬렌-카보사이클릴, -(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬렌-O-카보사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-헤테로사이클릴, -S(O)m-(C1-C6)알킬, -S(O)m-카보사이클릴, -S(O)m-헤테로사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-카보사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-헤테로사이클릴, -C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3), -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-카보사이클릴, -S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3), -S(O)m-(C1-C4)알킬렌-카보사이클릴, 또는 -S(O)m-(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클릴로부터 선택되거나;
R1은 R1이 결합되어 있는 질소 원자에 인접한 고리 원자와 함께 취해져 고리 A에 융합된 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
각각의 R2 및 R3은 수소, (C1-C8)알킬, -(C0-C6)알킬렌-카보사이클릴, -(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-카보사이클릴, -(C2-C6)알킬렌-O-헤테로사이클릴, -S(O)m-(C1-C6)알킬, -S(O)m-카보사이클릴, -S(O)m-헤테로사이클릴, -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-카보사이클릴, 또는 -(C2-C4)알킬렌-S(O)m-헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나;
R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해져 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릴은 N, S 또는 O으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하고;
각각의 R4는 수소, (C1-C6)알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 자연 발생적인 아미노산 측쇄 모이어티로부터 독립적으로 선택되거나,
두 개의 R4는 이들이 결합되어 있는 공통의 탄소 원자와 함께 취해져 3-7원의 비-방향성 카보사이클릴 또는 4-7원의 비-방향성 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 두 개의 R4에 의해 형성된 헤테로사이클릴은 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 헤테로원자를 포함하고;
고리 A 상의 임의의 치환가능한 탄소 원자는 선택적으로,
(i) -(C1-C4)알킬, 또는 -(C0-C4)알킬렌-카보사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나;
(ii) =O로 치환되거나;
(iii) 인접한 고리 원자와 함께 취해져 3-7원의 포화된 카보사이클릴 또는 4-7원의 포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나;
(iv) 3-7원의 포화된 카보사이클릴로 스피로융합되며;
고리 A 상의 임의의 추가적인 N 헤테로원자는 수소, C1-C6 알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴로 치환되고;
구조식 (I) 내의 각각의 알킬 또는 알킬렌은 할로, -OH, =O, -O-(C1-C4)알킬, 플루오로-치환된-(C1-C4)알킬, -S(O)m-(C1-C4)알킬 또는 -N(R5)(R5)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
고리 A의 치환기의 각각의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분 또는 고리 A에 융합된 포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로, -(C1-C4)알킬, -OH, =O, -O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, 할로-치환된-(C1-C4)알킬, 할로-치환된-O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(플루오로-치환된-(C1-C4)알킬), -S(O)m-(C1-C4)알킬, -N(R5)(R5) 또는 CN로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5는 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R5로 표시되는 기에 있는 각각의 알킬은 -(C1-C4)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, 할로, -OH, -O-(C1-C4)알킬, 또는 -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이다. - 제 1항에 있어서, X가 플루오로, 클로로, 수소, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디메틸아미노로부터 선택되는 화합물.
- 제 2항에 있어서, X가 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디메틸아미노로부터 선택되는 화합물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, -(C1-C8)알킬, -(C2-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C0-C3)알킬렌-(포화된 헤테로사이클), -(C0-C3)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, 또는 -C(O)-(C1-C3)알킬렌-N(R2)(R3)로부터 선택되거나;
R1은 R1이 결합되어 있는 질소 원자에 인접한 고리 원자와 함께 취해져 고리 A에 융합된 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서,
R1의 임의의 알킬 또는 알킬렌 부분 또는 고리 A에 융합된 포화된 헤테로사이클릭 고리는 플루오로 또는 히드록시로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 수소 또는 (C1-C3)알킬로부터 선택되며, R3는 (C1-C3)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되거나;
R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해져 4-7원의 포화된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릴은 플루오로로 치환되거나 치환되지 않는, 화합물. - 제 5항에 있어서, R1이 수소; 1 내지 5개의 메틸기, 단일한 히드록시기, 단일한 메톡시기, 1 내지 3개의 플루오로기, 단일한 포화된 헤테로사이클, 및 단일한 (C3-C7)사이클로알킬기 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)직쇄(straight) 알킬; (C3-C7)사이클로알킬; 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl); 또는 -C(O)-CH2-N(R2)(R3)로부터 선택되고, 여기서 R2 및 R3는 동시에 메틸이고; R2는 수소이고 R3는 C3-C7 사이클로알킬이거나; R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해져 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐 고리를 형성하거나,
R1은 R1이 결합되어 있는 질소 원자에 인접한 고리 원자와 함께 취해져 고리 A에 융합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며, 여기서 고리 A에 융합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 히드록시 또는 플루오린으로 치환되거나 치환되지 않는, 화합물. - 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가,
,
, 또는
로부터 선택되고;
R6a가 수소 또는 메틸로부터 선택되며;
R6는 수소, 또는 히드록시 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
R6는 R1 및 이들이 각각 결합되어 있는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 취해져 고리 A에 융합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고, 여기서 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 -OH 또는 -F로 치환되거나 치환되지 않거나;
R6 및 R6a는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져 사이클로프로필 고리를 형성하며;
R7a 및 R7b는 각각 수소이거나 함께 취해져 =O를 형성하는, 화합물. - 제 1항에 있어서,
고리 A가이고;
X는 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 또는 디메틸아미노로부터 선택되며;
R1은 에틸, 프로필, (C3-C5)분지형 알킬, (C3-C5)사이클로알킬, (C1-C3)알킬렌-사이클로프로필, -C(O)CH2NH-사이클로펜틸, 또는 -C(O)CH2-피롤리딘-1-일로부터 선택되며, 여기서 R1은 플루오로로 치환되거나 치환되지 않는, 화합물. - 제 8항에 있어서,
X는 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 또는 디메틸아미노로부터 선택되고;
R1은 3-플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, (C3-C5)사이클로알킬, -C(CH3)2-사이클로프로필, -C(O)CH2NH-사이클로펜틸, 또는 -C(O)CH2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)로부터 선택되고; 여기서 X가 메톡시 또는 디메틸아미노인 경우, R1은 추가로 tert-펜틸로부터 선택되는, 화합물. - 제 1항에 있어서,
고리 A는이고;
X는 플루오로이며;
R1은 수소, 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되는, 화합물. - 제 10항에 있어서, R1이 이소프로필, 프로필 또는 에틸로부터 선택되는, 화합물.
- 제 1항에 있어서,
고리 A가이고;
X는 플루오로이며;
R1은 수소, 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되고,
R6는 수소, (R)-(C1-C4)알킬, 또는 -CH2-페닐로부터 선택되거나,
R1 및 R6는 이들이 각각 결합되어 있는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 취해져 고리 A에 융합된 피롤리디닐 고리를 형성하고;
R7a 및 R7b는 각각 수소이거나 함께 취해져 =O를 형성하며;
여기서 R1 및 R6 중 하나 이상은 수소가 아닌, 화합물. - 제 12항에 있어서,
R1은 수소, 메틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸로부터 선택되고;
R6는 수소, (R)-메틸, (R)-이소부틸, (R)-sec-부틸, (R)-이소프로필, 또는 -CH2-페닐로부터 선택되거나,
R1 및 R6은 이들이 각각 결합되어 있는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 취해져 고리 A에 융합된 피롤리디닐 고리를 형성하는, 화합물. - 화합물 100, 103, 110, 112, 113, 114, 115, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 132, 135, 138, 141, 142, 143, 144, 145, 148, 및 149 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 화합물 300, 304, 및 307 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 화합물 400, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 412, 413, 416, 417, 419, 421, 422, 423, 424, 427, 428, 및 429 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
- 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제(diluent) 및 제 1항 내지 16항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
- 유효량의 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 감염 또는 정착(colonization)을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 이의 감염 프로세스의 일부로서 세포 내적으로 성장하는 유기체에 의해 유발되는, 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 그람-양성 유기체에 의해 유발되는, 방법.
- 제 20항에 있어서, 그람-양성 유기체가 바실루스(Bacilli) 강(綱); 방선균(Actinobacteria) 문(門); 또는 클로스트리디아(Clostridia) 강(綱)로부터 선택되는, 방법.
- 제 21항에 있어서, 바실루스 유기체 강(綱)이 포도상구균 종(Staphylococcus spp.), 연쇄상구균 종(Streptococcus spp.), 장구균 종(Enterococcus spp.), 간균 종(Bacillus spp.), 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)으로부터 선택되는, 방법.
- 제 21항에 있어서, 방선균 유기체 문(門)이 프로피오니박테리움 종(Propionibacterium spp.), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp.), 노카르디아 종(Nocardia spp.), 또는 방선균 종(Actinobacteria spp.)으로부터 선택되는, 방법.
- 제 21항에 있어서, 클로스트리디아 유기체 강(綱)이 클로스트리디움 종(Clostridium spp.)으로부터 선택되는, 방법
- 제 18항에 있어서, 감염아 그람-음성 유기체에 의해 유발되는, 방법.
- 제 22항에 있어서, 그람-음성 유기체가 장내세균과(Enterobactericeae), 박테로이데테스(Bacteroidetes), 비브리오과(Vibrionaceae), 파스튜렐라과(Pasteurellaceae), 슈도모나다과(Pseudomonadaceae), 나이세리아과(Neisseriaceae), 리케차(Rickettsiae), 모락셀라과(Moraxellaceae), 프로테아아과(Proteeae)의 임의의 종, 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.), 헬리코박터 종(Helicobacter spp.), 및 캄필로박터 종(Campylobacter spp.)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 리케차 목(目) 또는 클라미디아 목(目)으로부터 선택되는 유기체에 의해 유발되는, 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 클라미디아 문(門) 또는 스피로헤테스(Spriochaetales) 문(門)으로부터 선택된 유기체에 의해 유발된, 방법.
- 제 28항에 있어서, 스피로헤테스 문(門) 유기체가 보렐리아 종(Borrelia spp.) 또는 트레포네마 종(Treponema spp.)으로부터 선택되는, 방법
- 제 18항에 있어서, 감염이 몰리큐트(Mollicutes) 강(綱)으로부터 선택되는 유기체에 의해 유발되는, 방법.
- 제 30항에 있어서, 몰리큐트 강(綱) 유기체가 마이코플라스마 종(Mycoplasma spp.)으로부터 선택되는, 방법.
- 제 31항에 있어서, 마이코플라스마 종이 폐렴마이코플라스마(Mycoplasma pneumoniae)인 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 레기오넬라 종(Legionella spp.) 또는 마이코박테리움 종(Mycobacterium spp.)으로부터 선택된 유기체에 의해 유발되는 방법.
- 제 33항에 있어서, 마이코박테리움 종이 결핵균(mycobacterium tuberculosis)인, 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 하나 이상의 유기체에 의해 유발되는 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 하나 이상의 항생제에 대해 내성인 유기체에 의해 유발되는 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 테트라사이클린에 내성인 유기체 또는 테트라사이클린 항생제의 임의의 제 1 및 제 2 세대 구성원(member)에 의해 유발되는 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 β-락탐계에서 메티실린(methicillin) 또는 임의의 항생제에 내성인 유기체에 의해 유발되는 방법.
- 제 38항에 있어서, β-락탐계가 제 2, 제 3, 또는 제 4-세대 세팔로스포린류(cephalosporins)로부터 선택되는 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 퀴놀론 또는 플루오로퀴놀론에 내성인 유기체에 의해 유발되는 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 티제사이클린에 내성인 유기체에 의해 유발되는 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 테트라사이클린에 내성인 유기체에 의해 유발되는 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 메티실린에 내성인 유기체에 의해 유발되는 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 반코마이신에 내성인 유기체에 의해 유발되는 방법.
- 제 18항에 있어서, 감염이 항균 펩타이드 또는 바이오시밀러 치료법의 치료에 내성인 유기체에 의해 유발되는 방법.
- 제 20항에 있어서, 그람-양성 유기체가 황색포도상구균(S. aureus), CoNS, 폐렴구균(S. pneumoniae), 화농성연쇄상구균(S. pyogenes), 연쇄구균(S. agalactiae), 장내구균(E. faecalis) 또는 엔테로코쿠스 페슘(E. faecium)으로부터 선택되는 방법.
- 제 25항에 있어서, 그람-음성 유기체가 H. 인플루엔자, M. 카타랄리스, 또는 레기오넬라 뉴모필라로부터 선택되는 방법.
- 유효량의 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제 17항의 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 호흡기 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제 48항에 있어서, 호흡기 감염이 지역사회 세균성 폐렴(CABP)인 방법.
- 제 49항에 있어서, 호흡기 감염이 황색포도상구균, 폐렴구균, 화농성연쇄상구균, H. 인플루엔자, M. 카타랄리스 또는 레기오넬라 뉴모필라로부터 선택되는 세균에 의해 유발되는 방법.
- 유효량의 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제 17항의 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 피부 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제 51항에 있어서, 피부 감염이 급성 세균성 피부 및 연조직 감염 (ABSSSI)인 방법.
- 제 52항에 있어서, 피부 감염이 황색포도상구균, CoNS, 화농성연쇄상구균, 연쇄구균, 장내구균 또는 엔테로코쿠스 페슘으로부터 선택된 세균에 의해 유발되는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31961410P | 2010-03-31 | 2010-03-31 | |
| US61/319,614 | 2010-03-31 | ||
| PCT/US2011/030532 WO2011123536A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-03-30 | Polycyclic tetracycline compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20130023231A true KR20130023231A (ko) | 2013-03-07 |
| KR101879751B1 KR101879751B1 (ko) | 2018-08-16 |
Family
ID=43929063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020127028516A KR101879751B1 (ko) | 2010-03-31 | 2011-03-30 | 폴리사이클릭 테트라사이클린 화합물 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9371283B2 (ko) |
| EP (1) | EP2552890B1 (ko) |
| JP (2) | JP5820462B2 (ko) |
| KR (1) | KR101879751B1 (ko) |
| CN (2) | CN106008317B (ko) |
| AR (1) | AR081064A1 (ko) |
| AU (1) | AU2011235176B2 (ko) |
| BR (1) | BR112012025045A2 (ko) |
| CA (1) | CA2799727C (ko) |
| DK (1) | DK2552890T3 (ko) |
| ES (1) | ES2621409T3 (ko) |
| MX (1) | MX2012011453A (ko) |
| NZ (1) | NZ603323A (ko) |
| PL (1) | PL2552890T3 (ko) |
| SG (1) | SG184372A1 (ko) |
| TW (1) | TWI592390B (ko) |
| WO (1) | WO2011123536A1 (ko) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7607243B2 (en) | 2006-05-03 | 2009-10-27 | Nike, Inc. | Athletic or other performance sensing systems |
| CN102459153A (zh) | 2009-05-08 | 2012-05-16 | 四相制药公司 | 四环素类化合物 |
| CN105622496B (zh) | 2009-08-28 | 2019-03-05 | 四相制药公司 | 四环素类化合物 |
| PL2552890T3 (pl) | 2010-03-31 | 2017-07-31 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Policykliczne związki tetracyklinowe |
| PT2890673T (pt) | 2012-08-31 | 2019-02-19 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Compostos de tetraciclina |
| US9580758B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-02-28 | Luc Montagnier | System and method for the detection and treatment of infection by a microbial agent associated with HIV infection |
| MA40836A (fr) * | 2014-10-23 | 2017-08-29 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Procédures de semi-synthèse |
| SG11201901390TA (en) * | 2016-08-30 | 2019-03-28 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Tetracycline compounds and methods of treatment |
| US10961190B2 (en) | 2016-10-19 | 2021-03-30 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of eravacycline |
| WO2021041891A1 (en) * | 2019-08-30 | 2021-03-04 | Emory University | Use of deoxycholic acid, derivatives, or salts thereof in managing bacterial infections and compositions related thereto |
| WO2021207217A1 (en) * | 2020-04-06 | 2021-10-14 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for treating viruses |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007117639A2 (en) * | 2006-04-07 | 2007-10-18 | The President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and analogues thereof |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3304227A (en) | 1965-07-15 | 1967-02-14 | Loyal E Loveless | Antibiotic-containing animal feed |
| US4925833A (en) | 1983-12-29 | 1990-05-15 | The Research Foundation Of State University Of New York | Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of osteoporosis |
| USRE34656E (en) | 1983-12-29 | 1994-07-05 | The Research Foundation Of State University Of New York | Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of bone deficiency |
| US4935412A (en) | 1983-12-29 | 1990-06-19 | The Research Foundation Of State University Of New York | Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same |
| US4704383A (en) | 1983-12-29 | 1987-11-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same |
| US4666897A (en) | 1983-12-29 | 1987-05-19 | Research Foundation Of State University | Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines |
| JP3016587B2 (ja) | 1989-12-04 | 2000-03-06 | ザ・リサーチ・ファンデーション・オブ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク | 非ステロイド抗炎症剤及びテトラサイクリンの配合 |
| US5308839A (en) | 1989-12-04 | 1994-05-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Composition comprising non-steroidal anti-inflammatory agent tenidap and effectively non-antibacterial tetracycline |
| US5770588A (en) | 1991-02-11 | 1998-06-23 | The Research Foundation Of State University Of New York | Non-antibacterial tetracycline compositions of the prevention and treatment of root caries |
| US5231017A (en) | 1991-05-17 | 1993-07-27 | Solvay Enzymes, Inc. | Process for producing ethanol |
| US5258371A (en) | 1992-05-29 | 1993-11-02 | Kuraray Co., Ltd. | Method to reduce connective tissue destruction |
| US6043225A (en) | 1992-06-12 | 2000-03-28 | Board Of Regents Of The University Of Washington | Diagnosis and treatment of arterial chlamydial granuloma |
| EP0599397B1 (en) | 1992-11-17 | 1996-08-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Tetracyclines including non-antimicrobial chemically-modified tetracyclines inhibit excessive collagen crosslinking during diabetes |
| US5523297A (en) | 1993-03-02 | 1996-06-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines |
| US6043231A (en) | 1993-03-02 | 2000-03-28 | The Research Foundation Of State Univ. Of New York | Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines |
| US5668122A (en) | 1993-07-28 | 1997-09-16 | Fife; Rose S. | Method to treat cancer with tetracyclines |
| WO1995022529A1 (en) | 1994-02-17 | 1995-08-24 | Pfizer Inc. | 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| US5843925A (en) | 1994-12-13 | 1998-12-01 | American Cyanamid Company | Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
| US5834449A (en) | 1996-06-13 | 1998-11-10 | The Research Foundation Of State University Of New York | Treatment of aortic and vascular aneurysms with tetracycline compounds |
| US5827840A (en) | 1996-08-01 | 1998-10-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Promotion of wound healing by chemically-modified tetracyclines |
| US5789395A (en) | 1996-08-30 | 1998-08-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production |
| US5919774A (en) | 1996-12-10 | 1999-07-06 | Eli Lilly And Company | Pyrroles as sPLA2 inhibitors |
| US5837696A (en) | 1997-01-15 | 1998-11-17 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of inhibiting cancer growth |
| US5773430A (en) | 1997-03-13 | 1998-06-30 | Research Foundation Of State University Of New York | Serine proteinase inhibitory activity by hydrophobic tetracycline |
| US5929055A (en) | 1997-06-23 | 1999-07-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Therapeutic method for management of diabetes mellitus |
| US6277061B1 (en) | 1998-03-31 | 2001-08-21 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of inhibiting membrane-type matrix metalloproteinase |
| US6015804A (en) | 1998-09-11 | 2000-01-18 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of using tetracycline compounds to enhance interleukin-10 production |
| US5977091A (en) | 1998-09-21 | 1999-11-02 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of preventing acute lung injury |
| US5998390A (en) | 1998-09-28 | 1999-12-07 | The Research Foundation Of State University Of New York | Combination of bisphosphonate and tetracycline |
| US6231894B1 (en) | 1999-10-21 | 2001-05-15 | Duke University | Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase |
| KR101336462B1 (ko) * | 2004-05-21 | 2013-12-04 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 테트라사이클린 및 이의 유사체의 합성 |
| PL2552890T3 (pl) * | 2010-03-31 | 2017-07-31 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Policykliczne związki tetracyklinowe |
-
2011
- 2011-03-30 PL PL11715112T patent/PL2552890T3/pl unknown
- 2011-03-30 MX MX2012011453A patent/MX2012011453A/es active IP Right Grant
- 2011-03-30 BR BR112012025045A patent/BR112012025045A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-03-30 US US13/075,886 patent/US9371283B2/en active Active
- 2011-03-30 TW TW100110964A patent/TWI592390B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-03-30 CN CN201610322618.9A patent/CN106008317B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-30 JP JP2013502803A patent/JP5820462B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-30 SG SG2012072740A patent/SG184372A1/en unknown
- 2011-03-30 CN CN201180026893.1A patent/CN103180295B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-30 AU AU2011235176A patent/AU2011235176B2/en not_active Ceased
- 2011-03-30 KR KR1020127028516A patent/KR101879751B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-30 WO PCT/US2011/030532 patent/WO2011123536A1/en active Application Filing
- 2011-03-30 EP EP11715112.6A patent/EP2552890B1/en not_active Not-in-force
- 2011-03-30 CA CA2799727A patent/CA2799727C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-30 ES ES11715112.6T patent/ES2621409T3/es active Active
- 2011-03-30 NZ NZ603323A patent/NZ603323A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-03-30 DK DK11715112.6T patent/DK2552890T3/en active
- 2011-03-31 AR ARP110101090A patent/AR081064A1/es active IP Right Grant
-
2015
- 2015-10-02 JP JP2015196859A patent/JP2016014058A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-05-25 US US15/164,183 patent/US20170107179A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007117639A2 (en) * | 2006-04-07 | 2007-10-18 | The President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and analogues thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5820462B2 (ja) | 2015-11-24 |
| CA2799727A1 (en) | 2011-10-06 |
| CA2799727C (en) | 2018-06-12 |
| CN103180295B (zh) | 2016-06-08 |
| US20110269714A1 (en) | 2011-11-03 |
| PL2552890T3 (pl) | 2017-07-31 |
| DK2552890T3 (en) | 2017-04-03 |
| CN103180295A (zh) | 2013-06-26 |
| ES2621409T3 (es) | 2017-07-04 |
| CN106008317B (zh) | 2019-08-23 |
| AU2011235176B2 (en) | 2015-05-14 |
| EP2552890B1 (en) | 2017-01-04 |
| JP2016014058A (ja) | 2016-01-28 |
| BR112012025045A2 (pt) | 2016-06-21 |
| AR081064A1 (es) | 2012-06-06 |
| KR101879751B1 (ko) | 2018-08-16 |
| NZ603323A (en) | 2014-12-24 |
| US9371283B2 (en) | 2016-06-21 |
| WO2011123536A8 (en) | 2012-02-02 |
| SG184372A1 (en) | 2012-11-29 |
| EP2552890A1 (en) | 2013-02-06 |
| MX2012011453A (es) | 2013-02-15 |
| US20170107179A1 (en) | 2017-04-20 |
| JP2013523761A (ja) | 2013-06-17 |
| CN106008317A (zh) | 2016-10-12 |
| TWI592390B (zh) | 2017-07-21 |
| WO2011123536A1 (en) | 2011-10-06 |
| TW201200493A (en) | 2012-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101879751B1 (ko) | 폴리사이클릭 테트라사이클린 화합물 | |
| US8828988B2 (en) | 8-AZA tetracycline compounds | |
| US10913712B2 (en) | Tetracycline compounds | |
| AU2011235176A1 (en) | Polycyclic tetracycline compounds | |
| EP2470500B1 (en) | Tetracycline compounds | |
| AU2015201929A1 (en) | Polycyclic tetracycline compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |