ES2621409T3 - Compuestos policíclicos de tetraciclina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Formula Estructural I:**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: X se selecciona entre halo, -R, -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR' y N(R)S(O)mR', en donde: cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6), carbociclilo o heterociclilo; o dos grupos R tomados junto con el atomo o los atomos a los que estan enlazados forman un heterociclilo no aromatico de 4-7 miembros; y R' es alquilo (C1-C6), carbociclilo o heterociclilo; el anillo A se selecciona entre:**Fórmula** R1 se selecciona entre hidrogeno, -alquilo (C1-C8), -alquilen (C0-C6)-carbociclilo, -alquilen (C0-C6)-heterociclilo, -alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -alquilen (C2-C6)-O-carbociclilo, -alquilen (C2-C6)-O-heterociclilo, -S(O)m-alquilo (C1-C6), -S(O)m-carbociclilo, -S(O)m-heterociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-carbociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-heterociclilo, -C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3), -C(O)-alquilo (C1-C6), -C(O)-heterociclilo, -C(O)-carbociclilo, -S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3) y -S(O)m-alquilen (C1-C4)-carbociclilo, -S(O)m-alquilen (C1-C4)-heterociclilo; o R1 tomado junto con un atomo de anillo adyacente al atomo de nitrogeno al que R1 esta enlazado forma un anillo heterociclico saturado condensado al anillo A; R6a se selecciona entre hidrogeno y metilo; y R6 se selecciona entre hidrogeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; o R6 tomado junto con R1 y el atomo de nitrogeno y el atomo de carbono al que estan respectivamente enlazados forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo condensado al anillo A, en donde el anillo de pirrolidinilo o piperidinilo esta opcionalmente sustituido con -OH o -F; o R6 y R6a se toman junto con el atomo de carbono al que ambos estan enlazados para formar un anillo ciclopropilo; y R7a y R7b son cada uno hidrogeno o se toman juntos para formar >=O cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo (C1-C8), -alquilen (C0-C6)-carbociclilo, -alquilen (C0-C6)-heterociclilo, -alquilen (C2-C6)-O-carbociclilo, -alquilen (C2-C6)-O-heterociclilo, -S(O)m-alquilo (C1-C6), -S(O)m-carbociclilo, -S(O)m-heterociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-carbociclilo y -alquilen (C2-C4)-S(O)m-heterociclilo; o R2 y R3, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan enlazados forman un heterociclilo, en donde el heterociclilo comprende opcionalmente de 1 a 4 heteroatomos adicionales seleccionados independientemente entre N, S y O; cada R4 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo (C1-C6), carbociclilo, heterociclilo o un resto de cadena lateral de aminoacido de origen natural o dos R4 tomados junto con un atomo de carbono comun al que estan enlazados forman un carbociclilo no aromatico de 3-7 miembros o un heterociclilo no aromatico de 4-7 miembros, en donde el heterociclilo formado por dos R4 comprende de uno a tres heteroatomos seleccionados independientemente entre N, S y O; cualquier atomo de carbono sustituible en el anillo A opcionalmente: (i) esta sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo (C1-C4) y -alquilen (C0-C4)-carbociclilo; o (ii) esta sustituido con >=O; (iii) se toma junto con un atomo de anillo adyacente para formar un carbociclilo saturado de 3-7 miembros o un anillo heterociclico saturado de 4-7 miembros; o (iv) esta espirocondensado a un carbociclilo saturado de 3-7 miembros; cualquier heteroatomo de N adicional en el anillo A esta sustituido con hidrogeno, alquilo (C1-C6), carbociclilo o heterociclilo; cada alquilo o alquileno en la Formula Estructural I esta opcional e independientemente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, >=O, -O-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con fluor, -S(O)m-alquilo (C1-C4) y -N(R5)(R5); cada porcion carbociclilo o heterociclilo de un sustituyente del anillo A o del anillo heterociclico saturado condensado al anillo A esta opcional e independientemente sustituida con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -alquilo (C1-C4), -OH, >=O, -O-alquilo (C1-C4), -alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4), -alquilo (C1-C4) sustituido con halo, -O-alquilo (C1-C4) sustituido con halo, -C(O)-alquilo (C1-C4), -C(O)-(alquilo (C1-C4) sustituido con fluor), -S(O)m-alquilo (C1-C4), -N(R5)(R5) y CN; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo (C1-C4), en donde cada alquilo en el grupo representado por R5 esta opcional e independientemente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), halo, -OH, -O-alquilo (C1-C4), y -alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4); y cada m es independientemente 1 o 2, con la condicion de que cuando X es hidrogeno, el anillo A no es un radical de piperidina bivalente no sustituido.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos policíclicos de tetraciclina
5 Antecedentes de la invención
Las tetraciclinas son agentes antimicrobianos de amplio espectro que se usan ampliamente en medicina humana y veterinaria. La producción total de tetraciclinas por fermentación o semisíntesis se mide en miles de toneladas métricas por año.
10 El uso generalizado de tetraciclinas para fines terapéuticos ha dado lugar a la aparición de resistencia a estos antibióticos, incluso entre especies bacterianas altamente susceptibles. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos análogos de tetraciclina con actividades y eficacias antibacterianas mejoradas frente a otras enfermedades o trastornos con respuesta a tetraciclina.
15 El documento WO 2007/117639 fue publicado el 18 de octubre de 2007 y se titula “Síntesis de tetraciclinas y análogos de las mismas”.
Sumario de la invención
20 Una primera realización de la presente invención se dirige a un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I):
25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la Reivindicación 1. Los inventores también desvelan un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I) en la que:
X se selecciona entre halo, -R, -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR', y N(R)S(O)mR', en los que:
30 cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6), carbociclilo, o heterociclilo, o dos grupos R tomados junto con el átomo o átomos a los que están enlazados forman un heterociclilo no aromático de 4-7 miembros; y R' es alquilo (C1-C6), carbociclilo, o heterociclilo;
35 el anillo A es como se define en la reivindicación 1,
en la que:
40 R1 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo (C1-C8), -alquilen (C0-C6)-carbociclilo, -alquilen (C0-C6)-heterociclilo, -alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -alquilen (C2-C6)-O-carbociclilo, -alquilen (C2-C6)-O-heterociclilo, -S(O)m-alquilo (C1-C6), -S(O)m-carbociclilo, -S(O)m-heterociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-carbociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-heterociclilo, -C(O)-[C(R4)(R4)]04-N(R2)(R3), -C(O)-alquilo (C1-C6), –C(O)–heterociclilo, -C(O)-carbociclilo, -S(O)m [C(R4)(R4)]04-N(R2)(R3), y -S(O)m-alquilen (C1-C4)-carbociclilo, -S(O)m-alquilen
45 (C1-C4)-heterociclilo, o R1 tomado junto con un átomo de anillo adyacente al átomo de nitrógeno al que R1 está enlazado forma un anillo heterocíclico saturado condensado al anillo A; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), -alquilen (C0-C6)-carbociclilo, -alquilen (C0-C6)-heterociclilo, -alquilen (C2-C6)-O-carbociclilo, -alquilen
50 (C2-C6)-O-heterociclilo, -S(O)m-alquilo (C1-C6), -S(O)m-carbociclilo, -S(O)m-heterociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-carbociclilo, y -alquilen (C2-C4)-S(O)m-heterociclilo; o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un heterociclilo, en el que el heterociclilo comprende opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente
55 entre N, S y O; cada R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), carbociclilo, heterociclilo o un resto de cadena de aminoácido de origen natural, o dos R4 tomados junto con un átomo de carbono común al que están enlazados forman un carbociclilo no aromático de 3-7 miembros o un heterociclilo no aromático de 4-7 miembros, en el que el heterociclilo formado por dos R4 comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O; cualquier átomo de
5 carbono sustituible en el anillo A opcionalmente:
- (i)
- está sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo (C1-C4), y -alquilen (C0-C4)-carbociclilo; o
- (ii)
- está sustituido con =O;
10 (iii) se toma junto con un átomo del anillo adyacente para formar un carbociclilo saturado de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros; o
(iv) está espirocondensado a un carbociclilo saturado de 3-7 miembros;
cualquier heteroátomo de N adicional en el anillo A está sustituido con hidrógeno, alquilo C1-C6, carbociclilo, o
15 heterociclilo; cada alquilo o alquileno en la Fórmula Estructural I está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, =O, -O-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con flúor, -S(O)m-alquilo (C1-C4) y -N(R5)(R5); cada porción carbociclilo o heterociclilo de un sustituyente del anillo A o el anillo heterocíclico saturado condensado al anillo A está opcional e independientemente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados
20 independientemente entre halo, -alquilo (C1-C4), -OH, =O, -O-alquilo (C1-C4), -alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, -O-alquilo (C1-C4) sustituido con halo, -C(O)-alquilo (C1-C4), -C(O)-(alquilo (C1-C4) sustituido con flúor), -S(O)m-alquilo (C1-C4), N(R5)(R5) y CN; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-C4), en donde cada alquilo en el grupo representado por R5 está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
25 independientemente entre -alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), halo, -OH, -O-alquilo (C1-C4), y -alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4); y cada m es independientemente 1 o 2,
con la condición de que cuando X es hidrógeno, el anillo A no es un radical de piperidina bivalente no sustituido.
30 En un aspecto de la primera realización, X se selecciona entre halo, -R', -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR', y N(R)S(O)mR'; y R' es alquilo (C1-C6), carbociclilo, o heterociclilo, en donde los valores para las variables restantes son como se definen en la primera realización.
35 Otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica se usa en terapia, tal como para tratar una infección (por ejemplo, una infección bacteriana) en un sujeto.
40 Otra realización de la presente invención es un compuesto para su uso en un método para tratar una infección (por ejemplo, una infección bacteriana) en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención es un compuesto para su uso en un método para prevenir una infección (por 45 ejemplo, una infección bacteriana) en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención es el uso de un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar una infección (por 50 ejemplo, una infección bacteriana) en un sujeto.
Otra realización de la presente invención es el uso de un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para prevenir una infección (por ejemplo, una infección bacteriana) en un sujeto.
55
Breve descripción de los dibujos
Lo anterior será evidente a partir de la siguiente descripción más particular de las realizaciones de los ejemplos de la invención, como se ilustran en los dibujos adjuntos en los que los caracteres 60 de referencia similares se refieren a las mismas partes a lo largo de las diferentes vistas. Los dibujos no están necesariamente a escala, en su lugar se hará énfasis en la ilustración de las realizaciones de la presente invención.
La FIG. 1 es un gráfico de barras que demuestra la eficacia de los Compuestos 102, 143, 130, 126 y 135 a 10 mg/kg IV, BID y 30 mg/kg, BID por vía oral en un modelo de pulmón de S. pneumoniae SP160. Linezolid a 5 mg/kg 65 IV, BID y 30 mg/kg, BID por vía oral sirvió como control.
La FIG. 2 es un gráfico de barras que demuestra la eficacia del Compuesto 102 en el modelo de infección de pulmón de ratón inmunocompetente con S. pneumoniae SP514, administración oral. La FIG. 3 es un gráfico de barras que demuestra la eficacia de los Compuestos 102, 143 y 130 en el modelo de pulmón de MRSA SA191. Los Compuestos 102, 143 y 130 y linezolid
5 se evaluaron a 10 mg/kg IV, BID. Todos los compuestos se ensayaron a 50 mg/kg, BID por vía oral con la excepción de linezolid. Linezolid se evaluó a 30 mg/kg, BID por vía oral. La FIG. 4 es un gráfico de barras que demuestra la eficacia del Compuesto 102 en un modelo de infección de pulmón de rata con H. influenzae HI551.
10 Descripción detallada de la invención
Valores y Valores Alternativos para Variables
La presente invención se dirige a un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I) o una sal
15 farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la Reivindicación 1. En los siguientes párrafos se proporcionan valores y valores alternativos para variables en la Fórmula Estructural I y para cada una de las realizaciones descritas en el presente documento. Se entiende que la invención abarca todas las combinaciones de las variables de sustituyentes (es decir, R1, R2, R3, etc.) definidas en las reivindicaciones.
20 X se selecciona entre halo, -R, -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR', y -N(R)S(O)mR', en donde cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6), carbociclilo, o heterociclilo; o dos grupos R tomados junto con el átomo o átomos a los que están enlazados forman un heterociclilo no aromático de 4-7 miembros; y R' es alquilo (C1-C6), carbociclilo, o heterociclilo.
25 Como alternativa, X se selecciona entre halo, -R', -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR', y -N(R)S(O)mR', en donde cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6), carbociclilo, o heterociclilo; o dos grupos R tomados junto con el átomo o átomos a los que están enlazados forman un heterociclilo no aromático de 4-7 miembros; y R' es alquilo (C1-C6), carbociclilo, o heterociclilo.
30 En otra realización, X se selecciona entre flúor, cloro, hidrógeno, metoxi, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino. Como alternativa, X se selecciona entre flúor, cloro, metoxi, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino.
En una realización adicional, X se selecciona entre flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo, y dimetilamino. Como 35 alternativa, X es metoxi o dimetilamino. Específicamente, X puede ser flúor.
El anillo A se selecciona entre
Específicamente, el anillo A puede ser
45 Como alternativa, el anillo A es
Como alternativa, el anillo A es
5 R1 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo (C1-C8), -alquilen (C0-C6)-carbociclilo, -alquilen (C0-C6)-heterociclilo, -alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -alquilen (C2-C6)-O-carbociclilo, -alquilen (C2-C6)-O-heterociclilo, -S(O)m-alquilo (C1-C6), -S(O)m-carbociclilo, -S(O)m-heterociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-carbociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-heterociclilo, -C(OHC(R4)(R4)]04-N(R2)(R3), -C(O)-alquilo (C1-C6), –C(O)–heterociclilo,
10 -C(O)-carbociclilo, -S(O)m-[C(R4)(R4)]04-N(R2)(R3), y -S(O)m-alquilen (C1-C4)-carbociclilo, -S(O)m-alquilen (C1-C4)-heterociclilo.
Como alternativa, R1 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo (C1-C8), -alquilen (C2-C4)-O-alquilo (C1-C4), -alquilen (C0-C3)-(heterociclo saturado), -alquilen (C0-C3)-cicloalquilo (C3-C7), -C(O)-alquilen (C1-C3)-N(R2)(R3); en donde 15 cualquier porción de alquilo o alquileno de R1 o el anillo heterocíclico saturado condensado al anillo A está opcionalmente sustituido con flúor o hidroxi.
Además, R1 se selecciona entre hidrógeno; alquilo (C1-C3) lineal opcionalmente sustituido con uno o más de: de 1 a 5 grupos metilo, un solo grupo hidroxi, un solo grupo metoxi, de 1 a 3 grupos flúor, un solo heterociclo saturado, y un solo 20 cicloalquilo (C3-C7); cicloalquilo (C3-C7); tetrahidrofuranilo; y -C(O)-CH2-N(R2)(R3)
Como alternativa, R1 se selecciona entre etilo, propilo, alquilo (C3-C5) ramificado, cicloalquilo (C3-C5), alquilen (C1-C3)-ciclopropilo, -C(O)CH2NH-ciclopentilo, y -C(O)CH2-pirrolidin-1-ilo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con flúor. Como alternativa, R1 se selecciona entre 3-fluoroetilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, cicloalquilo
25 (C3-C5), -C(CH3)2-ciclopropilo, -C(O)CH2NH-ciclopentilo, y -C(O)CH2-(3-fluoropirrolidin-1-ilo). Como alternativa, R1 se selecciona adicionalmente entre terc-pentilo. En otra alternativa, R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-C4). Como alternativa, R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo, isobutilo, y terc-butilo.
Cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), -alquilen (C0-C6)-carbociclilo, 30 -alquilen (C0-C6)-heterociclilo, -alquilen (C2-C6)-O-carbociclilo, -alquilen (C2-C6)-O-heterociclilo, -S(O)m-alquilo (C1-C6), -S(O)m-carbociclilo, -S(O)m-heterociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-carbociclilo, y -alquilen (C2-C4)-S(O)m-heterociclilo; o
R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un heterociclilo, en el que el heterociclilo comprende opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre 35 N, S y O.
Como alternativa, R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-C3)y R3 se selecciona entre alquilo (C1-C3) y cicloalquilo (C3-C7), o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un heterociclilo saturado de 4-7 miembros, en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido con flúor.
40 En otra alternativa, R2 y R3 son simultáneamente metilo; R2 es hidrógeno y R3 es cicloalquilo C3-C7; o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido con flúor.
45 Cada R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), carbociclilo, heterociclilo o un resto de cadena de aminoácido de origen natural.
Como alternativa, dos R4 tomados junto con un átomo de carbono común al que están enlazados forman un carbociclilo no aromático de 3-7 miembros o un heterociclilo no aromático de 4-7 miembros, en el que el heterociclilo 50 formado por dos R4 comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Cualquier átomo de carbono sustituible en el anillo A opcionalmente:
- (i)
- está sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo (C1-C4), y -alquilen (C0-C4)-carbociclilo; o
- (ii)
- está sustituido con =O;
(iii) se toma junto con un átomo del anillo adyacente para formar un carbociclilo saturado de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros; o
(iv) está espirocondensado a un carbociclilo saturado de 3-7 miembros.
Cualquier heteroátomo de N adicional en el anillo A está sustituido con hidrógeno, alquilo (C1-C6), carbociclilo, o heterociclilo.
Cada alquilo o alquileno en la Fórmula Estructural I está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, =O, -O-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con flúor, -S(O)m-alquilo (C1-C4) y -N(R5)(R5).
Cada porción carbociclilo o heterociclilo de un sustituyente del anillo A o el anillo heterocíclico saturado condensado al anillo A está opcional e independientemente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -alquilo (C1-C4), -OH, =O, -O-alquilo (C1-C4), -alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, -O-alquilo (C1-C4) sustituido con halo, -C(O)-alquilo (C1-C4), -C(O)-(alquilo (C1-C4) sustituido con flúor), -S(O)m-alquilo (C1-C4), -N(R5)(R5) y CN.
Cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-C4), en donde cada alquilo en el grupo representado por R5 está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), halo, -OH, -O-alquilo (C1-C4), y -alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4).
En una alternativa, cuando X es hidrógeno, el anillo A no es un radical de piperidina bivalente no sustituido.
Cada m es independientemente 1 o 2.
R6a se selecciona entre hidrógeno y metilo.
R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; o R6 tomados junto con R1 y el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están respectivamente enlazados forman un anillo pirrolidinilo
o piperidinilo condensado al anillo A, en donde el anillo de pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con -OH o -F; o R6 y R6a se toman junto con el átomo de carbono al que ambos están enlazados para formar un anillo ciclopropilo.
Como alternativa, R6 se selecciona entre hidrógeno, (R)-alquilo (C1-C4), o -CH2-fenilo, o R1 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están respectivamente enlazados forman un anillo de pirrolidinilo condensado al anillo A. Además, R6 se selecciona entre hidrógeno, (R)-metilo, (R)-isobutilo, (R)-sec-butilo, (R)-isopropilo, y -CH2-fenilo. Además, al menos uno de R1 y R6 es distinto de hidrógeno.
R7a y R7b son cada uno hidrógeno. Como alternativa, R7a y R7b se toman juntos para formar =O.
Los inventores desvelan un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que: X se selecciona entre halo, -R, -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR', y N(R)S(O)mR', en los que:
15
25
35
45
55
cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6), carbociclilo, o heterociclilo, o dos grupos R tomados junto con el átomo o átomos a los que están enlazados forman un heterociclilo no aromático de 4-7 miembros; y R' es alquilo (C1-C6), carbociclilo, o heterociclilo;
el anillo A es un anillo heterocíclico no aromático de 5-7 miembros que contiene opcionalmente 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O además del átomo de nitrógeno indicado, en los que: R1 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo (C1-C8), -alquilen (C0-C6)-carbociclilo, -alquilen (C0-C6)-heterociclilo, -alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -alquilen (C2-C6)-O-carbociclilo, -alquilen (C2-C6)-O-heterociclilo, -S(O)m-alquilo (C1-C6), -S(O)m-carbociclilo, -S(O)m-heterociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-carbociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-heterociclilo, -C(O)-[C(R4)(R4)]04-N(R2)(R3), -C(O)-alquilo (C1-C6), –C(O)–heterociclilo, -C(O)-carbociclilo, -S(O)m-[C(R4)(R4)]04-N(R2)(R3), y -S(O)m-alquilen (C1-C4)-carbociclilo, -S(O)m-alquilen (C1-C4)-heterociclilo, o R1 tomado junto con un átomo de anillo adyacente al átomo de nitrógeno al que R1 está enlazado forma un anillo heterocíclico saturado condensado al anillo A; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), -alquilen (C0-C6)-carbociclilo, -alquilen (C0-C6)-heterociclilo, -alquilen (C2-C6)-O-carbociclilo, -alquilen (C2-C6)-O-heterociclilo, -S(O)m-alquilo (C1-C6), -S(O)m-carbociclilo, -S(O)m-heterociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-carbociclilo, y -alquilen (C2-C4)-S(O)m-heterociclilo; o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un heterociclilo, en el que el heterociclilo comprende opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, S y O; cada R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), carbociclilo, heterociclilo o un resto de cadena de aminoácido de origen natural, o dos R4 tomados junto con un átomo de carbono común al que están enlazados forman un carbociclilo no aromático de 3-7 miembros o un heterociclilo no aromático de 4-7 miembros, en el que el heterociclilo formado por dos R4 comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O; cualquier átomo de carbono sustituible en el anillo A opcionalmente:
- (i)
- está sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo (C1-C4), y -alquilen (C0-C4)-carbociclilo; o
- (ii)
- está sustituido con =O;
(iii) se toma junto con un átomo del anillo adyacente para formar un carbociclilo saturado de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros; o
(iv) está espirocondensado a un carbociclilo saturado de 3-7 miembros;
cualquier heteroátomo de N adicional en el anillo A está sustituido con hidrógeno, alquilo C1-C6, carbociclilo, o heterociclilo; cada alquilo o alquileno en la Fórmula Estructural I está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, =O, -O-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con flúor, -S(O)m-alquilo (C1-C4) y -N(R5)(R5); cada porción carbociclilo o heterociclilo de un sustituyente del anillo A o el anillo heterocíclico saturado condensado al anillo A está opcional e independientemente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -alquilo (C1-C4), -OH, =O, -O-alquilo (C1-C4), -alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, -O-alquilo (C1-C4) sustituido con halo, -C(O)-alquilo (C1-C4), -C(O)-(alquilo (C1-C4) sustituido con flúor), -S(O)m-alquilo (C1-C4), -N(R5)(R5) y CN; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-C4), en donde cada alquilo en el grupo representado por R5 está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), halo, -OH, -O-alquilo (C1-C4), y -alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4); y cada m es independientemente 1 o 2,
con la condición de que cuando X es hidrógeno, el anillo A no es un radical de piperidina bivalente no sustituido.
En un aspecto de la primera realización, X se selecciona entre flúor, cloro, hidrógeno, metoxi, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino, en donde los valores para las variables restantes son como se definen en la primera realización o en los valores o valores alternativos descritos anteriormente.
En un segundo aspecto de la primera realización, X se selecciona entre halo, -R', -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR', y N(R)S(O)mR'; y R' es alquilo (C1-C6), carbociclilo, o heterociclilo, en donde los valores para las variables restantes son como se definen en la primera realización o en los valores o valores alternativos descritos anteriormente.
En un tercer aspecto de la primera realización:
X se selecciona entre flúor, cloro, metoxi, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; en donde los valores para las variables restantes son como se definen en el segundo aspecto de la primera realización o en los valores o valores alternativos descritos anteriormente.
En un cuarto aspecto de la primera realización, R1 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo (C1-C8), -alquilen (C2-C4)-O-alquilo (C1-C4), -alquilen (C0-C3)-(heterociclo 5 saturado), -alquilen (C0-C3)-cicloalquilo (C3-C7), -C(O)-alquilen (C1-C3)-N(R2)(R3); en los que:
cualquier porción de alquilo o alquileno de R1 o el anillo heterocíclico saturado condensado al anillo A está opcionalmente sustituido con flúor o hidroxi; 10 R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-C3); R3 se selecciona entre alquilo (C1-C3) y cicloalquilo (C3-C7), o
R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un heterociclilo saturado de 4-7 miembros, en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido con flúor, en donde los valores para las variables 15 restantes son como se definen en la primera realización o en los valores o valores alternativos descritos anteriormente.
En un quinto aspecto de la primera realización, en los que: R1 se selecciona entre hidrógeno; alquilo (C1-C3) lineal opcionalmente sustituido con uno o más de: de 1 a 5 grupos metilo, un solo grupo hidroxi, un solo grupo metoxi, de 1 a 3 grupos flúor, un solo heterociclo saturado, y un solo cicloalquilo (C3-C7); cicloalquilo (C3-C7); tetrahidrofuranilo; y
20 -C(O)-CH2-N(R2)(R3), en donde R2 y R3 son simultáneamente metilo; R2 es hidrógeno y R3 es cicloalquilo C3-C7;oR2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido con flúor, en donde los valores para las variables restantes son como se definen en la primera realización o en los valores o valores alternativos descritos anteriormente.
25 En un compuesto de la presente invención, el compuesto se representa mediante la Fórmula Estructural (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el anillo A se selecciona entre
35 R6a se selecciona entre hidrógeno y metilo; y
R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; o
R6 tomado junto con R1 y el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están enlazados respectivamente forman 40 un anillo pirrolidinilo o piperidinilo condensado al anillo A, en donde el anillo de pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con -OH o -F; o
R6 y R6a se toman junto con el átomo de carbono al que ambos están enlazados para formar un anillo ciclopropilo; y
45 R7a y R7b son cada uno hidrógeno o se toman juntos para formar =O; en donde los valores para las variables restantes son como se definen en la primera realización o aspectos de la misma o en los valores o valores alternativos descritos anteriormente. Las referencias a la segunda realización de la invención son referencias a los compuestos según se han definido en el texto anterior.
50 Por ejemplo, los compuestos de la segunda realización se representan mediante la Fórmula Estructural (II), (IIIa), (IVa), (Va) o (VIa):
5 o
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde los valores para las variables restantes son como se definen en la primera realización o aspectos de la misma, la segunda realización, o en los valores o valores alternativos descritos anteriormente.
En una tercera realización, el compuesto de la presente invención se representa mediante la Fórmula Estructural (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el anillo A es
15 X se selecciona entre flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo, y dimetilamino; y
R1 se selecciona entre etilo, propilo, alquilo (C3-C5) ramificado, cicloalquilo (C3-C5), alquilen (C1-C3)-ciclopropilo, -C(O)CH2NH-ciclopentilo, y -C(O)CH2-pirrolidin-1-ilo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con flúor, en donde
20 los valores para las variables restantes son como se definen en la primera o segunda realizaciones o aspectos de las mismas o en los valores o valores alternativos descritos anteriormente.
En un aspecto específico de la tercera realización, X se selecciona entre flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo, y
dimetilamino; y
R1 se selecciona entre 3-fluoroetilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, cicloalquilo (C3-C5), -C(CH3)2-ciclopropilo, -C(O)CH2NH-ciclopentilo, -C(O)CH2-(3-fluoropirrolidin-1-ilo); y cuando X es metoxi o
5 dimetilamino, R1 se selecciona adicionalmente entre terc-pentilo, en donde los valores para las variables restantes son como se definen en la primera o segunda realizaciones o aspectos de las mismas o en los valores o valores alternativos descritos anteriormente.
En una cuarta realización, el compuesto de la presente invención se representa mediante la Fórmula Estructural (I), o 10 una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: el anillo A es
X es flúor; y
15 R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4), en donde los valores para las variables restantes son como se definen en la primera o segunda realizaciones o aspectos de las mismas o en los valores o valores alternativos descritos anteriormente.
En un aspecto específico de la cuarta realización, R1 se selecciona entre isopropilo, propilo o etilo, en donde los
20 valores para las variables restantes son como se definen en la primera o segunda realizaciones o aspectos de las mismas o en los valores o valores alternativos descritos anteriormente.
En una quinta realización, el compuesto de la presente invención se representa mediante la Fórmula Estructural (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el anillo A es
25
X es flúor; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4);
30 R6 se selecciona entre hidrógeno, (R)-alquilo (C1-C4), o -CH2-fenilo, o R1 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están respectivamente enlazados forman un anillo pirrolidinilo condensado al anillo A; R7a y R7b son cada uno hidrógeno o se toman juntos para formar =O,
35 en los que al menos uno de R1 y R6 es distinto de hidrógeno, en donde los valores para las variables restantes son como se definen en la primera o segunda realizaciones o aspectos de las mismas o en los valores o valores alternativos descritos anteriormente.
En un aspecto específico de la quinta realización, R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo, isobutilo, y tercbutilo; y
40 R6 se selecciona entre hidrógeno, (R)-metilo, (R)-isobutilo, (R)-sec-butilo, (R)-isopropilo, y -CH2-fenilo. "(R)" significa la quiralidad en el átomo de carbono al que R6 está unido. Las estructuras específicas son de la siguiente manera: (R)-metilo: (R)-isobutilo:
(R)-sec-butilo:
y (R)-isopropilo:
Como alternativa, R1 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están respectivamente enlazados forman un anillo pirrolidinilo condensado al anillo A. Los valores para las variables restantes son como se definen en la primera o segunda realizaciones o aspectos de las mismas o en los valores o
15 valores alternativos descritos anteriormente.
Los compuestos a modo de ejemplo representados por la Fórmula Estructural (II) son como se muestran en las Tablas 1-4 siguientes: Tabla 1.
Tabla 2. Compuestos A modo de ejemplo de Fórmula III
Tabla 3. Compuestos A modo de ejemplo de Fórmula IV. Tabla 4. Compuestos A modo de ejemplo de Fórmula V o VI.
En una sexta realización, el compuesto de la invención se representa mediante una de las fórmulas estructurales descritas en las Tablas 1, 2, 3 o 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una séptima realización, el compuesto dela invención es un compuesto seleccionado entre uno cualquiera de los Compuestos 100, 103, 110, 112, 113, 114, 115, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 132, 135, 138, 141, 142, 143, 144, 145, 148, y 149 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5 En una octava realización, el compuesto dela invención es un compuesto seleccionado entre uno cualquiera de los Compuestos 300, 304, y 307 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una novena realización, el compuesto dela invención es un compuesto seleccionado entre uno cualquiera de los Compuestos 400, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 412, 413, 416, 417, 419, 421, 422, 423, 424, 427, 428, y 429 o
10 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DEFINICIONES
"Alquilo" significa un radical hidrocarburo alifático monovalente de cadena lineal o ramificada, saturado, opcionalmente
15 sustituido, que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por tanto, "alquilo (C1-C6)" significa un radical que tiene de 1 - 6 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada. "alquilo (C1-C6)" incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
"Alquileno" significa un radical hidrocarburo alifático divalente de cadena lineal o ramificada, saturado, opcionalmente
20 sustituido, que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por tanto, "alquileno (C1-C6)" significa un radical alifático saturado divalente que tiene de 1- 6 átomos de carbono en una disposición lineal, por ejemplo, -[(CH2)n]-, donde n es un número entero de 1 a 6, "alquileno (C1-C6)" incluye metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno. Como alternativa, "alquileno (C1-C6)" significa un radical saturado divalente que tiene de 1-6 átomos de carbono en una disposición ramificada, por ejemplo: -[(CH2CH2CH2CH2CH(CH3)]-, -[(CH2CH2CH2CH2C(CH3)2]-, o
25 -[(CH2C(CH3)2CH(CH3))]-. Un alquileno C3 ramificado específico es
y un alquileno C4 específico es
30
Cada alquilo o alquileno en la Fórmula Estructural I está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, =O, -O-alquilo (C1-C4), -alquilo (C1-C4) sustituido con flúor, -S(O)m-alquilo (C1-C4) y -N(R5)(R5).
35 "Arilo" o "aromático" significa un sistema de anillo carbocíclico aromático, monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico). En una realización, "arilo" es un sistema monocíclico o bicíclico de 6-12 miembros. Los sistemas de arilo incluyen fenilo, naftalenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y antracenilo.
40 "Carbociclilo" significa un grupo cíclico con únicamente átomos de carbono en el anillo. "Carbociclilo" incluye anillos de hidrocarburo alifático saturado o insaturado de 3-12 miembros o anillos arilo de 6-12 miembros. Un resto carbociclilo puede ser monocíclico, bicíclico condensado, bicíclico puenteado, espiro bicíclico, o policíclico.
Los carbociclilos monocíclicos son anillos de hidrocarburos alifático cíclico saturados o insaturados o anillos de 45 hidrocarburo aromático que tienen el número especificado de átomos de carbono. Los carbociclilos monocíclicos incluyen cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo y fenilo.
Un carbociclilo bicíclico condensado tiene dos anillos que tienen dos átomos de anillo adyacentes en común. El primer anillo es un carbociclilo monocíclico y el segundo anillo es un carbociclilo monocíclico o un heterociclilo monocíclico.
50 Un carbociclilo bicíclico puenteado tiene dos anillos que tienen tres o más átomos de anillo adyacentes en común. El primer anillo es un carbociclilo monocíclico y el segundo anillo es un carbociclilo monocíclico o un heterociclilo monocíclico.
55 Un carbociclilo espiro bicíclico tiene dos anillos que tienen únicamente un átomo de anillo en común. El primer anillo es un carbociclilo monocíclico y el segundo anillo es un carbociclilo monocíclico o un heterociclilo monocíclico.
Los carbociclilos policíclicos tienen más de dos anillos (por ejemplo, tres anillos que dan como resultado un sistema de anillo tricíclico) y los anillos adyacentes tienen al menos un átomo de anillo en común. El primer anillo es un carbociclilo monocíclico y el resto de las estructuras del anillo son carbociclilos monocíclicos o heterociclilos monocíclicos. Los sistemas de anillo policíclicos incluyen sistemas de anillo condensados, puenteados y espiro. Un sistema de anillo 5 policíclico condensado tiene al menos dos anillos que tienen dos átomos de anillo adyacentes en común. Un sistema de anillo espiro policíclico tiene al menos dos anillos que tienen únicamente un átomo de anillo en común. Un sistema de anillo policíclico puenteado tiene al menos dos anillos que tienen tres o más átomos de anillo adyacentes en común.
"Cicloalquilo" significa un anillo hidrocarburo alifático cíclico saturado. Por tanto, "cicloalquilo C3-C7" significa un radical de hidrocarburo de un anillo hidrocarburo cíclico alifático saturado (de 3-7 miembros). Un cicloalquilo C3-C7 incluye, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
"Cicloalqueno" significa un anillo hidrocarburo cíclico alifático que tiene uno o más dobles enlaces en el anillo.
15 "Cicloalquino" significa un anillo hidrocarburo cíclico alifático que tiene uno o más triples enlaces en el anillo.
"Hetero" se refiere al reemplazo de al menos un miembro de átomo de carbono en un sistema de anillo por al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S, y O. "Hetero" también se refiere al reemplazo de al menos un miembro de átomo de carbono en un sistema acíclico. Un sistema de anillo hetero o un sistema hetero acíclico puede tener 1, 2, 3 o 4 miembros de átomo de carbono reemplazados por un heteroátomo.
"Heterociclilo" significa un anillo alifático o aromático, cíclico saturado de 4-12 miembros que contiene 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S. Cuando un heteroátomo es S, este puede estar opcionalmente mono o dioxigenado (es decir, -S(O)-o -S(O)2-). El heterociclilo puede ser monocíclico, bicíclico
25 condensado, bicíclico puenteado, espiro bicíclico o policíclico.
"Heterociclilo saturado" significa un grupo heterociclilo alifático sin ningún grado de insaturación (es decir, ningún doble
o triple enlace). Este puede ser monocíclico, bicíclico condensado, bicíclico puenteado, espiro bicíclico o policíclico.
Los ejemplos de heterociclilos saturados monocíclicos incluyen, pero sin limitación, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano, hexahidropirimidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolina, tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, tetrahidro-2H-1,2-tiazina, 1,1-dióxido de tetrahidro-2H-1,2-tiazina, isotiazolidina, 1,1-dióxido de isotiazolidina.
35 Un heterociclilo bicíclico condensado tiene dos anillos que tienen dos átomos de anillo adyacentes en común. El primer anillo es un heterociclilo monocíclico y el segundo anillo es un carbociclo monocíclico (tal como un cicloalquilo o fenilo)
o un heterociclilo monocíclico. Por ejemplo, el segundo anillo es un cicloalquilo (C3-C6), tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Como alternativa, el segundo anillo es fenilo. Los ejemplos de heterociclilos bicíclicos condensados incluyen, pero sin limitación, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, indolina, isoindolina, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazol, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazol, octahidrobenzo[d]oxazol, octahidro-1H-benzo[d]imidazol, octahidrobenzo[d]tiazol, octahidrociclopenta[c]pirrol, 3-azabiciclo[3,1,0]hexano, y 3-azabiciclo[3,2,0]heptano.
Un heterociclilo espiro bicíclico tiene dos anillos que tienen únicamente un átomo de anillo en común. El primer anillo
45 es un heterociclilo monocíclico y el segundo anillo es un carbociclo monocíclico (tal como un cicloalquilo o fenilo) o un heterociclilo monocíclico. Por ejemplo, el segundo anillo es un cicloalquilo (C3-C6). Como alternativa, el segundo anillo es fenilo. Un ejemplo de heterociclilo espiro bicíclico incluye, pero sin limitación, azaespiro[4,4]nonano, 7-azaespiro[4,4]nonano, azaespiro[4,5]decano, 8-azaespiro[4,5]decano, azaespiro[5,5]undecano, 3-azaespiro[5,5]undecano y 3,9-diazaespiro[5,5]undecano.
Un heterociclilo bicíclico puenteado tiene dos anillos que tienen tres o más átomos de anillo adyacentes en común. El primer anillo es un heterociclilo monocíclico y el otro anillo es un carbociclo monocíclico (tal como un cicloalquilo o fenilo) o un heterociclilo monocíclico. Los ejemplos de heterociclilos bicíclicos puenteados incluyen, pero sin limitación, azabiciclo[3,3,1]nonano, 3-azabiciclo[3,3,1]nonano, azabiciclo[3,2,1]octano, 3-diazabiciclo[3,2,1]octano,
55 6-azabiciclo[3,2,1]octano y azabiciclo[2,2,2]octano, 2-azabiciclo[2,2,2]octano.
Los heterociclilos policíclicos tienen más de dos anillos, uno de los cuales es un heterociclilo (por ejemplo, tres anillos que dan como resultado un sistema de anillo tricíclico) y teniendo los anillos adyacentes un átomo de anillo en común. Los sistemas de anillo policíclicos incluyen sistemas de anillo condensados, puenteados y espiro. Un sistema de anillo policíclico condensado tiene al menos dos anillos que tienen dos átomos de anillo adyacentes en común. Un sistema de anillo espiro policíclico tiene al menos dos anillos que tienen únicamente un átomo de anillo en común. Un sistema de anillo policíclico puenteado tiene al menos dos anillos que tienen tres o más átomos de anillo adyacentes en común.
"Heteroarilo" o "anillo heteroaromático" significa un radical de anillo monocíclico o bicíclico, heteroaromático,
65 monovalente de 5-12 miembros. Un heteroarilo contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S. Los heteroarilos incluyen, pero sin limitación, furano, oxazol, tiofeno, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazina,
1,2,4-triazol, 1,1-dióxido de 1,2,5-tiadiazol, 1-óxido de 1,2,5-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,3,5-triazina, imidazol, isotiazol, isoxazol, pirazol, piridazina, piridina, N-óxido de piridina, pirazina, pirimidina, pirrol, tetrazol, y tiazol. Los anillos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero sin limitación, sistemas de anillo biciclo[4,4,0] y biciclo[4,3,0] condensados, tales como indolizina, indol, isoindol, indazol, bencimidazol, benzotiazol, purina, quinolina,
5 isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, y pteridina.
En una realización particular, cada porción carbociclilo o heterociclilo de un sustituyente del anillo A o el anillo heterocíclico saturado condensado al anillo A está opcional e independientemente sustituida. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen halo, -alquilo (C1-C4), -OH, =O, -O-alquilo (C1-C4), -alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4), -alquilo (C1-C4) sustituido con halo, -O-alquilo (C1-C4) sustituido con halo, y -C(O)-alquilo (C1-C4).
"Halógeno" usado en el presente documento, se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo.
"Alcoxi" significa un radical alquilo unido a través de un átomo de engarce de oxígeno. "Alcoxi (C1-C6)" incluye metoxi, 15 etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi y hexoxi.
Haloalquilo y halocicloalquilo incluyen grupos mono, poli y perhaloalquilo, donde cada halógeno se selecciona independientemente entre flúor, cloro, y bromo.
"Halógeno" y "halo" se usan de manera intercambiable en el presente documento y cada uno se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo.
"Fluoro" significa -F.
25 Como se usa en el presente documento, alquilo (C1-C4) sustituido con flúor significa un alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más grupos -F. Los ejemplos de alquilo (C1-C4) sustituido con flúor incluyen, pero sin limitación, -CF3, -CH2CF3, -CH2CF2H, -CH2CH2F y -CH2CH2CF3.
"Resto de cadena lateral de aminoácido de origen natural" se refiere a cualquier resto de cadena lateral de aminoácido presente en un aminoácido natural.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende uno o más transportadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables y un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35 "Transportador farmacéuticamente aceptable" y "diluyente farmacéuticamente aceptable" significan componentes no terapéuticos que tienen la pureza y calidad suficientes para su uso en la formulación de una composición de la invención que, cuando se administran adecuadamente a un animal o ser humano, normalmente no producen ninguna reacción adversa, y que se usan como vehículo para una sustancia farmacológica (es decir, un compuesto de la presente invención).
También se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, una sal de ácido de un compuesto de la presente invención que contiene una amina u otro grupo básico puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, dando como
45 resultado formas de sal aniónicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales aniónicas incluyen el acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, y sales trietyoduro.
Las sales de los compuestos de la presente invención que contiene un ácido carboxílico u otro grupo funcional ácido pueden prepararse mediante reacción con una base adecuada. Dicha sal farmacéuticamente aceptables puede
55 prepararse con una base que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metal alcalino (especialmente sodio y potasio), sales de metal alcalinotérreo (especialmente calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, así como sales preparadas a partir de bases orgánicas fisiológicamente aceptables, tales como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, N,N’-dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procaína, dibencilpiperidina, dehidroabietilamina, N,N’-bisdeshidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, quinina, quinolina, y aminoácidos básicos, tales como lisina y arginina.
La invención también incluye diversos isómeros y mezclas de los mismos. Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en diversas formas estereoisoméricas. Los estereoisómeros son compuestos que se 65 diferencian únicamente en su disposición espacial. Los enantiómeros son pares de estereoisómeros cuyas imágenes especulares no son superponibles, más comúnmente porque contienen un átomo de carbono sustituido
asimétricamente que actúa como un centro quiral. "Enantiómero" significa un par de moléculas que son imágenes especulares la una de la otra y no son superponibles. Los diastereómeros son estereoisómeros que no están relacionados como imágenes especulares, más comúnmente porque contienen dos o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente. "R" y "S" representan la configuración de sustituyentes en torno a uno o más átomos de
5 carbono quirales. Cuando un centro quiral no se define como R o S, está presente tanto un enantiómero puro como una mezcla de ambas configuraciones.
"Racemato" o "mezcla racémica" significa un compuesto con cantidades equimolares de dos enantiómeros, en el que tales mezclas no muestran actividad óptica; es decir, no rotan el plano de la luz polarizada.
Los compuestos de la invención pueden prepararse en forma de isómeros individuales mediante síntesis específica del isómero o resolverse a partir de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución óptica convencionales incluyen formar la sal de una base libre de cada isómero de un par isomérico usando un ácido ópticamente activo (seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre), formar la sal de la forma de ácido de cada isómero de un par
15 isomérico usando una amina ópticamente activa (seguido de cristalización fraccionada y regeneración del ácido libre), formar un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico usando un ácido ópticamente puro, amina o alcohol (seguido de separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral), o resolver una mezcla isomérica de un material de partida o un producto final usando diversos métodos cromatográficos bien conocidos.
Cuando la estereoquímica de un compuesto desvelado se nombra o representa mediante una estructura, el estereoisómero nombrado o representado un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso puro en relación a los otros estereoisómeros. Cuando un solo enantiómero se nombra o representa mediante una estructura, el enantiómero representado o nombrado es al menos un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso ópticamente puro. El porcentaje en peso de pureza óptica es la proporción del peso del enantiómero que se presente dividido entre el peso
25 combinado del enantiómero que está presente y el peso de su isómero óptico.
La presente invención también proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento o prevención en un sujeto con un trastorno o enfermedad que responde a tetraciclina, comprendiendo dicho método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de del mismo.
“Enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina” se refiere a una enfermedad o trastorno que se puede tratar, prevenir o mitigar de otro modo mediante la administración de un compuesto de tetraciclina de la presente invención. La enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina incluye infecciones, cáncer, trastornos inflamatorios, 35 enfermedad autoinmunitaria, arteriosclerosis, ulceración corneal, enfisema, artritis, osteoporosis, artrosis, esclerosis múltiple, osteosarcoma, osteomielitis, bronquiectasia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades cutáneas y oculares, periodontitis, osteoporosis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, prostatitis, desarrollo e invasión tumoral, metástasis, diabetes, proteinuria diabética, panbronquiolitis, aneurismas aórticos o vasculares, heridas en tejido cutáneo, ojo seco, degeneración ósea, de cartílago, malaria, senescencia, diabetes, ictus vascular, trastornos neurodegenerativos, enfermedad cardiaca, diabetes juvenil, bronquitis aguda y crónica, sinusitis e infecciones respiratorias, que incluyen el resfriado común, granulomatosis de Wegener; dermatosis neutrofílicas y otras enfermedades inflamatorias tales como dermatitis herpetiforme, vasculitis leucocitoclástica, lupus eritematoso ampolloso, psoriasis pustular, eritema elevatum diutinium; vitíligo, lupus eritematoso discoide; pioderma gangrenoso, psoriasis pustular, blefaritis o meibomianitis, enfermedad de Alzheimer, maculopatía degenerativa; gastroenteritis y
45 colitis aguda y crónica; cistitis y uretritis aguda y crónica; dermatitis aguda y crónica; conjuntivitis aguda y crónica, serositis aguda y crónica, pericarditis urémica; colecistitis aguda y crónica, fibrosis quística, vaginitis aguda y crónica, uveítis aguda y crónica, reacciones farmacológicas, picaduras de insecto, quemaduras y quemaduras solares, trastorno de masa ósea, lesión pulmonar aguda, trastornos pulmonares crónicos, isquemia, ictus o ictus isquémico, herida cutánea, aneurisma aórtico o vascular, retinopatía diabética, ictus hemorrágico, angiogénesis y otros estados para los que se ha observado que los compuestos de tetraciclina son activos (véase, por ejemplo las Patentes de Estados Unidos números 5.789.395; 5.834.450; 6.277.061 y 5.532.227, cada una de las cuales está incorporada expresamente en este documento por referencia).
Además, está abarcado un método para tratar cualquier enfermedad o patología que se podría beneficiar de modular
55 la expresión y/o función del óxido nítrico, metaloproteasas, mediadores pro-inflamatorios y citocinas, especies de oxígeno reactivas, componentes de la respuesta inmunitaria, incluyendo quimiotaxis, transformación de linfocitos, hipersensibilidad retardada, producción de anticuerpos, fagocitosis y metabolismo oxidativo de fagocitos. Está abarcado un método para tratar cualquier enfermedad o patología que se podría beneficiar de modular la expresión y/o función de la proteína C-reactiva, rutas de señalización (por ejemplo, ruta de señalización de FAK) y/o aumento de la expresión de COX-2 y producción de PGE2. Está abarcado un método para tratar cualquier enfermedad o patología que se podría beneficiar de la inhibición de la neovascularización.
Los compuestos de la invención se pueden usar para prevenir o tratar enfermedades de mamífero y veterinarias importantes tales como diarrea, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel y estructuras cutáneas que 65 incluyen heridas, celulitis y abscesos, infecciones del oído, nariz y garganta y mastitis. Además también están incluidos métodos para tratar neoplasias usando compuestos de tetraciclina de la invención (van der Bozert et al., Cancer Res.,
48: 6686-6690 (1988)).
Las infecciones que se pueden tratar usando compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen, pero sin limitación, infecciones cutáneas, infecciones Gl, infecciones del tracto urinario,
5 infecciones genito-urinarias, infecciones del tracto respiratorio, infecciones de los senos, infecciones del oído medio, infecciones sistémicas, infecciones intra-abdominales, pielonefritis, neumonía, vaginosis bacteriana, angina estreptocócica, prostatitis bacteriana crónica, infecciones ginecológicas y pélvicas, enfermedades bacterianas de transmisión sexual, infecciones oculares y óticas, cólera, gripe, bronquitis, acné, psoriasis, rosácea, impétigo, malaria, enfermedad de transmisión sexual que incluye sífilis y gonorrea, enfermedad del legionario, enfermedad de Lyme, fiebre de las de las Montañas Rocosas, fiebre Q, tifus, peste bubónica, gangrena gaseosa, infecciones adquiridas en el hospital, leptospirosis, tos ferina, carbunco e infecciones causadas por los agentes responsables del linfogranuloma venéreo, conjuntivitis de inclusión o psitacosis. Las infecciones pueden ser infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias y víricas (incluyendo las que son resistentes a otros compuestos de tetraciclina).
15 En una realización, la infección es una infección respiratoria. En un aspecto particular, la infección respiratoria es Neumonía Bacteriana Extrahospitalaria (CABP). En una realización más particular, la infección respiratoria, por ejemplo, CABP, está causada por una bacteria seleccionada entre S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenza, M. catarrhalis y Legionella pneumophila.
En otra realización, la infección es una infección cutánea. En un aspecto particular, la infección cutánea es una infección bacteriana aguda de la piel y sus estructuras (ABSSSI). En una realización más particular, la infección cutánea, por ejemplo ABSSSI, está causada por una bacteria seleccionada entre S. aureus, CoNS, S. pyrogenes, S. agalactiae, E. faecalis y E. faecium.
25 En una realización, la infección puede estar causada por una bacteria (por ejemplo, una bacteria anaerobia o aerobia).
En otra realización, la infección está causada por una bacteria grampositiva. En un aspecto específico de esta realización, la infección está causada por una bacteria grampositiva seleccionada entre la clase de Bacilli, incluyendo, pero sin limitación, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bacillus spp., Listeria spp.; filo de Actinobacteria, incluyendo, pero sin limitación, Propionibacterium spp., Corynebacterium spp., Nocardia spp., Actinobacteria spp., y la clase Clostridia, incluyendo, Clostridium spp.
En otra realización, la infección está causada por una bacteria grampositiva seleccionada entre S. aureus, CoNS, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, E. faecalis y E. faecium.
35 En otra realización, la infección está causada por una bacteria gramnegativa. En un aspecto de esta realización, la infección está causada por un filo de Proteobacteria (por ejemplo, Betaproteobacteria y Gammaproteobacteria), incluyendo Escherichia coli, Salmonella, Shigella, otras Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Moraxella, Helicobacter, Stenotrophomonas, Bdellovibrio, bacterias de ácido acético, Legionella o alfa-proteobacteria tal como Wolbachia. En otro aspecto, la invención está causada por una bacteria gramnegativa seleccionada entre cianobacterias, espiroquetas, bacterias verdes del azufre o verdes no de azufre. En un aspecto específico de esta realización, la infección está causada por una bacteria gramnegativa seleccionada entre Enterobacteriaceae (por ejemplo, E. coli, Klebsiella pneumoniae incluyendo las que contienen β-lactamasas y/o carbapenemasas de amplio espectro), Bacteroidetes (por ejemplo, Bacteroides fragilis), Vibrionaceae (Vibrio cholerae), Pasteurellaceae (por ejemplo,
45 Haemophilus influenzae), Pseudomonadaceae (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa), Neisseriaceae (por ejemplo Neisseria meningitidis), Rickettsiae, Moraxellaceae (por ejemplo, Moraxella catarrhalis), cualquier especie de Proteeae, Acinetobacter spp., Helicobacter spp., y Campylobacter spp. En una realización particular, la infección está causada por una bacteria gramnegativa seleccionada entre el grupo que consiste en Enterobacteriaceae (por ejemplo,
E. coli, Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas y Acinetobacter spp. En otra realización, la infección está causada por un organismo seleccionado entre el grupo que consiste en K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, M. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S. aureus y E. faecalis.
En otra realización, la infección está causada por una bacteria gramnegativa seleccionada entre H. influenza, M. catarrhalis y Legionella pneumophila.
55 En una realización, la infección está causada por un organismo que se desarrolla intracelularmente como parte de su proceso de infección.
En otra realización, la infección está causada por un organismo seleccionado entre el grupo que consiste en el orden Rickettsiales; filo Chlamydiae; orden Chlamydiales; Legionella spp.; clase Mollicutes, incluyendo Mycoplasma spp. (por ejemplo Mycoplasma pneumoniae); Mycobacterium spp. (por ejemplo Mycobacterium tuberculosis) y el filo Spirochaetales (por ejemplo Borrellia spp. y Treponema spp.).
En otra realización, la infección está causada por un organismo de Biodefensa de Categoría A como se describe en
65 http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp. Los ejemplos de organismos de Categoría A incluyen, pero sin limitación, Bacillus anthracis (carbunco), Yersinia pestis (peste), Clostridium botulinum (botulismo) o Francisella tularensis (tularemia). En otra realización, la infección es una infección por Bacillus anthracis. La “infección por Bacillus anthracis" incluye cualquier estado, enfermedad o trastorno causado o que se produce por la exposición o supuesta exposición a Bacillus anthracis u otro miembro del grupo de bacterias de Bacillus cereus.
5 Las infecciones adicionales que se pueden tratar usando compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen, pero sin limitación, carbunco, botulismo, peste bubónica y tularemia.
En otra realización, la infección está causada por un organismo de biodefensa de Categoría B como se describe en http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp. Los ejemplos de organismos de Categoría B incluyen, pero sin limitación, Brucella spp, Clostridium perfringens, Salmonella spp., Escherichia coli 0157:H7, Shigella spp., Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Chlamydia psittaci, Coxieila burnetii, enterotoxina estafilocócica B, Rickettsia prowazekii, Vibrio cholerae y Cryptosporidium parvum.
Otras infecciones adicionales que se pueden tratar usando compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente
15 aceptable de los mismos incluyen, pero sin limitación, brucelosis, infección por Clostridium perfringens, enfermedad de origen alimentario, muermo, melioidosis, psitacosis, fiebre Q y enfermedades transmitidas a través del agua.
En otra realización más, la infección puede estar causada por uno o más de uno de los organismos que se han descrito anteriormente. Los ejemplos de tales infecciones incluyen, pero sin limitación, infecciones intra-abdominales (con frecuencia una mezcla de especies gramnegativas tales como E. coli y un anaerobio tal como B. fragilis), pie diabético (diversas combinaciones de Streptococcus, Serratia, Staphylococcus y Enterococcus spp., anaerobios (S.E. Dowd, et al., PloS one 2008;3:e3326 y enfermedad respiratoria (especialmente en pacientes que tienen infecciones crónicas tales como fibrosis quística - por ejemplo, S. aureus más P. aeruginosa o H. influenzae, patógenos atípicos), heridas y abscesos (diversas bacterias gramnegativas y grampositivas, de forma notable MSSA/MRSA, estafilococos negativos
25 a coagulasa, enterococos, Acinetobacter, P. aeruginosa, E. coli, B. fragilis) e infecciones del torrente sanguíneo (el 13 % eran polimicrobianas (H. Wisplinghoff, et al., Clin. Infect. Dis. 2004;39: 311-317.
En una realización, la infección está causada por un organismo resistente a uno o más antibióticos.
En otra realización, la infección está causada por un organismo resistente a tetraciclina o cualquier miembro de primera y segunda generación de antibióticos de tetraciclina (por ejemplo, doxiciclina o minociclina).
En otra realización, la infección está causada por un organismo resistente a meticilina.
35 En otra realización, la infección está causada por un organismo resistente a vancomicina.
En otra realización, la infección está causada por un organismo resistente a una quinolona o fluoroquinolona.
En otra realización, la infección está causada por un organismo resistente a tigeciclina o cualquier otro derivado de tetraciclina. En una realización particular, la infección está causada por un organismo resistente a tigeciclina.
En otra realización, la infección está causada por un organismo resistente a una β-lactama o antibiótico cefalosporina
o un organismo resistente a penems o carbapenems.
45 En otra realización, la infección está causada por un organismo resistente a un péptido antimicrobiano o un tratamiento terapéutico biosimilar. Los péptidos antimicrobianos (también denominados péptidos de defensa del hospedador) son un componente conservado evolutivamente de la respuesta inmunitaria innata y se encuentran en todas las clases de vida. En este caso, el péptido antimicrobiano se refiere a cualquier molécula de origen natural o cualquier molécula semi/sintética que sea análoga a los péptidos aniónicos, péptidos α-helicoidales catiónicos lineales, péptidos catiónicos enriquecidos en aminoácidos específicos (es decir, ricos en prolina, arginina, fenilalanina, glicina, triptófano) y péptidos aniónicos y catiónicos que contienen cisteína y forman enlaces disulfuro.
En otra realización, la infección está causada por un organismo resistente a macrólidos, lincosamidas, antibióticos de estreptogramina, oxazolidinonas y pleuromutilinas.
55 En otra realización, la infección está causada por un organismo resistente a PTK0796 (7-dimetilamino, 9-(2,2-dimetil-propil)- aminometilciclina).
En otra realización, la infección está causada por un patógeno con resistencia múltiple a fármacos (que tiene resistencia intermedia o completa a cualquiera de dos o más antibióticos).
En una realización adicional, la enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina no es una infección bacteriana. En otra realización, los compuestos de tetraciclina de la invención son esencialmente no antibacterianos. Por ejemplo, los compuestos no antibacterianos de la invención pueden tener valores de MIC superiores a aproximadamente 4 µg/ml
65 (medidos mediante ensayos conocidos en la técnica y/o el ensayo dado en el Ejemplo 151. En otra realización, los compuestos de tetraciclina de la invención tienen efectos tanto antibacterianos como no antibacterianos.
La enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina también incluye enfermedades o trastornos asociados con estados asociados a un proceso inflamatorio (IPAS). La expresión “estado asociado a un proceso inflamatorio” incluye estados en los que están implicados la inflamación o factores inflamatorios (por ejemplo, metaloproteinasas de matriz (MMP), óxido nítrico (NO), TNF, interleucinas, proteínas plasmáticas, sistemas de defensa celular, citocinas,
5 metabolitos lipídicos, proteasas, radicales tóxicos, moléculas de adhesión, etc.) o están presentes en un área en cantidades anómalas, por ejemplo, en cantidades que pueden ser ventajosas para alterar, por ejemplo, para beneficiar al sujeto. El proceso inflamatorio es la respuesta del tejido vivo a lesión. La causa de la inflamación puede deberse a un daño físico, sustancias químicas, microorganismos, necrosis tisular, cáncer u otros agentes. La inflamación aguda es de corta duración, durando solamente unos pocos días. Sin embargo, si dura más tiempo, entonces puede denominarse inflamación crónica.
Los IPAS incluyen trastornos inflamatorios. Los trastornos inflamatorios generalmente están caracterizados por calor, enrojecimiento, hinchazón, dolor y pérdida de función. Los ejemplos de causas de trastornos inflamatorios incluyen, pero sin limitación, infecciones microbianas (por ejemplo, infecciones bacterianas y fúngicas), agentes físicos (por
15 ejemplo, quemaduras, radiación y traumatismo), agentes químicos (por ejemplo toxinas y sustancias cáusticas), necrosis tisular y diversos tipos de reacciones inmunológicas.
Los ejemplos de trastornos inflamatorios que se pueden tratar usando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen, pero sin limitación, artrosis, artritis reumatoide, infecciones agudas y crónicas (bacterianas y fúngicas, incluyendo difteria y pertusis); bronquitis aguda y crónica, sinusitis e infecciones respiratorias de las vías superiores, incluyendo el resfriado común; gastroenteritis y colitis aguda y crónica; trastorno inflamatorio del intestino; cistitis y uretritis aguda y crónica; vasculitis; septicemia; nefritis; pancreatitis; hepatitis; lupus; trastornos inflamatorios de la piel incluyendo, por ejemplo, eczema, dermatitis, psoriasis, pioderma gangrenoso, acné rosácea y dermatitis aguda y crónica; conjuntivitis aguda y crónica; serositis aguda y crónica
25 (pericarditis, peritonitis, sinovitis, pleuritis y tendinitis); pericarditis urémica; colecistitis aguda y crónica, vaginitis aguda y crónica; uveítis aguda y crónica; reacciones farmacológicas; picaduras de insecto; quemaduras (térmicas, químicas y eléctricas) y quemadura solar.
Los IPAS también incluyen estados asociados a metaloproteinasa de matriz (MMPAS). Los MMPAS incluyen estados caracterizados por cantidades anómalas de MMP o de la actividad de MMP. Los ejemplos de estados asociados a metaloproteinasa de matriz (“MMPAS”) que pueden tratarse usando compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen, pero sin limitación, arteriosclerosis, ulceración corneal, enfisema, artrosis, esclerosis múltiple (Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44: 35-46; Chandler et al., J. Neuroimmunol. 1997, 72: 155-71), osteosarcoma, osteomielitis, bronquiectasia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
35 enfermedades cutáneas y oculares, periodontitis, osteoporosis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, trastornos inflamatorios, desarrollo e invasión tumoral (Stetler-Stevenson et al., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9: 541-73; Tryggvason et al., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907: 191-217; Li et al., Mol. Carcillog. 1998, 22: 84-89)), metástasis, lesión pulmonar aguda, ictus, isquemia, diabetes, aneurismas aórticos o vasculares, heridas tisulares de la piel, ojo seco, degradación de hueso y cartílago (Greenwald et al., Bone 1998, 22: 33-38; Ryan et al., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8: 238-247). Otros MMPAS incluyen los que se han descrito en las Patentes de Estados Unidos números 5.459.135; 5.321.017; 5.308.839; 5.258.371; 4.935.412; 4.704.383, 4.666.897 y RE 34.656.
En una realización adicional, los IPAS incluyen trastornos descritos en las patentes de Estados Unidos números
45 La enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina también incluye enfermedades o trastornos asociados con estados asociados a NO. La expresión “estados asociados a NO” incluye estados que implican o están asociados con óxido nítrico (NO) u óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). El estado asociado a NO incluye estados que están caracterizados por cantidades anómalas de NO y/o iNOS. Preferiblemente, el estado asociado a NO se puede tratar administrando compuestos de tetraciclina de la invención. Los trastornos, enfermedades y estados descritos en las Patentes de Estados Unidos números 6.231.894; 6.015.804; 5.919.774 y 5.789.395 también están incluidos como estados asociados a NO.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con estados asociados a NO que se pueden tratar usando los
55 compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen, pero sin limitación, malaria, senescencia, diabetes, ictus vascular, trastornos neurodegenerativos (enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington), enfermedad cardiaca (lesión asociada a reperfusión después de infarto), diabetes juvenil, trastornos inflamatorios, artrosis, artritis reumatoide, infecciones agudas, recurrentes y crónicas (bacterianas, víricas y fúngicas); bronquitis aguda y crónica, sinusitis e infecciones respiratorias, incluyendo el resfriado común; gastroenteritis y colitis aguda y crónica; cistitis y uretritis aguda y crónica; dermatitis aguda y crónica; conjuntivitis aguda y crónica; serositis aguda y crónica (pericarditis, peritonitis, sinovitis, pleuritis y tendinitis); pericarditis urémica; colecistitis aguda y crónica; fibrosis quística, vaginitis aguda y crónica; uveítis aguda y crónica; reacciones farmacológicas; picaduras de insecto; quemaduras (térmica, química y eléctrica) y quemadura solar.
65 En otra realización la enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina es cáncer. Los ejemplos de cánceres que se pueden tratar usando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen
todos los tumores sólidos, es decir, carcinomas, por ejemplo, adenocarcinomas y sarcomas. Los adenocarcinomas son carcinomas derivados de tejido glandular o en los que las células tumorales forman estructuras glandulares reconocibles. Los sarcomas incluyen de forma general tumores cuyas células están incluidas en una sustancia fibrilar u homogénea tal como el tejido conjuntivo embrionario. Los ejemplos de carcinomas que se pueden tratar usando los 5 métodos de la invención incluyen, pero sin limitación, carcinomas de la próstata, mama, ovario, testículo, pulmón, colon y mama. Los métodos de la invención no están limitados al tratamiento de estos tipos de tumor sino que se aplican a cualquier tumor sólido procedente de cualquier sistema orgánico. Los ejemplos de cánceres que se pueden tratar incluyen, pero sin limitación, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de mama, melanoma, carcinoma ovárico, carcinoma de próstata, cáncer de pulmón, así como otros diversos cánceres. Los métodos de la invención también
10 causan la inhibición del desarrollo de cáncer en adenocarcinomas, tales como, por ejemplo, los de la próstata, mama, riñón, ovario, testículo y colon. En una realización, los cánceres tratados mediante los métodos de la invención incluyen los descritos en las Patentes de Estados Unidos números 6.100.248; 5.843.925; 5.837.696 o 5.668.122.
Como alternativa, los compuestos de tetraciclina pueden ser útiles para prevenir o reducir la probabilidad de
15 recurrencia del cáncer, por ejemplo, para tratar el cáncer residual después de resección quirúrgica o radioterapia. Los compuestos de tetraciclina útiles de acuerdo con la invención son especialmente ventajosos ya que son sustancialmente no tóxicos en comparación con otros tratamientos del cáncer.
En una realización adicional, los compuestos de la invención se administran en combinación con terapia de cáncer 20 convencional, tal como, pero sin limitación, quimioterapia.
Los ejemplos de estados que responden a tetraciclina que se pueden tratar usando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos también incluyen trastornos neurológicos que incluyen trastornos tanto neuropsiquiátricos como neurodegenerativos, pero no están limitados a los mismos, tales como enfermedad de 25 Alzheimer, demencias relacionadas con enfermedad de Alzheimer (tal como enfermedad de Pick), enfermedad de Parkinson y de cuerpos difusos de Lewy, demencia senil, enfermedad de Huntington, síndrome de Gilíes de la Tourette, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), parálisis supranuclear progresiva, epilepsia y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; trastornos de la función autónoma tales como hipertensión y trastornos del sueño y trastornos neuropsiquiátricos, tales como depresión, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, psicosis de Korsakoff,
30 manía, trastornos de ansiedad o trastornos de fobia; trastornos del aprendizaje o memoria, por ejemplo, amnesia o pérdida de memoria relacionada con la edad, trastorno por déficit de atención, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor, manía, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por uso de sustancias psicoactivas, ansiedad, fobias, trastorno de pánico así como trastorno afectivo bipolar, por ejemplo, trastorno (anímico) afectivo bipolar grave (BP-1), trastornos neurológicos afectivos bipolares, por ejemplo, migraña y obesidad.
35 Otros trastornos neurológicos incluyen, por ejemplo, los enumerados en el Manual de Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM) de la Asociación Psiquiátrica Americana.
En otra realización, la enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina es la diabetes. La diabetes que se puede
40 tratar usando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluye, pero sin limitación, diabetes juvenil, diabetes mellitus, diabetes de tipo I o diabetes de tipo II. En una realización adicional, la glucosilación de proteínas no se ve afectada por la administración de los compuestos de tetraciclina de la invención. En otra realización, el compuesto de tetraciclina de la invención se administra en combinación con terapias antidiabéticas convencionales, tales como la terapia con insulina.
45 En otra realización, la enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina es un trastorno de la masa ósea. Los trastornos de la masa ósea que se pueden tratar usando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen trastornos en los que los huesos de un sujeto tienen trastornos y estados en los que la formación, reparación o remodelación del hueso es ventajosa. Por ejemplo, los trastornos de la masa ósea incluyen
50 osteoporosis (por ejemplo, una disminución en la resistencia y densidad del hueso), fracturas óseas, formación ósea asociada con procedimientos quirúrgicos (por ejemplo, reconstrucción facial), osteogénesis imperfecta (enfermedad de los huesos frágiles), hipofosfatasia, enfermedad de Paget, displasia fibrosa, osteopetrosis, enfermedad ósea de mieloma y el agotamiento de calcio en hueso, tal como el que está relacionado con el hiperparatiroidismo primario. Los trastornos de la masa ósea incluyen todos los estados en los que la formación, reparación o remodelación de hueso es
55 ventajosa para el sujeto así como todos los demás trastornos asociados con los huesos o el sistema esquelético de un sujeto que se pueden tratar con los compuestos de tetraciclina de la invención. En una realización adicional, los trastornos de la masa ósea incluyen los descritos en las Patentes de Estados Unidos números 5.459.135; 5.231.017; 5.998.390; 5.770.588; RE 34.656; 5.308.839; 4.925.833; 3.304.227 y 4.666.897.
60 En otra realización, la enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina es la lesión pulmonar aguda. Las lesiones pulmonares agudas que se pueden tratar usando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS), síndrome post-bomba (PPS) y traumatismo. Los traumatismos incluyen cualquier lesión en el tejido vivo causada por un agente o acontecimiento extrínseco. Los ejemplos de traumatismo incluyen, pero sin limitación, lesiones por accidente, contacto con una
65 superficie dura o corte u otra lesión en los pulmones.
La enfermedad o trastornos que responden a tetraciclina de la invención también incluyen trastornos pulmonares crónicos. Los ejemplos de trastornos pulmonares crónicos que se pueden tratar usando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen, pero sin limitación, asma, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfisema. En una realización adicional, los trastornos pulmonares 5 agudos y/o crónicos que se pueden tratar usando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen los descritos en las Patentes de Estados Unidos números 5.977.091; 6.043.231;
En otra realización más, la enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina es isquemia, ictus o ictus isquémico.
En una realización adicional, los compuestos de tetraciclina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden usar para tratar tales trastornos como se ha descrito anteriormente y en las Patentes de Estados Unidos números 6.231.894; 5.773.430; 5.919.775 y 5.789.395.
15 En una realización adicional más, los compuestos de tetraciclina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden usar para tratar el dolor, por ejemplo, dolor inflamatorio, nociceptivo o neuropático. El dolor puede ser agudo o crónico.
En otra realización, la enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina es una herida cutánea. La invención también proporciona un método para mejorar la respuesta de cicatrización del tejido epitelializado (por ejemplo, piel, mucosas) a una lesión traumática aguda (por ejemplo, corte, quemadura, raspadura, etc.). El método incluye usar un compuesto de tetraciclina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para mejorar la capacidad de tejido epitelializado para cicatrizar heridas agudas. El método puede aumentar la velocidad de acumulación de colágeno o del tejido que cicatriza. El método también puede disminuir la actividad proteolítica en el tejido epitelializado 25 disminuyendo la actividad colagenolítica y/o gelatinolítica de las MMP. En una realización adicional, el compuesto de tetraciclina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a la superficie de la piel (por ejemplo, por vía tópica). En una realización adicional, el compuesto de tetraciclina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa para tratar una herida cutánea y otros trastornos tales como se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos números 5.827.840; 4.704.383; 4.935.412; 5.258.371;
5.308.839. 5.459.135; 5.532.227 y 6.015.804.
En otra realización más, la enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina es un aneurisma aórtico o vascular en el tejido vascular de un sujeto (por ejemplo, un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener un aneurisma aórtico o vascular, etc.). El compuesto de tetraciclina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser eficaz para
35 reducir el tamaño del aneurisma vascular o se puede administrar al sujeto antes de la aparición del aneurisma vascular de tal forma que se evita el aneurisma. En una realización, el tejido vascular es una arteria, por ejemplo, la aorta, por ejemplo, la aorta abdominal. En una realización adicional, los compuestos de tetraciclina de la invención se usan para tratar trastornos descritos en las Patentes de Estados Unidos números 6.043.225 y 5.834.449.
Los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden usar en solitario o en combinación con uno o más agentes terapéuticos en los métodos de la invención descritos en este documento.
La expresión “en combinación con” otro agente terapéutico o tratamiento incluye la co-administración del compuesto de tetraciclina y los otros agentes terapéuticos o el tratamiento como una forma farmacéutica de combinación única o
45 como múltiples formas farmacéuticas separadas, la administración en primer lugar del compuesto de tetraciclina, seguido del otro agente terapéutico o el tratamiento y la administración del otro agente terapéutico o tratamiento en primer lugar, seguido del compuesto de tetraciclina.
El otro agente terapéutico puede ser cualquier agente que se conozca en la técnica para tratar, prevenir o reducir los síntomas de una enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina. La elección del agente o agentes terapéuticos adicionales se basa en la enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina particular que se está tratando. Tal elección pertenece al conocimiento del médico responsable del tratamiento. Además, el otro agente terapéutico puede ser cualquier agente que sea beneficioso para el paciente cuando se administra en combinación con la administración de un compuesto de tetraciclina.
55 Los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden usar solos o en combinación con uno o más antibióticos y/o inmunomoduladores (por ejemplo, ácido desoxicólico, macrocina, abatacept, belatacept, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, afelimomab, golimumab y FKBP/ciclofilina/calcineurina: tacrolimus, ciclosporina, pimecrolimus).
Como se usa en la presente memoria, el término “sujeto” significa un mamífero que necesita tratamiento o prevención, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros y gatos), animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas y cabras) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones y cobayas). Generalmente, el sujeto es un ser humano que necesita el tratamiento especificado.
65 Como se usa en la presente memoria, el término “tratar” o “tratamiento” se refiere a obtener el efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede incluir conseguir, parcial o sustancialmente, uno o más de los siguientes resultados: reducir parcialmente o totalmente el alcance de la enfermedad, trastorno o síndrome; mitigar o mejorar un síntoma clínico o indicador asociado con el trastorno; retrasar, inhibir o disminuir la probabilidad de la progresión de la enfermedad, trastorno o síndrome.
5 Como se usa en la presente memoria “prevenir” o “prevención” se refiere a reducir la probabilidad de la aparición o desarrollo de enfermedad, trastorno o síndrome.
Una “cantidad eficaz” significa la cantidad de agente de compuesto activo que provoca la respuesta biológica deseada en un sujeto. En una realización, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención es de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 1.000 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día o de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día.
La invención incluye además el proceso para preparar la composición que comprende mezclar uno o más de los
15 presentes compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable opcional e incluye las composiciones que se producen de tal proceso, proceso que incluye técnicas farmacéuticas convencionales.
Las composiciones de la invención incluyen formulaciones para administración por vía ocular, oral, nasal, transdérmica, tópica con o sin oclusión, intravenosa (tanto en bolo como en infusión), inhalables e inyección (por vía intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratumoral o parenteral). La composición puede estar en una forma farmacéutica unitaria tal como un comprimido, píldora, cápsula, polvo, gránulo, liposoma, resina de intercambio iónico, solución ocular estéril o dispositivo de administración ocular (tal como una lente de contacto que facilita la liberación inmediata, liberación sincronizada o liberación sostenida), solución o suspensión parenteral, aerosol o pulverizador líquido dosificado, gota, ampolla, dispositivo autoinyector o supositorio; para la administración por vía ocular, oral,
25 intranasal, sublingual, parenteral o rectal o mediante inhalación o insuflación.
Las composiciones de la invención adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas tales como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (incluyendo cada uno formulaciones de liberación inmediata, liberación sincronizada y liberación sostenida), gránulos y polvos; y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración ocular incluyen soluciones estériles o dispositivos de suministro ocular. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
Las composiciones de la invención se pueden administrar de una forma adecuada para la administración una vez por
35 semana o una vez al mes. Por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo puede adaptarse para proporcionar una preparación de liberación prolongada para la inyección intramuscular (por ejemplo, una sal decanoato) o para proporcionar una solución para la administración oftálmica.
La forma farmacéutica que contiene la composición de la invención contiene una cantidad eficaz del principio activo necesaria para proporcionar un efecto terapéutico. La composición puede contener de aproximadamente 5.000 mg a aproximadamente 0,5 mg (preferiblemente de aproximadamente 1.000 mg a aproximadamente 0,5 mg) de un compuesto de la invención o forma de sal del mismo y se puede constituir en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. La composición se puede administrar de aproximadamente de 1 a aproximadamente 5 veces por día. Se puede emplear la administración diaria o la administración post-periódica.
45 Para la administración oral, la composición está preferiblemente en forma de un comprimido o cápsula que contiene, por ejemplo, de 500 a 0,5 miligramos del compuesto activo. Las dosificaciones variarán dependiendo de factores asociados con el paciente particular que se está tratando (por ejemplo, edad, peso, dieta y momento de administración), la gravedad de la afección que se está tratando, el compuesto que se está empleando, el modo de administración y la concentración de la preparación.
La composición oral se formula preferiblemente como una composición homogénea, en la que el principio activo está dispersado de forma uniforme a lo largo de la mezcla, el cual se puede subdividir de forma sencilla en formas farmacéuticas que contienen cantidades iguales de un compuesto de la invención. Preferiblemente, las composiciones
55 se preparan mezclando un compuesto de la invención (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) con uno o más vehículos farmacéuticos opcionalmente presentes (tales como almidón, azúcar, diluyente, agente de granulación, lubricante, deslizante, aglutinante y disgregante), uno o más excipientes farmacéuticos inertes opcionalmente presentes (tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, saborizantes, conservantes, agentes colorantes y jarabe), uno o más componentes para la formación de comprimidos convencionales opcionalmente presentes (tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico y cualquiera de diversas gomas) y un diluyente opcional (tal como agua).
Los agentes aglutinantes incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales (por ejemplo, glucosa y beta-lactosa), edulcorantes de maíz y gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, goma arábiga y tragacanto). Los agentes
65 disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, agar y bentonita. Los comprimidos y cápsulas representan una forma farmacéutica unitaria oral ventajosa. Los comprimidos pueden recubrirse con azúcar o recubrirse con película usando técnicas convencionales. Los comprimidos también pueden cubrirse o componerse de otro modo para proporcionar un efecto terapéutico de liberación controlada prolongado. La forma farmacéutica puede comprender un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, en la que el componente externo está en forma de una envuelta sobre el componente interno. Los dos componentes pueden
5 separase además por una capa que resiste disgregación en el estómago (tal como una capa entérica) y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o una capa que retrasa o sostiene la liberación. Se puede usar diversos materiales de capa o recubrimiento entéricos y no entéricos (tales como ácidos poliméricos, gomas laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa o combinaciones de los mismos).
Los compuestos de la invención también se pueden administrar mediante una composición de liberación lenta, en la que la composición incluye un compuesto de la invención y un vehículo de liberación lenta biodegradable (por ejemplo, un vehículo polimérico) o un vehículo de liberación lenta no biodegradable farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un vehículo de intercambio iónico).
15 Los vehículos de liberación lenta biodegradables y no biodegradables se conocen bien en la técnica. Los vehículos biodegradables se usan para formar partículas o matrices que retienen un agente o agentes activos y que se degradan/disuelven lentamente en un entorno adecuado (por ejemplo, acuoso, ácido, básico y similares) para liberar el agente. Tales partículas se degradan/disuelven en fluidos corporales para liberar el compuesto o los compuestos activos en su interior. Las partículas son preferiblemente nanopartículas o nanoemulsiones (por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1 a 500 nm de diámetro, preferiblemente de aproximadamente 50-200 nm de diámetro y lo más preferiblemente de aproximadamente 100 nm de diámetro). En un proceso para preparar una composición de liberación lenta, en primer lugar un vehículo de liberación lenta y un compuesto de la invención se disuelven o dispersan en un disolvente orgánico. La mezcla resultante se añade a una solución acuosa que contiene un agente o agentes tensioactivos opcionales para producir una emulsión. Después se evapora el disolvente orgánico de la
25 emulsión para proporcionar una suspensión coloidal de partículas que contienen el vehículo de liberación lenta y el compuesto de la invención.
El compuesto divulgado en la presente memoria puede incorporarse para la administración por vía oral o mediante inyección en una forma líquida tal como soluciones acuosas, jarabes aromatizados de forma adecuada, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete o en elixires o vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona y gelatina. Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión aromatizados de forma adecuada también
35 pueden incluir gomas sintéticas y naturales. Para la administración parenteral se desean suspensiones y soluciones estériles. Se emplean preparaciones isotónicas, que contienen generalmente conservantes adecuados, cuando se desea la administración intravenosa.
Los compuestos se pueden administrar por vía parenteral mediante inyección. Una formulación parenteral puede consistir en el principio activo disuelto en o mezclado con un vehículo líquido inerte apropiado. Los vehículos líquidos aceptables comprenden habitualmente disolventes acuosos y otros componentes opcionales para favorecer la solubilidad o la conservación. Tales disolventes acuosos incluyen agua estéril, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Otros componentes opcionales incluyen aceites vegetales (tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón y aceite de sésamo) y disolventes orgánicos (tales como solcetal, glicerol y formilo). Se
45 puede emplear un aceite no volátil estéril como un disolvente o agente de suspensión. La formulación parenteral se prepara disolviendo o suspendiendo el principio activo en el vehículo líquido por lo que la unidad de dosificación final contiene de 0,005 al 10 % en peso del principio activo. Otros aditivos incluyen conservantes, isotonizantes, solubilizantes, estabilizantes y agentes que mitigan el dolor. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos o agentes de suspensión.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía intranasal usando un vehículo intranasal adecuado.
En otra realización, los compuestos de esta invención pueden administrase directamente a los pulmones mediante inhalación.
55 Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica o potenciar usando un vehículo transdérmico tópico adecuado o un parche transdérmico.
Para la administración ocular, la composición está preferiblemente en forma de una composición oftálmica. Las composiciones oftálmicas se formulan preferiblemente como formulaciones de gotas oculares y se cargan en recipientes apropiados para facilitar la administración al ojo, por ejemplo, un cuentagotas equipado con una pipeta adecuada. Preferiblemente, las composiciones son estériles y a base de agua, usando agua purificada. Además del compuesto de la invención, una composición oftálmica puede contener uno o más de: a) un tensioactivo tal como un éster de ácido graso de polioxietileno; b) un agente espesante tal como celulosa, derivados de celulosa, polímeros de 65 carboxivinilo, polímeros de polivinilo y polivinilpirrolidonas, generalmente a una concentración en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5,0 % (p/vol); c) (como una alternativa a o además de almacenar la
composición en un envase que contiene nitrógeno y que incluye opcionalmente un absorbedor de oxígeno libre tal como Fe), un anti-oxidante tal como hidroxianisol butilado, ácido ascórbico, tiosulfato sódico o hidroxitolueno butilado a una concentración de aproximadamente 0,00005 a aproximadamente 0,1 % (p/vol); d) etanol a una concentración de aproximadamente 0,01 a 0,5 % (p/vol); y e) otros excipientes tales como un agente isotónico, tampón, conservante y/o
5 agente de control del pH. El pH de la composición oftálmica está de forma deseable en el intervalo de 4 a 8.
En ciertas realizaciones, la composición de esta invención incluye uno o más agentes adicionales. El otro agente terapéutico puede ser cualquier agente que sea capaz de tratar, prevenir o reducir los síntomas de una enfermedad o trastorno que responde a tetraciclina. Como alternativa, el otro agente terapéutico puede ser cualquier agente que sea beneficioso para un paciente cuando se administra en combinación con el compuesto de tetraciclina en esta invención.
Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencia a realizaciones a modo de ejemplo de la misma, se entenderá por los expertos en la materia que se puedan realizar en la misma diversos cambios en la forma y en los detalles sin apartarse del alcance de la invención abarcada por las reivindicaciones adjuntas.
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Ejemplos
Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de la solicitud.
Ac acetilo AIBN 2,2’-azobis(2-metilpropionitrilo) ac acuoso Bn bencilo Boc tercbutoxicarbonilo
25 Bu butilo Cbz benciloxicarbonilo Cy triciclohexilfosfina dba dibencilidenoacetona DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DIEA N,Ndiisopropiletilamina DMAP 4-(dimetilamino)piridina DME 1,2-dimetoxietano DMF N,Ndimetilformamida DMPU 1,3-dimetil-3,4-5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona
35 DMSO dimetilsulfóxido EDC N(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida ESI ionización por electronebulización Et etilo EtOAc acetato de etilo HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento HOBt 1-hidroxibenzotriazol i iso IBX ácido 2-yodoxibenzoico LDA diisopropilamida de litio
45 LHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio LTMP 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio MeOH metanol Ms metanosulfonilo EM espectrometría de masas MTBE metil éter de terc-butilo PM peso molecular NBS Nbromosuccinimida NCS Nclorosuccinimida RMN espectrometría de resonancia magnética nuclear
55 Ph fenilo Pr propilo s secundario t terciario TMEDA N,N,N’N'tetrametiletilendiamina TBS tercbutildimetilsililo TEA trietilamina Tf trifluorometanosulfonilo TFA ácido trifluoroacético TFAA anhídrido trifluoroacético
65 THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina
Ts para-toluenosulfonilo TsOH ácido para-toluenosulfónico Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
5 En la sección de ejemplos se exponen procedimientos detallados para cada una de las etapas representadas en los siguientes Esquemas 1-13.
Los compuestos de Fórmula II se prepararon de acuerdo con uno de los Esquemas 7-9, dependiendo de la estructura real. Los intermedios usados en el Esquema 7-9 se prepararon mediante uno de los Esquemas 1-6, según fue 10 adecuado para la estructura final del compuesto.
Los compuestos de Fórmula II, en la que X es flúor, se sintetizaron usando un intermedio de 4-(benciloxi)-7-fluoro-6-metilisoindolin-5-carboxilato de fenilo N sustituido común, que se prepara de acuerdo con el Esquema 1.
15 Esquema 1
Una ruta alternativa para determinados intermedios de 4-(benciloxi)-7-fluoro-6-metilisoindolin-5-carboxilato de fenilo N 20 sustituido se muestra en el Esquema 2 Esquema 2
Los compuestos de Fórmula II, en la que X es cloro se sintetizaron usando un intermedio de 25 4-(benciloxi)-7-cloro-6-metilisoindolin-5-carboxilato de fenilo N sustituido común, que se prepara de acuerdo con el Esquema 3.
Esquema 3
Los compuestos de Fórmula II, en la que X es CF3 se sintetizaron usando un intermedio de 4-(benciloxi)-7-trifluorometil-6-metilisoindolin-5-carboxilato de fenilo N sustituido común, que se prepara de acuerdo con el Esquema 4.
Esquema 4
Los compuestos de Fórmula II, en la que X es OCH3 se sintetizaron usando un intermedio de 4-(benciloxi)-7-metoxi-6-metilisoindolin-5-carboxilato de fenilo N sustituido común, que se prepara de acuerdo con el Esquema 5.
Esquema 5
Los compuestos de Fórmula II, en la que X es N(CH3)2 se sintetizaron usando un intermedio de 4-(benciloxi)-7-dimetilamino-6-metilisoindolin-5-carboxilato de fenilo N sustituido común, que se prepara de acuerdo con el Esquema 6.
Esquema 6
Los compuestos de Fórmula II se sintetizaron combinando cualquiera de los intermedios S111, S21, S313, S410, , o S62 descritos anteriormente en los Esquemas 1-6 con una enona S71, seguido de desprotección y reducción de acuerdo con el Esquema 7.
Esquema 7
Los compuestos de Fórmula II, en la que X es flúor y R1 es -C(O)CH2N(R2)(R3) o hidrógeno se prepararon de acuerdo con el Esquema 8.
Esquema 8
Los compuestos de Fórmula II, en la que X es hidrógeno se prepararon mediante reducción de los compuestos correspondientes, en los que X es cloro, de acuerdo con el Esquema 9
Esquema 9
10 Los compuestos de Fórmula III se sintetizaron a través de un intermedio de 8-(benciloxi)-5-fluoro-6metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de fenilo N sustituido común (S103) de acuerdo con el Esquema 10, posterior
Esquema 10
Los compuestos de Fórmula IV se prepararon usando un intermedio de 5-(benciloxi)-8-fluoro-7-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxilato de fenilo N sustituido común de acuerdo con el Esquema 11
Esquema 11
Los compuestos de Fórmula V, en la que R7a y R7b se toman juntos para formar =O se sintetizan de acuerdo con el Esquema 12.
Esquema 12
Los compuestos de Fórmula V, en la que R7a y R7b son hidrógeno se preparan de acuerdo con el Esquema 13
Esquema 13
Ejemplo 1. Preparación de 4(benciloxi)2tercbutil7fluoro6metilisoindolin5carboxilato de fenilo (S1111).
Síntesis de S12.
5
A una solución en THF de ácido 5-fluoro-2-metoxibenzoico (S11, 500 mg, 2,94 mmol, Aldrich 523097) enfriada a -78 ºC se añadió una solución en THF de s-BuLi (4,60 ml, 1,40 M, 6,44 mmol, 2,2 equiv.) y TMEDA (0,97 ml, 6,47 mmol, 2,2 equiv.). La reacción se agitó a -78 ºC durante 2 h. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (1,10 ml, 10 17,64 mmol, 6 equiv.) a la mezcla de reacción. La reacción se dejó calentar a 25 ºC durante 1 h y se agitó a 25 ºC durante 1 h. Se añadió NaOH (6 N, 20 ml). La mezcla resultante se extrajo con t-butilmetil éter (20 ml x 2). La capa acuosa se acidificó con HCl (6 N) a pH 1 y se extrajo con EtOAc (20 ml x 4). Los extractos de EtOAc combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 510 mg del producto S12 en bruto: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (dd, J = 9,8, 8,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 9,8, 3,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3 H), 2,34 (d, J = 2,4 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 185,12
15 (M+H).
Síntesis de S13.
20 Se añadió cloruro de oxalilo (0,95 ml, 11,10 mmol, 5,5 equiv.) a una solución en CH2Cl2 (15 ml, anhidro) de S12 (510 mg, 2,00 mmol). Se añadió DMF (0,1 ml) a la mezcla resultante. La reacción se agitó a 25 ºC durante 1 h y se concentró. El sólido resultante se disolvió de nuevo en 15 ml de CH2Cl2 anhidro. Se añadieron fenol (520 mg, 5,50 mmol, 2,8 equiv.), DMAP (670 mg, 5,6 mmol, 2,8 equiv.) y trietilamina (1,90 ml, 13,90 mmol, 7,0 equiv.) a la
25 mezcla de reacción. La reacción se agitó a 25 ºC durante 12 h y se concentró. Se añadieron EtOAc y H2O al residuo. La capa orgánica se lavó con NaOH (1 N), H2O, y salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (40:1 de hexanos/EtOAc) produjo 400 mg del compuesto S13 (52 % para 2 etapas): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,47-7,41 (m, 2 H), 7,31-7,24 (m, 3 H), 7,08 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 9,2, 3,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3 H), 2,36 (d, J = 2,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 261,12 (M+H).
30
Síntesis de S14.
35 Se añadió BBr3 (1,85 ml, 1 M, 1,85 mmol, 1,2 equiv.) a una solución en CH2Cl2 (8 ml) de S13 (400 mg, 1,54 mmol) a -78 ºC. La reacción se agitó de -78 ºC a 25 ºC durante 1,5 h, se interrumpió con NaHCO3 saturado y se concentró. Se añadieron EtOAc y H2O a la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir 360 mg de S14 en bruto: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,66 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 2 H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 3 H), 6,86 (dd, J = 9,3, 4,9 Hz, 1H), 2,60 (d,
40 J = 2,4 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 245,11 (M-H).
Síntesis de S15.
5 El compuesto S14 (4,92 g, pureza del 95 %, 20 mmol) se disolvió en ácido acético (50 ml) y se añadió bromo (1,54 ml, 30 mmol) mediante una jeringa a temp. ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la CL/EM indicó que el material de partida se había consumido. Esta mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. Esto dio 7,06 g del compuesto S15 en forma de un sólido de color amarillo claro:
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,14 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 2 H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 2 H), 2,55 (d, J = 2,3 Hz, 3 H).
Síntesis de S16.
15
El compuesto S15 (en bruto, 1,06 g, 2,97 mmol) se disolvió en acetona (20 ml) con carbonato potásico (821 mg, 5,94
mmol, 2,0 equiv.) y se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo. Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (540 µl, 4,45 mmol,
1,5 equiv.). Después de 2 h, la CL/EM indicó que el material de partida se había consumido un 40 %. La mezcla de 20 reacción se calentó a 50 ºC durante otra hora y todo el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción
se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre
Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. Esto dio 2,2 g del S16 en bruto, que se purificó mediante
cromatografía en columna (columna Biotage de 10 g, gradiente del 2 al 5 % de acetato de etilo en hexano),
produciendo 1,03 g (84 % para dos etapas) del compuesto S16 puro en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 25 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,47 (m, 2 H), 7,40-7,33 (m, 6 H), 7,25 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,09 (s, 2 H),
2,32 (d, J = 1,8 Hz, 3 H).
Síntesis de S17.
30
Una solución de LDA se preparó añadiendo n-BuLi (1,6 M, 5,1 ml, 8,16 mmol, 1,5 equiv.) a diisopropilamina (1,15 ml, 8,16 mmol) en THF (15 ml) a -78 ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta -20 ºC y se agitó durante 15 min. Después de enfriar la solución de LDA a -78 ºC, se añadió gota a gota el compuesto S16 (2,26 g, 5,44 mmol) en THF 35 (5 ml), formando una solución de color naranja-rojo. Después de 10 min, se añadió gota a gota DMF (1,26 ml, 16,3 mmol, 3 equiv.). La solución de reacción se dejó calentar hasta -20 ºC en 1 hora y se inactivó con NH4Cl (solución ac.). La CL/EM indicó que todo el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. Esto dio 2,42 g del S17 en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna
40 (columna Biotage de 24 g, gradiente del 5 al 10 % de acetato de etilo en hexano), produciendo 2,23 g (92 %) del compuesto S17 puro en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,37 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2 H), 7,40-7,33 (m, 5 H), 7,27 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 2,37 (d, J = 2,3 Hz, 3 H).
45
Síntesis de S18.
5 El compuesto S17 (416 mg, 0,94 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y se añadió en varias porciones borohidruro sódico (75,6 mg, 2 mmol). Durante la adición, se observó desprendimiento de gas. Después de agitar a ta durante 30 min, la CL/EM indicó que el material de partida se había consumido. Esta mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage de
10 10 g, gradiente del 5 al 20 % de acetato de etilo en hexano), produciendo 367 mg (87,7 %) del compuesto S18 puro en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,37 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 2 H), 7,40-7,33 (m, 5 H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07-7,02 (m, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,91 (dd, J = 6,9, 2,3 Hz, 2H), 2,35 (d, J = 2,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 467,10, 469,08 (M+Na).
15 Síntesis de S19.
Se añadió una solución de cloruro de i-propil magnesio/cloruro de litio (Chemetall Foote Corporation, solución 1,2 M en
20 THF, 4,4 ml, 5,3 mmol) a una solución a -78 ºC del compuesto S18 (472 mg, 1,06 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 ºC durante 1 hora. Se añadió paraformaldehído (318 mg, 10,6 mmol), y la reacción se dejó calentar a ta. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se calentó a 40 ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se
25 purificó por cromatografía en columna (columna Biotage de 10 g, gradiente del 10 al 35 % de EtOAc en hexano), produciendo 337 mg (80 %) de S19 en forma de un aceite espeso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,34 (m, 7 H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 2,39 (d, J = 2,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 419,19 (M+Na).
30 Síntesis de S110.
A una solución del compuesto S19 (2,98 g, 7,52 mmol, 1 equiv.) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se añadió cloruro de
35 tionilo (2,18 ml, 30,1 mmol, 4 equiv.) y cloruro de tetrabutilamonio (174 mg, 0,76 mmol, 0,1 equiv.). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 2 h, después se concentró a presión reducida. La purificación del aceite en bruto resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (Redisep, 80 g, gradiente del 4 al 6 % de EtOAc en hexano) proporcionó 2,66 g de S110 (81 %) en forma de un sólido ceroso de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,42 (m, 2 H), 7,41-7,34 (m, 4 H), 7,29-7,24 (m, 1H),
40 7,10-7,05 (m, 2H), 5/13 (s, 2H), 4,81 (s, 4 H), 2,44-2,39 (m, 3 H); EM (IEN) m/z 431,14, 433,16 (M+H).
Síntesis de S1111.
El compuesto S110 (120 mg, 0,277 mmol), t-butilamina (0,032 ml, 0,305 mmol) y diisopropiletilamina (0,096 ml, 0,554 mmol) se calentaron a 110 ºC en 1,2-dimetoxietano (1 ml). Después de 2 horas, se añadió más cantidad de t-butilamina (0,100 ml, 0,95 mmol). Después de 2 horas más, se añadió más cantidad de t-butilamina (0,500 ml, 4,75 mmol), y la mezcla de reacción se calentó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión
5 reducida y se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage de 10 g, gradiente del 5 al 20% de EtOAc en hexano), produciendo 64,1 mg (53 %) del producto. Fr = 0,25 en EtOAc al 20 % en hexano; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,30 (m, 7 H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,33 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 1,15 (s, 9H); EM (IEN) m/z 434,29 (M+H).
10 Los siguientes compuestos se prepararon por métodos similares a los descritos para S1111.
Ejemplo 2. S1112.
15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,30 (m, 7 H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,67 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,08 (s, 4 H), 3,08 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 2,34-2,32 (m, 3 H); EM (IEN) m/z 424,63 (M+H).
20 Ejemplo 3. S1113.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43-7,31 (m, 7 H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,07 (s, 4 H), 3,57 25 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,41 (s, 3 H), 2,95 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,36-2,34 (m, 3 H); EM (IEN) m/z 436,38 (M+H).
Ejemplo 4. S1114.
- 30
- RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,31 (m, 7 H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,05-6,99 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,95 (s, 3 H), 2,47 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,33 (s, 3 H), 1,83-1,72 (m, 1H), 0,95 (d, J = 5,5 Hz, 6 Hz); EM (IEN) m/z 434,27 (M+H).
- 35
- Ejemplo 5. S1115.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,32 (m, 7 H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,16-4,01 (m, 5 H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 2,89-2,77 (m, 2H), 2,35 (s, 3 H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,66-1,54 40 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 462,82 (M+H).
Ejemplo 6. S1116.
5 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,32 (m, 7 H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,16-4,01 (m, 5 H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 2,89-2,77 (m, 2H), 2,35 (s, 3 H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 462,80 (M+H).
Ejemplo 7. S1117.
10
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,30 (m, 7 H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,06-3,95 (m, 4 H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,35 (s, 3 H), 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 6 H); EM (IEN) m/z 420,62 (M+H).
Ejemplo 8. S1118.
20 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43-7,30 (m, 7 H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,06-3,95 (m, 4 H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,35 (s, 3 H), 1,72-1,57 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 434,00 (M+H).
Ejemplo 9. S1119.
25
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43-7,29 (m, 7 H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,05-3,96 (m, 4 H), 2,66-2,55 (m, 1 H) 2,34 (s, 3 H), 1,72-1,57 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); 30 EM (IEN) m/z 434,64 (M+H).
Ejemplo 10. S11110.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43-7,29 (m, 7 H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,05-3,96 (m, 4 H), 2,66-2,55 (m, 1 H) 2,34 (s, 3 H), 1,72-1,57 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 434,60 (M+H).
Ejemplo 11. S11111.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,34 (m, 7 H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,06-6,99 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,02-3,95 (m, 4 H), 10 2,51-2,42 (m, 1H), 2,34 (s, 3 H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H): EM (IEN) m/z 448,85 (M+H).
Ejemplo 12. S11112.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,34 (m, 7 H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,06-6,99 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,02-3,95 (m, 4 H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,34 (s, 3 H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H): EM (IEN) m/z 446,48 (M-H).
Ejemplo 13. S11113.
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,3 (m, 7 H), 7,28-7,19 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,99-3,94 (m, 4 H), 2,93-2,91 (m, 1H), 2,33 (s, 3 H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,66-1,45 (m, 4 H); EM (IEN) m/z 446,61 (M+H).
Ejemplo 14. S11114.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,32 (m, 7 H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,04-3,94 (m, 5 H), 3,93-3,81 (m, 2H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 3 H), 2,10-2,05 (m, 1H), 2,02-2,10 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 448,80 (M+H).
Ejemplo 15. S11115.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,20 (m, 7 H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,16-7,02 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,33-2,32 (m, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 1,49 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,05 (s, 6 H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 448,25 (M+H).
Ejemplo 16. S11116.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,23 (m, 7 H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,16-7,02 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,12 10 (s, 2H), 2,34-2,32 (m, 3 H), 1,03-0,98 (m, 7 H), 0,47-0,40 (m, 2H), 0,31-0,26 (m, 2 H); EM (IEN) m/z 460,28 (M+H).
Ejemplo 17. S11117.
- 15
- RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,28 (m, 7 H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 2,35 (s, 3 H), 1,46 (s, 2H), 1,19 (s, 6 H), 1,02 (s, 9H); EM (IEN) m/z 490,34 (M+H).
- 20
- Ejemplo 18. S11118.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,28 (m, 7 H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 2,35 (s, 3 H), 2,10-2,02 (m, 1H), 0,60-0,48 (m, 4 H); EM (IEN) m/z 416,41 (M-H).
Ejemplo 19. S11119.
30 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,28 (m, 7 H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,35-3,22 (m, 1H), 2,35 (s, 3 H), 2,10-2,1,98 (m, 4 H), 1,80-1,70 (m, 2 H); EM (IEN) m/z 430,46 (M-H).
Ejemplo 20. S11120.
35
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,31 (m, 7 H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,35 (s, 3 H), 1,11 (s, 6 H); EM (IEN) m/z 448,35 (M-H).
40 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43-7,30 (m, 7 H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,00-5,87 (m, 1H), 5,33-5,24 (m, 1H), 5,19 (d, J = 10,4, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,00 (s, 4 H), 3,36 (d, J = 6,1, 3H), 2,35 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 418,26 (M+H).
Ejemplo 22. Síntesis de S11122.
Una solución del alcohol S11120 (92,1 mg, 0,205 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió gota a gota a una solución de piridina (33,2 µl, 0,410 mmol, 2 equiv.) y trifluoruro de dimetilaminoazufre (30,1 µl, 0,246 mmol, 1,2 equiv.) en CH2Cl2 (2 ml) a 0 ºC. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La 15 reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (2 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtró, y se concentró a presión reducida. La purificación del aceite resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage, 25 g, gradiente del 5 al 30 % de EtOAc en hexanos) proporcionó 40,0 mg de S11122 (43 %) en forma de un aceite transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,32 (m, 7 H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,12 (s, 4 H), 2,89 (s, 1H), 2,82 (s,
20 1H), 2,34 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,39 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 450,45 (M-H).
Ejemplo 23. Síntesis de S11123.
25 A una solución de DMSO (23,9 µl, 0,337 mmol, 2 equiv.) en CH2Cl2 (1 ml) a -70 ºC se añadió cloruro de oxalilo (17,3 µl, 0,201 mmol, 1,2 equiv.). Después de 15 minutos, el alcohol S11120 (75,8 mg, 0,168 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (500 µl) se añadió en porciones. Después de 20 minutos más a -70 ºC, se añadió DIEA (147 µl, 0,84 mmol, 5 equiv.) y la solución se retiró del baño de frío. Después de 5 minutos, se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (800 µl)
30 y la mezcla se dejó calentar. El sólido se diluyó adicionalmente con una solución acuosa saturada de NH4Cl (4 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 7 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El aceite en bruto resultante se disolvió en CH2Cl2 (1 ml) y se añadieron pirrolidina (69,7 µl, 0,84 mmol, 5 equiv.) y ácido acético (48 µl, 0,84 mmol, 5 equiv.). Después de 40 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (178,4 mg, 0,84 mmol, 5 equiv.). Después de 50 minutos, la reacción
35 se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (8 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtró, y se concentró a presión reducida. La purificación del aceite resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage, 10 g, gradiente del 1 al 12 % de metanol en CH2Cl2) proporcionó 30,3 mg de S11123 (36 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,31 (m, 7 H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,12 (s, 2 H). 2,77-2,52 (m, 4 H),
40 2,35 (s, 3 H), 1,75 (s, 4 H), 1,15 (s, 6 H); EM (IEN) m/z 503,38 (M+H).
Ejemplo 24. Síntesis de S211.
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,0446 ml, 0,575 mmol) se a una solución del compuesto S19 (76,0 mg, 0,192 mmol) y trietilamina (0,107 ml, 0,768 mmol) en diclorometano (2 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (2 x) y salmuera (1 x). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El material se disolvió en DMF (2 ml), se añadieron 5 diisopropiletilamina (0,100 ml, 0,575 mmol) y neopentilamina (16,7 mg, 0,192 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 60 ºC. Después de calentar durante una noche, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage de 5 g, gradiente del 0 al 8% de EtOAc en hexano), produciendo 26,5 mg (31 %) del producto S211 en forma de un sólido de color blanco. Fr = 0,42 en EtOAc al 10 % en hexano; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,30 (m, 7 H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,12 (s a, 4 H), 2,53 (s, 2H), 2,34
10 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 0,96 (s, 9H); EM (IEN) m/z 448,32 (M+H).
Ejemplo 25. Síntesis de 4(benciloxi)7cloro6metil2tercpentilisoindolin5carboxilato de fenilo (S3131).
15 Síntesis de S32.
A una solución enfriada con hielo de 2-metoxi-6-metilanilina (S31, 25,12 g, 183,1 mmol) en metanol (79 ml) y ácido
20 acético (25 ml) se añadió gota a gota una solución de bromo (9,41 ml, 183,1 mmol) en ácido acético (79 ml) mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se dejó reposar durante 2h después de completarse la adición. Se añadió EtOAc (150 ml), y el sólido se recogió por filtración y se lavó con EtOAc, produciendo 37,2 g de la sal de HBr del compuesto S32 en forma de un sólido de color blanquecino.
25 Síntesis de S33.
Se suspendió 4-bromo-2-metoxi-6-metilanilina (S32, 20 g, 92,7 mmol) en HCl concentrado (22 ml) y hielo picado
30 (76 g) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (6,52 g, 94,6 mmol) en H2O (22 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 30 min y después se neutralizó con Na2CO3. Una suspensión de CuCN (10,4 g, 115,9 mmol) en H2O (44 ml) se mezcló con una solución de NaCN (14,4 g, 294,8 mmol) en H2O (22 ml) y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de sal de diazonio inicial se añadió a la solución de CuCN y NaCN junto con tolueno (180 ml) con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h, ta durante 2 h, y 50 ºC
35 durante 1 h. Después de enfriar a ta, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron. El residuo se pasó a través de un lecho de gel de sílice, se lavó con tolueno, y se concentró para dar 14,5 g del compuesto S33 en forma de un sólido de color amarillo claro.
40 Síntesis de S34.
A una solución de S33 (11,34 g, 50,2 mmol) en THF (100 ml) se añadió lentamente DIBAL-H (solución 1,5 M en
45 tolueno, 40,1 ml, 60,2 mmol) a -78 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a ta y se agitó vigorosamente durante una noche. Después de enfriar a 0 ºC, la reacción se interrumpió cuidadosamente con HCl 1 N, y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con H2O, NaHCO3 acuoso saturado, y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para proporcionar el compuesto S34 en forma de un sólido de color amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.
Síntesis de S35.
A una suspensión de S34 (asumida 50,2 mmol) en t-BuOH (200 ml) se añadió una solución de NaClO2 (11,34 g,
10 100,3 mmol) y NaH2PO4 (34,6 g, 250,8 mmol) en H2O (100 ml) mediante un embudo de adición. Después de completarse la adición, se añadió 2-metil-2-buteno. La solución homogénea resultante se agitó a ta durante 30 min, y después los volátiles se retiraron. El residuo se suspendió en 150 ml de H2O. La solución se acidificó a pH ~1 con HCl 1 N, y se extrajo tres veces con tercbutil metil éter. La solución orgánica combinada se extrajo tres veces con NaOH 1 N. La solución acuosa combinada se acidificó con HCl 6 N y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc
15 combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron para proporcionar 6,84 g de ácido benzoico (S34a) en forma de un sólido de color blanquecino. Este fue lo suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa.
A una solución del ácido benzoico anterior (8,64 g, 35,2 mmol) en diclorometano (70 ml) se añadió cloruro de oxalilo
20 (3,76 ml, 42,3 mmol, 1,2 equiv.), seguido de un par de gotas de DMF (precaución, desprendimiento de gas). La mezcla se agitó a ta durante 30 min y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se secó adicionalmente a alto vacío. El cloruro de benzoílo en bruto se disolvió de nuevo en diclorometano (70 ml). Se añadieron trietilamina (12,3 ml, 88,1 mmol, 2,5 equiv.), fenol (3,98 g, 42,3 mmol, 1,2 equiv.) y DMAP (0,43 g, 3,52 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, momento en el que la CL-EM mostró que todo el MP se
25 había consumido. El disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en EtOAc, y el precipitado se retiró por filtración. Después, la solución orgánica se lavó con HCl 1 N (tres veces), H2O, NaHCO3 ac. sat., y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida Biotage dio el compuesto S35 (10,05 g) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,42 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,22 -7,27 (m, 3H), 7,41 -7,45 (m, 2H); EM (electronebulización) m/z 319,0
30 (M-H), calc. para C15H12BrO3 319,0.
Síntesis de S36.
35 A una solución del compuesto S35 (2,52 g, 7,87 mmol) en CH3CN (16 ml) se añadió en una porción NCS (1,104 g, 8,27 mmol, 1,05 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 60 ºC durante 45 h. El disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en Et2O (400 ml) y se lavó con NaOH 1 N, H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para proporcionar 2,76 g del compuesto S36 en forma de un sólido de color blanco. Este material se usó directamente para
40 la siguiente etapa sin purificación adicional: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,51 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,22 7,28 (m, 3H), 7,44 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H); EM (electronebulización) m/z 353,0 (M-H), calc. para C15H11BrClO3 352,97.
Síntesis de S37.
45
El compuesto S36 (2,76 g, 7,76 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (78 ml) y se añadió una solución de tribromuro de boro (1,0 M en diclorometano, 7,76 ml, 7,76 mmol, 1,0 equiv.) a -78 ºC. La solución de color amarillo resultante se agitó a -78 ºC durante 15 min y después a 0 ºC durante 30 min, tras lo cual se añadió NaHCO3 ac. sat. La 50 mezcla se agitó a ta durante 10 min y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para proporcionar 2,69 g del intermedio de fenol en forma
de un sólido de color blanquecino. Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,83 (s, 3H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H); EM (electronebulización) m/z 339,0 (M-H), calc. para C14H9BrClO3 338,95.
5 El fenol anterior (2,65 g, 7,76 mmol) se disolvió en acetona (40 ml), y se añadió K2CO3 (2,14 g, 15,5 mmol, 2 equiv.), seguido de bromuro de bencilo (0,97 ml, 8,15 mmol, 1,05 equiv.). Después de agitar durante una noche a ta, la solución se filtró a través de un lecho de Celite. La torta sólida se lavó adicionalmente con tres porciones de EtOAc. La solución orgánica combinada se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Biotage para producir 2,97 g del compuesto S37 en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,51 (s, 3H),
10 5,11 (s, 2H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,33 - 7,43 (m, 7H); EM (electronebulización) m/z 429,0 (M-H), calc. para C21H15BrClO3 429,00.
Síntesis de S38.
15
A una solución del compuesto S37 (1,98 g, 4,59 mmol) en anhidro THF (23 ml) se añadió gota a gota i-PrMgCl.LiCl (1,2 M en THF, 7,65 ml, 9,18 mmol, 2 equiv.) a -78 ºC en una atmósfera de N2. Después de 10 min, la temperatura se elevó a 0 ºC. Después de agitar durante 1 h más a 0 ºC, se añadió DMF (1,80 ml, 22,9 mmol, 5 equiv.). La agitación se 20 mantuvo durante 30 min a ta. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida Biotage dio el compuesto S38 (1,45 g) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,51 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,25 -7,27 (m, 1H), 7,33 -7,44 (m, 8H), 10,51 (s, 1H);
25 EM (electronebulización) m/z 379,1 (M-H), calc. para C22H16ClO4 379,08.
Síntesis de S39.
30 El compuesto S38 (2,51 g, 6,59 mmol) se suspendió en metanol (25 ml) y se añadió en varias porciones borohidruro sódico (373 mg, 9,88 mmol). Después de que cesara el desprendimiento de gas y de conseguirse la solución completa, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. Esto dio 2,49 g
35 (99 %) de S39 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,46-7,32 (m, 7 H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,77 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3 H), 2,06 (t, J = 6,4 Hz, 1 H); EM (IEN) m/z 405,15 (M+H).
Síntesis de S310.
40
Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (Degussa, 50 mg) a una solución del compuesto S39 (1,85 g, 4,84 mmol) en EtOAc (10 ml), metanol (10 ml), y clorobenceno (1,5 ml) y se introdujo una atmósfera de hidrógeno. Después de 5 45 horas, la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida, produciendo el intermedio de fenol en forma de un sólido de color blanco. El intermedio se disolvió en ácido acético (15 ml) y se añadió acetato sódico (0,595 g, 7,26 mmol). Se añadió gota a gota bromo (0,372 ml, 7,26 mmol) durante ~3 min. Después de 10 min, la mezcla de reacción se inactivó con Na2S2O3 (solución acuosa al 5 %) y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron, y la capa de EtOAc se lavó con agua (3x) y salmuera (1x). Los extractos 50 orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El material se disolvió en
acetona (30 ml), y se añadieron K2CO3 (1,34 g, 9,68 mmol) y bromuro de bencilo (0,633 ml, 5,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante una noche. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (3 x) y salmuera (1 x). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage de 50 g,
5 gradiente del 7 al 60% de EtOAc en hexano), produciendo 2,03 g (91 %) de S310. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51-7,47 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 5 H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,12-5,05 (m, 4 H), 2,48 (s, 3 H), 2,18 (t, J = 7,1 Hz, 1 H); EM (IEN) m/z 482,99, 484,99, 486,99 (M+Na).
Síntesis de S311.
10
Se añadió una solución de cloruro de i-propil magnesio/cloruro de litio (Chemetall Foote Corporation, solución 1,2 M en THF, 4,4 ml, 5,3 mmol) a una solución a -78 ºC del compuesto S310 (490 mg, 1,06 mmol) en THF (10 ml). La mezcla 15 de reacción se dejó calentar a 0 ºC durante 1 hora. Se añadió paraformaldehído (318 mg, 10,6 mmol), y la reacción se calentó a 40 ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x) y salmuera (1 x), y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage de 25 g, gradiente del 7 al 80% de EtOAc en hexano), produciendo 238 mg (54 %) de
20 S311 en forma de un aceite espeso. Fr = 0,22 en EtOAc al 30% en hexano; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,30 (m, 7 H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,00 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,52 (s, 3 H), 2,48 (t, J = 6,0 Hz, 1 H); EM (IEN) m/z 435,12 (M+Na).
Síntesis de S312.
25
A una solución de S311 (2,76 g, 6,67 mmol, 1 equiv.) en 1,2-dicloroetano (25 ml) se añadió cloruro de tionilo (1,93 ml, 26,6 mmol, 4 equiv.) y cloruro de tetrabutilamonio (154,3 mg, 0,67 mmol, 0,1 equiv.). El recipiente de reacción se cerró
30 herméticamente y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 2 h, después se concentró a presión reducida. La purificación del aceite en bruto resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage, 100 g, gradiente del 2 al 18 % de EtOAc en hexano) proporcionó 2,47 g de S312 (82 %) en forma de un sólido ceroso de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,37 (m, 7 H), 7,35-7,324 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,53 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 447,28, 449,30 (M+H).
35
Síntesis de S3131.
40 El compuesto S312 (150 mg, 0,334 mmol), t-amilamina (0,041 ml, 0,35 mmol) y diisopropiletilamina (0,233 ml, 1,34 mmol) se calentaron a 60 ºC en 1,2-dimetoxietano (0,8 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante una noche. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa saturada, 2x) y salmuera (1x). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage
45 de 25 g, gradiente del 2 al 20% de EtOAc en hexano), produciendo 62,8 mg (40%) del producto. Fr = 0,42 en EtOAc al 15% en hexano; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,30 (m, 7 H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,15-4,04 (m, 4 H), 2,43 (s, 3 H), 1,49 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 1,07 (s, 6 H), 0,91 (t, 7,8 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 464,24, 466,24 (M+H).
50 Los siguientes compuestos se prepararon por métodos similares a los descritos para S3131.
Fr = 0,19 en 15 % de EtOAc en hexano; EM (IEN) m/z 450,21, 452,20 (M+H).
Ejemplo 27. Síntesis de S3133.
Fr = 0,18 en 15 % de EtOAc en hexano; EM (IEN) m/z 436,21, 438,19 (M+H).
Ejemplo 28. Síntesis de S3134.
Fr = 0,22 en 15 % de EtOAc en hexano; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,28 (m, 7 H), 7,26-7,18 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,15-4,00 (m, 4 H), 2,43 (s, 3 H), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,50-1,36 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,94 (t, 7,6 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 450,26, 452,26 (M+H).
Ejemplo 29. Síntesis de S3135.
25 Fr = 0,22 en 15 % de EtOAc en hexano; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,30 (m, 7 H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,45 (s, 3 H), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,50-1,38 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,96 (t, 7,6 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 450,21, 452,21 (M+H).
Ejemplo 30. Síntesis de 4(benciloxi)2isopropil6metil7(trifluorometil)isoindolin5carboxilato de fenilo 30 (S4101).
Síntesis de S41.
35 El compuesto S35 (20 g, 62,5 mmol, 1,0 equiv.), complejo de 2,4, 6-trivinil-ciclotriboroxano-piridina (7,8 g, 31,25 mmol, 0,50 equiv.), Pd(PPh3)4 (2,2 g, 1,88 mmol, 0,030 equiv.) y K2CO3 (17,25 g, 125 mmol, 2,0 equiv.) se añadió a un recipiente en 1,4-dioxano:H2O (3: 1, V:V). La mezcla se burbujeó 6 veces con N2 para retirar O2. La mezcla se calentó a reflujo durante 19 h. La mezcla se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó
40 sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con (éter de petróleo:EtOAc = 200:1 → 100:1 → 50:1) para producir 14,8 g del compuesto S41 (88 %)
en forma de un sólido de color amarillo claro.
Síntesis de S42.
5
Una corriente de oxígeno enriquecida con ozono se burbujeó a través de una solución fría (-78 ºC) del compuesto S41 (21 g, 78,3 mmol, 1,0 equiv.) en CH2Cl2 anhidro, y la reacción se supervisó por TLC hasta que se consumió el material de partida. La solución se purgó con argón a -78 ºC durante 10 min para retirar el exceso de O3. Se añadió CH3SCH3 10 (50 ml) en la mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora de - 78 ºC a 25 ºC. La mezcla de reacción se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con (éter de petróleo:EtOAc=
100:1 →50:→30:1) para producir 13 g del compuesto 4-2 (62 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Síntesis de S43.
15
El compuesto S42 (1,8 g, 6,62 mmol, 1 equiv.) se disolvió en HOAc. Se añadió gota a gota bromo (1,6 ml, 26,5 mmol, 4 equiv.) en la solución. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a ta. La mezcla se concentró. El residuo se
20 extrajo con EtOAc y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera y de nuevo con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. Para proporcionar 1,9 g del compuesto S43 en forma de un sólido de color amarillo claro.
Síntesis de S44.
25
Se añadió BBr3 (4,9 g, 1,9 ml, 19,5 mmol, 1,5 equiv.) a una solución en CH2Cl2 (30 ml) de S43 (3,5 g, 13,0 mmol, 1,0 equiv.) a -78 ºC. La reacción se agitó de -78 ºC a 25 ºC durante 1,5 h, se interrumpió con NaHCO3 saturado y la mezcla
30 de reacción se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir 3,3 g del intermedio de fenol en bruto.
Se añadieron K2CO3 (3,6 g, 26,0 mmol, 2,0 equiv.) y BnBr (4,2 g, 26,0 mmol, 2,0 equiv.) a una solución del fenol en bruto anterior (3,3 g, 13,0 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La
35 mezcla de reacción se filtró y se lavó con EtOAc. Se añadió agua (150 ml) en ella y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con (éter de petróleo:EtOAc = 100:1 →50:1) para producir 3,5 g del compuesto S44 (62 % para 3 etapas) en forma de un sólido de color amarillo claro.
40 Síntesis de S45.
Una solución en DMF (50 ml) del compuesto S44 (5 g, 11,8 mmol, 1,0 equiv.), MeO2CCF2SO2F (11,3 g, 59 mmol, 5,0
equiv.) y CuI (4,5 g, 23,6 mmol, 2,0 equiv.) en un tubo cerrado herméticamente se calentó a 100 ºC durante 20 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con EtOAc. La solución se concentró y se repartió con EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO , se concentró para dar 7 g del compuesto S45 en bruto, en forma de un aceite de color pardo.
Síntesis de S46.
10 A una suspensión agitada de S45 (3,24 g, 7,81 mmol, 1 equiv.) en metanol (40 ml) se añadió borohidruro sódico (389 mg, 10,2 mmol, 1,3 equiv.). El desprendimiento de gas fue evidente; la solución fue homogénea después de 5 min. Después de 2 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl (95 ml), agua (5 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. EM (IEN) m/z 415,39 (M-H).
15
Síntesis de S47.
20 El compuesto S46 (en bruto, 7,81 mmol) se disolvió en metanol:dioxano (40 ml, 15:1). Se añadió paladio sobre carbono (10 %, 160 mg), y el recipiente se equipó con un septo y se evacuó y se cargó de nuevo con gas de hidrógeno tres veces, y después se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de globo de hidrógeno. Después de 2 h, se añadieron 100 mg más de catalizador de paladio y el procedimiento de evacuación y recarga se repitió. Después de 16 h, se añadieron 500 mg más de catalizador de paladio, y en el recipiente de reacción, se repitió el procedimiento de
25 evacuación y recarga, y la solución se desgasificó burbujeando hidrógeno durante 5 min. Después de 3 h más, la suspensión se filtró a través de Celite para retirar el catalizador de paladio y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se suspendió en ácido acético (30 ml). Siguiendo la adición de acetato sódico (958 mg, 11,7 mmol, 1,5 equiv.) la solución se volvió homogénea. Se añadió gota a gota bromo (602 µl, 11,7 mmol, 1,5 equiv.) durante seis minutos. Después de 1 h, se añadió una solución de tiosulfato sódico (acuoso al 5 %, 40 ml) y la solución se agitó
30 vigorosamente durante 15 minutos. La solución de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 45 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. A este intermedio en bruto en acetona (35 ml), se añadieron bromuro de bencilo (1,02 ml, 8,59 mmol, 1,1 equiv.) y carbonato potásico (2,16 g, 15,6 mmol, 2 equiv.). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a 50 ºC durante 6 h. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml).
35 Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. La purificación del aceite en bruto resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage, 100 g, gradiente del 7 al 55 % de EtOAc en hexano) proporcionó 2,13 g del compuesto 8-bencilalcohol-9-bromo S47 intermedio (55 %, 4 etapas) en forma de un sólido ceroso de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,53-7,48 (m, 2H), 7,42-7,32 (m, 5 H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,10-6,95 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,05-4,95 (m, 4 H), 2,58-2,53 (m, 3 H),
40 2,20-2,13 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 493,39, 495,27 (M-H).
Síntesis de S48.
45 El compuesto S47 (2,13 g, 4,30 mmol, 1 equiv.) se secó azeotrópicamente en tolueno tres veces y se secó al vacío durante 18 h. A una solución de este bromuro en THF (35 ml) en una atmósfera de N2 a -50 ºC se añadió gota a gota complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (solución 1,2 M en THF, 17,9 ml, 21,5 mmol, 5 equiv.) durante 10 minutos. La solución de color amarillo oscuro resultante se dejó calentar a 0 ºC durante 1 h. se añadió paraformaldehído (1,27 g, 43,1 mmol, 10 equiv.) en forma de un sólido a 0 ºC, el matraz de reacción se equipó con un condensador de reflujo, y el recipiente se calentó a 40 ºC en un baño de aceite durante 2 h. Después de enfriarse, la suspensión resultante se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl (40 ml) y agua (15 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 90 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4), se
5 filtraron, y se concentraron a presión reducida. La purificación del aceite en bruto resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage, 100 g, gradiente del 6 al 55 % de EtOAc en hexano) proporcionó 1,47 g de S48 (76 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,35 (m, 7 H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,92-4,83 (m, 4 H), 2,96 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,62-2,55 (m, 3H): EM (IEN) m/z 445,38 (M-H).
10
Síntesis de S49.
15 A una solución de S48 (1,47 g, 3,29 mmol, 1 equiv.) en 1,2-dicloroetano (13 ml) se añadió cloruro de tionilo (956 µl, 13,2 mmol, 4 equiv.) y cloruro de tetrabutilamonio (75 mg, 0,33 mmol, 0,1 equiv.). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 3 h, después se concentró a presión reducida. La purificación del aceite en bruto resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice ((Biotage, 50 g, gradiente del 2 al 20 % de EtOAc en hexano) proporcionó 1,41 g de S49 (89 %) en forma de un sólido ceroso de color
20 blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,35 (m, 7 H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,94-4,86 (m, 4 H), 2,64-2,58 (m, 3 H); EM (IEN) m/z 481,31, 483,30 (M+H).
Síntesis de S4101.
25
A una solución de S49 (862 mg, 1,78 mmol, 1 equiv.) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se añadió DIEA (930 µl, 5,34 mmol, 3 equiv.) e isopropilamina (152 µl, 1,78 mmol, 1 equiv.). La reacción se cerró herméticamente y se calentó a 110 ºC durante 2,5 h. La solución se enfrió y se añadieron 85 µl más de isopropilamina (0,99 mmol, 0,55 equiv.) y la reacción
30 se reemplazó en el baño de refrigeración. Después de 15 h más, la solución se concentró a presión reducida. La purificación del aceite resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage 100 g, gradiente del 5 al 40 % de EtOAc en hexanos) proporcionó 696 mg de S4101 (83 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,29 (m, 7 H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,53-2,48 (m, 3 H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 6H): EM (IEN) m/z 468,39 (M-H).
35 Los siguientes compuestos se prepararon a partir de S49 y las aminas correspondientes por métodos similares a los descritos para S4101.
Ejemplo 31. S4102.
40
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,32 (m, 7 H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 2,65-2,60 (s, 1H), 2,53 (s, 3 H), 1,75-1,62 (m, 1H), 1,51-1,40 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H): EM (IEN) 45 m/z 482,47 (M-H).
Ejemplo 32. S4103.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,31 (m, 7 H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,53 (s, 3 H), 1,75-1,62 (m, 1H), 1,51-1,40 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 482,48 (M-H).
Ejemplo 33. S4104.
- 10
- RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,31 (m, 7 H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,51 (s, 3 H), 1,17 (s, 9H); EM (IEN) m/z 482,48 (M-H).
- 15
- Ejemplo 34. S4105.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,31 (m, 7 H), 7,28-7,19 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 2,53 (s, 3 H), 2,07-1,98 (m, 1H), 0,60-0,50 (m, 4 H); EM (IEN) m/z 466,43 (M-H).
Ejemplo 35. S4106.
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,31 (m, 7H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 2,68 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,53 (s, 3 H), 1,65-1,55 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 481,28 (M-H).
Ejemplo 36. Preparación de 4(benciloxi)7metoxi6metil2tercpentilisoindolin5carboxilato de fenilo (S591).
30
Síntesis de S51.
35 Se añadió BBr3 (solución 1,0 M en CH2Cl2, 28,0 ml, 28,0 mmol) a una solución del compuesto S35 (8,98 g, 28,0 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) a -78 ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 ºC durante 20 min y a 0 ºC durante 15 min. Se añadió lentamente NaHCO3 (solución acuosa saturada, 120 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 20 min, y el CH2Cl2 se evaporó. El residuo se extrajo con acetato de etilo (250 ml), y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El material se purificó mediante
40 recristalización en EtOAc/Hexanos para dar 6,76 g del producto deseado S51 en forma de un sólido de color blanco. El licor madre se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 2-10 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 973 mg más de producto (rendimiento combinado del 90 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,13 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 2H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,66 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 305,05, 307,05 (M-H).
Síntesis de S52.
Una solución de PhI(OAc)2 (3,77 g, 11,72 mmol) en metanol (20 ml) se añadió lentamente a una solución de S51
10 (1,71 g, 5,58 mmol) en una mezcla de metanol (30 ml) y 1,4-dioxano (10 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 17 h. Se añadió ácido acético (6 ml) a la mezcla de reacción. Se añadió polvo de cinc (1,09 g, 16,74 mmol) (exotérmica), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, y el Celite se lavó concienzudamente con EtOAc (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (120 ml) y una solución de NaHCO3 sat./salmuera. La capa orgánica se separó y se
15 secó (MgSO4). La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de 0-4 % de acetato de etilo-hexanos) para proporcionar 763 mg (41 %) del producto deseado S52. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,70 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 3,75 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 335,11, 337,14 (M-H).
20 Síntesis de S53.
Se añadieron dicarbonato de di-tercbutilo (543 mg, 2,49 mmol) y 4-N,Ndimetilaminopiridina (28 mg, 0,226 mmol) a
25 una solución de S52 (763 mg, 2,26 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 min a ta y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de 0-5 % de acetato de etilo-hexanos) para proporcionar 783 mg (79 %) del compuesto S53 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,41 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 2H), 3,81 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 1,43 (s, 9H); EM (IEN) m/z 435,14, 437,15 (M-H).
30
Síntesis de S54.
35 Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio (Chemetall Foote Corporation, solución 1,2 M en THF, 0,547 ml, 0,657 mmol) a una solución del compuesto S53 (143,6 mg, 0,328 mmol) en THF (3,3 ml) a 0 ºC. Después, la mezcla de reacción de color amarillo se agitó a 0 ºC durante 1 h. Se añadió DMF (0,127 ml, 1,64 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 10 min y después a ta durante 20 min. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado y salmuera. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml), y los extractos orgánicos se secaron
40 (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto S54 se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,38 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 2H), 3,91 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 1,45 (s, 9H); EM (IEN) m/z 385,24 (M-H).
Síntesis de S55.
45
El compuesto S54 (3,09 g, 8 mmol) se disolvió en diclorometano seco (20 ml). Se añadió lentamente TFA (10 ml) a 0 ºC. La solución se agitó a 10 ºC durante 1 h. El análisis de CL-EM mostró el consumo completo del material de 5 partida. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material se disolvió en ácido acético (30 ml) y se añadió acetato de sódico (1,31 g, 16,0 mmol). Se añadió bromo (0,49 ml, 9,6 mmol) mediante una jeringa a 10 ºC. Después de agitar a ta durante 10 min, la CL/EM indicó que el material de partida se había consumido. La mayoría del ácido acético se retiró a presión reducida. El material se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida. Esto dio 3,23 g (rendimiento en bruto del 110 %)
10 del compuesto S55 en forma de un aceite de color naranja. EM (IEN) m/z 363,19, 365,21 (M-H).
Síntesis de S56.
15 Se añadió carbonato potásico (2,21 g, 16,0 mmol) a una solución del compuesto S55 (3,23 g, 8,0 mmol) en DMF (20 ml), y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo. Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (1,14 ml, 9,6 mmol). Después de 1 hora, La CL/EM indicó que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico, se
20 filtró, y se concentró a presión reducida. El material se disolvió en metanol (50 ml) y se enfrió a 0 ºC durante la adición de NaBH4 (0,355 g, 9,6 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min, momento en el que la CL/EM indicó que el material de partida se había consumido por completo. La reacción se interrumpió con agua, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (de 10:1 a 4:1 de hexanos/EtOAc) produjo 3,52 g (96 %, 4 etapas) de
Síntesis de S57.
Se añadió cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio (Chemetall Foote Corporation, solución 1,2 M en THF, 31,6 ml,
37,9 mmol) a una solución del compuesto S56 (3,47 g, 7,58 mmol) en THF (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno a
0 ºC. La solución resultante se calentó a ta y se agitó durante 30 min. Después de enfriarse la solución a 0 ºC, se 35 añadió lentamente DMF (5,84 ml, 75,8 mmol) mediante una jeringa. La reacción se calentó a ta durante 1 hora. La
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato
sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida. El material se disolvió en metanol (50 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se
añadió NaBH4 (0,42 g, 11,4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min. La reacción se interrumpió
con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a 40 presión reducida para dar 3,02 g de S57 en bruto. El material se usó sin purificación adicional. EM (IEN) m/z 407,46
(M-H).
Síntesis de S58.
El compuesto S57 (961 mg, 2,35 mmol) se disolvió parcialmente en 1,2-dicloroetano (10 ml) y se añadió cloruro de tetrabutilamonio (64,0 mg, 0,23 mmol). Se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,683 ml, 9,41 mmol), formando una solución transparente. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC en un tubo cerrado herméticamente y se agitó durante 1 hora a 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (de 50:1 a 20:1 de hexanos/EtOAc). Esto dio 1,40 g (80 %, 3 etapas) del compuesto S58. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,43 (m, 2H), 7,43-7,32 (m, 5 H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,89 (d, = 0,72 Hz, 3 H), 2,43 (d, J = 0,92 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 467,35 (M+Na).
Síntesis de S591.
10 Se añadieron diisopropiletilamina (2,39 ml, 13,73 mmol) y t-amilamina (0,294 ml, 2,52 mmol) a una solución del compuesto S58 (1,02 g, 2,29 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante una noche en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (de 20:1 a 1:1 de hexanos/EtOAc), produciendo 623 mg (59 %) del
15 compuesto S591. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,38 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 5 H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,76 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 1,86 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,08 (s, 6 H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 460,45 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de S58 y las aminas correspondientes por métodos similares a los 20 descritos para S591.
Ejemplo 37. S592.
Fr = 0,20 en 33 % de EtOAc en Hexano; EM (IEN) m/z 432,48 (M+H).
Ejemplo 38. S593.
EM (IEN) m/z 446,45 (M+H).
Ejemplo 39. S594.
EM (IEN) m/z 446,48 (M+H). 40 Ejemplo 40. S595.
Fr = 0,25 en 33 % de EtOAc en Hexano; RMN 1 3) δ 7,42-7,38 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 5 H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,75 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 1,16 (s, 9H); EM (IEN) m/z 446,48 (M+H).
Ejemplo 41. S596.
EM (IEN) m/z 432,48 (M+H).
Ejemplo 42. S597.
Fr = 0,31 en 33 % de EtOAc en Hexano; EM (IEN) m/z 472,51 (M+H).
Ejemplo 43. S611.
A una solución de S3132 (221 mg, 0,491 mmol, 1 equiv.) en dioxano:metanol:HCl 0,5 N en metanol (1:1:1,4 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 %, 146 mg). El recipiente se evacuó y se cargó de nuevo con gas de hidrógeno tres 25 veces, después se desgasificó burbujeando hidrógeno durante 4 min, y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de globo de hidrógeno. Después de 16,5 h, se añadieron 80 mg más de catalizador de paladio, y se repitió el procedimiento de evacuación y desgasificación. Después de 4 h más, la suspensión de reacción se filtró a través de Celite para retirar el catalizador de paladio y se concentró a presión reducida. La purificación del aceite en bruto resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (Silicycle, 25 g, gradiente del 1 al 8 % de
30 metanol en diclorometano) proporcionó 112,6 mg del compuesto S611 (70 %) en forma de un sólido ceroso de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,42-11,10 (s a, 1H), 7,37 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,43-4,32 (m, 4 H), 2,61 (s, 3 H), 1,35 (s, 9H); EM (IEN) m/z 326,94 (M+H).
Ejemplo 44. S621.
35
A una solución de S611 (113 mg, 0,346 mmol, 1 equiv.) en ácido trifluoroacético (4 ml) a 0 ºC se añadió nitrato potásico (67,4 mg, 0,667 mmol, 1,92 equiv.). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, momento en el que 40 la solución se volvió de color naranja. Después de 30 min, el disolvente se retiró a presión reducida. A una solución de este aceite en bruto en metanol:THF (1:1,2,5 ml) se añadió formaldehído (ac. al 37 %, 64 µl, 0,87 mmol, 2,5 equiv.) y paladio sobre carbono (10 %, 101 mg). El recipiente de reacción se evacuó y se cargó de nuevo gas de hidrógeno tres veces, y la solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de globo de hidrógeno. Después de 18 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. Este aceite en bruto se disolvió en dimetilformamida (2 ml), y se añadieron diisopropiletilamina (241 µl, 1,38 mmol, 4 equiv.), carbonato de di-terc-butilo 5 (226 mg, 1,04 mmol, 3 equiv.) y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la solución de reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró a presión reducida. La purificación del aceite en bruto resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (Silicycle, 12 g, gradiente
10 del 5 al 30 % de EtOAc en hexano) proporcionó 72 mg de S621 (44 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,38 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 3 H), 4,15 (s, 2H), 3,93 (s, 3 H), 2,73 (s, 6 H), 2,40 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 1,19 (s, 9H); EM (IEN) m/z 467,47 (M-H).
Los siguientes compuestos se prepararon por métodos similares a los descritos para S621. 15
Ejemplo 45. S622.
20 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,35 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 3 H), 4,08 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,88-2,80 (7H), 2,40 (s, 3 H), 1,41 (s, 9 H), 1,19 (d, J = 4,9 Hz, 6 H); EM (IEN) m/z 455,01 (M+H).
Ejemplo 46. S623.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,38 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 3 H), 4,09 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,73 (s, 6 H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,40 (s, 3 H), 1,78-1,60 (m, 2H), 1,42 (s, 9 H), 1,14 (d, J= 8,0 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 467,51 (M-H).
Ejemplo 47. S624.
35 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,38 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 3 H), 4,09 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,73 (s, 6 H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,39 (s, 3 H), 1,78-1,60 (m, 2H), 1,42 (s, 9 H), 1,14 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 467,55 (M-H).
Ejemplo 48. S625.
40
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49-7,35 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 3 H), 4,13 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,73 (s, 6 H), 2,40 (s, 3 H), 1,59-1,48 (m, 2H), 1,42 (s, 9 H), 1,09 (s, 6 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 481,48 (M-H).
Ejemplo 49. Compuesto 102
Síntesis de S721.
Se preparó diisopropilamida de litio a -40 ºC a partir de n-butillitio (solución 2,5 M en hexano, 0,118 ml, 0,294 mmol) y
diisopropilamina (0,0416 ml, 0,294 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -78 ºC y se añadió TMEDA 10 (0,114 ml, 0,762 mmol), seguido de la adición gota a gota de una solución del compuesto S1111 (66,5 mg,
0,153 mmol) en THF (2 ml). Esto dio como resultado una solución de color naranja-rojo. Después de 5 min, se añadió
una solución de enona S71 (61,3 mg, 0,127 mmol) en THF (1 ml). Después de completarse la adición, la mezcla de
reacción se dejó calentar a -20 ºC durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro de amonio
(solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se 15 filtraron, y se concentraron a presión reducida. El material se purificó en un sistema Waters Autopurification equipado
con una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 µm, 19 x 50 mm; el caudal, 20 ml/min; Disolvente A: H2O con HCO2H al
0,1 %; Disolvente B: CH3CN con HCO2H al 0,1 %; gradiente: 20→100 % de B; recogida de fracción dirigida a masas],
produciendo 17,2 mg (17 %) del producto deseado S721 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz,
CDCl3) δ 16,0 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,42-7,26 (m, 8 H), 5,35 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,32-4,20 (m, 2H), 4,06-3,90 (m, 20 3 H), 3,21 (dd, J = 15,6, 4,6 Hz, 1H), 3,03-2,91 (m, 1H), 2,58-2,36 (m, 9 H), 2,13 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 1,18 (s, 9 H), 0,82
(s, 9 H), 0,27 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 822,51 (M+H).
Síntesis del Compuesto 102.
25
Se añadió HF acuoso (0,4 ml, 48 %) a una solución de S721 (17,2 mg, 0,0209 mmol) en 1,4-dioxano (0,8 ml) en un vial de plástico. Después de 4 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución de K2HPO4 (4,8 g) en agua (15 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se 30 concentró a presión reducida. El material se disolvió en metanol (1 ml), 1,4-dioxano (1 ml) y HCl 0,5 M en metanol (0,5 ml), y se añadió paladio sobre carbono (Degussa, 10 % en peso, ~5 mg). Se introdujo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El material se purificó en un sistema de Waters Autopurification equipado con una columna Phenomenex Polymerx, 10 µ, FI 100A [10 µm, 30 x 21,20 mm; el caudal, 20 ml/min; Disolvente A: HCl 0,05 N
35 en agua; Disolvente B: CH3CN; gradiente: 0→70% de B; recogida de fracción dirigida a masas]. Las fracciones con el PM deseado se recogieron y se criodesecaron para producir 8,7 mg (69 %, 2 etapas) del Compuesto 102 de producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD con 1 gota de DCl) δ 4,85 (c, J = 15,1 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,22-2,95 (m, 9 H), 2,36-2,24 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 1H), 1,53 (s, 9H); EM (IEN) m/z 530,35 (M+H).
40 Los siguientes compuestos se prepararon por métodos similares al del Compuesto 102, sustituyendo la isoindolina adecuada S111, S21, S313, S410, S59, o S62 por S1111.
5 Se preparó a partir de S211, sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3 J = 14,7 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,34-2,95 (m, 9 H), 2,38-2,22 (m, 2H), 1,61 (c, J = 12,5 Hz, 1H), 1,19 (s, 9H); EM (IEN) m/z 544,35 (M+H).
Ejemplo 51. Compuesto 150.
10
Se preparó a partir de S3131, sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD con 1 gota de DCl) δ 4,94-4,67 (m, 4 H), 4,18 (s, 1H), 3,18-2,95 (m, 9 H), 2,40-2,26 (m, 2H), 1,91 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,63 (c, J = 12,4 Hz, 1H), 1,48 (s, 6 H), 15 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 560,26, 562,27 (M+H).
Ejemplo 52. Compuesto 144.
20 Se preparó a partir de S3132, sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD con 1 gota de DCl) δ 4,90-4,73 (m, 4 H), 4,16 (s, 1H), 3,17-2,95 (m, 9 H), 2,41-2,24 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,53 (s, 9H); EM (IEN) m/z 546,20, 548,29 (M+H).
25 Ejemplo 53. Compuesto 149.
Se preparó a partir de S3133, sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD con 1 gota de DCl) δ 5,05-4,95 (m, 30 2H), 4,71 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,50-3,42 (m, 2H), 3,17-2,94 (m, 9 H), 2,42-2,24 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,63 (c, J = 12,8 Hz, 1H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 532,23, 534,20 (M+H).
5 Se preparó a partir de S3134, sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD con 1 gota de DCl) δ 4,98-4,86 (m, 2H), 4,78 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,70-3,57 (m, 1H), 3,17-2,92 (m, 9 H), 2,43-2,24 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,79-1,56 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 3 H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 546,21, 548,23 (M+H).
10 Ejemplo 55. Compuesto 117.
Se preparó a partir de S3135, sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD con 1 gota de DCl) δ 4,98-4,88 (m, 15 2H), 4,84-4,64 (m, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,70-3,57 (m, 1H), 3,15-2,94 (m, 9 H), 2,43-2,24 (m, 2H), 2,09-1,96 (m, 1H), 1,77-1,55 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 546,48, 548,48 (M+H).
Ejemplo 56. Compuesto 119.
Se preparó a partir de S591, sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,87 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,76 (d, J = 4,1 Hz, 3 H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,06-2,92 (m, 2H), 2,37-2,18 (m, 2H), 1,88 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,47 (s, 6 H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 556,53 (M+H).
Ejemplo 57. Compuesto 138.
30 Se preparó a partir de S592: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,87 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,76 (d, J = 3,2 Hz, 3 H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,10-2,91 (m, 4 H), 2,36-2,18 (m, 2H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,77-1,57 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 528,51 (M+H).
Ejemplo 58. Compuesto 145.
35 Se preparó a partir de S593: RMN 1H (400 MHz, CD3 J = 14,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,66-3,55 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 3,10-2,91 (m, 9 H), 2,35-2,19 (m, 2H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,77-1,57 (m, 2H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 542,54 (M+H).
Ejemplo 59. Compuesto 148.
Se preparó a partir de S594: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,00-4,76 (m, 2H), 4,58 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 1H), 10 3,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,64-3,55 (m, 1H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,09-2,90 (m, 9 H), 2,35-2,19 (m, 2H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,77-1,57 (m, 2H), 1,45 (dd, J = 6,4, 3,7 Hz, 3 H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 542,52 (M+H).
Ejemplo 60. Compuesto 125.
15
Se preparó a partir de S595: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,87 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,76 (d, J = 3,2 Hz, 3 H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,10-2,91 (m, 2H), 2,36-2,18 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,53 (s, 9H); EM (IEN) m/z 542,56 (M+H).
20
Ejemplo 61. Compuesto 107.
25 Se preparó a partir de S1112: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,99-4,94 (m, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,97-3,92 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 1H), 3,15-2,92 (m, 11 H), 2,41-2,28 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,72-1,59 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 520,24 (M+H).
Ejemplo 62. Compuesto 134.
30
Se preparó a partir de S1113: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,07-4,92 (m, 1H), 4,80-4,55 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,46 (s, 3 H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,13-2,92 (m, 9 H), 2,39-2,19 (m, 2H), 1,70-1,56 35 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 532,24 (M+H).
Se preparó a partir de S1114: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,78-4,68 (m, 1H), 4,63-4,51 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,14-2,89 (m, 10 H), 2,41-2,28 (m, 1H), 2,25-2,13 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); EM (IEN) m/z 530,19 (M+H).
Ejemplo 64. Compuesto 104.
10
Se preparó a partir de S1115: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,08-4,70 (m, 3 H), 4,69-4,58 (m, 1H), 4,37-4,27 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,67-3,57 (m, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,14-2,92 (m, 8 H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,27-2,13 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 2 H); EM (IEN) m/z 558,26 (M+H).
15
Ejemplo 65. Compuesto 108.
20 S1116: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,07-4,70 (m, 3 H), 4,69-4,58 (m, 1H), 4,37-4,27 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,67-3,57 (m, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,14-2,92 (m, 8 H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,27-2,13 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 2 H); EM (IEN) m/z 558,21 (M+H).
Ejemplo 66. Compuesto 143.
25
Se preparó a partir de S1117: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,05-4,81 (m, 2H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,68-4,55 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,85-3,72 (m, 1H), 3,24-3,13 (m, 1H), 3,13-2,90 (m, 8 H), 2,40-2,26 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 1,71-1,56 30 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); EM (IEN) m/z 516,32 (M+H).
5 Se preparó a partir de S1118: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,10-4,74 (m, 3 H), 4,70-4,58 (m, 1H), 4,09 (s, 1 H) 3,69-3,54 (m, 1H), 3,24-2,88 (m, 9 H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 1H), 1,77-1,57 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,08 (t, J = 7,9 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 530,27 (M+H).
Ejemplo 68. Compuesto 130.
10
S1119: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,03-4,74 (m, 3 H), 4,68-4,58 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,67-3,55 (m, 1H), 3,23-2,90 (m, 9 H), 2,37-2,18 (m, 2H), 2,07-1,94 (m, 1H), 1,76-1,56 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 15 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 530,26 (M+H).
Ejemplo 69. Compuesto 123.
20 Se preparó a partir de S11110: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,05-4,73 (m, 3 H), 4,68-4,58 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,66-3,54 (m, 1H), 3,23-2,91 (m, 9 H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 1H), 1,75-1,57 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 530,26 (M+H).
25 Ejemplo 70. Compuesto 137.
Se preparó a partir de S11111: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,08-4,73 (m, 3 H), 4,72-4,52 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 30 3,67-3,55 (m, 1H), 3,23-2,90 (m, 9 H), 2,44-2,27 (m, 2H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,09 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,07-1,01 (m, 3 H); EM (IEN) m/z 544,32 (M+H).
5 Se preparó a partir de S11211: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,10-4,73 (m, 3 H), 4,72-4,58 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,66-3,56 (m, 1H), 3,24-2,87 (m, 9 H), 2,45-2,29 (m, 2H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,71-1,58 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,10 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 544,31 (M+H).
Ejemplo 72. Compuesto 100.
10
Se preparó a partir de S11311 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,10-4,91 (m, 2H), 4,78-4,69 (m, 1H), 4,65-4,53 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 4,03-3,90 (m, 1H), 3,24-2,90 (m, 9 H), 2,39-2,18 (m, 4 H), 1,98-1,70 (m, 6 H), 1,70-1,56 (m, 1 H); EM 15 (IEN) m/z 542,27 (M+H).
Ejemplo 73. Compuesto 140.
20 Se preparó a partir de S11114: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 515-5,43 (ancho, 4 H), 4,41-4,33 (m, 1H), 4,27-4,19 (m, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,13-2,91 (m, 8 H), 2,57-2,44 (m, 1H), 2,40-2,17 (m, 3 H), 1,71-1,57 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 544,21 (M+H).
25 Ejemplo 74. Compuesto 129.
Se preparó a partir de S11115: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,96-4,63 (m, 4 H), 4,10 (s, 1H), 3,28-2,85 (m, 9 H), 30 2,41-2,16 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,70-1,57 (m, 1H), 1,46 (s, 6 H), 1,12-1,02 (m, 3 H); EM (IEN) m/z 569,26 (M+H).
Ejemplo 75. Compuesto 118.
Se preparó a partir de S11116: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,02-4,74 (m, 4 H), 4,09 (s, 1H), 3,23-2,91, 2,39-2,27 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,71-1,57 (m, 1H), 1,37 (s, 6 H), 1,34-1,25 (m, 1H), 0,78-0,68 (m, 2H), 0,68-0,61 (m, 2 H); EM (IEN) m/z 556,36 (M+H).
Ejemplo 76. Compuesto 133.
Se preparó a partir de : RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,99-4,79 (m, 2H), 4,79-4,69 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 10 3,24-2,92 (m, 9 H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,86 (s, 2H), 1,70-1,56 (m, 7 H), 1,13 (s, 9H); EM (IEN) m/z 586,38 (M+H).
Ejemplo 77. Compuesto 114.
15
Se preparó a partir de S11118: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,09-4,80 (m, 4 H), 4,10 (s, 1H), 3,28-2,94 (m, 10 H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,72-1,59 (m, 1H), 1,20-1,28 (m, 2H), 1,18-1,03 (m, 2 H); EM (IEN) m/z 514,47 (M+H).
20
Ejemplo 78. Compuesto 132.
25 Se preparó a partir de S11119: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,04-4,84 (m, 2H), 4,64-4,56 (m, 1H), 4,53-4,42 (m, 1H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,22-3,15 (m, 1H), 3,14-2,95 (m, 8 H), 2,50-2,29 (m, 5 H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,05-1,85 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 528,49 (M+H).
Ejemplo 79. Compuesto 136.
30
Se preparó a partir de S11120: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,97-4,81 (m, 1H), 4,80-4,65 (m, 3 H), 4,09 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,23-2,91 (m, 9 H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 1H), 1,44 (s, 6 H); EM (IEN) m/z 546,33 35 (M+H).
Ejemplo 80. Compuesto 142.
Se preparó a partir de S11121: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,08-4,81 (m, 2H), 4,75-4,47 (m, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,21-2,84 (m, 9 H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 1,92-1,76 (m, 2H), 1,71-1,57 (m, 1H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 516,24 (M+H).
Ejemplo 81. Compuesto 122.
10 Se preparó a partir de S11122: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,96-4,82 (m, 4 H), 4,10 (s, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 3,14-2,91 (m, 8 H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,72-1,54 (m, 7 H); EM (IEN) m/z 548,53 (M+H).
15 Ejemplo 82. Compuesto 146.
Se preparó a partir de S11123: RMN 1 3OD) δ 4,92-4,78 (m, 2H), 4,78-4,66 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 20 3,98-3,85 (m, 2H), 3,85-3,78 (m, 2H), 3,22-3,12 (m, 1H), 3,14-2,90 (m, 8 H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,27-2,01 (m, 7 H), 1,74-1,56 (m, 7 H); EM (IEN) m/z 599,29 (M+H).
Ejemplo 83. Compuesto 126.
Se preparó a partir de S4101: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,13-4,96 (m, 1H), 4,64-4,51 (m, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,86-3,74 (m, 1H), 3,24-2,89 (m, 11 H), 2,66-2,52 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 1H), 1,47 (s, 6 H); EM (IEN) m/z 566,26 (M+H).
Ejemplo 84. Compuesto 113.
Se preparó a partir de S4102: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,08-4,93 (m, 1H), 4,80-4,60 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 35 3,67-3,55 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 3,16-2,85 (m, 10 H), 2,65-2,52 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 1H),
1,77-1,58 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 580,26 (M+H).
Ejemplo 85. Compuesto 128.
5
Se preparó a partir de S4103: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,08-4,91 (m, 1H), 4,70-4,51 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,66-3,56 (m, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 3,16-2,86 (m, 10 H), 2,66-2,53 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,77-1,57 (m, 2H), 1,45 (d, = 6,1 Hz, 3 H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 580,26 (M+H).
10
Ejemplo 86. Compuesto 112.
15 Se preparó a partir de S4104: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,98-4,86 (m, 1H), 4,78-4,66 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,25-2,89 (m, 12 H), 2,68-2,52 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,72-1,59 (m, 1H), 1,53 (s, 9H); EM (IEN) m/z 580,26 (M+H).
Ejemplo 87. Compuesto 116.
Se preparó a partir de S4105: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,17-5,01 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,27-3,19 (2H), 3,16-2,84 (m, 10 H), 2,66-2,54 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,72-1,59 (m, 1H), 1,20-1,13 (m, 2H), 1,09-1,02 (m, 2 H); EM (IEN) m/z 564,17 (M+H).
Ejemplo 88. Compuesto 141.
30 Se preparó a partir de S4106: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,20-5,07 (m, 1H), 4,58-4,47 (m, 1H), 4,13 (s, 1 H) 3,51-3,38 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 1H), 3,16-2,90 (m, 10 H), 2,67-2,51 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 2 H) 1,72-1,59 (m, 1H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 566,26 (M+H).
Ejemplo 89. Compuesto 115.
35 Se preparó a partir de S621: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,16-4,96 (m, 2H), 4,78-4,62 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,28-2,92 (m, 15 H), 2,61-2,40 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H), 1,75-1,53 (m, 10 H); EM (IEN) m/z 555,27 (M+H).
10 Se preparó a partir de S622: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,19-5,03 (m, 1H), 4,60-4,46 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,88-3,75 (m, 1H), 3,13-2,82 (m, 17 H), 2,48-2,21 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 1H), 1,57-1,44 (m, 6 H); EM (IEN) m/z 541,24 (M+H).
Ejemplo 91. Compuesto 124.
15
Se preparó a partir de S623: RMN 1H (400 MHz, CD3 J = 6,1 Hz, 3 20 H), 1,09 (t, J = 6,7 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 555,33 (M+H).
Ejemplo 92. Compuesto 127.
25 Se preparó a partir de S624: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,14-4,96 (m, 1H), 4,58-4,44 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,66-3,54 (m, 1H), 3,10-2,69 (m, 18 H), 2,38-2,19 (m, 1H), 2,14-1,99 (m, 1H), 1,76-1,57 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 3 H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 555,39 (M+H).
30 Ejemplo 93. Compuesto 103.
Se preparó a partir de S625: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,12-4,98 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,25-2,91 (m, 15 H), 2,61-2,38 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,52 (s, 6 H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 569,26 (M+H).
Compuesto 105
Síntesis de S81.
10
A una solución de diisopropilamida de litio (1,8 M en hexanos, 446 µl, 0,804 mmol, 2,2 equiv.) y TMEDA (328 µl, 2,19 mmol, 6 equiv.) en THF (8 ml) a -78 ºC se añadió una solución del compuesto S11121 (168 mg, 0,402 mmol, 1,1 equiv.) en THF (1 ml) mediante adición gota a gota. Esto dio como resultado una solución de color rojo oscuro. 15 Después de 30 min, se añadió una solución de enona S71 (175 mg, 0,362 mmol, 1 equiv.) en THF (1,2 ml). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a -15 ºC durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro de amonio (solución acuosa saturada, 15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. La purificación del aceite resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (Silicycle, 25 g,
20 gradiente del 10 al 25 % de EtOAc en hexanos) proporcionó 208 mg de S81 (71 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,05 (s, 1H), 7,53-7,43 (m, 2H), 7,42-7,28 (m, 8 H), 5,95-5,79 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,27-5,12 (m, 2H), 4,90 (c, J = 10,4 Hz, 2H), 4,01-3,74 (m, 4 H), 3,29 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,25-3,18 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,58-2,34 (m, 9 H), 2,13 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 0,82 (s, 9 H), 0,27 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 806,38 (M+H).
25
Síntesis de S82.
30 Un matraz secado a la llama se cargó con ácido N,Ndimetilbarbitúrico (103 mg, 0,66 mmol, 2,6 equiv.) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20,1 mg, 0,017 mmol, 0,07 equiv.). El vial se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno tres veces. Una solución de S81 (205 mg, 0,254 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (desgasificado, 4 ml) en una atmósfera de nitrógeno se transfirió mediante una jeringa al vial preparado. La solución heterogénea resultante se puso en bloque de calentamiento a 35 ºC. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La
35 purificación del aceite resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (Silicycle, 12 g, gradiente del 20 al 60 % de EtOAc en hexanos) proporcionó 176 mg de S82 (90 %) en forma de un sólido de color naranja: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,52-7,45 (m, 2H), 7,41-7,28 (m, 8 H), 5,36 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,34-4,20 (m, 2H), 4,19-3,99 (m, 2H), 3,96 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,23 (dd, J = 4,9, 15,2 Hz, 1H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,59-2,36 (m, 9 H), 2,14 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 0,82 (s, 9 H), 0,27 (s, 3 H), 0,13 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 766,33 (M+H).
40
Síntesis del Compuesto 105.
45 A una solución de S82 (9,6 mg, 0,012 mmol, 1 equiv.) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió una solución acosa de HF (50 %, 150 µl). Después de dos horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de K2HPO4 (2,4 g en
25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtró, y se concentró a presión reducida. Se añadió paladio sobre carbono (10 %, 8 mg) a una solución de este aceite en bruto en dioxano:MeOH:HCl 0,5 N en Metanol (5:4:1, 1 ml). El matraz se equipó con un septo y se evacuó y se cargó de nuevo con gas de hidrógeno tres veces, y después la solución se desgasificó burbujeando hidrógeno durante 3 minutos. La 5 reacción se agitó en una atmósfera (globo) de gas de hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para retirar el catalizador de paladio y se concentró a presión reducida. La HPLC preparativa de fase inversa del aceite resultante se realizó en un sistema Waters Autopurification usando una columna Polymerx, 10 µ, RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: HCl 0,05 N en agua, Disolvente B: Metanol; volumen de inyección: 1,5 ml (HCl 0,05 N en agua); gradiente: 20→80 % de B durante 20 min; recogida de fracción dirigida a masas]. Las fracciones
10 con el PM deseado, que se eluyen a 6,75-7,5 min, se recogieron y de criodesecaron para proporcionar 2,0 mg del compuesto deseado, Compuesto 105 (33 %): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,74 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,25-3,14 (m, 1H), 3,14-2,88 (m, 8 H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,71-1,59 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 474,13 (M+H).
15 Ejemplo 95. Compuesto 111
Síntesis de S841.
20 A una solución de S82 (30,3 mg, 0,040 mmol, 1 equiv.) en THF (1 ml) se añadió bromuro de bromoacetilo (3,6 µl, 0,041 mmol, 1,05 equiv.). Después de 5 min, se añadieron 0,75 µl de bromuro de bromoacetilo (0,008 mmol, 0,2 equiv.), seguido de ciclopentilamina (19,5 µl, 0,197 mmol, 5 equiv.). Después de 1 h, la reacción estaba completa, y la mezcla se concentró a presión reducida para producir S841 en bruto, que se usó sin purificación adicional.
25
Síntesis del Compuesto 111.
30 A una solución de este aceite en bruto en 1,4-dioxano (1,8 ml) se añadió una solución acuosa de HF (50 %, 250 µl). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de K2HPO4 2SO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. Se añadió paladio sobre carbono (10 %, 15,1 mg) a una solución este aceite en bruto en dioxano:MeOH (1:1, 1 ml). El matraz se equipó con un septo y se evacuó y se cargó de nuevo con gas de hidrógeno tres veces. La reacción
35 se agitó en una atmósfera (globo) de gas de hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para retirar el catalizador de paladio y se concentró a presión reducida. La HPLC preparativa de fase inversa del aceite resultante se realizó en un sistema Waters Autopurification usando una columna Polymerx, 10 µ, RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: HCl 0,05 N en agua, Disolvente B: CH3CN; volumen de inyección: 2,4 ml (HCl 0,05 N en agua); gradiente: 20→80 % de B durante 20 min; recogida de fracción dirigida a masas]. Las fracciones
40 con el PM deseado, que se eluyen a 11,0-12,5 min, se recogieron y se criodesecaron para proporcionar 2,4 mg del compuesto deseado, Compuesto 111 (9 %): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,04-4,75 (m, 4 H), 4,17-4,06 (m, 3 H), 3,68-3,56 (m, 1H), 3,24-290 (m, 9 H), 2,38-2,26 (m, 1H), 2,26-2,04 (m, 3 H), 1,91-1,57 (m, 7 H); EM (IEN) m/z 599,28 (M+H).
45 Ejemplo 96. Compuesto 131.
A una solución de S82 (20,1 mg, 0,026 mmol, 1 equiv.) en THF (1 ml) se añadió clorhidrato de cloruro de dimetilaminoacetilo (85 %, 7,4 mg, 0,039 mmol, 1,5 equiv.). Después de 2,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución de bicarbonato sódico (acuosa saturada, 3 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 7 ml). Las capas orgánicas 5 combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para producir S842 (no mostrado). A una solución de este aceite en bruto en 1,4-dioxano (1,5 ml) se añadió una solución acuosa de HF (50 %, 300 µl). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de K2HPO4 (3,6 g en 30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtró, y se concentró a presión reducida. Se añadió paladio sobre carbono (10 %, 12 mg) a una solución este aceite en 10 bruto en dioxano:MeOH (1:1, 1 ml). El matraz se equipó con un septo y se evacuó y se cargó de nuevo con gas de hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera (globo) de gas de hidrógeno durante 2,5 h, después se filtró a través de Celite para retirar el catalizador de paladio y se concentró a presión reducida. La HPLC preparativa de fase inversa del aceite resultante se realizó en un sistema Waters Autopurification usando una columna Polymerx, 10 µ, RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: HCl 0,05 N en agua, Disolvente B: Metanol;
15 Compuesto 131 (42 %): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,99-4,73 (m, 4 H), 4,37-4,27 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,22-2,91 (m, 15 H), 2,37-2,16 (m, 2H), 1,71-1,56 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 559,19 (M+H).
20
Ejemplo 97. Compuesto 139.
25 A una solución de S82 (21,0 mg, 0,027 mmol, 1 equiv.) en THF (1 ml) se añadió clorhidrato de cloruro de pirrolidinacetilo (8,4 mg, 0,045 mmol, 1,7 equiv.). Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución de bicarbonato sódico (acuosa saturada, 3,5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 7 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentraron a presión reducida para producir S84-3 (no mostrado). A una solución de este aceite en bruto en 1,4-dioxano (1,7 ml) se añadió una solución acuosa de HF (50 %,
30 300 µl). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de K2HPO4 (3,6 g en 30ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. Se añadió paladio sobre carbono (10 %, 15 mg) a una solución este aceite en bruto en dioxano:MeOH (5:4, 0,90 ml). El matraz se equipó con un septo y se evacuó y se cargó de nuevo con gas de hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera (globo) de gas de hidrógeno durante 2,5 h, después se
35 filtró a través de Celite para retirar el catalizador de paladio y se concentró a presión reducida. La HPLC preparativa de fase inversa del aceite resultante se realizó en un sistema Waters Autopurification usando una columna Polymerx, 10 µ, RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: HCl 0,05 N en agua, Disolvente B: Metanol; volumen de inyección: 2,0 ml (Metanol al 20 % en HCl 0,05 N en agua); gradiente: 20→80 % de B durante 20 min; recogida de fracción dirigida a masas]. Las fracciones con el PM deseado, que se eluyen a 9,4-11,1 min, se recogieron y de
40 criodesecaron para proporcionar 3,5 mg del compuesto deseado, Compuesto 139 (19%): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,00-4,74 (m, 4 H), 4,43-4,35 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,84-3,73 (m, 2H), 3,27-2,90 (m, 11 H), 2,37-2,00 (m, 6 H), 1,70-1,56 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 585,28 (M+H).
Ejemplo 98. Compuesto 147.
45
A una solución de S82 (33,0 mg, 0,043 mmol, 1 equiv.) en THF (1 ml) se añadió bromuro de bromoacetilo (4,1 µl, 0,047 mmol, 1,1 equiv.). Después de 40 min, se añadió sal clorhidrato de (S)-(+)-3-fluoropirrolidina (15,6 mg, 0,124 50 mmol, 3 equiv.), seguido de trietilamina (18 µl, 0,126 mmol, 3 equiv.). Después de 19 h más, se añadieron más cantidades de sal de pirrolidina (32 mg, 0,254 mmol, 6 equiv.) y trietilamina (54 µl, 0,387 mmol, 9 equiv.). Después de 20 h, la mezcla se diluyó con salmuera (8 ml), agua (1,5 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para producir S84-4 (no mostrado). A una solución de este aceite en bruto en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió una solución acuosa de HF (50 %, 250 µl). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de K2HPO4 (3 g en 30ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ), se filtró, y se concentró a presión reducida. Se añadió paladio sobre carbono (10 %, 16,5 mg) a una solución este aceite en bruto en 5 dioxano:MeOH (1:1, 1 ml). El matraz se equipó con un septo y se evacuó y se cargó de nuevo con gas de hidrógeno tres veces. La reacción se agitó en una atmósfera (globo) de gas de hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para retirar el catalizador de paladio y se concentró a presión reducida. La HPLC preparativa de fase inversa del aceite resultante se realizó en un sistema Waters Autopurification usando una columna Polymerx, 10 µ, RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: HCl 0,05 N en agua, Disolvente B: CH3CN; volumen de
10 inyección: 2,4 ml (HCl 0,05 N en agua); gradiente: 10→60% de B durante 15 min; recogida de fracción dirigida a masas]. Las fracciones con el PM deseado, que se eluyen a 6,3-7,3 min, se recogieron y de criodesecaron para proporcionar 7,8 mg del compuesto deseado, Compuesto 147 (27%): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,61-5,34 (m, 1H), 5,02-4,77 (m, 4 H), 4,58-4,38 (m, 2H), 4,18-3,90 (m, 3 H), 3,74-3,38 (m, 2H), 3,24-2,89 (m, 9 H), 2,59-2,28 (m, 4 H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,71-1,58 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 603,35 (M+H).
15
Ejemplo 99. Compuesto 109.
20 El Compuesto 150 (7,9 mg, 0,013 mmol) se disolvió en metanol (1 ml) y 1,4-dioxano (1 ml) y HCl 0,5 M en metanol (0,2 ml), y se añadió paladio sobre carbono (Degussa, 10 % en peso, ~2 mg). Se introdujo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El material se disolvió en metanol (1 ml) y se añadió paladio sobre carbono (Degussa, 10 % en peso, ~20 mg). Se introdujo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante
25 una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El material se purificó en un sistema de Waters Autopurification equipado con una columna Phenomenex Polymerx, 10 µ, FI 100A [10 µm, 30 x 21,20 mm; el caudal, 20 ml/min; Disolvente A: HCl 0,05 N en agua; Disolvente B: Metanol; gradiente: 20→100 % de B; recogida de fracción dirigida a masas]. Las fracciones con el PM deseado se recogieron y se criodesecaron para producir 1,2 mg (16%, 2 etapas) del Compuesto 109 de producto deseado en forma de un sólido
30 de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD con 1 gota de DCl) δ 6,84 (s, 1H), 4,85-4,65 (m, 4 H), 4,13 (s, 1H), 3,15-2,88 (m, 9 H), 2,61-2,50 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 1H), 1,44 (s, 6 H), 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 526,30 (M+H).
Ejemplo 100. Compuesto 201 35
Síntesis de S101.
Se añadió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (1,55 g, 4,51 mmol) a una suspensión de t-butóxido potásico
40 (0,506 g, 4,51 mmol) en THF (15 ml), dando una solución de color rojo inmediata. Después de 15 min, se añadió una solución del compuesto S17 (1,00 g, 2,26 mmol) en THF (5 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage de 20 g, gradiente del 0 al 6% de EtOAc en hexano), produciendo 986 mg (93 %) del compuesto S101 en forma de una mezcla de dos isómeros. EM
45 (IEN) m/z 493,04, 495,04 (M+Na).
Síntesis de S102.
Se añadió una solución de cloruro de i-propil magnesio/cloruro de litio (Chemetall Foote Corporation, solución 1,2 M en THF, 8,5 ml, 10,2 mmol) a una solución a -50 ºC del compuesto S101 (956 mg, 2,03 mmol) en THF (400 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 ºC durante 1 h. Se añadió N,N-dimetilformamida (1,25 ml, 16,2 mmol), y la 5 reacción se dejó calentar a ta. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage de 25 g, gradiente del 5 al 40% de EtOAc en hexano), produciendo 205 mg (24 %) del compuesto . Fr = 0,23 en EtOAc al 20% en hexano; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,3 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 7 H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,10-7,02 (m, 3 H),
10 6,67 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,77 (s, 3 H), 2,43 (d, J = 4,6 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 443,18 (M+Na).
Síntesis de S1031.
15 Se añadió neopentilamina (0,077 ml, 0,66 mmol) a una solución del compuesto S102 (55,5 mg, 0,132 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y ácido acético (0,038 ml, 0,66 mmol). Después de 5 min, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (83,9 mg, 0,396 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa saturada, 2x). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a
20 presión reducida, produciendo 53,3 mg (88 % en bruto) del compuesto S1031. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,46-7,30 (m, 7 H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,86-2,75 (m, 4 H), 2,35 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 2,23 (s, 2H), 0,89 (s, 9H); EM (IEN) m/z 462,28 (M+H).
Síntesis de S1041.
25
Se preparó diisopropilamida de litio a -40 ºC a partir de n-butillitio (solución 2,5 M en hexano, 0,045 ml, 0,11 mmol) y diisopropilamina (0,016 ml, 0,11 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -78 ºC y se añadió TMEDA 30 (0,040 ml, 0,27 mmol), seguido de la adición gota a gota de una solución del compuesto S1031 (24,9 mg, 0,0539 mmol) en THF (1 ml). No se observó cambio de color, por lo que se añadió más cantidad de diisopropilamida de litio (solución 2,0 M en THF, 0,060 ml, 0,12 mmol) hasta que persistió una solución de color rojo intenso. Después de 15 min, se añadió una solución de enona S71 (21,7 mg, 0,045 mmol) en THF (0,5 ml). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a -20 ºC durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de 35 cloruro de amonio (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El material se purificó en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 µm, 19 x 50 mm; el caudal, 20 ml/min; Disolvente A: H2O con HCO2H al 0,1 %; Disolvente B: CH3CN con HCO2H al 0,1 %; gradiente: 50→100 % de B; recogida de fracción dirigida a masas], produciendo 18,9 mg (49 %) del producto deseado S1041 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H
40 (400 MHz, CDCl3) δ 16,0 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 8 H), 5,36 (s, 2H), 4,94 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,10-3,89 (m, 3 H), 3,29-3,15 (m, 2H), 3,06-2,96 (m, 2H), 2,65-2,40 (m, 11 H), 2,15 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 0,98 (s, 9 H), 0,82 (s, 9 H), 0,27 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 850,39 (M+H).
Síntesis del Compuesto 201.
45
Se añadió HF acuoso (0,4 ml, 48 %) a una solución de S1041 (18,9 mg, 0,022 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) en un vial
de plástico. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se vertió en una solución de K2HPO4 (4,8 g) en agua (15 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material se disolvió en Metanol (2 ml), 1,4-dioxano (2 ml) y HCl 0,5 M en Metanol (0,5 ml), y se añadió paladio sobre carbono (Degussa, 10 % en peso, ~5 mg). Se introdujo una atmósfera de 5 hidrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El material se purificó en un sistema de Waters Autopurification equipado con una columna Phenomenex Polymerx, 10 µ, FI 100A [10 µm, 30 x 21,20 mm; el caudal, 20 ml/min; Disolvente A: HCl 0,05 N en agua; Disolvente B: CH3CN; gradiente: 0→70% de B; recogida de fracción dirigida a masas]. Las fracciones con el PM deseado se recogieron y se criodesecaron para producir 7,8 mg (57%, 2 etapas) del Compuesto 201 de producto
10 deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD con 1 gota de DCl) δ 4,60 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 16,0, 7,8 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,36-3,16 (m, 5 H), 3,15-2,96 (m, 8 H), 2,35-2,24 (m, 2H), 1,61 (c, J = 12,7 Hz, 1H), 1,20 (s, 9H); EM (IEN) m/z 558,26 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon por métodos similares al del Compuesto 201, sustituyendo la
15 tetrahidroisoquinolina adecuada por S1031. Las tetrahidroisoquinolinas adecuadas se prepararon por métodos similares al de S1031, sustituyendo la amina adecuada por neopentilamina.
Ejemplo 101. Compuesto 200.
20
Sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD con 1 gota de DCl) δ 4,53 (t, J = 15,8 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 16,0, 3,7 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,34-3,14 (m, 4 H), 3,14-2,90 (m, 8 H), 2,34-2,23 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 10 H); EM (IEN) m/z 544,27 (M+H).
25 Se preparó a partir de S1032
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,30 (m, 7H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 30 2,86-2,80 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,33 (s, 3 H), 1,11 (s, 9H); EM (IEN) m/z 448,31 (M+H).
Ejemplo 102. Compuesto 202.
Sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD con 1 gota de DCl) δ 4,59 (t, J = 15,3 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 16,3, 5,7 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,86-3,75 (m, 1H), 3,44-3,34 (m, 1H), 3,33-2,96 (m, 11 H), 2,35-2,22 (m, 4 H), 2,00-1,84 (m, 4 H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 556,26 (M+H).
Se preparó a partir de S1033,
10
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,30 (m, 7H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,34 (d, J = 1,4 Hz, 3 H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,76-1,64 (m, 2H), 1,63-1,42 (m, 4 H); EM (IEN) m/z 460,54 (M+H).
15 Ejemplo 103. Preparación de 5(benciloxi)8fluoro7metil2propil1,2,3,4tetrahidroisoquinolin6carboxilato de fenilo (S1141)
Síntesis de S111.
20
A una suspensión agitada del compuesto S17 (3,99 g, 8,99 mmol, 1 equiv.) en metanol (50 ml) se añadió borohidruro sódico (420 mg, 11,1 mmol, 1,3 equiv.). El desprendimiento de gas fue evidente; la solución fue homogénea después 25 de 5 min. Después de 40 min, la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl (40 ml), agua (10 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2 4), se filtró, y se concentró a presión reducida. El material en bruto (2,13 g, 4,30 mmol, 1 equiv.) se secó azeotrópicamente en tolueno tres veces y se secó al vacío durante 2 h. A una solución de este bromuro en THF (90 ml) en una atmósfera de N2 a -50 ºC se añadió gota a gota complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio
30 (solución 1,2 M en THF, 37,4 ml, 44,9 mmol, 5 equiv.) durante 10 minutos. La solución de color amarillo resultante se dejó calentar a 0 ºC durante 1 h. Se añadió gota a gota dimetilformamida (5,57 ml, 71,9 mmol, 8 equiv.), y la solución se calentó a 40 ºC durante 1,5 h. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl (45 ml), agua (20 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtró, y se concentró a presión reducida. EM (IEN) m/z 393,32 (M-H).
35
Síntesis de S112.
40 Un matraz secado a la llama se enfrió en una atmósfera de nitrógeno y se cargó con tercbutóxido potásico (1,78 g, 15,8 mmol, 2 equiv.), se evacuó y se cargó de nuevo con N2, se cargó con THF (80 ml), y se enfrió a 0 ºC. A esta solución se añadió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (5,43 g, 15,8 mmol, 2 equiv.). La solución resultante de color rojo se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min, y se añadió lentamente una solución de S111 (3,11 g, 7,88 mmol, 1 equiv.) en THF (15 ml). Después de 1,5 h, la reacción se diluyó con agua (45 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró a presión reducida. La purificación del aceite en bruto resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (Redisep, 220 g, gradiente del 5 al 40 % de EtOAc en hexano) proporcionó 1,57 g y 949 mg de los isómeros E y Z de S112, respectivamente (total 75 %, 1,65:1de E:Z) en forma de aceites de color amarillo: RMN 1H
5 3) δ 7,45-7,30 (m, 7 H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,14-7,03 (m, 3 H), 5,88 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,63 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 421,37 (isómero E, M-H); RMN 1H (isómero Z, 400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,29 (m, 7 H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,70 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 421,34 (isómero Z, M-H).
10 Síntesis de S113.
A una solución de S112 (196 mg, 0,464 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (4,6 ml) se añadió peryodinano de
15 Dess-Martin (239 mg, 0,563 mmol, 1,2 equiv.). Después de 1 h, la solución se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml), salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El material se usó inmediatamente en la siguiente reacción sin purificación o caracterización adicional.
20 Síntesis de SII41.
Al compuesto en bruto S113 (0,116 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se añadieron ácido acético (33 µl, 0,58 mmol, 5
25 equiv.) y propilamina (48 µl, 0,58 mmol, 5 equiv.). Después de 50 min, la solución era de color rojo intenso. Después de 2 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (123 mg, 0,58 mmol, 5 equiv.) a la mezcla de reacción. El color de la solución se degradó a amarillo. Después de 17,5 h más, la mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado (4 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. La purificación del aceite en bruto
30 resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage, 10 g, gradiente del 2 al 20 % de EtOAc en hexano) proporcionó 29 mg de S1141 (57 %) en forma de un aceite transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,47-7,40 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 5 H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,76-2,63 (m, 2H), 2,58-2,48 (m, 5 H), 2,38 (s, 3 H) 1,72-1,58 (m, 2H), 0,97 (d, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 432,40 (M-H).
35 Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con los métodos usados para sintetizar S1141.
Ejemplo 104. S1142.
40 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,30 (m, 7 H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,98-292 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H) 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 418,41 (M-H). 45 Ejemplo 105. S1143.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,47-7,40 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 5 H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,96-2,85 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,38-2,25 (m, 5 H), 1,91-1,85 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,1 Hz, 6 H); EM (IEN) m/z 446,40 (M-H).
Ejemplo 106. S1144.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,40 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 5 H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,00 (s, 10 2H), 3,73 (s, 2H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,34 (s, 3 H), 2,28 (s, 2H), 0,92 (s, 9H); EM (IEN) m/z 460,41 (M-H).
Ejemplo 107. S1145.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3 J= 8,6 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,04-2,87 (m, 3 H), 2,80-2,69 (m, 2H), 2,35 (s, 3 H), 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); EM (IEN) m/z 432,39 (M-H).
20 Ejemplo 108. S1146.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,40 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 5 H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,97 (s, 25 2H), 3,85-3,67 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,81-2,65 (m, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 1,75-1,60 (m, 1H), 1,49-1,36 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 446,43 (M-H).
Ejemplo 109. S1147.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,40 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 5 H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,85-3,67 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,81-2,65 (m, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 1,75-1,60 (m, 1H), 1,49-1,36 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 446,46 (M-H).
Ejemplo 110. S1148.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3 J = 7,3 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,85-3,67 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,81-2,65 (m, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 1,75-1,60 (m, 1H), 1,49-1,36 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 446,46 (M-H).
Ejemplo 111. S1149.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,47-7,40 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 5 H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,97 (s, 10 2H), 3,00-2,92 (m, 2H), 2,81-2,70 (m, 2H), 2,34 (s, 3 H), 1,20 (s, 9H); EM (IEN) m/z 446,47 (M-H).
Ejemplo 112. Compuesto 304.
Síntesis de S1151.
15
A una solución de diisopropilamida de litio (1,8 M en hexanos, 73 µl, 0,132 mmol, 2,4 equiv.) y TMEDA (41 µl, 0,275 mmol, 6 equiv.) en THF (2 ml) a -78 ºC se añadió una solución del compuesto S1141 (29 mg, 0,065 mmol, 1,1 equiv.) 20 en THF (400 µl) mediante adición gota a gota. Esto dio como resultado una solución de color rojo oscuro. Después de 10 min, se añadió una solución de enona S71 (27 mg, 0,055 mmol, 1 equiv.) en THF (400 µl). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a -20 ºC durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro de amonio (solución acuosa saturada, 800 µl) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. La
25 purificación del aceite resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage, 10 g, gradiente del 5 al 40 % de EtOAc en hexanos) proporcionó 25 mg de S1151 (55 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51-7,46 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 6 H), 5,35 (s, 2H), 4,90-4,75 (m, 2H), 3,96 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,80-3,42 (m, 2H), 3,26-3,16 (m, 1H), 3,02-2,64 (m, 3 H), 2,62-2,40 (m, 10 H), 2,14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 0,97-0,92 (3H), 0,89-0,77 (m, 10 H), 0,27 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 820,71 (M-H).
30
Síntesis del Compuesto 304.
35 A una solución de S115-1 (25 mg, 0,030 mmol, 1 equiv.) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió una solución acosa de HF (50 %, 300 µl). Después de 15,5 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de K2HPO4 (3,6 g en 30ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. Se añadió paladio sobre carbono (10 %, 16 mg) a una solución este aceite en bruto en dioxano:MeOH (1:1, 1 ml). El matraz se equipó con un septo y se evacuó y se cargó de nuevo con gas de hidrógeno
40 tres veces. La reacción se agitó en una atmósfera (globo) de gas de hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para retirar el catalizador de paladio y se concentró a presión reducida. La HPLC preparativa de fase inversa del aceite resultante se realizó en un sistema Waters Autopurification usando una columna Polymerx, 10 µ, RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: HCl 0,05 N en agua, Disolvente B: Metanol; volumen de inyección: 1,5 ml (HCl 0,05 N en agua); gradiente: 30→70% de B durante 15 min; recogida de fracción dirigida a
45 masas]. Las fracciones con el PM deseado, que se eluyen a 6,0-8,3 min, se recogieron y de criodesecaron para proporcionar 8,4 mg del compuesto deseado, Compuesto 304 (45%): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,73-4,62 (m, 1H), 4,41-4,27 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,93-3,81 (m, 1H), 3,43-3,24 (m, 1H), 3,24-2,88 (m, 13 H), 2,36-2,18 (m, 2H), 1,97-1,83 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 1H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 530,34 (M-H).
Los siguientes compuestos de Fórmula IV se prepararon de acuerdo con los métodos del Compuesto 304, usando el intermedio de 5-(benciloxi)-8-fluoro-7-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxilato de fenilo N sustituido adecuado en lugar de S1141
Ejemplo 113. Compuesto 307.
10 Se preparó a partir de S1142: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,74-4,62 (m, 1H), 4,37-4,26 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,49-3,34 (m, 4 H), 3,23-2,92 (m, 10 H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,72-1,58 (m, 1H), 1,48 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 516,31 (M-H).
15 Ejemplo 114. Compuesto 306.
Se preparó a partir de S1143: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,72-4,61 (m, 1H), 4,40-4,29 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 20 3,93-3,83 (m, 1H), 3,42-3,30 (m, 1H), 3,24-2,92 (m, 13 H), 2,37-2,26 (m, 3 H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,10 (t, J = 6,7 Hz, 6 H); EM (IEN) m/z 544,36 (M-H).
Ejemplo 115. Compuesto 306.
25
Se preparó a partir de S1144 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,71-4,61 (m, 1H), 4,51-4,40 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 1H), 3,27-2,92 (m, 12 H), 2,38-2,17 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 1H), 1,19 (s, 9H); EM (IEN) m/z 558,35 (M-H).
30
Ejemplo 116. Compuesto 300.
35 Se preparó a partir de S1145: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,57-4,39 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,88-3,75 (m, 2H), 3,39-3,26 (m, 1H), 3,24-2,92 (m, 11 H), 2,37-2,18 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,48 (d, 5,9 Hz, 6 H); EM (IEN) m/z 530,32 (M-H).
Ejemplo 117. Compuesto 301.
5 Se preparó a partir de S1146: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,51-4,41 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,84-3,74 (m, 1H), 3,61-3,49 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,24-2,89 (m, 11 H), 2,36-2,17 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 1H), 1,83-1,57 (m, 2H), 1,48-1,41 (m, 3 H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 544,36 (M-H).
Ejemplo 118. Compuesto 305.
10
Se preparó a partir de S1147: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,56-4,41 (m, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,84-3,74 (m, 1H), 3,61-3,50 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,24-2,89 (m, 11 H), 2,36-2,17 (m, 2H), 2,04-1,90 (m, 1H), 1,81-1,57 (m, 2H), 15 1,48-1,40 (m, 3 H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 544,36 (M-H).
Ejemplo 119. Compuesto 302.
20 Se preparó a partir de S1148: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,56-4,41 (m, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,84-3,74 (m, 1 H) 3,61-3,52 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,24-2,92 (m, 11 H), 2,36-2,17 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,81-1,54 (m, 2 H) 1,48-1,40 (m, 3 H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 544,43 (M-H).
25 Ejemplo 120. Compuesto 308.
S1149: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,61-4,37 (m, 2H), 4,07-3,99 (m, 2H), 3,27-2,91 (m, 12 30 H), 2,37-2,18 (m, 2H), 1,72-1,49 (m, 10 H); EM (IEN) m/z 544,3 (M-H).
Ejemplo 121. Compuesto 400.
Síntesis de S121.
35 A una solución del compuesto S17 (10 g, 22,60 mmol, 1,0 equiv) en MeOH se añadió ortoformiato de trimetilo (4,8 g, 45,20 mmol, 2,0 equiv) y TsOHH2O (0,13 g, 0,68 mmol, 0,03 equiv.) a t.a. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en
5 columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc de 100:1 a 30:1) para proporcionar el compuesto S121 en forma de un sólido de color amarillo claro (10 g, 91 %): RMN 1 3) δ 7,41-7,45 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 5 H), 7,16-7,21 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,46 (s, 6 H), 2,29 (d, J = 2,4 Hz, 3 H).
Síntesis de S122.
10
Al bromuro S121 (500 mg, 1,02 mmol, 1 equiv.) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) se añadió bencilamina (0,165 ml, 1,50 mmol, 1,5 equiv.), carbonato de cesio (0,585 g, 1,80 mmol, 1,8 equiv.), Xantphos (70 mg, 0,12 mmol, 0,12 equiv.), y
15 Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol, 0,02 equiv.). La mezcla cerró herméticamente, se desgasificó burbujeando nitrógeno seco a través durante 5 min con agitación cuidadosa, y se calentó a 160 ºC en un reactor de microondas Biotage durante 25 min, y se enfrió a temperatura ambiente. El análisis de CL/EM indicó el consumo completo del material de partida y la aparición de la amina secundaria deseada S122 como producto principal.
20 Un total de 2,45 g del bromuro S121 se procesó en lotes de 500 mg por el procedimiento anterior. Las mezclas de reacción se combinaron, se diluyeron con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml), y se extrajeron con EtOAc (200 ml x 1, 50 ml x 2). Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando del 0 % al 10 % de EtOAc/hexano produjo el producto deseado S122 en forma de un aceite de color naranja (1,68 g, 65%): Fr 0,70
25 (EtOAc al 20 %/hexano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,45 (m, 13 H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,24 (t a, J = 6,1 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,43 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,37 (s, 6 H), 2,26 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 516,3 (M+H), calc. para C31H31FNO5 516,2.
Síntesis de S123.
30
A la amina secundaria S121 (1,47 g, 2,85 mmol, 1 equiv.) en DMF anhidra (6 ml) se añadió NaH (250 mg, 60 % en aceite mineral, 6,30 mmol, 2,2 equiv.). La suspensión de color amarillo se agitó a ta durante 30 min. Se añadieron Na 35 I (43 mg, 0,28 mmol, 0,1 equiv.) y bromuro de bencilo (0,82 ml, 6,90 mmol, 2,4 equiv.). La reacción (color naranja intenso) se agitó a ta durante 24 h, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml x 2) y salmuera (50 ml x 1), se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando del 0 % al 10 % de EtOAc/hexano produjo la amina terciaria deseada S123 en forma de un aceite pálido (1,16 g, 67%): Fr 0,33 (EtOAc al 10%/hexano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3)
40 δ 7,20-7,40 (m, 18 H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,72 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,20-4,40 (m a, 4 H), 3,32 (s, 6 H), 2,34 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 606,3 (M+H), calc. para C38H37FNO5 606,3. El compuesto estaba contaminado con el éster bencílico correspondiente (en lugar del éster de fenilo), que no se retiró antes de la siguiente etapa.
Síntesis de S124.
45
La diisopropilamina (0,30 ml, 2,12 mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (10 ml) a -78 ºC se añadió gota a gota n-BuLi (1,33 ml, 1,6 M/hexano, 2,12 mmol, 1,1 equiv.). La solución pálida se agitó a 0 ºC durante 30 min y se enfrió a -78 ºC. Se añadió TMEDA (0,35 ml, 2,33 mmol, 1,2 equiv.), seguido de la adición gota a gota del compuesto S123 (1,16 g, 1,92 mmol, 1 equiv., en 30 ml THF) durante un periodo de 5 min. La solución de color rojo intenso se agitó a -78 ºC 5 durante 30 min. Se añadió LHMDS (2,12 ml, 1,0 M/THF, 1,1 equiv.), seguido de la adición gota a gota de enona S71 (0,96 g, 1,92 mmol, en 10 ml de THF) durante un periodo de 2 min. La solución de color amarillo resultante se calentó lentamente a 0 ºC durante un periodo de 3 h, se diluyó con EtOAc (200 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml). La capa de EtOAc se recogió. La capa acuosa se extrajo con más EtOAc (50 ml x 2). La solución de EtOAc combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna ultrarrápida
10 sobre gel de sílice usando del 0 % al 15 % de EtOAc/hexano produjo el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (0,77 g, 40%): Fr 0,50 (EtOAc al 20 %/hexano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 15,82 (s, 1H), 7,00-7,50 (m, 20 H), 5,79 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,04 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,00-4,40 (m, 4 H), 3,95 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3 H), 3,20-3,30 (m, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 2,95-3,05 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,50 (s, 6 H), 2,15-2,20 (m, 1H), 0,85 (s, 9 H), 0,30 (s, 3 H), 0,14 (s, 3 H); EM (IEN) m/z 994,5 (M+H), calc. para C53H65FN3O9Si 994,6.
15 También se recuperaron 0,52 g del compuesto S123.
Síntesis de S125.
20
Al compuesto S124 (0,77 g, 0,78 mmol, 1 equiv.) en THF (10 ml) se añadió HCl 3 N/agua (2 ml, final [HCl] = 0,5 M). La solución de color amarillo intenso se agitó a ta durante 2 h, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml x 2) y salmuera (50 ml x 1), se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a presión
25 reducida para producir el producto en bruto en forma de un sólido de color naranja intenso (0,72 g, 97%): EM (IEN) m/z 948,4 (M+H), calc. para C56H59 3O8Si 948,4.
Síntesis de S1271.
30
Al aldehído S125 (95 mg, 0,10 mmol, 1 equiv.) en 1,2-dicloroetano (2 ml) se añadió bencil éster de glicina (50 mg, sal de TsOH, 0,15 mmol, 1,5 equiv.), trietilamina (0,022 ml, 0,16 mmol, 1,6 equiv.), HOAc (0,024 ml, 0,42 mmol, 4 equiv.), y Na(OAc)3BH (32 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv.). La solución de color rojo intenso se volvió de color amarillo y se agitó a
35 ta durante 1 h. Se añadieron isobutiraldehído (0,032 ml, 0,35 mmol, 3,5 equiv.) y Na(OAc)3BH (82 mg, 0,40 mmol, 4 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 1 h, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml x 1) y salmuera (10 ml x 1), se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a presión reducida para producir el producto en bruto (S1271) en forma de un residuo de color amarillo: EM (IEN) m/z 1153,5 (M+H), calc. para C69H78FN4O9Si 1153,6.
40
Síntesis de S1281.
El compuesto en bruto S1271 se disolvió en THF (1,5 ml) y se añadió con HF al 50 %/agua (0,5 ml). La solución de color amarillo se agitó a ta durante 2 h y se añadió en K2HPO4/agua (5 g en 20 ml de agua) con agitación. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentró a presión reducida para producir el producto en bruto en forma de un residuo de color amarillo: EM (IEN) m/z 1039,5
5 (M+H), calc. para C63H63FN4O9 1038,5.
El producto en bruto anterior (0,10 mmol, 1 equiv.) se disolvió en metanol (3 ml) y 1,4-dioxano (1 ml). Se añadieron Pd al 10 %-C (21 mg, 0,01 mmol, 0,1 equiv.) y HCl 0,5 N/metanol (1 ml). La mezcla se purgó con hidrógeno y se agitó en 1 atm de hidrógeno a ta durante 1 h. El catalizador se retiró por filtración con un lecho corto de Celite y se lavó con
10 metanol (2 ml x 3). La solución de metanol de color amarillo se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se purificó con HPLC para producir el producto deseado S1281 en forma de un sólido de color amarillo (26 mg, sal de HCl, total 37 %): RMN 1H (400 MHz, CD3 J = 6,1 Hz, 6H): EM (IEN) m/z 591,4 (M+H), calc. para C28H36FN4O9 591,3.
15
Síntesis del Compuesto 400.
20 El aminoácido anterior S1281 (20 mg, sal de HCl, 0,029 mmol, 1 equiv.) se disolvió en DMF anhidra (5 ml). Se añadieron DIEA (0,0067 ml, 0,039 mmol, 1,3 equiv.) y DCC (12 mg, 0,058 mmol, 2 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 24 h. Se añadió HCl 0,5 N/metanol (0,5 ml). La mezcla de reacción se añadió gota a gota en éter (500 ml) con agitación vigorosa. Los precipitados de color amarillo se recogieron en un lecho corto de Celite, se lavaron con más éter (10 ml x 3), y se eluyeron con metanol (10 ml x 3). La solución de metanol de color amarillo se concentró a presión
25 reducida para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por HPLC para producir el producto deseado, Compuesto 400, en forma de un sólido de color naranja (8 mg, 43%): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,52 (s, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,86 (s a, 2H), 2,90-3,50 (m, 8 H), 2,37 (t, J = 14,6 Hz, 1H), 2,15-2,30 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); EM (IEN) m/z 573,5 (M+H), calc. para C28H34FN4O8 573,2.
30 Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar al Compuesto 400 usando el intermedio adecuado S126 o S127.
Ejemplo 122. Compuesto 426:
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,43 (s, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,90-3,40 (m, 9 H), 2,31-2,41 (m, 1H), 2,22-2,30 (m, 1H), 1,60-1,72 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 517,4 (M+H), calc. para C24H26FN4O8 517,2.
40 Ejemplo 123. Compuesto 416:
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,53 (s a, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,87 (a, s, 2H), 2,90-3,30 (m, 12 H), 2,32-2,42 (m, 1H), 2,23-2,30 (m, 1H), 1,60-1,72 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 531,3 (M+H), calc. para C25H28FN4O8 531,2.
Ejemplo 124. Compuesto 403:
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,65 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 4,3, 9,8 Hz, 1H), 2,90-3,30 (m, 9 H), 2,32-2,42 (m, 1H), 2,23-2,30 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,60-1,73 (m, 2H), 1,38-1,45 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 10 3 H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 573,4 (M+H), calc. para C28H34 4O8 573,2.
Ejemplo 125. Compuesto 411:
15 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,22 (s a, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,96 (s a, 1H), 2,95-3,45 (m, 12 H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,52-1,60 (m, 1H), 1,42-1,50 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 587,5 (M+H), calc. para C29H36FN4O8 587,2.
20 Ejemplo 126. Compuesto 419:
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,66 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,09 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,78 (dd, J= 4,3, 9,2 Hz, 25 1H), 2,85-3,30 (m, 9 H), 2,30-2,42 (m, 1H), 2,21-2,30 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,37-1,46 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 573,3 (M+H), calc. para C28H34FN4O8 573,2.
Ejemplo 127. Compuesto 428:
30
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,20 (s a, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,85 (s a, 1H), 2,95-3,30 (m, 12 H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,52-1,60 (m, 1H), 1,43-1,51 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 587,3 (M+H), calc. para C29H36FN4O8 587,2.
35
Ejemplo 128. Compuesto 410:
5 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,58 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,17-2,99 (m, 10 H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,29-2,26 (m, 1H), 2,05-1,89 (m, 6H), 1,69-1,65 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 571,1 (M+H), calc. para C28H32FN4O8 571,2.
Ejemplo 129. Compuesto 418:
10
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,55 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,83 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,13-2,98 (m, 10 H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,29-2,26 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 6 H), 1,72-1,61 (m, 15 1 H); EM (IEN) m/z 571,1 (M+H), calc. para C28H32FN4O8 571,2.
Ejemplo 130. Compuesto 401:
- 20
- RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,13 (s, 1H), 3,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,22-2,99 (m, 13 H), 2,41-2,15 (m, 3 H), 1,68-1,62 (m, 1H), 1,06 (d, J J = 4,4 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 573,0 (M+H), calc. para C28H34FN4O8 573,2.
- 25
- Ejemplo 131. Compuesto 402:
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,58 (s, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,21-2,86 (m, 13 H), 2,42-2,34 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,30 (s, 6 H); EM (IEN) m/z 559,1 (M+H), calc. para C27H32FN4O8 559,2.
Ejemplo 132. Compuesto 422:
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,64-4,63 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,21-2,98 (m, 12 H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,28-2,25 (m, 1H), 1,71-1,62 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 4 H); EM (IEN) m/z 557,0 (M+H), calc. para C27H30FN4O8 557,2.
Ejemplo 133. Compuesto 425:
10 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,57 (s, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,06-2,98 (m, 12 H), 2,43-2,25 (m, 3 H), 1,84-1,55 (m, 6 H), 1,32-1,29 (m, 2 H); EM (IEN) m/z 585,1 (M+H), calc. para C29H34FN4O8 585,2. 15 Ejemplo 134. Compuesto 407:
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,12 (s, 1H), 3,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,35-2,84 (m, 14 H), 2,40-2,33 (m, 3 H), 1,71-1,61 20 (m, 1H), 1,07-1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 573,0 (M+H), calc. para C28H34FN4O8 573,2.
Ejemplo 135. Compuesto 413:
25 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,11 (s, 1H), 3,85 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,24-2,91 (m, 14 H), 2,40-2,16 (m, 3 H), 1,70-1,56 (m, 2H), 1,07-1,06 (m, 1H), 0,98-0,83 (m, 6 H); EM (IEN) 587,1 (M+H), calc. para C29H36FN4O8 581,2. 30 Ejemplo 136. Compuesto 424:
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26-7,25 (m, 5 H), 4,23-4,14 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,53 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,14-2,97 (m, 14 H), 2,39-2,23 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 1H); EM (IEN) m/z 621,0 (M+H), calc. para C32H34FN4O8 621,2.
Ejemplo 137. Compuesto 421:
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,45 (s, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,04-2,87 (m, 9 H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,31-2,14 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); EM (IEN) m/z 573,2 (M+H), calc. para C28H34FN4O8 573,2.
Ejemplo 138. Compuesto 415:
15 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,11 (s, 1H), 3,36-3,25 (m, 5 H), 3,05-2,97 (m, 9 H), 2,48-2,36 (m, 1H), 2,27-2,24 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 545,0 (M+H), calc. para C26H30FN4O8 545,2.
Ejemplo 139. Compuesto 406:
20 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,12 (s, 1H), 3,25-2,86 (m, 14 H), 2,43-2,25 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); EM (IEN) m/z 545,0 (M+H), calc. para C26 30FN4O8 545,2. 25 Ejemplo 140. Compuesto 423:
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,11 (s, 3 H), 3,90 (d, J = 7,6Hz, 1H), 3,25-2,97 (m, 14 H), 2,41-2,25 (m, 2H), 1,71-1,61 30 (m, 1H); EM (IEN) m/z 561,4 (M+H), calc. para C26H30FN4O9 561,2.
Ejemplo 141. Compuesto 420:
5 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,09 (s, 1H), 3,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,19-2,95 (m, 12 H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,24-2,19 (m, 1H), 1,69-1,52 (m, 4 H), 1,51-1,28 (m, 1H), 1,16-1,14 (m, 2H), 0,97-0,95 (m, 6 H); EM (IEN) m/z 587,3 (M+H), calc. para C29H36FN4O8 587,2.
Ejemplo 142. Compuesto 409:
10
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26-7,25 (m, 5 H), 4,17-4,11 (m, 3 H), 3,53 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,15-2,97 (m, 14 H), 2,38-2,24 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 1H); EM (IEN) m/z 621,0 (M+H), calc. para C32H34FN4O8 621,2.
Ejemplo 143. Compuesto 405:
20 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,51 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,84 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,21-2,81 (m, 11 H), 2,37-2,33 (m, 4 H), 2,06-2,04 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 1H); EM (IEN) m/z 557,3 (M+H), calc. para C H30FN4O8 557,2.
Ejemplo 144. Compuesto 412:
25
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,48-4,46 (m, 1H), 4,18 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,35-3,29 (m, 2H), 3,24-2,97 (m, 9 H), 2,81-2,77 (m, 2H), 2,38-2,24 (m, 3 H), 2,12-2,01 (m, 2H), 1,66 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 557,0 30 (M+H), calc. para C27H30FN4O8 557,2.
Ejemplo 145. Compuesto 404:
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,52, 5,40 (m, 1H Total), 4,63 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 4,10 (s, 1H), 4,06-3,97 (m, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 10 H), 2,60-2,48 (m, 1H), 2,49-2,26 (m, 3 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 575,1 (M+H), calc. para C27H29F2N4O8 575,2.
Ejemplo 146. Compuesto 414:
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,72-4,62 (m, 2H), 4,28-4,17 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 10 3,28-2,94 (m, 10 H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H), 1,39-1,34 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 573,1 (M+H), calc. para C27H30F2N4O9 573,2.
Ejemplo 147. Compuesto 417: RMN 1 3OD) δ 4.
15
72-4,62 (m, 2H), 4,21 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,72 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,27-2,94 (m, 10 H), 2,40-2,22 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 1 H); EM (IEN) m/z 573,0 (M+H), calc. para C27H30F2N4O9 573,2.
20
Ejemplo 148. Compuesto 427
Síntesis de S131.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió el compuesto S14 (14,47 g, 56,30 mmol, 1,0 equiv, en bruto), bromuro de tetrabutilamonio (0,90 g, 2,80 mmol, 0,05 equiv), 1,2-dicloroetano (60 ml), y agua (60 ml). La bi-capa transparente se enfrió en un baño de agua a 20 ºC. Se añadió ácido nítrico (7,2 ml, 70 % en peso, 112,60 mmol,
30 2,0 equiv.). Después de la adición, la temperatura se elevó lentamente a 26 ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche (19 h). La TLC (heptano/EtOAc = 9,5/0,5) mostró que la reacción estaba completa. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (60 ml x 2) y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró para dar el compuesto S131 en forma de un aceite de color pardo, que se solidificó al reposar (17,71 g, cuantitativo). El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa.
35
Síntesis de S132.
40 En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió el compuesto S131 (17,7 g, 56,30 mmol, 1,0 equiv), acetona (177 ml), carbonato potásico anhidro (15,6 g, 113,00 mmol, 2,0 equiv), y yoduro potásico (0,47 g, 2,80 mmol, 0,05 equiv.). A la suspensión agitada a temperatura ambiente se añadió bromuro de bencilo (7,03 ml, 59,10 mmol, 1,05 equiv.). Después, la suspensión se calentó a 56 ºC durante 4 h. La TLC (heptano/EtOAc = 9/1) mostró que la reacción estaba completa. El sólido se retiró por filtración y se lavó con acetona (30 ml). El filtrado se concentró para dar una pasta. La pasta se repartió entre metil t-butil éter (MTBE, 120 ml) y agua (80 ml). La capa orgánica se lavó con agua (80 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró para dar el compuesto S132 en forma de un aceite de color pardo (21,09 g, 98 %). El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa.
Síntesis de S133
10 En un matraz de fondo redondo de 1 l se añadió el compuesto S132 (21,08 g, 55,40 mmol, 1,0 equiv) y THF (230 ml). La solución se enfrió en un baño de agua a 10 ºC. En otro matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía agua (230 ml), se añadió lentamente con agitación hidrosulfito sódico (Na2S2O4, 56,7 g, 276,80 mmol, 5,0 equiv). La solución acuosa de hidrosulfito sódico se añadió a la solución en THF del compuesto S132. La temperatura se elevó
15 rápidamente de 10 ºC a 20,4 ºC después de la adición. La suspensión de color amarillo se agitó mientras el baño de agua fría se calentaba lentamente a temperatura ambiente durante una noche para dar una solución turbia de color naranja. La temperatura de reacción durante este periodo estuvo entre 15 ºC y 19 ºC. La TLC (heptano/EtOAc = 9/1) mostró que la reacción estaba completa. La solución turbia de color naranja se diluyó con EtOAc (460 ml). La capa orgánica se lavó con agua (150 ml x 2) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a presión
20 reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó mediante una columna ultrarrápida de gel de sílice eluida con 9/1 de heptano/EtOAc para producir el producto deseado S133 (15,83 g, 80%, 3 etapas).
Síntesis de S134.
25
A 5,50 g del compuesto S133, 16,65 mmol, 1 equiv. en DMF (30 ml) se añadió Boc2O (8,54 g, 39,13 mmol, 2,5 equiv.), DIEA (8,18 ml, 46,96 mmol, 3 equiv.), y DMAP (102 mg, 0,84 mmol, 0,05 equiv.). La solución de reacción se agitó a ta
30 durante una noche, se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (500 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 % → 5 % de acetato de etilo/hexanos) produjo el producto deseado S134 en forma de un sólido de color blanco (6,12 g, 71%): Fr 0,80 (acetato de etilo al 20 %/hexanos); EM (electronebulización) m/z 574,3 (M+Na), calc. para C31H34FNNaO7 574,2.
35
Síntesis de S135.
40 A diisopropilamina (1,70 ml, 12,00 mmol, 1,2 equiv.) en THF (10 ml) a -78 ºC se añadió gota a gota nBuLi (4,80 ml, 2,5 M/hexano, 12,00 mmol, 1,2 equiv.). La reacción se agitó a 0 ºC durante 10 min y se enfrió de nuevo a -78 ºC. El Compuesto S134 (5,52 g, 10,00 mmol, 1 equiv.) en THF (10 ml) se añadió gota a gota durante un periodo de 5 min. La solución de color naranja resultante se agitó a -78 ºC durante 30 min. Se añadió gota a gota DMF anhidra (0,98 ml, 12,50 mmol, 1,25 equiv.). La solución de color amarillo resultante se agitó a -78 ºC durante 30 min. Se añadió ácido
45 acético (0,90 ml) a -78 ºC. La reacción se calentó a ta, se diluyeron con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna ultrarrápida con acetato de etilo/hexanos (0 % →10 %) produjo el producto deseado S135 en forma de una espuma de color naranja (2,04 g, 43%): Fr 0,45 (acetato de etilo al 20 %/hexano); EM (electronebulización) m/z 534,3 (M+CH3 28H30FNNaO7 534,2.
50
Síntesis de S1361.
5 Al compuesto S135 (1,00 g, 2,08 mmol, 1 equiv.) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió (R)-(-)-leucinol (0,27 g, 2,30 mmol, 1,1 equiv.), ácido acético (0,30 ml, 5,24 mmol, 2,5 equiv.), y triacetoxiborohidruro sódico (0,66 g, 3,11 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo (cuantitativo): Fr 0,55 (acetato de
10 etilo); EM (electronebulización) m/z 581,1 (M+H), calc. para C33H42FN2O6 581,3.
Síntesis de S1371.
S1361 (0,52 g, 0,90 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió bicarbonato sódico (0,16 g, 1,95 mmol, 2,2 equiv.), bromuro de alilo (0,15 ml, 1,80 mmol, 2,0 equiv.), y yoduro de tetrabutilamonio (33 mg, 0,09 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla de reacción calentó a 70 ºC durante 24 h, se enfrió a ta, se diluyó con agua (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 1,50 ml x 2). Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre sulfato
20 sódico, y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 % → 60 % de acetato de etilo/hexanos) produjo el producto deseado S1371 en forma de un sólido de color blanco (0,37 g, 66%): Fr 0,60 (acetato de etilo al 30 %/hexano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,25-7,35 (m, 8 H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,70-5,81 (m, 1H), 5,18 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,45-3,80 (m, 4 H), 3,10-3,28 (m, 1H), 2,99 (dd, J = 8,0, 14,0 Hz, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,33 (d, J = 2,4 Hz, 3
25 H), 1,43 (s, 9 H), 1,35-1,60 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); EM (electronebulización) m/z 621,5 (M+H), calc. para C36H46FN2O6 621,3.
Síntesis de S1381.
30
Al compuesto S1371 (0,35 g, 0,56 mmol, 1 equiv.) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió trietilamina (0,16 ml, 1,15
mmol, 2 equiv.), DMAP (14 mg, 0,11 mmol, 0,2 equiv.), y cloruro de metanosulfonilo (65 µl, 0,84 mmol, 1,5 equiv.). La
solución de reacción se agitó a ta durante 1 h, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con bicarbonato sódico 35 acuoso saturado (50 ml x 2) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a presión reducida. La
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 % → 10 % de acetato de etilo/hexanos) dio el producto
deseado en forma de un aceite de color amarillo (0,36 g, 80%): Fr 0,60 (acetato de etilo al 20 %/hexano); RMN 1H (400
MHz, CDCl3) δ 7,97, 7,83 (s a, 1H, combinado), 7,20-7,50 (m, 8 H), 7,05 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,90-6,08 (m, 1H),
5,19-5,20 (m, 2H), 4,92-5,03 (m, 2H), 3,94-4,02, 3,45-3,75, 3,15-3,30, 3,00-3,10, 2,55-2,80 (m, 7H combinado), 2,33 40 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 1,30-1,90 (m, 3 H), 1,46 (s, 9 H), 0,80-0,92 (m, 6 H); EM (electronebulización) m/z 639,2 (M+H),
calc. para C36H45ClFN2O5 639,3.
Síntesis de S1391.
5 Al compuesto S1381 (0,22 g, 0,34 mmol, 1 equiv.) en DMF anhidra (15 ml) se añadió yoduro de tetrabutilamonio (25 mg, 0,068 mmol, 0,2 equiv.) e hidruro sódico (27 mg, 60 % en aceite mineral, 0,68 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (200 ml), agua (200 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 % → 8 % de acetato de etilo/hexanos) produjo el
10 producto deseado S1391 en forma de un sólido incoloro (85 mg, 42%): Fr 0,75 (acetato de etilo al 15 %/hexano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) mezcla de tautómeros, complejo; EM (electronebulización) m/z 603,5 (M+H), calc. para C36H44FN2O5 603,3.
Síntesis de S13101.
15
A diisopropilamina (44 µl, 0,31 mmol, 2,2 equiv.) en THF anhidro (1 ml) a -78 ºC se añadió gota a gota nBuLi (0,20 ml, 1,6 M/hexanos, 0,32 mmol, 2,2 equiv.). La solución de reacción se agitó a 0 ºC durante 10 min y se enfrió de nuevo a 20 -78 ºC. Se añadió TMEDA (53 µl, 0,35 mmol, 2,5 equiv.), seguido de la adición gota a gota del compuesto S1391 (85 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.) en THF anhidro (2 ml) durante un periodo de 3 min. La solución de color rojo intenso resultante se agitó a -78 ºC durante 30 min. Se añadió gota a gota la enona S71 (68 mg, 0,14 mmol) en THF anhidro (2 ml). La solución de color pardo claro resultante se calentó gradualmente con agitación de -78 ºC a -20 ºC durante un periodo de 1 h. Se añadió ácido acético (0,1 ml). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
25 bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 % → 20 % de acetato de etilo/hexanos) produjo el producto deseado S13101 en forma de un aceite de color amarillo (103 mg, 74%): Fr 0,20 (acetato de etilo al 10 %/hexano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) mezcla de tautómeros, complejo; EM (electronebulización) m/z 991,8 (M+H), calc. para C56H72FN O9Si 991,5.
30
Síntesis del Compuesto 427.
35 Al compuesto S13101 (21 mg, 0,021 mmol) en THF (1 ml) se añadió HF acuoso al 48 % (1 ml). Después de agitar a ta durante una noche, la solución de reacción de color amarillo se añadió a K2HPO4 acuoso al 25 % (40 ml) con agitación rápida. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un residuo de color amarillo: EM (electronebulización) m/z 777,6 (M+H), calc. para C56H72FN4O9Si 777,4.
40 Al intermedio anterior en metanol (3 ml) y 1,4-dioxano (1 ml) se añadió HCl 0,5 M/metanol (1 ml) y Pd al 10 %-C (9 mg, 0,004 mmol, 0,2 equiv.). La mezcla se purgó con hidrógeno y se agitó en una atmósfera de hidrógeno de 1 a ta durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración con un lecho corto de Celite y se lavó con metanol (1 ml x 3). El filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa produjo el producto deseado, Compuesto 427, en
45 forma de un sólido de color amarillo claro (4,1 mg, total 33 %): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,83 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 2,80-3,70 (m, 15 H), 2,05-2,30 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 3 H), 1,45-1,75 (m, 1H), 0,97-1,10 (m, 9H); EM (electronebulización) m/z 601,5 (M+H), calc. para C31H42FN4O7 601,3.
Ejemplo 149. Compuesto 408.
Síntesis de S13121.
5
Al compuesto S13101 (80 mg, 0,081 mmol, 1 equiv.) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió ácido N,N-dimetilbarbitúrico (31 mg, 0,25 mmol, 3 equiv.) y Pd(PPh3)4 (4,7 mg, 0,004 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno a través durante 2 min y se calentó a 40 ºC con agitación durante 24 h.
10 Se continuó agitando a ta durante 24 h más. se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida para producir el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo: EM (electronebulización) m/z 951,8 (M+H), calc. para C53H68FN4O9Si 951,5.
15 Síntesis del Compuesto 408.
Se preparó a partir del compuesto 1 (0,027 mmol) usando procedimientos similares al del Compuesto 427
20 (sólido de color naranja, 4,6 mg, total 30 %): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,56 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,75 (dd, J= 3,6, 15,3 Hz, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 2,85-3,15 (m, 11 H), 2,15-2,25 (m, 1H), 1,50-1,85 (m, 4 H), 1,03 (d, J= 6,7 Hz, 3 H), 1,00 (d, J= 6,7 Hz, 3 H); EM (electronebulización) m/z 559,5 (M+H), calc. para C28H36FN4O7 559,3.
25 Ejemplo 150. Compuesto 429.
Al compuesto S13121 (0,054 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió ácido acético (10 µl, 0,17 mmol, 3 equiv.),
30 formaldehído (8 µl, solución acuosa al 36,5 %, 0,11 mmol, 2 equiv.), y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (27 mg, 0,13 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. Se añadieron formaldehído adicional (8 µl, solución acuosa al 36,5 %, 0,11 mmol, 2 equiv.) y triacetoxiborohiduro sódico (10 mg, 0,048 mmol, 0,9 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 min más. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato
35 sódico, y se concentraron a presión reducida para producir el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo: EM (electronebulización) m/z 965,4 (M+H), calc. para C54H70FN4O9Si 965,5.
Después, el intermedio anterior se desprotegió usando procedimientos similares al del Compuesto 427 para dar el producto deseado, Compuesto 429, en forma de un sólido de color naranja (5,6 mg, total 15 %): RMN 1H (400 MHz, 40 CD3OD) δ 4,55-5,00 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,45-3,85 (m, 4 H), 2,85-3,20 (m, 12 H), 2,05-2,30 (m, 2H), 1,50-1,85 (m, 3 H), 1,00-1,10 (m, 6 H); EM (electronebulización) m/z 573,5 (M+H), calc. para C29H38FN4O7 573,3.
Ejemplo 151. Actividad antibacteriana.
45 Las actividades antibacterianas para los compuestos de la invención se estudiaron de acuerdo con los siguientes protocolos.
Ensayo de Concentración Inhibitoria Mínima (MIC)
Se determinaron las MIC de acuerdo con las directrices del Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI) (por ejemplo, CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing, 19° suplemento de información. 5 Documento de CLSI M100-S19, CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898, Estados Unidos, 2009). En resumen se descongelaron cepas bacterianas congeladas y se subcultivaron en caldo de Mueller Hinton (MHB) u otro medio apropiado (Streptococcus requiere sangre y Haemophilus requiere hemina y NAD). Después de la incubación durante una noche, las cepas se subcultivaron en Agar de Mueller Hinton y se incubaron de nuevo durante una noche. Se observaron las colonias con respecto a la morfología de colonia apropiada y ausencia de
10 contaminación. Se seleccionaron colonias aisladas para preparar un inoculo de partida equivalente a un patrón de 0,5 McFarland. El inoculo de partida se diluyó 1:125 (este es el inoculo de trabajo) usando MHB para su uso posterior. Los compuestos de ensayo se prepararon mediante dilución en agua estéril hasta una concentración final de 5,128 mg/ml. Los antibióticos (almacenados congelados, descongelados y usados en el intervalo de 3 horas desde la descongelación) y los compuestos se diluyeron adicionalmente hasta las concentraciones de trabajo deseadas.
15 Los ensayos se realizaron del siguiente modo. Se añadieron cincuenta µl de MHB a los pocillos 2-12 en una placa de 96 pocillos. Se añadieron 100 µl de antibióticos diluidos apropiadamente al pocillo 1. Se extrajeron 50 µl de antibióticos del pocillo 1 y se añadieron al pocillo 2 y los contenidos del pocillo 2 se mezclaron pipeteando hacia arriba y abajo cinco veces. Se extrajeron 50 µl de la mezcla en el pocillo 2 y se añadieron al pocillo 3 y se mezclaron como anteriormente.
20 Se continuaron diluciones seriadas del mismo modo hasta el pocillo 12. Se extrajeron 50 µl del pocillo 12 de tal forma que todos contenían 50 µl. Después se añadieron 50 µl del inoculo de trabajo a todos los pocillos de ensayo. Se preparó un pocillo de control de crecimiento añadiendo 50 µl del inoculo de trabajo y 50 µl de MHB a un pocillo vacío. Después, las placas se incubaron a 37 °C durante una noche, se extrajeron del incubador y cada pocillo se leyó en un espejo de lectura de placa. Se registró la concentración mínima (MIC) de compuesto de ensayo que inhibía el
25 desarrollo de las bacterias.
Ejemplo:
- 1
- 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
- [Abt]
- 32 16 8 4 2 1 0,5 0,25 0,125 0,06 0,03 0,015
- Crecimiento
- - - - - - + + + + + + +
- [abt] = concentración de antibiótico en el pocillo en µg/ml Crecimiento = crecimiento bacteriano (turbidez)
30 Interpretación: MIC = 2 µg/ml
Protocolo para determinar la concentración de inóculo (recuento de viables)
Se pipeteraron 50 µl del inóculo en el pocillo 1. Se pipetearon 90 µl de NaCI al 0,9 % estéril en los pocillos 2-6 de una
35 placa de microtitulación de 96 pocillos. Se extrajeron 10 µl del pocillo 1 y se añadieron al pocillo 2 seguido de mezcla. Se extrajeron 10 µl del pocillo dos y se mezclaron con los contenidos del pocillo 3, etcétera, creando diluciones seriadas hasta el pocillo 6. Se extrajeron 10 µl de cada pocillo y se aplicaron por puntos sobre una placa de agar apropiada. La placa se puso en un incubador durante una noche. Las colonias en los puntos que contenían colonias distintas se contaron. Se calculó el recuento de viables multiplicando el número de colonias por el factor de dilución.
40
- Punto del pocillo
- 1 2 3 4 5 6
- Factor de dilución
- 102 103 104 105 106 107
Cepas bacterianas
Se examinaron las siguientes cepas bacterianas, enumeradas a continuación, en ensayos de concentración inhibitoria 45 mínima.
- ORGANISMO
- DENOMINACIÓN CEPA DE LA PROPIEDADES CLAVE
- Staphylococcus aureus
- SA100 ATCC 13709, MSSA, cepa Smith
- Staphylococcus aureus
- SA101 ATCC 29213, cepa de control de calidad de CLSI, MSSA
- Staphylococcus aureus
- SA191 HA-MRSA, resistente a tetraciclina, aislado de modelo de infección de pulmón
- Staphylococcus aureus
- SA161 HA-MRSA, resistente a tetraciclina, tet(M)
- Staphylococcus aureus aaaureusaureus
- SA158 Resistente a tetraciclina tet(K)
- Staphylococcus epidermidis
- SE164 ATCC 12228, cepa de control de calidad de CLSI, resistente a tetraciclina
- Enterococcus faecalis
- EF103 ATCC 29212, tet-I/R, cepa de control
- Enterococcus faecalis
- EF159 Resistente a tetraciclina, tet(M)
- Streptococcus pneumoniae
- SP106 ATCC 49619, cepa de control de calidad de CLSI
- Streptococcus pneumoniae
- SP160 Resistente a tetraciclina, tet(M)
- Streptococcus pyogenes
- SP312 Aislado clínico de 2009, tet(M)
- Streptococcus pyogenes
- SP193 S. pyogenes para modelos de eficacia; tetS; sensible a sulfonamidas
- Haemophilus influenzae
- HI262 Resistente a tetraciclina, resistente a ampicilina
- Moraxella catarrhalis
- MC205 ATCC 8176, cepa de control de calidad de CLSI
- Escherichia coli
- EC107 ATCC 25922, cepa de control de calidad de CLSI
- Escherichia coli
- EC 155 Resistente a tetraciclina, tet(A)
- Enterobacter cloacae
- EC108 ATCC 13047, wt
- Klebsiella pneumoniae
- KP109 ATCC 13883, wt
- Klebsiella pneumoniae
- KP153 Resistente a tetraciclina, tet(A), MDR, ESBL+
- Klebsiella pneumoniae
- KP457 2009 ESBL+, CTX-M, OXA
- Proteus mirabilis
- PM112 ATCC 35659
- Pseudomonas aeruginosa
- PA111 ATCC 27853, wt, cepa de control
- Pseudomonas aeruginosa
- PA169 Wt, parental de PA170-173
- Pseudomonas aeruginosa
- PA173 PA170 ∆mexX; MexXY-(que carece de una bomba de flujo de salida funcional)
- Pseudomonas aeruginosa
- PA555 ATCC BAA-47, cepa de tipo silvestre PAO1
- Pseudomonas aeruginosa
- PA556 Cepa sin bomba de flujo de salida Multiple-Mex
- Acinetobacter baumannii
- AB110 ATCC 19606, wt
- Acinetobacter baumannii
- AB250 Aislado de fibrosis quística, MDR
- Stenotrophomonas maltophilia
- SM256 Aislado de fibrosis quística, MDR
- Burkholderia cenocepacia
- BC240 Aislado de fibrosis quística, MDR
- *MDR, resistencia a múltiples fármacos; MRSA, S. aureus resistente a metilicina; MSSA, S. aureus sensible a metilicina; HA-MRSA, MRSA asociado a hospital; tet(K), mecanismo principal de flujo de salida de tetraciclina de grampositiva; tet(M), mecanismo principal de protección ribosomal a tetraciclina de grampositiva; ESBL+, β-lactamasa de amplio espectro.
Resultados
En las Tablas 5-7 se proporcionan los valores de la concentración inhibitoria mínima (MIC) para los compuestos de la invención.
Ejemplo 152. Modelos in vivo.
A. Protocolo de infección sistémica en ratón
5 Se exploraron compuestos con respecto a su actividad antibacteriana in vivo en un modelo de infección sistémica (septicemia) de ratón. En el modelo se inyectó a ratones hembra CD-1 (18-22 gramos) IP con un inoculo de S. aureus Smith que da como resultado el 0 % de supervivencia en el intervalo de 24 a 48 horas. La dosis bacteriana requerida para conseguir este efecto se había establecido previamente mediante estudios de virulencia. Una hora después de la infección los ratones recibieron 3 mg/ml IV o 30 mg/ml PO. En general, se trataron seis ratones por grupo de dosis. La
10 supervivencia animal se evaluó y registró durante 48 horas. Se registró el porcentaje de supervivencia a las 48 horas para cada compuesto de la Tabla 8.
Tabla 8. Porcentaje de supervivencia a las 48 horas para los compuestos ensayados.
- N.º de Comp.
- IV (3 mg/kg) PO (30 mg/kg)
- 102
- 100 % 83 %
- 143
- 83 % 100 %
- 130
- 33 % 83 %
- 123
- 33 % 67 %
- 132
- 50 % 50 %
- 106
- 17 % 20 %
- 137
- 33 % 33 %
- 131
- 100 % 17 %
- 147
- 83 % 0 %
- 118
- 17 % 50 %
- 129
- 50 % 0 %
- 150
- 0 0
- 144
- 50 % 0 %
- 110
- 33 % 50 %
- 149
- 17 % 0 %
- 125
- 100 % 33 %
- 119
- 83 % 75 %
- 112
- 100 % 20 %
- 126
- 83 % 100 %
- 128
- 17 % 0 %
- 115
- 100 % 100 %
- 103
- 83 % 100 %
- 135
- 100 % 100 %
- 304
- 0 % 17 %
- 410
- 100 % 50 %
- 419
- 100 % 40 %
- 416
- 100 % 20 %
- 400
- 100 % 0 %
- 428
- 50 % 0 %
- 412
- 100 % 40 %
- 406
- 100 % 40 %
- 408
- 100 % 0 %
15 B. Modelos de infección respiratoria neutropénica para S. pneumoniae.
Se ensayaron compuestos en un modelo murino BALB/c neutropénico de infección pulmonar expuesto a la cepa SP160 de S. pneumoniae fef(M) resistente a tetraciclina. Los ratones se hicieron neutropénicos mediante pre-tratamiento con ciclofosfamida y se infectaron con SP160 mediante administración intranasal. Los ratones 20 recibieron por vía oral 30 mg/kg del compuesto o IV 10 mg/kg del compuesto a las 2 y 12 horas post-infección. A las 24 horas después del inicio del tratamiento los ratones se sacrificaron y se cuantificó la reducción bacteriana en el pulmón sembrando homogeneizados de pulmón. Los datos se registraron como la reducción del log10 en unidades formadoras
de colonias de pulmón frente a un grupo de control no tratado. Los resultados del ensayo se muestran en la FIGURA 1.
La FIGURA 1 muestra que los Compuestos 102 y 135 eran por vía oral tan eficaces (reducían la carga bacteriana en el pulmón) como linezolid en el modelo de pulmón de S. pneumoniae SP160; y los compuestos 143, 130 y 126 no redujeron significativamente la carga bacteriana en el pulmón cuando se administraron por vía oral. El compuesto 102 también fue eficaz cuando se administró por vía intravenosa (IV); el linezolid no redujo sustancialmente la carga bacteriana en el pulmón cuando se administró como un control a 5 mg/kg IV. La doxiciclina fue ineficaz ya que S. pneumoniae SP160 es resistente a tetraciclina, llevando un mecanismo de protección ribosomal fef(M).
C. Modelo de infección respiratoria no neutropénica para S. pneumoniae.
El compuesto 102 se ensayó en un modelo murino CD-1 inmunocompetente de infección pulmonar expuesto a la cepa SP514 de S. pneumoniae. Los ratones se infectaron con SP514 mediante administración intranasal y se dosificaron por vía oral con 30 mg/kg de compuesto a las 5, 24 y 36 horas post-infección. A las 48 horas después del inicio del tratamiento los ratones se sacrificaron y la reducción bacteriana en el pulmón se cuantificó sembrando homogeneizados de pulmón. Los datos se registraron como reducción de log10 en unidades formadoras de colonias de pulmón frente a un grupo de control no tratado.
En este modelo, el compuesto 102 administrado por vía oral produjo una reducción log10 de 6,14 ± 0,66 en las UFC frente al control no tratado de 48 horas (FIGURA 2). El linezolid como un comparador produjo una reducción de log10 de 3,56 ± 0,63 (FIGURA 2).
D. Modelo de infección respiratoria neutropénica para MRSA
Los compuestos se ensayaron en un modelo murino BALB/c neutropénico de infección pulmonar expuesto a una cepa SA191 de MRSA fef(M) resistente a tetraciclina infectada mediante administración intranasal. A las 2 y 12 horas a los ratones se les administró por vía oral 50 mg/kg de compuesto o mediante administración IV a 10 mg/kg. A las 24 horas después del inicio de tratamiento los ratones se sacrificaron y se cuantificó la reducción bacteriana en el pulmón sembrando homogeneizados de pulmón. Los datos se registraron como reducción del log10 en unidades formadoras de colonias de pulmón frente a un grupo de control no tratado. Los resultados del ensayo se muestran en la FIGURA 3.
La FIGURA 3 muestra que los compuestos 102, 143 y 130 eran oralmente tan eficaces (reducían la carga bacteriana en el pulmón) como linezolid en el modelo de pulmón MRSA SA191. El compuesto 102 fue más eficaz cuando se administró por vía intravenosa (IV) de lo que fue el linezolid. La tetraciclina fue ineficaz ya que la cepa SA191 de MRSA es resistente a tetraciclina, llevando un mecanismo de protección ribosomal fef(M).
E. Modelo de infección respiratoria para H. influenzae
El compuesto 102 se ensayó en una infección de pulmón de rata expuesta a H. influenzae mediante administración intratraqueal. A las 5, 24 y 48 horas se administró a las ratas por vía oral con 100 mg/kg de compuesto y azitromicina a 50 mg/kg. Para la administración IV el compuesto 102 se administró a 25 mg/kg a las 5, 24 y 48 horas. A las 72 horas después del inicio del tratamiento las ratas se sacrificaron y se cuantificó la reducción bacteriana en el pulmón sembrando homogeneizados de pulmón. Los datos se registraron como reducción del log10 en unidades formadoras de colonias de pulmón frente a un grupo de control no tratado. En este modelo el compuesto 102 administrado por vía oral produjo una reducción log10 de 2,93 ± 0,27 en las UFC frente al control no tratado de 72 horas (FIGURA 4). La azitromicina, administrada por vía oral, produjo una reducción de 6,24 ± 0,03. Cuando se administraba por vía IV, el Compuesto 102 produjo una reducción log10 de 3,40 ± 0,31 en las UFC frente al control no tratado de 72 horas.
F. Actividad in vitro del Compuesto 102 para patógenos grampositivos y gramnegativos seleccionados
Se estudió la actividad in vitro (MIC por microdilución de caldo de cultivo) del Compuesto 102 contra especies clínicamente importantes de patógenos grampositivos y gramnegativos. Como parte de este estudio, se determinó la concentración bactericida mínima (MBC) contra un subconjunto de los aislados evaluados para determinar el modo de acción.
Métodos
Todos los aislados eran aislados no duplicados, no consecutivos, clínicamente significativos y se ensayaron mediante microdilución en caldo de cultivo de acuerdo con CLSI M7-A8 (Véase Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; estándar aprobado– 8ª ed. CLSI documento M7-A8. CLSI, Wayne, PA. Enero de 2009.
Se realizó un control de calidad e interpretaciones de resultados de acuerdo con CLIS M100-S20, cuando estuvieron disponibles (Véase Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; 20º suplemento informativo. CLSI documento M100-S20. CLSI, Wayne, PA. Enero de 2010.
Se ensayó de forma simultánea un subconjunto de aislados con respecto a MBC de acuerdo con CLSI M26-A (Véase Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio. Methods for Determining Bactericidal Activity of Antimicrobial Agents; Directriz aprobada. NCCLS documento M26-A [ISBN 1-56238-384-1]. NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 1999.) Se evaluaron las MBC basándose en la cuantificación de crecimiento en
5 pocillos más allá de la MIC para determinar el pocillo en el que se observó una reducción de 3-log en las UFC en relación con el inoculo inicial.
Los resultados para todos los ensayos de MIC estaban dentro de los patrones aceptables basándose en los intervalos de CC recomendados por el CLSI para cada agente comparador evaluado y las cepas control de ATCC apropiadas
10 con la excepción de colistina que se ensayó a una dilución inferior de los puntos de corte de CC provisionales establecidos por el CLSI para ATCC 25922 para E. coli y ATCC 27853 de P. aeruginosa.
Resumen de los resultados
15 Los datos se presentan en las Tablas 9-11. La Tabla 9 es la susceptibilidad antimicrobiana de todos los agentes ensayados contra todos los organismos gramnegativos y grampositivos. La Tabla 10 es el perfil de la actividad del Compuesto 102, tigeciclina y tetraciclina por fenotipo de resistencia a tetraciclina. La Tabla 11 es un resumen de los resultados de MIC y MBC para el Compuesto 102 contra cepas seleccionadas.
20 Tabla 9. Susceptibilidad antimicrobiana de todos los agentes ensayados contra todos los organismos gramnegativos y grampositivos Organismo Agente Total n MIC (µg/ml) MIC50 MIC90
Escherichia colia Compuesto 102 40 2 4 Tigeciclinab 0,5 2 Tetraciclina >8 >8 Ceftazidima 64 >64 Ceftazidima/clavulanato 4 32 Colistina 0,25 0,5 Ertapenem ≤ 1 ≤1 Gentamicina 2 >8 Levofloxacino ≤0,25 >4 Piperacilina/ Tazobactam 8 >64
Klebsiella pneumoniaea Compuesto 102 27 4 16 Tigeciclinab 2 4 Tetraciclina 8 >8 Ceftazidima >64 >64 Ceftazidima/clavulanato 16 >32 Colistina 0,25 0,5 Ertapenem ≤1 8 Gentamicina >8 >8 Levofloxacino 1 >4
Piperacilina/ Tazobactam >64 >64
Klebsiella oxytoca Compuesto 102 30 1 4 Tigeciclinab 0,5 2 Tetraciclina 0,5 4 Ceftazidima <0,5 ≤0,5 Ceftazidima/clavulanato <0,25 0,5 Colistina ≤ 0,12 0,25 Ertapenem ≤1 ≤1 Gentamicina 0,5 2 Levofloxacino ≤0,25 4 Piperacilina/Tazobactam 2
8
Proteus vulgaris Compuesto 102 29 8 >16 Tigeciclinab 2
4
Tetraciclina 8 >8
Ceftazidima ≤0,5 >64
Ceftazidima/clavulanato <0,25 ≤0,25
Colistina >2 >2
Ertapenem ≤1 ≤1
Gentamicina 1 >8
Levofloxacino Piperacilina/ <0,25
1 Tazobactam ≤0,5
2
Enterobacter aerogenes Compuesto 102 30 2 2 Tigeciclinab 0,5 0,5
- Tetraciclina
- 1 2
- Ceftazidima
- ≤0,5 16
- Ceftazidima/clavulanato Colistina
- ≤0,25 ≤0,12 16 ≤0,12
- Ertapenem Gentamicina
- ≤1 ≤0,25 ≤1 0,5
- Levofloxacino Piperacilina/ Tazobactam
- ≤0,25 2 ≤0,25 16
- Enterobacter cloacae
- Compuesto 102 Tigeciclinab Tetraciclina 29 4 1 4 8 4 >8
- Ceftazidima
- >64 >64
- Ceftazidima/clavulanato Colistina
- >32 ≤0,12 >32 >2
- Ertapenem Gentamicina
- <1 0,5 >8 >8
- Levofloxacino Piperacilina/ Tazobactam
- 1 >64 >4 >64
- Serratia marcescens
- Compuesto 102 Tigeciclinab Tetraciclina 30 4 1 >8 8 2 >8
- Ceftazidima
- ≤0,5 ≤0,5
- Ceftazidima/clavulanato
- ≤0,25 0,5
- Colistina
- >2 >2
- Ertapenem Gentamicina
- <1 0,5 <1 1
- Levofloxacino Piperacilina / Tazobactam
- <0,25 2 2 8
- Morganella morganii
- Compuesto 102 Tigeciclinab Tetraciclina 30 8 2 2 16 4 >8
- Ceftazidima
- <0,5 4
- Ceftazidima/clavulanato Colistina
- 4 >2 16 >2
- Ertapenem Gentamicina
- <1 1 <1 >8
- Levofloxacino Piperacilina/ Tazobactam
- ≤ 0,25 <0,5 4 1
- especies de Salmonella
- Compuesto 102 Tigeciclinab Tetraciclina 30 2 0,25 1 2 0,5 >8
- Ceftazidima
- ≤0,5 ≤0,5
- Ceftazidima/clavulanato Colistina
- <0,25 ≤0,12 <0,25 0,5
- Ertapenem Gentamicina
- <1 0,5 <1 1
- Levofloxacino Piperacilina/ Tazobactam
- ≤0,25 2 ≤0,25 4
- especies de Shigella
- Compuesto 102 Tigeciclinab Tetraciclina 30 0,5 0,25 >8 2 0,5 >8
- Ceftazidima
- ≤0,5 ≤0,5
- Ceftazidima/clavulanato Colistina
- ≤0,25 ≤0,12 ≤0,25 ≤0,12
- Ertapenem Gentamicina
- ≤1 1 ≤1 1
- Levofloxacino Piperacilina/ Tazobactam
- <0,25 2 0,5 2
- Acinetobacter lwoffii
- Compuesto 102 Tigeciclina Tetraciclina 29 0,12 0,12 0,5 0,5 0,5 4
- Ceftazidima
- 1 16
- Ceftazidima/clavulanato Colistina
- <0,25 ≤0,12 4 >2
- Ertapenem
- ≤1 4
- Gentamicina
- <0,25 1
- Levofloxacino Piperacilina/
- ≤0,25 ≤0,25
- Tazobactam
- <0,5 8
- Stenotrophomonas maltophilia
- Compuesto 102 29 0,5 2
- Tigeciclina
- 0,5 2
Tetraciclina Ceftazidima Ceftazidima/clavulanato Colistina Ertapenem Gentamicina Levofloxacino Piperacilina/ Tazobactam 8 8 32 0,25 >8 >8 0,5 32 >8 >64 >32 >2 >8 >8 >4 >64 Tabla 10. Perfil de actividad del Compuesto 102, tigeciclina y tetraciclina por fenotipo de resistencia a tetraciclina Organismo Agente Fenotipo Total_n MIC50 MIC90
- Staphylococcus PVL +)
- aureus (MRSA Compuesto 102 Tigeciclinab Tetraciclina Clindamicina Daptomicina Ertapenem Eritromicina 30 0,25 0,12 0,25 0,06 0,5 4 >4 0,25 0,12 0,25 0,12 1 8 >4
- Gentamicina Levofloxacino Linezolid
- 0,25 0,25 1 0,5 >2 2
- Vancomicina
- 1 1
- Staphylococcus aureus MRSAc
- Compuesto 102 Tigeciclina Tetraciclina Levofloxacino 105 0,5 0,13 0,25 >2 2 0,25 >32 >2
- Linezolid
- 2 4
- Vancomicina
- 1 1
- Streptococcus anginosus
- Compuesto 102 Tigeciclinab Tetraciclina Clindamicina Daptomicina Ertapenem Eritromicina Levofloxacino Linezolid Penicilina Vancomicina 20 0,06 0,03 0,12 <0,015 0,25 0,12 0,03 0,5 0,5 ≤ 0,12 0,5 0,25 0,06 >4 0,03 0,25 0,25 >0,5 0,5 1 ≤0,12 0,5
- Streptococcus intermedius
- Compuesto 102 Tigeciclinab Tetraciclina Clindamicina Daptomicina Ertapenem Eritromicina Levofloxacino 30 0,12 0,03 0,25 <0,015 0,5 0,06 0,06 1 0,12 0,12 >4 0,06 1 0,5 >0,5 2
- Linezolid
- 1 1
- Penicilina Vancomicina
- ≤0,12 0,5 0,25 0,5
- Streptococcus mitis
- Compuesto 102 Tigeciclinab Tetraciclina Clindamicina Daptomicina Ertapenem Eritromicina Levofloxacino 29 0,12 0,03 0,5 0,03 0,5 0,25 >0,5 1 0,25 0,12 >4 0,06 1 >1 >0,5 2
- Linezolid
- 1 1
- Penicilina Vancomicina
- 0,25 0,5 2 0,5
- Streptococcus sanguis
- Compuesto 102 18 0,06 0,12
- 108
- Tigeciclinab
- 0,03 0,06
- Tetraciclina
- 0,25 >4
- Clindamicina
- 0,03 0,06
- Daptomicina
- 0,5 1
- Ertapenem
- 0,12 0,5
- Eritromicina
- 0,03 >0,5
- Levofloxacino
- 0,5 2
- Linezolid
- 0,5 1
- Penicilina
- ≤0,12 ≤0,12
- Vancomicina
- 0,5 1
a37 E. coli y 24 K. pneumoniae genéticamente caracterizados para producción de beta- lactamasa se ensayaron en un laboratorio separado en los mismos paneles de estudio bSe aplicaron los puntos de corte de la FDA para Enterobacteriaceae: ≤2 µg/ml (S), 4 µg/ml (I), ≥8 µg/ml (R); para S. aureus: ≤0,5 µg/ml (S); para Streptococcus spp. (diferentes a S. pneumoniae: ≤0,25 µg/ml (S) cStaphylococcus aureus MRSA incluye los datos del grupo de Staphylococcus aureus (MRSA PVL+).
Enterobacteriaceae Compuesto 102 TETS 168 2 8 Compuesto 102 TET NS 137 4 16 Tigeciclina TETS 168 1 2 Tigeciclina TET NS 137 1 4 Tetraciclina TETS 168 1 4 Tetraciclina TET NS 137 >8 >8
- S. maltophila
- Compuesto 102 TET S 10 0,5 0,5
- Compuesto 102
- TETNS 19 1 4
- Tigeciclina
- TET S 10 0,25 0,5
- Tigeciclina
- TET NS 19 0,5 2
- Tetraciclina
- TET S 10 4 4
- Tetraciclina
- TET NS 19 >8 >8
- Estreptococos grupo Viridans
- Compuesto 102 TET S 65 0,06 0,12
- Compuesto 102
- TET NS 32 0,12 0,25
- Tigeciclina
- TET S 65 0,03 0,06
- Tigeciclina
- TET NS 32 0,03 0,12
- Tetraciclina
- TET S 65 0,25 0,5
- Tetraciclina
- TET NS 32 >4 >4
- TET S = Susceptible a tetraciclina; TET NS = No susceptible a tetraciclina
Tabla 11. Resumen de los resultados de MIC y MBC
- Compuesto 102
- Organismo
- ID del aislado del estudio MIC MBC MBC:MIC
- Acinetobacter Iwoffii
- 2919857 0,12 0,5 4
- Acinetobacter Iwoffii
- 2919860 0,12 16 128
- Acinetobacter Iwoffii
- 2919873 0,25 0,25 1
- Acinetobacter Iwoffii
- 2919875 0,06 0,25 4
- Enterobacter aerogenes
- 2919897 2 4 2
- Enterobacter aerogenes
- 2919900 1 8 8
- Enterobacter aerogenes
- 2919909 2 8 4
- Enterobacter aerogenes
- 2919913 1 16 16
- Enterobacter cloacae
- 2920072 8 16 2
- Enterobacter cloacae
- 2920082 2 8 4
- Enterobacter cloacae
- 2920119 2 2 1
- Klebsiella oxytoca
- 2919956 1 8 8
- Klebsiella oxytoca
- 2919964 1 4 4
- Klebsiella oxytoca
- 2919972 2 4 2
- Klebsiella oxytoca
- 2919983 1 8 8
- Morganella morganii
- 2919931 4 >16 >4
- Morganella morganii
- 2919935 4 >16 >4
- Morganella morganii
- 2919945 8 >16 >2
- Proteus vulgaris
- 2919822 16 >16 >1
- Proteus vulgaris
- 2919827 8 >16 >2
- Proteus vulgaris
- 2919835 4 >16 >4
- Proteus vulgaris
- 2919836 2 8 4
- especies de Salmonella
- 2919986 2 8 4
- especies de Salmonella
- 2919990 2 8 4
especies de Salmonella 2920006 2 8 4 especies de Salmonella 2920008 2 8 4 Serratia marcescens 2920092 4 16 4 Serratia marcescens 2920094 4 >16 >4 Serratia marcescens 2920100 8 16 2 Serratia marcescens 2920109 4 16 4 especies de Shigella 2919892 1 4 4 especies de Shigella 2919894 0,25 4 16 especies de Shigella 2920018 0,25 0.5 2 especies de Shigella 2920026 0,5 16 32 especies de Shigella 2920028 0,5 4 8 Staphylococcus aureus 2919648 0,25 >4 >16 Staphylococcus aureus 2919649 0,25 >4 >16
Staphylococcus aureus 2919650 0,25 >4 >16 Stenotrophomonas maltophilia2920035 2 >16 >8 Stenotrophomonas maltophilia2920051 2 16 8 Streptococcus anginosus 2919722 0,25 2 8 Streptococcus anginosus 2919742 0,12 2 16 Streptococcus anginosus 2919797 0,25 2 8 Streptococcus intermedius 2919756 0,06 1 16 Streptococcus intermedius 2919759 0,03 2 64 Streptococcus intermedius 2919784 0,12 2 16 Streptococcus intermedius 2919819 0,25 1 4 Streptococcus mitis 2919763 0,12 0.5 4 Streptococcus mitis 2919781 0,12 0.12 1 Streptococcus mitis 2919798 0,06 0.06 1 Streptococcus mitis 2919803 0,12 1 8 Streptococcus sanguis 2919749 0,06 0.25 4 Streptococcus sanguis 2919752 0,25 0.5 2 Streptococcus sanguis 2919758 0,12 2 16 Escherichia coli 2921525 1 >16 >16 Escherichia coli 2921526 2 16 8 Klebsiella pneumoniae 2921528 2 >16 >8 Klebsiella pneumoniae 2921529 2 >16 >8
Contra los patógenos gramnegativos y grampositivos evaluados, las MIC del Compuesto 102 generalmente fueron 2-4 veces mayores que las de tigeciclina.
5 El Compuesto 102 tuvo MIC comparables en relación con tetraciclina contra el S. aureus evaluado y Enterobacteriaceae excluyendo Shigella spp. donde el Compuesto 102 era más potente. El Compuesto 102 también tuvo MIC 2-4 veces menores que tetraciclina contra Acinetobacter lwoffii, S. maltophila y estreptococos.
El Compuesto 102 fue más potente por MIC50/MIC90 contra patógenos grampositivos en relación con patógenos 10 gramnegativos.
Las MIC del Compuesto 102 y de tigeciclina no se alteraron notablemente contra aislados evaluados resistentes a tetraciclina en relación con aislados susceptibles a tetraciclina y el Compuesto 102 conservó la potencia contra Shigella spp., S. maltophila y estreptococos resistentes a tetraciclina.
15 Las relaciones de MBC:MCI para el Compuesto 102 indicaron un modo de acción bacteriostático (relación >2 para 89,3 % de los aislados evaluados).
G. Actividad in vitro del Compuesto 102 para patógenos respiratorios seleccionados
20 Se estudió la actividad in vitro (MIC por microdilución de caldo de cultivo) del Compuesto 102 contra especies grampositivas y gramnegativas clínicamente importantes que causan infecciones bacterianas agudas del tracto respiratorio o de la estructura de la piel y la piel.
25 Métodos
Todos los aislados fueron aislados no duplicados, no consecutivos, clínicamente significativos y se ensayaron mediante microdilución de caldo de cultivo de acuerdo con CLSI M7-A8 (Véase Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; estándar aprobado
30 -8ª ed. Documento de CLSI 7-A8. CLSI, Wayne, PA. Enero de 2009; CLSI M45-A (Véase Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio. Methods for antimicrobial dilution and disk susceptibility testing of infrequently isolated or fastidious bacteria; directriz aprobada. Documento de CLSI M45-A. CLSI, Wayne, PA. Mayo de 2006.
Se realizaron controles de calidad e interpretaciones de resultados de acuerdo con CLSIM100-S20 cuando estuvieron disponibles. (Véase Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; 20º suplemento informativo. Documento de CLSI M100-S20. CLSI, Wayne, PA. Enero de 2010.
5 Los resultados de todos los ensayos de MIC estaban dentro de los patrones aceptables basándose en los intervalos de CC recomendados por el CLSI para cada agente comparador evaluado y las cepas control de ATCC apropiadas cada día de los ensayos.
Resumen de resultados
10 Los perfiles de actividad se presentan en las Tablas 12-14. La Tabla 12 es el perfil de actividad del Compuesto 102 y otros agentes comparadores contra patógenos grampositivos evaluados. La Tabla 13 es el perfil de actividad del Compuesto 102 y otros agentes comparadores contra patógenos gramnegativos evaluados. La Tabla 14 es el perfil de actividad del Compuesto 102 y otros agentes comparadores contra el patógeno evaluado por fenotipo de tetraciclina.
15 Tabla 12. Perfil de actividad del Compuesto 102 y otros agentes comparadores contra patógenos grampositivos evaluados
MIC (mg/ml) Organismo Fenotipo Fármaco MIC50 MIC90
S. aureus1 Compuesto 102 0,25 0,5 Tigeciclina3 0,12 0,25 Tetraciclina 0,25 0,5 Azitromicina 2 >4 Ceftriaxona 4 4 Clindamicina 0,12 0,12 Gentamicina 0,25 0,5 Imipenem ≤ 0,25 ≤0,25 Levofloxacino 0,25 1 Linezolid 2 4 Vancomicina 1 1
CoNS (n=52) MSCoNS (n=26)1 Compuesto 102 0,25 1 Tigeciclina 0,06 0,25 Tetraciclina 0,5 2 Azitromicina 0,25 >4 Ceftriaxona 1 2 Clindamicina 0,06 0,06 Gentamicina 0,12 0,25 Imipenem ≤0,25 ≤0,25 Levofloxacino 0,25 >4 Linezolid 1 1 Vancomicina 2 2 MRCoNS (n=26)1 Compuesto 102 0,25 1 Tigeciclina 0,06 0,12 Tetraciclina 0,25 2 Azitromicina >4 >4 Ceftriaxona 16 >64 Clindamicina 0,12 >2 Gentamicina 0,25 >8 Imipenem 1 >8 Levofloxacino >4 >4 Linezolid ≤0,5 1 Vancomicina 1 2
S. saprophyticus (n=36) Compuesto 102 0,25 0,5 Tigeciclina 0,12 0,25 Tetraciclina 0,5 0,5 Azitromicina 1 >4 Ceftriaxona 8 16 Clindamicina 0,06 0,12
Gentamicina ≤ 0,06 ≤0,06 Imipenem ≤0,25 ≤0,25 Levofloxacino 0,5 0,5 Linezolid 2 4 Vancomicina 1 1
S. pneumoniae (n=100) PEN S (n=39)2 Compuesto 102 0,06 0,12 Tigeciclina 0,06 0,06
111 Tetraciclina 0,12 0,5 Azitromicina 0,12 >4 Ceftriaxona ≤0,03 0,06 Clindamicina 0,06 0,06
≤0,01
Imipenem ≤ 0,015 5
Levofloxacino 0,5 1
Linezolid 1 1
Penicilina (oral) ≤0,12 ≤0,12
Vancomicina 0,5 0,5
PEN I (n=11)2 Compuesto 102 0,12 0,25 Tigeciclina 0,06 0,06 Tetraciclina 8 32 Azitromicina >4 >4 Ceftriaxona 0,12 0,5 Clindamicina 0,06 >0,5 Imipenem 0,03 0,25 Levofloxacino 0,5 1 Linezolid 1 1 Penicilina (oral) 0,25 1 Vancomicina 0,5 0,5
PEN R (n=50)2 Compuesto 102 0,06 0,12 Tigeciclina 0,06 0,06 Tetraciclina 16 16 Azitromicina >4 >4 Ceftriaxona 1 2 Clindamicina >0,5 >0,5 Imipenem 0,5 0,5 Levofloxacino 0,5 1 Linezolid 1 1 Penicilina (oral) 2 >2 Vancomicina 0,25 0,5 1Como no se ensayó oxacilina como parte del estudio actual, el fenotipo de meticilina se basó en ensayos de oxacilina anteriores realizados en estos aislados 2Se utilizaron las MIC de penicilina de ensayos anteriores para determinar el fenotipo de penicilina, puesto que la penicilina solo se ensayó a una concentración tan baja como 0,12 mg/ml y los aislados con MIC de ≤0,12 mg/ml no pueden interpretarse como susceptibles o intermedios. 3Sin criterios de CLSI/FDA disponibles para interpretación de MIC MSSA: S. aureus susceptible a meticilina; MSCoNS: estafilococos negativos para coagulasa susceptibles a meticilina; susceptible; I: intermedio; R: resistente; NS: no susceptible; NA: no aplicable
- S. pyogenes (n=50)
- Compuesto 102 Tigeciclina Tetraciclina 0,12 0,06 0,25 0,25 0,06 32
- Azitromicina
- 0,12 >4
- Ceftriaxona
- ≤0,03 ≤0,03
- Clindamicina
- 0,06 0,06
- ≤0,01
- Imipenem
- ≤ 0,015 5
- Levofloxacino
- 0,5 0,5
- Linezolid
- 1 1
- Penicilina
- ≤0,12 ≤0,12
- Vancomicina
- 0,5 0,5
- S. agalactiae (n=50)
- Compuesto 102 Tigeciclina Tetraciclina 0,5 0,12 32 0,5 0,12 >32
- Azitromicina
- 0,06 >4
- Ceftriaxona
- 0,06 0,06
- Clindamicina
- 0,06 >0,5
- Imipenem Levofloxacino
- ≤ 0,015 0,5 0,03 1
- Linezolid
- 1 1
- Penicilina
- ≤0,12 ≤0,12
- Vancomicina
- 0,5 0,5
- E. faecalis (n=101)
- VAN S (n=53) Compuesto 102 Tigeciclina Tetraciclina 0,5 0,12 >32 0,5 0,12 >32
- Azitromicina
- >4 >4
- Ceftriaxona
- >64 >64
- Clindamicina
- >2 >2
- Gentamicina
- >8 >8
- Imipenem Levofloxacino
- 1 1 1 >4
- Linezolid
- 2 2
- Vancomicina
- 1 2
- VAN NS (n=48)
- Compuesto 102 Tigeciclina Tetraciclina Azitromicina Ceftriaxona Clindamicina Gentamicina Imipenem Levofloxacino Linezolid Vancomicina 0,5 0,06 >32 >4 >64 >2 >8 1 >4 2 >16 1 0,12 >32 >4 >64 >2 >8 2 >4 2 >16
- E. faecium (n=100)
- VAN S (n=49) Compuesto 102 Tigeciclina Tetraciclina Azitromicina Ceftriaxona Clindamicina Gentamicina Imipenem Levofloxacino Linezolid 0,12 0,06 0,25 >4 >64 >2 8 >8 >4 2 0,5 0,06 >32 >4 >64 >2 >8 >8 >4 2
- VAN NS (n=51)
- Vancomicina Compuesto 102 Tigeciclina Tetraciclina Azitromicina Ceftriaxona Clindamicina Gentamicina Imipenem Levofloxacino Linezolid Vancomicina 0,5 0,12 0,06 0,25 >4 >64 >2 8 >8 >4 2 >16 1 0,5 0,12 >32 >4 >64 >2 >8 >8 >4 2 >16
Tabla 13. Perfil de actividad del Compuesto 102 y otros agentes comparadores contra patógenos gramnegativos evaluados
- Organismo H. influenzae (n=50) M. catarrhalis (n=50)
- Fármaco Compuesto 102 Tigeciclina Tetraciclina Ampicillina Azitromicina Ceftriaxona Imipenem Levofloxacino Compuesto 102 Tigeciclina Tetraciclina Azitromicina MIC50 0,5 0,12 0,5 ≤0,5 1 ≤0,03 1 0,03 0,12 0,06 0,12 ≤0,12 MIC (mg/ml) MIC90 1 0,25 0,5 8 2 ≤0,03 2 0,03 0,12 0,12 0,25 ≤0,12
- 113
- Ceftriaxona
- ≤0,5 ≤0,5
- Clindamicina
- 1 2
- Gentamicina
- 0,12 0,12
- Imipenem
- ≤0,25 ≤0,25
- Levofloxacino
- 0,06 0,06
Tabla 14. Perfil de actividad del Compuesto 102 y otros agentes comparadores contra el patógeno evaluado por fenotipo de tetraciclina
MIC (mg/ml) Organismo Fármaco Fenotipo N MIC50 MIC90
S. pneumoniae Compuesto 102 TET S 54 0,06 0,12
TET NS 46 0,12 0,12
Tigeciclina TET S 54 0,06 0,06
TET NS 46 0,06 0,06
Tetraciclina TET S 54 0,25
0,12 TET NS 46 32
16
S. pyogenes Compuesto 102 TET S 44 0,12 0,12 TET NS 0,25 NA
6 Tigeciclina TET S 44 0,06 0,06 TET NS 6 0,06 NA Tetraciclina TET S 44 0,25
0,12 TETNS 32 NA
6
S. agalactiae Compuesto 102 TET S
11 0,12 0,12 TET NS 39 0,5 0,5
Tigeciclina TET S 11 0,12 0,12 TET NS 39 0,12 0,12 Tetraciclina TET S 0,25 0,25
11 TET NS 39 32 >32
E. faecalis Compuesto 102 TET S 30 0,12 0,25 TET NS 71 0,5
1 Tigeciclina TET S 30 0,06 0,12 TET NS 71 0,12 0,12 Tetraciclina TET S 30 0,25 0,5
TET NS 71 >32 >32
E. faecium Compuesto 102 TET S
60 0,12 0,12 TET NS 40 0,25 0,5
Tigeciclina TET S 60 0,06 0,06 TET NS 40 0,06 0,12 Tetraciclina TET S 0,25 0,25
60 TET NS 40 >32 >32
NA: no aplicable; TET: tetraciclina; S: susceptible; NS: no susceptible
5 Contra los patógenos aerobios grampositivos evaluados, las MIC del Compuesto 102 eran comparables a las de tetraciclina contra estafilococos y fueron varias veces más bajas que las de tetraciclina contra neumococos y estreptococos beta-hemolíticos; las MIC del Compuesto 102 fueron generalmente 2-4 veces mayores que las de tigeciclina.
10 Contra los patógenos respiratorios gramnegativos evaluados, el Compuesto 102 tuvo MIC similares a las de tetraciclina; las MIC del Compuesto 102 fueron generalmente 2-4 veces mayores que las de tigeciclina.
Existió un mínimo impacto de resistencia a tetraciclina sobre el perfil de actividad global del Compuesto 102, puesto que las MIC del Compuesto 102 fueron como máximo 2-4 veces mayores contra aislados resistentes a tetraciclina en relación con aislados susceptibles a tetraciclina.
H. Actividad antibacteriana contra E. coli DH10B que expresa de forma recombinante genes de resistencia a tetraciclina.
5 Se amplificaron genes que codificaban fef(A), tet(B), tet(K), tet(M), tet(X) y β-galactosidasa (lacZ) de E. coli como un control por PCR de aislados clínicos de los que se confirmó por secuenciación génica que tenían estos determinantes de resistencia a tetraciclina y se clonaron en un sistema de expresión inducible por L-arabinosa sin ningún marcador de afinidad (pBAD-Myc-His, Invitrogen, Carlsbad, CA). Se transformaron plásmidos y se expresaron en células de E.
10 coli DH10B (Invitrogen, Carlsbad, CA). Se secuenciaron los insertos clonados para verificar la secuencia del gen de resistencia a tetraciclina y se compararon con secuencias descritas en GenBank (números de acceso: fef(A), AJ419171; tet(B), AP0961; tet(K), AJ888003; tet(M), X90939.1; tet(X), M37699). Se cultivaron las células en caldo de cultivo de Mueller Hinton que contenía ampicilina, 50 mg/ml, se preindujeron durante 30 minutos con arabinosa al 1 % (tet(A), tet(B), tet(M), tet(X)), tet(X)) o arabinosa 0,1 % (tet(K)) a 30 °C antes de usarse como inóculos en ensayos de
15 MIC que contenían ampicilina, 50 mg/ml. Los ensayos de MIC se incubaron a 35 °C y por lo demás se siguieron las directrices del Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio y los datos resultantes se muestran en la Tabla 15.
Tabla 15. Valores de MIC para E. coli DH10B que expresan de forma recombinante genes de resistencia a tetraciclina.
- EC971
- EC1153 EC969 EC970 EC1082 EC1083
- Compuesto
- LacZ Tet(X) TetM TetK TetA TetB
- Minociclina
- 0,5 4 64 1 8 16
- Tetraciclina
- 2 >32 64 64 >128 >128
- Tigeciclina
- 0,0625 2 0,125 0,0625 1 0,0625
- Compuesto 102
- 2 4 1 0,5 2 1
- Ceftriaxona
- 0,125 0,125 0,5 0,0625 0,0625 0,0625
- tet(X) codifica una enzima inactivadora para muchas tetraciclinas llamada una monooxigenasa dependiente de flavina. tet(A) y tet(B) codifican bombas de flujo de salida específicas de tetraciclina habitualmente halladas en bacterias gramnegativas. tet(K) codifica una bomba de flujo de salida específica de tetraciclina hallada predominantemente en bacterias grampositivas. tet(M) codifica un mecanismo de protección ribosomal específico de tetraciclina que está ampliamente extendido tanto en gramnegativas como en grampositivas.
20 I. Determinación de desarrollo de resistencia in vitro
Para estimar el desarrollo de resistencia in vivo, se analizó el Compuesto 102 con respecto a la propensión para seleccionar resistencia in vitro. La frecuencia de resistencia espontánea se determinó sembrando suspensiones densas en placas de S. aureus SA101 y S. pneumoniae SP106 (~1010 unidades formadores de colonias (UFC) por 25 siembra) en replicaciones en placas de agar Mueller Hinton que contenían compuesto a 5x la MIC. Las placas se complementaron con sangre de oveja desfibrinada 5 % para el ensayo de SP106. Las frecuencias de resistencia se calcularon dividiendo el número de colonias que crecían a una concentración de fármaco dada dividido por el número total de UFC sembradas. Para SA101 y SP106, las frecuencias de resistencia espontánea para el compuesto 102 fueron <2,2 x 1010 y 1 x 108, respectivamente. Para SA101 y SP106, las frecuencias de resistencia espontánea para el
30 control de levofloxacina (negativo) fueron <2,2 x 1010 y <3,13 x 109, respectivamente. Para SA101 y SP106, las frecuencias de resistencia espontánea para el control de rifampina (positivo) fueron de 2,0 x 108 y 2,88 x 107 , respectivamente. De este modo, ni S. aureus ni S. pneumoniae parecen tener grandes poblaciones pre-existentes que son no susceptibles al Compuesto 102.
35 J. Farmacocinética en mono sin GLP
Como resultado de datos farmacocinéticos prometedores en ratas Sprague Dawley,a se evaluó el Compuesto 102 en 3 monos cinomolgos no tratados previamente. Cada animal recibió una dosis IV única de 1 mg/kg y después de una eliminación de 7 días, recibieron una dosis PO única de 10 mg/kg. Se extrajeron de nueve a diez muestras de plasma 40 para cada vía de administración hasta 24 horas en tubos vacutainer recubiertos de heparina. Se verificaron las formulaciones de dosis con una curva de calibración de 5 puntos. La concentración en plasma del compuesto se cuantificó por LC/MS/MS usando un patrón interno. Se incluyeron muestras de control de calidad (CC) (bajas, medias, altas; mínimo de 6 patrones con LLOQ <3 ng/ml) y curvas patrón (por duplicado) en el desarrollo bioanalítico. Se usó WinNonL para determinar parámetros FC individuales y la media ± desviación estándar (F, Cmax, Tmax, T1/2, CL,
45 Vss, AUC(0-t), AUC(0-∞) y MRT). Los resultados se presentan en la Tabla 16.
Tabla 16. Parámetros farmacocinéticos para el compuesto 102 en monos cinomolgos no tratados previamente
- A. Administración IV
- B. Administración PO
- Parámetro
- Promedio DE Parámetro Promedio DE
- Dosis (mg/kg)
- 1 Dosis (mg/kg) 10
- Co (ng/ml)
- 3170 1126 Cmax (ng/ml) 1260 497
- T1/2 (h)
- 23,33 3,85 Tmax (h) 4 0
- Vdss (L/kg)
- 3,40 0,38 T1/2 (h) 24,84 8,26
- Cl (ml/h/kg)
- 111,6 26,46 último (ng-h/ml) 16333 4937
- AUC último (ng-h/ml)
- 4853 551 inf (ng-h/ml) 35433 19111
- AUC inf (ng-h/ml)
- 9310 2201 % Biodisponibilidad oral 33,7 9,1
- aLos ensayos preliminares iniciales en ratas biodisponibilidad oral (% F) de 48,3 ± 31,2
- Sprague Dawley (n = 3) dieron como resultado una
K. Evaluación de fototoxicidad en mamíferos
Para estimar su potencia para producir fototoxicidad in vivo, se ensayó el Compuesto 102 en modelos validados in vivo
5 e in vitro de actividad fototóxica aguda en Charles River Laboratories (Véase Spielmann, H., et al., The second ECVAM workshop on phototoxicity testing. The report and recommendations of ECVAM workshop 42. Altern Lab Anim, 2000. 28(6): p. 777-814; y Peters, B. y H.G. Holzhutter, In vitro phototoxicity testing: development and validation of a new concentration response analysis software and biostatistical analyses related to the use of various prediction models. Altern Lab Anim, 2002. 30(4): p. 415-32). Los resultados mostraron que, a diferencia de doxiciclina, los hallazgos
10 observados con el Compuesto 102 in vitro en el ensayo de 3T3 de captación de rojo neutro no se tradujeron en un efecto fototóxico en el modelo in vivo, lo cual se considera que es una mejor imitación de exposición a UVA clínicamente relevante de acumulación intradérmica de alto nivel del compuesto.
Para la evaluación in vivo en el modelo de ratón desnudo Crl:SKH1-hr de fototoxicidad, se inyectó a los ratones (n=3
15 por grupo) por vía intracutánea a lo largo del lomo (dos sitios de inyección dorsales por ratón) el Compuesto 102 y compuestos de control (doxiciclina, minociclina, levofloxacina) a 0,0375 mg/ratón o 0,375 mg/ratón. Se inyectó a un grupo de control de vehículo solución salina normal. El pH de las formulaciones del compuesto se ajustó a 6,5 ± 0,5 antes de la inyección. Inmediatamente después de la administración, se anestesió ligeramente a los ratones mediante inyección intraperitoneal de hidrato de cloral en agua desionizada y después se situaron en tubos de plástico con cinta
20 de laboratorio. Se colocó una máscara de papel de aluminio con un agujero único de un diámetro de 1,3 cm (1,3 cm2) sobre el sitio de inyección dorsal medio antes de la exposición a UVA. El sitio de administración distal se protegió de exposición a UVA. Una dosis de UVA de no menos de 20,0 y no más de 20,1 J/cm2 a una intensidad de 5 ± 1 mW/cm2 al nivel del ratón se suministró durante el periodo de exposición. Se observaron los ratones antes de la administración de la formulación, después de finalizada la administración, 60 ± 10 minutos y 4 horas ± 30 después de finalizada la
25 exposición a UVR y 1, 2 y 3 días después de la exposición a UVR con respecto a la apariencia general, observaciones clínicas y señales de respuestas cutáneas en el sitio de exposición a UVR y el sitio no expuesto a UVA. Los resultados mostraron que la administración del control positivo, doxiciclina, dio como resultado fototoxicidad dependiente de la dosificación (eritema, edema) en el sitio de exposición a UVA, validando el ensayo. Minociclina, administrada como un control negativo, no produjo reacción cutánea en ninguna dosis. La administración de levofloxacina dio como resultado
30 fototoxicidad dependiente de dosificación (eritema, edema, exfoliación) en el sitio de exposición a UVA. El Compuesto 102 a 0,0375 o 0,375 mg/ratón no dio como resultado reacciones cutáneas indicativas de fototoxicidad el día de exposición a UVA o los siguientes tres días de observación.
L. Estudio de susceptibilidad in vitro del Compuesto 102 en Legionella pneumophila
35 Los organismos de Legionella con frecuencia se asocian con infecciones respiratorias y Legionella pneumophila da como resultado una mortalidad significativa a no ser que se trate de forma rápida y eficaz. En un taller reciente de la FDA sobre Diseño de ensayos clínicos en la neumonía bacteriana extrahospitalaria (9 de diciembre de 2009), el panel votó incluir pacientes con L. pneumophila documentada en ensayos de neumonía bacteriana adquirida (CABP) en la
40 comunidad no de inferioridad. Debido a que L. pneumophila puede dar como resultado una mortalidad de casos globales del 15 %, era importante determinar su susceptibilidad a los compuestos de la invención, tales como el Compuesto 102.
Métodos
45 La actividad in vitro del Compuesto 102 se comparó con tetraciclina y eritromicina contra un total de 70 aislados de L. pneumophila (serogrupo 1 (n=20), (n=10), 3 (n=10), 4 (n=10), 5 (n=10) y 6 (n=10)) por dilución en agar convencional usando agar con extracto de levadura tamponado que contiene suplemento de crecimiento BCYE (BYE).
Las cepas de Legionella pneumophila se aislaron del tracto respiratorio de 1992 a 2010 y se identificaron por métodos convencionales descritos por Murray et al., Manual of Clinical Microbiology, 9a ed., 2007, A.S.M. Se ensayaron aislados de seis serogrupos para un número total de 70 L. pneumophila
5 (BYE) (con suplemento de crecimiento BCYE de Legionella original) como el medio para ensayar las cepas de Legionella.
Se realizó un ensayo piloto para determinar si la actividad de tetraciclina y del Compuesto 102 sufrieron un impacto artificial por complemento BCYE o hierro ensayando Staphylococcus aureus ATCC29213 en BYE (BYE Original), BYE
10 sin pirofosfato férrico (BYE modificado) y agar de Mueller-Hinton ajustado por cationes (MH).
Determinación de las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC)
Se determinaron las MIC usando el método de dilución de agar de CLSI ((Véase Performance standards for
15 antimicrobial susceptibility testing; 17º suplemento de información; CLSI, M100-S17 VOL 27 número 1, Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio, Wayne, Pa, enero de 2007 y Method for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; estándar aprobado 17ª edición, M7-A7, Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI), Wayne, PA, 2006), con siembra en placas replicada de los organismos en una serie de placas de agar de concentraciones crecientes de compuesto de 0,004 mg/l a 64 µg/ml. La eritromicina y la tetraciclina se
20 adquirieron en Sigma Chemicals, Mississauga, Ont.
Resultados
Solo el BYE original soportó el crecimiento de L. pneumophila. Los ensayos piloto indicaron que BYE dio como
25 resultado un aumento de 16 a 64 veces en las MIC en relación con MH para S. aureus ATCC29213 (Tablas 17 y 18). Estos resultados sugieren que los valores de MIC del Compuesto 102 obtenidos en BYE original para L. pneumophila se elevaron artificialmente debido a los efectos de los medios.
Tabla 17. Estudio piloto con BYE original, BYE modificado y medio Mueller Hinton ajustado por cationes para L. 30 pneumophila ATCC33152.
- Medios usados
- Tiempo incubación de N.º de ensayo Compuesto
- Compuesto 102
- Tetraciclina Eritromicina
- BYE original
- 24 horas 1 NG NG NG
- 2
- NG NG NG
- 48 horas
- 1 16 8 0,5
- 2
- 16 8 0,25
- BYE modificado
- 24 horas 1 NG NG NG
- 2
- NG NG NG
- 48 horas
- 1 NG NG NG
- 2
- NG NG NG
- Mueller-Hinton ajustado por cationes
- 24 horas 1 NG NG NG
- 2
- NG NG NG
- Intervalo de MIC esperado
- Desconocido Desconocido 0,25-0,5***
- NG = sin crecimiento
- Medios usados
- Tiempo de incubación N.º de ensayo Compuesto
- Compuesto 102
- Tetraciclina Eritromicina
- BYE original
- 24 horas 1 4 2 0,5
- 2
- 4 2 0,5
- 48 horas
- 1 >64 32 0,5
- 2
- >64 32 0,5
- BYE modificado
- 24 horas 1 2 0,25 0,5
- 2
- 2
- 0,25 0,5
- 48 horas
- 1 8 0,5 0,5
- 2
- 8 0,5 0,5
- Mueller-Hinton ajustado por cationes
- 24 horas 1 0,25 0,5 1
- 48 horas
- 1 0,25 0,5 1
- Intervalo de MIC esperado
- 0,25-1* 0,12-1** 0,25-1**
- NG = Sin crecimiento * Intervalo de MIC Esperado con Mueller-Hinton ajustado por cationes ** Intervalo de MIC Esperado con Mueller-Hinton catiónico, *** Intervalo de MIC Esperado con BYE original, datos obtenidos de estudios previos.
La actividad del Compuesto 102, tetraciclina y eritromicina contra todos los serogrupos de Legionella pneumophila se muestra en la Tabla 19. Los valores de MIC90 para el Compuesto 102, tetraciclina y eritromicina contra cepas de todos los serogrupos de L. pneumophila fueron de 8, 8 y 0,5 mg/l, respectivamente, usando el medio BYE original.
Tabla 19. Susceptibilidad de todos los serogrupos de Legionella pneumophila en medio BYE original
- Serogrupo (n.º ensayado)
- Antibiótico MIC (mg/l)
- MIC50
- MIC90
- Compuesto 102
- 2 8
- Todos los serogrupos (70)
- Tetraciclina 4 8
- Eritromicina
- 0,25 0,5
10 Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a realizaciones ilustrativas de la misma, se entenderá por los expertos en la materia que se pueden realizar en la misma diversos cambios en forma y detalles sin apartarse del alcance de la invención abarcada por las reivindicaciones adjuntas.
Claims (19)
-
imagen1 REIVINDICACIONES1. Un compuesto de Fórmula Estructural I:imagen2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X se selecciona entre halo, -R, -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR' y N(R)S(O)mR', en donde:10 cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6), carbociclilo o heterociclilo; o dos grupos R tomados junto con el átomo o los átomos a los que están enlazados forman un heterociclilo no aromático de 4-7 miembros; y R' es alquilo (C1-C6), carbociclilo o heterociclilo;15 el anillo A se selecciona entre:imagen3 R1 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo (C1-C8), -alquilen (C0-C6)-carbociclilo, -alquilen (C0-C6)-heterociclilo, -alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -alquilen (C2-C6)-O-carbociclilo, -alquilen (C2-C6)-O-heterociclilo,20 -S(O)m-alquilo (C1-C6), -S(O)m-carbociclilo, -S(O)m-heterociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-carbociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-heterociclilo, -C(O)-[C(R4)(R4)]04-N(R2)(R3), -C(O)-alquilo (C1-C6), –C(O)–heterociclilo, -C(O)-carbociclilo, -S(O)m-[C(R4)(R4)]04-N(R2)(R3) y -S(O)m-alquilen (C1-C4)-carbociclilo, -S(O)m-alquilen (C1-C4)-heterociclilo; o R1 tomado junto con un átomo de anillo adyacente al átomo de nitrógeno al que R1 está enlazado forma un anillo25 heterocíclico saturado condensado al anillo A; R6a se selecciona entre hidrógeno y metilo; y R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; o R6 tomado junto con R1 y el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están respectivamente enlazados forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo condensado al anillo A, en donde el anillo de pirrolidinilo o piperidinilo está30 opcionalmente sustituido con -OH o -F; o R6 y R6a se toman junto con el átomo de carbono al que ambos están enlazados para formar un anillo ciclopropilo; y R7a y R7b son cada uno hidrógeno o se toman juntos para formar =O cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), -alquilen (C0-C6)-carbociclilo, -alquilen (C0-C6)-heterociclilo, -alquilen (C2-C6)-O-carbociclilo, -alquilen35 (C2-C6)-O-heterociclilo, -S(O)m-alquilo (C1-C6), -S(O)m-carbociclilo, -S(O)m-heterociclilo, -alquilen (C2-C4)-S(O)m-carbociclilo y -alquilen (C2-C4)-S(O)m-heterociclilo; o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un heterociclilo, en donde el heterociclilo comprende opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, S y O;40 cada R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), carbociclilo, heterociclilo o un resto de cadena lateral de aminoácido de origen natural o dos R4 tomados junto con un átomo de carbono común al que están enlazados forman un carbociclilo no aromático de 3-7 miembros o un heterociclilo no aromático de 4-7 miembros, en donde el heterociclilo formado por dos R4 comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O;45 cualquier átomo de carbono sustituible en el anillo A opcionalmente:imagen4 - (i)
- está sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo (C1-C4) y -alquilen (C0-C4)-carbociclilo; o
- (ii)
- está sustituido con =O;
(iii) se toma junto con un átomo de anillo adyacente para formar un carbociclilo saturado de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros; o(iv) está espirocondensado a un carbociclilo saturado de 3-7 miembros;cualquier heteroátomo de N adicional en el anillo A está sustituido con hidrógeno, alquilo (C1-C6), carbociclilo o heterociclilo; cada alquilo o alquileno en la Fórmula Estructural I está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, =O, -O-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con flúor, -S(O)m-alquilo (C1-C4) y -N(R5)(R5); cada porción carbociclilo o heterociclilo de un sustituyente del anillo A o del anillo heterocíclico saturado condensado al anillo A está opcional e independientemente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -alquilo (C1-C4), -OH, =O, -O-alquilo (C1-C4), -alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4), -alquilo (C1-C4) sustituido con halo, -O-alquilo (C1-C4) sustituido con halo, -C(O)-alquilo (C1-C4), -C(O)-(alquilo (C1-C4) sustituido con flúor), -S(O)m-alquilo (C1-C4), -N(R5)(R5) y CN; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-C4), en donde cada alquilo en el grupo representado por R5 está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), halo, -OH, -O-alquilo (C1-C4), y -alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4); y cada m es independientemente 1 o 2,con la condición de que cuando X es hidrógeno, el anillo A no es un radical de piperidina bivalente no sustituido. -
- 2.
- El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
X se selecciona entre halo, -R', -OR, -SR, -S(O)mR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR' y N(R)S(O)mR'; X se selecciona entre flúor, cloro, hidrógeno, metoxi, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; o X se selecciona entre flúor, cloro, metoxi, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino. -
- 3.
- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno,
-alquilo (C1-C8), -alquilen (C2-C4)-O-alquilo (C1-C4), -alquilen (C0-C3)-(heterociclo saturado), -alquilen (C0-C3)-cicloalquilo (C3-C7), -C(O)-(CH2)13-N(R2)(R3); o R1 tomado junto con un átomo de anillo adyacente al átomo de nitrógeno al que R1 está enlazado forma un anillo heterocíclico saturado condensado al anillo A; en donde:cualquier porción de alquilo o alquileno de R1 o el anillo heterocíclico saturado condensado al anillo A está opcionalmente sustituido con flúor o hidroxi; R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-C3); R3 se selecciona entre alquilo (C1-C3) y cicloalquilo (C3-C7) o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heterociclilo saturado de 4-7 miembros, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con flúor. -
- 4.
- El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno; alquilo (C1-C3) lineal opcionalmente sustituido con uno o más de: de 1 a 5 grupos metilo, un solo grupo hidroxi y de 1 a 3 grupos flúor; cicloalquilo (C3-C7); tetrahidrofuranilo; y -C(O)-CH2-N(R2)(R3), en donde R2 y R3 son simultáneamente metilo; R2 es hidrógeno y R3 es cicloalquilo C3-C7;oR2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido con flúor, o
R1 tomado junto con un átomo del anillo adyacente al átomo de nitrógeno al que R1 está enlazado forma un anillo pirrolidinilo o piperidinilo condensado al anillo A, en el que el anillo pirrolidinilo o piperidinilo condensado al anillo A está opcionalmente sustituido con hidroxi o flúor. -
- 5.
- El compuesto de la reivindicación 1, en el que: el anillo A se selecciona entre
-
- 6.
- El compuesto de la reivindicación 1, en el que: el anillo A es
imagen5 imagen6 imagen7 5 X se selecciona entre flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo y dimetilamino; y R1 se selecciona entre etilo, propilo, alquilo (C3-C5) ramificado, cicloalquilo (C3-C5), alquilen (C1-C3)-ciclopropilo, -C(O)CH2NH-ciclopentilo y -C(O)CH2-pirrolidin-1-ilo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con flúor.10 7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: el anillo A esimagen8 15 X es flúor; y R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4); opcionalmente en donde R1 se selecciona entre isopropilo, propilo o etilo.20 8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: el anillo A esimagen9 25 X es flúor; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4); R6 se selecciona entre hidrógeno, (R)-alquilo (C1-C4) o -CH2-fenilo o R1 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están respectivamente enlazados30 forman un anillo pirrolidinilo condensado al anillo A; R7a y R7b son cada uno hidrógeno o se toman juntos para formar =O;en donde al menos uno de R1 y R6 es distinto de hidrógeno; opcionalmente en donde:35 R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo, isobutilo y tercbutilo; y R6 se selecciona entre hidrógeno, (R)-metilo, (R)-isobutilo, (R)-sec-butilo, (R)-isopropilo y -CH2-fenilo o R1 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están respectivamente enlazados forman un anillo pirrolidinilo condensado al anillo A.40 - 9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre uno cualquiera de
imagen10 imagen11 imagen12 imagen13 imagen14 yimagen15 imagen16 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores; o el compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula estructural:imagen17 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. - 10. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables y uncompuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9. 10
-
- 11.
- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección o una colonización en un sujeto.
-
- 12.
- Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente
15 aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección o una colonización en un sujeto. - 13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, o su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la infección está causada por:20 a) un organismo que crece intracelularmente como parte de su proceso infeccioso; o b) un organismo grampositivo, tal como un organismo grampositivo seleccionado de la clase Bacilli, filo Actinobacteria y clase Clostridia o c) un organismo gramnegativo, tal como un organismo gramnegativo seleccionado del grupo que consiste en25 Enterobactericeae, Bacteroidetes, Vibrionaceae, Pasteurellaceae, Pseudomonadaceae, Neisseriaceae, Rickettsiae, Moraxellaceae, cualquier especie de Proteeae, Acinetobacter spp., Helicobacter spp. y Campylobacter spp.
- 14. El uso o el compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la infección está causada por:30 a) un organismo Bacilli seleccionado de Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bacillus spp. y Listeria spp.; o b) un organismo Actinobacteria seleccionado de Propionibacterium spp., Corynebacterium spp., Nocardia spp., y Actinobacteria spp.; o35 c) un organismo Clostridia seleccionado de Clostridium spp.
- 15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, o su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la infección está causada por un organismo seleccionado del orden Rickettsiales y del orden Chlamydiales o por un organismo seleccionado del filo Chlamydiae y del filo Spriochaetales;40 opcionalmente en donde el organismo del filo Spriochaetales es un organismo seleccionado de Borrellia spp. y Treponema spp.
- 16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, o su uso de acuerdo con la reivindicación 12, endonde la infección está causada por un organismo seleccionado de la clase Mollicutes, tal como un organismo de 45 Mollicutes seleccionado de Mycoplasma spp.; opcionalmente en donde Mycoplasma spp. es Mycoplasma pneumonia.
-
- 17.
- El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, o su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la infección está causada por un organismo seleccionado de Legionella spp. y Mycobacterium spp., tal como un organismo de Mycobacterium spp seleccionado de Mycobacterium tuberculosis.
-
- 18.
- El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, o su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la infección está causada por:
a) más de un organismo; o b) un organismo resistente a uno o más antibióticos; o c) un organismo resistente a tetraciclina o a cualquier miembro de la primera y la segunda generaciones de antibióticos tetraciclina; o d) un organismo resistente a meticilina o a cualquier antibiótico de la clase β-lactama, incluidas las cefalosporinas de segunda, tercera y cuarta generaciones; o e) un organismo resistente a una quinolona o a una fluoroquinolona; o f) un organismo resistente a tigeciclina; o g) un organismo resistente a tetraciclina; o h) un organismo resistente a meticilina; o i) un organismo resistente a vancomicina; o j) un organismo resistente a un péptido antimicrobiano o un tratamiento terapéutico biosimilar. -
- 19.
- El uso o el compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el organismo grampositivo se selecciona de S. aureus, CoNS, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, E. faecalis y E. faecium; opcionalmente en donde el organismo gramnegativo se selecciona de H. influenza, M. catarrhalis y Legionella pneumophila.
-
- 20.
- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica de la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección respiratoria en un sujeto;
imagen18 opcionalmente en donde la infección respiratoria es neumonía bacteriana extrahospitalaria (CABP), tal como una infección respiratoria causada por una bacteria seleccionada de S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenza, M. catarrhalis y Legionella pneumophila; oel compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica de la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección cutánea en un sujeto;opcionalmente en donde la infección cutánea es una infección bacteriana aguda de la piel y sus estructuras (ABSSSI), tal como una infección cutánea causada por una bacteria seleccionada de S. aureus, CoNS, S. pyogenes, S. agalactiae, E. faecalis y E. faecium. - 21. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección respiratoria en un sujeto;opcionalmente en donde la infección respiratoria es neumonía bacteriana extrahospitalaria (CABP), tal como una infección respiratoria causada por una bacteria seleccionada de S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenza, M. catarrhalis y Legionella pneumophila; oel uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección cutánea en un sujeto;opcionalmente en donde la infección cutánea es una infección bacteriana aguda de la piel y sus estructuras (ABSSSI), tal como una infección cutánea causada por una bacteria seleccionada de S. aureus, CoNS, S. pyogenes, S. agalactiae, E. faecalis y E. faecium.
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