ES2712476T3 - Compuestos de tetraciclina - Google Patents

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Roger B Clark
Diana Katharine Hunt
Cuixiang Sun
Magnus Ronn
Wu-Yan Zhang
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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente Fórmula Estructural: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R4 es -(alquilo C1-C6); y R4' es -(alquilo C2-C6).

Description

DESCRIPCION
Compuestos de tetraciclina
Antecedentes de la invencion
Las tetraciclinas son agentes antimicrobianos de amplio espectro que se usan ampliamente en medicina humana y veterinaria. La produccion total de tetraciclinas mediante fermentacion o semisfntesis se mide en miles de toneladas metricas por ano.
El uso generalizado de tetraciclinas con fines terapeuticos ha conducido a la aparicion de resistencia a estos antibioticos, incluso entre especies bacterianas altamente susceptibles. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos analogos de tetraciclina con actividades y eficacias antibacterianas mejoradas frente a otras enfermedades o trastornos sensibles a tetraciclinas.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a los compuestos, composiciones farmaceuticas y compuestos para uso como se definen en las reivindicaciones anejas. Tambien se describe un compuesto representado por la Formula Estructural (I):
Figure imgf000002_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que las variables son como se definen y describen en el presente documento.
Se describe ademas una composicion farmaceutica que comprende un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y un compuesto representado por la Formula Estructural (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La composicion farmaceutica se puede usar en terapia, tal como en el tratamiento de una infeccion (por ejemplo, una infeccion bacteriana) en un sujeto.
De forma similar, se describe un compuesto representado por la Formula Estructural (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un metodo para tratar una infeccion (por ejemplo, una infeccion bacteriana) en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la Formula Estructural (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se describe un compuesto representado por la Formula Estructural (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un metodo para prevenir una infeccion (por ejemplo, una infeccion bacteriana) en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la Formula Estructural (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se describe ademas un compuesto representado por la Formula Estructural (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion es como se define en las reivindicaciones anejas. Tambien se describe en el presente documento un compuesto representado por la Formula Estructural (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Las variables en la Formula Estructural (I) se describen en el presente documento en los siguientes parrafos. Se entiende que la descripcion engloba todas las combinaciones de las variables sustituyentes (es decir, R1, R2, R3, etc.) definidas en el presente documento.
Una primera descripcion se refiere a un compuesto que tiene la Formula Estructural (I):
Figure imgf000002_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
X se selecciona de N y C(R2);
cada uno de R 1 , R 2 , R 3 , R 5 y R 6 se selecciona independientemente de hidrogeno, halo, -(alquilo C1-C6), -OR A , -C(O)NRBRB, NRbRb, S(O)0-2RC, -(alquilen C0-C6)-carbociclilo, y -(alquilen C0-C6)-heterociclilo; o
R1 y R2 se toman opcionalmente junto con los atomos a los que estan unidos para formar un anillo carbociclilo o heterociclilo; o
R2 y R3 se toman opcionalmente junto con los atomos a los que estan unidos para formar un anillo carbociclilo o heterociclilo;
R4 se selecciona de hidrogeno, -(alquilo C1-C6), -(alquilen C0-C6)-carbociclilo, y -(alquilen C0-C6)-heterociclilo; R4 se selecciona de hidrogeno, -(alquilo C2-C6), S(O)1-2RC, -(alquilen C0-C6)-carbociclilo, -(alquilen C0-C6)-heterociclilo, -C(O)-(alquilo C1-C6), y -C(O)-(alquilo C1-C6)-NRDRE; o
R4 y R4 se toman opcionalmente junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos en comun para formar un anillo de 4-8 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroatomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S;
R6 se selecciona de hidrogeno, -(alquilo C1-C6) y -(cicloalquilo C3-C6);
cada Ra se selecciona independientemente de hidrogeno, -(alquilo C1-C6), -(alquilen C0-C6)-carbociclilo, -(alquilen C0-C6)-heterociclilo, -C(O)-(alquilo C1-C6), -C(O)-(alquilen C0-C6)-carbociclilo, -C(O)-(alquilen C0-C6)-heterociclilo, y -C(O)N(Rd)(Re);
cada Rb y cada RB se selecciona independientemente de hidrogeno, -(alquilo C1-C6), -(haloalquilo C1-C6), -(alquilen C0-C6)-carbociclilo, -(alquilen C0-C6)-heterociclilo, -S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -S(O)1-2-(alquilen C0-C6)-carbociclilo, -S(O)1-2-(alquilen C0-C6)-heterociclilo, -C(O)-(alquilo C1-C6), -C(O)-(alquilen C0-C6)-carbociclilo, -C(O)H, -C(O)-(alquilen C0-C6)-heterociclilo, y -C(O)-(alquilen C0-C6)-N(RD)(RE);
cada RC se selecciona independientemente de -(alquilo C1-C6), -(alquilen C0-C6)-carbociclilo y -(alquilen C0-C6)-heterociclilo; y
cada Rd y cada RE se selecciona independientemente de hidrogeno, -(alquilo C1-C6), -(alquilen C0-C6)-carbociclilo, y -(alquilen C0-C6)-heterociclilo,
e p oc lflic ciclflica e R1, R2, R3, R4, R4, R5, R6, R6, RA, R nB la
, R q B , ue
R C cual
, R Dquier
, o R Eorcion alquflica, alq ica, ca
, o formada tomand 1uilen
o juntos R 1rb
y R 2ic
, R 2a o te
y 3 he
R , o 4ro
R y R 4' d
, esta opcional e independientemente sustituida.
En un primer aspecto de la primera descripcion:
cualquier porcion alquflica o alquilenica de R1, R2, R3, R4, R4, R5, R6 esta opcional e independientemente sustituida con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halo, =O, ORA, Nr bRb, y S(O)0-2RC;
cualquier porcion alquflica o alquilenica de R6, RA, o RC, esta opcional e independientemente sustituida con uno o mas fluoro;
cualquier porcion carbociclflica o heterociclflica de cualquiera de R1, R2, R3, R4, R4, R5, R6, o cualquier anillo formado tomando juntos R1 y R2, R2 y R3 o R4 y R4, esta opcional e independientemente sustituido en un atomo de carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halo, =O, fluoroalquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4, -(alquilen C0-C6)-(C3-C10 carbociclilo), -(alquilen C0-C6)-(heterociclilo de 4-13 miembros), ORA, -(alquilen C0-C6)-NRBRB', y S(O)0-2R ,
cualquier porcion heterociclflica de cualquiera de R1, R2, R3, R4, R4, R5, R6, o cualquier anillo formado tomando juntos R1 y R2, R2 y R3 o R4 y R4, esta opcional e independientemente sustituido en un atomo de nitrogeno sustituible con RF;
cada Rf se selecciona independientemente de -(alquilo C1-C6), -(haloalquilo C1-C6), -(hidroxialquilo C1-C6), -(alquilen C0-C6)-carbociclilo, -(alquilen C0-C6)-heterociclilo, -S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -S(O)1-2-(alquilen C0-C6)-carbociclilo, -S(O)1-2-(alquilen C0-C6)-heterociclilo, -C(O)-(alquilo C1-C6), -C(O)-(alquilen C0-C6)-carbociclilo, -C(O)H, -C(O)-(alquilen C0-C6)-heterociclilo, -(alquilen C0-C6)-C(O)2-(alquilo C1-C6), -(alquilen C1-C6)-NRBRB' y -C(O)N(RD)(RE);
cualquier porcion carbociclflica o heterociclflica dei R , R R , R , R , R , R , cualquier porcion cicloalquflica de R6, o cualquier sustituyente de R1, R2, R3, R4, R4, R5, R6, esta opcional e independientemente sustituido en un atomo de carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, alquilo de C1-C4, fluoroalquilo de C1-C4, -O-alquilo de C1-C4, -O-fluoroalquilo de C1-C4, =O, -OH, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4), y -N(alquilo de C1-C4)2;
cualquier porcion heterociclflica de R A , R B , R B , ' R C , R D , E R , F R , o cualquier sustituyente heterociclflico de R 1 , 2 R , R3, R4, R4, R5, o R6, esta opcionalmente sustituido en un atomo de nitrogeno sustituible con -alquilo de C1-C4, o -S(O)i-2-(alquilo C1-C4). El resto de las variables son como se describen y definen en la primera descripcion. En un segundo aspecto de la primera descripcion, el compuesto es distinto de:
Figure imgf000004_0001
o una sal de cualquiera de los anteriores. El resto de las variables son como se describen y definen en la primera descripcion, o primer aspecto de la misma.
En un tercer aspecto de la primera descripcion, cada uno de R5, R6 y R6 es hidrogeno. El resto de las variables son como se describen y definen en la primera descripcion, o el primero o segundo aspecto de la misma.
En un cuarto aspecto de la primera descripcion, X es C(R2). El resto de las variables son como se describen y definen en la primera descripcion, o el primer, segundo o tercer aspecto de la misma.
En un quinto aspecto de la primera descripcion:
X se selecciona de N y C(R2);
cada uno de R 1 , R 2 R 3 , R 5 y R 6 se selecciona independientemente de hidrogeno, halo, -(alquilo C1-C6), -OR A , NRbRb, -C(O)NRBRB, s (o )o-2Rc, -(alquilen Co-C6)-carbociclilo, y -(alquilen Co-C6)-heterociclilo; o
R1 y R2 se toman opcionalmente junto con atomos a los que estan unidos para formar un anillo carbociclflico o heterociclflico; o
R2 y R3 se toman opcionalmente junto con atomos a los que estan unidos para formar un anillo carbociclflico o heterociciflico;
R4 se selecciona de hidrogeno, -(alquilo Ci-Ca), -(alquilen C0-C6)-carbociclilo, y -(alquilen C0-C6)-heterociclilo; R4 se selecciona de hidrogeno, -(alquilo C2-Ca), S(O)i-2RC, -(alquilen C0-Ca)-carbociclilo, -(alquilen C0-Ca)-heterociclilo, -C(O)-(alquilo Ci-Ca), y -C(O)-(alquilo Ci-Ca)-NRDRE; o
R4 y R4 se toman opcionalmente junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos en comun para formar un anillo de 4-8 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroatomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S;
Ra se selecciona de hidrogeno, -(alquilo Ci-Ca) y -(cicloalquilo C3-Ca);
cada Ra se selecciona independientemente de hidrogeno, -(alquilo Ci-Ca), -(alquilen C0-Ca)-carbociclilo, -(alquilen C0-Ca)-heterociclilo, -C(O)-(alquilo Ci-Ca), -C(O)-(alquilen C0-Ca)-carbociclilo, -C(O)-(alquilen C0-Ca)-heterociclilo, y -C(O)N(Rd)(Re);
cada Rb y cada RB se selecciona independientemente de hidrogeno, -(alquilo Ci-Ca), -(alquilen C0-Ca)-carbociclilo, -(alquilen C0-Ca)-heterociclilo, -S(O)i-2-(alquilo Ci-Ca), -S(O)i-2-(alquilen C0-Ca)-carbociclilo, -S(O)i-2-(alquilen C0-Ca)-heterociclilo, -C(O)-(alquilo Ci-Ca), -C(O)-(alquilen C0-Ca)-carbociclilo, -C(O)H, -C(O)-(alquilen C0-Ca)-heterociclilo, y -C(O)N(RD)(RE);
cada RC se selecciona independientemente de -(alquilo Ci-Ca), -(alquilen C0-Ca)-carbociclilo y -(alquilen C0-Ca)-heterociclilo; y
cada Rd y cada RE se selecciona independientemente de hidrogeno, -(alquilo Ci-Ca), -(alquilen C0-Ca)-carbociclilo, y -(alquilen C0-Ca)-heterociclilo;
en la que cualquier porcion alquflica, alquilenica, carbociclflica o heterociclflica de R1, R2, R3, R4, R4, R5, Ra, Ra, Ra, RB, Rb, Rc, Rd, o Re, o formada tomando juntos R1 y R2, R2 y R3, o R4 y R4, esta opcional e independientemente sustituida. El resto de las variables son como se describen y definen en la primera descripcion, o el primer, segundo, tercer o cuarto aspecto de la misma.
En un sexto aspecto de la primera descripcion:
cualquier porcion alquflica o alquilenica de R1, R2, R3, R4, R4, R5, o Ra esta opcional e independientemente sustituida con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halo, =O, ORA, Nr bRb, y S(O)0-2RC;
cualquier porcion alquflica o alquilenica de Ra, RA, o RC, esta opcional e independientemente sustituida con uno o mas fluoro;
cualquier porcion carbociclflica o heterociclflica de cualquiera de R1, R2, R3, R4, R4, R5, o Ra, o cualquier anillo formado tomando juntos R1 y R2, R2 y R3, o R4 y R4, esta opcional e independientemente sustituido en un atomo de carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halo, =O, fluoroalquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4, carbociclilo C3-C10, un heterociclilo de 4-13 miembros, ORA, NRBRB, y S(O)0-2RC; cualquier porcion heterociclflica de cualquiera de R1, R2, R3, R4, R4, R5, o Ra, o cualquier anillo formado tomando juntos R1 y R2, R2 y R3, o R4 y R4, esta opcional e independientemente sustituido en un atomo de nitrogeno sustituible con RF;
cada Rf se selecciona independientemente de -(alquilo Ci-Ca), -(alquilen C0-Ca)-carbociclilo, -(alquilen C0-Ca)-heterociclilo, -S(O)i-2-(alquilo Ci-Ca), -S(O)i-2-(alquilen C0-Ca)-carbociclilo, -S(O)i-2-(alquilen C0-Ca)-heterociclilo, -C(O)-(alquilo Ci-Ca), -C(O)-(alquilen C0-Ca)-carbociclilo, -C(O)H, -C(O)-(alquilen C0-Ca)-heterociclilo, y -C(O)N(RD)(Re);
cualquier porcion carbociclflica o heterociclflica de R , R , R , R , R , R , R , cualquier porcion cicloalquflica de Ra, o cualquier sustituyente de R1, R2, R3, R4, R4, R5, o Ra, esta opcional e independientemente sustituido en un atomo de carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo de C1-C4, fluoroalquilo de C1-C4, -O-alquilo de C1-C4, -O-fluoroalquilo de C1-C4, =O, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), y -N(alquilo Ci-C4)2; y
cualquier porcion heterociclflica de R , R , R , R , R , R , R , o cualquier sustituyente heterociclflico de R , R , R3, R4, R4, R5, o Ra, esta opcionalmente sustituido en un atomo de nitrogeno sustituible con -alquilo de C1-C4, o -S(O)i-2-(alquilo C1-C4). El resto de las variables son como se describen y definen en la primera descripcion, o el primer, segundo, tercer, cuarto o quinto aspecto de la misma.
En un septimo aspecto de la primera descripcion, X es N. Las demas variables son como se describen y definen en la primera descripcion, o el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto o sexto aspecto de la misma.
En un octavo aspecto de la primera descripcion, R se selecciona de hidrogeno, halo, -(alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -Nr bRb, -C(O)NRBRB, -ORa, -(alquileno C0-C6)-carbociclilo, y -(alquileno C0-C6)-heterociclilo, en los que RA es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas fluoro. Las demas variables son como se describen y definen en la primera descripcion, o el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto o septimo aspecto de la misma.
En un noveno aspecto de la primera descripcion, R3 se selecciona de hidrogeno y -N(RB)(RB), en el que RB es hidrogeno. Las demas variables son como se describen y definen en la primera descripcion, o el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, septimo u octavo aspecto de la misma.
Una segunda descripcion es un compuesto de Formula Estructural (I), en la que R4 se selecciona de hidrogeno y -(alquilo C1-Ca); R4 se selecciona de hidrogeno, -(alquilo C2-C6) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y halo, -(cicloalquilo C3-Ca), -C(O)-(alquilo C1-Ca), -C(O)-(alquileno C1-Ca)-N(RD)(RE), y S(O)1-2RC; o R4 y R4 se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos en comun para formar un anillo de 4-6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroatomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S; RC es -(alquilo C1-Ca); y cada uno de RD y RE se selecciona independientemente de hidrogeno y -(alquilo C1-Ca). Las demas variables son como se describen y definen en la primera descripcion, o cualquier aspecto de la misma.
En un primer aspecto de la segunda descripcion, R4 se selecciona de hidrogeno, metilo, etilo y propilo; y R4 se selecciona de hidrogeno, etilo, propilo, ciclopropilo, -C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, y -S(O)2CH3. Las demas variables son como se describen y definen en la primera descripcion, o cualquier aspecto de la misma, o en la segunda descripcion.
En un segundo aspecto de la segunda descripcion, R4 se selecciona de hidrogeno y -(alquilo C1-Ca); R4 se selecciona de hidrogeno, -(alquilo C2-Ca), -(cicloalquilo C3-Ca), -C(O)-(alquilo C1-Ca), -C(O)-(alquileno C1-Ca)-N(RD)(RE), y S(O)1-2RC; RC es -(alquilo C1-Ca); y cada uno de RD y RE se selecciona independientemente de hidrogeno y -(alquilo C1-Ca). Las demas variables son como se describen y definen en la primera descripcion, o cualquier aspecto de la misma, o la segunda descripcion, o el primer aspecto de la misma.
Una tercera descripcion es un compuesto de Formula Estructural (I), en la que R1 se selecciona de hidrogeno, halo, -(alquilo C1-Ca) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -NRBRb , -C(O)n RbRb , -ORa, -(alquileno C0-Ca)-carbociclilo, y -(alquileno C0-Ca)-heterociclilo, en el que RA es alquilo de C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o mas fluoro. Las demas variables son como se describen y definen en la primera o segunda descripcion, o cualquier aspecto de las mismas.
En un primer aspecto de la tercera descripcion, X es C(R2). Las demas variables son como se describen y definen en la primera o segunda descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la tercera descripcion.
En un segundo aspecto de la tercera descripcion, R1 se selecciona de hidrogeno, fluor, cloro, CF3 y OCF3. Las demas variables son como se describen y definen en la primera o segunda descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la tercera descripcion, o el primer aspecto de la misma.
En un tercer aspecto de la tercera descripcion, R1 se selecciona de hidrogeno, halo, -(alquilo C1-Ca) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halo, y -ORA, en el que RA es alquilo de C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o mas fluoro. Las demas variables son como se describen y definen en la primera o segunda descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la tercera descripcion, o el primer o segundo aspecto de la misma.
En un cuarto aspecto de la tercera descripcion, R1 se selecciona de hidrogeno, fluoro, cloro, CF3, OCH3, OCF3, N(CH3)2 y NHCH3. Las demas variables son como se describen y definen en la primera o segunda descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la tercera descripcion, o el primer, segundo o tercer aspecto de la misma.
En un quinto aspecto de la tercera descripcion, R1 se selecciona de hidrogeno, halo, -(alquilo C1-Ca) opcionalmente sustituido con halo, -NRBRB , -C(O)NRbRb , -ORA, -(alquileno C0-Ca)-carbociclilo, y -(alquileno C0-Ca)-heterociclilo, en el que RA es alquilo de C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o mas fluoro. Las demas variables son como se describen y definen en la primera o segunda descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la tercera descripcion, o el primer, segundo, tercer o cuarto aspecto de la misma.
Una cuarta descripcion es un compuesto de Formula Estructural (I), en la que R1 y R2 se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno, en la que el anillo que comprende R1 y R2 esta opcionalmente sustituido en cualquier atomo de nitrogeno sustituible con alquilo de C1-C4; y opcionalmente sustituido en un atomo de carbono con NRBRB , en la que cada uno de RB y RB se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo de C1-Ca. Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda o tercera descripcion, o cualquier aspecto de las mismas.
En un primer aspecto de la cuarta descripcion, R1 y R2 se toman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar:
Figure imgf000007_0001
en la que “ >a a 1' representa un punto de union al atomo de carbono unido a R1, y ' ^ 2 ' representa un punto de union al atomo de carbono unido a R2. Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda o tercera descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la cuarta descripcion.
En un segundo aspecto de la cuarta descripcion, X es C(R2). Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda o tercera descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la cuarta descripcion, o el primer aspecto de la misma.
En un tercer aspecto de la cuarta descripcion, X es C(R2); y R1 y R2 se toman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar:
Figure imgf000007_0002
en la que “ ^ 1 ' representa un punto de union al atomo de carbono unido a R1, y “w \2 ” representa un punto de union al atomo de carbono unido a R2; y f es 0 o 1. Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda o tercera descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la cuarta descripcion, o el primer o segundo aspecto de la misma.
Una quinta descripcion es un compuesto de Formula Estructural (I), en la que R2 es -(alquileno C0-C6)-heterociclilo opcionalmente sustituido en un atomo de nitrogeno con -(alquilo C1-Ca); -(alquileno C0-C6)-carbociclilo; o -(alquilo C1-Ca) sustituido con NRBRB. Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda, tercera o cuarta descripcion, o cualquier aspecto de las mismas.
En un primer aspecto de la quinta descripcion, R2 es pirrolidinilo opcionalmente sustituido en un atomo de nitrogeno con alquilo de C1-C4 o bencilo. Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda, tercera o cuarta descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la quinta descripcion.
En un segundo aspecto de la quinta descripcion, X es C(R2). Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda, tercera o cuarta descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la quinta descripcion, o el primer aspecto de la misma.
En un tercer aspecto de la quinta descripcion, R2 es -(alquileno C0-Ca)-heterociclilo opcionalmente sustituido en un atomo de nitrogeno con -(alquilo C1-Ca) o -(alquileno C0-Ca)-carbociclilo. Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda, tercera o cuarta descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la quinta descripcion, o el primer o segundo aspecto de la misma.
Una sexta descripcion es un compuesto de Formula Estructural (I), en la que R2 y R3 se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar un heterociclilo, por ejemplo, un anillo heterociclflico que contiene nitrogeno, en la que el anillo que comprende R2 y R3 esta opcional e independientemente sustituido en cualquier atomo de nitrogeno sustituible con alquilo de C1-C4. Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda, tercera, cuarta o quinta descripcion, o cualquier aspecto de las mismas.
En un primer aspecto de la sexta descripcion, R2 y R3 se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar
Figure imgf000007_0003
en la que “ ut-^2” representa un punto de union al atomo de carbono unido a R2, y “^ 3 " representa un punto de union al atomo de carbono unido a R3. Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda, tercera, cuarta o quinta descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la sexta descripcion.
En un segundo aspecto de la sexta descripcion, R2 y R3 se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar
Figure imgf000008_0002
o
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en la que
Figure imgf000008_0004
representa un punto de union al atomo de carbono unido a R2, y ' ^ 3 ' representa un punto de union al atomo de carbono unido a R3; y f es 0 o 1. Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda, tercera, cuarta o quinta descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la sexta descripcion, o el primer aspecto de la misma.
Una septima descripcion es un compuesto de Formula Estructural (I), en la que R3 se selecciona de hidrogeno y -N(Rb)(Rb), en el que RB es hidrogeno y RB es -C(O)-(alquileno Co-C6)-heterociclilo o -C(O)-(alquileno C0-Ca)-N(Rd)(re). Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta o sexta descripcion, o cualquier aspecto de las mismas.
En un primer aspecto de la septima descripcion, R3 se selecciona de hidrogeno y
Figure imgf000008_0001
Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta o sexta descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la septima descripcion.
En un segundo aspecto de la septima descripcion, X es C(R2). Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta o sexta descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la septima descripcion, o el primer aspecto de la misma.
En un tercer aspecto de la septima descripcion, R3 se selecciona de hidrogeno y -N(Rb)(Rb), en el que RB es hidrogeno y RB es -C(O)-(alquileno Co-C6)-heterociclilo. Las demas variables son como se describen y definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta o sexta descripcion, o cualquier aspecto de las mismas, o la septima descripcion, o el primer o segundo aspecto de la misma.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es uno de los compuestos S4-14-5A, S4-14-5B, S4-14-7, S4-14-8, S4-14-9, S4-14-10, S4-14-11, S4-14-14A y S4-14-14B, expuestos en la Tabla 1, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. Tambien se describen los otros compuestos expuestos en la Tabla 1, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos Las denominaciones de los compuestos usadas en la Tabla 1 indican el esquema usado para preparar el compuesto. Por ejemplo, el Compuesto S8-4-3 se preparo de acuerdo con el Esquema 8 seleccionando la ruta y los reactivos apropiados.
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En un aspecto adicional de cualquiera de las descripciones anteriores, o cualquier aspecto de las mismas, cada RA se selecciona independientemente de hidrogeno, -(alquilo Ci-Ca), -(alquileno C0-Ca)-carbociclilo, -(alquileno C0-Ca)-heterociclilo, -S-(alquilo Ci-Ca), -S-(alquileno C0-Ca)-carbociclilo, -S-(alquileno C0-Ca)-heterociclilo, -C(O)-(alquilo Ci-Ca), -C(O)-(alquileno C0-Ca)-carbociclilo, -C(O)-(alquileno C0-Ca)-heterociclilo, y -C(o )n (Rd)(Re).
Los compuestos en la Tabla 1 contienen estereocentros para los que no esta indicada la estereoqufmica. Los compuestos de la invencion, como se definen en las reivindicaciones anejas, engloban todos los posibles diastereomeros resultantes de todas las posibles configuraciones en estos estereocentros.
El resto qufmico indicado cuando f es 0 en -N(RF)f-, en las formulas estructurales descritas en el presente documento, es -N(H)-. De forma analoga, cuando q es 0 en -(R8)q, significa que el atomo de carbono unido a -(R8)q esta unido a dos atomos de hidrogeno.
“Alquilo” significa un radical hidrocarbonado monovalente de cadena ramificada o lineal alifatico saturado opcionalmente sustituido que tiene el numero especificado de atomos de carbono. Por lo tanto, “alquilo (Ci-Ca)” significa un radical que tiene 1-6 atomos de carbono en una disposicion lineal o ramificada. “Alquilo (Ci-Ca)” incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
“Alquileno” significa un radical hidrocarbonado divalente de cadena ramificada o lineal alifatico saturado opcionalmente sustituido que tiene el numero especificado de atomos de carbono. Por lo tanto, “alquileno (C i-Ca)” significa un radical alifatico saturado divalente que tiene 1 -a atomos de carbono en una disposicion lineal, por ejemplo -[(CH2)n]-, en el que n es un numero entero de 1 a 6. “Alquileno (Ci-Ca)” incluye metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno. Alternativamente, “alquileno (Ci-Ca)” significa un radical saturado divalente que tiene 1 -a atomos de carbono en una disposicion ramificada, por ejemplo: -[(CH2CH2CH2CH2CH(CH3)]-, -[(CH2CH2CH2CH2C(CH3)2]-, o -[(CH2C(CH3)2CH(CH3))]-. Un alquileno de C3 ramificado especffico es
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y un alquileno de C4 especffico es
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“Arilo” o “aromatico” significa un sistema anular carbodclico aromatico monodclico o polidclico (por ejemplo, bidclico o tridclico). En una descripcion, “arilo” es un sistema monodclico o bidclico de 6 -12 miembros. Los sistemas arilo incluyen fenilo, naftalenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y antracenilo.
“Carbociclilo” significa un grupo cfclico, en el que todos los atomos del anillo en el anillo unido al resto del compuesto (tambien conocido como “primer anillo”) son atomos de carbono. “Carbociclilo” incluye anillos hidrocarbonados cfclicos alifaticos saturados o insaturados de 3-12 miembros, o anillos de arilo de a-12 miembros. Un resto carbociclilo puede ser monocfclico, bicfclico condensado, bicfclico con puente, bicfclico espiranico, o policfclico. Los carbociclilos monocfclicos son anillos hidrocarbonados cfclicos alifaticos saturados o insaturados, o anillos hidrocarbonados aromaticos, que tienen el numero especificado de atomos de carbono. Los carbociclilos monocfclicos incluyen cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo y fenilo.
Un carbociclilo bicfclico condensado tiene dos anillos que tienen dos atomos del anillo adyacentes en comun. El primer anillo es un carbociclilo monocfclico y el anillo condensado al primer anillo (tambien conocido como “segundo anillo”) es un carbociclilo monodclico o un heterociclilo monodclico.
Un carbociclilo bicfclico con puente tiene dos anillos que tienen tres o mas atomos del anillo adyacentes en comun. El primer anillo es un carbociclilo monocfclico y el segundo anillo es un carbociclilo monocfclico o un heterociclilo monocfclico.
Un carbociclilo bicfclico espiranico tiene dos anillos que tienen unicamente un atomo del anillo en comun. El primer anillo es un carbociclilo monocfclico y el segundo anillo es un carbociclilo monocfclico o un heterociclilo monocfclico. Los carbociclilos policfclicos tienen mas de dos anillos (por ejemplo, tres anillos que dan como resultado un sistema anular tricfclico), y los anillos adyacentes tienen al menos un atomo del anillo en comun. El primer anillo es un carbociclilo monocfclico y el resto de las estructuras de anillos son carbociclilos monocfclicos o heterociclilos monocfclicos. Los sistemas anulares policfclicos incluyen sistemas anulares condensados, con puente y espiranicos. Un sistema anular policfclico condensado tiene al menos dos anillos que tienen dos atomos del anillo adyacentes en comun. Un sistema anular policfclico espiranico tiene al menos dos anillos que tienen unicamente un atomo del anillo en comun. Un sistema anular policfclico con puente tiene al menos dos anillos que tienen tres o mas atomos del anillo adyacentes en comun.
“Cicloalquilo” significa un anillo hidrocarbonado dclico alifatico saturado. Por lo tanto, “cicloalquilo de C3-C7” significa un radical hidrocarbonado de un anillo hidrocarbonado cfclico alifatico saturado (de 3-7 miembros). Un cicloalquilo de C3-C7 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
“Cicloalqueno” significa un anillo hidrocarbonado cfclico alifatico que tiene uno o mas dobles enlaces en el anillo. “Cicloalquino” significa un anillo hidrocarbonado cfclico alifatico que tiene uno o mas triples enlaces en el anillo. “Hetero” se refiere al reemplazo de al menos un miembro de atomo de carbono en un sistema anular con al menos un heteroatomo seleccionado de N, S, y O. “Hetero” tambien se refiere al reemplazo de al menos un miembro de atomo de carbono en un sistema acfclico. Cuando un heteroatomo es S, puede estar opcionalmente mono- o dioxigenado (es decir, -S(O)- o -S(O)2-). Un sistema anular hetero o un sistema acfclico hetero puede tener 1, 2, 3 o 4 miembros de atomo de carbono reemplazados por un heteroatomo.
“Heterociclilo” significa un sistema anular alifatico o aromatico saturado o insaturado cfclico de 4-12 miembros que contiene 1, 2, 3, 4 o 5 heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el que el primer anillo comprende un heteroatomo anular. Cuando un heteroatomo es S, puede estar opcionalmente mono- o dioxigenado (es decir, -S(O)- o -S(O)2-). El heterociclilo puede ser monocfclico, bicfclico condensado, bicfclico con puente, bicfclico espiranico o policfclico.
“Heterociclilo saturado” significa un grupo heterociclilo alifatico sin ningun grado de insaturacion (es decir, ningun doble enlace o triple enlace). Puede ser monocfclico, bicfclico condensado, bicfclico con puente, bicfclico espiranico o policfclico.
Los ejemplos de heterociclilos saturados monocfclicos incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano, hexahidropirimidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolina, tiomorfolina, 1, 1 -dioxido de tiomorfolina, tetrahidro-2H-1,2-tiazina, 1,1 -dioxido de tetrahidro-2H-1,2-tiazina, isotiazolidina, 1, 1 -dioxido de isotiazolidina.
Un heterociclilo bicfclico condensado tiene dos anillos que tienen dos atomos del anillo adyacentes en comun. El primer anillo es un heterociclilo monocfclico y el segundo anillo es un carbociclilo monocfclico (tal como un cicloalquilo o fenilo) o un heterociclilo monocfclico. Por ejemplo, el segundo anillo es un cicloalquilo (C3-C6), tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Alternativamente, el segundo anillo es fenilo. Los ejemplos de heterociclilos bicfclicos condensados incluyen octahidrociclopenta[c]pirrolilo, indolina, isoindolina, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazol, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazol, octahidrobenzo[d]oxazol, octahidro-1H-benzo[d]imidazol, octahidrobenzo[d]tiazol, octahidrociclopenta[c]pirrol, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, y 3-azabiciclo[3.2.0]heptano.
Un heterociclilo bicfclico espiranico tiene dos anillos que tienen unicamente un atomo del anillo en comun. El primer anillo es un heterociclilo monocfclico y el segundo anillo es un carbociclilo monocfclico (tal como un cicloalquilo o fenilo) o un heterociclilo monocfclico. Por ejemplo, el segundo anillo es un cicloalquilo (C3-C6). Alternativamente, el segundo anillo es fenilo. Los ejemplos de heterociclilo bicfclico espiranico incluyen azaespiro[4.4]nonano, 7-azaespiro[4.4]nonano, azaespiro[4.5]decano, 8-azaespiro[4.5]decano, azaespiro[5.5]undecano, 3-azaespiro[5.5]undecano y 3,9-diazaespiro[5.5]undecano.
Un heterociclilo bicfclico con puente tiene dos anillos que tienen tres o mas atomos del anillo adyacentes en comun. El primer anillo es un heterociclilo monocfclico y el otro anillo es un carbociclilo monocfclico (tal como un cicloalquilo o fenilo) o un heterociclilo monocfclico. Los ejemplos de heterociclilos bicfclicos con puente incluyen azabiciclo[3.3.1]nonano, 3-azabiciclo[3.3.1]nonano, azabiciclo[3.2.1]octano, 3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-azabiciclo[3.2.1]octano y azabiciclo[2.2.2]octano, 2-azabiciclo[2.2.2]octano.
Los heterociclilos policfclicos tienen mas de dos anillos, en los que el primer anillo es un heterociclilo (por ejemplo, tres anillos que dan como resultado un sistema anular tricfclico) y anillos adyacentes que tienen al menos un atomo del anillo en comun y son heterociclilo o carbociclilo. Los sistemas anulares policfclicos incluyen sistemas anulares condensados, con puente y espiranicos. Un sistema anular policfclico condensado tiene al menos dos anillos que tienen dos atomos del anillo adyacentes en comun. Un sistema anular policfclico espiranico tiene al menos dos anillos que tienen unicamente un atomo del anillo en comun. Un sistema anular policfclico con puente tiene al menos dos anillos que tienen tres o mas atomos del anillo adyacentes en comun. Los ejemplos de heterociclilos policfclicos incluyen
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“Heteroarilo” o “anillo heteroaromatico” significa un radical de anillo monodclico o bidclico heteroaromatico monovalente de 5-12 miembros. Un heteroarilo contiene 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente de N, O, y S. Los heteroarilos incluyen furano, oxazol, tiofeno, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazina, 1,2,4-triazol, 1,1 -dioxido de 1,2,5-tiadiazol, 1-oxido de 1,2,5-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,3,5­ triazina, imidazol, isotiazol, isoxazol, pirazol, piridazina, piridina, N-oxido de piridina, pirazina, pirimidina, pirrol, tetrazol, y tiazol. Los anillos de heteroarilo bicfclicos incluyensistemas anulares condensados biciclo[4.4.0] y biciclo[4.3.0] tales como indolizina, indol, isoindol, indazol, bencimidazol, benztiazol, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, y pteridina.
“Halogeno” usado en el presente documento se refiere a fluor, cloro, bromo, o yodo.
“Alcoxi” significa un radical alquilo unido a traves de un atomo enlazante de oxfgeno. “Alcoxi (C1-C6)” incluye metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi y hexoxi.
Haloalquilo y halocicloalquilo incluyen grupos mono-, poli-, y perhaloalquilo, en los que cada halogeno se selecciona independientemente de fluor, cloro, y bromo.
“Halogeno” y “halo” se usan de forma intercambiable en el presente documento, y se refieren cada uno a fluor, cloro, bromo, o yodo.
“Fluoro” significa -F.
“Cloro” significa -Cl.
Como se usa en el presente documento, “alquilo (C1-C4) sustituido con fluoro” o “fluoroalquilo de C1-C4” significa un alquilo (C1-C4) sustituido con uno o mas grupos -F. Ejemplos de alquilo (C1-C4) sustituido con fluoro incluyen -CF3, -CH2CF3, -CH2CF2H, -CH2CH2F y -CH2CH2CF3.
“Hidroxialquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o mas hidroxilos. Hidroxialquilo incluye grupos mono-, poli-, y perhidroxialquilo. Los ejemplos de hidroxialquilos incluyen -CH2CH2OH y -CH2CH(OH)CH2OH.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invencion pueden contener restos “opcionalmente sustituidos”. En general, el termino “sustituido”, tanto si esta precedido por el termino “opcionalmente” como si no, significa que uno o mas hidrogenos del resto designado estan reemplazados por un sustituyente adecuado. A menos que se indique otra cosa, un grupo “opcionalmente sustituido” puede tener un sustituyente adecuado en cada posicion sustituible del grupo, y cuando mas de una posicion de una estructura determinada puede estar sustituida con mas de un sustituyente seleccionado entre un grupo especffico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posicion. Las combinaciones de sustituyentes previstas por la presente descripcion son preferentemente las que dan como resultado la formacion de compuestos estables o qmmicamente factibles. El termino “estable”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que basicamente no se alteran cuando se someten a las condiciones que permiten su produccion, deteccion, y, en ciertas realizaciones, su recuperacion, purificacion y uso para uno o mas de los fines que se describen en el presente documento.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un atomo de carbono sustituible de un grupo “opcionalmente sustituido” son independientemente halogeno; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que puede estar sustituido con R°; -CH=CHPh, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridilo, que puede estar sustituido con R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R>; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°;-(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(alquileno lineal o ramificado de C1-4)O-N(R°)2; o -(alquileno lineal o ramificado de C1-4)C(O)O-N(R°)2, en los que cada R° puede estar sustituido como se define posteriormente y es independientemente hidrogeno, alifatico de C1-6, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anillo de heteroarilo de 5-6 miembros), o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre, o, no obstante la definicion anterior, dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con su atomo o atomos intervinientes, forman un anillo mono- o bicfclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre, que puede estar sustituido como se define posteriormente.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado tomando dos apariciones independientes de R° junto con sus atomos intervinientes) son independientemente halogeno, -(CH2)0-2R\ -(haloR"), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR\ -(CH2)0-2CH(OR^)2; -O(haloR^), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R\ -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR -(CH2)0-2SR\ -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR\ -(CH2)0-2NR^2, -NO2, -S iR \ -OSiR^a, -C(O)SR\ -(alquileno lineal o ramificado de C%4)C(O)OR\ o -SSR\ en los que cada R^ esta sin sustituir o, cuando esta precedido por “halo”, esta sustituido unicamente con uno o mas halogenos, y se selecciona independientemente de alifatico de C1-4, -ChhPh, -O(CH2)0-iPh, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un atomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un atomo de carbono saturado de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, o -S(C(R*2))2-3S-, en los que cada aparicion independiente de R* se selecciona de hidrogeno, alifatico de C1-6 que puede estar sustituido como se define posteriormente, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o arilo de 5-6 miembros sin sustituir que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que estan unidos a carbonos sustituibles vecinales de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en el que cada aparicion independiente de R* se selecciona de hidrogeno, alifatico de C1-6 que puede estar sustituido como se define posteriormente, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o arilo de 5-6 miembros sin sustituir que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifatico de R* incluyen halogeno, -R\ -(haloR^), -OH, -OR\ -O(haloR^), -CN, -C(O)Oh , -C(O)OR\ -NH2 , -NHR\ -NR^, o -NO2, en los que cada R^ esta sin sustituir o, cuando esta precedido por “halo”, esta sustituido unicamente con uno o mas halogenos, y es independientemente alifatico de C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrogeno sustituible de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen -Rf , -NRf2, -C(O)Rf , -C(O)ORf , -C(O)C(O)Rf , -C(O)CH2C(O)Rf , -S(O^Rf , -S(O^NRf2, -C(S)NRf2, -C(NH)NRf2, o -N(Rf )S(O)2Rf ; en los que cada Rf es independientemente hidrogeno, alifatico de C1-6 que puede estar sustituido como se define posteriormente, -OPh sin sustituir, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o arilo de 5-6 miembros sin sustituir que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre, o, no obstante la definicion anterior, dos apariciones independientes de Rf , tomadas junto con su atomo o atomos intervinientes, forman un anillo mono- o bicfclico saturado, parcialmente insaturado, o arilo de 3-12 miembros sin sustituir que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifatico de Rf son
independientemente halogeno, -R\ -(haloR^), -OH, -OR\ -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR\ -NH2, -NHR\ -NR^, o -NO2, en los que cada R^ esta sin sustituir o, cuando esta precedido por “halo”, esta sustituido unicamente con uno o mas halogenos, y es independientemente C1-4 alifatico, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno, o azufre.
La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas como se definen en las reivindicaciones anejas. Tambien se describe una composicion farmaceutica que comprende uno o mas vehfculos y/o diluyentes farmaceuticamente aceptables y un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
“Vehuculo farmaceuticamente aceptable” y “diluyente farmaceuticamente aceptable” significan componentes no terapeuticos que son de una pureza y calidad suficientes para su uso en la formulacion de una composicion de la invencion que, cuando se administran de forma apropiada a un animal o ser humano, no producen por lo general ninguna reaccion adversa, y que se usan como vehfculo para una sustancia farmacologica (es decir, un compuesto de la presente invencion).
Tambien se incluyen sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion. Por ejemplo, se puede obtener una sal de acido de un compuesto de la presente invencion que contiene un grupo amina u otro grupo basico por reaccion del compuesto con un acido organico o inorganico adecuado, dando como resultado formas salinas anionicas farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de sales anionicas incluyen las sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, y trietyoduro.
Se pueden preparar sales de los compuestos de la presente invencion que comprenden un grupo funcional acido carboxflico u otro grupo funcional acido por reaccion con una base adecuada. Tal sal farmaceuticamente aceptable se puede preparar con una base que proporciona un cation farmaceuticamente aceptable, que incluye sales de metal alcalino (especialmente sodio y potasio), sales de metal alcalino-terreo (especialmente calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, asf como las sales preparadas a partir de bases organicas fisiologicamente aceptables tales como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procafna, dibencilpiperidina, deshidroabietilamina, N,N'-bisdeshidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, quinina, quinolina, y aminoacidos basicos tales como lisina y arginina.
La invencion tambien incluye diversos isomeros y las mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la presente invencion pueden existir en diversas formas estereoisomericas. Los estereoisomeros son compuestos que difieren unicamente en su disposicion espacial. Los enantiomeros son pares de estereoisomeros cuyas imagenes especulares no son superponibles, lo mas habitualmente debido a que contienen un atomo de carbono sustituido asimetricamente que actua como un centro quiral. “Enantiomero” significa uno de un par de moleculas que son imagenes especulares entre si y no son superponibles. Diastereomeros son estereoisomeros que no estan relacionados como imagenes especulares, lo mas habitualmente debido a que contienen dos o mas atomos de carbono sustituidos asimetricamente. “R” y “S” representan la configuracion de sustituyentes alrededor de uno o mas atomos de carbono quirales. Cuando un centro quiral no esta definido como R o S, esta presente un enantiomero puro o una mezcla de ambas configuraciones.
“Racemato” o “mezcla racemica” significa un compuesto de cantidades equimolares de dos enantiomeros, en el que tales mezclas no exhiben ninguna actividad optica; es decir, no giran el plano de la luz polarizada.
Los compuestos de la invencion se pueden preparar en forma de isomeros individuales mediante la sfntesis especffica del isomero o resolverse a partir de una mezcla isomerica. Las tecnicas de resolucion convencionales incluyen la formacion de una sal de una base libre de cada isomero de un par isomerico usando un acido opticamente activo (seguido de cristalizacion fraccionada y regeneracion de la base libre), la formacion de la sal de la forma acida de cada isomero de un par isomerico usando una amina opticamente activa (seguido de cristalizacion fraccionada y regeneracion del acido libre), la formacion de un ester o amida de cada uno de los isomeros de un par isomerico usando un acido, amina o alcohol opticamente puro (seguido de separacion cromatografica y eliminacion del auxiliar quiral), o la resolucion de una mezcla isomerica de un material de partida o un producto final usando diversos metodos cromatograficos bien conocidos.
Cuando la estereoqufmica de un compuesto descrito se nombra o representa mediante una estructura, el estereoisomero nombrado o representado es puro al menos en un 60%, 70%, 80%, 90%, 99% o 99,9% en peso con respecto a los demas estereoisomeros. Cuando un enantiomero individual se nombra o representa mediante una estructura, el enantiomero representado o nombrado es opticamente puro al menos en un 60%, 70%, 80%, 90%, 99% o 99,9% en peso. El porcentaje en peso de pureza optica es la relacion del peso del enantiomero que esta presente dividido entre el peso combinado del enantiomero que esta presente y el peso de su isomero optico.
“Cis” significa “del mismo lado”. “Trans” significa “en lados opuestos”. La denominacion “cis” se usa cuando dos sustituyentes tienen una relacion “arriba-arriba” o “abajo-abajo”. La denominacion “trans” se usa cuando dos sustituyentes tienen una relacion “arriba-abajo” o “abajo-arriba”. Por lo general, dos sustituyentes que son “cis” uno respecto al otro estan dispuestos en el mismo lado de la molecula. Cuando se usa el termino “cis” con respecto a un sistema anular condensado saturado o parcialmente saturado, se pretende que el termino indique que los dos atomos unidos a los atomos comunes del anillo son sustituyentes cis. Por ejemplo,
Figure imgf000018_0001
son diastereomeros cis de un resto que tiene la siguiente formula estructural:
Figure imgf000018_0002
La presente descripcion tambien proporciona el uso de los compuestos descritos en el presente documento en un metodo para el tratamiento o la prevencion de un sujeto con una enfermedad o trastorno sensible a tetraciclinas, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente descripcion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
“Enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina” se refiere a una enfermedad o trastorno que se puede tratar, prevenir, o de otro modo mejorar mediante la administracion de un compuesto de tetraciclina de la presente invencion. La enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina incluye infecciones, cancer, trastornos inflamatorios, enfermedad autoinmune, arteriosclerosis, ulceracion de la cornea, enfisema, artritis, osteoporosis, osteoartritis, esclerosis multiple, osteosarcoma, osteomielitis, bronquiectasia, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedades cutaneas y oculares, periodontitis, osteoporosis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, prostatitis, crecimiento e invasion tumoral, metastasis, diabetes, proteinuria diabetica, panbronquiolitis, aneurismas aorticos o vasculares, heridas en el tejido cutaneo, ojo seco, degradacion de huesos y cartflagos, malaria, envejecimiento, diabetes, apoplejfa vascular, trastornos neurodegenerativos, enfermedad cardfaca, diabetes juvenil, bronquitis aguda y cronica, sinusitis, e infecciones respiratorias, que incluyen el resfriado comun, granulomatosis de Wegener; dermatosis neutrofflica y otras enfermedades inflamatorias tales como dermatitis herpetiforme, vasculitis leucocitoclastica, lupus eritematoso ampolloso, psoriasis pustulosa, eritema elevatum diutinum; vitiligo, lupus eritematoso discoide; pioderma gangrenoso, psoriasis pustulosa, blefaritis, o meibomianitis, enfermedad de Alzheimer, maculopatia degenerativa; gastroenteritis y colitis aguda y cronica; cistitis y uretritis aguda y cronica; dermatitis aguda y cronica; conjuntivitis aguda y cronica, serositis aguda y cronica, pericarditis uremica; colecistitis aguda y cronica, fibrosis cistica, vaginitis aguda y cronica, uveitis aguda y cronica, reacciones a farmacos, picaduras de insectos, quemaduras y quemadura solar, trastorno de la masa osea, lesion pulmonar aguda, trastornos pulmonares cronicos, isquemia, apoplejfa o apoplejfa isquemica, heridas cutaneas, aneurisma aortico o vascular, retinopatfa diabetica, apoplejfa hemorragica, angiogenesis, y otros estados para los que se ha encontrado que los compuestos de tetraciclina son activos (veanse, por ejemplo, las Patentes U.S. nos 5.789.395; 5.834.450; 6.277.061 y 5.532.227).
Ademas, se describe el uso de los compuestos descritos en este documento en un metodo para tratar cualquier enfermedad o patologfa que se podrfa beneficiar de la modulacion de la expresion y/o funcion de oxido nftrico, metaloproteasas, mediadores y citocinas proinflamatorios, especies de oxfgeno reactivas, componentes de la respuesta inmune, que incluyen quimiotaxia, transformacion de linfocitos, retraso de la hipersensibilidad, produccion de anticuerpos, fagocitosis, y metabolismo oxidativo de fagocitos. Se describe ademas el uso de los compuestos descritos en este documento en: un metodo para tratar cualquier enfermedad o patologfa que se podrfa beneficiar de la modulacion de la expresion y/o funcion de protefna reactiva C, rutas de senalizacion (por ejemplo, ruta de senalizacion de FAK), y/o aumento de la expresion de la produccion de COX-2 y PGE2; y un metodo para tratar cualquier enfermedad o patologfa que se podrfa beneficiar de la inhibicion de la neovascularizacion.
Los compuestos de la invencion se pueden usar para prevenir o tratar enfermedades en mamfferos y veterinarias importantes tales como diarrea, infecciones del aparato urinario, infecciones cutaneas y de la estructura cutanea, incluyendo heridas, celulitis, y abscesos, infecciones de ofdos, nariz y garganta, y mastitis. Ademas, se describe el uso de los compuestos descritos en este documento en metodos para tratar neoplasias usando compuestos de tetraciclina descritos en este (van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686-6690 (1988)).
Las infecciones que se pueden tratar usando compuestos de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos incluyen infecciones cutaneas, infecciones GI, infecciones del aparato urinario, infecciones genitourinarias, infecciones del aparato respiratorio, infecciones sinusales, infecciones del ofdo medio, infecciones sistemicas, infecciones intraabdominales, pielonefritis, neumonfa, vaginosis bacteriana, dolor de garganta por estreptococos, prostatitis bacteriana cronica, infecciones ginecologicas y pelvicas, enfermedades bacterianas transmitidas por via sexual, infecciones oculares y oticas, colera, gripe, bronquitis, acne, psoriasis, rosacea, impetigo, malaria, enfermedades de transmision por via sexual que incluyen sffilis y gonorrea, enfermedad del Legionario, enfermedad de Lyme, y fiebre maculosa de las Montanas Rocosas, fiebre Q, tifus, peste bubonica, gangrena gaseosa, infecciones adquiridas en hospitales, leptospirosis, tosferina, carbunco e infecciones causadas por los agentes responsables de linfogranuloma venereo, conjuntivitis por inclusion, o psitacosis. Las infecciones pueden ser infecciones bacterianas, fungicas, parasitarias y virales (incluyendo las que son resistentes a otros compuestos de tetraciclina).
En una realizacion, la infeccion es una infeccion respiratoria. En un aspecto en particular, la infeccion respiratoria es la Neumonfa Bacteriana Adquirida en la Comunidad (CABP). En una realizacion mas particular, la infeccion respiratoria, por ejemplo, la CABP es causada por una bacteria seleccionada de S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenza, M. catarrhalis y Legionella pneumophila.
En otra realizacion, la infeccion es una infeccion cutanea. En un aspecto en particular, la infeccion cutanea es una infeccion cutanea bacteriana aguda y de la estructura cutanea (ABSSSI). En una realizacion mas particular, la infeccion cutanea, por ejemplo ABSSSI esta causada por una bacteria seleccionada de S. aureus, CoNS, S. pyogenes, S. agalactiae, E. faecalis y E. faecium.
En una realizacion, la infeccion puede estar causada por una bacteria (por ejemplo, una bacteria anaerobica o aerobica).
En otra realizacion, la infeccion esta causada por una bacteria grampositiva. En un aspecto especffico de esta realizacion, la infeccion esta causada por una bacteria grampositiva seleccionada entre la clase Bacilli, que incluyen Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bacillus spp., Listeria spp.; filo Actinobacterias, que incluyen Propionibacterium spp., Corynebacterium spp., Nocardia spp., Actinobacteria spp., y clase Clostridia, que incluye Clostridium spp.
En otra realizacion, la infeccion esta causada por una bacteria grampositiva seleccionada de S. aureus, CoNS, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, E. faecalis y E. faecium..
En otra realizacion, la infeccion esta causada por una bacteria gramnegativa. En un aspecto de esta realizacion, la infeccion esta causada por un filo Proteobacteria (por ejemplo, Betaproteobacteria y Gammaproteobacteria), que incluyen Escherichia coli, Salmonella, Shigella, otras Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Moraxella, Helicobacter, Stenotrophomonas, Bdellovibrio, bacterias de acido acetico, Legionella o alfa-proteobacteria, tal como Wolbachia. En otro aspecto, la infeccion esta causada por una bacteria gramnegativa seleccionada de cianobacterias, espiroquetas, bacterias verdes sulfurosas o bacterias verdes no sulfurosas. En un aspecto especffico de esta realizacion, la infeccion esta causada por una bacteria gramnegativa seleccionada de Enterobactericeae (por ejemplo, E. coli, Klebsiella pneumoniae, que incluyen las que contienen p-lactamasas y/o carbapenemasas de amplio espectro), Bacteroidetes (por ejemplo, Bacteroides fragilis), Vibrionaceae (Vibrio cholerae), Pasteurellaceae (por ejemplo, Haemophilus influenzae), Pseudomonadaceae (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa), Neisseriaceae (por ejemplo, Neisseria meningitidis), Rickettsiae, Moraxellaceae (por ejemplo, Moraxella catarrhalis), cualquier especie de Proteeae, Acinetobacter spp., Helicobacter spp., y Campylobacter spp. En una realizacion particular, la infeccion esta causada por bacterias gramnegativas seleccionadas del grupo que consiste en Enterobacteriaceae (por ejemplo, E. coli, Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas, y Acinetobacter spp. En otra realizacion, la infeccion esta causada por un organismo seleccionado dl grupo que consiste en K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, M. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S. aureus, y E. faecalis.
En otra realizacion, la infeccion esta causada por una bacteria gramnegativa seleccionada de H. influenza, M. catarrhalis y Legionella pneumophila.
En una realizacion, la infeccion esta causada por un organismo que crece intracelularmente como parte de su proceso de infeccion.
En otra realizacion, la infeccion esta causada por un organismo seleccionado del grupo que consiste en el orden Rickettsiales; filo Chlamydiae; orden Chlamydiales; Legionella spp.; clase Mollicutes, que incluyen Mycoplasma spp. (por ejemplo Mycoplasma pneumoniae); Mycobacterium spp. (por ejemplo Mycobacterium tuberculosis); y filo Spriochaetales (por ejemplo Borrelia spp. and Treponema spp.).
En otra realizacion, la infeccion esta causada por un organismo de Biodefensa de Categorfa A como se describe en http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp. Los ejemplos de organismos de Categorfa A incluyen Bacillus anthracis (carbunco), Yersinia pestis (peste), Clostridium botulinum (botulismo) o Francisella tularensis (tularemia). En otra realizacion, la infeccion es una infeccion por Bacillus anthracis. La “infeccion por Bacillus anthracis" incluye cualquier estado, enfermedades, o trastornos causados o que resultan de la exposicion o supuesta exposicion a Bacillus anthracis u otro miembro del grupo de bacterias Bacillus cereus.
Las infecciones adicionales que se pueden tratar usando compuestos de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos incluyen carbunco, botulismo, peste bubonica, y tularemia.
En otra realizacion, la infeccion esta causada por un organismo de Biodefensa de Categorfa B como se describe en http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp. Los ejemplos de organismos de Categorfa B incluyen Brucella spp, Clostridium perfringens, Salmonella spp., Escherichia coli O157:H7, Shigella spp., Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetii, enterotoxina B estafilococica, Rickettsia prowazekii, Vibrio cholerae, y Cryptosporidium parvum.
Las infecciones adicionales que se pueden tratar usando compuestos de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos incluyen brucelosis, Clostridium perfringens, enfermedades de transmision por alimentos, enfermedad de los caballos, melioidosis, psitacosis, fiebre Q, y enfermedades transmitidas por el agua.
En aun otra realizacion, la infeccion puede estar causada por uno o mas de un organismo descrito anteriormente. Los ejemplos de tales infecciones incluyen infecciones intraabdominales (a menudo una mezcla de una especie gramnegativa como E. coli y una anaerobia como B. fragilis), pie diabetico (diversas combinaciones de Streptococcus, Serratia, Staphylococcus and Enterococcus spp., anaerobias (S.E. Dowd, et al., PloS one 2008;3:e3326) y enfermedad respiratoria (especialmente en pacientes que tienen infecciones cronicas como fibrosis cfstica - por ejemplo, S. aureus mas P. aeruginosa o H. influenzae, patogenos atfpicos), heridas y abscesos (diversas bacterias gramnegativas y grampositivas, principalmente MSSA/MRSA, estafilococos negativos para coagulasa, enterococos, Acinetobacter, P. aeruginosa, E. coli, B.fragilis), e infecciones del torrente sangufneo (un 13% eran polimicrobianas (H. Wisplinghoff, et al., Clin. Infect. Dis. 2004; 39:311-317)).
En una realizacion, la infeccion esta causada por un organismo resistente a uno o mas antibioticos.
En otra realizacion, la infeccion esta causada por un organismo resistente a tetraciclina o cualquier miembro de primera y segunda generacion de antibioticos de tetraciclina (por ejemplo, doxiciclina o minociclina).
En otra realizacion, la infeccion esta causada por un organismo resistente a meticilina.
En otra realizacion, la infeccion esta causada por un organismo resistente a vancomicina.
En otra realizacion, la infeccion esta causada por un organismo resistente a una quinolona o fluoroquinolona.
En otra realizacion, la infeccion esta causada por un organismo resistente a tigeciclina o cualquier otro derivado de tetraciclina. En una realizacion particular, la infeccion esta causada por un organismo resistente a tigeciclina.
En otra realizacion, la infeccion esta causada por un organismo resistente a un antibiotico p-lactamico o cefalosporfnico, o un organismo resistente a penems o carbapenems.
En otra realizacion, la infeccion esta causada por un organismo resistente a un peptido antimicrobiano o a un tratamiento terapeutico biosimilar. Los peptidos antimicrobianos (tambien denominados peptidos de defensa del huesped) son un componente conservado de forma evolutiva de la respuesta inmune innata, y se encuentran entre todas las clases de vida. En este caso, peptido antimicrobiano se refiere a cualquier molecula de origen natural o cualquier molecula semi/sintetica que son analogos de peptidos anionicos, peptidos a-helicoidales cationicos lineales, peptidos cationicos enriquecidos en aminoacidos especfficos (es decir, ricos en prolina, arginina, fenilalanina, glicina, triptofano), y peptidos anionicos y cationicos que contienen cistefna y forman enlaces disulfuro. En otra realizacion, la infeccion esta causada por un organismo resistente a macrolidos, lincosamidas, antibioticos de estreptogramina, oxazolidinonas, y pleuromutilinas.
En otra realizacion, la infeccion esta causada por un organismo resistente a PTK0796 (7-dimetilamino, 9-(2,2-dimetilpropil)-aminometilciclina).
En otra realizacion, la infeccion esta causada por un patogeno resistente a multiples farmacos (que tienen resistencia intermedia o total a dos o mas antibioticos).
En otras descripciones, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina no es una infeccion bacteriana. En una descripcion, los compuestos de tetraciclina de la invencion son basicamente no antibacterianos. Por ejemplo, los compuestos no antibacterianos de la descripcion pueden tener valores de MIC superiores a aproximadamente 4 pg/ml (tal como se mide con ensayos conocidos en la tecnica y/o el ensayo descrito mas adelante. En otra realizacion, los compuestos de tetraciclina descritos en este documento tienen efectos tanto antibacterianos como no antibacterianos.
La enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina tambien incluye enfermedades o trastornos asociados con estados asociados a proceso inflamatorio (IPAS). La expresion “estado asociado a proceso inflamatorio” incluye estados en los que la inflamacion o factores inflamatorios (por ejemplo, metaloproteinasas de la matriz (MMPs), oxido nftrico (NO), TNF, interleucinas, protefnas del plasma, sistemas de defensa celular, citocinas, metabolitos de lfpidos, proteasas, radicales toxicos, moleculas de adhesion) estan implicados o estan presentes en una zona en cantidades aberrantes, por ejemplo en cantidades que pueden ser ventajosas para alterar, por ejemplo, para beneficiar al sujeto. El proceso inflamatorio es la respuesta del tejido vivo al dano. La causa de inflamacion se puede deber a dano ffsico, sustancias qufmicas, microorganismos, necrosis tisular, cancer u otros agentes. La inflamacion aguda es de duracion corta, durando solamente unos pocos dfas. Sin embargo, si es de duracion mas larga, entonces se puede denominar inflamacion cronica.
Los IPAS incluyen trastornos inflamatorios. Los trastornos inflamatorios por lo general se caracterizan por calor, enrojecimiento, hinchazon, dolor y perdida de funcion. Los ejemplos de causas de trastornos inflamatorios incluyen infecciones microbianas (por ejemplo, infecciones por bacterias y hongos), agentes ffsicos (por ejemplo, quemaduras, radiacion, y traumatismo), agentes qufmicos (por ejemplo, toxinas y sustancias causticas), necrosis tisular y diversos tipos de reacciones inmunologicas.
Los ejemplos de trastornos inflamatorios que se pueden tratar usando los compuestos descritos en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, infecciones agudas y cronicas (bacterianas y fungicas, que incluyen difteria y pertussis); bronquitis aguda y cronica, sinusitis, e infecciones respiratorias superiores, que incluyen el resfriado comun; gastroenteritis y colitis aguda y cronica; trastorno intestinal inflamatorio; cistitis y uretritis aguda y cronica; vasculitis; septicemia; nefritis; pancreatitis; hepatitis; lupus; trastornos cutaneos inflamatorios que incluyen, por ejemplo, eccema, dermatitis, psoriasis, pioderma gangrenosa, acne rosacea, y dermatitis aguda y cronica; conjuntivitis aguda y cronica; serositis aguda y cronica (pericarditis, peritonitis, sinovitis, pleuritis y tendinitis); pericarditis uremica; colecistitis aguda y cronica; vaginitis aguda y cronica; uveitis aguda y cronica; reacciones a farmacos; picaduras de insectos; quemaduras (termicas, qufmicas, y electricas); y quemadura solar.
Los IPAS tambien incluyen estados asociados a metaloproteinasas de la matriz (MMPAS). Los MMPAS incluyen estados caracterizados por cantidades aberrantes de las MMP o actividad de MMP. Los ejemplos de estados asociados a metaloproteinasas de la matriz (“MMPAS”) que se pueden tratar usando co mpuestos de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, incluyen arteriosclerosis, ulceracion de la cornea, enfisema, osteoartritis, esclerosis multiple (Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44: 35-46; Chandler et al., J. Neuroimmunol. 1997, 72: 155-71), osteosarcoma, osteomielitis, bronquiectasia, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedades cutaneas y oculares, periodontitis, osteoporosis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, trastornos inflamatorios, crecimiento e invasion tumoral (Stetler-Stevenson et al., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9: 541-73; Tryggvason et al., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907: 191-217; Li et al., Mol. Carcillog. 1998, 22: 84-89)), metastasis, lesion pulmonar aguda, apoplejia, isquemia, diabetes, aneurismas aorticos o vasculares, heridas en el tejido cutaneo, ojo seco, degradacion de huesos y cartilagos (Greenwald et al., Bone 1998, 22:33-38; Ryan et al., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8: 238- 247). Otros MMPAS incluyen los que se describen en las Patentes U.S. nos 5.459.135; 5.321.017; 5.308.839; 5.258.371; 4.935.412; 4.704.383, 4.666.897, y RE 34.656.
Los IPAS tambien pueden incluir trastornos que se describen en las Patentes U.S. nos 5.929.055; y 5.532.227.
La enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina tambien incluye enfermedades o trastornos asociados con estados asociados con NO. La expresion “estados asociados con NO” incluye estados que implican o estan asociados con el oxido nftrico (NO) u oxido nftrico sintasa inducible (iNOS). El estado asociado con NO incluye estados que se caracterizan por cantidades aberrantes de NO y/o iNOS. En una descripcion, el estado asociado con NO se puede tratar mediante la administracion de un compuesto de tetraciclina descrito en este documento. Los trastornos, enfermedades y estados que se describen en las Patente U.S. nos 6.231.894; 6.015.804; 5.919.774; y 5.789.395 tambien se incluyen como estados asociados con NO.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con estados asociados con NO que se pueden tratar usando los compuestos descritos en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos incluyen malaria, envejecimiento, diabetes, apoplejfa vascular, trastornos neurodegenerativos (enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington), enfermedad cardfaca (lesion asociada a reperfusion despues de infarto), diabetes juvenil, trastornos inflamatorios, osteoartritis, artritis reumatoide, infecciones agudas, recurrentes y cronicas (bacterianas, virales y fungicas); bronquitis aguda y cronica, sinusitis, e infecciones respiratorias, que incluyen el resfriado comun; gastroenteritis y colitis aguda y cronica; cistitis y uretritis aguda y cronica; dermatitis aguda y cronica; conjuntivitis aguda y cronica; serositis aguda y cronica (pericarditis, peritonitis, sinovitis, pleuritis y tendinitis); pericarditis uremica; colecistitis aguda y cronica; fibrosis cfstica, vaginitis aguda y cronica; uveitis aguda y cronica; reacciones a farmacos; picaduras de insectos; quemaduras (termicas, qufmicas, y electricas); y quemadura solar. La enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina puede ser como alternativa cancer. Los ejemplos de canceres que se pueden tratar usando los compuestos descritos en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos incluyen todos los tumores solidos, es decir, carcinomas, por ejemplo adenocarcinomas, y sarcomas. Los adenocarcinomas son carcinomas derivados del tejido glandular o en los que las celulas tumorales forman estructuras glandulares reconocibles. Los sarcomas incluyen ampliamente tumores cuyas celulas estan incrustadas en una sustancia fibrilar homogenea similar al tejido conjuntivo embrionario. Los ejemplos de carcinomas que se pueden tratar incluyen carcinomas de la prostata, mama, ovario, testfculo, pulmon, colon, y mama. El tratamiento no se limita a estos tipos de tumores, sino que se extienden a cualquier tumor solido derivado de cualquier sistema organico. Los ejemplos de canceres que se pueden tratar incluyen cancer de colon, cancer de vejiga, cancer de mama, melanoma, carcinoma de ovarios, carcinoma de prostata, y cancer de pulmon. Los compuestos descritos en este documento tambien pueden usar en metodos para causar la inhibicion del crecimiento del cancer en adenocarcinomas, tales como, por ejemplo, los de la prostata, mama, rinon, ovario, testfculos, y colon. En una descripcion, los canceres tratados incluyen aquellos descritos en las Patentes U.S. nos 6.100.248; 5.843.925; 5.837.696; o 5.668.122.
Como alternativa, los compuestos de tetraciclina descritos en este documento pueden ser utiles para prevenir o reducir la probabilidad de reaparicion del cancer, por ejemplo, para tratar el cancer residual despues de reseccion quirurgica o terapia de radiacion. Los compuestos de tetraciclina utiles de acuerdo con la presente descripcion son especialmente ventajosos ya que son basicamente no toxicos en comparacion con otros tratamientos para el cancer. En una descripcion mas, los compuestos descritos en este documento se administran en combinacion con terapia convencional para el cancer, tal como quimioterapia.
Los ejemplos de estados sensibles a tetraciclina que se pueden tratar usando los compuestos descritos en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos tambien incluyen trastornos neurologicos que incluyen trastornos tanto neuropsiquiatricos como neurodegenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer, demencias relacionadas con la enfermedad de Alzheimer (tal como enfermedad de Pick), enfermedad de Parkinson y otras enfermedades de cuerpos difusos de Lewy, demencia senil, enfermedad de Huntington, sfndrome de Gilles de la Tourette, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), paralisis supranuclear progresiva, epilepsia, y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; trastornos de la funcion autonoma tales como hipertension y trastornos del sueno, y trastornos neuropsiquiatricos, tales como depresion, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, psicosis de Korsakoff, mania, trastornos de ansiedad, o trastornos de fobia; trastornos de aprendizaje o memoria, por ejemplo amnesia o perdida de memoria relacionada con la edad, trastorno por deficit de atencion, trastorno distfmico, trastorno depresivo mayor, mania, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por uso de sustancias psicoactivas, ansiedad, fobias, trastorno por panico, asf como trastorno afectivo bipolar, por ejemplo trastorno (BP-1) afectivo bipolar severo (estado de animo), trastornos neurologicos afectivos bipolares, por ejemplo migrana y obesidad. Los trastornos neurologicos adicionales incluyen, por ejemplo, los enumerados en el Manual de Diagnostico y Estadfstico de Trastornos Mentales (DSM) de la Asociacion de Psiquiatrfa Americana.
En otra descripcion, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina es la diabetes. La diabetes que se puede tratar usando los compuestos descritos en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos incluye diabetes juvenil, diabetes mellitus, diabetes de tipo I, o diabetes de tipo II. En una descripcion mas, la glicosilacion de protefnas no se ve afectada por la administracion de los compuestos de tetraciclina descritos en este documento.
En otra descripcion, el compuesto de tetraciclina descrito en este documento se administra en combinacion con terapias diabeticas convencionales, tales como terapia con insulina.
En otra descripcion, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina es un trastorno de la masa osea. Los trastornos de la masa osea que se pueden tratar usando los compuestos descritos en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos incluyen trastornos en los que los huesos de los sujetos padecen trastornos y estados en los que es ventajosa la formacion, reparacion o remodelacion de hueso. Como ejemplos de trastornos de la masa osea se incluyen osteoporosis (por ejemplo, una disminucion de la resistencia y la densidad osea), fracturas de huesos, formacion de hueso asociada con procedimientos quirurgicos (por ejemplo, reconstruccion facial), osteogenesis imperfecta (enfermedad de hueso fragil), hipofosfatasia, enfermedad de Paget, displasia fibrosa, osteopetrosis, enfermedad de mieloma oseo, y la supresion de calcio en el hueso, tal como aquella que esta relacionada con hiperparatiroidismo primario. Los trastornos de la masa osea incluyen todos los estados en los que la formacion, reparacion o remodelacion del hueso es ventajosa para el sujeto, asf como todos los otros trastornos asociados con los huesos o sistema esqueletico de un sujeto que se pueden tratar con los compuestos de tetraciclina descritos en este documento. En una descripcion mas, los trastornos de la masa osea incluyen los que se describen en las Patentes U.S. nos 5.459.135; 5.231.017; 5.998.390; 5.770.588; RE 34.656; 5.308.839; 4.925.833; 3.304.227; y 4.666.897.
En otra descripcion, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina es la lesion pulmonar aguda. Las lesiones pulmonares agudas que se pueden tratar usando los compuestos descritos en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos incluyen sfndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), sfndrome post-bombeo (PPS), y traumatismo. El traumatismo incluye cualquier lesion al tejido vivo causada por un agente o suceso extrfnseco. Los ejemplos de traumatismo incluyen lesiones por aplastamiento, contacto con una superficie dura, o corte u otro dano a los pulmones.
La enfermedad o trastornos sensibles a tetraciclina tambien incluyen trastornos pulmonares cronicos. Los ejemplos de trastornos pulmonares cronicos que se pueden tratar usando los compuestos descritos en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos incluyen asma, fibrosis cfstica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), y enfisema. En una descripcion mas, los trastornos pulmonares agudos y/o cronicos que se pueden tratar usando los compuestos descritos en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos incluyen los que se describen en las Patentes U.S. nos 5.977.091; 6.043.231; 5.523.297; y 5.773.430.
En otra descripcion mas, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina es isquemia, apoplejfa, o apoplejfa isquemica.
En una descripcion mas, los compuestos de tetraciclina descritos en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos se pueden usar para tratar tales trastornos como se ha descrito anteriormente y en las Patentes U.S. nos 6.231.894; 5.773.430; 5.919.775 y 5.789.395.
En todavfa una descripcion adicional, los compuestos de tetraciclina descritos en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos se pueden usar para tratar el dolor, por ejemplo dolor inflamatorio, nocirreceptivo o neuropatico. El dolor puede ser agudo o cronico.
En otra descripcion, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina es una herida cutanea. Tambien se describen compuestos descritos en este documento para uso en un metodo para mejorar la respuesta de curacion del tejido epitelializado (por ejemplo, piel, mucosas) a la lesion traumatica aguda (por ejemplo, corte, quemadura, rasguno, etc.). El metodo incluye el uso de un compuesto de tetraciclina descrito en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para mejorar la capacidad del tejido epitelializado para curar heridas agudas. El metodo puede aumentar la tasa de acumulacion de colageno del tejido en curacion. El metodo tambien puede disminuir la actividad proteolftica en el tejido epitelializado mediante la disminucion de la actividad colagenolftica y/o gelatinolftica de las MMP. En una descripcion mas, el compuesto de tetraciclina descrito en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra a la superficie de la piel (por ejemplo, por via topica). En una descripcion mas, el compuesto de tetraciclina descrito en este documento o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se usa para tratar una herida cutanea, y otros trastornos tal como se describe, por ejemplo, en las Patentes U.S. nos 5.827.840; 4.704.383; 4.935.412; 5.258.371; 5.308.839. 5.459.135; 5.532.227; y 6.015.804.
En otra descripcion mas, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina es un aneurisma aortico o vascular en el tejido vascular de un sujeto (por ejemplo, un sujeto que padece o esta en riesgo de padecer un aneurisma aortico o vascular). El compuesto de tetraciclina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede ser eficaz para reducir el tamano del aneurisma vascular o se puede administrar al sujeto antes del inicio del aneurisma vascular de modo que se previene el aneurisma. En una descripcion, el tejido vascular es una arteria, por ejemplo la aorta, por ejemplo la aorta abdominal. En una descripcion mas, los compuestos de tetraciclina descritos en este documento se usan para tratar trastornos que se describen en las Patentes U.S. nos 6.043.225 y 5.834.449.
Los compuestos de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos se pueden usar solos o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos en los usos descritos en las reivindicaciones anejas.
La expresion “en combinacion con” otro agente o tratamiento terapeutico incluye coadministra cion del compuesto de tetraciclina y con el otro agente o tratamiento terapeutico ya sea como una unica forma de dosificacion de combinacion o como multiples formas de dosificacion separadas; primero la administracion del compuesto de tetraciclina seguido del otro agente o tratamiento terapeutico; y primero la administracion del otro agente o tratamiento terapeutico seguido del compuesto de tetraciclina.
El otro agente terapeutico puede ser cualquier agente que se conoce en la tecnica para tratar, prevenir, o reducir los sfntomas de una enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina. La eleccion del agente o agentes terapeuticos adicionales se basa en la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina en particular que se esta tratando. Tal eleccion esta dentro del conocimiento de un medico que trata. Ademas, el otro agente terapeutico puede ser cualquier agente beneficioso para el paciente cuando se administra en combinacion con la administracion de un compuesto de tetraciclina.
Los compuestos de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos se pueden usar solos o en combinacion con uno o mas antibioticos y/o inmunomoduladores (por ejemplo, acido desoxicolico, Macrokine, Abatacept, Belatacept, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab pegol, Afelimomab, Golimumab, y FKBP/Ciclofilina/Calcineurina: Tacrolimus, Ciclosporina, Pimecrolimus).
Como se usa en el presente documento, el termino “sujeto” se refiere a un mairnfero con necesidad de tratamiento o prevencion, por ejemplo animales de companfa (por ejemplo, perros, gatos), animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas). Por lo general, el sujeto es un ser humano con necesidad del tratamiento especificado.
Como se usa en el presente documento, el termino “tratar” o 'tratamiento” se refiere a la obtencion del efecto farmacologico y/o fisiologico deseado. El efecto puede incluir conseguir, parcial o basicamente, uno o mas de los siguientes resultados: reduccion parcial o total de la extension de la enfermedad, trastorno o sfndrome; recuperacion o mejora de un sfntoma o indicador clfnico asociado con el trastorno; retraso, inhibicion o disminucion de la probabilidad de la progresion de la enfermedad, trastorno o sfndrome.
Como se usa en el presente documento, “prevenir” o “prevencion” se refiere a reduccion de la probabilidad del inicio o desarrollo de la enfermedad, trastorno o sfndrome.
“Cantidad eficaz” se refiere a la cantidad de agente de compuesto activo que provoca la respuesta biologica deseada en un sujeto. En una realizacion, la cantidad eficaz de un compuesto de la invencion es de aproximadamente 0,01 mg/kg/dfa a aproximadamente 1000 mg/kg/dfa, de aproximadamente 0,1 mg/kg/dfa a aproximadamente 100 mg/kg/dfa, o de aproximadamente 0,5 mg/kg/dfa a aproximadamente 50 mg/kg/dfa.
Tambien se describe el procedimiento para preparar la composicion, que comprende mezclar uno o mas de los compuestos descritos en este documento y un vehfculo farmaceuticamente aceptable opcional; e incluye las composiciones que resultan de tal procedimiento, procedimiento el cual incluye tecnicas farmaceuticas convencionales.
Las composiciones de la invencion incluyen formulaciones oculares, orales, nasales, transdermicas, topicas con o sin oclusion, intravenosas (tanto bolo como infusion), inhalables, e inyeccion (por via intraperitoneal, por via subcutanea, por via intramuscular, por via intratumoral, o por via parenteral). La composicion se puede presentar en una unidad de dosificacion tal como un comprimido, pfldora, capsulas, polvo, granulo, liposoma, resina de intercambio ionico, disolucion ocular esteril, o dispositivo de administracion ocular (tal como una lente de contacto que facilita la liberacion inmediata, liberacion temporalizada, o liberacion sostenida), disolucion o suspension parenteral, aerosol o pulverizacion lfquida de dosis medida, gota, ampolla, dispositivo autoinyector, o supositorio; para administracion por via ocular, por via oral, por via intranasal, por via sublingual, por via parenteral, o por via rectal, o por inhalacion o insuflamiento.
Las composiciones de la invencion adecuadas para administracion oral incluyen formas solidas tales como pfldoras, comprimidos, comprimidos encapsulados, capsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberacion inmediata, liberacion temporalizada, y liberacion sostenida), granulos y polvos; y formas lfquidas tales como disoluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Las formas utiles para administracion ocular incluyen disoluciones esteriles o dispositivos de administracion ocular. Las formas utiles para administracion parenteral incluyen disoluciones, emulsiones y suspensiones esteriles.
Las composiciones de la invencion se pueden administrar en una forma adecuada para administracion una vez a la semana o una vez al mes. Por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo se puede adaptar para proporcionar una preparacion de deposito para inyeccion intramuscular (por ejemplo, una sal de decanoato) o para proporcionar una disolucion para administracion oftalmica.
La forma de dosificacion que contiene la composicion de la invencion contiene una cantidad eficaz del ingrediente activo necesaria para proporcionar un efecto terapeutico. La composicion puede contener de aproximadamente 5.000 mg a aproximadamente 0,5 mg (preferentemente, de aproximadamente 1.000 mg a aproximadamente 0,5 mg) de un compuesto de la invencion o forma de sal del mismo, y se puede componer en cualquier forma adecuada para el modo de administracion seleccionado. La composicion se puede administrar de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces al dfa. Se puede usar administracion diaria o administracion post-periodica.
Para administracion oral, la composicion se presenta preferentemente en forma de un comprimido o capsula que contiene, por ejemplo, 500 a 0,5 miligramos del compuesto activo. Las dosificaciones variaran dependiendo de factores asociados con el paciente en particular que se esta tratando (por ejemplo, edad, peso, dieta, y tiempo de administracion), la gravedad de la afeccion que se esta tratando, el compuesto que se esta usando, el modo de administracion, y la concentracion de la preparacion.
La composicion oral se formula preferentemente como una composicion homogenea, en la que el principio activo se dispersa uniformemente a traves de toda la mezcla, que se puede subdividir facilmente en unidades de dosificacion que contienen cantidades iguales de un compuesto de la invencion. Preferentemente, las composiciones se preparan mezclando un compuesto de la invencion (o sal farmaceuticamente aceptable del mismo) con uno o mas vehfculos farmaceuticos opcionalmente presentes (tal como un almidon, azucar, diluyente, agente de granulacion, lubricante, deslizante, agente ligante, y agente disgregante), uno o mas excipientes farmaceuticos inertes opcionalmente presentes (tal como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes, y jarabe), uno o mas ingredientes de formacion de comprimidos convencionales opcionalmente presentes (tal como almidon de mafz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, acido estearico, estearato de magnesio, fosfato dicalcico, y cualquiera de una diversidad de gomas), y un diluyente opcional (tal como agua).
Los agentes aglutinantes incluyen almidon, gelatina, azucares naturales (por ejemplo, glucosa y beta-lactosa), edulcorantes de mafz y gomas naturales y sinteticas (por ejemplo, goma arabiga y tragacanto). Los agentes disgregantes incluyen almidon, metilcelulosa, goma de agar, y bentonita.
Los comprimidos y capsulas representan una forma de unidad de dosificacion oral ventajosa. Los comprimidos pueden estar revestidos con azucar o revestidos con pelfcula usando tecnicas convencionales. Los comprimidos tambien se pueden revestir o de otro modo mezclar para proporcionar un efecto terapeutico prolongado, de liberacion controlada. La forma de dosificacion puede comprender un componente de dosificacion interna y uno de dosificacion externa, en la que el componente externo se presenta en forma de una envoltura sobre el componente interno. Los dos componentes se pueden separar adicionalmente mediante una capa que resiste la disgregacion en el estomago (tal como una capa enterica) y permite que el componente interno pase intacto al duodeno, o una capa que retrasa o mantiene la liberacion. Se puede usar una diversidad de materiales de capa con revestimiento enterico y no enterico (tal como acidos polimericos, gomas laca, alcohol acetflico, y acetato de celulosa o combinaciones de los mismos).
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar a traves de una composicion de liberacion lenta; en la que la composicion incluye un compuesto de la invencion y un vehfculo de liberacion lenta biodegradable (por ejemplo, un vehfculo polimerico) o un vefuculo de liberacion lenta no biodegradable farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, un vefuculo de intercambio ionico).
Los vehuculos de liberacion lenta biodegradables y no biodegradables se conocen bien en la tecnica. Los vehuculos biodegradables se usan para formar partfculas o matrices que retienen un agente o agentes activos y que se degradan/disuelven lentamente en un entorno adecuado (por ejemplo, acuoso, acido, basico) para liberar el agente. Tales partfculas se degradan/disuelven en fluidos corporales para liberar el compuesto o compuestos activos en los mismos. Las partfculas son preferentemente nanopartfculas o nanoemulsiones (por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1 a 500 nm de diametro, preferentemente aproximadamente 50-200 nm de diametro, y lo mas preferentemente aproximadamente 100 nm de diametro). En un procedimiento para preparar una composicion de liberacion lenta, un vefuculo de liberacion lenta y un compuesto de la invencion se disuelven o se dispersan primero en un disolvente organico. La mezcla resultante se anade en una disolucion acuosa que contiene un agente o agentes tensioactivos opcionales para producir una emulsion. El disolvente organico se evapora a continuacion de la emulsion para proporcionar una suspension coloidal de partfculas que contienen el vefuculo de liberacion lenta y el compuesto de la invencion.
El compuesto descrito en el presente documento se puede incorporar para administracion por via oral o por inyeccion en una forma lfquida tal como disoluciones acuosas, adecuadamente jarabes con sabor, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones con sabor con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, o en elixires o vehuculos farmaceuticos similares. Los agentes de dispersion o suspension adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sinteticas y naturales tales como tragacanto, goma arabiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, y gelatina. Las formas lfquidas en agentes de suspension o dispersion adecuadamente con sabor tambien pueden incluir gomas sinteticas y naturales. Para administracion parenteral, se desean suspensiones y disoluciones esteriles. Cuando se desea administracion intravenosa, se usan preparaciones isotonicas, que por lo general contienen conservantes adecuados.
Los compuestos se pueden administrar por via parenteral a traves de inyeccion. Una formulacion parenteral puede consistir en el ingrediente activo disuelto en o mezclado con un vefuculo lfquido inerte apropiado. Los vehuculos lfquidos aceptables normalmente comprenden disolventes acuosos y otros ingredientes opcionales para ayudar a la solubilidad o conservacion. Tales disolventes acuosos incluyen agua esteril, disolucion de Ringer, o una disolucion salina acuosa isotonica. Otros ingredientes opcionales incluyen aceites vegetales (tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, y aceite de sesamo), y disolventes organicos (tal como solcetal, glicerol, y formilo). Se puede usar un aceite esteril, no volatil como un agente disolvente o de suspension. La formulacion parenteral se prepara por disolucion o suspension del ingrediente activo en el vehfculo lfquido, con lo cual la unidad de dosificacion final contiene de 0,005 a 10% en peso del ingrediente activo. Otros aditivos incluyen conservantes, agentes isotonicos, solubilizantes, estabilizantes, y agentes para alivio del dolor. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden usar vehfculos lfquidos, agentes de suspension apropiados. Los compuestos de la invencion se pueden administrar por via intranasal usando un vehfculo intranasal adecuado. Como alternativa, los compuestos de esta invencion se pueden administrar directamente a los pulmones por inhalacion.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar por via topica o potenciar usando un vehfculo transdermico topico adecuado o un parche transdermico.
Para administracion ocular, la composicion se presenta preferentemente en forma de una composicion oftalmica. Las composiciones oftalmicas se formulan preferentemente como formulaciones de gotas oculares y se rellenan en recipientes apropiados para facilitar la administracion al ojo, por ejemplo un cuentagotas equipado con una pipeta adecuada. Preferentemente, las composiciones son esteriles y de base acuosa, usando agua purificada. Ademas del compuesto de la invencion, una composicion oftalmica puede contener uno o mas de: a) un tensioactivo tal como un ester de acido graso de polioxietileno; b) un agente espesante tal como celulosa, derivados de celulosa, polfmeros de carboxivinilo, polfmeros de polivinilo, y polivinilpirrolidonas, por lo general a una concentracion en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5,0% (p/vol); c) (como una alternativa a o ademas del almacenamiento de la composicion en un recipiente que contiene nitrogeno y opcionalmente que incluye un absorbente de oxfgeno libre tal como Fe), un antioxidante tal como hidroxianisol butilado, acido ascorbico, tiosulfato sodico, o hidroxitolueno butilado a una concentracion de aproximadamente 0,00005 a aproximadamente 0,1% (p/vol); d) etanol a una concentracion de aproximadamente 0,01 a 0,5% (p/vol); y e) otros excipientes tales como un agente isotonico, amortiguador, conservante, y/o agente para el control del pH. El pH de la composicion oftalmica esta de forma deseable en el intervalo de 4 a 8.
En ciertas realizaciones, la composicion de la presente invencion incluye uno o mas agentes adicionales. El otro agente terapeutico puede ser cualquier agente que sea capaz de tratar, prevenir o reducir los sfntomas de una enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina. Como alternativa, el otro agente terapeutico puede ser cualquier agente que beneficie a un paciente cuando se administra en combinacion con el compuesto de tetraciclina en la presente invencion.
Cuando las realizaciones ejemplares descritas mas abajo no caen dentro del alcance de las reivindicaciones anejas, se entendera por los expertos en la tecnica que esas realizaciones se describen solamente para fines ilustrativos. EJEMPLIFICACION
En la solicitud se usan las siguientes abreviaturas.
Ac acetilo
ac acuoso
9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1]nonano
BHT f-butil hidroxil tolueno
Bn bencilo
Boc ferc-butoxicarbonilo
Bu butilo
dba dibencilidenacetona
DCE 1 ,2 -dicloroetano
DCM diclorometano
DEM dietoximetano
DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio
DIEA diisopropiletilamina
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
DME dimetoxietano
DMF W,W-dimetilformamida
DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidona DMSO dimetilsulfoxido
DPPB 1,4-bis(difenilfosfinabutano)
ESI ionizacion por ESI
Et etilo
eq equivalente
h hora
HPLC cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento i iso
IBX acido 2 -yodoxibenzoico
LDA diisopropilamiduro de litio
LHMDS bis(trimetilsilil)amiduro de litio
MHz megahercio
Ms metilsulfonilo
MS espectrometrfa de masas
MTBE metil f-butil eter
m/z relacion masa/carga
MW peso molecular
NCS W-clorosuccinimida
NDMBA acido 1,3-dimetilbarbiturico
NMO W-oxido de W-metilmorfolina
RMN espectrometrfa de resonancia magnetica nuclear Ph fenilo
Pr propilo
s secundario
t terciario
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TEA trietilamina
Tf trifluorometanosulfonilo
TFA acido trifluoroacetico
TFAA anhfdrido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
TLC cromatograffa de capa fina
TMEDA W,W,W',W-tetrametiletilendiamina
TMP 2 ,2 ,6 ,6 -tetrametilpiperidina
STAB triacetoxiborohidruro de sodio
Los compuestos que se describen en el presente documento se sintetizaron de acuerdo con los siguientes Esquemas. No se pretende que las aproximaciones y los compuestos especfficos que se muestran posteriormente sean limitantes. Las estructuras qufmicas de los esquemas en el presente documento representan variables que se definen por la presente correspondientemente con las definiciones de grupo qufmico (restos, atomos, etc.) de la posicion correspondiente en las formulas de los compuestos del presente documento, tanto si se identifican por el mismo nombre de variable (es decir, R1, R2, R3, etc.) como si no. La idoneidad de un grupo qufmico en una estructura de un compuesto para su uso en la sfntesis de otro compuesto entra dentro del conocimiento de un experto habitual en la tecnica.
Los metodos adicionales para sintetizar los compuestos que se describen en el presente documento y sus precursores sinteticos, incluyendo los de rutas no mostradas explfcitamente en los esquemas del presente documento, entran dentro de los medios de los qufmicos expertos habituales en la tecnica. Las transformaciones de qufmica sintetica y las metodologfas de grupo protector (proteccion y desproteccion) utiles en la sfntesis de los compuestos pertinentes se conocen en la tecnica, e incluyen, por ejemplo, las que se describen en Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser, L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y Paquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de los mismos.
Se entendera que los ejemplos que no caen bajo las reivindicaciones anejas se han de considerar solamente como compuestos de referencia.
Esquema 1
Figure imgf000029_0001
Los siguientes compuestos se prepararon según el Esquema 1.
Figure imgf000029_0002
A una mezcla de aldehfdo S1-1 (12,16 g, 43,11 mmoles, 1,0 eq., preparado segun los procedimientos de la bibliograffa, incluyendo la patente U.S. n° 7.763.3735), (S)-terc-butilsulfinamida (6,27 g, 51,73 mmoles, 1 ,2 eq.) y CuSO4 (4,82 g, 30,16 mmoles, 0,7 eq.) se anadio tolueno anhidro (85 ml) en nitrogeno. La mezcla de reaccion resultante se calento a 40°C toda la noche, despues se enfrio hasta rt y se diluyo con agua (130 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (130 ml, despues 2 x 30 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 5%—^15% de EtOAc/hexanos, produjo el producto deseado S1-2-2 como un aceite amarillo espeso (15,29 g, 92%): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S8,47 (s, 1 H), 7,48-7,46 (m, 2 H), 7,42-7,35 (m, 3 H), 5,37 (s, 2 H), 1,26 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 385,02, 387,05 (M+H).
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A una disolucion de ZnCl2 (5,22 ml, 1,9 M en MeTHF, 9,92 mmoles, 0,25 eq.) en THF (75 ml) se anadio una disolucion de MeLi (6,61 ml, 3,0 M en DEM, 19,84 mmoles, 0,5 eq.), manteniendo la temperatura interna por debajo de -58°C. Una disolucion de cloruro de vinilmagnesio (37,2 ml, 1,6 M en THF, 59,53 mmoles, 1,5 eq.) se anadio a por debajo de -52°C. Una disolucion de imina S1-2-2 (15,29 g, 39,68 mmoles, 1,0 eq.) en THF (50 ml) se anadio gota a gota via una canula, manteniendo la temperatura interna por debajo de -76°C durante una hora. La disolucion de la reaccion resultante se agito a -78°C durante una hora adicional y se paralizo con disolucion acuosa de acido cftrico (8 g en 80 ml agua), dejando que la temperatura interna alcanzase -3°C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (150 ml, despues 30 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 30%—38% de EtOAc/hexanos, produjo el producto deseado S1-3-2 (15,46 g) como el diastereomero principal: RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,45-7,43 (m, 2 H), 7,40-7,34 (m, 3 H), 5,96-5,88 (m, 1 H), 5,39 (d, J = 17,7 Hz, 1 H), 5,34 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 5,11 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 1,23 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 413,05, 415,05 (M+H).
Figure imgf000030_0001
A una disolucion del compuesto S1-3-2 (15,46 g, 37,4 mmoles, 1 eq.) en metanol (122 ml) se anadio acido clorhffdrico acuoso concentrado (6,23 ml, 74,8 mmoles, 2,0 eq.). Tras 50 min. a temperatura ambiente, el consumo del material de partida se indico mediante LC/MS. El disolvente se evaporo, y el residuo se repartio entre EtOAc (150 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (150 ml). La fase organica se separo. La capa acuosa se extrajo posteriormente con EtOAc (2 x 50 ml). La fase organica combinada se lavo con salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida para producir el producto bruto S1-4-b: MS (ESI) m/z 309,07, 311,04 (M+H), que se uso directamente para la etapa siguiente.
A una mezcla del intermedio anterior S1-4-b, Nal (560 mg, 3,74 mmoles, 0,1 eq.) y K2CO3 (12,9 g, 93,5 mmoles, 2,5 eq.) en THF (110 ml) se anadio bromuro de alilo (14,6 ml, 168,3 mmoles, 4,5 eq.). La mezcla de reaccion resultante se calento a 65°C toda la noche. Despues se anadio mas bromuro de alilo (7 ml, 80,7 mmoles, 2,2 eq.). La mezcla de reaccion resultante se calento a 65°C toda la noche y se enfrio hasta rt. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (300 ml), se lavo con agua y salmuera. La fase organica se seco entonces sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 1 %—»10% de EtOAc/hexanos, produjo el producto deseado S1-4-2 (11,32 g, 74% a lo largo de 3 etapas): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S7,47-7,45 (m, 2 H), 7,41-7,34 (m, 3 H), 6,02-5,94 (m, 1 H), 5,84-5,73 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,31-5,28 (m, 1 H), 5,24-5,16 (m, 3 H), 5,14-5,11 (m, 2 H), 4,60-4,59 (m, 1 H), 3,29 (dd, J = 7,3, 14,6 Hz, 2 H), 3,04 (dd, J = 6,7, 14,6 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 389,16, 391,15 (M+H).
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A una disolucion de bromuro de S1-4-2 (11,32 g, 29,08 mmoles, 1 eq.) en THF (110 ml) se anadio disolucion Turbo Grignard (1,3 M en THF, 26,8 ml, 34,89 mmoles, 1,2 eq.) gota a gota a ~-10°C. La disolucion de la reaccion resultante se agito a esa temperatura durante 30 min., y el bano fffo se retiro. La reaccion se calento hasta 0°C y despues se enfrio hasta -30°C. Despues se anadio durante 10 min. a -30°C hasta -40°C una disolucion de 3-metoxi-2-furaldelffdo (4,40 g, 34,89 mmoles, 1,2 eq.) en THF (20 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito a -30°C durante 30 min. y se dejo calentar hasta -15°C. Se anadio NH4Cl acuoso saturado, y la mezcla de reaccion resultante se extrajo con EtOAc (120 ml, despues 50 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 1%—20% de EtOAc/hexanos, produjo el producto deseado S1-5-2 (~1:1 diastereomeros): MS (ESI) m/z 437,25 (M+H).
Figure imgf000030_0003
El producto S1-5-2 procedente de la etapa anterior se disolvio en 60 ml de DMSO. Se anadieron diisopropiletilamina (5,57 ml, 31,99 mmoles, 1,1 eq.) y BHT (~100 mg, 0,454 mmoles, 0,016 eq.). La mezcla se puso a vacfo y despues se lleno con nitrogeno. y este procedimiento de desgasificacion se repitio cuatro veces. La mezcla de reaccion se agito entonces a 92°C durante 23 h para producir los intermedios S1-6-2. La disolucion de la reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente. Se anadieron acetato de etilo (120 ml) y trietilamina (12,97 ml, 93,06 mmoles, 3,2 eq.). La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C. Se anadio TFAA (6,47 ml, 46,53 mmoles, 1,6 eq.) a 0 hasta 4°C durante 5 min. Tras agitar a 0°C durante 35 min., se anadio mas TFAA (1,4 ml, 10,07 mmoles, 0,35 eq.) a 0 hasta 4°C, y la reaccion se agito a 0°C durante otros 30 min. Se anadio agua (120 ml) a la reaccion. Tras agitar durante 5 min., las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 5%—50% de EtOAc/hexanos, para producir el producto deseado S1-7-2 (~3:1 diastereomeros, 10,8 g, 86% a lo largo de 3 etapas) como un solido parduzco claro: MS (ESI) m/z 435,24 (M+H).
Figure imgf000031_0001
El compuesto anterior S1-7-2 se disolvio en DCM (70 ml), y la disolucion resultante se enfrio hasta -30°C. Una disolucion de BCl3 en DCM (1 M, 29,83 ml, 29,83 mmoles, 1,2 eq.) se anadio a -20°C hasta -30°C. Tras agitar durante 40 min. a la misma temperatura, se anadio mas BCh en DCM (1 M, 0,5 eq.) a -20°C hasta -30°C. Tras agitar durante 30 min. a la misma temperatura, la reaccion se paralizo con 20% K3PO4 7 H2O ac. al (100 ml). Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml). La capa organica resultante se concentro hasta ~100 ml, y se le se anadio TFA (9,6 ml, 124,3 mmoles, 5,0 eq.). La disolucion de la reaccion parduzca oscura resultante se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se anadio K3PO4 ac. al 20% (250 ml) para ajustar el pH a ~8. Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto S1-8-2: MS (ESI) m/z 421,21 (M+H).
Figure imgf000031_0002
El producto bruto S1-8-2, procedente de la etapa anterior, se disolvio en EtOAc (80 ml). La disolucion de la reaccion se enfrio con un bano de hielo/agua. Se anadio 2,6-lutidina (4,62 ml, 39,8 mmoles, 1,6 eq.) a la mezcla de reaccion, seguido de TBSOTf (7,42 ml, 32,32 mmoles, 1,3 eq.). Tras agitar durante 15 min., el bano frfo se retiro. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 50 min. La reaccion se paralizo con agua. La capa organica se separo y se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 1 %—»10% de EtOAc/hexanos, para producir un solido naranja claro que se agito entonces con hexanos (50 ml) toda la noche y se filtro. La torta del filtro se seco a alto vacfo para dar el producto deseado S1-9-2 (7,07 g, 53% a lo largo de 2 etapas): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,46-7,44 (m, 2 H), 7,36-7,29 (m, 3 H), 6,87-6,83 (m, 1 H), 6,03-6,00 (m, 1 H), 5,73-5,63 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,15 (d, J = 17,1 Hz, 2 H), 5,10 (d, J = 9,8 Hz, 2 H), 4,05 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,24-3,17 (m, 4 H), 2,87-2,66 (m, 3 H), 0,78 (s, 9 H), 0,20 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 535,33 (M+H).
Figure imgf000031_0003
Una mezcla del Pd(dba)2 (98 mg, 0,171 mmoles, 0,1 eq.) y DPPB (73 mg, 0,171 mmoles, 0,1 eq.) se disolvio en THF (1,5 ml). La disolucion de la reaccion resultante se agito a rt durante 15 min., y se anadio a una disolucion de enona S1-9-2 (915 mg, 1,71 mmoles, 1 eq.) y acido 2-mercaptobenzoico (343 mg, 2,22 mmoles, 1,3 eq.) en THF (8 ml). La disolucion de la reaccion naranja resultante se agito a rt en nitrogeno durante 3 noches. Despues se anadio NaHCO3 ac. saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (40 ml, despues 20 ml). La fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 1%—30% de EtOAc/hexanos, produjo el producto deseado S1-9-4 (196 mg, 23%) junto con SM (138 mg, 15%) y producto de di-desalilacion (239 mg, 31%): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,50-7,46 (m, 2 H), 7,38-7,32 (m, 3 H), 6,84 (br s, 1 H), 6,09 (dt, J = 10,4, 1,8 Hz, 1 H), 5,85-5,84 (br m, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,25 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 5,15 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,82 (br s, 1 H), 3,55 (dd, J = 5,5, 13,4 Hz, 1 H), 3,42 (br s, 1 H), 2,78 (br s, 3 H), 0,76 (s, 9 H), 0,14 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 495,24 (M+H).
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A una disolucion del compuesto S1-9-4 (196 mg, 0,396 mmoles, 1 eq.) en DCM (5 ml) se anadio HCHO (37% en peso en agua, 88 pl, 1,19 mmoles, 3,0 eq.), HOAc (34 pl, 0,594 mmoles, 1,5 eq.) y STAB (126 mg, 0,594 mmoles, 1,5 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a rt durante 1 h, y se anadio mas STAB (0,5 eq.). La reaccion resultante se agito a rt toda la noche. Despues se anadio NaHCO3 ac. saturado. La mezcla resultante se extrajo con DCM (20 ml, despues 10 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 1 %—^10% de EtOAc/hexanos, produjo el producto deseado S1-9-5 (155 mg, 77%) como un solido espumoso blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 87,45-7,44 (m, 2 H), 7,35-7,28 (m, 3 H), 6,89-6,86 (m, 1 H), 6,03 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 5,73-5,63 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 5,17 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 5,10 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,34-3,26 (m, 2 H), 2,83-2,71 (m, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 0,78 (s, 9 H), 0,20 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 509,24 (M+H).
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A una disolucion del compuesto S1-3-2 (3,93 g, 9,51 mmoles, 1 eq.) en metanol (30 ml) se anadio acido clorhfdrico acuoso concentrado (1,59 ml, 19,11 mmoles, 2,0 eq.). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 40 min. para producir intermedio S1-4-b. La disolucion de la reaccion se enfrio hasta 0°C. Se anadieron secuencialmente NaOAc (2,44 g, 29,77 mmoles, 3,13 eq.), acetaldehfdo (4,75 ml, 84,64 mmoles, 8,9 eq.) y picolina-borano (2 ,00 g, 18,73 mmoles, 1,97 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a rt durante 1 h y 30 min. Se anadio agua (10 ml), y despues el disolvente se evaporo. Al residuo se anadio acido clorhfdrico acuoso concentrado (3,38 ml) y agua (10 ml). La disolucion resultante se extrajo con MTBE, y la fase organica se desecho. A la capa acuosa se anadio tolueno (40 ml) seguido de disolucion ac. de NaOH (6 N, 7,9 ml) para obtener la capa acuosa pH = ~9. La fase organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con tolueno (20 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 0%—25% de EtoAc/hexanos, produjo el producto deseado S1-4-3 (3,09 g, 89%) como un lfquido incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCfj) 87,46-7,44 (m, 2 H), 7,40-7,32 (m, 3 H), 6,05-5,97 (m, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 5,29-5,21 (m, 2 H), 4,52 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,73-2,64 (m, 2 H), 2,54-2,46 (m, 2 H), 1,02 (t, J = 6,7 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 365,17, 367,17 (M+H).
Figure imgf000032_0003
El compuesto S1-9-3 se preparo usando la misma secuencia sintetica (adicion a furaldehfdo, Diels-Alder, oxidacion, apertura de puente oxo con BCh y proteccion con TBS) para el compuesto S1-9-2 a partir de isoxazol S1-4-3 (3,09 g) con 42% de rendimiento total: RMN 1H (400 MHz, CDCfj) 87,44-7,43 (m, 2 H), 7,34-7,27 (m, 3 H), 6,90-6,86 (m, 1 H), 6,05 (dd, J = 3,0, 10,4 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 3,89 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,91-2,56 (m, 7 H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 6 H), 0,78 (s, 9 H), 0,21 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 511,34 (M+H).
Figure imgf000032_0004
A una disolucion de ZnCl2 (12,13 ml, 1,85 M en MeTHF, 22,44 mmoles, 0,275 eq.) en THF (125 ml) se anadio una disolucion de MeLi (13,6 ml, 3,0 M en DEM, 40,80 mmoles, 0,5 eq.), manteniendo la temperatura interna por debajo de -55°C. Se anadio disolucion de cloruro de vinilmagnesio (76,5 ml, 1,6 M en THF, 122,4 mmoles, 1,5 eq.) por debajo de -61°C. Una disolucion de imina S1-2-1 (25 g, 81,60 mmoles, 1 ,0 eq., preparada a partir de S1-1-1 mediante procedimientos similares, usada para S1-2-2) en THF (75 ml) se anadio gota a gota via una canula, manteniendo la temperatura interna por debajo de -74°C durante 1 h y 20 min. La disolucion de la reaccion resultante se agito a -78°C durante 35 min. adicionales y se paralizo con disolucion acuosa de acido cftrico (12,5 g en 125 ml agua), dejando que la temperatura interna alcanzase -35°C. La mezcla resultante se calento hasta rt y se extrajo con EtOAc (200 ml). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida para dar el producto deseado S1-3-1 (dr = -99,3:0,7) con rendimiento cuantitativo como un aceite amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) S 7,42-7,33 (m, 5 H), 5,96-5,87 (m, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,43 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 5,37 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 5,03 (dt, J = 1,2, 6,1 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 1,23 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 335,20 (M+H).
Figure imgf000033_0001
A una disolucion del material bruto anterior S1-3-1 en metanol (200 ml) se anadio acido clorhfdrico acuoso concentrado (13,7 ml, 164 mmoles, 2,01 eq.) a 10 hasta 15°C. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h para producir el intermedio amfnico principal S1-4-a. La disolucion de la reaccion se enfrio hasta 0°C. Despues se anadieron secuencialmente NaOAc (20,08 g, 244,8 mmoles, 3,0 eq.) y picolina-borano (8,37 g, 81,60 mmoles, 1 eq.). Despues se anadio gota a gota una disolucion de acetaldehfdo en EtOH (50% en peso, 8,15 ml, 81,60 mmoles, 1,0 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a 0°C durante 1 h y 50 min. Se anadio una disolucion acuosa de acido clorhfd rico (1 N, 280 ml), y entonces el disolvente se evaporo. Al residuo se anadio acido clorhfdrico acuoso (1 N, 50 ml). La disolucion resultante se extrajo con MTBE (400 ml), y la fase organica se desecho. La capa acuosa se basifico con disolucion ac. de NaOH (6 N, 58 ml) hasta pH = -8. La mezcla resultante se extrajo con tolueno (300 ml, despues 150 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 5%^30% de EtOAc/hexanos, produjo el intermedio mono -etilamfnico deseado (15,24 g, 72% a lo largo de 2 etapas) como un aceite amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,43-7,31 (m, 5 H), 5,91-5,82 (m, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 5,31-5,22 (m, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 4,29 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,69­ 2,56 (m, 2 H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 259,14 (M+H).
A una disolucion de la mono-etilamina anterior (15,24 g, 59,0 mmoles, 1 eq.) en MeCN (90 ml) se anadio HCHO (13,2 ml, 177 mmoles, 3 eq.) a 0°C, seguido de HOAc (6,75 ml, 118 mmoles, 2 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (15,0 g, 70,8 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a rt durante 30 min., y se paralizo mediante adicion lenta de bicarbonato de sodio acuoso saturado (320 ml). La mezcla resultante se agito a rt durante 10 min., y se extrajo con EtOAc (150 ml, despues 100 ml). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 10%^25% de EtOAc/hexanos, produjo el producto deseado S1-4-1 (15,89 g, 99%) como un aceite amarillo palido: RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,44-7,33 (m, 5 H), 5,98-5,89 (m, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 5,30-5,24 (m, 2 H), 5,24 (s, 2 H), 4,20 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,51-2,40 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 273,15 (M+H).
Figure imgf000033_0002
A una disolucion de isoxazol S1-4-1 (14,88 g, 54,64 mmoles, 1 eq.) en DME (29,8 ml) se anadio una disolucion de TMPMgClLiCl en THF (0,97 M, 81,67 ml, 79,22 mmoles, 1,45 eq.) a -5°C hasta -2°C durante 10 min. La disolucion de la reaccion resultante se agito a 0°C durante 1 h, y despues se enfrio hasta -78°C. Una disolucion de furaldehfdo (10,34 g, 81,96 mmoles, 1,5 eq.) en THF (65 ml) se anadio gota a gota a la mezcla de reaccion via una canula a por debajo de -71°C durante 25 min. La mezcla de reaccion resultante se dejo calentar hasta -17°C a lo largo de 3,5 h, y se paralizo con NH4Cl saturado (300 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (350 ml). La fase organica se separo, se lavo con NH4Cl saturado (2*150 ml) y salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto S1-5-1 (-1:1 diastereomeros) se uso directamente para la reaccion siguiente sin purificacion adicional.
Figure imgf000033_0003
El compuesto S1-9-1 se preparo usando la misma secuencia sintetica (Diels-Alder, oxidacion, apertura de puente oxo con BCl3 y proteccion con TBS) para el compuesto S1-9-2 procedente del producto de adicion bruto S1-5-1 con 26% de rendimiento durante 5 etapas: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,45-7,43 (m, 2 H), 7,35-7,28 (m, 3 H), 6,90-6,87 (m, 1 H), 6,06-6,03 (m, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 3,81 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,84-2,63 (m, 5 H), 2,28 (s, 3 H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,78 (s, 9 H), 0,20 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 497,18 (M+H).
Esquema 2
Figure imgf000034_0002
Los siguientes compuestos se prepararon según el Esquema 2.
Figure imgf000034_0003
Se mezclaron azetidina (8,31 g, 88,82 mmoles, sal de HCl) e hidroxido de sodio (3,375 g, 84,38 mmoles) en 25 ml etanol, enfriando con un bano de agua con hielo. La mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche y despues se diluyo con 10 ml de diclorometano. En otro matraz, se disolvieron alcohol alflico 1 (3,42 g, 14,8 mmoles, 1,0 eq.) y trietilamina (1,94 g, 19,24 mmoles, 1,3 eq.) en diclorometano (34 ml). La disolucion se enfrio a -20 hasta -15°C. A esta temperatura, se anadio MsCl (2,03 g, 17,76 mmoles, 1,2 eq.). Tras la adicion, la mezcla de reaccion se agito a la misma temperatura durante 0,5 h. La base libre de azetidina anterior (6 eq.) se anadio a la mezcla de reaccion a -20°C en 20 min. Tras la adicion, la mezcla de reaccion se coloco en un congelador durante el fin de semana. Se anadio agua (100 ml). La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite. La capa organica se separo y se concentro para dar 5 g del producto bruto. El bruto se disolvio en 35 ml de acetato de etilo. La disolucion de acetato de etilo se extrajo con acido clorhfdrico acuoso (1 N, 20 ml y 0,5 N, 10 ml). La disolucion acuosa combinada se lavo con 10 ml de MTBE y despues se basifico con hidroxido de sodio acuoso (2 N, 15 ml). La mezcla se extrajo con MTBE (30 ml y 20 ml). Los organicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se concentraron para dar 2,2 g de producto. Este producto se cargo en una columna de gel de sflice de 10 g, se eluyo con hexano y acetato de etilo (2:1, 150 ml) para dar 1,6 g de producto 2-2-1: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,45-7,30 (m, 5 H), 5,78 (s, 1 H), 5,75-5,66 (m, 1 H), 5,29 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 8,72 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 3,85 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 3,21 (m, 4 H), 2,06 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 271,1 (M+H).
Figure imgf000034_0001
El compuesto 2-2-1 (1,6 g, 5,93 mmoles) se disolvio en 16 ml de THF, se enfrio hasta -100°C usando un bano de nitrogeno lfquido/etanol. Una disolucion de n-BuLi (2,5 M, 2,84 ml, 7,11 mmoles, 1,2 eq.) se anadio a -101°C hasta -99°C para dar una disolucion de color oro. La disolucion se calento gradualmente hasta -64°C. La disolucion de color morado posterior se enfrio hasta -70°C. Una disolucion de 3-metoxi-2-furaldehfdo (0,90 g, 7,11 mmoles, 1,2 eq.) en 3,5 ml THF se anadio a la mezcla de reaccion a por debajo de -62°C. Tras la adicion, la mezcla de reaccion se calento gradualmente hasta -5°C. La reaccion se paralizo con 20 ml de disolucion saturada de cloruro de amonio y se extrajo con MTBE (30 ml y 20 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron para dar 2,5 g del producto bruto. El bruto se cargo en una columna de gel de sflice de 8 g y se eluyo con hexano y acetato de etilo (5:1) para dar 1,8 g de S2-3-1 como una mezcla de dos diastereomeros como (aceite espeso).
Figure imgf000035_0001
El compuesto 2-3-1 (2,5 g, 6,31 mmoles) se disolvio en 30 ml de dioxano. A la disolucion se anadio diisopropiletilamina (0,90 g, 6,94 mmoles, 1,1 eq.) y BHT (25 mg). La mezcla de reaccion se agito a 95°C durante 1 semana. La mezcla se evaporo hasta sequedad para dar 1,94 g del producto bruto S2-4-1 como una mezcla de 4 diastereomeros. El bruto se uso directamente en la etapa siguiente.
Figure imgf000035_0002
El compuesto 2-4-1 (1,94 g, 4,90 mmoles) se disolvio en 20 ml de diclorometano. A la disolucion se anadio DMSO (1,53 g, 19,6 mmoles, 4,0 eq.) y trietilamina (1,98 g, 19,6 mmoles, 4,0 eq.). La mezcla se enfrio con un bano de enfriamiento de agua con hielo. Se anadio complejo de trioxido de azufre-piridina (1,95 g, 12,25 mmoles, 2,5 eq.). Tras la adicion, el bano de enfriamiento se retiro, y la mezcla de reaccion se agito a rt durante 2 h. se anadio 0,3 g adicionales de complejo de trioxido de azufre-piridina. Tras agitar durante otras 0,5 h, la mezcla de reaccion se enfrio con un bano de enfriamiento de agua con hielo y se paralizo con agua. La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, y se concentro para dar 1,05 g de compuesto S2-5-1 como una mezcla de 2 diastereomeros: MS (ESI) m/z 395,1 (M+H).
Figure imgf000035_0003
El compuesto 2-5-1 (1,0 g, 2,54 mmoles) se disolvio en 20 ml de diclorometano. La disolucion se enfrio. Se anadio disolucion A1M de BCh en diclorometano (3,81 ml, 3,81 mmoles, 1,5 eq.) a -13°C hasta -15°C. Tras la adicion, la mezcla de reaccion se agito a la misma temperatura durante 20 min. y despues se paralizo con 20 ml de disolucion tribasica de fosfato de potasio acuoso al 20%. Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 10 ml de diclorometano. Los organicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron para dar 0,7 g del producto bruto S2-6-1 (mezcla de dos diastereomeros) como un aceite marron: MS (ESI) m/z 381,1 (M+H).
Figure imgf000035_0004
El compuesto S2-6-1 (0,7 g, 1,84 mmoles) se disolvio en 10 ml de diclorometano. La disolucion se enfrio con un bano de agua con hielo. A la disolucion se anadio 2,6-lutidina (0,34 ml, 2,94 mmoles, 1,6 eq.) seguido de TBSOTf (0,55 ml, 2,39 mmoles, 1,3 eq.). La reaccion se agito con enfriamiento de agua con hielo durante 1 h y despues se paralizo con 10 ml de agua. La capa organica se separo, se lavo con salmuera y se concentro para dar 1 g del producto bruto. El bruto se cargo en una columna de gel de sflice de 20 g, se eluyo con hexano y acetato de etilo (6 hasta 1, 280 ml) para dar 140 mg producto S2-7-1 como un solido blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCh) £7,48-7,42 (m, 2 H), 7,36-7,26 (m, 3 H), 6,91-6,83 (m, 1 H), 6,04-5,99 (m, 1 H), 5,32 (s, 2 H) 3,66-3,56 (m, 3 H), 3,30-3,22 (m, 2 H), 2,88-2,70 (m, 2 H), 2,44-2,38 (m, 1 H), 2,12-2,04 (m, 2 H), 0,77 (s, 9 H), 0,22 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 495,2 (M+H).
Figure imgf000036_0001
El compuesto S2-1 (10 g, 43,3 mmoles, 1,0 eq.) y trietilamina (7,85 ml, 56,3 mmoles, 1,3 eq.) se mezclaron en 150 ml de diclorometano. La disolucion se enfrio hasta -27°C. Se anadio MsCl puro (3,85 ml, 49,8 mmoles, 1,15 eq.) a la mezcla de reaccion gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -20°C. Tras agitar durante 30 min. adicionales, la mezcla de reaccion se enfrio adicionalmente, y se anadio 2,2,2-trifluoroetanol (24 ml) a por debajo de -32°C. Se anadio gota a gota pirrolidina (22,4 ml, 259,8 mmoles, 6,0 eq.), manteniendo la temperatura a -32°C hasta -25°C. Tras la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 15 min. y despues se almaceno en un congelador (-23°C) toda la noche. Se anadio agua (100 ml) para paralizar la reaccion. Las dos capas se separaron. La capa organica se concentro hasta sequedad. El residuo se disolvio en 200 ml de MTBE. Tras lavar con 100 ml de agua 3 veces, la disolucion de MTBE se enfrio con un bano de hielo/agua. se anadio acuoso HCl (1 M, 100 ml) a por debajo de 10°C. Las dos capas se separaron. A la capa acuosa se anadio NaOH 2 N a por debajo de 10°C para ajustar el pH a basico. La mezcla se extrajo con 200 ml de MTBE. La disolucion de MTBE se concentro hasta sequedad para dar 10 g del producto bruto. El bruto se purifico usando una columna de gel de sflice de 40 g para dar 7 g de producto 2-2-2: RMN 1H (400 MHz, CDCla) £ 7,45-7,32 (m, 5 H), 6,04-5,95 (m, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 5,34-5,21 (m, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 3,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 2,52-2,49 (m, 4 H), 1,85-1,74 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 285,1 (M+H).
Figure imgf000036_0002
El compuesto 2-2-2 (7,0 g, 24,6 mmoles, 1,0 eq.) se disolvio en THF. La disolucion se enfrio con un lote de agua/hielo/metanol. A la mezcla de reaccion se anadio TMPMgCl-LiCl (1,0 M, 34,4 ml, 1,4 eq.) a 0°C. Tras la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante otras 0,5 h y despues se enfrio hasta -50°C. Se anadio 3-metoxi-2-uraldehfdo (3,42 g, 27,1 mmoles, 1,1 eq.) a -50°C. La mezcla de reaccion se calento gradualmente hasta -7°C en 2,5 h y despues se paralizo con 70 ml de disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio. Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces (30 ml cada vez). Los organicos combinados se lavaron secuencialmente con cloruro de amonio acuoso saturado (30 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml). Tras concentrar, el bruto se cargo en una columna de gel de sflice de 230 g, se eluyo con hexano y acetato de etilo para dar 5,8 g de producto S2-3-2 como una mezcla de los dos diastereomeros: MS (ESI) m/z 411,2 (M+H).
Figure imgf000036_0003
El compuesto 2-3-2 (5,8 g, 14,15 mmoles) se disolvio en 60 ml de dioxano. A la disolucion se anadio diisopropiletilamina (2,01 g, 15,56 mmoles, 1,1 eq.) y BHT (50 mg). La mezcla se agito a 95°C durante 1 semana. La mezcla se concentro y despues se seco a alto vacfo para dar 6,2 g del producto bruto S2-4-2 como una mezcla de 4 diastereomeros: MS (ESI) m/z 411,2 (M+H).
Figure imgf000036_0004
El compuesto bruto S2-4-2 anterior (14,15 mmoles), DMSO (4,42 g, 56,6 mmoles, 4,0 eq.) y trietilamina (5,72 g, 56,6 mmoles, 4,0 eq.) se mezclaron en 60 ml de diclorometano. Despues de que la mezcla se enfrio con un bano de enfriamiento de hielo/agua, se anadio complejo de trioxido de azufre-piridina (4,73 g, 29,7 mmoles, 2,1 eq.). Tras la adicion, el bano de enfriamiento se retiro. Tras agitar a rt durante 5 h, se anadio 1 g adicional de trioxido de azufrepiridina, y la reaccion se agito durante otro 1 dfa. La reaccion se enfrio con un bano de hielo/agua y despues se paralizo con 40 ml de agua. La capa organica se separo, se lavo con salmuera y se concentro para dar 6,8 g del producto bruto S2-5-2 como una mezcla de 2 diastereomeros: MS (ESI) m/z 409,2 (M+H).
Figure imgf000037_0001
El compuesto bruto S2-5-2 anterior (~14 mmoles) se disolvio en 70 ml de diclorometano. La disolucion se enfrio con un bano de hielo seco/acetona/agua. Se anadio una disolucion de BCl3 (1 M, 19,6 ml, 1,4 eq.) a -17°C hasta -14°C. Tras la adicion, la mezcla de reaccion se agito a la misma temperatura durante 20 min. y despues se paralizo con 30 ml de disolucion acuosa de K3PO3 al 20%. Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 10 ml de diclorometano. Los organicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron para dar 5,7 g de compuesto bruto S2-6-2 como un solido marron (mezcla de 2 diastereomeros): MS (ESI) m/z 395,2 (M+H).
Figure imgf000037_0002
El compuesto bruto S2-6-2 anterior (~14 mmoles) se disolvio en 60 ml de DCM. La disolucion se enfrio con un bano de hielo/agua. A la disolucion se anadio 2,6-lutidina (2,4 g, 22,4 mmoles, 1,6 eq.) seguido de TBSOTf (4,9 g, 18,5 mmoles, 1,3 eq.). La mezcla de reaccion se agito con el bano de enfriamiento durante 1 h y despues se paralizo con 50 ml de agua. La capa organica se separo, se lavo con salmuera y se concentro. El bruto se cargo en una columna de gel de sflice de 50 g, se eluyo con hexano y acetato de etilo (9:1, 500 ml) para dar 2,1 g de compuesto S2-7-2 como un solido amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,46-7,40 (m, 2 H), 7,34-7,24 (m, 3 H), 6,91-6,84 (m, 1 H), 6,06-6,02 (m, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,05 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,00-2,94 (m, 2 H), 2,82-2,72 (m, 3 H), 2,60-2,54 (m, 2 H), 0,77 (s, 9 H), 0,20 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 509,3 (M+H).
Figure imgf000037_0003
El compuesto S2-1 (10 g, 43,3 mmoles, 1,0 eq.) y trietilamina (7,85 ml, 56,3 mmoles, 1,3 eq.) se mezclaron en 150 ml de diclorometano. La disolucion se enfrio hasta por debajo de -20°C. Se anadio gota a gota MsCl puro (3,85 ml, 49,8 mmoles, 1,15 eq.) a la mezcla de reaccion, manteniendo la temperatura por debajo de -20°C. Tras la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. La mezcla de reaccion was further se enfrio hasta -28°C. Se anadio gota a gota morfolina (22,7 ml, 259,8 mmoles, 6,0 eq.), manteniendo la temperatura por debajo de -25°C. La mezcla de reaccion se calento gradualmente hasta 5°C a lo largo de un perfodo de 5 h. Se anadio agua (150 ml) para paralizar la reaccion. La capa organica se separo y se concentro hasta sequedad. El residuo se disolvio en 200 ml de tolueno, se lavo con agua (100 ml x 2) y salmuera (100 ml), y se concentro nuevamente hasta sequedad. El bruto se cargo en una columna de gel de sflice de 80 g y se eluyo con hexano y acetato de etilo (2:1 hasta 3:2). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y despues se concentraron hasta 200 ml. Despues de que la disolucion se enfrio hasta 0°C, se anadio HCl 1 N (60 ml). Las dos capas se separaron. A la capa acuosa se anadio MTBE (300 ml) y NaOH 2 N (40 ml) mientras se enfriaba con un bano de hielo/agua. La capa organica se separo y se concentro hasta sequedad para dar 8,9 g de producto S2-2-3: RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,45-7,32 (m, 5 H), 5,95-5,85 (m, 1 H), 5,81 (s, 1 H), 5,35-5,29 (m, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 3,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,69 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 2,55-2,41 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 301,1 (M+H).
Figure imgf000037_0004
El compuesto S2-2-3 (8,9 g, 29,6 mmoles, 1,0 eq.) se disolvio en 150 ml de THF. La disolucion se enfrio hasta -102°C usando un bano de nitrogeno lfquido/etanol. Se anadio lentamente n-BuLi (2,5 M en hexano, 15,4 ml, 38,48 mmoles, 1,3 eq.), manteniendo la temperatura por debajo de -98°C. La mezcla de reaccion se agito a -102°C hasta -80°C durante 1 h. Se anadio MgBr2 solido-Et2O (9,94 g, 35,52 mmoles, 1,2 eq.) via un embudo de adicion de solidos a lo largo de un perfodo de 10 min., manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. La suspension resultante se agito a -70°C durante 30 min. A la misma temperatura, se anadio 3-metoxi-2-furaldehfdo solido (4,48 g, 38,48 mmoles, 1,3 eq.). La mezcla de reaccion se calento gradualmente hasta -20°C a lo largo de un perfodo de 1,5 h y despues se paralizo con 80 ml de NH4Cl saturado. La capa organica se separo y se concentro hasta sequedad. El residuo se disolvio en 200 ml de acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, y se concentro nuevamente hasta sequedad. El bruto se purifico mediante columna de gel de sflice (300 g), eluyendo con hexano y acetato de etilo (4:1 hasta 3:1), para dar 4,84 g de compuesto S2-3-3 como una mezcla de los 2 diastereomeros 1 hasta 1: MS (ESI) m/z 427,2 (M+H).
Figure imgf000038_0001
El compuesto S2-3-3 (4,84 g, 11,4 mmoles), diisopropiletilamina (4,5 ml, 25,8 mmoles) y BHT (10 mg) se mezclaron en 150 ml de 2-propanol. La mezcla de reaccion se puso a reflujo durante 1 semana. La mezcla se concentro hasta sequedad. El residuo se purifico mediante una columna de gel de sflice, eluyendo con hexano y acetona (4:1 hasta 2:1), para dar 0,93 g producto S2-4-3 como una mezcla de 4 diastereomeros: MS (ESI) m/z 427,2 (M+H).
Figure imgf000038_0002
El compuesto S2-4-3 (0,9 g, 2,11 mmoles, 1,0 eq.) se disolvio en 4 ml de diclorometano. A la disolucion se anadio trietilamina (1,2 ml, 8,44 mmoles, 4,0 eq.). La disolucion se enfrio con un bano de hielo/agua. Una mezcla de complejo de trioxido de azufre-piridina (705 mg, 4,43 mmoles, 2,1 eq.) en DMSO (2,33 ml) se anadio a temperatura por debajo de 5°C. El bano de agua se retiro, y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente toda la noche. La reaccion se enfrio con un bano de enfriamiento de hielo/agua y se paralizo con 20 ml de agua. La capa organica se separo y se concentro hasta sequedad. El residuo se disolvio en 100 ml de acetato de etilo, se lavo con agua (25 ml x 3) y salmuera (25 ml) y se concentro hasta sequedad. El residuo se disolvio en 20 ml de tolueno y despues se evaporo hasta sequedad para dar 0,86 g el producto bruto s2-5-3 como una mezcla de 2 diastereomeros: Ms (ESI) m/z 425,2 (M+H).
Figure imgf000038_0003
El compuesto S2-5-3 (0,86 g, 2 mmoles, 1,0 eq.) se disolvio en 12 ml de diclorometano. La disolucion se enfrio hasta -17°C. A la disolucion se anadio BCl3 (1 M, 3 ml, 3 mmoles, 1,5 eq.), por debajo de -15°C. Tras la adicion, la mezcla de reaccion se agito a -16°C hasta -13°C durante 30 min. Se anadio K3PO4 acuoso al 15% para paralizar la reaccion. La mezcla de reaccion se extrajo con 100 ml de diclorometano, se lavo con agua (30 ml x 3) y salmuera. Tras concentrar hasta sequedad, se obtuvieron 0,83 g del producto bruto S2-6-3: MS (ESI) m/z 411,2 (M+H).
Figure imgf000038_0004
El compuesto S2-6-3 (0,83 g, 3 mmoles, 1,0 eq.) se disolvio en 10 ml de diclorometano. A esta disolucion se anadio 2,6-lutidina (0,46 ml, 4 mmoles, 2,0 eq.). Despues de que la disolucion se enfrio con un bano de hielo/agua, se anadio TBSOTf (0,69 ml, 3 mmoles, 1,5 eq.). Tras la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1,5 h. Se anadio agua (10 ml) para paralizar la reaccion. La mezcla se extrajo con 100 ml de tolueno. Los organicos se lavaron con agua (20 ml x 3) y salmuera (20 ml), y se concentraron. El bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice (20 g), eluyendo con tolueno seguido de diclorometano y acetona (9:1), para dar 0,66 g de producto S2-7-3 como un solido amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) S 7,46-7,42 (m, 2 H), 7,36-7,28 (m, 3 H), 6,92-6,86 (m, 1 H), 6,06 (m, 1 H), 5,30 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,71 (d, J = 11 Hz, 1 H), 2,98-2,92 (m, 2 H), 2,86-2,74 (m, 3 H), 2,56-2,50 (m, 2), 0,78 (s, 9 H), 0,20 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 525,2 (M+H).
Esquema 3
Figure imgf000039_0003
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 3.
Figure imgf000039_0001
A una disolucion de anilina S3-1 (15,0 g, 42,69 mmoles, 1 eq., preparada segUn los procedimientos de la bibliograffa, incluyendo J. Med. Chem., 2012, 55, 606-622) y NaOAc (10,5 g, 128,07 mmoles, 3 eq.) en HOAc (100 ml) se anadio una disolucion de Br2 (2,20 ml, 42,69 mmoles, 1 eq.) en HOAc (10 ml) gota a gota via una jeringuilla a 17^190C, mientras se enfriaba en un bano de agua frfa. Tras agitar a 20°C durante 20 min., se anadio mas Br2 (66 pl) en HOAc (1 ml). Tras agitar durante 5 min., la reaccion se vertio en hielo/agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (600 ml). La fase organica se separo, se lavo con disolucion acuosa de Na2S2O3 al 10%, agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice, usando 5%^-6% de EtOAc/hexanos, produjo el producto deseado S3-2 como un aceite espeso amarillo palido (15,59 g, 85%): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) S 7,44-7,35 (m, 7 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,15-7,13 (m, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 4,27 (br s, 2 H), 2,32 (d, J = 2,4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 429,94, 431,92 (M+H).
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A una disolucion de anilina S3-2 (908 mg, 2,11 mmoles, 1 eq.) en THF anhidro (8 ml) se anadio una disolucion de LHMDS en THF (4,43 ml, 1,0 M, 4,43 mmoles, 2,1 eq.) a por debajo de -70°C durante 7 min. La disolucion de la reaccion resultante se agito a -78°C durante 15 min. Una disolucion de Boc2O (484 mg, 2,22 mmoles, 1,05 eq.) en THF (1 ml) se anadio a por debajo de -71°C. La reaccion se agito a -78°C durante 30 min., y despues el hielo seco se retiro del bano frfo. La reaccion se calento despues hasta -50°C, y se anadio bromuro de alilo (0,201 ml, 2,32 mmoles, 1,1 eq.). La reaccion se calento hasta rt en 20 min., despues se calento a 50°C durante 3 h. Se anadio mas bromuro de alilo (0,201 ml, 2,32 mmoles, 1,1 eq.). La reaccion resultante se calento a 50°C durante 2 h, y despues se enfrio hasta rt. La reaccion se diluyo con EtOAc (40 ml), se lavo con NH4Cl acuoso saturado (2*30 ml) y salmuera (30 ml). La fase organica resultante se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 2%—5% de EtOAc/hexanos, produjo el producto deseado S3-3 (1,06 g, 88%, rotameros ~3:1): RMN 1H (400 MHz, CDCls) S7,39-7,34 (m, 7 H), 7,29-7,25 (m, 1 H), 7,04-7,00 (m, 2 H), 6,00-5,90 (m, 1 H), 5,09-5,04 (m, 1 H), 5,03-5,00 (m, 2,25 H), 4,92 (d, J = 10,4 Hz, 0,75 H), 4,50 (dd, J = 6,1, 14,6 Hz, 0,75 H), 4,24 (dd, J = 6,1, 15,3 Hz, 0,25 H), 4,04-3,97 (m, 1 H), 2,42 (d, J = 2,4 Hz, 2,25 H), 2,40 (d, J = 2,4 Hz, 0,75 H), 1,54 (s, 2,25 H), 1,44 (s, 6,75 H); MS (ESI) m/z 591,99, 593,98 (M+Na).
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A una disolucion de bromuro de S3-3 (1,06 g, 1,86 mmoles, 1 eq.) en THF anhidro (30 ml) se anadio una disolucion de nBuLi en hexanos (1,16 ml, 1,6 M, 1,86 mmoles, 1,0 eq.) gota a gota a por debajo de -100°C. Tras agitar durante 3 min., se anadio una disolucion de DMF (0,215 ml, 2,79 mmoles, 1,5 eq.) en THF (1 ml) a por debajo de -100°C. La disolucion de la reaccion resultante se dejo calentar entonces hasta -78°C y se agito a esa temperatura durante 35 min. Despues se anadio NH4Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se dejo calentar hasta rt y se extrajo con EtOAc (40 ml). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 3%—12% de EtOAc/hexanos, produjo el producto deseado S3-4 (0,91 g, 94%, rotameros ~2:1): RMN 1H (400 MHz, CDCls) S 10,22 (s, 1 H), 7,38-7,33 (m, 7 H), 7,28-7,24 (m, 1 H), 7,02-6,99 (m, 2 H), 5,93-5,79 (m, 1 H), 5,04-4,96 (m, 3,35 H), 4,89 (d, J = 9,8 Hz, 0,65 H), 4,64 (dd, J = 5,5, 14,6 Hz, 0,65 H), 4,32 (dd, J = 5,5, 14,6 Hz, 0,35 H), 3,97 (dd, J = 7,9, 14,6 Hz, 0,35 H), 3,90 (dd, J = 8,5, 14,6 Hz, 0,65 H), 2,40 (d, J = 1,8 Hz, 2 H), 2,37 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 1,51 (s, 3 H), 1,36 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 542,11 (M+Na).
Figure imgf000040_0002
A una mezcla de compuesto S3-4 (4,52 g, 8,71 mmoles, 1 eq.) y sarcosina (1,16 g, 13,06 mmoles, 1,5 eq.) se anadio DMF (72 ml) en nitrogeno. La mezcla de reaccion resultante se agito a 80°C durante 1 h 30 min., y se enfrio hasta rt. La mezcla de reaccion resultante se repartio entonces entre EtOAc (500 ml) y agua (720 ml). La fase organica se separo, se lavo con agua (2*500 ml), salmuera (250 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 10%—60% de EtOAc/hexanos, produjo el producto deseado S3-5 como un solido blanco (4,68 g, 98%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,38-7,28 (m, 7 H), 7,25­ 7,22 (m, 1 H), 7,06-7,04 (m, 2 H), 4,96-4,84 (m, 2 H), 4,25 (br s, 1 H), 3,60 (br s, 1 H), 2,98 (br t, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,78-2,64 (m, 2 H), 2,35 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 2,26 (br s, 4 H), 2,17-2,02 (m, 2 H), 1,32 (br s, 9 H); MS (ESI) m/z 547,14 (M+H).
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Procedimiento General A (anulacion de Michael-Dieckmann). Se anadio n-BuLi (170 pl, 1,6 M en hexanos, 0,272 mmoles, 1,4 eq.) gota a gota a una disolucion de diisopropilamina (41 pl, 0,291 mmoles, 1,5 eq.) en THF (1 ml) a -50°C. La mezcla de reaccion se calento hasta -20°C y se volvio a enfriar hasta por debajo de -70°C. Se anadio TMEDA (44 pl, 0,291 mmoles, 1,5 eq.). La disolucion de la reaccion se agito a -78°C durante 5 min. Una disolucion del compuesto racemico S3-5 (106 mg, 0,194 mmoles, 1 eq.) en THF (1 ml) se anadio gota a gota via una canula a por debajo de -72°C. La disolucion naranja-roja resultante se agito a -78°C durante 30 min., y se enfrio hasta -100°C usando un bano de EtOH/ N2 lfquido. Una disolucion de enona S1-9-2 (104 mg, 0,194 mmoles, 1 eq.) en THF (1 ml) se anadio a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se dejo calentar gradualmente, y despues se anadio LHMDS (194 pl, 1,0 M en THF, 0,194 mmoles, 1 eq.) a ~-90°C. La mezcla de reaccion se calento gradualmente hasta -10°C. Se anadio una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) a la reaccion. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (40 ml). La fase organica se lavo con salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4, y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 1 %→50% de EtOAc/hexanos, produjo el producto deseado S3-6-1 como un solido amarillo (179 mg, 94%, diastereomeros ~1:1 mas rotameros para cada diastereomero): MS (ESI) m/z 987,52 (M+H).
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Procedimiento General B (desalilacion). A una mezcla de compuesto S3-6-1 (234 mg, 0,237 mmoles, 1 eq.), acido 1,3-dimetilbarbiturico (370 mg, 2,37 mmoles, 10 eq.) y Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,024 mmoles, 0,1 eq.) se anadio DCM (5 ml) en nitrogeno. La disolucion de la reaccion resultante se agito a rt toda la noche. La mezcla de reaccion se paralizo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (efervescente). La mezcla de reaccion resultante se agito a rt durante 10 min., y se extrajo con diclorometano (3*10 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 20%^-100% de EtOAc/hexanos, para producir el producto deseado S3-6-2 (159 mg, 74%, diastereomeros ~1:1 mas rotameros para cada diastereomero) como un solido amarillo: MS (ESI) m/z 907,51 (M+H).
Figure imgf000041_0002
El compuesto S3-6-3 tambien se aislo con 15% de rendimiento junto con el compuesto S3-6-2 (41% de rendimiento) y material de partida (18% recuperado) usando el procedimiento general B cuando se usaron solamente la mitad de los reactivos. S3-6-3: MS (ESI) m/z 947,49 (M+H).
Figure imgf000041_0003
Procedimiento General C (desililacion e hidrogenacion con HF). Se anadio HF acuoso (48-50%, 0,5 ml) a una disolucion del compuesto S3-6-1 (27 mg, 0,028 mmoles, 1 eq.) en dioxano (0,5 ml) en una vasija de reaccion de polipropileno a rt. La mezcla se agito vigorosamente a rt toda la noche y se vertio lentamente en NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) (efervescencia vigorosa). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional (Ms (ESI) m/z 773,35 (M+H)).
Se anadio Pd-C (10% en peso, 10 mg) en una porcion en una disolucion del producto bruto anterior en una mezcla de CH3OH (1 ml) y HCl/agua (1 N, 84 pl, 0,084 mmoles, 3 eq.) a rt. La vasija de reaccion se cerro hermeticamente y se purgo con hidrogeno evacuando brevemente el matraz, seguido de inundacion con gas hidrogeno (1 atm). La mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (1 atm) a rt durante 40 min., y se filtro a traves de una almohadilla de Celite pequena. La torta se lavo con MeOH. El filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa preparativa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 p RP-y 100A [10 pm, 150 * 21,20 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: HCl 0,05 N/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyeccion: 3,0 ml (HCl 0,05 N/agua); gradiente: 0→ 35% de B en A durante 20 min.; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones que contienen el producto deseado se recogieron y se liofilizaron para producir el compuesto S3-7-1 (6,63 mg) y el compuesto S3-7-2 (3,33 mg). Los dos diastereomeros del compuesto S3-7-1 se separaron mediante una segunda purificacion por HPLC (5→30% de B en A durante 20 min). El diastereomero que eluye antes es S3-7-1-A, y el que eluye despues es S3-7-1-B.
S3-7-1-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,76 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,77-3,71 (m, 1 H), 3,44 (dd, J = 5,5, 13,3 Hz, 1 H), 3,35-3,17 (m, 3 H), 3,12-3,04 (m, 5 H), 2,99-2,93 (m, 1 H), 2,84 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,78-2,71 (m, 1 H), 2,57-2,47 (m, 1 H), 2,25-2,17 (m, 2 H), 2,09-2,01 (m, 1 H), 1,83-1,72 (m, 2 H), 1,60-1,50 (m, 1 H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 557,28 (M+H).
S3-7-1-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,76 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,45 (dd, J = 5,5, 13,3 Hz, 1 H), 3,36-3,19 (m, 3 H), 3,12-3,04 (m, 5 H), 3,00-2,93 (m, 1 H), 2,86 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,78-2,70 (m, 1 H), 2,58-2,48 (m, 1 H), 2,23-2,14 (m, 2 H), 2,07-1,99 (m, 1 H), 1,82-1,72 (m, 2 H), 1,58-1,48 (m, 1 H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 557,28 (M+H).
S3-7-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, mezcla de diastereomeros) S 4,76 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,22 (s, 1 H), 3,78-3,72 (m, 1 H), 3,53-3,17 (m, 5 H), 3,14-2,93 (m, 8 H), 2,78-2,70 (m, 1 H), 2,58-2,48 (m, 1 H), 2,25-2,15 (m, 2 H), 2,08-1,99 (m, 1 H), 1,89-1,76 (m, 4 H), 1,66-1,56 (m, 1 H), 1,02 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 599,37 (M+H).
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El compuesto S3-7-3 se preparo a partir del compuesto S3-6-2 usando el procedimiento general C.
S3-7-3-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,76 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,44 (dd, J = 5,5, 12,8 Hz, 1 H), 3,36-3,29 (m, 1 H), 3,13-3,02 (m, 5 H), 2,97-2,87 (m, 1 H), 2,80-2,71 (m, 1 H), 2.65- 2,62 (m, 1 H), 2,56-2,48 (m, 1 H), 2,26-2,19 (m, 2 H), 2,08-2,03 (m, 1 H), 1,61-1,52 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 515.25 (M+H).
S3-7-3-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,75 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,45 (dd, J = 5,5, 13,3 Hz, 1 H), 3,37-3,29 (m, 1 H), 3,12-3,02 (m, 5 H), 2,98-2,91 (m, 1 H), 2,76-2,70 (m, 1 H), 2.65- 2,62 (m, 1 H), 2,56-2,50 (m, 1 H), 2,24-2,17 (m, 2 H), 2,07-2,00 (m, 1 H), 1,61-1,52 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 515.25 (M+H).
Figure imgf000042_0002
Procedimiento General D-1 (alquilacion reductora). A una disolucion del compuesto S3-6-3 (22 mg, 0,023 mmoles, 1 eq.) en DCM (1 ml) se anadio una disolucion de HCHO en agua (37% en peso, 5,2 g.l, 0,070 mmoles, 3 eq.), HOAc (2,6 |il, 0,046 mmoles, 2 eq.) y posteriormente triacetoxiborohidruro de sodio (10 mg, 0,046 mmoles, 2 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a rt toda la noche. Se anadieron mas HCHO en agua (37% en peso, 5,2 g.l, 0,070 mmoles, 3 eq.), HOAc (2,6 g.l, 0,046 mmoles, 2 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (10 mg, 0,046 mmoles, 2 eq.). La mezcla resultante se agito adicionalmente a rt durante 6 h, y se paralizo mediante la adicion de bicarbonato de sodio acuoso saturado y disolucion amortiguadora de fosfato potasico (pH = 7). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2*20 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro para dar el producto de alquilacion reductora bruto S3-6-4: MS (ESI) m/z 961,52 (M+H).
El producto de alquilacion reductora bruto S3-6-4 se sometio al procedimiento general C para desililacion e hidrogenacion con Hf para producir el compuesto deseado S3-7-4-A (3,50 mg, 24% a lo largo de 3 etapas), S3-7-4-B (2,59 mg, 18% a lo largo de 3 etapas) y S3-7-5 (2,12 mg, 14% a lo largo de 3 etapas, una mezcla de diastereomeros).
S3-7-4-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,76 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,81 (s, 1 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,44 (dd, J = 6,4, 12,8 Hz, 1 H), 3,35-3,31 (m, 1 H), 3,11-3,04 (m, 5 H), 2,99-2,91 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,82­ 2,72 (m, 2 H), 2,57-2,50 (m, 1 H), 2,24-2,17 (m, 2 H), 2,08-2,01 (m, 1 H), 1,59-1,49 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 529,29 (M+H).
S3-7-4-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,76 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,80 (s, 1 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,45 (dd, J = 5,0, 12,8 Hz, 1 H), 3,35-3,30 (m, 1 H), 3,12-3,03 (m, 5 H), 3,01-2,94 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,76-2,71 (m, 1 H), 2,58-2,48 (m, 1 H), 2,22-2,15 (m, 2 H), 2,07-1,99 (m, 1 H), 1,59-1,50 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 529,29 (M+H).
S3-7-5: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, mezcla de diastereomeros) S 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,20 (s, 0,5 H), 4,11 (s, 0,5 H), 3,78-3,72 (m, 1 H), 3,48-3,43 (m, 1 H), 3,36-3,29 (m, 2 H), 3,13-2,91 (m, 11 H), 2,79-2,71 (m, 1 H), 2,56-2,50 (m, 1 H), 2,26-2,16 (m, 2 H), 2,08-1,99 (m, 1 H), 1,89-1,76 (m, 2 H), 1,66-1,56 (m, 1 H), 1,05-0,99 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 571,33 (M+H).
Figure imgf000042_0003
El compuesto S3-7-6 se preparo a partir del compuesto S3-6-2 usando el procedimiento general D-1 (con acetaldehfdo) y C.
S3-7-6-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,76 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,47-3,40 (m, 2 H), 3,36-3,29 (m, 2 H), 3,12-3,04 (m, 5 H), 2,98-2,90 (m, 1 H), 2,83 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,78­ 2,71 (m, 1 H), 2,55-2,49 (m, 1 H), 2,24-2,17 (m, 2 H), 2,07-2,00 (m, 1 H), 1,58-1,49 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 543,26 (M+H).
S3-7-6-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,76 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,48-3,41 (m, 2 H), 3,36-3,29 (m, 2 H), 3,13-3,04 (m, 5 H), 3,00-2,92 (m, 1 H), 2,84 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,76­ 2,70 (m, 1 H), 2,58-2,48 (m, 1 H), 2,22-2,15 (m, 2 H), 2,07-0,99 (m, 1 H), 1,59-1,49 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 543,26 (M+H).
Figure imgf000043_0001
El compuesto S3-7-7 se preparo a partir del compuesto S3-6-2 usando el procedimiento general D-1 (con acetona) y C. Los dos diastereomeros se separaron mediante HPLC.
S3-7-7-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,76 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 3,86-3,71 (m, 2 H), 3,45 (dd, J = 5,5, 12,8 Hz, 1 H), 3,38-3,29 (m, 1 H), 3,13-3,02 (m, 5 H), 2,96-2,92 (m, 1 H), 2,82 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,78-2,71 (m, 1 H), 2,58-2,49 (m, 1 H), 2,25-2,18 (m, 2 H), 2,09-2,00 (m, 1 H), 1,61-1,51 (m, 1 H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 557,27 (M+H).
S3-7-7-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,76 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 3,86-3,71 (m, 2 H), 3,45 (dd, J = 5,5, 12,8 Hz, 1 H), 3,35-3,29 (m, 1 H), 3,12-2,92 (m, 6 H), 2,83 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,78-2,71 (m, 1 H), 2,57-2,48 (m, 1 H), 2,26-2,15 (m, 2 H), 2,07-1,99 (m, 1 H), 1,60-1,51 (m, 1 H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 557,27 (M+H).
Figure imgf000043_0002
Procedimiento General D-2 (ciclopropilacion). A una disolucion del compuesto S3-6-2 (20 mg, 0,022 mmoles, 1 eq.) en MeOH (1 ml) se anadieron tamices moleculares 4A, HOAc (7,6 pl, 0,132 mmoles, 6 eq.), [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (26,4 pl, 0,132 mmoles, 6 eq.), y posteriormente cianoborohidruro de sodio (5,6 mg, 0,088 mmoles, 4 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a 55°C toda la noche. La mezcla resultante se enfrio hasta rt, y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. La torta se lavo con DCM. El filtrado se lavo con una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso saturado y disolucion amortiguadora de fosfato potasico (pH = 7). La fase organica resultante se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa preparativa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 pm, 19 x 50 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: H2O con 0,1% de HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1% de HCO2H; volumen de inyeccion: 3,0 ml (CH3CN); gradiente: 20^-100% de B en A durante 13 min.; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones que contienen el producto deseado se recogieron y se liofilizaron para producir el producto deseado (7,8 mg, 37%). MS (ESI) m/z 947,53 (M+H).
El producto anterior se sometio al procedimiento general C para desililacion e hidrogenacion con HF para producir el compuesto deseado S3-7-8.
S3-7-8-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,75 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 3,77-3,71 (m, 1 H), 3,44 (dd, J = 5,0, 10,3 Hz, 1 H), 3,38-3,29 (m, 1 H), 3,12-2,95 (m, 8 H), 2,78-2,72 (m, 1 H), 2,58-2,49 (m, 1 H), 2.25- 2,18 (m, 2 H), 2,09-2,01 (m, 1 H), 1,61-1,51 (m, 1 H), 1,10-0,95 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 555,26 (M+H).
S3-7-8-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,75 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 3,77-3,70 (m, 1 H), 3,44 (dd, J = 6,6, 13,3 Hz, 1 H), 3,35-3,24 (m, 1 H), 3,11-2,95 (m, 8 H), 2,76-2,69 (m, 1 H), 2,57-2,48 (m, 1 H), 2.25- 2,15 (m, 2 H), 2,06-1,98 (m, 1 H), 1,60-1,50 (m, 1 H), 1,08-0,93 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 555,26 (M+H).
Figure imgf000043_0003
El compuesto S3-7-9 se prepare a partir del compuesto S3-6-2 usando el procedimiento general D-1 dos veces (con acetaldehfdo seguido de formaldehfdo) y el procedimiento general C.
S3-7-9-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,76 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,21 (s, 0,5 H), 4,12 (s, 0,5 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,53-3,42 (m, 2 H), 3,36-3,30 (m, 2 H), 3,12-2,90 (m, 10 H), 2,78-2,70 (m, 1 H), 2,57-2,49 (m, 1 H), 2,25-2,17 (m, 2 H), 2,09-2,01 (m, 1 H), 1,68-1,54 (m, 1 H), 1,43-1,34 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 557,31 (M+H).
S3-7-9-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S4,76 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,21 (s, 0,5 H), 4,12 (s, 0,5 H), 3,78-3,72 (m, 1 H), 3,52-3,43 (m, 2 H), 3,36-3,30 (m, 2 H), 3,13-2,94 (m, 10 H), 2,78-2,70 (m, 1 H), 2,58-2,49 (m, 1 H), 2,25-2,16 (m, 2 H), 2,08-1,99 (m, 1 H), 1,68-1,56 (m, 1 H), 1,43-1,36 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 557,31 (M+H).
Figure imgf000044_0001
El compuesto S3-7-10 se prepare a partir del compuesto S3-6-2 usando el procedimiento general D (con acetaldehfdo en exceso) y C.
S3-7-10-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,76 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,23 (s, 1 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,61-3,54 (m, 1 H), 3,48-3,42 (m, 3 H), 3,34-3,30 (m, 1 H), 3,14-2,96 (m, 7 H), 2,92 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,78­ 2,72 (m, 1 H), 2,57-2,48 (m, 1 H), 2,25-2,18 (m, 2 H), 2,08-1,99 (m, 2 H), 1,66-1,56 (m, 1 H), 1,40 (t, J = 6,9 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 571,31 (M+H).
S3-7-10-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,76 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,24 (s, 1 H), 3,78-3,72 (m, 1 H), 3,62-3,57 (m, 1 H), 3,50-3,43 (m, 3 H), 3,34-3,30 (m, 1 H), 3,12-2,98 (m, 7 H), 2,92 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,78­ 2,72 (m, 1 H), 2,58-2,49 (m, 1 H), 2,22-2,16 (m, 2 H), 2,06-1,99 (m, 2 H), 1,66-1,56 (m, 1 H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 571,31 (M+H).
Figure imgf000044_0002
A una disolucion del compuesto S3-6-2 (21 mg, 0,023 mmoles, 1 eq.) y 'Pr2NEt (11,9 pl, 0,069 mmoles, 3 eq.) en DCM (1 ml) se anadio cloruro de acetilo (2,5 pl, 0,035 mmoles, 1,5 eq.) a 0°C. La mezcla de reaccion resultante se agito a 0°C durante 25 min. Se anadio disolucion amortiguadora de fosfato potasico (pH = 7). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3*10 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro. La LC-MS mostro una mezcla del producto deseado y del subproducto de disacilacion. El residuo se disolvio en MeOH (0,5 ml). Se anadio carbonato de potasio (6,4 mg, 0,46 mmoles, 2 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a rt durante 45 min. y se paralizo con NH4Cl acuoso saturado y disolucion amortiguadora de fosfato potasico (pH = 7). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3*10 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro.
El producto bruto anterior, MS (ESI) m/z 949,56 (M+H), se sometio al procedimiento general C para desililacion e hidrogenacion con HF para producir el compuesto deseado S3-7-11 (3,95 mg, 27% a lo largo de 3 etapas): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, mezcla de diastereomeros) S 4,75 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,70-4,65 (m, 1 H), 3,77-3,70 (m, 1 H), 3,46-3,41 (m, 1 H), 3,35-3,29 (m, 2 H), 3,12-3,00 (m, 5 H), 2,96-2,89 (m, 1 H), 2,78-2,72 (m, 1 H), 2,54-2,46 (m, 1 H), 2,41-2,33 (m, 2 H), 2,07-2,04 (m, 4 H), 1,60-1,54 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 557,26 (M+H).
Figure imgf000044_0003
A una disolucion del compuesto S3-6-2 (21 mg, 0,023 mmoles, 1 eq.) y 'Pr2NEt (11,9 pl, 0,069 mmoles, 3 eq.) en DCM (1 ml) se anadio anhfdrido metanosulfonico (6 mg, 0,035 mmoles, 1,5 eq.) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a 0°C durante 1 h y 35 min. y despues a rt toda la noche. Se anadieron mas 'Pr2NEt (11,9 pl, 0,069 mmoles, 3 eq.) y anhfdrido metanosulfonico (6 mg, 0,035 mmoles, 1,5 eq.) a 0°C. La mezcla de reaccion resultante se agito a esa temperatura durante 1 h. Se anadieron NH4Cl acuoso saturado y disolucion amortiguadora de fosfato potasico (pH = 7). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3*10 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro para producir el producto bruto: MS (ESI) m/z 985,52 (M+H). Este producto bruto se sometio al procedimiento general C para desililacion e hidrogenacion con HF para producir el compuesto deseado S3-7-12 (3,39 mg, 22% a lo largo de 3 etapas): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, mezcla de diastereomeros) S 4,77-4,75 (m, 1 H), 4,08 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 3,76-3,70 (m, 1 H), 3,44 (d, J = 5,5, 13,3 Hz, 1 H), 3,33-3,29 (m, 1 H), 3,18-3,01 (m, 8 H), 2,96-2,92 (m, 1 H), 2,78-2,72 (m, 1 H), 2,53-2,38 (m, 3 H), 2,29-2,23 (m, 1 H), 2,08-2,00 (m, 1 H), 1,70-1,62 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 593,17 (M+H).
Figure imgf000045_0001
A una disolucion del compuesto S3-6-2 (30 mg, 0,033 mmoles, 1 eq.) y 'Pr2NEt (40 pl, 0,23 mmoles, 7 eq.) en DCM (1,5 ml) se anadio hidrocloruro de cloruro de dimetilaminoacetilo (26 mg, 0,165 mmoles, 5 eq.) a rt. La mezcla de reaccion resultante se agito a rt toda la noche. Se anadio disolucion amortiguadora de fosfato potasico (pH = 7). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3*10 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro para producir el producto bruto: MS (ESI) m/z 992,59 (M+H).
Procedimiento General E (desproteccion global). A una disolucion del producto bruto anterior en DCM (0,2 ml) se anadio sulfuro de dimetilo (7,3 pl, 0,099 mmoles, 3 eq.) a 0°C, seguido de acido metanosulfonico (0,1 ml). La disolucion de la reaccion resultante se agito a rt durante 2 h, y el DCM se evaporo mediante soplado de nitrogeno a la reaccion con agitacion. Despues se anadieron DCM (50 pl) y sulfuro de dimetilo (10 pl), y la disolucion de la reaccion resultante se agito a rt durante 3 dfas. El disolvente se evaporo de nuevo, y el residuo se diluyo con HCl 0,05 N en disolucion acuosa. La disolucion resultante se purifico mediante HPLC de fase inversa preparativa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 p RP-y 100A [10 pm, 150 * 21,20 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: HCl 0,05 N/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyeccion: 3,0 ml (HCl 0,05 N/agua); gradiente: 0^30% de B en A durante 20 min.; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones que contienen el producto deseado se recogieron y se liofilizaron para producir el compuesto S3-7-13-A (3,25 mg, 15% a lo largo de 2 etapas) como el diastereomero que eluye mas rapido, y el compuesto S3-7-13-B (8,02 mg, 36% a lo largo de 2 etapas) como el diastereomero que eluye mas tarde.
S3-7-13-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, rotameros) S4,75 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,71-4,70 (m, 1 H), 4,08, 4,03 (ABq, J = 15,6 Hz, 2 H), 3,78-3,72 (m, 1 H), 3,44 (dd, J = 5,4, 12,9 Hz, 1 H), 3,36-3,29 (m, 1 H), 3,09­ 3,04 (m, 5 H), 2,99-2,90 (m, 7 H), 2,79-2,72 (m, 1 H), 2,57-2,47 (m, 2 H), 2,39-2,32 (m, 2 H), 2,08-2,00 (m, 1 H), 1,64-1,56 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 600,31 (M+H).
S3-7-13-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, rotameros) S 4,77-4,76 (m, 1 H), 4,72-4,71 (m, 1 H), 4,14-4,03 (m, 2 H), 3,78-3,72 (m, 1 H), 3,44 (dd, J = 5,0, 12,8 Hz, 1 H), 3,36-3,29 (m, 1 H), 3,14-2,91 (m, 12 H), 2,79­ 2,72 (m, 1 H), 2,56-2,48 (m, 2 H), 2,36-2,34 (m, 2 H), 2,07-1,98 (m, 1 H), 1,64-1,56 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 600,31 (M+H).
Figure imgf000046_0001
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 4.
Figure imgf000046_0002
A una disolucion enfriada con hielo de 2-metoxi-6-metilanilina (S4-1, 25,12 g, 183,10 mmoles, 1 eq.) en CH3OH (79 ml) y HOAc (25 ml) se anadio una disolucion de bromo (9,41 ml, 183,10 mmoles, 1 eq.) en HOAc (79 ml) gota a gota via un embudo de adicion. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta rt y se agito durante 2 h tras terminar la adicion. Se anadio EtOAc (150 ml), yel solido se recogio mediante filtracion y se lavo con mas EtOAc, produciendo 37,20 g de compuesto S4-2 como un solido blanquecino (sal de HBr).
Figure imgf000047_0001
Se suspendio 4-bromo-2-metoxi-6-metilanilina (S4-2, sal de HBr, 20,00 g, 92,70 mmoles, 1 eq.) en HCl acuoso concentrado (22 ml) y hielo picado (76 g) enfriado en un bano de hielo. Se anadio gota a gota una disolucion de NaNO2 (6,52 g, 94,60 mmoles, 1,02 eq.) en H2O (22 ml). La mezcla resultante se agito a 0°C durante 30 min. y se neutralizo con Na2CO3 acuoso. Una suspension de CuCN (10,40 g, 115,90 mmoles, 1,25 eq.) en H2O (44 ml) se mezclo con una disolucion de NaCN (14,40 g, 294,80 mmoles, 3,18 eq.) en 22 ml de H2O y se enfrio en un bano de hielo. La mezcla de sal de diazonio inicial se anadio entonces a la mezcla de CuCN y NaCN con agitacion vigorosa, mientras se mantiene la temperatura a 0°C (tambien se anadio tolueno (180 ml) en porciones durante la adicion). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 h, a rt durante 2 h, y a 50°C durante otra 1 h. Tras enfriar a rt, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. El residuo se paso a traves de un tapon de gel de sflice, se lavo con tolueno, y se concentro para producir 14,50 g de compuesto S4-3 como un solido amarillo claro.
Figure imgf000047_0002
A una disolucion de S4-3 (11,34 g, 50,20 mmoles, 1 eq.) en THF (100 ml) se anadio DIBAL-H 1,5 M en tolueno (40,10 ml, 60,20 mmoles, 1,2 eq.) lentamente a -78°C. La reaccion se dejo calentar hasta rt gradualmente y se agito toda la noche. Despues de que se volvio a enfriar hasta 0°C, la reaccion se paralizo cuidadosamente mediante HCl acuoso 1 N. La mezcla resultante se agito a rt durante 1 h y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con H2O, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, y se concentro para proporcionar el compuesto S4-4 como un solido amarillo, que se uso directamente en la etapa siguiente.
Figure imgf000047_0004
A una suspension de S4-4 (50,20 mmoles, 1 eq.) en f-BuOH (200 ml) se anadio una disolucion de NaClO2 (11,34 g, 100,30 mmoles, 2 eq.) y NaH2PO4 (34,6 g, 250,80 mmoles, 5 eq.) en H2O (100 ml) via un embudo de adicion. Tras terminar la adicion, se anadio 2-metil-2-buteno (42,40 ml, 0,40 moles, 8 eq.). La disolucion homogenea resultante se agito a rt durante 30 min., y los volatiles se eliminaron. El residuo se suspendio en 150 ml de H2O. La disolucion se acidifico hasta pH = 1 con HCl acuoso 1 N y se extrajo tres veces con f-butil metil eter. La disolucion organica combinada se extrajo tres veces con NaOH acuoso 1 N. La disolucion acuosa combinada se acidifico con HCl acuoso 6 N, y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron para proporcionar 8,64 g del acido benzoico intermedio (4-4­ a) como un solido blanquecino, que se uso directamente en la etapa siguiente.
A una disolucion del acido benzoico anterior (8,64 g, 35,20 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (70 ml) se anadio cloruro de oxalilo (3,76 ml, 42,30 mmoles, 1,2 eq.), seguido de un par de gotas de DMF (precaucion: desprendimiento de gas). La mezcla se agito a rt durante 30 min. y los volatiles se evaporaron a presion reducida. El residuo se seco adicionalmente a alto vacfo para producir el cloruro de benzoflo bruto. El cloruro de benzoflo bruto se volvio a disolver en diclorometano (70 ml). Se anadieron trietilamina (12,3 ml, 88,10 mmoles, 2,5 eq.), fenol (3,98 g, 42,30 mmoles, 1,2 eq.) y DMAP (0,43 g, 3,52 mmoles, 0,1 eq.). La mezcla se agito a rt durante 1 h. El disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en EtOAc, y el precipitado se separo por filtracion. La disolucion organica se lavo entonces con HCl acuoso 1 N (tres veces), H2O, NaHCO3 acuoso saturado, y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida dio el compuesto S4-5 (10,05 g, 89%) como un solido blanquecino: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,41-7,45 (m, 2 H), 7,22-7,27 (m, 3 H), 7,04 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 319,0 (M-H).
Figure imgf000047_0003
El compuesto S4-5 (20 g, 62,5 mmoles, 1,0 eq.), complejo 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (7,8 g, 31,25 mmoles, 0,50 eq.), Pd(PPh3)4 (2,2 g, 1,88 mmoles, 0,030 eq ) y K2CO3 (17,25 g, 125 mmoles, 2,0 eq.) se anadieron a una vasija en 1,4 ml de dioxano:H2O (3: 1, V:V). La mezcla se burbujeo con N2 para eliminar el O2 durante 6 veces. La mezcla se calento a reflujo durante 19 h. La mezcla se concentro. El residuo se repartio entre EtOAc y agua. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. El compuesto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con (gradiente de eter de petroleo:EtOAc = 200:1 hasta 100:1 hasta 50:1). Esto produjo 14,8 g (88,3%) de compuesto S4-5-a como un solido amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) S 7,38-7,34 (m, 2 H), 7,27-7,16 (m, 3 H), 6,83-6,76 (m, 2 H), 6,65-6,60 (m, 1 H), 5,72 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 269,1 (M+H).
Una corriente de oxfgeno enriquecido con ozono se burbujeo a traves de una disolucion frfa (-78°C) del compuesto S4-5-a (21 g, 78,3 mmoles, 1,0 eq.) en CH2Cl2 anhidro hasta que se volvio de color azul claro. La reaccion se siguio mediante TLC. La disolucion se purgo con argon a -78°C durante 10 min. para eliminar el O3 en exceso. Se anadio CH3SCH3 (50 ml) a la mezcla de reaccion y se agito durante 5 horas desde -78°C hasta 25°C. La reaccion se concentro. El compuesto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con (gradiente de eter de petroleo:EtOAc = 100:1 hasta 50:1 hasta 30:1) para producir 13 g (61,6%) de compuesto S4-6 como un solido amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 9,97 (s, 1 H), 7,46-7,41 (m, 2 H), 7,36-7,22 (m, 5 H), 3,92 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 271,1 (M+H).
Figure imgf000048_0001
El compuesto S4-6 (1,8 g, 6,62 mmoles, 1 eq.) se disolvio en HOAc. Se anadio bromo (1,6 ml, 26,5 mmoles, 4 eq.) gota a gota a la disolucion. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a rt. La mezcla se concentro. El residuo se disolvio en EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado, salmuera y agua. Los organicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad para producir 1,9 g del compuesto de bromo S4-6-a como un solido amarillo claro.
Se anadio BBr3 (4,9 g, 1,9 ml, 19,5 mmoles, 1,5 eq.) a una disolucion de CH2Cl2 (30 ml) de S4-6-a (3,5 g, 13,0 mmoles, 1,0 eq.) a -78°C. La reaccion se agito desde -78°C hasta 25°C durante 1,5 h, se paralizo con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir 3,3 g de fenol bruto S4-6-b.
Se anadieron K2CO3 (3,6 g, 26,0 mmoles, 2,0 eq.) y bromuro de bencilo (4,2 g, 26,0 mmoles, 2,0 eq.) a una disolucion del compuesto S4-6-b (3,3 g, 13,0 mmoles, 1,0 eq.) en DMF (15 ml). La mezcla de reaccion se agito a rt durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro (lavado con EtOAc). Se anadio agua (150 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El compuesto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con (gradiente de eter de petroleo:EtOAc = 100:1 hasta 50:1). Esto dio 3,5 g (61,7% durante 3 etapas) de compuesto s 4-7 como un solido amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 10,43 (s, 1 H), 7,46-7,30 (m, 9 H), 7,08-7,05 (m, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 2,52 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 425,1 (M+H).
Figure imgf000048_0002
A una disolucion del compuesto S4-7 (5 g, 11,8 mmoles, 1,0 eq.) en DMF anhidra se anadio CH3O2CCF2SO2F (11,3 g, 59 mmoles, 5,0 eq.) y Cul (4,5 g, 23,6 mmoles, 2,0 eq.). La reaccion se calento hasta 100°C durante 20 h. La mezcla se filtro y se lavo con EtOAc. La disolucion se concentro y se extrajo con EtOAc y agua. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar 7 g del compuesto bruto S4-8 como un aceite marron: RMN 1H (400 MHz, CDCfj) S 10,35-10,32 (m, 1 H), 7,40-7,28 (m, 9 H), 7,02-6,83 (m, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 2,55-2,51 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 415,1 (M+H).
Figure imgf000048_0003
A una disolucion de S4-8 (4,02 g, 9,70 mmoles) en THF (39 ml) se anadio una disolucion de Ti(OEt)4 (grado tecnico, ~20% Ti; 20,1 ml, 19,4 mmoles, 2,0 eq.) bajo una atmosfera de N2, seguido de (S)-terc-butanosulfinamida (1,76 g, 14,6 mmoles, 1,5 eq.). La disolucion amarilla resultante se agito a rt, y la conversion se siguio mediante LC-MS. Al terminar, la mezcla de reaccion se vertio en 80 ml de salmuera mientras se agitaba rapidamente, y la agitacion se continuo durante otros 30 min. La suspension resultante se filtro a traves de un tapon de Celite, y la torta del filtro se lavo con EtOAc. El filtrado se transfirio a un embudo de separacion en el que la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida Biotage dio el compuesto S4-9 como una espuma blanquecina (4,07 g, 81%): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) S8,96 (br. s, 1 H), 7,23-7,45 (m, 9 H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 2,58 (q, J = 3,2 Hz, 3 H), 1,24 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 518,5 (M+H).
Figure imgf000049_0001
Un matraz secado a la llama se cargo con virutas de magnesio (10,94 g, 450 mmoles) y cantidades catalfticas de I2 (761,4 mg, 3 mmoles), que se calentaron con una pistola de calor bajo N2 durante 2 min. Una vez que se enfriaron hasta rt, se anadio THF (150 ml). Se anadio una pequena porcion de disolucion de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano (20,3 ml, 150 mmoles) en THF (50 ml). Despues de que la reaccion comenzo, se anadio el resto de la disolucion de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano via una canula. La mezcla de reaccion se enfrio periodicamente en un bano de agua a rt para prevenir el reflujo. Despues de que la adicion de la disolucion de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano estuvo terminada, la mezcla de reaccion se agito durante 2 h. La disolucion se transfirio entonces a una botella cerrada hermeticamente segura para eliminar el Mg restante y se almaceno en un refrigerador para uso futuro.
A una disolucion del compuesto S4-9 (2,32 g, 4,49 mmoles) en THF (18 ml) se anadio la disolucion de Grignard (11,2 ml) preparada anteriormente a -78°C en 10 min. Despues de que la mezcla se agito a esta temperatura durante 1 h 30 min., el bano frfo se retiro. Cuando la temperatura interna alcanzo -48°C, se anadio NH4Cl ac. sat. (30 ml). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presion reducida para producir el producto bruto como un solido blanco, que se suspendio en 25 ml de heptano. La mezcla se agito a rt durante 1 h 30 min., el solido se recogio mediante filtracion y se lavo con una porcion pequena de heptano. El secado posterior a alto vacfo proporciono el compuesto S4-10 como un solido blanco (2,70 g, 95%, diastereomero unico): r Mn 1H (400 MHz, CDCla) S 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,31-7,37 (m, 5 H), 7,22 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 4,88 (dd, J = 7,8, 11,2 Hz, 1 H), 4,47 (t, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,04-4,09 (m, 2 H), 3,71-3,75 (m, 3 H), 2,52 (q, J = 3,2 Hz, 3 H), 1,98-2,09 (m, 1 H), 1,81-1,90 (m, 2 H), 1,62-1,71 (m, 1 H), 1,47-1,57 (m, 1 H), 1,30 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 1,17 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 634,6 (M+H).
Figure imgf000049_0002
El compuesto S4-10 (2,70 g, 4,26 mmoles) se anadio a la mezcla de TFA - H2O (21 ml - 21 ml) enfriada en un bano de hielo. La mezcla resultante se agito entonces a 6°C, y la conversion se siguio mediante LC-MS. Al terminar, la mezcla de reaccion se enfrio hasta -20°C, y se anadio NaBH(OAc)3. La temperatura se dejo calentar entonces hasta rt. Despues de que la mezcla se agito a rt durante 1 h, se volvio a enfriar hasta 0°C. El pH de la disolucion se ajusto hasta ~8 con KOH ac. al 45%. La disolucion acuosa se extrajo con MTBE (x3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presion reducida. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida Biotage dio el compuesto S4-11 como un aceite amarillo claro (1,29 g, 66%, enantiomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,67 (s, 1 H), 7,22-7,46 (m, 8 H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,22 (ABq, J = 11,4, 18,4 Hz, 2 H), 4,64-4,69 (m, 1 H), 3,02-3,16 (m, 2 H), 2,53 (q, J = 3,2 Hz, 3 H), 2,21-2,30 (m, 1 H), 1,85 (br s, 1 H), 1,73-1,80 (m, 2 H), 1,44-1,52 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 456,5 (M+H).
Figure imgf000049_0003
A una disolucion del compuesto S4-11 (164 mg, 0,36 mmoles, 1 eq.) en MeCN (1,5 ml) se anadio HOAc (82 pl, 1,44 mmoles, 4,0 eq.) seguido de benzaldehfdo (109 pl, 1,08 mmoles, 3,0 eq.) y STAB (229 mg, 1,08 mmoles, 3,0 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a rt toda la noche, y se diluyo con EtOAc. Se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase organica se separo y se lavo con salmuera. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 0%^-10% de EtOAc/hexanos, produjo el producto deseado S4-12 (194 mg, 99%, enantiomero A unico) como un solido blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCls) S 7,90 (s, 1 H), 7,47-7,45 (m, 2 H), 7,40-7,35 (m, 5 H), 7,30-7,24 (m, 6 H), 7,11-7,09 (m, 2 H), 5,25, 5,21 (ABq, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,95 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,19-3,13 (m, 2 H), 2,57 (q, J = 1,8 Hz, 3 H), 2,35-2,26 (m, 2 H), 1,84-1,78 (m, 2 H), 1,64-1,55 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 546,30 (M+H).
Figure imgf000050_0001
El compuesto S4-13-1 se prepare con 98% de rendimiento a partir de S4-12 (enantiomero A unico) y W-dialilenona S1-9-2 usando el procedimiento general A. S4-13-1 (diastereomero A unico, solido amarillo claro): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 15,76 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,53-7,48 (m, 4 H), 7,42-7,34 (m, 5 H), 7,31-7,19 (m, 6 H), 5,88-5,78 (m, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,24 (d, J = 17,7 Hz, 2 H), 5,15 (d, J = 9,8 Hz, 2 H), 4,13 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,84 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,36 (br d, J = 11,0 Hz, 2 H), 3,28-3,10 (m, 5 H), 3,00 (t, J = 15,3 Hz, 1 H), 2,87-2,81 (m, 1 H), 2,55-2,45 (m, 2 H), 2,35-2,29 (m, 2 H), 2,15 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,81-1,50 (m, 3 H), 0,86 (s, 9 H), 0,29 (s, 3 H), 0,17 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 986,55 (M+H).
Figure imgf000050_0002
El compuesto S4-13-4 se prepare con 79% de rendimiento a partir de S4-12 racemico y W-metiletilenona S1-9-1 usando el procedimiento general A. S4-13-4 (~1:1 mezcla de dos diastereomeros, espuma amarilla clara): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 15,78 (br s, 1 H), 7,94 (s, 0,5 H), 7,84 (s, 0,5 H), 7,52-7,44 (m, 4 H), 7,41-7,19 (m, 11 H), 5,37 (s, 2 H), 5,29-5,27 (m, 2 H), 4,06-4,03 (m, 0,5 H), 3,85-3,78 (m, 1 H), 3,64 (d, J = 12,8 Hz, 0,5 H), 3,31-3,15 (m, 4 H), 2,92-2,65 (m, 4 H), 2,58-2,44 (m, 2 H), 2,379 (s, 1,5 H), 2,376 (s, 1,5 H),2,34-2,27 (m, 2 H), 2,18 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 1,79-1,72 (m, 2 H), 1,55-1,48 (m, 1 H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,86 (s, 4,5 H), 0,85 (s, 4,5 H), 0,29 (s, 3 H), 0,18 (s, 1,5 H), 0,17 (s, 1,5 H); MS (ESI) m/z 948,56 (M+H).
Figure imgf000050_0003
El compuesto S4-13-5 se prepare con 64% de rendimiento a partir de S4-12 racemico y W-dietilenona S1-9-3 usando el procedimiento general A. S4-13-5: (mezcla de diastereomeros ~1:1, espuma amarilla clara): RMN 1H (400 MHz, CDCls) S 15,73 (s, 0,5 H), 15,72 (s, 0,5 H), 7,90 (s, 0,5 H), 7,80 (s, 0,5 H), 7,51-7,45 (m, 4 H), 7,40-7,19 (m, 11 H), 5,37 (s, 2 H), 5,37-5,27 (m, 2 H), 4,19 (t, J = 8,5 Hz, 0,5 H), 4,05 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,00 (t, J = 7,9 Hz, 0,5 H), 3,88 (d, J = 13,4 Hz, 0,5 H), 3,76 (d, J = 13,4 Hz, 0,5 H), 3,60 (d, J = 12,8 Hz, 0,5 H), 3,48 (t, J = 7,3 Hz, 0,5 H), 3,41 (d, J = 13,4 Hz, 0,5 H), 3,36 (t, J = 8,5 Hz, 0,5 H), 3,28 (d, J = 15,9 Hz, 0,5 H), 3,16 (d, J = 12,8 Hz, 0,5 H), 2,93-2,73 (m, 6 H), 2,54-2,46 (m, 3 H), 2,37-2,31 (m, 1 H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 1,99-1,64 (m, 3 H), 1,13-1,09 (m, 6 H), 0,87 (s, 4,5 H), 0,86 (s, 4,5 H), 0,30 (s, 1,5 H), 0,29 (s, 1,5 H), 0,18 (s, 1,5 H), 0,17 (s, 1,5 H); MS (ESI) m/z 962,57 (M+H).
Figure imgf000050_0004
El compuesto S4-13-6 se preparo con 33% de rendimiento a partir de S4-12 (diastereomero A unico) y azetidinilenona S2-7-1 usando el procedimiento general A. S4-13-6 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CDCls) S 15,94 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,41-7,37 (m, 4 H), 7,31-7,15 (m, 8 H), 7,12-7,10 (m, 3 H), 5,32-5,13 (m, 4 H), 3,72 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,56-3,51 (m, 2 H), 3,40 (q, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,27 (q, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,12 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,05-2,97 (m, 2 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,47 (t, J = 15,8 Hz, 1 H), 2,25-2,16 (m, 3 H), 2,10-1,98 (m, 3 H), 1,73­ 1,64 (m, 3 H), 1,46-1,39 (m, 1 H), 0,71 (s, 9 H), 0,07 (s, 3 H), 0,06 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 946,14 (M+H).
Figure imgf000051_0001
El compuesto S4-13-7 se preparo con 60% de rendimiento a partir de S4-12 (diastereomero A unico) y pirrolidinilenona S2-7-2 usando el procedimiento general A. S4-13-7 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 15,82 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,52-7,47 (m, 4 H), 7,41-7,33 (m, 5 H), 7,31-7,24 (m, 3 H), 7,21-7,19 (m, 3 H), 5,37 (s, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 4,28 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,81 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,24 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,17-3,14 (m, 2 H), 3,06-3,01 (m, 2 H), 2,88-2,77 (m, 2 H), 2,71-2,66 (m, 2 H), 2,62-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,41 (m, 1 H), 2,32-2,26 (m, 2 H), 2,12 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,87-1,84 (m, 4 H), 1,79-1,75 (m, 2 H), 1,56-1,48 (m, 1 H), 0,85 (s, 9 H), 0,28 (s, 3 H), 0,17 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 960,18 (M+H).
Figure imgf000051_0002
El compuesto S13-2 se preparo con 88% de rendimiento a partir del compuesto S4-13-1 usando el procedimiento general B. S4-13-2 (diastereomero A unico, solido amarillo claro): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 16,14 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,42-7,37 (m, 4 H), 7,30-7,21 (m, 6 H), 7,18-7,15 (m, 2 H), 7,12-7,08 (m, 3 H), 5,30, 5,26 (ABq, J = 12,2 Hz, 2 H), 5,21, 5,14 (ABq, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,82 (br s, 1 H), 3,71 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,54 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,11 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,06-3,02 (m, 1 H), 2,91 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 2,63-2,50 (m, 2 H), 2,36 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 2,21­ 2,15 (m, 2 H), 2,04-1,98 (m, 1 H), 1,67-1,62 (m, 2 H), 1,46-1,38 (m, 2 H), 0,64 (s, 9 H), 0,11 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 906,50 (M+H).
Figure imgf000051_0003
El compuesto S4-13-3-1 se preparo a partir del compuesto S4-13-2 usando el procedimiento general D-2. S4-13-3-1 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 16,24 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,53-7,47 (m, 4 H), 7,40-7,30 (m, 6 H), 7,28-7,18 (m, 5 H), 5,40, 5,37 (ABq, J = 12,2 Hz, 2 H), 5,32, 5,26 (ABq, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,87-3,83 (m, 2 H), 3,68 (d J = 13,4 Hz, 1 H), 3,34-3,24 (m, 2 H), 2,78 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 2,69-2,62 (m, 2 H), 2,48-2,42 (m, 2 H), 2,36­ 2,26 (m, 2 H), 2,10-2,04 (m, 1 H), 1,86-1,77 (m, 2 H), 1,62-1,55 (m, 1 H), 1,51-1,41 (m, 1 H), 0,76 (s, 9 H), 0,57-0,52 (m, 2 H), 0,47-0,42 (m, 2 H), 0,22 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 946,06 (M+H).
Figure imgf000051_0004
El compuesto S4-14-1 se preparo a partir del compuesto S4-13-2 usando el procedimiento general C. S4-14-1 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,22 (s, 1 H), 4,97 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 3,63-3,57 (m, 1 H), 3,52-3,45 (m, 1 H), 3,29-3,24 (m, 1 H), 2,98-2,89 (m, 1 H), 2,68-2,55 (m, 3 H), 2,34­ 2,12 (m, 4 H), 1,63-1,54 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 524,24 (M+H).
Figure imgf000051_0005
El compuesto S4-14-2 se preparo a partir del compuesto S4-13-2 usando los procedimientos generales D-1 (con acetaldehfdo) y C. S4-14-2 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,22 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 3,63-3,57 (m, 1 H), 3,51-3,41 (m, 2 H), 3,35-3,32 (m, 1 H), 3,27-3,23 (m, 1 H), 2,98-2,92 (m, 1 H), 2,86 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 2,65-2,55 (m, 2 H), 2,34-2,11 (m, 4 H), 1,60-1,51 (m, 1 H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 552,26 (M+H).
Figure imgf000052_0001
El compuesto S4-14-3 se preparo a partir del compuesto S4-13-2 usando los procedimientos generales D-1 (con propionaldehfdo) y C. S4-14-3 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,21 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3,63-3,56 (m, 1 H), 3,51-3,45 (m, 1 H), 3,30-3,17 (m, 3 H), 2,98-2,86 (m, 2 H), 2,65-2,54 (m, 2 H), 2,33-2,11 (m, 4 H), 1,82-1,72 (m, 2 H), 1,61-1,51 (m, 1 H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 566,04 (M+H).
Figure imgf000052_0002
El compuesto S4-14-4 se preparo a partir del compuesto S4-13-2 usando los procedimientos generales D-1 (con acetona) y C. S4-14-4 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S7,21 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,97 (s, 1 H), 3,86-3,79 (m, 1 H), 3,63-3,56 (m, 1 H), 3,51-3,44 (m, 1 H), 3,30-3,24 (m, 1 H), 3,00­ 2,91 (m, 1 H), 2,85 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,65-2,54 (m, 2 H), 2,33-2,11 (m, 4 H), 1,62-1,53 (m, 1 H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 566,26 (M+H).
Figure imgf000052_0003
El compuesto S4-14-5-A se preparo a partir del compuesto S4-13-2 usando los procedimientos generales D-1 (dos veces, con acetaldehfdo seguido de formaldehfdo) y C. S4-14-5-A (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S 7,23 (s, 1 H), 4,97 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,25 (s, 0,5 H), 4,16 (s, 0,5 H), 3,64-3,57 (m, 1 H), 3,51-3,46 (m, 2 H), 3,37-3,31 (m, 1 H), 3,29-3,26 (m, 1 H), 3,02-2,93 (m, 5 H), 2,67-2,56 (m, 2 H), 2,34-2,12 (m, 4 H), 1,71-1,59 (m, 1 H), 1,43-1,36 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 566,28 (M+H).
Figure imgf000052_0004
El compuesto S4-14-5-B se preparo a partir del compuesto S4-13-4 usando el procedimiento general C y se separo del compuesto S4-14-5-A mediante HPLC preparativa. S4-14-5-B (diastereomero B unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S 7,34 (s, 1 H), 5,05 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,24 (s, 0,5 H), 4,19 (s, 0,5 H), 3,65-3,59 (m, 1 H), 3,52-3,46 (m, 2 H), 3,36-3,31 (m, 1 H), 3,29-3,26 (m, 1 H), 3,04-2,94 (m, 5 H), 2,61-2,46 (m, 2 H), 2,31-2,14 (m, 4 H), 1,74-1,62 (m, 1 H), 1,42-1,37 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 566,36 (M+H).
Figure imgf000052_0005
El compuesto S4-14-7 se preparo a partir del compuesto S4-13-2 usando los procedimientos generales D-1 (dos veces, con propionaldehfdo seguido de formaldehfdo) y C. S4-14-7 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S 7,22 (s, 1 H), 4,97 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,22 (s, 0,5 H), 4,15 (s, 0,5 H), 3,63-3,57 (m, 1 H), 3,51-3,45 (m, 1 H), 3,29-3,15 (m, 1 H), 3,03-2,94 (m, 5 H), 2,66-2,55 (m, 2 H), 2,36-2,12 (m, 4 H), 1,87-1,73 (m, 2 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,05-0,98 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 580,05 (M+H).
Figure imgf000053_0001
El compuesto S4-14-8 se preparo a partir del compuesto S4-13-2 usando los procedimientos generales D-1 (dos veces, con propionaldetudo seguido de acetaldehfdo) y C. S4-14-8 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S 7,21 (s, 1 H), 4,97 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,26 (s, 0,5 H), 4,23 (s, 0,5 H), 3,63-3,56 (m, 2 H), 3,51-3,45 (m, 2 H), 3,29-3,25 (m, 1 H), 3,05-2,93 (m, 2 H), 2,67-2,55 (m, 2 H), 2,34-2,11 (m, 4 H), 1,88-1,78 (m, 2 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,04-0,96 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 594,33 (M+H).
Figure imgf000053_0002
El compuesto S4-14-9 se preparo a partir del compuesto S4-13-2 usando los procedimientos generales D-1 (con propionaldetudo en exceso) y C. S4-14-9 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,21 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,63-3,56 (m, 1 H), 3,51-3,45 (m, 1 H), 3,34-3,24 (m, 5 H), 3,05­ 2,96 (m, 1 H), 2,92 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,67-2,55 (m, 2 H), 2,33-2,27 (m, 1 H), 2,24-2,12 (m, 3 H), 1,86-1,76 (m, 4 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 608,35 (M+H).
Figure imgf000053_0003
El compuesto S4-14-10 se preparo a partir del compuesto S4-13-2 usando los procedimientos generales D-1 (dos veces, con acetona seguido de formaldeMdo) y C. S4-14-10 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~2:3 conformeros) S 7,22 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,32 (s, 0,4 H), 4,16-4,14 (m, 0,6 H), 4,04 (0,6 H), 3,83-3,80 (m, 0,4 H), 3,63-3,56 (m, 1 H), 3,51-3,45 (m, 1 H), 3,29-3,23 (m, 1 H), 3,03-2,90 (m, 5 H), 2,67-2,55 (m, 2 H), 2,36-2,12 (m, 4 H), 1,68-1,53 (m, 1 H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 4 H), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 580,31 (M+H).
Figure imgf000053_0004
El compuesto S4-14-11 se preparo a partir del compuesto S4-13-2 usando los procedimientos generales D-1 (dos veces, con acetona seguido de acetaldehudo) y C. S4-14-11 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:3 conformeros) S 7,21 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,32 (s, 0,25 H), 4,14 (m, 0,75 H), 4,04-3,97 (m, 1 H), 3,62-3,38 (m, 4 H), 3,29-3,24 (m, 1 H), 3,00-2,85 (m, 2 H), 2,66-2,54 (m, 2 H), 2,33-2,27 (m, 2 H), 2,24-2,11 (m, 2 H), 1,60-1,50 (m, 1 H), 1,50-1,37 (m, 6,75 H), 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 2,25 H); MS (ESI) m/z 594,30 (M+H).
Figure imgf000053_0005
El compuesto S4-14-12 se preparo a partir del compuesto S4-13-3-1 usando los procedimientos generales D-1 (con formaldeMdo) y C. S4-14-12 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,21 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,89-4,81 (m, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,62-3,56 (m, 1 H), 3,51-3,45 (m, 1 H), 3,29-3,25 (m, 1 H), 3,12-3,05 (m, 5 H), 2,67-2,55 (m, 2 H), 2,33-2,25 (m, 2 H), 2,23-2,12 (m, 2 H), 1,72-1,62 (m, 1 H), 1,30 (br s, 1 H), 1,09-0,99 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 578,07 (M+H).
Figure imgf000054_0001
El compuesto S4-14-13 se preparo a partir del compuesto S4-13-3-1 usando los procedimientos generales D-1 (con acetaldehfdo) y C. S4-14-13 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,21 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,89-4,81 (m, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 3,62-3,44 (m, 4 H), 3,29-3,25 (m, 1 H), 3,11-3,01 (m, 2 H), 2,67-2,55 (m, 2 H), 2,33-2,25 (m, 2 H), 2,23-2,12 (m, 2 H), 1,72-1,62 (m, 1 H), 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,41-1,00 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 592,11 (M+H).
Figure imgf000054_0002
El compuesto S4-14-14-A se preparo a partir del compuesto S4-13-2 usando los procedimientos generales D-1 (con acetaldehfdo en exceso) y C. S4-14-14-A (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,21 (s, 1 H), 4,98 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 3,63-3,54 (m, 2 H), 3,51-3,43 (m, 3 H), 3,34-3,26 (m, 2 H), 3,04­ 2,92 (m, 2 H), 2,67-2,55 (m, 2 H), 2,36-2,10 (m, 4 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 580,08 (M+H).
Figure imgf000054_0003
El compuesto S4-14-14-B se preparo a partir del compuesto S4-13-5 usando el procedimiento general C y se separo del compuesto S4-14-14 mediante HPLC preparativa. S4-14-14-B (diastereomero B unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,30 (s, 1 H), 5,05 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 3,63-3,58 (m, 2 H), 3,52-3,46 (m, 3 H), 3,37-3,31 (m, 1 H), 3,29-3,26 (m, 1 H), 3,02-2,94 (m, 2 H), 2,59 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,52-2,46 (m, 1 H), 2,31­ 2,18 (m, 4 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,42 (t, J = 6,4 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 580,37 (M+H).
Figure imgf000054_0004
El compuesto S4-14-16 se preparo a partir del compuesto S4-13-2 usando los procedimientos generales D-1 (con 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1 -propanal) y C. S4-14-16 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,20 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3,78-3,69 (m, 2 H), 3,62-3,56 (m, 1 H), 3,52-3,41 (m, 3 H), 3,27-3,23 (m, 1 H), 2,99-2,91 (m, 1 H), 2,85 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,66-2,54 (m, 2 H), 2,33-2,27 (m, 1 H), 2,24-2,09 (m, 3 H), 1,98-1,92 (m, 2 H), 1,61-1,52 (m, 1 H), 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 582,05 (M+H).
Figure imgf000054_0005
El compuesto S4-14-17 se prepare a partir del compuesto S4-13-6 usando el procedimiento general C. S4-14-17 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal del acido trifluoroacetico) S 7,19 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,60-4,25 (m, 4 H), 4,05 (s, 1 H), 3,62-3,55 (m, 1 H), 3,51-3,44 (m, 1 H), 3,25-3,22 (m, 1 H), 2,98-2,90 (m, 1 H), 2,68-2,54 (m, 4 H), 2,34-2,11 (m, 5 H), 1,60-1,50 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 564,08 (M+H).
Figure imgf000055_0001
El compuesto S4-14-18 se prepare a partir del compuesto S4-13-7 usando el procedimiento general C. S4-14-18 (diastereomero A unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,22 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 3,63-3,57 (m, 5 H), 3,51-3,47 (m, 1 H), 3,26-3,22 (m, 1 H), 3,01-2,94 (m, 2 H), 2,65-2,54 (m, 2 H), 2,33­ 2,27 (m, 1 H), 2,22-2,09 (m, 7 H), 1,63-1,54 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 578,11 (M+H).
Figure imgf000055_0002
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 5.
Figure imgf000055_0003
Una disolucion de HNO3 (68-70%, 0,56 ml, 8,57 mmoles, 1,05 eq.) en H2SO4 concentrado (2 ml) se anadio gota a gota a una disolucion del compuesto S4-4-a (2,00 g, 8,16 mmoles, 1,0 eq.) en H2SO4 concentrado (20 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 10 min. y se vertio en hielo (~200 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (150 ml). La fase organica se separo, se lavo con salmuera (2 x 50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro para dar S5-1 bruto como un solido naranja: RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 11,5 (br s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 288,01, 289,99 (M-H).
Figure imgf000056_0001
El compuesto S5-1 se disolvio en diclorometano (16 ml). Se anadio cloruro de oxalilo (0,85 ml, 9,79 mmoles, 1,2 eq.), seguido de unas pocas gotas de DMF. La mezcla de reaccion se agito a rt durante 30 min., se concentro, y se seco adicionalmente a alto vacfo. El residuo se volvio a disolver en diclorometano (16 ml). Se anadieron fenol (0,92 g, 9,79 mmoles, 1,2 eq.), trietilamina (2,84 ml, 20,40 mmoles, 2,5 eq.), y DMAP (100 mg, 0,82 mmoles, 0,1 eq.). La reaccion se agito a rt durante 1 h y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en EtOAc (150 ml), se lavo con HCl acuoso 1 N (50 ml), salmuera (50 ml), NaOH acuoso 1 N (50 ml), y despues salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro, y se concentro para producir el producto deseado S5-2 como un solido amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,45-7,41 (m, 2 H), 7,30-7,26 (m, 1 H), 7,21-7,16 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 364,05, 366,06 (M-H).
Figure imgf000056_0002
Una disolucion de BBr3 en diclorometano (1,0 M, 8,16 ml, 8,16 mmoles, 1,0 eq.) se anadio lentamente a una disolucion del compuesto S5-2 en diclorometano (32 ml) a -78°C. La reaccion se agito a -78°C durante 15 min. y despues se dejo calentar hasta 0°C en 50 min. y se mantuvo a esa temperatura durante 10 min. La mezcla de reaccion se vertio en disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y se agito a rt durante 10 min. El diclorometano se evaporo. El residuo se extrajo con EtOAc (100 ml, despues 30 ml). Los extractos organicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La disolucion seca se filtro, y el filtrado se concentro para dar S5-3 bruto (2,20 g): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 11,2 (br s, 1 H), 7,48-7,44 (m, 2 H), 7,36-7,32 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,18-7,16 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 350,01, 352,03 (M-H).
Figure imgf000056_0003
Se anadieron bromuro de bencilo (0,78 ml, 6,56 mmoles, 1,05 eq.) y K2CO3 en polvo (1,73 g, 12,50 mmoles, 2,0 eq.) a una disolucion del compuesto s5-3 (2,20 g, 6,25 mmoles, 1,0 eq.) en acetona (12 ml). La mezcla se agito a rt toda la noche. El solido se separo por filtracion y se lavo adicionalmente con EtOAc (30 ml). El filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (2-20% de EtOAc/hexanos) para producir el producto deseado S5-4 como un solido blanco (1,68 g, 47% a lo largo de cuatro etapas): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,40-7,32 (m, 8 H), 7,15 (s, 1 H), 7,03-7,01 (m, 2 H), 5,18 (s, 2 H), 2,39 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 440,09, 442,06 (M-H).
Figure imgf000056_0004
Se anadio polvo de cinc (12,1 g, 186 mmoles) en porciones a una disolucion del compuesto S5-4 (8,24 g, 18,6 mmoles) en THF (70 ml) y acido acetico (20 ml). Tras 1 h, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite (lavado con EtOAc), y el filtrado se concentro a presion reducida. El material se diluyo con EtOAc, y se lavo con NaHCO3 (disolucion acuosa, saturada, 3 x) y salmuera (1 x). La capa de EtOAc se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para dar 7,30 g (95%) de la anilina S5-4-a bruta como un aceite espeso.
Una disolucion de DMF (15 ml) del intermedio anilfnico bruto S5-4-a (4,52 mmoles), diisopropiletilamina (3,94 ml, 22,6 mmoles, 5 eq.) y bromuro de alilo (1,62 ml, 18,1 mmoles, 4 eq.) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 90°C durante 4 h, se enfrio hasta rt, y se diluyo con EtOAc (100 ml). La fase organica se lavo con agua (50 ml*2) y disolucion acuosa de NH4Cl (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro para producir el compuesto S5-5: MS (ESI) m/z 492,04, 494,04 (M+H). Este producto bruto se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
Figure imgf000057_0001
Una disolucion de n-BuLi en hexanos (4,22 ml, 2,5 M, 1,2 eq.) se anadio gota a gota a una disolucion del compuesto S5-5 (4,33 g, 8,8 mmoles, 1 eq.) en THF (30 ml) a -78°C bajo una atmosfera de N2. La disolucion roja resultante se agito a -78°C durante 5 min., y despues se anadio gota a gota DMF (2,04 ml, 3 eq.). La reaccion se calento lentamente hasta 0°C en 1 h. Se anadio NH4Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), y se concentraron. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida (5% hasta 15%, EtOAc/hexano) dio el compuesto S5-6 (1,92 g, 50%): RMN 1H (400 MHz, CDCls) S 10,40 (s, 1 H), 7,44-7,30 (m, 8 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,21 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 5,86-5,75 (m, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 5,15-5,06 (m, 4 H), 3,73 (d, J = 6,4 Hz, 4 H), 2,41 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 440,14 (M-H).
Figure imgf000057_0002
El compuesto S5-6 (577 mg, 1,31 mmoles, 1 eq.) se disolvio en 6 ml de DMF seca. Se anadio sarcosina (202 mg, 1,5 eq.). La suspension resultante se calento hasta 80°C durante 4 h, hasta que se volvio una disolucion homogenea amarilla oscura. La disolucion de la reaccion se enfrio hasta rt, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco (sulfato de sodio), y se concentro para producir el compuesto S5-7 (727 mg, bruto): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,48-7,19 (m, 10 H), 6,66 (s, 1 H), 6,02-5,86 (m, 1 H), 5,36-4,99 (m, 4 H), 3,35 (s, 2 H), 3,19-2,78 (m, 3 H), 2,42-2,31 (m, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 224 (s, 3 H), 2,09-1,95 (m, 1 H), 1,70-1,50 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 469,15 (M+H).
Figure imgf000057_0003
A una disolucion del compuesto S5-7 (727 mg, 1,3 mmoles brutos, 1 eq.) en 6 ml DCM seco se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (75 mg, 0,05 eq.) y acido 1,3-dimetilbarbiturico (609 mg, 3 eq.) en nitrogeno. La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno, se agito a rt durante 2 h, se diluyo con 25 ml de disolucion acuosa saturada de NaHCO3, y se extrajo con DCM (25 ml x 3). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron para producir el intermedio anilfnico S5-7-a (bruto): MS (ESI) m/z 429,10 (M+H).
Se anadieron formaldehfdo (290 pl, disolucion acuosa al 37%, 3 eq.), triacetoxiborohidruro de sodio (551 mg, 2 eq.), y acido acetico (223 pl, 3 eq.) secuencialmente a una disolucion de intermedio S5-7-a en diclorometano (5 ml) a 25°C. Tras agitar durante 30 min., la mezcla de reaccion se paralizo mediante la adicion de bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida (15% hasta 50%, EtOAc/hexano) dio el compuesto S5-8-1 (441 mg, 41% a lo largo de 3 etapas): RMN 1H (400 MHz, CDCls) S 7,47-7,42 (m, 2 H), 7,40-7,32 (m, 5 H), 7,28-7,20 (m, 1 H), 7,19-7,13 (m, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 3,12-3,00 (m, 2 H), 2,92-2,81 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,54-2,46 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,33-2,22 (m, 1 H), 2,12-2,00 (m, 1 H), 1,45-1,32 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 443,16 (M+H).
Figure imgf000057_0004
El compuesto S5-9-5 se preparo con 50% de rendimiento a partir de S5-8-1 y W-dialilenona S1-9-2 usando el procedimiento general A. S5-9-5 (mezcla de diastereomeros ~1:1, espuma amarilla): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 15,90 (br s, 1 H), 7,42-7,18 (m, 10 H), 6,59 (s, 0,5 H), 6,53 (s, 0,5 H), 5,75-5,67 (m, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 5,13-4,96 (m, 6 H), 4,06 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,31-3,08 (m, 6 H), 3,02-2,92 (m, 2 H), 2,80-2,69 (m, 4 H), 2,48-2,28 (m, 6 H), 2,22­ 2,14 (m, 1 H), 2,09-2,03 (m, 4 H), 1,53-1,48 (m, 1 H), 0,722 (s, 4,5 H), 0,718 (s, 4,5 H), 0,163 (s, 1,5 H), 0,156 (s, 1,5 H), 0,026 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 883,56 (M+H).
Figure imgf000058_0001
El compuesto S5-9-1 se prepare con 95% de rendimiento a partir del compuesto S5-9-5 usando el procedimiento general B. S5-9-1 (mezcla de diastereomeros): MS (ESI) m/z 803,48 (M+H).
Figure imgf000058_0002
El compuesto S5-10-1 se prepare a partir del compuesto S5-9-1 usando el procedimiento general C, y los dos diastereomeros se separaron mediante HPLC preparativa.
S5-10-1-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S7,17 (s, 1 H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,91 (s, 1 H), 3,88-3,81 (m, 1 H), 3,64-3,38 (m, 4 H), 3,19-3,05 (m, 8 H), 2,70-2,47 (m, 3 H), 2,34-2,24 (m, 1 H), 2,03-1,96 (m, 1 H), 1,66-1,57 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 511,30 (M+H).
S5-10-1-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S7,12 (s, 1 H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,91 (s, 1 H), 3,84-3,78 (m, 1 H), 3,43-3,34 (m, 4 H), 3,29-3,25 (m, 1 H), 3,14 (s, 3 H), 2,98-2,90 (m, 1 H), 2,83 (s, 3 H), 2,69-2,60 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,91-1,84 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 511,30 (M+H).
Figure imgf000058_0003
El compuesto S5-10-2 se preparo a partir del compuesto S5-9-1 usando los procedimientos generales D-1 (con acetaldehfdo) y C, y los dos diastereomeros se separaron mediante HPLC preparativa.
S5-10-2-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S7,16 (s, 1 H), 4,68 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3.86- 3,80 (m, 1 H), 3,54-3,52 (m, 1 H), 3,48-3,33 (m, 5 H), 3,17-3,07 (m, 8 H), 2,86 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,68-2,62 (m, 1 H), 2,47 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,33-2,30 (m, 1 H), 2,00-1,93 (m, 1 H), 1,64-1,55 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 539,33 (M+H).
S5-10-2-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S7,16 (s, 1 H), 4,61 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,91 (s, 1 H), 3.87- 3,80 (m, 1 H), 3,49-3,32 (m, 7 H), 3,15 (s, 3 H), 3,03-2,94 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,85 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,71-2,62 (m, 1 H), 2,45 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,94-1,88 (m, 1 H), 1,67-1,58 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 539,33 (M+H).
Figure imgf000058_0004
El compuesto S5-10-3 se preparo a partir del compuesto S5-9-1 usando los procedimientos generales D-1 (dos veces, con acetaldehfdo seguido de formaldehfdo) y C, y los dos diastereomeros se separaron mediante HPLC preparativa.
S5-10-3-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S 7,15 (s, 1 H), 4,67 (br s, 1 H), 4,26 (s, 0,5 H), 4,17 (s, 0,5 H), 3,86-3,79 (m, 1 H), 3,54-3,37 (m, 7 H), 3,18-2,94 (m, 11 H), 2,67-2,62 (m, 1 H), 2,46 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,34 (br t, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,99-1,92 (m, 1 H), 1,72-1,61 (m, 1 H), 1,45-1,37 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 553,34 (M+H).
S5-10-3-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S7,12 (s, 1 H), 4,56 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,25 (s, 0,5 H), 4,16 (s, 0,5 H), 3,85-3,78 (m, 1 H), 3,53-3,26 (m, 7 H), 3,14 (s, 3 H), 3,02-2,94 (m, 5 H), 2,82 (s, 3 H), 2,68-2,59 (m, 1 H), 2,40 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,29-2,22 (m, 1 H), 1,91-1,84 (m, 1 H), 1,75-1,63 (m, 1 H), 1,44­ 1,36 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 553,34 (M+H).
Figure imgf000059_0001
A una disolucion de S5-8-1 (1,63 g, 3,67 mmoles, 1 eq.) en MeOH (18 ml), se anadio paladio sobre carbono (Degussa, 10 % en peso, 161 mg). Se introdujo una atmosfera de hidrogeno, y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. Tras 30 min., el balon de hidrogeno se habfa desinflado, de manera que se anadio otra porcion de catalizador de paladio (50 mg), seguido de la reintroduccion de atmosfera de hidrogeno. Tras una hora adicional, la mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite pequena, y el filtrado se concentro a presion reducida para dar intermedio S5-8-2. A una disolucion del aceite S5-8-2 bruto anterior en diclorometano (20 ml) se anadio dicarbonato de di-ferc-butilo (890 mg, 4,08 mmoles, 1,1 eq.) y dimetilaminopiridina (54 mg, 0,44 mmoles, 0,1 eq.), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. Tras 50 min., la mezcla se concentro a presion reducida. La purificacion del residuo resultante via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 50 g, gradiente 20% hasta 90% de acetonitrilo en diclorometano) proporciono una fraccion impura que contiene el producto deseado. Una segunda purificacion via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 50 g, gradiente 2% hasta 70% acetonitrilo en diclorometano) proporciono el compuesto deseado S5-8-3 (1,57 g, 94%) como un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,45-7,39 (m, 2 H), 7,30-7,22 (m, 3 H), 6,97 (s, 1 H), 3,14-3,07 (m, 2 H), 2,94-2,87 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,30 (q, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,13-2,02 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 1,43-1,34 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 453,99 (M-H).
Figure imgf000059_0002
El compuesto S5-9-4 se preparo con 75% de rendimiento a partir de S5-8-3 y W-dietilenona S1-9-3 usando el procedimiento general A. S5-9-4 (espuma amarilla, diastereomeros ~ 1:1): MS (ESI) m/z 869,92 (M+H).
Figure imgf000059_0003
El compuesto S5-10-4 se preparo a partir del compuesto S5-9-4 usando el procedimiento general C, y los dos diastereomeros se separaron mediante HPLC preparativa.
S5-10-4-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S7,26 (s, 1 H), 4,83 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 3,92-3,85 (m, 1 H), 3,82-3,71 (m, 2 H), 3,62-3,56 (m, 3 H), 3,53-3,42 (m, 3 H), 3,38-3,32 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 3,11 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,96 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 2,74-2,55 (m, 2 H), 2,42-2,39 (m, 1 H), 2,05-1,98 (m, 1 H), 1,71-1,62 (m, 1 H), 1,43 (t,J = 7,3 Hz, 3 H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 567,53 (M+H).
S5-10-4-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S7,28 (s, 1 H), 4,78 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 3,93-3,80 (m, 2 H), 3,72-3,68 (m, 1 H), 3,62-3,46 (m, 6 H), 3,38-3,30 (m, 1 H), 3,21-3,14 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 2,96 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,78-2,66 (m, 1 H), 2,58 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,32-2,29 (m, 1 H), 2,02-1,95 (m, 1 H), 1,75-1,65 (m, 1 H), 1,414 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,409 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 567,53 (M+H).
E s q u e m a 6
Figure imgf000060_0003
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 6.
Figure imgf000060_0001
El compuesto S5-4-a (bruto) se disolvio en acrilato de metilo (10 ml) y acido acetico (20 ml) y se calento hasta 110°C en una vasija cerrada hermeticamente. Tras agitar toda la noche, se anadio acrilato de metilo adicional (5 ml), y el calentamiento se continuo a 110°C toda la noche. Al enfriar hasta rt, la mezcla de reaccion se concentro. El material se disolvio en EtOAc y se lavo con NaHCO3 (disolucion acuosa, saturada, 3 x) y salmuera (1 x). La capa de EtOAc se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para dar el intermedio anilfnico correspondiente. Este intermedio se disolvio en CH2Ch (100 ml), y se anadieron acido acetico (5 ml) y formaldehfdo (37%, acuoso, 5 ml). Entonces se anadio Na(OAc)3BH (5,6 g, 26,4 mmoles). Tras 1 h, la mezcla de reaccion se paralizo con NaHCO3 (disolucion acuosa, saturada), y las capas se separaron. La capa organica se lavo con NaHCO3 (disolucion acuosa, saturada, 2 x) y salmuera (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 100 g, gradiente de 0 hasta 12% de EtOAc en hexanos) para dar 3,94 g (44%, 3 etapas) del producto S6-1: Rf = 0,20 en 10% de EtOAc/hexanos: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,45-7,32 (m, 7 H), 7,26-7,21 (m, 1 H), 7,11-7,04 (m, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,48-3,41 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,50 (dt, J = 6,9 Hz, 2,3 Hz, 2 H), 2,38 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 512,33, 514,33 (M+H).
Figure imgf000060_0002
Se anadio n-BuLi (disolucion 2,5 M, 5,2 ml, 13,0 mmoles) gota a gota a una disolucion a -78°C de S6-1 (3,94 g, 7,69 mmoles) en THF (30 ml). Tras 5 min., la reaccion se paralizo con NH4Cl (disolucion acuosa, saturada) y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 100 g, gradiente de 5 hasta 30% de EtOAc en hexanos) para dar 0,854 g (28%) del producto S6-2 como un aceite amarillo brillante: RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,48 (s, 1 H), 7,45-7,41 (m, 2 H), 7,38-7,30 (m, 5 H), 7,26-7,22 (m, 1 H), 7,10-7,06 (m, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 3,55 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,87 (s, 3 H), 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,41 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 402,00 (M+H).
Figure imgf000061_0001
Se anadio Ti(OEt)4 (3,82 ml, 18,40 mmoles) a una disolucion del compuesto S6-2 (2,46 g, 6,12 mmoles) y (S)-(-)-tbutilsulfinamida (2,23 g, 18,40 mmoles) en tolueno (20 ml), y la mezcla de reaccion se calento hasta 75°C. Tras agitar toda la noche, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se paralizo con NaHCO3 (disolucion acuosa, saturada). La mezcla se filtro a traves de Celite (lavado con EtOAc), y el filtrado se lavo con NaHCO3 (disolucion acuosa, saturada, 3x) y salmuera. Los organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 100 g, gradiente de 15 hasta 60% de EtOAc en hexanos) para dar 1,943 g (63%) del intermedio sulfinimfnico como un solido amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,56 (s, 1 H), 7,43-7,22 (m, 8 H), 7,14-7,08 (m, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 3,47-3,37 (m, 1 H), 3,36-3,30 (m, 2 H), 3,08-2,99 (m, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 1,27 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 505,16 (M+H).
Se anadio gota a gota L-selectrida (disolucion 1,0 M en THF, 19,30 ml, 19,30 mmoles) a una disolucion a 0°C de la sulfinimina anterior (1,94 g, 3,85 mmoles) en THF (20 ml). Tras terminar la adicion, el bano de hielo se retiro, y la mezcla de reaccion se agito durante 4 h. La mezcla de reaccion se paralizo con NaHCO3 (disolucion acuosa, saturada) y se diluyo con EtOAc. La mezcla se lavo con NaHCO3 (disolucion acuosa, saturada, 3x) y salmuera. Los organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 50 g, gradiente de 40 hasta 100% de EtOAc en hexanos) para dar 1,65 g (85%) de la sulfonamida S6-3 deseada (diastereomero A unico) como un solido blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,41-7,26
(m, 7 H), 7,24-7,19 (m, 1 H), 7,12-7,07 (m, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 5,07 (ABq, J = 15,6 Hz, 11,9 Hz, 2 H), 4,42-4,34 (m, 1 H), 3,38 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 3,18-3,12 (m, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,36-2,25 (m, 1 H), 2,13-2,03 (m, 1 H),
1,21 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 507,19 (M+H).
Figure imgf000061_0002
La sulfonamida S6-3 anterior (1,65 g, 3,27 mmoles) se agito en HCl (disolucion 4 M en 1,4-dioxano, 4 ml) y MeOH
(16 ml). Tras 1 h, la mezcla de reaccion se concentro y se volvio a disolver en CH2Cl2 (25 ml). Se anadieron Na(OAc)3BH (2,08 g, 9,80 mmoles) y formaldehfdo (disolucion acuosa al 37%, 5 ml). Tras 15 min., la mezcla de reaccion se paralizo con NaHCO3 (disolucion acuosa, saturada) y se diluyo con EtOAc. La mezcla se lavo con NaHCO3 (disolucion acuosa, saturada, 3x) y salmuera. Los organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 50 g, gradiente de 50 hasta 100% de EtOAc en hexanos) para dar 1,33 g (94%) de enantiomero S6-4 unico (enantiomero A unico) como un solido: Rf = 0,26 en 5% de MeOH/CH2Ch; RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,46-7,41 (m, 2 H), 7,37-7,18 (m, 7 H),
7,12-7,06 (m, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 3,79 (dd, J = 9,2 Hz, 6,9 Hz, 1 H), 3,16-3,10 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H),
2,24 (s, 6 H), 2,12-2,02 (m, 1 H), 1,56-1,68 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 431,34 (M+H).
Figure imgf000061_0003
El compuesto S6-5-4 se preparo con 57% de rendimiento a partir de S6-4 y W-dialilenona S1-9-2 usando el procedimiento general A. S6-5-4 (diastereomero unico, espuma amarilla y solido): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 15,90 (br s, 1 H), 7,41-7,36 (m, 4 H), 7,29-7,14 (m, 7 H), 5,77-5,67 (m, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 5,13-4,96 (m, 6 H), 4,07 (d,
J = 10,4 Hz, 1 H), 3,57 (br s, 1 H), 3,26-3,01 (m, 6 H), 2,94-2,88 (m, 1 H), 2,82-2,76 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,47-2,28
(m, 3 H), 2,17-2,03 (m, 7 H), 1,88-1,76 (m, 2 H), 0,72 (s, 9 H), 0,16 (s, 3 H), 0,04 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 871,56 (M+H).
Figure imgf000061_0004
El compuesto S6-5-1 se prepare con 79% de rendimiento a partir del compuesto S6-5-4 usando el procedimiento general B. S6-5-1 (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) S 16,57 (br s, 1 H), 7,66-7,61 (m, 1 H), 7,54­ 7,51 (m, 2 H), 7,47-7,42 (m, 2 H), 7,36-7,26 (m, 6 H), 5,38, 5,34 (ABq, J = 12,2 Hz, 2 H), 5,22, 5,12 (ABq, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,92 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,67 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,14-2,93 (m, 2 H), 2,72-2,66 (m, 1 H), 2,60-2,57 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,38-2,21 (m, 7 H), 2,14-2,04 (m, 2 H), 1,96-1,84 (m, 2 H), 1,57-1,48 (m, 1 H), 0,73 (s, 9 H), 0,20 (s, 3 H), 0,10 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 791,48 (M+H).
Figure imgf000062_0001
El compuesto S6-6-1 se prepare a partir del compuesto S6-5-1 usando el procedimiento general C.
S6-6-1 (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S7,34 (s, 1 H), 5,01 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,92 (s, 1 H), 3,74-3,67 (m, 1 H), 3,64-3,58 (m, 1 H), 3,29-3,26 (m, 1 H), 3,15-3,06 (m, 7 H), 2,76 (br s, 3 H), 2,69­ 2,64 (m, 3 H), 2,53 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,35-2,30 (m, 1 H), 1,68-1,59 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 499,32 (M+H).
Figure imgf000062_0002
El compuesto S6-6-2 se prepare a partir del compuesto S6-5-1 usando los procedimientos generales D-1 (con acetaldehfdo) y C. S6-6-2 (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,33 (s, 1 H), 4,99 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,91 (s, 1 H), 3,71-3,65 (m, 1 H), 3,62-3,56 (m, 1 H), 3,46-3,40 (m, 1 H), 3,38-3,32 (m, 1 H), 3,30-3,25 (m, 1 H), 3,12-3,09 (m, 7 H), 2,86 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,76 (br s, 3 H), 2,66-2,61 (m, 2 H), 2,50 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,33-2,30 (m, 1 H), 1,66-1,57 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 527,28 (M+H).
Figure imgf000062_0003
El compuesto S6-6-3 se prepare a partir del compuesto S6-5-1 usando los procedimientos generales D-1 (dos veces, con acetaldehfdo seguido de formaldehfdo) y C. S6-6-3 (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S 7,30 (s, 1 H), 4,98 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,26 (s, 0,5 H), 4,17 (s, 0,5 H), 3,65-3,50 (m, 3 H), 3,37-3,30 (m, 2 H), 3,09-2,94 (m, 11 H), 2,75 (br s, 3 H), 2,63-2,58 (m, 2 H), 2,49 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,35-2,29 (m, 1 H), 1,74-1,63 (m, 1 H), 1,44-1,37 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 541,35 (M+H).
Figure imgf000063_0001
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 7.
Figure imgf000063_0002
A p-trifluorometoxianisol (S7-1, 19,20 g, 0,10 moles, 1 eq.) en cloruro de metileno (200 ml) a 0°C se anadio una disolucion previamente enfriada (0°C) de acido nftrico (14,29 ml, 69%, 0,22 moles, 2,2 eq.) en acido sulfurico (17,86 ml), gota a gota, en 15 min. La reaccion se agito desde 0°C hasta rt durante toda la noche. La capa acuosa se retiro. La capa organica se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml x 2) y salmuera (100 ml x 1), se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro hasta sequedad para producir el compuesto deseado S7-2 como un lfquido palido (24,20 g, cuantitativo): Rf = 0,45 (20% de EtOAc/hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCla) £ 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 3,0, 9,2 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H).
Figure imgf000063_0003
A una disolucion del compuesto S7-2 (0,10 moles, 1 eq.) en THF (600 ml) a 0°C se anadio una disolucion de Na2S2O4 (102,4 g, 85%, 0,50 moles, 5 eq.) en agua (400 ml). La reaccion se agito a rt durante 16 h. La capa organica se recogio. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. se anadio EtOAc (200 ml) al residuo. El material insoluble se filtro. El filtrado se recogio. Se anadieron HCl acuoso (150 ml, 2 N) y metanol (150 ml) al solido. La mezcla se agito a rt durante 2 h, se neutralizo con NaOH acuoso (6 N), y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Los extractos se combinaron con el filtrado de EtOAc previamente guardado, se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro hasta sequedad para producir el producto deseado S7-3 como un lfquido amarillo intenso (16,69 g, 81%): Rf = 0,50 (20% de EtOAc/hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 6,70 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,57 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 208,0 (M+H).
Figure imgf000064_0001
Al compuesto S7-3 (16,69 g, 0,081 moles, 1 eq.) en cloruro de metileno (250 ml) a 0°C se anadio piridina-HBr3 (31,09 g, 0,097 moles, 1,2 eq.) en porciones pequenas. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 h, se lavo con Na2S2O3 acuoso (1 M, 100 ml x 3) y salmuera (100 ml x 1), se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro. La cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice con 0% hasta 20% de EtOAc/hexano dio el producto deseado S7-4 como un lfquido palido (21,30 g, 92%): Rf = 0,30 (20% de EtOAc/hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 6,90 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,01 (br s, 2 H), 3,83 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 286,0 (M+H).
Figure imgf000064_0002
Al compuesto S7-4 (19,84 g, 69,58 mmoles, 1 eq.) en dioxano (70 ml) y HCl acuoso (70 ml, 8,5 N) a 0°C se anadio lentamente una disolucion de NaNO2 (5,26 g, 76,23 mmoles, 1,1 eq.) en agua (28 ml). La mezcla de reaccion se agito a rt durante 30 min., y se anadio lentamente en una disolucion agitada de KI (115,50 g, 0,70 moles, 10 eq.) en agua (140 ml) a 0°C (jdesprendimiento de gas!). La mezcla de reaccion se agito a rt durante 72 h y se extrajo con EtOAc (200 ml x 1, 50 ml x 2). Los extractos se combinaron y se concentraron. El residuo se volvio a disolver en EtOAc (100 ml). La disolucion se lavo con Na2SO3 acuoso (2 M, 100 ml x 2), bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml x 1), y salmuera (100 ml x 1), se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro. La cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice con 0% hasta 5% de EtOAc/hexano produjo el compuesto S7-5 deseado como un lfquido incoloro (19,80 g, 72%): Rf = 0,66 (10% de EtOAc/hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,67 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H).
Figure imgf000064_0003
Una disolucion del compuesto S7-5 (18,80 g, 47,36 mmoles, 1 eq.) en THF (100 ml) se enfrio hasta -78°C y se anadio con /PrMgCl-LiCl (43,72 ml, 1,3 M en THF, 56,84 mmoles, 1,2 eq.) gota a gota en 30 min. La reaccion se agito a -78°C durante 30 min. Se burbujeo dioxido de carbono seco a traves de la mezcla de reaccion a -78°C durante 30 min. La mezcla de reaccion se agito desde -78°C hasta rt durante 2 h, se anadio con HCl acuoso (1 N, 100 ml), y se concentro. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 4). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad para producir el producto S7-6 deseado como un solido palido (15,37 g, cuantitativo): MS (ESI) m/z 312,9 (M-H).
Figure imgf000064_0004
Al compuesto S7-6 (bruto, 47,36 mmoles, 1 eq.) en cloruro de metileno (100 ml) a 0°C se anadio DMF (0,10 ml, 1,30 mmoles, 0,027 eq.) y cloruro de oxalilo (19,64 ml, 122,00 mmoles, 2,5 eq.) gota a gota (desprendimiento de gas). La reaccion se agito a rt durante 1,5 h y se concentro hasta sequedad. El residuo se volvio a disolver en cloruro de metileno (100 ml). Se anadieron fenol (5,51 g, 58,55 mmoles, 1,2 eq.), DIEA (12,67 ml, 72,74 mmoles, 1,5 eq.), y DMAP (0,60 g, 4,91 mmoles, 0,10 eq.). La disolucion de la reaccion se agito a rt durante toda la noche y se concentro. El residuo se volvio a disolver en EtOAc. La disolucion se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 1), se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro hasta sequedad. La cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice con 0% hasta 20% de EtOAc/hexano dio el producto S7-7 deseado como un aceite incoloro (17,00 g, 90%): Rf = 0,33 (10% de EtOAc/hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,45-7,37 (m, 2 H), 7,29-7,16 (m, 4 H), 3,86 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 391,0 (M+H).
Figure imgf000065_0001
Se disolvieron s-Bu2NH (14,64 ml, 84,85 mmoles, 2 eq.) y Et3N-HCl (146 mg, 1,06 mmoles, 0,025 eq.) en THF anhidro (150 ml) y se enfriaron hasta -78°C. Se anadio gota a gota n-BuLi (34,00 ml, 2,5 M en hexano, 85,00 mmoles, 2 eq.). La disolucion se agito a 0°C durante 10 min. y se volvio a enfriar hasta -78°C. Se anadio TMEDA (12,75 ml, 85,00 mmoles, 2 eq.), seguido de la adicion gota a gota del compuesto S7-7 (16,61 g, 42,47 mmoles, 1 eq.) en THF (100 ml) a lo largo de 30 min. La reaccion se agito a -78°C durante 1 h. Se anadio rapidamente yoduro de metilo (18,50 ml, 0,30 moles, 7 eq.) a lo largo de un min. La reaccion se agito desde -78°C hasta rt durante 2 h, se anadio con cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml), y se concentro. La disolucion acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice con 0% hasta 10% de EtOAc/hexano produjo el producto S7-8 deseado como un aceite palido (11,76 g, 69%): Rf = 0,60 (20% de EtOAc/hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,48-7,41 (m, 2 H), 7,32-7,25 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 402,9 (M-H).
Figure imgf000065_0002
Al compuesto S7-8 (12,26 g, 30,26 mmoles, 1 eq.) en cloruro de metileno (60 ml) a -78°C se anadio gota a gota BBr3 (33,30 ml, 1,0 M en cloruro de metileno, 33,30 mmoles, 1,1 eq.). La reaccion se agito desde -78°C hasta 0°C durante 1 h. Se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml). La mezcla se agito a rt durante 15 min. y se extrajo con cloruro de metileno (50 ml x 4). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para producir el intermedio fenolico S7-8-a bruto como un aceite palido (12,00 g, cuantitativo): Rf = 0,70 (20% de EtOAc/hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 10,97 (s, 1 H), 7,50-7,44 (m, 2 H), 7,38-7,30 (m, 1 H), 7,25-7,15 (m, 3 H), 2,68 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 388,9 (M-H).
El fenol S7-8-a bruto anterior (30,26 mmoles, 1 eq.) se disolvio en DMF (30 ml). Se anadieron carbonato de potasio (8,35 g, 60,50 mmoles, 2 eq.) y bromuro de bencilo (4,31 ml, 36,28 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla de reaccion se agito a rt durante 1 h, se diluyo con EtOAc (300 ml), se lavo con agua (600 ml x 1, 100 ml x 1) y salmuera (100 ml x 1), se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro. La cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice con 0% hasta 10% de EtOAc/hexano produjo el producto S7-9 deseado como un solido blanco (13,20 g, 91% a lo largo de dos etapas): Rf = 0,70 (20% de EtOAc/hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,43-7,20 (m, 8 H), 7,16 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 2,43 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 479,0 (M-H).
Figure imgf000065_0003
Al compuesto S7-9 (4,81 g, 10,00 mmoles, 1 eq.) en THF a 0°C se anadio /PrMgCl-LiCl (11,54 ml, 1,3 M en THF, 15,00 mmoles, 1,5 eq.) gota a gota durante 10 min. La reaccion se agito a 0°C durante 2 h y se enfrio hasta -78°C. se anadio N-Boc pirrolidinona (3,41 ml, 20,00 mmoles, 2 eq.). La reaccion se calento desde -78°C hasta rt durante 1 h con agitacion. Se anadio cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 1, 50 ml x 2). Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice con 0-15% de EtOAc/hexano produjo el producto S7-10 deseado como un solido blanco (3,20 g, 56%): Rf 0,40 (20% de EtOAc/hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,47,45-7,30 (m, 6 H), 7,28-7,20 (m, 1 H), 7,08-7,02 (m, 3 H), 6,87 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,00 (br t, J = 8,9 Hz, 2 H), 2,63 (dt, J = 2,5, 9,2 Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 1,30-1,10 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 588,2, (M-H).
Figure imgf000065_0004
Al compuesto S7-10 (3,25 g, 5,53 mmoles, 1 eq.) en cloruro de metileno (5 ml) a 0°C se anadio TFA-cloruro de metileno (10 ml, 1:1, v/v). La disolucion de la reaccion se agito a rt durante 30 min. y se concentro hasta sequedad a presion reducida. Se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) al residuo. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (50 ml x 4). Los extractos de cloruro de metileno combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida para producir el intermedio imfnico cfclico como un aceite palido (2,73 g): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S7,45-7,20 (m, 9 H), 7,06 (d, J = 10,3 Hz, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 4,03 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,92 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 2,11-2,00 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 470,0 (M+H).
El intermedio anterior se volvio a disolver en metanol (40 ml) y se enfrio hasta 0°C. Se anadio borohidruro de sodio (1,05 g, 27,76 mmoles, 5 eq.). La reaccion se agito a rt durante 30 min. Se anadio borohidruro de sodio adicional (1,00 g x 2). La reaccion se agito a rt durante 30 min. Se anadio HCl acuoso (2 N) hasta pH = 2-3. Se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (50 ml x 4). Los extractos de cloruro de metileno combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para producir S7-11 como un aceite palido (2,71 g, bruto): MS (ESI) m/z 472,1 (M+H).
Figure imgf000066_0001
A una disolucion del compuesto S7-11 (el producto bruto de las etapas anteriores, 0,87 mmoles, 1 eq.) en DCM (3 ml) se anadio PhCHO (106 pl, 1,044 mmoles, 1,2 eq.), HOAc (100 pl, 1,74 mmoles, 2,0 eq.) y STAB (369 mg, 1,74 mmoles, 2,0 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a rt durante 1 h y 25 min. Despues se anadio NaHCO3 ac. saturado. La mezcla resultante se extrajo con DCM (20 ml, despues 10 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 2%^-10% de EtOAc/hexanos, produjo el producto S7-12 deseado (272 mg, 56% a lo largo de 3 etapas) como un solido blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,49-7,46 (m, 3 H), 7,41-7,35 (m, 5 H), 7,32-7,24 (m, 6 H), 7,11-7,10 (m, 2 H), 5,22, 5,18 (ABq, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,84 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,17-3,10 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,31-2,24 (m, 2 H), 1,91-1,80 (m, 2 H), 1,64-1,55 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 562,23 (M+H).
Figure imgf000066_0002
El compuesto S7-13-4 se preparo con 88% de rendimiento a partir de S7-12 y W-dialilenona S1-9-2 usando el procedimiento general A. S7-13-4 (mezcla de diastereomeros, espuma amarilla): RMN 1H (400 MHz, CDCh, diastereomeros ~1:1) S 16,02 (s, 0,5 H), 16,00 (s, 0,5 H), 7,56-7,14 (m, 11 H), 5,86-5,76 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 5,28­ 5,20 (m, 4 H), 5,12 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 3,88-3,76 (m, 2 H), 3,59 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,36-3,08 (m, 7 H), 2,99-2,88 (m, 1 H), 2,75-2,64 (m, 1 H), 2,55-2,45 (m, 2 H), 2,35-2,24 (m, 2 H), 2,15 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,92-1,79 (m, 2 H), 1,64-1,58 (m, 1 H), 0,86 (s, 4,5 H), 0,85 (s, 4,5), 0,28 (s, 3 H), 0,16 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 1002,49 (M+H).
Figure imgf000066_0003
El compuesto S7-13-1 se preparo a partir del compuesto S7-13-4 usando el procedimiento general B y los dos diastereomeros se separaron mediante HPLC preparativa en una columna C-18.
S7-13-1-A (47%, diastereomero A que eluye mas pronto): RMN 1H (400 MHz, CDCls) S 16,28 (br s, 1 H), 7,62-7,60 (m, 1 H), 7,38-7,16 (m, 9 H), 5,52 (br s, 2 H), 5,30, 5,26 (ABq, J = 12,2 Hz, 2 H), 4,26 (br s, 1 H), 4,05-3,86 (m, 3 H), 2,79-2,71 (m, 2 H), 2,60-2,57 (m, 2 H), 2,40-2,02 (m, 7 H), 1,47-1,28 (m, 1 H), 0,66 (s, 9 H), 0,14 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 922,43 (M+H).
S7-13-1-B (39%, diastereomero B que eluye mas tarde): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 16,29 (br s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,44-7,42 (m, 2 H), 7,36-7,35 (m, 2 H), 7,29-7,11 (m, 4 H), 7,08-7,06 (m, 2 H), 5,52 (br s, 2 H), 5,30-5,11 (m, 4 H), 4,05-3,98 (m, 1 H), 3,83 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,54 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 2,82 (dd, J = 3,7, 15,3 Hz, 1 H), 2,69-2,58 (m, 2 H), 2,51-2,48 (m, 1 H), 2,29-2,24 (m, 1 H), 2,16-2,00 (m, 3 H), 1,89-1,84 (3 H), 1,42­ 1,32 (m, 1 H), 0,64 (s, 9 H), 0,13 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 922,43 (M+H).
Figure imgf000067_0001
Los compuestos S7-14-1-A y S7-14-1-B se prepararon de forma separada a partir de los compuestos S7-13-1-A y S7-13-1-B correspondientes, usando el procedimiento general C.
S7-14-1-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,20 (s, 1 H), 4,91-4,83 (m, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 3,52­ 3,46 (m, 2 H), 3,20 (dd, J = 4,1, 15,6 Hz, 1 H), 3,01-2,92 (m, 1 H), 2,54-2,48 (m, 1 H), 2,68-2,65 (m, 1 H), 2,40 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,35-2,18 (m, 4 H), 1,64-1,55 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 540,17 (M+H).
S7-14-1-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S7,17 (s, 1 H), 4,91 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3,59-3,47 (m, 2 H), 3,18 (dd, J = 4,1, 15,6 Hz, 1 H), 3,01-2,92 (m, 1 H), 2,68-2,64 (m, 1 H), 2,59-2,52 (m, 1 H), 2,40 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,34-2,06 (m, 4 H), 1,64-1,54 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 540,18 (M+H).
Figure imgf000067_0002
El compuesto S7-14-2-A se preparo a partir del compuesto S7-13-1-A usando los procedimientos generales D-1 (con acetaldehfdo) y C. S7-14-2-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,19 (s, 1 H), 4,89-4,85 (m, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 3,52-3,39 (m, 3 H), 3,38-3,32 (m, 1 H), 3,19 (dd, J = 4,1, 16,0 Hz, 1 H), 3,01-2,93 (m, 1 H), 2,87­ 2,84 (m, 1 H), 2,54-2,48 (m, 1 H), 2,40 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,34-2,16 (m, 4 H), 1,63-1,54 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 568,18 (M+H).
Figure imgf000067_0003
El compuesto S7-14-3-A se preparo a partir del compuesto S7-13-1-A usando los procedimientos generales D-1 (dos veces, con acetaldehfdo seguido de formaldehfdo) y C. S7-14-3-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S 7,20 (s, 1 H), 4,91-4,85 (m, 1 H), 4,24 (s, 0,5 H), 4,15 (s, 0,5 H), 3,54-3,44 (m, 3 H), 3,38-3,33 (m, 1 H), 3,22-3,19 (m, 1 H), 3,05-2,93 (m, 5 H), 2,54-2,48 (m, 1 H), 2,40 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,35­ 2,16 (m, 4 H), 1,72-1,60 (m, 1 H), 1,44-1,36 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 582,21 (M+H).
Figure imgf000067_0004
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 8
Figure imgf000068_0001
A una disolucion de bromuro de S7-9 (500 mg, 1,04 mmoles, 1 eq.) en THF (5 ml) se anadio disolucion de Grignard Turbo (1,3 M en THF, 1,04 ml, 1,35 mmoles, 1,3 eq.) gota a gota a ~-3°C. La disolucion de la reaccion resultante se agito a 0°C durante 1 h, despues se enfrio hasta -78°C. Una disolucion de DMF (160 pl, 2,08 mmoles, 2,0 eq.) en THF (0,6 ml) se anadio gota a gota a por debajo de -73°C. La mezcla de reaccion resultante se dejo calentar hasta rt lentamente durante 1 h y 40 min. Se anadio NH4Cl acuoso saturado, y la mezcla de reaccion resultante se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto S8-1 bruto (503 mg), MS (ESI) m/z 429,16 (M-H), se uso directamente para la reaccion siguiente sin purificacion adicional.
Figure imgf000068_0002
A una disolucion del producto S8-1 bruto anterior (260 mg, 0,537 mmoles, 1 eq.) en DCE (2 ml) se anadio pirrolidina (67 pl, 0,806 mmoles, 1,5 eq.), HOAc (92 pl, 1,61 mmoles, 3,0 eq.) y STAB (228 mg, 1,07 mmoles, 2,0 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a rt durante 30 min. Despues se anadio NaHCO3 ac. saturado. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3*15 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 1 %—^30% de EtOAc/hexanos, produjo el producto S8-2 deseado (236 mg, 90% a lo largo de 2 etapas) como un solido blanco: MS (ESI) m/z 486,27 (m+H).
Figure imgf000068_0003
El compuesto S8-3-4 se preparo con 89% de rendimiento a partir de S8-2 y W-dialilenona S1-9-2 usando el procedimiento general A. S8-3-4 (solido amarillo): RMN 1H (400 MHz, CDCla) £16,00 (s, 1 H), 7,52-7,50 (m, 2 H), 7,46-7,44 (m, 2 H), 7,40-7,31 (m, 5 H), 7,26-7,24 (m, 2 H), 5,84-5,74 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 5,29, 5,24 (ABq, J = 12,8 Hz, 2 H), 5,21 (d, J = 18,6 Hz, 2 H), 5,10 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 3,71, 3,62 (ABq, J = 15,3 Hz, 2 H), 3,36-3,32 (m, 2 H), 3,23-3,11 (m, 3 H), 2,96-2,90 (m, 1 H), 2,69 (t, J = 15,3 Hz, 1 H), 2,54-2,40 (m, 7 H), 2,14 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,73­ 1,76 (m, 4 H), 0,84 (s, 9 H), 0,28 (s, 3 H), 0,15 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 926,56 (M+H).
Figure imgf000068_0004
El compuesto S8-3-1 se preparo con 86% de rendimiento a partir del compuesto S8-3-4 usando el procedimiento general B. S8-3-1: RMN 1H (400 MHz, CDCla) £ 16,44 (s, 1 H), 7,44-7,37 (m, 4 H), 7,29-7,18 (m, 6 H), 7,15 (br s, 1 H), 5,30, 5,26 (ABq, J = 12,2 Hz, 2 H), 5,22, 5,14 (ABq, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,82 (br s, 1 H), 3,55 (s, 2 H), 2,91 (dd, J = 3,7, 15,9 Hz, 1 H), 2,69-2,61 (m, 1 H), 2,52 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 2,32 (br s, 4 H), 2,14 (t, J = 15,3 Hz, 1 H), 2,02-1,99 (m, 1 H), 1,65 (br s, 4 H), 1,46-1,38 (m, 1 H), 0,64 (s, 9 H), 0,12 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 846,49 (M+H).
Figure imgf000068_0005
El compuesto S8-4-1 se preparo a partir del compuesto S8-3-1 usando el procedimiento general E. S8-4-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) £ 7,27 (s, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 3,91 (s, 1 H), 3,68-3,62 (m, 1 H), 3,58-3,52 (m, 1 H), 3,27-3,13 (m, 3 H), 3,04-2,95 (m, 1 H), 2,70-2,66 (m, 1 H), 2,40 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,28-2,17 (m, 3 H), 2,07­ 2,04 (m, 2 H), 1,64-1,55 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 554,19 (M+H).
Figure imgf000069_0001
El compuesto S8-4-2 se prepare a partir del compuesto S8-4-1 usando los procedimientos generales D-1 (con acetaldehfdo) y E. S8-4-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S7,25 (s, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 3,88 (s, 1 H), 3,66-3,60 (m, 1 H), 3,57-3,52 (m, 1 H), 3,46-3,42 (m, 1 H), 3,38-3,33 (m, 1 H), 3,26-3,12 (m, 3 H), 3,05-2,96 (m, 1 H), 2,88-2,85 (m, 1 H), 2,40 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,27-2,16 (m, 3 H), 2,09-2,02 (m, 2 H), 1,63-1,53 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 582,23 (M+H).
Figure imgf000069_0002
El compuesto S8-4-3 se prepare a partir del compuesto S8-4-1 usando los procedimientos generales D (dos veces, con acetaldehfdo seguido de formaldehfdo) y E. S8-4-3: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S 7,27 (s, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 4,25 (s, 0,5 H), 4,16 (s, 0,5 H), 3,68-3,62 (m, 1 H), 3,58-3,45 (m, 2 H), 3,38-3,33 (m, 1 H), 3,27-3,11 (m, 3 H), 3,08-2,94 (m, 5 H), 2,40 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,30-2,18 (m, 3 H), 2,10-2,03 (m, 2 H), 1,71-1,60 (m, 1 H), 1,44-1,37 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 596,24 (M+H).
Figure imgf000069_0003
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 9.
Figure imgf000069_0004
A diisopropilamina (36 pl, 0,25 mmoles, 2,5 eq.) en THF a -78°C se anadio gota a gota n-BuLi (0,16 ml, 1,6 M/hexanos, 0,25 mmoles, 2,5 eq.). La disolucion de la reaccion se agito a 0°C durante 10 min. y se enfrio hasta -78°C. Se anadio TMEDA (39 pl, 0,26 mmoles, 2,6 eq.), seguido de la adicion gota a gota durante 5 min. de una disolucion de THF (3 ml) del compuesto S9-1 (133 mg, 0,25 mmoles, 2,5 eq., documento WO2010126607). La disolucion de la reaccion se agito a -78°C durante 30 min. Se anadio gota a gota compuesto S2-7-1 (45 mg, 0,10 mmoles, 1 eq., 4R4RN = azetidinilo, en 2 ml THF). La disolucion de la reaccion se agito desde -78°C hasta 0°C durante 1 h, se anadio con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice con 0%-8% de EtOAc-hexano para producir el producto S9-2-1 deseado como un solido amarillo (43 mg, 51%): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 16,44 (s, 1 H), 7,60-7,10 (m, 20 H), 6,64 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 5,39 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 5,20 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 5,07 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 14,6 Hz, 2 H), 4,20 (d, J = 14,6 Hz, 2 H), 3,61 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,55-3,45 (m, 2 H), 3,40 3,32 (m, 2 H), 3,01 (dd, J = 4,4, 15,2 Hz, 1 H), 2,85-2,75 (m, 1 H), 2,35-1,55 (m, 6 H), 0,80 (s, 9 H), 0,15 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 932,5 (M+H).
Figure imgf000070_0001
A una disolucion de THF (1,5 ml) del compuesto S9-2-1 (43 mg, 0,046 mmoles) en un vial de polipropileno se anadio HF acuoso al 48% (0,5 ml). La disolucion de la reaccion se agito a rt durante 2 h y se anadio en K2HPO4 acuoso (5 g en 20 ml agua), con agitacion. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para producir el compuesto S9-3-1 como un solido naranja: MS (ESI) m/z 818,5 (M+H).
Figure imgf000070_0002
El compuesto S9-3-1 (0,046 mmoles, 1 eq.) se disolvio en metanol-dioxano (4 ml, 7:1, v/v). Se anadieron HCl (1 ml, 0,5 N en metanol) y Pd al 10%-C (11 mg, 0,005 mmoles, 0,1 eq.). La mezcla de reaccion se purgo con hidrogeno y se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (1 atm) durante 2 h. El catalizador se separo por filtracion con una almohadilla de Celite y se lavo con metanol (2 ml x 3). El filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa en una columna PolymerX con 0%-35% de acetonitrilo-HCl acuoso 0,05 N durante 20 min. para producir el compuesto deseado S9-4-1 como un solido amarillo (15 mg, 61%): MS (ESI) m/z 460,2 (M+H). La muestra contenfa una cantidad pequena de producto de anillo abierto S9-4-3: MS (ESI) m/z 496,3 (M+H).
Figure imgf000070_0003
El compuesto S9-4-1 (15 mg, 0,028 mmoles, 1 eq.) se disolvio en acetonitrilo-DMPU (1 ml, 1:3, v/v). Se anadio cloruro de pirrolidinilacetilo (6 mg, sal de HCl, 0,032 mmoles, 1,2 eq.). La disolucion de la reaccion se agito a rt durante 1 h y se anadio en eter dietflico (50 ml) con agitacion rapida. El precipitado se recogio en una almohadilla de Celite pequena, se lavo con mas eter dietflico (5 ml x 4), y se eluyo con metanol (5 ml x 3). El eluyente metanolico se recogio y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa en una columna PolymerX con 0%-35% de acetonitrilo-HCl acuoso 0,05 N durante 20 min. para producir el producto S9-5-1 deseado como un solido amarillo (5 mg, sal de bis-HCl, 31%): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S8,21 (d, J = 11,0 Hz, 1 H); 4,64-4,54 (m, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 4,27-4,15 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,83-3,75 (m, 2 H), 3,55-2,50 (m, 6 H), 2,40-2,00 (m, 6 H), 1,60-1,48 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 571,2 (M+H).
Figure imgf000070_0004
El compuesto S9-5-3 se aislo a partir de la preparacion de compuesto S9-5-1 como un solido amarillo (2 mg, sal de bis-HCl): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 8,23 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 3,90 (s, 1 H), 3,82-3,74 (m, 2 H), 3,71 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,55-2,80 (m, 7 H), 2,31-2,00 (m, 8 H), 1,64-1,50 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 607,2 (M+H).
Figure imgf000070_0005
Usando procedimientos similares, el compuesto S9-5-2 se preparo a partir del precursor anular D S9-1 y enona S2-7-2 como un solido amarillo (sal de bis-HCl): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S8,23 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 4,00 (s, 1 H), 3,98-3,65 (m, 4 H), 3,50-2,95 (m, 7 H), 2,45-1,95 (m, 10 H), 1,68-1,55 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 585,3 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del precursor anular D completamente ensamblado y N-dialilenona S1-9-2 usando los procedimientos generales A, B, D-1, y E.
Figure imgf000071_0001
S9-5-4: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 8,22 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 3,89 (s, 1 H), 3,82-3,76 (m, 2 H), 3,23-3,12 (m, 3 H), 3,02-2,94 (m, 1 H), 2,67-2,64 (m, 1 H), 2,32-2,14 (m, 4 H), 2,12-2,02 (m, 2 H), 1,63-1,54 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 531,31 (M+H).
Figure imgf000071_0002
S9-5-5: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 8,22 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 3,87 (s, 1 H), 3,82-3,76 (m, 2 H), 3,47-3,32 (m, 2 H), 3,24-3,11 (m, 3 H), 3,04-2,97 (m, 1 H), 2,86-2,82 (m, 1 H), 2,31-2,14 (m, 4 H), 2,12-2,03 (m, 2 H), 1,62-1,52 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 559,27 (M+H).
Figure imgf000071_0003
S9-5-6: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S 8,23 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 4,22 (s, 0,5 H), 4,13 (s, 0,5 H), 3,82-3,76 (m, 2 H), 3,50-3,46 (m, 1 H), 3,37-3,30 (m, 1 H), 3,23-3,13 (m, 3 H), 3,06-2,93 (m, 5 H), 2,32-2,14 (m, 4 H), 2,12-2,06 (m, 2 H), 1,70-1,59 (m, 1 H), 1,43-1,36 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 573,33 (M+H).
Figure imgf000071_0004
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 10.
Figure imgf000071_0005
El compuesto S10-2 se sintetizo a partir de S10-1 (preparado usando procedimientos bliblograficos que incluyen el documento WO 2010129057) segun los procedimientos similares usados para la preparacion de S4-12. Compuesto S10-2: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,47-7,45 (m, 2 H), 7,38-7,31 (m, 5 H), 7,26-7,22 (m, 1 H), 7,20 (br s, 1 H), 7,12­ 7,09 (m, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,64 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,39 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 2,64-2,55 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,28-2,17 (m, 2 H), 2,11-2,03 (m, 1 H), 1,93-1,83 (m, 2 H), 1,64-1,55 (m, 1 H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 446,42 (M+H).
Figure imgf000072_0001
El compuesto S10-3-4 se preparo con 68% de rendimiento a partir de S10-2 y W-dialilenona S1-9-2 usando el procedimiento general A. S10-3-4 (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) S 16,16 (s, 1 H), 7,51-7,46 (m, 4 H), 7,40-7,21 (m, 7 H), 5,86-5,76 (m, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 5,23-5,07 (m, 6 H), 4,12 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,68-3,61 (m, 1 H), 3,35-3,33 (m, 3 H), 3,24-3,14 (m, 3 H), 2,96-2,90 (m, 1 H), 2,61 (t, J = 15,3 Hz, 1 H), 2,52-2,40 (m, 3 H), 2,25-2,11 (m, 4 H), 1,94-1,82 (m, 2 H), 1,62-1,54 (m, 1 H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,82 (s, 9 H), 0,26 (s, 3 H), 0,13 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 886,60 (M+H).
Figure imgf000072_0002
El compuesto S10-3-1 se preparo con 78% de rendimiento a partir del compuesto S10-3-4 usando el procedimiento general B. S10-3-1 (diastereomero unico) RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 16,54 (s, 1 H), 7,42-7,41 (m, 2 H), 7,37-7,34 (m, 2 H), 7,27-7,15 (m, 7 H), 5,29, 5,25 (ABq, J = 12,2 Hz, 2 H), 5,16, 5,07 (ABq, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,82 (br s, 1 H), 3,61 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,48 (s, 3 H), 3,32-3,28 (m, 1 H), 2,95 (dd, J = 4,3, 15,3 Hz, 1 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,52­ 2,43 (m, 2 H), 2,18-1,98 (m, 5 H), 1,88-1,73 (m, 2 H), 1,56-1,38 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,63 (s, 9 H), 0,11 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 806,51 (M+H).
Figure imgf000072_0003
El compuesto S10-4-1 se preparo a partir del compuesto S10-3-1 usando el procedimiento general C. S10-4-1 (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,09 (s, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 3,86-3,80 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,37-3,30 (m, 1 H), 3,28-3,07 (m, 3 H), 3,00-2,91 (m, 1 H), 2,67-2,54 (m, 2 H), 2,41 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,34-2,21 (m, 5 H), 1,66-1,57 (m, 1 H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 514,28 (M+H).
Figure imgf000072_0004
El compuesto S10-4-2 se preparo a partir del compuesto S10-3-1 usando los procedimientos generales D-1 (con acetaldehfdo) y C. S10-4-2 (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,10 (s, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 3,85-3,80 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,46-3,31 (m, 3 H), 3,27-3,07 (m, 3 H), 3,01-2,92 (m, 1 H), 2,86-2,83 (m, 1 H), 2,62-2,55 (m, 1 H), 2,39 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,34-2,22 (m, 5 H), 1,64-1,55 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 542,35 (M+H).
Figure imgf000072_0005
El compuesto S10-4-3 se preparo a partir del compuesto S10-3-1 usando los procedimientos generales D-1 (dos veces, con acetaldehfdo seguido de formaldehfdo) y C. S10-4-3 (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S 7,11 (s, 1 H), 4,24 (s, 0,5 H), 4,14 (s, 0,5 H), 3,86-3,80 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,53-3,47 (m, 1 H), 3,38-3,30 (m, 2 H), 3,29-3,07 (m, 3 H), 3,02-2,94 (m, 5 H), 2,62-2,57 (m, 1 H), 2,40 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,34-2,24 (m, 5 H), 1,73-1,61 (m, 1 H), 1,44-1,37 (m, 3 H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 556,37 (M+H).
Figure imgf000073_0001
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 11.
Figure imgf000073_0002
El compuesto S11-2-4 se sintetizo con 71% de rendimiento a partir de S11-1 (preparado segun los procedimientos de la bibliograffa, que incluyen el documento WO 2011123536) y W-dialilenona S1-9-2 usando el procedimiento general A. S11-2-4: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) S 16,00 (s, 1 H), 7,51-7,49 (m, 2 H), 7,40-7,31 (m, 8 H), 5,86-5,76 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,22 (d, J = 17,1 Hz, 2 H), 4,12 (d, J = 9,8 Hz, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 4,13-4,03 (m, 3 H), 3,93-3,80 (m, 2 H), 3,34-3,12 (m, 5 H), 3,02-2,96 (m, 1 H), 2,62 (t, J = 15,3 Hz, 1 H), 2,55-2,41 (m, 2 H), 2,14 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 1,12 (s, 9 H), 0,82 (s, 9 H), 0,26 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 874,57 (M+H).
Figure imgf000073_0003
El compuesto S11-2-1 se preparo con 44% de rendimiento a partir del compuesto S11-2-4 usando el procedimiento general B. S11-2-1: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 16,45 (s, 1 H), 7,39-7,33 (m, 4 H), 7,30-7,23 (m, 6 H), 7,16 (s, 1 H), 5,30, 5,26 (ABq, J = 12,2 Hz, 2 H), 4,98, 4,84 (ABq, J = 11,0 Hz, 2 H), 4,03 (br s, 2 H), 3,84 (br s, 3 H), 2,95-2,91 (m, 1 H), 2,72-2,64 (m, 1 H), 2,53-2,51 (m, 1 H), 2,14-2,02 (m, 2 H), 1,50-1,42 (m, 1 H), 1,04 (s, 9 H), 0,65 (s, 9 H), 0,11 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 794,49 (M+H).
Figure imgf000073_0004
El compuesto S11-3-1 se preparo a partir del compuesto S11-2-1 usando el procedimiento general C. S11-3-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 4,87 (s, 2 H), 4,74 (s, 2 H), 3,88 (s, 1 H), 3,20-3,16 (m, 1 H), 3,03-2,97 (m, 1 H), 2,65 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,33 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 1,64-1,54 (m, 1 H), 1,52 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 502,27 (M+H).
Figure imgf000073_0005
El compuesto S11-3-2 se preparo a partir del compuesto S11-2-1 usando los procedimientos generales D-1 (con acetaldehfdo) y C. S11-3-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 4,87 (s, 2 H), 4,74 (s, 2 H), 3,86 (s, 1 H), 3,47-3,30 (m, 2 H), 3,19-3,15 (m, 1 H), 3,05-2,98 (m, 1 H), 2,84 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,32 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,25-2,21 (m, 1 H), 1,62-1,52 (m, 1 H), 1,52 (s, 9 H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 530,28 (M+H).
Figure imgf000074_0001
El compuesto S11-3-3 se prepare a partir del compuesto S11-2-1 usando el procedimiento general D-1 (dos veces, con acetaldehfdo seguido de formaldehfdo) y C. S11-3-3: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S 4,87 (s, 2 H), 4,75 (s, 2 H), 4,22 (s, 0,5 H), 4,13 (s, 0,5 H), 3,52-3,44 (m, 1 H), 3,38-3,30 (m, 1 H), 3,22-3,18 (m, 1 H), 3,11-2,93 (m, 5 H), 2,36-2,21 (m, 2 H), 1,70-1,59 (m, 1 H), 1,52 (s, 9 H), 1,43-1,36 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 544,33 (M+H).
Figure imgf000074_0002
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 12.
Figure imgf000074_0003
Al fenol S7-8-a (5,20 mmoles, 1 eq., obtenido a partir del tratamiento de 2,50 g del eter bencflico correspondiente con TFA/anisol, que contiene impurezas inseparables, ~75% puro) en tolueno (20 ml) a rt se anadio NaH (0,83 g, 20,80 mmoles, 60% en aceite mineral, 4 eq.) en porciones pequenas. La mezcla se agito a rt durante 20 min. Se anadio yodo (5,28 g, 20,80 mmoles, 4 eq.). La mezcla de reaccion se agito a rt toda la noche, se diluyo con EtOAc (200 ml), se lavo con HCl acuoso 1 N (100 ml x 1), Na2S2O3 acuoso al 5% (100 ml x 2), y salmuera (100 ml x 1), se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida para producir el producto S12-1 bruto como un aceite palido: Rf 0,45 (10% de EtOAc/hexano); MS (ESI) m/z 514,8 (M-H).
Figure imgf000074_0004
Al fenol S12-1 bruto anterior (5,20 mmoles, 1 eq.) en DMF (10 ml) a rt se anadio carbonato de potasio (1,44 g, 10,44 mmoles, 2 eq.) y bromuro de bencilo (0,74 ml, 6,23 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla de reaccion se agito a rt durante 3 h, se diluyo con EtOAc (200 ml), se lavo con agua (200 ml x 1, 100 ml x 1) y salmuera (50 ml x 1), se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice con 0-3% de EtOAc/hexano produjo el producto S12-2 deseado como un aceite palido (3,48 g): Rf 0,55 (10% de EtOAc/hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCla) £ 7,55-7,00 (m, 10 H), 5,11 (s, 2 H), 2,44 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 604,8 (M-H).
Figure imgf000075_0001
Al compuesto S12-2 (5,20 mmoles, 90% pure) se anadio carbonato de cesio (2,54 g, 7,80 mmoles, 1,5 eq.), BocNH2 (0,67 g, 5,70 mmoles, 1,1 eq.), Xantphos (1,20 g, 2,07 mmoles, 0,4 eq.), Pd(OAc)2 (224 mg, 1,00 mmoles, 0,2 eq.), y dioxano anhidro (10 ml). Se burbujeo nitrogeno gaseoso a traves de la mezcla durante 5 min. La vasija de reaccion se cerro hermeticamente y se calento a 80°C durante 48 h con agitacion vigorosa. Tras enfriar hasta rt, se anadio agua (100 ml). La mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno (100 ml x1, 50 ml x 2). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice con 0-15% de EtOAc/hexano produjo el producto S12-3 deseado como un solido blanco (0,87 g, 28% de rendimiento total): Rf 0,25 (10% de EtOAc/hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) S 7,45-7,20 (m, 8 H), 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 6,07 (br s, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 1,46 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 594,0 (M-H).
Figure imgf000075_0002
Al compuesto S12-3 (0,68 g, 1,14 mmoles, 1 eq.) en THF anhidro (6 ml) a -78°C se anadio PhLi (0,95 ml, 1,80 M/nBu2O, 1,71 mmoles, 1,5 eq.) gota a gota durante 1 min. Tras agitar a -78°C durante 10 min., se anadio nBuLi (0,86 ml, 1,60 M/hexano, 1,38 mmoles, 1,2 eq.) gota a gota durante 2 min. La reaccion se agito a -78°C durante 5 min. Se anadio gota a gota DMF seca (0,26 ml, 3,36 mmoles, 3 eq.). La reaccion se agito desde -78°C hasta 0°C durante 1 h y se paralizo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). La mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno (50 ml x 3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice con 0-15% de EtOAc/hexano produjo el producto S12-4 deseado como un solido palido (232 mg, 37%): Rf 0,33 (10% de EtOAc/hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) S 10,21 (s, 1 H), 7,90 (br s, 1 H), 7,45-7,20 (m, 8 H), 7,05 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 1,43 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 544,2 (M-H). Nota: El uso de cantidades reducidas de PhLi y n-BuLi pueden aumentar potencialmente el rendimiento del producto.
Figure imgf000075_0003
Al compuesto S12-4 (232 mg, 0,43 mmoles, 1 eq.) en DMF seca (2 ml) a rt se anadio NaH (21 mg, 60% en aceite mineral, 0,52 mmoles, 1,2 eq.). Tras agitar a rt durante 30 min., se anadio bromuro de alilo (56 pl, 0,64 mmoles, 1,5 eq.). La mezcla de reaccion se agito a rt durante 1 h, se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 1), se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice con 0-8% de EtOAc/hexano produjo el producto S12-5 deseado como un aceite palido (206 mg, 82%): Rf 0,45 (10% de EtOAc/hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) S 10,16 (s, 1 H), 7,40-6,95 (m, 10 H), 5,95-5,75 (m, 1 H), 5,10-4,85 (m, 4 H), 4,64, 4,28 (dd, dd, J = 5,5, 12,8 Hz, J = 4,9, 12,2 Hz, 1 H), 4,00, 3,89 (dd, dd, J = 8,1, 10,2 Hz, J = 8,6, 12,8 Hz, 1 H), 2,46, 2,43 (s, s, 3 H), 1,53, 1,50 (s, s, 9 H); MS (ESI) m/z 584,2 (M-H).
Figure imgf000075_0004
Al compuesto S12-5 (206 mg, 0,35 mmoles) en DMF (2 ml) se anadio /V-metilglicina (47 mg, 0,53 mmoles, 1,5 eq.). La mezcla se calento a 100°C durante 24 h. Tras enfriar hasta rt, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 1), se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice con 0-15% de EtOAc/hexano produjo el producto S12-6-1 deseado como una espuma blanca (190 mg, 89%): Rf0,50 (10% de EtOAc/hexano): RMN 1H (400 MHz, CDCl3), ancho y complejo debido a la presencia de duversos rotameros y/o conformeros: Ms (ESI) m/z 613,3 (M+H).
Figure imgf000076_0001
El compuesto S12-6-2 se preparo de forma similar a partir de S12-5 y W-bencilglicina: RMN 1H (400 MHz, CDCl3), ancho y complejo debido a la presencia de diversos rotameros y/o conformeros: MS (ESI) m/z 689,3 (M+H).
Figure imgf000076_0002
El compuesto S12-7-1 se preparo a partir de S12-6-1 y W-dialilenona S1-9-2 usando el procedimiento general A, y los dos diastereomeros se separaron.
S12-7-1-A (52% de rendimiento, diastereomero menos polar mediante TLC, rotameros): MS (ESI) m/z 1053,55 (M+H).
S12-7-1-B (18% de rendimiento, diastereomero menos polar mediante TLC, rotameros): MS (ESI) m/z 1053,55 (M+H).
Figure imgf000076_0003
El compuesto S12-7-2 se preparo a partir de S12-6-2 y W-dialilenona S1-9-2 usando el procedimiento general A y los dos diastereomeros se separaron.
S12-7-2-A (52% de rendimiento, diastereomero menos polar mediante TLC, rotameros): MS (ESI) m/z 1129,58 (M+H).
S12-7-2-B (18% de rendimiento, diastereomero menos polar mediante TLC, rotameros): MS (ESI) m/z 1129,58 (M+H).
Figure imgf000076_0004
Los compuestos S12-7-3-A y S12-7-3-B se prepararon de forma separada a partir de los compuestos S12-7-1-A y S12-7-1-B correspondientes, usando el procedimiento general B.
S12-7-3-A (92% de rendimiento, rotameros): MS (ESI) m/z 973,54 (M+H).
S12-7-3-B (42% de rendimiento, rotameros): MS (ESI) m/z 973,51 (M+H).
Figure imgf000077_0001
Los compuestos S12-7-4-A y S12-7-4-B se prepararon de forma separada a partir de los compuestos S12-7-2-A y S12-7-2-B correspondientes, usando el procedimiento general B.
S12-7-4-A (54% de rendimiento, rotameros): MS (ESI) m/z 1049,60 (M+H).
S12-7-4-B (25% de rendimiento, rotameros): MS (ESI) m/z 1049,61 (M+H).
Figure imgf000077_0002
Una mezcla de Pd(dba)2 (5,6 mg, 0,0097 mmoles, 0,1 eq.) y DPPB (4,1 mg, 0,0097 mmoles, 0,1 eq.) se disolvio en THF (1 ml). La disolucion de la reaccion resultante se agito a rt en nitrogeno durante 10 min., y se anadio a una disolucion del compuesto S12-7-1-A (102 mg, 0,097 mmoles, 1 eq.) y acido 2-mercaptobenzoico (19,4 mg, 0,126 mmoles, 1,3 eq.) en THF (1 ml). La disolucion de la reaccion naranja resultante se agito a rt en nitrogeno toda la noche. Se anadieron mas Pd(dba)2 (5,6 mg, 0,0097 mmoles, 0,1 eq.) y DPPB (4,1 mg, 0,0097 mmoles, 0,1 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a rt toda la noche. Despues se anadio NaHCO3 ac. saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa preparativa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 pm, 19 * 50 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: H2O con 0,1% de HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1% de HCO2H; volumen de inyeccion: 3,0 ml (CH3CN); gradiente: 20^-100% de B en A durante 10 min.; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones que contienen el producto deseado se recogieron y se liofilizaron para producir el producto S12-7-5-A deseado (13,6 mg, 14%, MS (ESI) m/z 1013,51 (M+H)) junto con producto de di-desalilacion S12-7-3-A (23,6 mg) y material de partida (61,7 mg).
Figure imgf000077_0003
Los compuestos S12-8-1-A y S12-8-1-B se prepararon de forma separada a partir de los compuestos correspondientes S12-7-3-A y S12-7-3-B, usando el procedimiento general C.
S12-8-1-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,74 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 3,73-3,67 (m, 1 H), 3,38-3,30 (m, 2 H), 3,16-3,07 (m, 2 H), 2,99 (s, 3 H), 2,94-2,87 (m, 2 H), 2,66 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 2,56-2,47 (m, 1 H), 2,28-2,22 (m, 2 H), 2,12-2,04 (m, 1 H), 1,60-1,50 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 581,24 (M+H).
S12-8-1-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,75 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 3,73-3,65 (m, 1 H), 3,36-3,30 (m, 2 H), 3,14-3,06 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 3,01-2,90 (m, 2 H), 2,64 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 2,56-2,47 (m, 1 H), 2,28 (t, J = 14,8 Hz, 1 H), 2,22-2,18 (m, 1 H), 2,14-2,05 (m, 1 H), 1,61-1,52 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 581,29 (M+H).
Figure imgf000077_0004
El compuesto S12-8-2-A se preparo a partir del compuesto S12-7-5-A correspondiente usando los procedimientos generales D-1 (con formaldehfdo), B y C. S12-8-2-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,76 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,81 (s, 1 H), 3,73-3,68 (m, 1 H), 3,39-3,30 (m, 2 H), 3,15-3,07 (m, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,96-2,92 (m, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,85-2,79 (m, 1 H), 2,56-2,48 (m, 1 H), 2,30-2,19 (m, 2 H), 2,14-2,05 (m, 1 H), 1,60-1,50 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 595,27 (M+H).
Figure imgf000078_0001
Los compuestos S12-8-3-A y S12-8-3-B se prepararon de forma separada a partir de los compuestos S12-7-3-A y S12-7-3-B correspondientes, usando los procedimientos generales D1 (con acetaldehfdo) y C.
S12-8-3-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,75 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 3,73-3,67 (m, 1 H), 3,48-3,32 (m, 4 H), 3,16-3,06 (m, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,96-2,89 (m, 2 H), 2,85 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,56-2,47 (m, 1 H), 2,28-2,21 (m, 2 H), 2,13-2,04 (m, 1 H), 1,59-1,49 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 609,27 (M+H).
S12-8-3-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,75 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,70-3,64 (m, 1 H), 3,44-3,30 (m, 4 H), 3,13-3,05 (m, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 3,00-2,94 (m, 2 H), 2,82 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,54-2,47 (m, 1 H), 2,27 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,21-2,16 (m, 1 H), 2,12-2,06 (m, 1 H), 1,60-1,50 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 609,29 (M+H).
Figure imgf000078_0002
El compuesto S12-8-4-A se preparo a partir del compuesto S12-7-3-A usando los procedimientos generales D-1 (con (ferc-butildimetilsililoxi)acetaldel'ndo) y C. S12-8-4-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,75 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 3,90-3,82 (m, 2 H), 3,72-3,66 (m, 1 H), 3,49-3,41 (m, 2 H), 3,38-3,32 (m, 2 H), 3,14­ 3,06 (m, 2 H), 2,99 (s, 3 H), 2,96-2,86 (m, 3 H), 2,56-2,47 (m, 1 H), 2,29-2,20 (m, 2 H), 2,13-2,04 (m, 1 H), 1,60-1,51 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 625,30 (M+H).
Figure imgf000078_0003
El compuesto S12-8-5-A se preparo a partir del compuesto S12-7-3-A usando los procedimientos generales D-1 (dos veces, con acetaldetndo seguido de formaldetndo) y C.
S12-8-5-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S4,75 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,23 (s, 0,5 H), 4,14 (s, 0,5 H), 3,74-3,68 (m, 1 H), 3,53-3,44 (m, 1 H), 3,39-3,32 (m, 3 H), 3,16-3,09 (m, 2 H), 3,02-2,90 (m, 9 H), 2,56-2,47 (m, 1 H), 2,30-2,20 (m, 2 H), 2,13-2,04 (m, 1 H), 1,68-1,56 (m, 1 H), 1,43-1,36 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 623,32 (M+H).
Figure imgf000078_0004
Los compuestos S12-8-6A y S12-8-6B se prepararon de forma separada a partir de los compuestos S12-7-4-A y S12-7-4-B correspondientes, usando el procedimiento general C.
S12-8-6-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,83 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 3,45-3,36 (m, 3 H), 3,07 (dd, J = 4,1, 15,1 Hz, 1 H), 2,97 (dd, J = 11,2, 12,8 Hz, 1 H), 2,90-2,75 (m, 2 H), 2,66-2,64 (m, 1 H), 2,44­ 2,35 (m, 1 H), 2,32-2,21 (m, 2 H), 2,15-2,07 (m, 1 H), 1,62-1,52 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 567,28 (M+H).
S12-8-6-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,81 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3,44-3,37 (m, 3 H), 3,05 (dd, J = 3,7, 15,1 Hz, 1 H), 2,98-2,91 (m, 2 H), 2,80-2,72 (m, 1 H), 2,65 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,42-2,33 (m, 1 H), 2,28-2,18 (m, 2 H), 2,14-2,06 (m, 1 H), 1,60-1,51 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 567,26 (M+H).
Figure imgf000079_0001
El compuesto S12-8-7-A se preparo a partir del compuesto S12-7-4-A usando los procedimientos generales D-1 (con acetaldetndo) y C. S12-8-7-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S4,81 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,45-3,33 (m, 5 H), 3,04 (dd, J = 4,1, 15,1 Hz, 1 H), 2,96 (dd, J = 11,0, 12,4 Hz, 1 H), 2,90-2,74 (m, 3 H), 2,42-2,33 (m, 1 H), 2,29-2,19 (m, 2 H), 2,13-2,05 (m, 1 H), 1,58-1,48 (m, 1 H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 595,31 (M+H).
Figure imgf000079_0002
El compuesto S12-8-8-A se preparo a partir del compuesto S12-7-4-A usando los procedimientos generales D-1 (dos veces, con acetaldetndo seguido de formaldehndo) y C. S12-8-8-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) S 4,82 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,22 (s, 0,5 H), 4,13 (s, 0,5 H), 3,53-3,35 (m, 5 H), 3,07 (dd, J = 4,1, 15,6 Hz, 1 H), 3,02-2,93 (m, 6 H), 2,82-2,77 (m, 1 H), 2,43-2,34 (m, 1 H), 2,31-2,20 (m, 2 H), 2,14­ 2,06 (m, 1 H), 1,68-1,56 (m, 1 H), 1,42-1,34 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 609,33 (M+H).
Esquema 13
Figure imgf000079_0003
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 13.
Figure imgf000079_0004
A una disolucion del compuesto S13-1 (100 mg, 0,205 mmoles, 1,5 eq., preparado segun los procedimientos de la bibliograffa que incluyen J. Med. Chem., 2011, 54, 3704) y enona S2-7-3 (72 mg, 0,136 mmoles, 1,0 eq.) en THF (3 ml) se anadio una disolucion de LDA en THF (~1,2 M, 2,73 ml, 0,34 mmoles, 2,5 eq.) gota a gota via una jeringuilla a -78°C. La disolucion naranja-roja resultante se dejo calentar gradualmente hasta -10°C. A la se anadio reaccion una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml). La mezcla de reaccion se extrajo con DCM (3*15 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa preparativa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 pm, 19 * 50 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: H2O con 0,1% de HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1% de HCO2H; volumen de inyeccion: 3,0 ml (CH3CN); gradiente: 85^-100% de B en A a lo largo de 8 min.; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones que contienen el producto deseado se recogieron y se concentraron para producir el producto S13-2 deseado (52,8 mg, 42%, solido amarillo): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 15,94 (s, 1 H), 8,24 (br s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1 H), 7,50-7,48 (m, 2 H), 7,39-7,32 (m, 3 H), 5,37, 5,33 (ABq, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,96 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,77-3,71 (m, 4 H), 3,46 (dd, J = 4,3, 15,3 Hz, 1 H), 3,08-3,02 (m, 3 H), 2,65-2,49 (m, 5 H), 2,24 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,58 (s, 9 H), 0,81 (s, 9 H), 0,25 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 917,36, 919,34 (M+H).
Figure imgf000080_0001
Una disolucion de fenil-litio en eter di-n-butflico (1,03 M, 112 pl, 0,115 mmoles, 2,0 eq.) se anadio gota a gota a una disolucion del compuesto S13-2 (52,8 mg, 0,058 mmoles, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (2 ml) a -78°C, formandose una disolucion roja. Tras 5 min., se anadio una disolucion de n-butil-litio en hexanos (1,84 M, 47 pl, 0,086 mmoles, 1,5 eq.) gota a gota a -78°C seguido 1 min. mas tarde de N,N-dimetil etilformamida (22 pl, 0,288 mmoles, 5,0 eq.). La mezcla de reaccion rojo inteso se agito a -78°C durante 1 h. Se anadio gota a gota a -78°C una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), seguido de una disolucion amortiguadora acuosa de fosfato potasico (pH 7,0, 0,2 M, 10 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta rt, despues se extrajo con diclorometano (3*15 ml). Los extractos organicos se combinaron y la disolucion combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La disolucion seca se filtro, y el filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa preparativa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 pm, 19*50 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: H2O con 0,1% de HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1% de HCO2H; gradiente: 90^-95% de B durante 10 min., despues 100% de B durante 5 min.; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones con el MW deseado se recogieron y se concentraron para producir el producto S13-3 deseado (28,3 mg, 57%) como un solido amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 15,92 (br s, 1 H), 10,17 (s, 1 H), 8,59 (br s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 4,3, 8,5 Hz, 1 H), 7,51-7,49 (m, 2 H), 7,39-7,33 (m, 3 H), 5,38, 5,34 (ABq, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,96 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,79-3,71 (m, 4 H), 3,52 (dd, J = 4,3, 15,3 Hz, 1 H), 3,10-3,02 (m, 3 H), 2,67-2,51 (m, 5 H), 2,25 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 1,59 (s, 9 H), 0,81 (s, 9 H), 0,24 (s, 3 H), 0,13 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 867,44 (M+H).
Figure imgf000080_0002
Procedimiento General F para aminacion reductora. Se anadieron secuencialmente azetidina (3,2 pl, 0,048 mmoles, 3,0 eq.), acido acetico (3 pl, 0,048 mmoles, 3,0 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (6,8 mg, 0,032 mmoles, 2,0 eq.) a una disolucion de aldehfdo S13-3 (14 mg, 0,016 mmoles, 1,0 eq.) en 1,2-dicloroetano (1 ml) a rt. Tras agitar durante 1 h, la mezcla de reaccion se vertio en disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo en diclorometano (3 * 15 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La disolucion seca se filtro, y el filtrado se concentro para producir el intermedio S13-4-1, que se desprotegio usando el procedimiento general C para dar el compuesto S13-5-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 8,53 (br s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 1,4, 8,7 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,29-4,22 (m, 2 H), 4,14-4,08 (m, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 4,07-3,98 (m, 4 H), 3,80 (s, 3 H), 3,62-3,57 (m, 4 H), 3,14-3,10 (m, 1 H), 3,05-2,99 (m, 1 H), 2,85­ 2,75 (m, 1 H), 2,62-2,54 (m, 1 H), 2,52-2,45 (m, 1 H), 2,41 (t, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,73-1,63 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 606,38 (M+H).
Figure imgf000080_0003
El compuesto S13-5-2 se preparo a partir de aldehfdo S13-3 usando los procedimientos generales F (con ciclopropilamina) y C. S13-5-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 8,57 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 4,07-3,95 (m, 4 H), 3,81 (s, 3 H), 3,62-3,57 (m, 4 H), 3,41 (dd, J = 4,6, 15,1 Hz, 1 H), 3,12 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,06-2,98 (m, 1 H), 2,86-2,81 (m, 1 H), 2,39 (t, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,28-2,26 (m, 1 H), 1,72-1,62 (m, 1 H), 0,95-0,90 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 606,34 (M+H).
Esquema 14
Figure imgf000081_0004
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 14.
Figure imgf000081_0001
A una disolucion de S4-5 (3,06 g, 9,53 mmoles, 1 eq.) en cloruro de metileno (19 ml) a -78°C se anadio gota a gota BBr3 (9,53 ml, 1,0 M/CH2Cl2, 9,53 mmoles, 1 eq.). La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 15 min. y a 0°C durante 30 min. Se anadio NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se agito a rt durante 10 min. y se extrajo con EtOAc (2 veces). Los extractos organicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presion reducida para producir el producto S14-1 deseado como un solido blanco, que se uso en la reaccion siguiente sin purificacion adicional: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) S 11,13 (s, 1 H), 7,42-7,48 (m, 2 H), 7,29­ 7,33 (m, 1 H), 7,15-7,20 (m, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 2,66 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 305,0 (M-H).
Figure imgf000081_0002
A una disolucion de S14-1 (9,53 mmoles, 1 eq.) en acetona (19 ml) se anadio K2CO3 (2,63 g, 15,00 mmoles, 1,5 eq.) y BnBr (1,19 ml, 10,00 mmoles, 1,05 eq.). La mezcla se agito a rt toda la noche y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. La almohadilla de Celite se lavo con EtOAc. El filtrado combinado se concentro a presion reducida. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice con 0%-5% de EtOAc/hexanos, produjo el producto S14-2 deseado como un solido blanco (3,61 g, 96% a lo largo de 2 etapas): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) S 7,20-7,45 (m, 8 H), 7,03­ 7,09 (m, 4 H), 5,13 (s, 2 H), 2,43 (s, 3 H) MS (ESI) m/z 419,1 (M+Na).
Figure imgf000081_0003
Un vial a presion se cargo con compuesto S14-2 (852 mg, 2,14 mmoles, 1 eq.), acido W-Boc-2-pirroleboronico (543 mg, 2,57 mmoles, 1,2 eq.), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrroceno]paladio(II) aducto de diclorometano (88 mg, 0,11 mmoles, 0,05 eq.), y carbonato de sodio (1,14 g, 10,7 mmoles, 5 eq.). El vial se vacio brevemente y se lleno con N2. Se anadieron tolueno (5 ml), 1,4-dioxano (5 ml), y H2O (1 ml). La mezcla de reaccion se calento con aun bano de aceite a 90°C durante 2 h, se enfrio hasta rt, se diluyo con EtOAc, se lavo con amortiguador de fosfato acuoso (pH = 7) y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida Biotage dio el compuesto S14-3 como un aceite incoloro (621 mg, 60%): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,22-7,48 (m, 9 H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 2 H ), 6,20-6,26 (m, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 1,41 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 484,4 (M+H).
Figure imgf000082_0001
El compuesto S14-3 (621 mg, 1,28 mmoles, 1 eq.) se disolvio en metanol. Se anadio Pd-C (10% p/p, 186 mg). El matraz de reaccion se vacio brevemente y se relleno con hidrogeno. La mezcla de reaccion se agito bajo 1 atm de H2 a rt durante 2 h y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. La almohadilla de Celite se lavo con metanol. El filtrado se concentro para dar el intermedio como una espuma blanca.
El intermedio anterior se disolvio en acetona (12 ml). Se anadieron K2CO3 (350 mg, 2,54 mmoles, 2 eq.) y BnBr (0,16 ml, 1,33 mmoles, 1,04 eq.). Tras agitar durante toda la noche a rt, la mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite. La almohadilla de Celite se lavo con tres porciones de EtOAc. El filtrado combinado se concentro. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida Biotage dio el compuesto S14-4 como un aceite incoloro (504 mg, 81%): RMN 1H (400 MHz, CDCls, rotamero) 87,22-7,48 (m, 8 H), 7,05-7,15 (m, 2 H), 6,63­ 6,70 (m, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 4,90 y 4,76 (br s, 1 H), 3,50-3,65 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,25-2,28 (m, 1 H), 1,72-1,90 (m, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,26 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 488,4 (M+H).
Figure imgf000082_0002
A una disolucion del compuesto S14-4 (556 mg, 1,14 mmoles, 1 eq.) en 5 ml de CH3CN se anadio NCS (160 mg, 1,20 mmoles, 1,05 eq.) en una porcion. La mezcla de reaccion se calento con un bano de aceite a 60°C durante 18 h, se enfrio hasta rt, y se evaporo hasta sequedad. El residuo se suspendio en 200 ml de CH2Cl2, se lavo con NaOH acuoso (1 N), H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida Biotage dio el compuesto S14-4-a como un solido blanco (447 mg, 75%): RMN 1H (400 MHz, CDCla, mezclas de rotameros) 87,22-7,48 (m, 8 H), 7,05-7,15 (m, 2 H), 6,63-6,70 (m, 1 H), 5,06-5,26 (m, 3 H), 3,47-3,58 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,25-2,28 (m, 1 H), 1,55-1,88 (m, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,26 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 522,4 (M+H).
Figure imgf000082_0003
El compuesto S14-4-a (447 mg, 0,86 mmoles) se suspendio en HCl/1,4-dioxano (4,0 M, 9 ml). Tras agitar a rt durante 1 h, los volatiles se evaporaron. El residuo se suspendio en EtOAc, se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida Biotage dio el compuesto S14-5-1 como un solido blanquecino (338 mg, 93%): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,48 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 2 H), 7,34-7,42 (m, 6 H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 4,57 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,04-3,18 (m, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 2,34-2,45 (m, 1 H), 2,06 (br s, 1 H), 1,78-1,85 (m, 2 H), 1,44-1,54 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 422,4 (M+H).
Figure imgf000082_0004
A una disolucion del compuesto S14-5-1 (100 mg, 0,237 mmoles, 1 eq.) en DCM (3 ml) se anadieron secuencialmente benzaldehfdo (36 pl, 0,356 mmoles, 1,5 eq.), acido acetico (27 pl, 0,474 mmoles, 2,0 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (100 mg, 0,474 mmoles, 2,0 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a rt durante 1,5 h, y se paralizo con disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo en diclorometano (3 x 15 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La disolucion seca se filtro, y el filtrado se concentro. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando 1 %—^ 15% de EtOAc/hexanos, produjo el producto S14-5-2 deseado (60 mg, 49%) como un solido blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) S 7,53 (s, 1 H), 7,44-7,42 (m, 2 H), 7,38-7,28 (m, 9 H), 7,26-7,22 (m, 2 H), 7,10-7,08 (m, 2 H), 5,19, 5,14 (ABq, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,97 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,85 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,20 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,18-3,13 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 2,46-2,36 (m, 1 H), 2,31 (q, J = 8,5 Hz, 1 H), 1,86-1,78 (m, 2 H), 1,56-1,45 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 512,27 (M+H).
Figure imgf000083_0001
El compuesto S14-6-2 se preparo con 89% de rendimiento a partir de S14-5-2 y W-metilalilenona S1-9-5 usando el procedimiento general A. S14-6-2: RMN 1H (400 MHz, CDCh, diastereomeros ~1:1) S 16,08 (s, 0,5 H), 16,07 (s, 0,5 H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,52-7,44 (m, 4 H), 7,41-7,21 (m, 11 H), 5,91-5,82 (m, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 5,30-5,17 (m, 4 H), 4,09 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,96 (q, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,80 (t, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,48-3,40 (m, 2 H), 3,33-3,14 (m, 3 H), 3,07-2,96 (m, 1 H), 2,65-2,29 (m, 7 H), 2,20 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,85-1,77 (m, 3 H), 1,53-1,43 (m, 1 H), 0,87 (s, 4,5 H), 0,86 (s, 4,5 H), 0,30 (s, 3 H), 0,18 (s, 1,5 H), 0,17 (s, 1,5 H); MS (ESI) m/z 926,53 (M+H).
Figure imgf000083_0002
El compuesto S14-6-2-a se preparo con 70% de rendimiento a partir del compuesto S14-6-2 usando el procedimiento general B. S14-6-2-a: RMN 1H (400 MHz, CDCh, diastereomeros ~1:1) S 16,57 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,51-7,47 (m, 4 H), 7,38-7,22 (m, 11 H), 5,40, 5,36 (ABq, J = 12,2 Hz, 2 H), 5,29-5,13 (m, 2 H), 7,92 (dt, J = 1,8, 7,9 Hz, 1 H), 3,81 (d, J = 13,4 Hz, 0,5 H), 3,76 (d, J = 13,4 Hz, 0,5 H), 3,66 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,28-3,12 (m, 3 H), 2,86-2,76 (m, 1 H), 2,72 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,43-2,19 (m, 2 H), 2,10-2,03 (m, 1 H), 1,82-1,76 (m, 2 H), 1,62-1,43 (m, 3 H), 0,74 (s, 9 H), 0,21 (s, 3 H), 0,11 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 886,51 (M+H).
Figure imgf000083_0003
El compuesto S14-8-1 se preparo a partir del compuesto S14-6-2-a usando el procedimiento general E. S14-8-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, diastereomeros ~1:1) S 7,42-7,40 (m, 2 H), 7,35-7,30 (m, 3 H), 7,224 (s, 0,5 H), 7,222 (s, 0,5 H), 5,19-5,11 (m, 1 H), 4,49, 4,36 (ABq, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,48, 4,35 (ABq, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,85 (s, 0,5 H), 3,84 (s, 0,5 H), 3,82-3,73 (m, 1 H), 3,57-3,50 (m, 1 H), 3,36-3,27 (m, 1 H), 3,03-3,29 (m, 1 H), 3,94 (s, 1,5 H), 3,92 (s, 1,5 H), 2,85 (t, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,71-2,63 (m, 1 H), 2,35-2,21 (m, 4 H), 2,13-2,01 (m, 1 H), 1,61-1,50 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 594,27 (M+H).
Figure imgf000083_0004
El compuesto S14-8-2 se preparo a partir del compuesto S14-6-2-a usando los procedimientos generales D-1 (con acetaldehfdo) y E. S14-8-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, diastereomeros ~1:1) S 7,42-7,40 (m, 2 H), 7,36-7,31 (m, 3 H), 7,23 (s, 0,5 H), 7,22 (s, 0,5 H), 5,19-5,11 (m, 1 H), 4,50, 4,36 (ABq, J = 12,2 Hz, 1 H), 4,48, 4,35 (ABq, J = 12,2 Hz, 1 H), 4,25 (s, 0,5 H), 4,17 (s, 0,5 H), 3,82-3,74 (m, 1 H), 3,58-3,46 (m, 2 H), 3,38-3,32 (m, 2 H), 3,10-2,94 (m, 5 H), 2,69-2,63 (m, 1 H), 2,36-2,23 (m, 4 H), 2,12-2,03 (m, 1 H), 1,71-1,59 (m, 1 H), 1,46-1,37 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 622,33 (M+H).
Figure imgf000083_0005
El compuesto S14-6-1 se preparo con 24% de rendimiento a partir de S14-5-1 y W-dialilenona S1-9-2 usando el procedimiento general A (con la excepcion de que se usaron 2,6 equivalents de LDA). S14-6-1 (diastereomeros ~1:1): MS (ESI) m/z 862,44 (M+H).
Figure imgf000084_0001
El compuesto S14-7 se preparo a partir del compuesto S14-6-1 usando el procedimiento general D-1 (con acetaldehfdo). MS (ESI) m/z 890,52 (M+H).
Figure imgf000084_0002
El compuesto S14-7-a se preparo con 80% de rendimiento a lo largo de 2 etapas a partir del compuesto S14-7 bruto usando el procedimiento general B. S14-7-a: MS (ESI) m/z 810,43 (M+H).
Figure imgf000084_0003
El compuesto S14-7-b se preparo a partir del compuesto S14-7-a usando la primera etapa del procedimiento general C seguido de proteccion con Boc. De este modo, el producto de desililacion bruto (MS (ESI) m/z 696,31 (M+H)) se disolvio en DCM (2 ml). Se anadieron Boc2O (16 mg, 0,072 mmoles, 3,0 eq.) y Dm a P (cat.). La disolucion de la reaccion resultante se agito a rt toda la noche. La reaccion se concentro para producir el compuesto S14-7-b, que se uso directamente para la reaccion de hidrogenacion mas abajo. S14-7-b: MS (ESI) m/z 796,39 (M+H).
Figure imgf000084_0004
El compuesto S14-8-3 se preparo a partir del compuesto S14-7-b usando la segunda etapa del procedimiento general C seguido de tratamiento con HCl/MeOH. De este modo, el producto de hidrogenacion bruto se disolvio en HCl 1 M/MeOH (1 ml). La disolucion de la reaccion resultante se agito a rt durante 30 min. y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa preparativa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 p RP-y 100A [10 pm, 150 * 21,20 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: HCl 0,05 W/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyeccion: 3,0 ml (HCl 0,05 W/agua); gradiente: 0^35% de B en A durante 20 min.; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones que contienen el producto deseado se recogieron y se liofilizaron para producir el compuesto S14-8-3-A (1,07 mg, producto que eluyendo mas pronto) y compuesto S14-8-3-B (1,11 mg, producto que eluye mas tarde).
S14-8-3-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,22 (s, 1 H), 5,10-5,05 (m, 1 H), 3,93-3,89 (m, 2 H), 3,44-3,15 (m, 3 H), 3,06-2,99 (m, 1 H), 2,68-2,62 (m, 2 H), 2,44 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,36-2,23 (m, 4 H), 2,16-2,08 (m, 1 H), 1,65-1,56 (m, 1 H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 518,22 (M+H).
S14-8-3-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro) S 7,22 (s, 1 H), 5,08-5,04 (m, 1 H), 3,94-3,88 (m, 2 H), 3,44-3,15 (m, 3 H), 3,06-2,99 (m, 1 H), 2,70-2,64 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 16,0 Hz, 1 H), 2,36-2,25 (m, 4 H), 2,17-2,10 (m, 1 H), 1,66-1,57 (m, 1 H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 518,22 (M+H).
Esquema 15
Figure imgf000085_0003
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 15.
Figure imgf000085_0001
A una disolucion de diisopropilamina (0,57 ml, 4,07 mmoles, 1,5 eq.) en THF (5 ml) a -78°C se anadio gota a gota "BuLi (2,54 ml, 1,6 M en hexano, 4,07 mmoles, 1,5 eq.). La reaccion se agito a 0°C durante 10 min. y se enfrio hasta -78°C. Se anadio gota a gota durante 5 min. una disolucion del compuesto S15-1 (1,49 g, 2,70 mmoles, 1 eq., preparado segun los procedimientos de la bibliograffa, que incluye el documento WO2011123536) en THF (5 ml). La reaccion se agito a -78°C durante 30 min. Se anadio Cul en polvo (0,39 g, 2,05 mmoles, 0,75 eq.). La reaccion se agito a -78°C durante 1 h. Se anadio bromuro de alilo (0,48 ml, 5,36 mmoles, 2 eq.). La reaccion se agito desde -78°C hasta rt toda la noche y se paralizo con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml). La mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno (50 ml x 3). Los extractos de cloruro de metileno combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de s l^ice con 0^-10% de EtOAc/hexanos, produjo el compuesto S15-2 como un aceite palido (1,32 g, 93%): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 87,30-7,40 (m, 7 H), 7,19-7,28 (m, 1 H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,78-5,90 (m, 1 H), 5,08 (d, J = 21,0 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 3,33 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,37 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 1,37 (s, 18 H); MS (ESI) m/z 590,3 (M-H).
Figure imgf000085_0002
A una disolucion del compuesto S15-2 (1,32 g, 2,23 mmoles, 1 eq.) en acetona (10 ml) se anadio agua (0,57 ml), NMO (0,31 g, 2,65 mmoles, 1,2 eq.), y OsO4 (0,14 ml, 4% en agua, 0,022 mmoles, 0,01 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a 40°C durante 3 h y se enfrio hasta rt. Se anadieron disolucion acuosa de Na2S2O3 (20 ml, 2 M) y agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice con 0—80% de EtOAc/hexanos produjo el compuesto S15-3 como un solido blanco (1,27 g, 91%): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,30-7,40 (m, 7 H), 7,20-7,27 (m, 1 H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,94 (s, 2 H), 4,02-4,10 (m, 1 H), 3,68 (dd, J = 3,6, 11,6 Hz, 1 H), 3,53 (dd, J = 6,1, 10,0 Hz, 1 H), 2,72-2,85 (m, 2 H), 2,38 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 1,40 (s, 18 H); MS (ESI) m/z 626,2 (M+H).
Figure imgf000086_0001
A una disolucion del compuesto S15-3 (2,22 g, 3,55 mmoles, 1 eq.) e imidazol (0,36 g, 5,29 mmoles, 1,5 eq.) en cloruro de metileno (20 ml) a rt se anadio una disolucion de TBSCl (0,64 g, 4,25 mmoles, 1,2 eq.) en cloruro de metileno (5 ml) gota a gota durante 5 min. La reaccion se agito a rt toda la noche. Se anadio disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (50 ml x 3). Los extractos de cloruro de metileno combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice con 0—20% de EtOAc/hexanos produjo el compuesto S15-4 como un aceite incoloro (2,25 g, 86%): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,30-7,40 (m, 7 H), 7,22-7,28 (m, 1 H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 3,93-4,01 (m, 1 H), 3,54-3,64 (m, 2 H), 2,82-2,88 (m, 1 H), 2,71-2,78 (m, 1 H), 2,39 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 1,40 (s, 9 H), 1,39 (s, 9 H), 0,92 (s, 9 H), 0,09 (s, 3 H), 0,08 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 740,2 (M+H).
Figure imgf000086_0002
A una disolucion del compuesto S15-4 (2,25 g, 3,04 mmoles, 1 eq.) en cloruro de metileno (20 ml) se anadio reactivo de Dess-Martin (3,87 g, 9,12 mmoles, 3 eq.) a rt. Tras agitar durante 5 min., se anadio cloruro de metileno (140 ml) que contiene agua (0,164 ml, 9,12 mmoles, 3 eq.). La reaccion resultante se agito a rt durante 1 h y se paralizo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y disolucion acuosa de Na2S2O3 (50 ml, 2 M). La capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (100 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice con 0→15% de EtOAc/hexanos produjo el compuesto S15-5 (2,11 g, 94%): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,28-7,40 (m, 7 H), 7,20­ 7,25 (m, 1 H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 4,94 (s, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 3,82 (d, J = 1,6 Hz, 2 H), 2,38 (d, J = 1,5 Hz, 3 H), 1,36 (s, 18 H), 0,93 (s, 9 H), 0,11 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 736,2 (M-H).
Figure imgf000086_0003
A una disolucion del compuesto S15-5 (1,01 g, 1,37 mmoles, 1 eq.) en dicloroetano (4 ml) se anadio acido acetico (0,47 ml, 8,22 mmoles, 6 eq.), propilamina (0,56 ml, 6,84 mmoles, 5 eq.), y Na(OAc)3BH (1,45 g, 6,84 mmoles, 5 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a rt durante 3 dfas. Se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml). La mezcla resultante se agito a rt durante 15 min., y se extrajo con cloruro de metileno (30 ml, despues 2 x 15 ml). Los extractos de cloruro de metileno combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto S15-6-3 como un aceite amarillo palido: MS (ESI) m/z 781,43 (M+H).
Figure imgf000086_0004
A una disolucion del compuesto S15-6-3 bruto anterior (1,37 mmoles, 1 eq.) en DCM (10 ml) se anadio BoC2O (329 mg, 1,51 mmoles, 1,1 eq.) y DMAP (17 mg, 0,14 mmoles, 0,1 eq.). La disolucion de la reaccion resultante se agito a rt durante 1,5 h. Se anadio mas BoC2O (60 mg, 0,271 mmoles, 0,2 eq.). La reaccion resultante se agito a rt durante 1 h y se almaceno en el frigorffico durante el fin de semana. La reaccion se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice con 0→15% de EtOAc/hexanos para producir una mezcla de productos (835 mg), que se disolvieron en MeCN (22,5 ml) en una vasija de reaccion de polipropileno. Se anadio una disolucion de HF en MeCN (1 M en acetonitrilo acuoso, preparada a partir de HF acuoso al 48% y acetonitrilo, 2,84 ml, 2,84 mmoles). La disolucion de la reaccion resultante se agito a rt durante 30 min. y se paralizo con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto S15-6-1: MS (ESI) m/z 879,51 (M-H).
Figure imgf000087_0001
A una disolucion del compuesto S15-6-1 bruto (0,948 mmoles, 1 eq.) en THF (10 ml) se anadio HOAc (108 pl, 1,90 mmoles, 2 eq.) seguido de TBAF (1,0 M en THF, 1,04 ml, 1,04 mmoles, 1,1 eq.). La reaccion resultante se agito a rt durante 4 h, y mas se anadio TBAF (0,9 eq.). La reaccion resultante se agito a rt durante 5 dfas y se paralizo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (60 ml). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice con 1^50% de EtOAc/hexanos para producir el compuesto S15-7-1 (631 mg, 60% a lo largo de 3 etapas) como un solido espumoso blanco: MS (ESI) m/z 765,37 (M-H).
Figure imgf000087_0002
A una disolucion de DMSO (0,88 ml, 12,34 mmoles, 15 eq.) en cloruro de metileno (10 ml) a -78°C se anadio TFAA (1,15 ml, 8,23 mmoles, 10 eq.). La suspension resultante se calento hasta -40°C y despues se volvio a enfriar hasta -78°C. Se anadio gota a gota una disolucion del compuesto S15-7-1 (631 mg, 0,823 mmoles, 1 eq.) en cloruro de metileno (3 ml). La reaccion se agito a -78°C durante 3 h. Se anadio trietilamina (2,29 ml, 16,46 mmoles, 20 eq.). La reaccion se agito a -78°C durante 10 min. y se calento hasta rt durante 2 h, se paralizo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con DCM (30 ml, despues 10 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para producir el intermedio aldehfdico bruto: MS (ESI) m/z 765,31 (M+H).
El intermedio aldehfdico anterior se disolvio en f-butanol (6 ml) y agua (6 ml). Se anadio NaH2PO4 'H2O (565 mg, 4.11 mmoles, 5 eq.). La disolucion resultante se enfrio hasta 0°C, seguido de la adicion de 2-metil-2-butileno (435 pl, 4.11 mmoles, 5 eq.) y NaClO2 (4,94 ml, 0,5 M en f-butanol/agua (2:1, v/v), 2,46 mmoles, 3 eq.). La reaccion se agito a 0°C durante 30 min. Se anadio cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (60 ml). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice con 10^80% de EtOAc/hexanos produjo el compuesto S15-8-1 como un solido amarillo (640 mg, 100% a lo largo de 2 etapas): MS (ESI) m/z 779,33 (M-H).
Figure imgf000087_0003
El compuesto S15-9-1 se preparo con 20% de rendimiento a partir de S15-8-1 y W-dialilenona S1-9-2 usando el procedimiento general A (excepto que se usaron 3,5 equivalentes de LDA). S15-9-1 (diastereomeros ~1:1): MS (ESI) m/z 1221,53 (M+H).
Figure imgf000087_0004
El compuesto S15-9-1-a se preparo con 64% de rendimiento a partir del compuesto S15-9-1 usando el procedimiento general B. S15-9-1-a (diastereomeros ~1:1): MS (ESI) m/z 1141,44 (M+h ).
Figure imgf000088_0001
El compuesto S15-10-1 se preparo a partir del compuesto S15-9-1-a usando el procedimiento general E. S15-10-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, diastereomeros ~1:1) S4,37-4,32 (m, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 3,70-3,63 (m, 1 H), 3,21-2,98 (m, 5 H), 2,65 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,23-2,22 (m, 2 H), 1,86-1,76 (m, 2 H), 1,66-1,54 (m, 1 H), 1,073 (t, J = 7,3 Hz, 1,5 H), 1,069 (t, J = 7,3 Hz, 1,5 H); MS (ESI) m/z 531,12 (M+H).
Figure imgf000088_0002
El compuesto S15-10-2 se preparo a partir del compuesto S15-9-1-a usando los procedimientos generales D-1 (con acetaldehfdo) y E. S15-10-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, diastereomeros ~1:1) S 4,34 (dd, J = 5,5, 14,6 Hz, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,70-3,63 (m, 1 H), 3,47-3,30 (m, 2 H), 3,25-3,12 (m, 3 H), 3,06-2,98 (m, 2 H), 2,84 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,31-2,21 (m, 2 H), 1,86-1,75 (m, 2 H), 1,61-1,52 (m, 1 H), 1,362 (t, J = 7,3 Hz, 1,5 H), 1,358 (t, J = 7,3 Hz, 1,5 H), 1,072 (t, J = 7,3 Hz, 1,5 H), 1,068 (t, J = 7,3 Hz, 1,5 H); MS (ESI) m/z 559,16 (M+H).
Figure imgf000088_0003
El compuesto S15-10-3 se preparo a partir del compuesto S15-9-1-a usando el procedimiento general D-1 (dos veces, con acetaldehfdo seguido de formaldehfdo) y E. S15-10-3: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, diastereomeros ~1:1) S 4,35 (dd, J = 6,4, 14,6 Hz, 1 H), 4,22 (s, 0,5 H), 4,13 (s, 0,5 H), 3,71-3,64 (m, 1 H), 3,52-3,44 (m, 1 H), 3,38-3,30 (m, 1 H), 3,23-3,12 (m, 3 H), 3,07-2,93 (m, 6 H), 2,32-2,21 (m, 2 H), 1,86-1,75 (m, 2 H), 1,70-1,58 (m, 1 H), 1,43-1,36 (m, 3 H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 573,16 (M+H).
Figure imgf000088_0004
A una disolucion del compuesto S15-6-3 (0,686 mmoles, bruto, 1 eq.) en acetonitrilo (2 ml) se anadio carbonato de potasio (190 mg, 1,37 mmoles, 2 eq.) y bromuro de alilo (74 pl, 0,823 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla de reaccion resultante se agito a rt durante 2 dfas. Se anadio salmuera (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (40 ml). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice con 0^-10% de EtOAc/hexanos, produjo el compuesto S15-6-2 como un aceite incoloro (415 mg, 74% a lo largo de etapas): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S7,34-7,26 (m, 7 H), 7,21 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,81-5,71 (m, 1 H), 5,12 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,86, 4,82 (ABq, J = 10,4 Hz, 2 H), 3,59 (dd, J = 6,7, 10,4 Hz, 1 H), 3,50 (dd, J = 3,7, 10,4 Hz, 1 H), 3,30 (dd, J = 6,1, 14,6 Hz, 1 H), 3,17 (dd, J = 6,1, 14,6 Hz, 1 H), 3,10-3,04 (m, 1 H), 2,80 (dd, J = 9,2, 13,4 Hz, 1 H), 2,59-2,44 (m, 3 H), 2,32 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 1,39 (s, 9 H), 1,38-1,33 (m, 2 H), 1,26 (s, 9 H), 0,82 (s, 9 H), 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), -0,032 (s, 3 H), - 0,057 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 590,3 (M-H). MS (ESI) m/z 821,23 (M+H).
Figure imgf000088_0005
A una disolucion del compuesto S15-6-2 (415 mg, 0,505 mmoles, 1 eq.) en acetonitrilo (24 ml) en una vasija de reaccion de polipropileno se anadio HF (1,52 ml, 1 M en acetonitrilo acuoso, preparada a partir de HF acuoso al 48% y acetonitrilo, 1,52 mmoles, 3 eq.). La reaccion se agito a rt durante 2 h y se paralizo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml). La mezcla de reaccion resultante se evaporo, y el residuo se extrajo con EtOAc (40 ml). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para producir el compuesto S15-7-2 como un solido espumoso blanco (bruto): RMN 1H (400 MHz, CdCI3) S 7,39-7,30 (m, 7 H), 7,24 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,84-5,74 (m, 1 H), 5,28 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 5,14 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,92, 4,88 (ABq, J = 10,4 Hz, 2 H), 3,41-3,36 (m, 2 H), 3,26-3,15 (m, 3 H), 3,01 (dd, J = 7,9, 14,0 Hz, 1 H), 2,71 (dt, J = 12,8, 3,0 Hz, 1 H), 2,64-2,54 (m, 2 H), 2,50-2,43 (m, 1 H), 2,37 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 1,61-1,51 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H), 1,33 (s, 9 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 707,18 (M+H).
Figure imgf000089_0001
A una disolucion de DMSO (0,54 ml, 7,58 mmoles, 15 eq.) en cloruro de metileno (5 ml) a -78°C se anadio TFAA (0,71 ml, 5,05 mmoles, 10 eq.). La suspension resultante se agito a -78°C durante 20 min. Se anadio gota a gota una disolucion del compuesto S15-7-2 bruto anterior (0,505 mmoles, 1 eq.) en cloruro de metileno (5 ml). La reaccion se agito a -78°C durante 3 h. Se anadio trietilamina (1,41 ml, 10,1 mmoles, 20 eq.). La reaccion se agito a -78°C durante 10 min. y se calento hasta rt durante 2 h, se paralizo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para producir el intermedio aldehfdico bruto: MS (ESI) m/z 705,15 (M+H).
El intermedio aldehfdico anterior se disolvio en f-butanol (7,5 ml) y agua (7,5 ml). Se anadio NaH2PO4 'H2O (348 mg, 2.52 mmoles, 5 eq.). La disolucion resultante se enfrio hasta 0°C, seguido de la adicion de 2-metil-2-butileno (267 pl, 2.52 mmoles, 5 eq.) y NaClO2 (3,03 ml, 0,5 M en f-butanol-agua (2:1, v/v), 1,52 mmoles, 3 eq.). La reaccion se agito a 0°C durante 1 h. Se anadio cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (60 ml). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. La cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice con 10—^ 100% de EtOAc/hexanos, produjo el compuesto S15-8-2 como un aceite incoloro (76 mg, 21% a lo largo de 3 etapas): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) S 7,37-7,30 (m, 7 H), 7,26-7,22 (m, 1 H), 7,03-7,00 (m, 2 H), 5,84-5,74 (m, 1 H), 5,22 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 5,18 (d, J = 18,9 Hz, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 4,04 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,68 (dd, J = 6,1, 14,6 Hz, 1 H), 3,35 (dd, J = 5,5, 14,0 Hz, 1 H), 3,21 (dd, J = 7,3, 14,0 Hz, 1 H), 2,81 (dd, J = 7,6, 15,3 Hz, 1 H), 2,63 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,60-1,49 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,33 (s, 9 H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 721,18 (M+H).
Figure imgf000089_0002
El compuesto S15-9-2 se preparo con 44% de rendimiento a partir de S15-8-2 y W-metiletilenona S1-9-1 usando el procedimiento general A (excepto que se usaron 2,2 equivalentes de LDA) como una mezcla de dos diastereomeros, que se separaron mediante HPLC de fase inversa preparativa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 pm, 19*50 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: H2O con 0,1% de HCO2H; Disolvente B: MeOH con 0,1% de HCO2H; gradiente: 85—92% de B durante 15 min., despues 100% de B durante 5 min.; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones con el MW deseado se recogieron y se concentraron para producir el producto S15-9-2-A deseado (20,3 mg, 17%, producto que eluye mas pronto) y S15-9-2-B (19,7 mg, 17%, producto que eluye mas tarde).
S15-9-2-A: RMN 1H (400 MHz, CDCI3, rotameros ~1:1) S 16,02 (br s, 1 H), 7,51-7,48 (m, 4 H), 7,38-7,32 (m, 6 H), 5,85-5,75 (m, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,25-5,17 (m, 2 H), 5,04 (dd, J = 3,0, 9,2 Hz, 2 H), 4,72 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1 H), 4,06-4,03 (m, 1 H), 3,98 (dd, J = 3,0, 10,4 Hz, 1 H), 3,52-3,38 (m, 2 H), 3,28-3,24 (m, 2 H), 3,05-2,98 (m, 1 H), 2,84­ 2,80 (m, 2 H), 2,66 (br s, 3 H), 2,58-2,39 (m, 6 H), 2,17 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 1,59-1,53 (m, 2 H), 1,46 (s, 4,5 H), 1,45 (s, 4,5 H), 1,28 (s, 4,5 H), 1,27 (s, 4,5 H), 1,14-1,10 (m, 3 H), 0,90-0,87 (m, 3 H), 0,82 (s, 4,5 H), 0,81 (s, 4,5 H), 0,27 (s, 1,5 H), 0,26 (s, 1,5 H), 0,14 (s, 1,5 H), 0,13 (s, 1,5 H); MS (ESI) m/z 1123,18 (M+H).
S15-9-2-B: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) S 15,89 (br s, 1 H), 7,50-7,48 (m, 2 H), 7,44-7,42 (m, 2 H), 7,39-7,30 (m, 6 H), 5,89-5,79 (m, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,32 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 5,22 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 4,82, 4,77 (ABq, J = 9,2 Hz, 2 H), 4,14 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,97 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,61 (dt, J = 4,9, 15,9 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 7,3, 13,4 Hz, 1 H), 3,24 (dd, J = 7,9, 15,9 Hz, 1 H), 3,06-2,99 (m, 1 H), 2,96-2,86 (m, 2 H), 2,85-2,74 (m, 2 H), 2,69-2,63 (m, 1 H), 2,60-2,56 (m, 1 H), 2,51-2,43 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,19 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,65-1,59 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 1,35 (s, 9 H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,82 (s, 9 H), 0,27 (s, 3 H), 0,13 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 1123,18 (M+H).
Figure imgf000090_0001
El diastereomero S15-9-2-B unico (19,7 mg, 0,018 mmoles, 1 eq.) se disolvio en dioxano (0,25 ml). Se anadio gota a gota HCl-dioxano (0,25 ml, 4 N). La disolucion de la reaccion resultante se agito a rt durante 3 h y se paralizo con disolucion saturada de bicarbonato de sodio (~ 3 ml). La mezcla de reaccion resultante se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para producir el compuesto S15-9-2-a-B (bruto): MS (ESI) m/z 905,31 (M+H).
El diastereomero S15-9-2-A unico se convirtio de forma similar en el diastereomero S15-9-2-a-A unico correspondiente: MS (ESI) m/z 905,25 (M+H).
Figure imgf000090_0002
Los diastereomeros S15-10-3-A y S15-10-3-B unicos se prepararon de forma separada a partir de los compuestos correspondientes S15-9-2-a-A y S15-9-2-a-B usando los procedimientos generales B y C.
S15-10-3-A: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) £4,35 (dd, J = 6,9, 14,6 Hz, 1 H), 4.22 (s, 0,5 H), 4,13 (s, 0,5 H), 3,69 (dd, J = 6,9, 15,6 Hz, 1 H), 3,53-3,46 (m, 1 H), 3,38-3,31 (m, 1 H), 3,23-3,14 (m, 3 H), 3,07-2,94 (m, 6 H), 2,31-2,21 (m, 2 H), 1,86-1,76 (m, 2 H), 1,70-1,58 (m, 1 H), 1,44-1,37 (m, 3 H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 573,09 (M+H).
S15-10-3-B: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de hidrocloruro, ~1:1 de conformeros) £4,35 (dd, J = 6,4, 14,6 Hz, 1 H), 4.22 (s, 0,5 H), 4,13 (s, 0,5 H), 3,67 (dd, J = 6,9, 16,0 Hz, 1 H), 3,54-3,46 (m, 1 H), 3,38-3,30 (m, 1 H), 3,23-3,12 (m, 3 H), 3,07-2,93 (m, 6 H), 2,32-2,21 (m, 2 H), 1,86-1,76 (m, 2 H), 1,70-1,58 (m, 1 H), 1,43-1,36 (m, 3 H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 573,09 (M+H).
Figure imgf000090_0003
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 16.
Figure imgf000091_0001
Se anadio disolucion de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (0,5 M en THF, 27,0 ml, 13,5 mmoles) a una disolucion del compuesto S3-3 (2,56 g, 0,4,49 mmoles) en THF (20 ml). Tras 1 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C, y se anadio cuidadosamente NaOH (disolucion acuosa 6 N, 6,75 ml, 40,4 mmoles) seguido de peroxido de hidrogeno (disolucion acuosa al 30%, 4,6 ml, 40,4 mmoles). Tras 10 min., la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con agua (2x) y salmuera (1 x). Los organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida para producir el producto S16-1 bruto: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,38-7,32 (m, 7 H), 7,28-7,22 (m, 1 H), 7,02-6,97 (m, 2 H), 4,92 (ABq, J = 27,5 Hz, 10,1 Hz, 2 H), 3,99-3,90 (m, 1 H), 3,88-3,80 (m, 1 H), 3,70-3,63 (m, 1 H), 3,59-3,51 (m, 1 H), 2,41 (d, J = 2,3 Hz, 3 H), 1,74-1,62 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 587,93, 589,93 (M+H).
Figure imgf000091_0002
Se anadio acido 2-yodoxibenzoico (estabilizado, 45% en peso, 3,07 g, 4,93 mmoles) a una disolucion del compuesto S16-1 (2,64 g, 4,49 mmoles) en DMSO (12 ml). Tras 3 h, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se filtro a traves de Celite (lavado con EtOAc). El filtrado se lavo con NaHCO3 (disolucion acuosa, saturada, 3 x) y salmuera (1 x). Los organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El material se disolvio en tolueno (10 ml), y se anadieron sulfato de cobre(II) (2,15 g, 13,5 mmoles) y (R)-(+)-t-butilsulfinamida (1,09 g, 8,98 mmoles). Tras agitar durante 2 dfas, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con agua (3 x) y salmuera (2 x). Los organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 50 g, gradiente 5 hasta 40% de EtOAc en hexanos). Esto dio 1,165 mg (38%, 3 etapas) del producto deseado S16-2 como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDCla) mezcla de rotameros o isomeros E/Z, S 8,09-7,98 (m, 1 H), 7,38-7,32 (m, 7 H), 7,28-7,22 (m, 1 H), 7,04­ 6,97 (m, 2 H), 5,04-4,89 (m, 2 H), 4,10-4,00 (m, 1 H), 3,87-3,74 (m, 1 H), 3,00-2,72 (m, 2 H), 2,44-2,38 (m, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,42 (s, 6 H), 1,15-1,07 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 688,98, 690,98 (M+H).
Figure imgf000091_0003
Se anadio gota a gota f-butil-litio (disolucion 1,7 M, 1,98 ml, 3,37 mmoles) a una disolucion a -100°C del compuesto S16-2 (1,165 g, 1,689 mmoles) en THF (20 ml). Tras 5 min., la mezcla de reaccion se paralizo con NH4Cl (disolucion acuosa, saturada), se diluyo con EtOAc y se lavo con agua (1 x) y salmuera (1 x). Los organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 50 g, gradiente 30 hasta 90% de EtOAc en hexanos). Esto dio 505 mg (49%) del producto S16-3 deseado como un solido blanco (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,42-7,34 (m, 2 H), 7,33-7,22 (m, 6 H), 7,10-7,04 (m, 2 H), 4,93-4,76 (m, 3 H), 3,42-3,34 (m, 1 H), 2,37-2,27 (m, 4 H), 2,10-1,90 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 1,16 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 611,74 (M+H).
Figure imgf000091_0004
El compuesto S16-3 (158 mg, 0,258 mmoles) se agito en HCl (disolucion 4 M en 1,4-dioxano, 0,5 ml) y MeOH (2,5 ml). Tras 4 h, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con NaHCO3 (disolucion acuosa, saturada, 3 x) y salmuera (1 x). Los organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto S16-4 (enantiomero unico): MS (ESI) m/z 507,19 (M+H).
Figure imgf000092_0001
Se disolvio S16-4 bruto (0,258 mmoles) en CH2CI2 (5 ml), y se anadieron Na(OAc)3BH (219 mg, 1,03 mmoles) y formaldehfdo (disolucion acuosa al 37%, 1 ml). Tras 30 min., la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc. La mezcla se lavo con NaHCO3 (disolucion acuosa, saturada, 3 x) y salmuera (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 25 g, gradiente 20 hasta 80% de EtOAc en hexanos) para dar 117 mg (85%, 2 etapas) del producto S16-5-1 (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,44-7,20 (m, 8 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 4,98-4,76 (m, 2 H), 4,22-4,10 (m, 1 H), 3,90-3,82 (m, 1 H), 3,10-2,98 (m, 1 H), 2,38-2,27 (m, 4 H), 2,20 (s, 6 H), 1,70-1,56 (m, 1 H), 1,30 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 535,32 (M+H).
Figure imgf000092_0002
Se disolvio S16-4 bruto (0,247 mmoles) en CH3CN (2 ml), y se anadieron trietilamina (0,103 ml, 0,741 mmoles) y 1,4-dibromobutano (0,0292 ml, 0,247 mmoles). La mezcla de reaccion se calento hasta 130°C durante 15 min. en un reactor de microondas. Se anadio 1,4-dibromobutano adicional (0,050 ml, 0,42 mmoles), y la mezcla se calento de nuevo hasta 130°C durante 15 min. mediante un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 (disolucion acuosa, saturada, 2 x) y salmuera (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 10 g, gradiente 20 hasta 60% de EtOAc en hexanos) para dar 41,2 mg (30%, 2 etapas) del producto S16-5-2 (enantiomero unico): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S7,40-7,20 (m, 8 H), 7,08-7,01 (m, 2 H), 5,00 y 4,79 (ABq, J = 10,6 Hz, 2 H), 4,22-4,10 (m, 1 H), 3,84-3,80 (m, 1 H), 3,20-3,08 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 2 H), 2,42-2,30 (m, 6 H), 1,76-1,55 (m, 5 H), 1,30 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 561,23 (M+H).
Figure imgf000092_0003
Se preparo diisopropilamiduro de litio a partir de diisopropilamina (0,0382 ml, 0,270 mmoles) y n-BuLi (disolucion 1,6 M, 0,169 ml, 0,270 mmoles) en THF (3 ml) a -40°C. La mezcla de reaccion se enfrio hasta -78°C, y se anadio TMEDA (0,125 ml, 0,832 mmoles). Entonces se anadio gota a gota una disolucion del compuesto S16-5-1 (117 mg, 0,219 mmoles) en THF (1 ml), dando como resultado una disolucion naranja-roja. La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 30 min. Se anadio gota a gota una disolucion de enona S1-9-2 (111 mg, 0,208 mmoles) en THF (1 ml), seguido de LHMDS (disolucion 1,0 M, 0,25 ml, 0,25 mmoles). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta -10°C durante 1 h. La reaccion se paralizo mediante la adicion de cloruro de amonio (disolucion acuosa, saturada) y se diluyo con EtOAc. La mezcla se lavo con agua (3 x) y salmuera (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 25 g, gradiente de 15 hasta 50% de EtOAc en hexanos). Esto dio 116 mg de S16-6-1 (57%, diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 15,9 (s, 1 H), 7,44-7,36 (m, 2 H), 7,36-7,12 (m, 8 H), 5,87-5,65 (m, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 5,20-5,00 (m, 4 H), 4,96-4,84 (m, 1 H), 4,66-4,48 (m, 1 H), 4,12-3,95 (m, 2 H), 3,82-3,72 (m, 1 H), 3,28-3,18 (m, 2 H), 3,17-3,00 (m, 3 H), 2,95-2,80 (m, 2 H), 2,51 (t, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,44-2,16 (m, 3 H), 2,10 (s, 6 H), 2,25-1,96 (m, 1 H), 1,58-1,44 (m, 1 H), 1,33 (s, 2,7 H), 1,07 (s, 5,3 H), 0,68 (s, 9 H), 0,15 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 975,39 (M+H).
Figure imgf000092_0004
Se disolvieron compuesto S16-6-1 (42,2 mg, 0,0433 mmoles), acido 1,3-dimetilbarbiturico (27,0 mg, 0,173 mmoles), y Pd(Ph3P)4 (5,0 mg, 0,0043 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml), y la mezcla de reaccion se vacio y se volvio a llenar con nitrogeno (3x). Tras 6 h, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 (saturado, acuoso, 3 x) y amortiguador de fosfato pH 7 (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 10 g, gradiente de 50 hasta 100% de EtOAc en hexanos). Esto dio 30,9 mg de S16-6-2 (80%, diastereomero unico): MS (ESI) m/z 895,38 (M+H).
Figure imgf000093_0001
El compuesto S16-6-2 (30,9 mg, 0,0345 mmoles) y acido acetico (0,0039 ml, 0,069 mmoles) se disolvieron en MeOH (1 ml), y la mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C. Se anadieron Na(OAc)3BH (14,6 mg, 0,069 mmoles) y acetaldehfdo (disolucion al 50% en peso en EtOH, 0,0026 ml, 0,0518 mmoles). Tras 10 min., se observo ~90% de conversion mediante LC/MS. Se anadieron Na(OAc)3BH (14,6 mg, 0,069 mmoles) y acetaldehfdo (disolucion al 50% en peso en EtOH, 0,0026 ml, 0,0518 mmoles) adicionales. Tras 5 min., la mezcla de reaccion se paralizo con NaHCO3 (saturado, acuoso) y se diluyo con EtOAc. La mezcla se lavo con NaHCO3 (saturado, acuoso, 2 x) y amortiguador de fosfato pH 7 (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. Esto dio 28,5 mg (90%) de S16-6-4-1 bruto, que se uso sin purificacion adicional: Ms (ESI) m/z 923,36 (M+H).
Figure imgf000093_0002
Se anadio formaldehfdo (disolucion acuosa al 37%, 0,5 ml) a una mezcla de compuesto S16-6-4-1 (14,3 mg, 0,0155 mmoles) y Na(OAc)3BH (9,8 mg, 0,046 mmoles) en CH2Ch (1 ml). Tras 1 h, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 (saturado, acuoso, 2 x) y amortiguador de fosfato pH 7 (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida para dar el compuesto S16-6-4-2 bruto, que se uso sin purificacion adicional: MS (ESI) m/z 937,49 (M+H).
Figure imgf000093_0003
El compuesto S16-6-2 (19,5 mg, 0,0218 mmoles) se agito en acido metanosulfonico (0,10 ml), sulfuro de dimetilo (0,020 ml), y CH2Ch (0,20 ml). Tras agitar toda la noche, la mezcla de reaccion se concentro bajo un caudal de aire. Se anadieron sulfuro de dimetilo (0,020 ml), y CH2Cl2 (0,040 ml), y la mezcla se agito toda la noche. Se anadio sulfuro de dimetilo adicional (0,040 ml), y la mezcla se agito durante 5 h. La mezcla de reaccion se diluyo con HCl acuoso 0,05 N (2 ml) y se purifico directamente en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Phenomenex Polymerx 10 p RP 100A [10 pm, 30 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: HCl 0,05 N en agua; Disolvente B: CH3CN; gradiente: 0^-50% de B; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones con el MW deseado se recogieron y se liofilizaron para producir 7,6 mg (57%) de S16-7-1 como un solido amarillo (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CD3-OD) S4,73 (s, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 3,70-3,60 (m, 1 H), 3,40-3,30 (m, 1 H), 3,12-3,00 (m, 1 H), 2,99-2,82 (m, 7 H), 2,68-2,56 (m, 2 H), 2,26-2,15 (m, 2 H), 2,04-1,90 (m, 1 H), 1,62-1,50 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 503,11 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de S16-6-4-1 y S16-6-4-2 segun los procedimientos para el compuesto S16-7-1:
Figure imgf000093_0004
S16-7-2 (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 4,73 (s, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 3,70-3,60 (m, 1 H), 3,48­ 3,30 (m, 3 H), 3,20-2,78 (m, 9 H), 2,65-2,56 (m, 1 H), 2,24-2,14 (m, 2 H), 2,04-1,90 (m, 1 H), 1,60-1,49 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 531,18 (M+H).
Figure imgf000094_0001
S16-7-3 (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 4,76-4,70 (m, 1 H), 4,21 (s, 0,5 H), 4,11 (s, 0,5 H), 3,70-3,60 (m, 1 H), 3,56-3,43 (m, 1 H), 3,40-3,30 (m, 2 H), 3,11-2,84 (m, 12 H), 2,65-2,56 (m, 1 H), 2,27-2,13 (m, 2 H), 2,03-1,90 (m, 1 H), 1,69-1,54 (m, 1 H), 1,45-1,34 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 545,23 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon segun los procedimientos para el Ejemplo S16-7-1 sustituyendo el compuesto S16-5-2 por el compuesto S16-5-1:
Figure imgf000094_0002
S16-7-4 (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 4,76-4,70 (m, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 3,86-3,76 (m, 1 H), 3,67 (dd, J = 13,7, 5,04 Hz, 1 H), 3,48-3,24 (m, 4 H), 3,07 (dd, J = 14,2, 4,6 Hz, 1 H), 3,00-2,85 (m, 1 H), 2,66-2,61 (m, 1 H), 2,57-2,48 (m, 1 H), 2,28-2,10 (m, 4 H), 2,10-1,90 (m, 3 H), 1,63-1,52 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 529,14 (M+H).
Figure imgf000094_0003
S16-7-5 (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 4,77-4,72 (m, 1 H), 3,87-3,77 (m, 2 H), 3,67 (dd, J = 13,7, 5,5 Hz, 1 H), 3,50-3,26 (m, 6 H), 3,06 (dd, J = 14,2, 4,6 Hz, 1 H), 3,00-2,90 (m, 1 H), 2,86-2,79 (m, 1 H), 2,57­ 2,49 (m, 1 H), 2,28-2,12 (m, 4 H), 2,11-1,90 (m, 3 H), 1,60-1,48 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 557,14 (M+H).
Figure imgf000094_0004
El compuesto S16-6-1 (116 mg, 0,119 mmoles) y acido 2-mercaptobenzoico (22,0 mg, 0,143 mmoles) se pesaron en un matraz. Este se vacio y se volvio a llenar con nitrogeno (3x). Se anadio THF (2 ml) seguido de una disolucion de Pd(dba)2 (6,9 mg, 0,012 mmoles) y 1,4-bis(difenilfosfino)butano (5,1 mg, 0,012 mmoles) en THF (0,20 ml). Tras 6 h, se anadio Pd(dba)2 (6,9 mg, 0,012 mmoles) y 1,4-bis(difenilfosfino)butano (5,1 mg, 0,012 mmoles) adicionales en THF (0,20 ml). Tras agitar toda la noche, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 (saturado, acuoso, 2 x) y amortiguador de fosfato pH 7 (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 10 g, gradiente de 20 hasta 100% de EtOAc en hexanos). Esto dio 33,9 mg (30%) de S16-6-3, 42,2 mg (36%) de S16-6-1 recuperado, y 19,5 mg (18%) del producto desalilado completamente, S16-6-2. MS para S16-6-3: (ESI) m/z 935,34 (M+H).
Figure imgf000094_0005
Se anadio formaldehfdo (disolucion acuosa al 37%, 0,5 ml) a una mezcla de compuesto S16-6-3 (33,9 mg, 0,0363 mmoles) y Na(OAc)3BH (23,0 mg, 0,109 mmoles) en CH2Ch (2 ml). Tras 1 h, se observo ~50% de conversion mediante LC/MS. Se anadieron formaldehfdo (disolucion acuosa al 37%, 0,5 ml) y Na(OAc)3BH (25 mg, 0,12 mmoles) adicionales. Tras agitar toda la noche, se anadio Na(OAc)3BH (50 mg, 0,24 mmoles) adicional. Tras 2 h, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 (saturado, acuoso, 3 x) y amortiguador de fosfato pH 7 (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El S16-6-4-3 bruto se uso sin purificacion adicional: MS (ESI) m/z 949,41 (M+H).
Figure imgf000095_0001
Se disolvieron compuesto S16-6-4-3 (34,4 mg, 0,0363 mmoles), acido 1,3-dimetilbarbiturico (22,7 mg, 0,145 mmoles), y Pd(Ph3P)4 (4,2 mg, 0,0036 mmoles) en CH2Cl2 (4 ml), y la mezcla de reaccion se vacio y se volvio a llenar con nitrogeno (3x). Tras 6 h, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCOa (saturado, acuoso, 3 x) y amortiguador de fosfato pH 7 (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 10 g, gradiente de 50 hasta 100% de EtOAc en hexanos). Esto dio 32,8 mg (99%) de S16-6-4-4: MS (ESI) m/z 909,36 (M+H).
Figure imgf000095_0002
El compuesto S16-6-4-4 (32,8 mg, 0,0361 mmoles) se agito en metanosulfonico acido (0,10 ml), sulfuro de dimetilo (0,020 ml), y CH2Cl2 (0,20 ml). Tras agitar toda la noche, la mezcla de reaccion se concentro. Se anadieron sulfuro de dimetilo (0,040 ml), y C ^C h (0,040 ml). Tras 4 h, la mezcla de reaccion se diluyo con MeOH:HCl acuoso 0,05 N 1:1 (2 ml) y se purifico directamente en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Phenomenex Polymerx 10 p RP 100A [10 pm, 30 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: HCl 0,05 N en agua; Disolvente B: CH3CN; gradiente: 0^50% de B; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones con el MW deseado se recogieron y se liofilizaron para producir 10,7 mg (47%) de S16-7-6 como un solido naranja-rojo (diastereomero unico): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S4,76-4,71 (m, 1 H), 3,81 (s, 1 H), 3,68-3,60 (m, 1 H), 3,42-3,32 (m, 1 H), 3,06 (dd, J = 15,1, 4,6 Hz, 1 H), 3,02-2,78 (m, 11 H), 2,66-2,56 (m, 1 H), 2,24-2,12 (m, 2 H), 2,04-1,92 (m, 1 H), 1,58-1,46 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 517,22 (M+H).
Figure imgf000095_0003
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 17.
Figure imgf000095_0004
Se preparo diisopropilamiduro de litio a partir de diisopropilamina (0,0393 ml, 0,278 mmoles) y n-BuLi (disolucion 1,6 M, 0,174 ml, 0,278 mmoles) en THF (3 ml) a -40°C. La mezcla de reaccion se enfrio hasta -78°C, y se anadio TMEDA (0,128 ml, 0,856 mmoles). Una disolucion del compuesto S17-1-1 (75,0 mg, 0,235 mmoles, preparado segun los procedimientos de la bibliograffa, que incluye J. Med. Chem., 2011, 54, 1511) en THF (1 ml) se anadio entonces gota a gota, dando como resultado una disolucion rojo intenso. La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 30 min. Se anadio gota a gota una disolucion de enona S1-9-2 (114 mg, 0,214 mmoles) en THF (1 ml), seguido de LHMDS (disolucion 1,0 M, 0,257 ml, 0,257 mmoles). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta -20°C durante 1 h. La reaccion se paralizo mediante la adicion de cloruro de amonio (disolucion acuosa, saturada) y se diluyo con EtOAc. La mezcla se lavo con agua (3 x), NaOH ac. 1 N (3 x), amortiguador de fosfato pH 7 (1 x), y salmuera (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 25 g, gradiente de 10 hasta 50% de EtOAc en hexanos). Esto dio 28,6 mg (18%) de S17-2-1: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 15,7 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,54-7,24 (m, 10 H), 5,85-5,73 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,32-5,04 (m, 6 H), 4,06 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,36-3,16 (m, 4 H), 2,90-2,82 (m, 2 H), 2,60-2,40 (m, 1 H), 2,14-2,05 (m, 1 H), 1,64-1,50 (m, 1 H), 1,30-1,20 (m, 1 H), 0,81 (s, 9 H), 0,24 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 760,24 (M+H).
Figure imgf000096_0001
El compuesto S17-2-1 (28,6 mg, 0,0376 mmoles), acido 1,3-dimetilbarbiturico (23,4 mg, 0,150 mmoles), y Pd(Ph3P)4 (4,3 mg, 0,0038 mmoles) se disolvieron en CH2Cl2 (2 ml), y la mezcla de reaccion se vacio y se volvio a llenar con nitrogeno (3x). Tras 5 h, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 (saturado, acuoso, 3 x) y salmuera (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 10 g, gradiente de 50 hasta 100% de EtOAc en hexanos). Esto dio 4,8 mg (19%) de S17-2-3: MS (ESI) m/z 680,18 (M+H).
Figure imgf000096_0002
El compuesto S17-2-3 (4,8 mg, 0,0706 mmoles) se agito en acido metanosulfonico (0,10 ml), sulfuro de dimetilo (0,020 ml), y CH2Cl2 (0,20 ml). Tras agitar toda la noche, la mezcla de reaccion se concentro. Se anadieron sulfuro de dimetilo (0,040 ml), y CH2Ch (0,040 ml). Tras 4 h, se anadio acido metanosulfonico (0,040 ml) adicional, y la mezcla se agito toda la noche. La mezcla de reaccion se purifico directamente en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Phenomenex Polymerx 10 p RP 100A [10 pm, 30 * 21,20 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: HCl 0,05 N en agua; Disolvente B: CH3CN; gradiente: 0^50% de B; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones con el MW deseado se recogieron y se liofilizaron para producir 3,0 mg (92%) de S17-3-1 como un solido amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 8,53 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 3,91 (s, 1 H), 3,42-3,008 (m, 2 H), 2,80-2,65 (m, 1 H), 2,34-2,24 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 388,03 (M+H).
Figure imgf000096_0003
Se preparo diisopropilamiduro de litio a partir de diisopropilamina (0,107 ml, 0,754 mmoles) y n-BuLi (disolucion 1,6 M, 0,471 ml, 0,754 mmoles) en THF (5 ml) a -40°C. La mezcla de reaccion se enfrio hasta -78°C, y se anadio TMEDA (0,377 ml, 2,51 mmoles). Entonces se anadio gota a gota una disolucion del compuesto S17-1-2 (239 mg, 0,659 mmoles, preparado segun los procedimientos de la bibliograffa, que incluye J. Med. Chem., 2011, 54, 1511) en THF (2 ml), dando como resultado una disolucion naranja-roja. La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 30 min. Se anadio gota a gota una disolucion de enona S1-9-2 (336 mg, 0,628 mmoles) en THF (1 ml), seguido de LHMDS (disolucion 1,0 M, 0,816 ml, 0,816 mmoles). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta -20°C durante 1 h. La reaccion se paralizo mediante la adicion de cloruro de amonio (disolucion acuosa, saturada) y se diluyo con EtOAc. La mezcla se lavo con agua (3 x) y salmuera (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 25 g, gradiente de 10 hasta 40% de EtOAc en hexanos). Esto dio 338,5 mg (67%) de S17-2-2: RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 15,5 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,54-7,48 (m, 2 H), 7,45-7,24 (m, 7 H), 7,14-7,08 (m, 1 H), 5,88-5,75 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,26-5,07 (m, 6 H), 4,12 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 3,40-3,18 (m, 4 H), 3,01 (dd, J = 15,3, 4,9 Hz, 1 H), 2,97-2,86 (m, 1 H), 2,76 (s, 6 H), 2,63 (t, J = 15,3 Hz, 1 H), 2,57-2,50 (m, 1 H), 2,48-2,36 (m, 1 H), 2,19-2,12 (m, 1 H), 0,80 (s, 9 H), 0,25 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 803,27 (M+H).
Figure imgf000097_0001
El compuesto S17-2-2 (149 mg, 0,185 mmoles), acido 1,3-dimetilbarbiturico (115 mg, 0,740 mmoles), y Pd(Ph3P)4 (21,4 mg, 0,0185 mmoles) se disolvieron en CH2Cl2 (5 ml), y la mezcla de reaccion se vacio y se volvio a llenar con nitrogeno (3x). Tras agitar toda la noche, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 (saturado, acuoso, 3 x), amortiguador de fosfato pH 7 (1 x), y salmuera (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 25 g, gradiente de 0 hasta 10% MeOH en EtOAc). Esto dio 98,1 mg (73%) de S17-2-4: MS (ESI) m/z 723,21 (M+H).
Figure imgf000097_0002
El compuesto S17-2-4 (78,5 mg, 0,109 mmoles) y acido acetico (0,0124 ml, 0,217 mmoles) se disolvieron en MeOH (2 ml), y la mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C. Se anadieron Na(OAc)3BH (46 mg, 0,217 mmoles) y acetaldehfdo (disolucion al 50% en peso en EtOH, 0,0217 ml, 0,217 mmoles). Tras 10 min., se observo la conversion completa mediante LC/MS. La mezcla de reaccion se paralizo con NaHCO3 (saturado, acuoso) y se diluyo con EtOAc. La mezcla se lavo con NaHCO3 (saturado, acuoso, 2 x), amortiguador de fosfato pH 7 (1 x), y salmuera (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida para dar el producto S17-2-6-1 bruto, que se uso sin purificacion adicional: MS (ESI) m/z 751,30 (M+H).
Figure imgf000097_0003
Se anadio formaldehfdo (disolucion acuosa al 37%, 0,5 ml) a una mezcla de compuesto S17-2-6-1 (20,4 mg, 0,0272 mmoles) y Na(OAc)3BH (17,3 mg, 0,0816 mmoles) en CH2Ch (2 ml). Tras 1 h, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 (saturado, acuoso, 2 x), amortiguador de fosfato pH 7 (1 x), y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida para dar el producto S17-2-6-2 bruto, que se uso sin purificacion adicional: MS (ESI) m/z 765,34 (M+H).
Figure imgf000097_0004
El compuesto S17-2-4 (19,6 mg, 0,0271 mmoles) se agito en acido metanosulfonico (0,10 ml), sulfuro de dimetilo (0,020 ml), y CH2Cl2 (0,20 ml). Tras agitar toda la noche, la mezcla de reaccion se concentro. Se anadieron sulfuro de dimetilo (0,080 ml), y CH2Ch (0,040 ml). Tras agitar toda la noche, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Phenomenex Polymerx 10 p RP 100A [10 pm, 30 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: HCl 0,05 N en agua; Disolvente B: CH3CN; gradiente: 0^50% de B; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones con el MW deseado se recogieron y se liofilizaron para producir 1,78 mg (13%) de S17-3-2 como un solido amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 8,17 (s, 1 H), 3,92 (s, 1 H), 3,24-3,04 (m, 8 H), 2,74-2,64 (m, 1 H), 2,58 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,36-2,26 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 431,08 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de S17-2-6-1 y S17-2-6-2 segun los procedimientos para el compuesto S17-3-2:
Figure imgf000097_0005
S17-3-3: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 8,20 (s, 1 H), 3,92 (s, 1 H), 3,46-3,30 (m, 2 H), 3,26-3,08 (m, 8 H), 2,93-2,84 (m, 1 H), 2,60 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,36-2,26 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 459,13 (M+H).
Figure imgf000098_0001
S17-3-4: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 8,21 (s, 1 H), 3,92 (d, J = 34,4 Hz, 1 H), 3,58-3,44 (m, 1 H), 3,43-3,28 (m, 1 H), 3,24-3,12 (m, 8 H), 3,06-2,93 (m, 4 H), 2,60 (t, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,40-2,26 (m, 1 H), 1,78-1,64 (m, 1 H), 1,47­ 1,34 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 473,15 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de S17-2-4 segun procedimientos similares para S17-3-3:
Figure imgf000098_0002
S17-3-5: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 8,21 (s, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 3,66-3,53 (m, 1 H), 3,53-3,42 (m, 2 H), 3,40-3,30 (m, 1 H), 3,24-3,12 (m, 8 H), 3,00-2,93 (m, 1 H), 2,59 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,37-2,29 (m, 1 H), 1,76-1,64 (m, 1 H), 1,41 (t, J = 7,4 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 487,13 (M+H).
Figure imgf000098_0003
S17-3-6: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 8,20 (s, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 3,83 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,24-3,10 (m, 8 H), 2,94-2,84 (m, 1 H), 2,65-2,55 (m, 1 H), 2,38-2,28 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,46-1,34 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 473,11 (M+H).
Figure imgf000098_0004
El compuesto S17-3-7 se aislo como un subproducto a partir de la etapa de desproteccion del acido metanosulfonico de S17-3-6. S17-3-7: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 7,53 (s, 1 H), 3,99 (s, 1 H), 3,82 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,36­ 3,26 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 2,94-2,84 (m, 2 H), 2,36-2,26 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,41 (dd, J = 15,1, 6,4 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 459,05 (M+H).
Figure imgf000098_0005
El compuesto S17-2-2 (165 mg, 0,205 mmoles) y acido 2-mercaptobenzoico (37,9 mg, 0,246 mmoles) se pesaron en un matraz. Este se vacio y se volvio a llenar con nitrogeno (3 x). Se anadio THF (2 ml) seguido de una disolucion de Pd(dba)2 (12 mg, 0,021 mmoles) y 1,4-bis(difenilfosfino)butano (9,0 mg, 0,021 mmoles) en THF (0,20 ml). Tras 4 h, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 (saturado, acuoso, 2 x), amortiguador de fosfato pH 7 (1 x), y salmuera (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 25 g, gradiente de 20 hasta 100% de EtOAc en hexanos). Esto dio 52,3 mg (34%) de S17-2-5 y 17,0 mg (11%) del producto desalilado completamente, S17-2-4. Datos para S17-2-5: MS (ESI) m/z 763,23 (M+H).
Figure imgf000099_0001
Se anadio formaldehfdo (disolucion acuosa al 37%, 0,5 ml) a una mezcla de compuesto S17-2-5 (26,1 mg, 0,0342 mmoles) y Na(OAc)3BH (21,7 mg, 0,103 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). Se anadieron porciones adicionales de Na(OAc)3BH (22 mg, 0,11 mmoles) aproximadamente cada 10 min. durante la siguiente 1 h (6 total). La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 (saturado, acuoso, 2 x) y salmuera (1 x), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida para producir el producto S17-2-6-3 bruto, que se uso sin purificacion adicional: MS (ESI) m/z 777,24 (M+H).
Figure imgf000099_0002
El compuesto S17-2-6-3 (13,3 mg, 0,0171 mmoles) se agito en HF acuoso (disolucion al 48-50%, 0,40 ml) y 1,4-dioxano (1 ml). Tras agitar toda la noche, la mezcla de reaccion se vertio en una disolucion de K2HPO4 (4,8 g) en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x). Los organicos se concentraron y se volvieron a disolver en MeOH (1 ml), 1,4-dioxano (1 ml), y HCl acuoso 6 N (0,2 ml). Se anadio Pd al 10% sobre carbono (Degussa, 5 mg), y se introdujo una atmosfera de hidrogeno (balon). Tras 1 h, la mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y se filtro a traves de Celite (lavado con MeOH). El filtrado se concentro y se purifico en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Phenomenex Polymerx 10 p RP 100A [10 pm, 30 * 21,20 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: HCl 0,05 N en agua; Disolvente B: CH3CN; gradiente: 0^50% de B; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones con el MW deseado se recogieron y se liofilizaron para producir 2,4 mg (25%) de S17-3-8 como un solido amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 4,76-4,71 (m, 1 H), 3,81 (s, 1 H), 3,68-3,60 (m, 1 H), 3,42-3,32 (m, 1 H), 3,06 (dd, J = 15,1, 4,6 Hz, 1 H), 3,02-2,78 (m, 11 H), 2,66-2,56 (m, 1 H), 2,24-2,12 (m, 2 H), 2,04-1,92 (m, 1 H), 1,58-1,46 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 487,17 (M+H).
Figure imgf000099_0003
El compuesto S17-2-2 (16,4 mg, 0,0204 mmoles) se agito en HF acuoso (disolucion al 48-50%, 0,40 ml) y 1,4-dioxano (1 ml). Tras 2 h, la mezcla de reaccion se vertio en una disolucion de K2HPO4 (4,8 g) en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x). Los organicos se concentraron y se volvieron a disolver en MeOH (2 ml), 1,4-dioxano (2 ml), y HCl acuoso 6 N (0,2 ml). Se anadio Pd al 10% sobre carbono (Degussa, 5 mg), y se introdujo una atmosfera de hidrogeno (balon). Tras 1 h, la mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y se filtro a traves de Celite (lavado con MeOH). El filtrado se concentro y se purifico en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Phenomenex Polymerx 10 p RP 100A [10 pm, 30 * 21,20 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: HCl 0,05 N en agua; Disolvente B: CH3CN; gradiente: 0^50% de B; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones con el MW deseado se recogieron y se liofilizaron para producir 0,88 mg (7%) de S17-3-9 como un solido amarillo y 6,8 mg (61%) del compuesto mono-propflico S17-3-10. Datos para S17-3-9: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 8,14 (s, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 3,65-3,45 (m, 4 H), 3,24-2,90 (m, 9 H), 2,54 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,32-2,20 (m, 1 H), 1,94-1,60 (m, 5 H), 1,12-0,92 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 515,21 (M+H).
Figure imgf000099_0004
S17-3-10: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 8,20 (s, 1 H), 3,93 (s, 1 H), 3,26-3,08 (m, 10 H), 2,96-2,88 (m, 1 H), 2,59 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,37-2,27 (m, 1 H), 1,84-1,72 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,03 (t, J = 7,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 473,12 (M+H).
Figure imgf000100_0001
Se prepare diisopropilamiduro de litio a partir de diisopropilamina (0,024 ml, 0,167 mmoles) y n-BuLi (disolucion 1,84 M, 0,091 ml, 0,167 mmoles) en THF (2 ml) a -40°C. La mezcla de reaccion se enfrio hasta -78°C, y se anadio TMEDA (0,091 ml, 0,608 mmoles). Entonces se anadio gota a gota una disolucion del compuesto S17-1-2 (55,3 mg, 0,152 mmoles) en THF (0,5 ml), dando como resultado una disolucion naranja inteso. La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 5 min. Se anadio gota a gota una disolucion de enona S2-7-3 (40 mg, 0,076 mmoles) en THF (0,5 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta -20°C durante 45 min. La reaccion se paralizo mediante la adicion de cloruro de amonio (disolucion acuosa, saturada) y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El material se purifico mediante purificacion por HPLC de fase inversa preparativa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 pm, 19 x 50 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: H2O con 0,1% de HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1% de HCO2H; gradiente: 80^-100% de B durante 15 min.; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Esto dio 28,9 mg (48%) de S17-2-7: RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 15,5 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,52-7,22 (m, 10 H), 5,36 (s, 2 H), 5,22-5,12 (m, 2 H), 4,03 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,74-3,70 (m, 4 H), 3,12-2,86 (m, 4 H), 2,72 (s, 6 H), 2,66-2,54 (m, 4 H), 2,51-2,38 (m, 1 H), 2,24-2,16 (m, 1 H), 0,81 (s, 9 H), 0,25 (s, 3 H), 0,13 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 793,45 (M+H).
Figure imgf000100_0002
El compuesto S17-2-7 (28,9 mg, 0,0364 mmoles) se agito en HF acuoso (disolucion al 48-50%, 0,40 ml) y acetonitrilo (0,6 ml). Tras agitar toda la noche, la mezcla de reaccion se vertio en una disolucion de K2HPO4 (4,8 g) en agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x). Los organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material se disolvio en MeOH (1 ml) y 1,4-dioxano (1 ml), se anadio Pd al 10% sobre carbono (Degussa, 5 mg), y se introdujo una atmosfera de hidrogeno (balon). Tras 2 h, la mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y se filtro a traves de Celite (lavado con MeOH). El filtrado se concentre y se purifico en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Phenomenex Polymerx 10 p RP 100A [10 pm, 30 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: HCl 0,05 N en agua; Disolvente B: CH3CN; gradiente: 0^-100% de B; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones con el MW deseado se recogieron y se liofilizaron para producir 12,6 mg (60%) de S17-3-11 como un solido naranja: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 8,21 (s, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 4,12-3,94 (m, 3 H), 3,93-3,74 (m, 2 H), 3,70-3,52 (m, 3 H), 3,34-3,18 (m, 9 H), 2,61 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,43-2,35 (m, 1 H), 1,74­ 1,62 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 501,29 (M+H).
Figure imgf000100_0003
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 18.
Figure imgf000101_0001
Se prepare diisopropilamiduro de litio a partir de diisopropilamina (0,0807 ml, 0,571 mmoles) y n-BuLi (disolucion 2,5 M, 0,228 ml, 0,571 mmoles) en THF (10 ml) a -40°C. La mezcla de reaccion se enfrio hasta -78°C, y se anadio TMEDA (0,367 ml, 2,45 mmoles). Se anadio gota a gota una disolucion del compuesto S18-1 (240 mg, 0,489 mmoles, preparado segun los procedimientos de la bibliograffa, que incluye el documento WO2011123536) en THF (5 ml), dando como resultado una disolucion rojo intenso. La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 5 min. Se anadio gota a gota una disolucion de enona S2-7-2 (208 mg, 0,408 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta -20°C durante 1 h. La reaccion se paralizo mediante la adicion de cloruro de amonio (disolucion acuosa, saturada) y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El material se purifico mediante cromatograffa en columna (columna Biotage de 25 g, 5 hasta 40% de EtOAc en hexanos gradiente). Esto dio 198 mg (54%) de S18-2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) S 15,96 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 7,40-7,29 (m, 6 H), 5,78 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 4,95 (ABq, J = 26,2, 9,2 Hz, 2 H), 4,19 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,52 (s, 6 H), 3,21 (dd, J = 16,5, 5,5 Hz, 1 H), 3,07-2,92 (m, 3 H), 2,70-2,58 (m, 3 H), 2,48-2,32 (m, 2 H), 2,15-2,08 (m, 1 H), 1,88-1,80 (m, 4 H), 0,80 (s, 9 H), 0,25 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 903,25, 905,25 (M+H).
Figure imgf000101_0002
El compuesto S18-2 (198 mg, 0,219 mmoles) se disolvio en THF (5 ml), y se anadio HCl acuoso 6 N (0,5 ml). Tras 4 h, la mezcla de reaccion se concentre a presion reducida para dar S18-3 bruto, que se uso para la etapa siguiente sin purificacion adicional: MS (ESI) m/z 857,23, 859,20 (M+H).
Figure imgf000101_0003
El compuesto S18-3 (78,2 mg, 0,0874 mmoles) se disolvio en CH2Ch (4 ml). Se anadieron HOAc (0,015 ml, 0,262 mmoles) y 2,2-dimetilpropan-1-amina (22,8 mg, 0,262 mmoles). La mezcla se agito durante 30 min., y se anadio Na(OAc)3BH (37 mg, 0,175 mmoles). Tras agitar toda la noche, la mezcla de reaccion se diluyo con amortiguador de fosfato pH 7,4 y se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para dar S18-4-1 bruto, que se uso para la etapa siguiente sin purificacion adicional: MS (ESI) m/z 928,32, 930,35 (M+H).
Figure imgf000101_0004
El compuesto S18-4-1 (bruto, 0,0874 mmoles) se agito en HF acuoso (disolucion al 48-50%, 0,40 ml) y 1,4-dioxano (1 ml). Tras agitar toda la noche, la mezcla de reaccion se vertio en una disolucion de K2HPO4 (4,8 g) en agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x). Los organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material se disolvio en MeOH (2 ml) y 1,4-dioxano (2 ml), y se anadio Pd al 10%-C (5 mg). Se introdujo una atmosfera de hidrogeno (balon), y se anadio HCl 0,5 M en MeOH (0,2 ml). Tras 2 h, la mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y se filtro a traves de Celite. El filtrado se concentre, y el material se purifico en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Phenomenex Polymerx 10 p RP 100A [10 pm, 30 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: HCl 0,05 N en agua; Disolvente B: CH3CN; gradiente: 20^-100% de B; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones con el MW deseado se recogieron y se liofilizaron para producir 30,5 mg (55%) de S18-5-1-1 como un solido amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 7,13 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 4,00 3,90 (m, 1 H), 3,80-3,68 (m, 1 H), 3,60-3,40 (m, 2 H), 3,28-3,02 (m, 3 H), 2,92 (s, 2 H), 2,38-1,95 (m, 6 H), 1,68-1,54 (m, 1 H), 1,06 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 558,31 (M+H).
El siguiente Ejemplo se preparo segun los procedimientos similares a aquellos descritos para el Ejemplo S18-5-1-1:
Figure imgf000102_0001
S18-5-1-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 7,09 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,98-3,88 (m, 1 H), 3,78-3,68 (m, 1 H), 3,60-3,40 (m, 2 H), 3,28-3,00 (m, 3 H), 2,38-1,95 (m, 6 H), 1,66-1,54 (m, 1 H), 1,47 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 544,28 (M+H).
Figure imgf000102_0002
El compuesto S18-5-1-1 (11,6 mg, 0,0184 mmoles) se disolvio en DMF (0,5 ml) y se anadieron trietilamina (0,0051 ml, 0,0368 mmoles), InCl3 (0,41 mg, 0,0018 mmoles), y formaldehfdo (0,0041 ml, 0,0552 mmoles). Tras 30 min., la mezcla de reaccion se diluyo con HCl 0,5 M en MeOH (0,5 ml) y se anadio gota a gota a eter dietflico (125 ml). El solido resultante se recogio mediante filtracion a traves de Celite (lavado con eter dietflico, 3 x). El solido se disolvio en MeOH y se concentro. El material se purifico en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Phenomenex Polymerx 10 |i RP 100A [10 |im, 30 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: HCl 0,05 N en agua; Disolvente B: CH3CN; gradiente: 20^-100% de B; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones con el MW deseado se recogieron y se liofilizaron para producir 2,9 mg (24%) de S18-5-2-1 como un solido amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 7,09 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,99 (s, 1 H), 3,98-3,90 (m, 1 H), 3,78-3,65 (m, 1 H), 3,51-3,36 (m, 2 H), 3,25-3,10 (m, 2 H), 3,10-2,90 (m, 5 H), 2,46-2,32 (m, 1 H), 2,26-1,94 (m, 6 H), 1,70-1,58 (m, 1 H), 1,07 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 572,31 (M+H).
El siguiente Ejemplose preparo segun los procedimientos similares a aquellos descritos para el Ejemplo S18-5-2-1:
Figure imgf000102_0003
S18-5-2-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 7,21-7,17 (m, 1 H), 4,13-4,02 (m, 3 H), 3,90-3,78 (m, 1 H), 3,62-3,50 (m, 2 H), 3,35-28 (m, 1 H), 3,23-3,09 (m, 1 H), 2,92-2,80 (m, 4 H), 2,56-2,42 (m, 1 H), 2,38-2,03 (m, 6 H), 1,80-1,60 (m, 10 H); MS (ESI) m/z 558,34 (M+H).
Esquema 19
Figure imgf000103_0002
Los siguientes compuestos se prepararon según el Esquema 19.
Figure imgf000103_0003
A una disolucion de /-Pr2NH (0,56 ml, 3,97 mmoles, 1,5 eq.) en THF (25 ml) se anadio n-BuLi (2,34 ml, 1,7 M/hexanos, 3,97 mmoles, 1,5 eq.) gota a gota a -78°C. La reaccion se dejo calentar hasta 0°C y despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio a -78°C una disolucion de ester S19-1 (1,10 g, 2,65 mmoles, 1 eq., preparado segun los procedimientos de la bibliograffa, que incluye el documento WO2011123536) en THF (3 ml), y la mezcla se agito durante 25 min. Se anadio a -78°C una disolucion de W-Boc-2-pirrolidinona (1,23 g, 6,63 mmoles, 2,5 eq.) en THF (3 ml). La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 25 min., se calento lentamente a -30°C, y se agito a -30°C durante 20 min. La reaccion se paralizo con amortiguador de fosfato acuoso (5 ml, pH = 7). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, eluyendo con hexanos/EtOAc (1:0 hasta 7:1) para producir S19-2 (800 mg, 50%): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,24-7,50 (m, 8 H), 7,01-7,06 (m, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 4,61-4,70 (br, 1 H), 3,20-3,27 (m, 2 H), 2,88 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,34 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 1,94 (dq, J = 6,7, 6,7 Hz, 2 H), 1,43 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 624,44 (M+Na).
Figure imgf000103_0001
A una disolucion de cetona S19-2 (800 mg, 1,33 mmoles) en CH2Cl2 (8 ml) se anadio TFA (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a rt durante 1 h y se concentro. Se anadio una disolucion de K2CO3 (5,0 g) en agua (10 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El residuo se volvio a disolver en tolueno/EtOAc (1:1, 25 ml), se agito a 60°C durante 20 h, y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, eluyendo con hexanos/EtOAc (1:0 hasta 3:1) para producir S19-3 (600 mg, 93%): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,24-7,50 (m, 8 H), 7,02-7,07 (m, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,12-4,17 (m, 2 H), 2,82-2,89 (m, 2 H), 2,34 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 2,06-2,15 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 480,31 (M-H).
Figure imgf000104_0001
A una disolucion de S19-3 (500 mg, 1,04 mmoles, 1 eq.) en THF (20 ml) se anadio /-PrMgBr-LiOl (3,50 ml, 1,2 M/THF, 4,16 mmoles, 4 eq.) a -50°O. La mezcla de reaccion se calento lentamente hasta 0°O durante 1 h y se agito a 0°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se anadio con amortiguador de fosfato acuoso (10 ml, pH = 7) y se extrajo con EtOAc (100 ml). El extracto organico se lavo con salmuera (3 x 20 ml), se seco sobre Na2SO4, y se concentro hasta sequedad para dar el intermedio S19-4.
S19-4 se volvio a disolver en CH3OH (20 ml) y se anadio con NaBH4 (100 mg, 2,64 mmoles, 2,5 eq.). La disolucion se agito a rt durante 40 min. Se anadio HCl/1,4-dioxano (4 ml, 4 N). La mezcla se agito a rt durante 10 min. y se concentro. Se anadio NaOH acuoso (10 ml, 1 N). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, eluyendo con hexanos/EtOAc (1:0 hasta 0:1) para producir S19-5-1 (330 mg, 79% a lo largo de 2 etapas): RMN 1H (400 MHz, CDCls) £ 7,05-7,45 (m, 11 H), 5,13 (s, 2 H), 4,41 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,01-3,18 (m, 2 H), 2,34 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 2,20-2,32 (m, 1 H), 1,52-1,80 (comp, 3 H); MS (ESI) m/z 405,97 (M+H).
Figure imgf000104_0002
A una disolucion de S19-5-1 (350 mg, 0,864 mmoles, 1 eq.) en dicloroetano (5 ml) se anadio formaldehfdo acuoso (37%, 322 pl, 4,32 mmoles, 5 eq.), seguido de acido acetico (247 pl, 4,32 mmoles, 5 eq.). Tras 10 min., se anadio triacteoxiborohidruro de sodio (905 mg, 4,27 mmoles, 5 eq.). Tras 110 min., la disolucion de la reaccion se diluyo lentamente con disolucion acuosa de bicarbonato de sodio (4 ml) y se agito 20 min., despues se diluyo adicionalmente con disolucion acuosa de bicarbonato de sodio (20 ml), agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. La purificacion del residuo resultante via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 25 g, gradiente de 20% hasta 60% de EtOAc en hexanos) proporciono el compuesto deseado S19-5-2 (292 mg, 80%) como un solido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,48-7,40 (m, 2 H), 7,39-7,27 (m, 5 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,12-7,02 (m, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 3,46 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,25 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,33-2,24 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,98-1,78 (m, 2 H), 1,69-1,50 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 418,27 (M-H).
Figure imgf000104_0003
Se preparo diisopropilamiduro de litio (3,2 eq.) a -40°C a partir de n/-butil-litio (disolucion 1,6 M en hexano, 1,23 ml, 1,96 mmoles) y diisopropilamina (287 pl, 2,03 mmoles) en THF (15 ml). La disolucion se enfrio hasta -78°C, y se anadio TMEDA (304 pl, 2,03 mmoles, 3,2 eq.), seguido de la adicion gota a gota del compuesto S19-5-1 (766 mg, 1,89 mmoles, 3,0 eq.) en THF (2 ml) con un enjuague de 500 pl de THF, manteniendo la temp interna por debajo de -70°C. La disolucion se volvio de color rojo intenso. Tras 30 min. a esta temperatura, se anadio gota a gota via una jeringuilla una disolucion de dialilenona S1-9-2 (339 mg, 0,634 mmoles, 1 eq.) en THF (2 ml) con un enjuague de 500 pl de THF. Tras terminar la adicion, la mezcla de reaccion se dejo calentar durante 75 min. La base en exceso se paralizo a -10°C mediante la adicion de NH4Cl acuoso saturado (6 ml). La mezcla de reaccion se diluyo con amortiguador de fosfato pH 7 (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El material se purifico en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 pm, 19 x 50 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: H2O con 0,1% de HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1% de HCO2H; gradiente: 40^-60% de B; recogida de la fraccion dirigida por masas], produciendo 89,8 mg de un diastereomero que eluye mas pronto (S19-6-1-A: diastereomero A), 120 mg de un diastereomero que eluye mas tarde ((S19-6-1-B: diastereomero B), y 34 mg de una mezcla diastereomerica (45% de rendimiento total). S19-6-1-A: RMN 1H (diastereomero A: 400 MHz, CDCla) S 7,52-7,46 (m, 4 H), 7,41-7,30 (m, 5 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,14 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 5,87-5,72 (m, 2 H), 7,36 (s, 2 H), 5.25- 5,12 (m, 4 H), 5,10 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 4,43 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,07 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,36-3,28 (m, 2 H), 3.25- 3,02 (m, 5 H), 2,99-2,91 (m, 1 H), 2,62-2,53 (m, 1 H), 2,52-2,48 (m, 2 H), 2,32-2,21 (m, 1 H), 2,16-2,08 (m, 1 H), 1,89-1,80 (m, 2 H), 1,67-1,57 (m, 1 H), 0,81 (s, 9 H), 0,24 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 846,54 (M+H). S19-6-1-B: RMN 1H (diastereomero B: 400 MHz, CDCls) S 7,57-7,47 (m, 4 H), 7,40-7,22 (m, 7 H), 5,84-5,73 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 5,16 (d, J = 16,5 Hz, 2 H), 5,11 (d, J = 9,8 Hz, 2 H), 4,75 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,04 (d, J = 10,3 Hz, 1 H, 3,43-3,34 (m, 1 H), 3,42-3,08 (m, 6 H), 3,03-2,91 (m, 1 H), 2,66-2,53 (m, 1 H), 2,52-2,30 (m, 3 H), 2,14-2,07 (m, 1 H), 2,02-1,82 (m, 3 H), 0,82 (s, 9 H), 0,24 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 846,54 (M+H).
Figure imgf000105_0001
Una disolucion de S19-6-1-B (13 mg, 0,016 mmoles, 1 eq.), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (1,8 mg, 0,0016 mmoles, 0,1 eq.) y acido dimetilbarbiturico (12,3 mg, 0,079 mmoles, 5 eq.) en diclorometano (750 pl) se desgasifico con gas nitrogeno efervescente durante dos minutos y despues se agito a temperatura ambiente durante 17 h. se anadieron disolvente (1 ml) y catalizador de Pd (3 mg, 0,25 mmoles, 0,2 eq.) adicionales, y la disolucion se desgasifico como anteriormente. Tras 42 h adicionales, la mezcla de reaccion se diluyo con disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. La purificacion del residuo resultante via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 10 g, gradiente de 1% hasta 10% MeOH en diclorometano) proporciono el compuesto S19-6-4-1-B deseado (4,8 mg, 40%, diastereomero B): RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,60-7,41 (m, 4 H), 7,40-7,23 (m, 6 H), 7,18-7,12 (m, 1 H), 5,43-5,32 (m, 2 H), 5,28-5,14 (m, 2 H), 4,42-4,36 (m, 1 H), 3,91 (brs, 1 H), 3,14-2,98 (m, 2 H), 2,83-2,72 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,30-2,02 (m, 2 H), 1,87-1,77 (m, 2 H), 1,24 (brs, 1 H), 0,90-0,82 (m, 1 H), 0,75 (s, 9 H), 0,20 (s, 3 H), 0,09 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 766,47 (M+H).
Figure imgf000105_0002
Una disolucion de S19-6-1-B (4,8 mg, 0,0063 mmoles) en diclorometano (200 pl) se enfrio hasta 0°C, se anadio sulfuro de dimetilo (10 pl), seguido de la adicion gota a gota de acido metanosulfonico. La mezcla de reaccion se dejo calentar y se agito a temperatura ambiente durante 21 h. El disolvente iclorometanico se evaporo bajo una corriente de N2, se anadieron otros 50 pl de diclorometano y 10 pl de sulfuro de dimetilo. Tras 5 d adicionales, el disolvente se evaporo y el residuo rojo-naranja resultante se purifico en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Phenomenex Polymerx 10 p RP 100A [10 pm, 30 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: HCl 0,05 N en agua; Disolvente B: CH3CN; gradiente: 0^30% de B; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones con el MW deseado se recogieron y se liofilizaron para producir el compuesto S19-7-1-B deseado (1,4 mg, 42%) como un solido amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 6,97 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 3,53-3,39 (m, 2 H), 3,22-3,16 (m, 1 H), 3,08-2,96 (m, 1 H), 2,71-2,62 (m, 2 H), 2,58-2,45 (m, 1 H), 2,40-2,12 (m, 5 H), 2,67-2,53 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 474,10 (M+H).
Figure imgf000105_0003
A una disolucion de S19-6-1-A (diastereomero A, 89,8 mg, 0,106 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (1 ml) se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (28,5 mg, 0,130 mmoles, 1,2 eq.) y dimetilaminopiridina (1,3 mg, 0,011 mmoles, 0,1 eq.), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. Tras 70 min., la mezcla se coloco en el frigorffico (4°C) toda la noche, despues diluyo con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml), agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. La purificacion del residuo resultante via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 10 g, gradiente de 5% hasta 40% de EtOAc en hexanos) proporciono el compuesto S19-6-3-A deseado (80,7 mg, 80%) como un aceite. Se aplicaron condiciones similares a S19-6-1-B (diastereomero B, 120 mg, 0,142 mmoles) para proporcionar 58 mg de S19-6-3-B deseado (43%). S19-6-3-A: RMN 1H (diastereomero A, rotameros: 400 MHz, CDCla) S 16,05 (m, 1 H), 7,52-7,25 (m, 10 H), 6,66-6,51 (m, 1 H), 5,87-5,72 (m, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 5,25-4,90 (m, 6 H), 3,65-2,88 (m, 8 H), 2,63-2,17 (m, 3 H), 2,15-2,07 (m, 1 H), 1,88-1,62 (m, 2 H), 1,47, 1,19 (m, 9 H), 0,81 (s, 9 H), 0,24 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 946,64 (M+H). S19-6-3-B: RMN 1H (diastereomero B, rotameros: 400 MHz, CDCls) S 7,53-7,25 (m, 10 H), 6,49-6,41 (m, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,25-4,89 (m, 6 H), 3,57-3,01 (m, 8 H), 2,67-2,37 (m, 3 H), 2,29-2,15 (m, 1 H), 1,48-1,10 (m, 9 H), 0,88-0,79 (m, 9 H), 0,27-0,09 (m, 6H); MS (ESI) m/z 946,67 (M+H).
Figure imgf000106_0001
A una disolucion de S19-6-3-A (diastereomero A, 80,7 mg, 0,085 mmoles, 1 eq.) y acido 2-mercaptobenzoico (15,8 mg, 0,102 mmoles, 1,2 eq.) en THF (1 ml) bajo N2 se anadieron gota a gota via una jeringuilla 100 pl de una disolucion seca, preparada sin aire, de bis(dibencilidenacetona)pa/ad/o(0) y 1,4-bis(difenilfosfinabutano) en THF (0,086 M de catalizador/ligando, 1 ml). Tras 24 h, se anadio otra alfcuota de disolucion de catalizador/ligando. Tras 28 h adicionales, la mezcla de reaccion se diluyo con disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y amortiguador de fosfato pH 7 (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. La purificacion del residuo resultante via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 10 g, gradiente de 7% hasta 60% de EtOAc en hexanos) proporciono el compuesto monoalflico S19-6-6-2-A (25 mg, 32%), el compuesto amfnico S19-6-6-1-A (12,5 mg, 17%) y el material de partida dialflico S19-6-3-A recuperado (26,5 mg, 33 %). Se aplicaron condiciones similares a S19-6-3-B (diastereomero B, 58 mg, 0,061 mmoles) para proporcionar S19-6-6-2-B monoalflico (15,3 mg, 28%), S19-6-6-1-B amfnico (10,7 mg, 20%), y S19-6-3-B dialflico recuperado (19,3, 33%). S19-6-6-2-A monoalflico: RMN 1H (diastereomero A, 400 MHz, CDCla, rotameros) S 16,71-16,56 (m, 1 H), 7,45-7,20 (m, 10 H), 6,56-6,42 (m, 1 H), 5,36-5,27 (m, 2 H), 5,26-4,83 (m, 4 H), 3,67-3,21 (m, 4 H), 2,97-2,85 (m, 1 H), 3,78­ 3,62 (m, 1 H), 3,58-2,90 (m, 4 H), 2,87-2,59 (m, 2 H), 2,58-1,09 (m, 11 H), 0,82-0,58 (m, 9 H), 0,21-0,12 (m, 3 H), 0,09-0,05 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 906,59 (M+H). S19-6-6-1-A amfnico: RMN 1H (diastereomero A, 400 MHz, CDCla, rotameros); MS (ESI) m/z 866,57 (M+H). S19-6-6-2-B monoalflico: RMN 1H (diastereomero B, 400 MHz, CDCh, rotameros) S 7,48-7,23 (m, 10 H, 6,37-6,29 (m, 1 H), 5,91-5,74 (m, 1 H), 5,36-4,81 (m, 6 H), 377-2,62 (m, 6 H), 2,31­ 2,03 (m, 2 H), 1,70-1,07 (m, 15 H), 0,83-0,62 (m, 9 H), 0,26-0,15 (m, 3 H), 0,04-0,23 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 906,59 (M+H). S19-6-6-1-B amfnico: RMN 1H (diastereomero B, 400 MHz, CDCls, rotameros); MS (ESI) m/z 866,57 (M+H).
Figure imgf000106_0002
A una disolucion de S19-6-6-1-A (diastereomero A, 12,5 mg, 0,014 mmoles, 1 eq.) en metanol (750 pl) se anadio acido acetico (4 pl, 0,072 mmoles, 3 eq.), y la mezcla se enfrio hasta 0°C. Se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (12,3 mg, 0,058 mmoles, 4 eq.), seguido de una disolucion preparada de acetaldehfdo en metanol (50 pl en 950 pl; 48 pl, 0,043 mmoles, 3 eq.). Tras 50 min. a 0°C, la disolucion se diluyo con disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 ml), amortiguador de fosfato pH 7 (1 ml) y EtOAc (500 pl). Se agito 5 min., despues se extrajo con EtOAc (10 ml, 5 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El aceite bruto resultante, S19-6-9-1-A, se uso sin purificacion adicional: MS (ESI) m/z 894,40 (M+H). Se observaron resultados similares con el diastereomero B S19-6-6-1-B y una mezcla diastereomerica de S19-6-6-1.
Figure imgf000106_0003
Se preparo S19-7-2 (mezcla diastereomerica) de forma similar al compuesto S19-7-1-B a partir de S19-6-9-1 (mezcla diastereomerica) via tratamiento con sulfuro de dimetilo en acido metanosulfonico: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 7,01-6,95 (m, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 3,57-3,38 (m, 5 H), 3,19 (dd, J = 15,9, 4,3 Hz, 1 H), 3,08-2,92 (m, 1 H), 2,88-2,81 (m, 1 H), 2,55-2,46 (m, 1 H), 2,41-2,07 (5 H), 1,64-1,50 (m, 1 H), 1,45-1,32 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 502,13 (M+H).
Figure imgf000106_0004
A una disolucion de S19-6-9-1-A (diastereomero A, 0,014 mmoles, 1 eq.) en dicloroetano (750 pl) se anadio formaldehfdo acuoso (37%, 5,6 pl, 0,072 mmoles, 5 eq.), seguido de acido acetico (4 pl, 0,072 mmoles, 5 eq.). Tras quince minutos, se anadio triacteoxiborohidruro de sodio (14,8 mg, 0,072 mmoles, 5 eq.). Tras 70 min., la disolucion de la reaccion se diluyo con disolucion acuoso de bicarbonato de sodio (1 ml) y se agito cinco minutos, despues se diluyo adicionalmente con disolucion acuosa de bicarbonato de sodio (6 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 8 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El aceite bruto resultante, S19-6-9-2-A, se uso sin purificacion adicional. S19-6-9-2-B (diastereomero B) se preparo de forma similar al compuesto S19-6-9-2-A a partir de S19-6-9-1-B (diastereomero B) via alquilacion reductora como anteriormente. S19-6-9-2-A: MS (ESI) m/z 908,60 (M+H). S19-6-9-2-B: MS (ESI) m/z 908,61 (M+H).
Figure imgf000107_0001
A una disolucion de S19-6-6-2-A (diastereomero A, 15,3 mg, 0,017 mmoles, 1 eq.) en dicloroetano (1,5 ml) se anadio formaldehfdo acuoso (37%, 6,3 pl, 0,084 mmoles, 5 eq.), seguido de acido acetico (4,8 pl, 0,084 mmoles, 5 eq.). Tras cinco minutos, se anadio triacteoxiborohidruro de sodio (17,9 mg, 0,084 mmoles, 5 eq.). Tras 2,5 h, se anadio otra porcion de triacetoxiborohidruro de sodio (20 mg, 0,094 mmoles, 5,5 eq.). Tras 1,75 h adicionales, la disolucion de la reaccion se diluyo con disolucion acuosa de bicarbonato de sodio (2 ml) y se agito 15 min., despues se diluyo adicionalmente con disolucion acuosa de bicarbonato de sodio (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El aceite bruto resultante se uso para la reaccion siguiente sin purificacion adicional.
Una disolucion del aceite bruto anterior (0,017 mmoles, 1 eq.), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (3,1 mg, 0,0027 mmoles, 0,1 eq.) y acido dimetilbarbiturico (20,0 mg, 0,128 mmoles, 5 eq.) en diclorometano (1 ml) se desgasifico con gas nitrogeno efervescente durante dos minutos y despues se agito a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion se diluyo con disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. La purificacion del residuo resultante via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 10 g, gradiente de 17% hasta 70% de EtOAc en hexanos) proporciono el compuesto S19-6-9-3-A deseado (11,9 mg, 49%): RMN 1H (diastereomero A, 400 MHz, CDCl3: rotameros); MS (ESI) m/z 880,47 (M+H).
S19-6-9-3-B (diastereomero B) se preparo de forma similar al compuesto S19-6-9-3-A a partir de S19-6-6-2-B (diastereomero B) via alquilacion reductora y desalilacion como anteriormente: RMN 1H (diastereomero B, 400 MHz, CDCla: rotameros); MS (ESI) m/z 880,47 (M+H).
Figure imgf000107_0002
S19-7-3-A (diastereomero A) se preparo de forma similar al compuesto S19-7-1-B a partir de S19-6-9-3-A (diastereomero A) via tratamiento con sulfuro de dimetilo en acido metanosulfonico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 6,98 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,87-4,76 (m, 2 H), 3,81 (s, 1 H), 3,50-3,39 (m, 2 H), 3,19 (dd, J = 15,3, 4,3 Hz, 1 H), 3,09­ 2,96 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 2,55-2,45 (m, 1 H), 2,38-2,09 (m, 6 H), 1,63-1,51 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 488,26 (M+H).
S19-7-3-B (diastereomero B) se preparo de forma similar al compuesto S19-7-1-B a partir de S19-6-9-3-B (diastereomero B) via tratamiento con sulfuro de dimetilo en acido metanosulfonico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 6,99 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,86-4,77 (m, 2 H), 3,81 (s, 1 H), 3,50-3,40 (m, 2 H), 3,19 (dd, J = 15,3, 4,3 Hz, 1 H), 3,09­ 2,97 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 2,54-2,45 (m, 1 H), 2,38-2,11 (m, 6 H), 1,63-1,51 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 488,25 (M+H).
Figure imgf000107_0003
S19-7-4-A (diastereomero A) se preparo de forma similar al compuesto S19-7-1-B a partir de S19-6-9-2-A (diastereomero A) via tratamiento con sulfuro de dimetilo en acido metanosulfonico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 6,99 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,23, 4,14 (s, s, 1 H), 3,55-3,42 (m, 2 H), 3,39-3,31 (m, 1 H), 3,25-3,16 (m, 1 H), 3,14-2,90 (m, 6 H), 2,56-2,47 (m, 1 H), 2,39-2,10 (m, 6 H), 1,72-1,58 (m, 1 H), 1,45-1,34 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 516,29 (M+H).
S19-7-4-B (diastereomero B) se prepare de forma similar al compuesto S19-7-1-B a partir de S19-6-9-2-B (diastereomero B) via tratamiento con sulfuro de dimetilo en acido metanosulfonico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 6,99 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,21, 4,12 (s, s, 1 H), 3,54-3,40 (m, 3 H), 3,25-3,15 (m, 1 H), 3,14-2,86 (m, 6 H), 2,56-2,42 (m, 1 H), 2,42-2,09 (m, 6 H), 1,72-1,56 (m, 1 H), 1,45-1,34 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 516,30 (M+H).
Figure imgf000108_0001
Se prepare diisopropilamiduro de litio (2,1 eq.) a -40°C a partir de n-butil-litio (disolucion 1,6 M en hexano, 324 pl, 0,519 mmoles) y diisopropilamina (77 pl, 0,543 mmoles) en THF (4 ml). La disolucion se enfrio hasta -78°C, y se anadio TMEDA (81,5 pl, 0,543 mmoles, 2,2 eq.), seguido de la adicion gota a gota del compuesto S19-5-2 (210 mg, 0,500 mmoles, 2,0 eq.) en THF (900 pl) con un enjuague de 200 pl de THF, manteniendo la temp interna por debajo de -70°C. La disolucion se volvio de color rojo-naranja. Tras 30 min. a esta temperatura, se anadio gota a gota via una jeringuilla una disolucion de dialilenona S1-9-2 (132 mg, 0,247 mmoles, 1 eq.) en THF (900 pl) con un enjuague de 200 pl de THF, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. Hexametildisilazano de litio (1 M en THF, 247 pl, 0,247 mmoles, 1 eq.). Tras terminar la adicion, la mezcla de reaccion se dejo calentar hasta -10°C durante 1 h. La base en exceso se paralizo a -10°C mediante la adicion de disolucion acuosa saturada de NH4Cl (5 ml), y la mezcla se dejo calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con disolucion acuosa saturada de NH4Cl (15 ml) y agua (3 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los eXtractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El material se purifico via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 50 g, gradiente de 8% hasta 80% de EtOAc en hexanos), que produjo una mezcla de producto S19-6-2 y S19-5-2 restante. La purificacion adicional en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 pm, 19 x 50 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: H2O con 0,1% de HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1% de HCO2H; gradiente: 10—^100% de B; recogida de la fraccion dirigida por masas], proporciono el compuesto S19-6-2 deseado (103 mg, 49%): RMN 1H (400 MHz, CDCfj) S 16,13 (s, 1 H), 7,56-7,45 (4 H), 7,44-7,29 (m, 5 H), 7,28-7,23 (m, 1 H), 7,19-7,09 (m, 1 H), 5,90-5,71 (m, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 5,33-5,03 (m, 8 H), 3,57-3,44 (m, 1 H), 3,40-3,27 (m, 2 H), 3,27-3,10 (m, 4 H), 3,07­ 2,95 (m, 1 H), 2,72-2,55 (m, 1 H), 2,54-2,04 (m, 8 H), 2,01-1,79 (m, 1 H), 1,75-1,57 (m, 1 H), 1,02-0,75 (m, 9 H), 0,27 (s, 3 H), 0,14 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 860,59 (M+H).
Figure imgf000108_0002
S19-6-5-1 y S19-6-5-2 se prepararon de forma similar a S19-6-6-1 y S19-6-6-2 a partir de S19-6-2 (103 mg, 0,121 mmoles) via tratamiento con bis(dibencilidenacetona)pa/ad/o(0) catalftico y 1,4-bis(difenilfosfinabutano) en presencia de acido 2-mercaptobenzoico. S19-6-5-2 (monoalflico, mezcla de diastereomeros, 34,8 mg, 35%): MS (ESI) m/z 820,53 (M+H). S19-6-5-1 (amfnico, mezcla de diastereomeros, 27,1 mg, 29%): MS (ESI) m/z 780,47 (M+H). Tambien se recupero material de partida sun reaccionar (S19-6-2, 21,6 mg, 21%).
Figure imgf000108_0003
S19-7-5-A (diastereomero A) y S19-7-5-B (diastereomero B) se prepararon de forma similar al compuesto S19-7-1-B a partir de S19-6-5-1 (mezcla diastereomerica) via tratamiento con sulfuro de dimetilo en acido metanosulfonico. Los diastereomeros se separaron mediante purificacion. S19-7-5-A (diastereomero A): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 7,07 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,72-4,66 (m, 1 H), 3,91-3,80 (m, 2 H), 3,41-3,30 (m, 1 H), 3,21 (dd, J = 15,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,07-2,96 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,65 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,61-2,51 (m, 1 H), 2,42-2,20 (m, 5 H), 1,66-1,54 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 488,22 (M+H). S19-7-5-B (diastereomero B): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 7,07 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,76-4,67 (m, 1 H), 3,91-3,79 (m, 2 H), 3,41-3,30 (m, 1 H), 3,20 (dd, J = 15,3, 4,9 Hz, 1 H), 3,07-2,96 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,65 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,61-2,51 (m, 1 H), 2,42-2,20 (m, 5 H), 1,66­ 1,54 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 488,22 (M+H).
Figure imgf000109_0001
S19-6-8-1 (mezcla diastereomerica) se prepare de forma similar al compuesto S19-6-9-1 a partir de S19-6-5-1 (mezcla diastereomerica) via tratamiento con acetaldehndo y triacetoxiborohidruro de sodio. S19-6-8-1 (mezcla diastereomerica): MS (ESI) m/z 808,51 (M+H).
Figure imgf000109_0002
S19-7-6 (mezcla diastereomerica) se prepare de forma similar al compuesto S19-7-1-B a partir de S19-6-8-1 (mezcla diastereomerica) via tratamiento con sulfuro de dimetilo en acido metanosulfonico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 7,10 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,78-4,68 (m, 1 H), 3,92-3,81 (m, 2 H), 3,48-3,32 (m, 3 H), 3,25-3,14 (m, 1 H), 3,10-2,98 (m, 1 H), 2,92-2,82 (m, 4 H), 2,62-51 (m, 1 H), 2,40-2,22 (m, 5 H), 1,65-1,50 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 516,26 (M+H).
Figure imgf000109_0003
S19-6-8-2 se prepare a partir de S19-6-5-2 de forma similar al compuesto S19-6-9-3 via alquilacion reductora con formaldelifdo acuoso con triacetoxiborohidruro seguido de desproteccion alilica con tetraquis(trifenilfosfina)paladio y acido dimetilbarbiturico. S19-6-8-2 (mezcla diastereomerica): MS (ESI) m/z 794,53 (M+H).
Figure imgf000109_0004
S19-7-7-A (diastereomero A) y S19-7-7-B (diastereomero B) se prepararon de forma similar al compuesto S19-7-1-B a partir de S19-6-8-2 (mezcla diastereomerica) via tratamiento con sulfuro de dimetilo en acido metanosulfonico. Los diastereomeros se separaron mediante purificacion. S19-7-7-A (diastereomero A): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 7,07 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,71 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,89-3,77 (m, 2 H), 3,40-3,35 (m, 1 H), 3,20 (dd, J = 15,2, 4,9 Hz, 1 H), 3,10-2,97 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 2,62-2,50 (m, 1 H), 2,42-2,16 (m, 5 H), 1,64-1,51 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 502,30 (M+H). S19-7-7-B (diastereomero B): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S7,07 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,74-4,64 (m, 1 H), 3,89-3,77 (m, 2 H), 3,40-3,35 (m, 1 H), 3,18 (dd, J = 15,2, 4,9 Hz, 1 H), 3,09­ 2,97 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 2,86 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 2,62-2,50 (m, 1 H), 2,40-2,17 (m, 5 H), 1,64-1,52 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 502,30 (M+H).
Figure imgf000109_0005
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 20.
Figure imgf000110_0001
A una disolucion de S20-1 (enantiomero unico, 257 mg, 0,528 mmoles, 1 eq., preparada a partir de S4-6 con procedimientos similares usados para la preparacion de S4-11 sin las etapas de bromacion y trifluorometilacion) en dicloroetano (5 ml) se anadio formaldehfdo acuoso (37%, 196 pl, 2,64 mmoles, 5 eq.), seguido de acido acetico (150 pl, 2,64 mmoles, 5 eq.). Tras 25 min., se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (555 mg, 2,64 mmoles, 5 eq.). Tras 55 min., la disolucion de la reaccion se diluyo con disolucion acuosa de bicarbonato de sodio (4 ml) y se agito 20 min., despues se diluyo adicionalmente con disolucion acuosa de bicarbonato de sodio (15 ml), agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida para producir un aceite bruto.
El material se disolvio en dioxano:MeOH (1:1, 2 ml), y se anadio paladio sobre carbono (Degussa, 10% en peso, 55 mg). Se introdujo una atmosfera de hidrogeno, y la mezcla de reaccion se agito durante 5,5 h. Se anadio otra porcion de catalizador de paladio (40 mg), seguido de la reintroduccion de atmosfera de hidrogeno. Tras una hora adicional, la mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite pequena, y el filtrado se concentro a presion reducida.
A una disolucion del aceite bruto anterior en diclorometano (2,6 ml) se anadio dicarbonato de di-ferc-butilo (166 mg, 0,761 mmoles, 1,5 eq.) y dimetilaminopiridina (3 mg, 0,024 mmoles, 0,05 eq.), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. Tras 90 min., la mezcla se diluyo con cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml), agua (1 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. La purificacion del residuo resultante via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 25 g, gradiente de 2% hasta 50% de EtOAc en hexanos) proporciono el compuesto S20-2 deseado (166 mg, 77%) como un solido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,44-7,38 (m, 2 H), 7,28-7,21 (m, 3 H), 7,19-7,16 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,29-3,21 (m, 1 H), 3,13-3,04 (m, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 2,36-3,28 (m, 1 H), 2,23-2,04 (m, 4 H), 2,02-1,88 (m, 1 H), 1,86-1,68 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 410,27 (M-H).
Figure imgf000110_0002
Se preparo diisopropilamiduro de litio (2,5 eq.) a -40°C a partir de n-butil-litio (disolucion 1,6 M en hexano, 484 pl, 0,775 mmoles) y diisopropilamina (114 pl, 8,06 mmoles) en THF (5 ml). La disolucion se enfrio hasta -78°C, y se anadio TMEDA (120 pl, 0,806 mmoles, 2,6 eq.), seguido de la adicion gota a gota del compuesto S20-2 (166 mg, 0,403 mmoles, 1,3 eq.) en THF (1 ml) con un enjuague de 500 pl de THF, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. La disolucion se volvio de color rojo intenso. Tras 30 min. a esta temperatura, la disolucion se enfrio hasta -100°C. Se anadio gota a gota via una jeringuilla una disolucion de dialilenona S1-9-2 (165 mg, 0,308 mmoles, 1 eq.) en THF (1 ml) con un enjuague de 500 pl de THF, manteniendo la temperatura interna por debajo de -90°C. Tras terminar la adicion, la mezcla de reaccion se dejo calentar lentamente en el bano. Cuando la disolucion alcanzo -78°C, se anadio hexametildisilazano de litio (1 M en hexanos, 310 pl, 1 eq.). Tras 70 min., la base en exceso se paralizo a -10°C mediante la adicion de una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (3 ml), y la mezcla se calento hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con disolucion acuosa saturada de NH4Cl (15 ml) y agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. La purificacion del residuo resultante via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 25 g, gradiente de 7% hasta 60% de EtOAc en hexanos) proporciono el compuesto S20-3-1 deseado (diastereomero unico, 203,8 mg, 70%) como una espuma amarilla (>90% de pureza): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 815,61 (s, 1 H), 7,40-7,34 (m, 2 H), 7,30-7,19 (m, 3 H), 7,06­ 6,98 (m, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 5,74-5,61 (m, 2 H), 5,24 (s, 2 H), 5,12 (d, J = 17,1 Hz, 2 H), 5,00 (d, J = 9,8 Hz, 2 H), 3,26-3,05 (m, 4 H), 3,05-2,79 (m, 3 H), 2,76-2,68 (m, 1 H), 2,41-2,26 (m, 2 H), 2,25-2,02 (m, 5 H), 2,01-1,93 (m, 1 H), 1,90-1,54 (m, 3 H), 1,53-1,43 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H), 0,71 (s, 9 H), 0,14 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 850,53 (M-H).
Figure imgf000110_0003
Una disolucion de S20-3-1 (103 mg, 0,121 mmoles, 1 eq.), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (7,0 mg, 0,0,0061 mmoles, 0,05 eq.) y acido dimetilbarbiturico (95,5 mg, 0,612 mmoles, 5 eq.) en nitrogeno se disolvio en diclorometano (1,5 ml) y se agito a temperatura ambiente. Tras 22 h, se anadieron disolvente (500 pl) y catalizador de Pd (8 mg, 0,007 mmoles, 0,06 eq.) adicionales. Tras 2,5 h adicionales, la mezcla de reaccion se diluyo con disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) y agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 35 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. La purificacion del residuo resultante via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 25 g, gradiente de 40% hasta 100% de EtOAc en hexanos, despues 10% de MeOH en diclorometano) proporciono el compuesto S20-3-2 deseado (diastereomero unico, 80,6 mg, 86%). RMN 1H (rotameros, 400 MHz, CDCh) S 16,33 (s, 1 H), 7,72-7,63 (m, 2 H), 7,59-7,43 (m, 2 H), 7,42-7,31 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 5,44-5,33 (m, 2 H), 3,97 (brs, 1 H), 3,28-3,21 (m, 1 H), 3,15-3,05 (m, 1 H), 3,04-2,89 (m, 1 H), 2,82-2,72 (m, 1 H), 2,68-2,56 (m, 2 H), 2,38-2,27 (m, 1 H), 2,26-2,08 (m, 6 H), 2,01-1,90 (m, 1 H), 1,89-1,67 (m, 2 H), 1,65-1,51 (m, 9 H), 0,91-0,72 (m, 9 H), 0,26-0,08 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 772,47 (M+H).
Figure imgf000111_0001
A una disolucion de S20-3-1 (100 mg, 0,117 mmoles, 1 eq.) y acido 2-mercaptobenzoico (23 mg, 0,149 mmoles, 1,2 eq.) en THF (1 ml) bajo N2 se anadieron gota a gota via una jeringuilla 500 pl de una disolucion seca, preparada sin aire, de bis(dibencilidenacetona)pa/ad/o(0) y 1,4-bis(difenilfosfinabutano) en THF (0,02 M en catalizador/ligando, 1 ml). Tras 19 h, se anadio otra porcion de catalizador de paladio (6,7 mg, 0,012 mmoles, 0,1 eq.), ligando (6 mg, 0,014 mmoles, 1,2 eq.) y acido 2-mercaptobenzoico (25 mg, 0,16 mmoles, 1,4 eq.). Tras 24 h adicionales, la mezcla de reaccion se diluyo con disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. La purificacion del residuo resultante via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 25 g, gradiente de 5% hasta 80% de EtOAc en hexanos) proporciono el compuesto S20-3-3 monoalflico (25 mg, 26%), y S20-3-1 dialflico recuperado (52,7 mg, 53 %). S20-3-3 monoalflico: Rm N 1H (400 MHz, CDCla, diastereomero unico, rotameros) S 16,30 (s, 1 H), 7,43-7,37 (m, 2 H), 7,33-7,23 (m, 3 H), 7,02 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 5,86-5,74 (m, 1 H), 5,33 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 5,29 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 5,21 (d, J = 17,7 Hz, 1 H), 5,08 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,68 (s, 1 H), 3,48 (dd, J = 13,4, 6,1 Hz, 1 H), 3,35 (dd, J = 13,4, 6,1 Hz, 1 H), 3,18-3,11 (m, 1 H), 3,03-2,95 (m, 1 H), 2,90-2,75 (m, 1 H), 2,69-2,60 (m, 2 H), 2,52-2,41 (m, 1 H), 2,30-2,05 (m, 5 H), 2,00-1,57 (m, 4 H), 1,56-1,36 (m, 10 H), 0,66 (s, 9 H), 0,10 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 812,55 (M+H).
Figure imgf000111_0002
S20-4-1 (diastereomero unico) se preparo de forma similar al compuesto S19-7-1-B a partir de S20-3-2 (diastereomero unico) via tratamiento con sulfuro de dimetilo en acido metanosulfonico: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal del acido metanosulfonico) S 6,98 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,37-4,27 (m, 1 H), 3,90-3,78 (m, 2 H), 3,07-2,97 (m, 1 H), 2,93 (dd, J = 15,2, 4,3 Hz, 1 H), 2,80 (s, 3 H), 2,66-2,47 (m, 3 H), 2,34-2,16 (m, 4 H), 2,02 (s, 3 H, MeSOaH), 1,62-1,50 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 470,21 (M+H).
Figure imgf000111_0003
S20-3-4-1 (diastereomero unico) se preparo de forma similar al compuesto S19-6-9-1 a partir de S20-3-2 (diastereomero unico) via tratamiento con acetaldehfdo y triacetoxiborohidruro de sodio. RMN 1H (400 MHz, CDCh, diastereomero unico) S 16,26 (s, 1 H), 7,41-7,34 (m, 3 H), 7,31-7,21 (m, 3 H), 6,94 (s, 1 H), 5,33-5,24 (m, 2 H), 3,66 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,02-2,89 (m, 1 H), 2,88-2,77 (m, 1 H), 2,73-2,58 (m, 2 H), 2,53-2,41 (m, 1 H), 2,30-2,05 (m, 3 H), 2,00-1,92 (m, 2 H), 1,56-1,37 (m, 11 H), 1,34-1,23 (m, 1 H), 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,67 (s, 9 H), 0,09 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 800,51 (M+H).
Figure imgf000112_0001
S20-4-2 (diastereomero unico) se preparo de forma similar al compuesto S19-7-1-B a partir de S20-3-4-1 (diastereomero unico) via tratamiento con sulfuro de dimetilo en acido metanosulfonico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 6,99 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,36-4,29 (m, 1 H), 3,89-3,80 (m, 2 H), 3,48-3,33 (m, 1 H), 3,08-2,98 (m, 1 H), 2,92 (dd, J = 15,2, 4,3 Hz, 1 H), 2,84-2,78 (m, 5 H), 2,64-2,50 (m, 2 H), 2,34-2,17 (m, 5 H), 1,59-1,46 (m, 1 H), 1,35 (t, J = 6,7 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 498,27 (M+H).
Figure imgf000112_0002
S20-4-3 (diastereomero unico) se preparo de forma similar al compuesto S19-7-4 a partir de S20-3-4-1 (diastereomero unico) via alquilacion reductora con formaldehfdo acuoso seguido de deprotection via tratamiento con sulfuro de dimetilo en acido metanosulfonico: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 7,00 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 4,38­ 4,29 (m, 1 H), 4,22, 4,12 (s,s, 1 H), 3,89-3,80 (m, 1 H), 3,53-3,42 (m, 1 H), 3,15-3,03 (m, 1 H), 3,02-2,89 (m, 4 H), 2,81 (s, 3 H), 2,65-2,47 (m, 2 H), 2,34-2,15 (m, 4 H), 1,66-1,54 (m, 1 H), 1,45-1,33 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 512,30 (M+H).
Figure imgf000112_0003
S20-4-4 (diastereomero unico) se preparo de forma similar al compuesto S19-7-3 a partir de S20-3-3 (diastereomero unico) via alquilacion reductora con formaldehfdo acuoso seguido de desproteccion alflica y tratamiento con sulfuro de dimetilo en acido metanosulfonico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 6,99 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,36-4,29 (m, 1 H), 3,89-3,78 (m, 2 H), 3,09-2,98 (m, 1 H), 2,96-2,87 (m, 4 H), 2,83-2,76 (m, 4 H), 2,64-2,47 (m, 2 H), 2,33-2,14 (m, 4 H), 1,60-1,48 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 484,25 (M+H).
Esquema 21
Figure imgf000112_0004
Los siguientes compuestos se prepararon segun el Esquema 21.
Figure imgf000113_0001
Se prepare diisopropilamiduro de litio (1,6 eq.) a -40°C a partir de n-butil-litio (disolucion 1,6 M en hexano, 382 pi, 0,611 mmoles) y diisopropilamina (91,7 pl, 0,649 mmoles) en THF (5 ml). La disolucion se enfrio hasta -78°C, y se anadio TMEDA (97,3 pl, 0,649 mmoles, 1,7 eq.), seguido de la adicion gota a gota del compuesto S21-1 (346,8 mg, 0,561 mmoles, 1,5 eq., preparado segun los procedimientos de la bibliograffa, que incluyen el documento WO2011025982) en THF (1 ml) con un enjuague de 500 pl de THF, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. La disolucion se volvio de color rojo intenso. Tras 30 min. a esta temperatura, la disolucion se enfrio hasta -100°C. Se anadio gota a gota via una jeringuilla una disolucion de dialilenona Sl-9-2 (204 mg, 0,382 mmoles, 1 eq.) en THF (1 ml) con un enjuague de 400 pl de THF, manteniendo la temperatura interna por debajo de -90°C. Tras terminar la adicion, la mezcla de reaccion se dejo calentar lentamente en el bano. Cuando la disolucion alcanzo -78°C, se anadio hexametildisilazano de litio (1 M en hexanos, 382 pl, 1 eq.). Tras 90 min., la base en exceso se paralizo a -10°C mediante la adicion de una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (3 ml), y la mezcla se calento hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. La purificacion del residuo resultante en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 pm, 19 x 50 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: H2O con 0,1% de HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1% de HCO2H; gradiente: 90^-100% de B; recogida de la fraccion dirigida por masas], proporciono el compuesto S21-2 deseado (218 mg, 54%, >85% deseado, la impureza es amina monoprotegida con Boc): MS (ESI) m/z 1058,03 (M+H).
Figure imgf000113_0002
A una disolucion de S21-2 (215 mg, 0,204 mmoles, 1 eq.) en dioxano (1,5 ml) se anadio una disolucion 4 N de HCl en dioxano (1,5 ml). Tras 3,5 h, la reaccion se enfrio hasta 0°C, y se anadio gota a gota una disolucion saturada de bicarbonato de sodio (6 ml), seguido de EtOAc (5 ml). Tras 10 min., la disolucion heterogenenea se calento hasta la temperatura ambiente y se diluyo adicionalmente con disolucion saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida para producir el intermedio S21-3, que se uso sin purificacion adicional: MS (ESI) m/z 858,44 (M+H).
Figure imgf000113_0003
A una disolucion de S21-3 (0,101 mmoles, 1 eq.) en THF (2 ml) se anadio bromuro de bromoacetilo (11,5 pl, 0,132 mmoles, 1,3 eq.). Tras 19 h, se anadio una disolucion de dimetilamina en etanol (5,6 M, 150 pl, 0,84 mmoles, 8,4 eq.). Tras 3 h, la reaccion se diluyo con EtOAc (20 ml) y se lavo con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml), y los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. La purificacion del residuo resultante via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 25 g, gradiente de 5% hasta 40% de EtOAc en hexanos) proporciono el producto S21-4-1-1 deseado (43,6 mg, 46%): RMN 1H (400 MHz, CDCh, rotameros) £15,82, 15,72 (s, s, 1 H), 9,87 (brs, 1 H), 8,65 (brs, 1 H), 7,54-7,45 (m, 2 H), 7,44-7,28 (m, 9 H), 5,87­ 5,69 (m, 2 H), 5,38-5,34 (m, 2 H), 5,22 (d, J = 17,1 Hz, 2 H), 5,17-5,06 (m, 2 H), 5,03-4,91 (m, 2 H), 4,82 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 4,10-4,01 (m, 1 H), 3,37-3,25 (m, 1 H), 3,25-3,08 (m, 4 H), 3,07-2,91 (m, 3 H), 2,71-2,60 (m, 1 H), 2,57-2,10 (m, 10 H), 0,88-0,77 (m, 9 H), 0,29-0,21 (m, 3 H), 0,13-0,09 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 941,52 (M-H).
Figure imgf000114_0001
S21-4-2-1 se prepare de forma similar a S19-6-6-2 via desalilacion de S21-4-1-1 con bis(dibencilidenacetona)pa/ad/o(0) y 1,4-bis(difenilfosfinabutano) en presencia de acido 2-mercaptobenzoico: MS (ESI) m/z 903,48 (M+H).
Figure imgf000114_0002
S21-5-1 se preparo de forma similar al compuesto S19-7-3 a partir de S21-4-2-1 via alquilacion reductora con formaldehfdo acuoso seguido de desproteccion alflica y tratamiento con sulfuro de dimetilo en acido metanosulfonico: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) S 8,43 (s, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 3,80 (s, 1 H), 3,07-2,92 (m, 8 H), 2,91 (s, 3 H), 2,82-2,75 (m, 1 H), 2,37-2,27 (m, 1 H), 2,24-2,15 (m, 1 H), 1,66-1,51 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 585,28 (M+H).
Figure imgf000114_0003
S21-4-1-2 se preparo de forma similar a S21-4-1-1 via tratamiento con bromuro de bromoacetilo seguido de la adicion de n-butilamina. Los rotameros se observaron mediante RMN 1H (CDCh). MS (ESI) m/z 972,13 (M+H).
Figure imgf000114_0004
A una disolucion de S21-4-1-2 (35,4 mg, 0,036 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (800 pl) se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (10 mg, 0,046 mmoles, 1,2 eq.) y dimetilaminopiridina (2 mg, 0,016 mmoles, 0,4 eq.), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. Tras 22 h, la mezcla se diluyo con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml), agua (1 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. Un espectro bruto de RMN 1H del residuo resultante indico reacion incompleta y se volvio a someter a las condiciones de reaccion y tratamiento anteriores. La purificacion del residuo resultante via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 10 g, gradiente de 1% hasta 35% de EtOAc en hexanos) proporciono el compuesto S21-4-1-3 (15 mg, 39%). Los rotameros se observaron mediante RMN 1H (400 MHz, CDCla). MS (ESI) m/z 997,53 (M+H).
Figure imgf000114_0005
Se anadio HF acuoso (48%, 150 pl) a una disolucion de S21-4-1-3 (15 mg, 0,013 mmoles) en dioxano (500 pl) en un vial de plastico. Tras 23 h, la mezcla de reaccion se vertio en una disolucion de K2HPO4 (1,8 g) en agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El material se disolvio en MeOH (1 ml), y se anadieron HCl acuoso (1 M, 50 pl), y paladio sobre carbono (Degussa, 10% en peso, 10 mg). Se introdujo una atmosfera de hidrogeno, y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite pequena, y el filtrado se concentro a presion reducida. El material se purifico en un sistema Waters Autopurification equipado con una columna Phenomenex Polymerx 10 p RP 100A [10 pm, 30 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min.; Disolvente A: HCl 0,05 N en agua; Disolvente B: CH3CN; gradiente: 5^60% de B; recogida de la fraccion dirigida por masas]. Las fracciones con el MW deseado se recogieron y se liofilizaron para producir el compuesto S21-5-2 (monopropilamfnico, 1,78 mg, 18%) y compuesto S21-5-3 (dipropilamfnico, 0,83 mg, 8%) como solidos amarillos. S21-5-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, monopropilamfnico) £7,56 (s, 1 H), 4,17 (s, 2 H), 3,87 (s, 1 H), 3,52-3,40 (m, 2 H), 3,28-3,14 (m, 4 H), 3,08-2,97 (m, 1 H), 2,83 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,46-2,35 (m, 1 H), 2,25-2,16 (m, 1 H), 1,82­ 1,70 (m, 2 H), 1,68-1,56 (m, 3 H), 1,46-1,34 (m, 2 H), 1,03 (t, J = 7,32 Hz, 3 H), 0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 667,30 (M+H). S21-5-3: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, dipropilamfnico) £ 7,57 (s, 1 H), 4,23 (s, 1 H), 4,19 (s, 2 H), 3,56-3,40 (m, 4 H), 3,23-3,03 (m, 1 H), 2,97-2,90 (m, 1 H), 2,47-2,37 (m, 1 H), 2,25-2,17 (m, 1 H), 1,92-1,79 (m, 5 H), 1,70-1,58 (m, 4 H), 1,48 (s, 1 H), 1,46-1,35 (m, 2 H), 1,08-0,94 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 709,34 (M+H).
Figure imgf000115_0001
A una disolucion de S21-4-1-2 (32,4 mg, 0,033 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (1,5 ml) y metanol (600 pl) se anadio dicarbonato de di-terc-butil (8 mg, 0,037 mmoles, 1,1 eq.), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. Tras 4,5 h, la mezcla se diluyo con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml), agua (3 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. Se combinaron con una segunda reaccion (0,011 mmoles de S21-4-1-2) y se purificaron via cromatograffa en columna ultrarrapida (Biotage, columna de gel de sflice de 10 g, gradiente de 1% hasta 35% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto S21-4-1-4 (30,3 mg, 64%). Los rotameros se observaron mediante RMN 1H (400 MHz, CDCla). MS (ESI) m/z 1071,66 (M+H).
Figure imgf000115_0002
S21-4-2-2 se preparo de forma similar a S20-3-2 a partir de S21-4-1-4 via desalilacion con tetraquis(trifenilfosfina)paladio y acido dimetilbarbiturico. La RMN 1H (400 MHz, CDCla) indica rotameros. MS (ESI) m/z 991,58 (M+H).
Figure imgf000115_0003
S21-5-4 se preparo de forma similar a S19-7-4 a partir de S21-4-2-2 via alquilacion reductora succesiva con acetaldehfdo y formaldehfdo, despues desproteccion global via tratamiento acuoso con HF y reduccion sobre paladio sobre carbono succesivos: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) £ 8,44 (s, 1 H), 4,28-4,10 (m, 1 H), 4,09 (s, 2 H), 3,58-3,30 (m, 2 H), 3,22-2,87 (m, 8 H), 2,37-2,17 (m, 2 H), 1,78-1,59 (m, 3 H), 1,53-1,32 (m, 5 H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 641,34 (M+H).
Actividad Anti bacteriana.
Las actividades antibacterianas para los compuestos de la invencion, y para otros compuestos descritos en este documento, se estudiaron de acuerdo con los siguientes protocolos.
Ensayo de Concentracion Inhibidora Minima (MIC)
Las MIC se determinaron de acuerdo con las directrices del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (por ejemplo, CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; nineteenth information supplement. CLSI document M100-S19, CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898, USA, 2009). De forma breve, se descongelaron cepas de bacterias congeladas y se subcultivaron en Caldo de Mueller Hinton (MHB) u otros medios apropiados (Streptococcus requiere sangre, y Haemophilus requiere hemina y NAD). Tras la incubacion durante la noche, las cepas se subcultivaron en Agar de Mueller Hinton y se incubaron de nuevo durante la noche. Se observaron las colonias en busca de una morfologfa apropiada de la colonia y carencia de contaminacion. Las colonias aisladas se seleccionaron para preparar un inoculo de partida equivalente a un patron de McFarland de 0,5. El inoculo de partida se diluyo a 1:125 (este es el inoculo de trabajo) usando MHB para uso adicional. Los compuestos de ensayo se prepararon por dilucion en agua esteril hasta una concentracion final de 5,128 mg/ml. Los antibioticos (almacenados congelados, descongelados y usados dentro de 3 horas de descongelacion) y los compuestos se diluyeron adicionalmente hasta las concentraciones de trabajo deseadas.
Los ensayos se realizaron como sigue a continuacion. Se anadieron cincuenta pl de MHB a los pocillos 2 - 12 de una placa de 96 pocillos. Al pocillo 1 se anadieron cien pl de antibioticos diluidos apropiadamente. Se retiraron cincuenta pl de antibioticos del pocillo 1 y se anadieron al pocillo 2, y los contenidos del pocillo 2 se mezclaron y pipetearon hacia arriba y hacia abajo cinco veces. Se retiraron cincuenta pl de la mezcla en el pocillo 2 y se anadieron al pocillo 3, y se mezclaron como anteriormente. Las diluciones en serie se continuaron de la misma manera a lo largo del pocillo 12. Se retiraron cincuenta pl del pocillo 12 de modo que todos contenfan 50 pl. A continuacion se anadieron cincuenta pl del inoculo de trabajo a todos los pocillos de ensayo. Se preparo un pocillo de control de crecimiento anadiendo a un pocillo vacfo 50 pl de inoculo de trabajo y 50 pl de MHB. Las placas se incubaron a continuacion a 37°C durante la noche, se retiraron de la incubadora, y cada pocillo se leyo en un espejo de lectura de placas. Se registro la concentracion mas baja (MIC) del compuesto del ensayo que inhibfa el crecimiento de las bacterias.
Ejemplo:
Figure imgf000116_0001
Interpretacion: MIC = 2 pg/ml
Protocolo para determinar la concentracion de inoculo (recuento viable)
Se pipetearon cincuenta 50 pl del inoculo en el pocillo 1. Se pipetearon noventa pl de NaCI al 0,9 % esteril en los pocillos 2-6 de una placa de microtitulacion de 96 pocillos. Se retiraron diez pl del pocillo 1 y se anadieron al pocillo 2, seguido del mezclamiento. Se retiraron diez pl del pocillo dos y se mezclaron con los contenidos del pocillo 3, y asf sucesivamente, creando diluciones en serie hasta el pocillo 6. Se retiraron diez pl de cada pocillo y se aplicaron puntualmente sobre una placa de agar apropiada. La placa se coloco en una incubadora durante la noche. Se hizo el recuento de las colonias en las aplicaciones puntuales que contienen distintas colonias. El recuento viable se calculo multiplicando el numero de colonias por el factor de dilucion.
Figure imgf000116_0002
Cepas Bacterianas
Las siguientes cepas bacterianas, que se enumeran a continuacion, se examinaron en ensayos de concentracion inhibidora minima (MIC).
Figure imgf000116_0003
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Resultados
Los valores de la concentracion inhibidora minima (MIC) para compuestos ensayados de la invencion, y para otros compuestos descritos en este documento, se proporcionan en las Tablas 3 y 4. En las Tablas 3 y 4, A = menor o igual a la MIC mas baja entre tres compuestos de control; B = mayor que la MlC mas baja entre tres compuestos de control, pero menor o igual a la MIC mas alta entre tres compuestos de control; C = mayor que la MIC de los tres compuestos de control; y ND = no determinado. Los valores de MIC para sanciclina, minociclina y tigeciclina se dan en pg/ml.
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Organismo: UNT023-1 de K. pneumoniae (cepa productora de KPC)
Animales: Ratones CD-1 hembra (22 ± 2 g) (laboratorios Harlan)
Tratamiento previo: 150 mg/kg de Citoxano IP en el dfa -4 para neutropenia parcial (en base a estudios previos de virulencia).
Procedimiento de infeccion: Anestesiense los ratones mediante inyeccion IP de 0,15 ml de una mezcla de HCI de ketamina (40 mg/kg de peso corporal) xilazina (6 mg/kg de peso corporal). Inoculense por via intranasal (IN) los ratones anestesiados, con 0,05 ml del inoculo indicado (dosis infecciosa final de aproximadamente 6 - 7 log10 CFU/raton). Para la inoculacion IN, coloquense gotas en las fosas nasales externas y esperese para la inhalacion. Tras la inoculacion, coloquese de nuevo cada raton en su jaula y monitorfcese la recuperacion. Tratamiento: La dosificacion comenzo a las 2 horas tras la infeccion con una segunda dosis administrada a las 12 horas tras la infeccion para cada grupo de dosis.
Criterio de valoracion: Recuentos de CFU de pulmon de 24 horas. Los animales se sacrificaron mediante inhalacion de CO2, sus pulmones se retiraron de forma aseptica, se homogeneizaron, se diluyeron y se sembraron en placas para la determinacion de CFU.
Resultados: Los resultados se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5.
Figure imgf000127_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la siguiente Formula Estructural:
    Figure imgf000128_0001
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
    R4 es -(alquilo Ci-Ca); y
    R4 es -(alquilo C2-Ca).
    2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que:
    R4 se selecciona de metilo, etilo y propilo; y
    R4 se selecciona de etilo y propilo.
    3. Un compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionado de uno cualquiera de los siguientes compuestos:
    Figure imgf000128_0002
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    4. Un compuesto de la reivindicacion 3, que es:
    Figure imgf000129_0001
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    5. Una composicion farmaceutica que comprende un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
    6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica de la reivindicacion 5, para uso en el tratamiento o prevencion de una infeccion o colonizacion en un sujeto.
    7. Compuesto para uso segun la reivindicacion 6, en el que:
    (a) la infeccion esta causada por un organismo que crece intracelularmente como parte de su proceso de infeccion;
    (b) la infeccion esta causada por un organismo grampositivo, en la que el organismo grampositivo se selecciona opcionalmente de la clase Bacilli, el filo Actinobacteria, y la clase Clostridia, y, opcionalmente,
    (I) el organismo de la clase Bacilli se selecciona de Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bacillus spp., y Listeria spp.,
    (II) el organismo del filo Actinobacteria se selecciona de Propionibacterium spp., Corynebacterfum spp., Nocardia spp., y Actinobacteria spp.,
    (III) el organismo de la clase Clostridia se selecciona de Clostridium spp.;
    (c) la infeccion esta causada por un organismo gramnegativo, en la que el organismo gramnegativo se selecciona opocinalmente del grupo que consiste en Enterobacteriaceae, Bacteroidetes, Vibrionaceae, Pasteurellaceae, Pseudomonadaceae, Neisseriaceae, Rickettsiae, Moraxellaceae, cualquier especie de Proteeae, Acinetobacter spp., Helicobacter spp., y Campylobacter spp.;
    (d) que la infeccion esta causada por un organismo seleccionado del orden Rickettsiales y del orden Chlamydiales;
    (e) la infeccion esta causada por un organismo seleccionado del filo Chlamydiae y del filo Spriochaetales, en la que el organismo del filo Spriochaetales se selecciona opcinalmente de Borrelia spp. y Treponema spp.;
    (f) la infeccion esta causada por un organismo seleccionado de la clase Mollicutes, en la que el organismo de la clase Mollicutes se selecciona opcionalmente de Mycoplasma spp., y opcionalmente, en la que Mycoplasma spp. es Mycoplasma pneumoniae;
    (g) la infeccion esta causada por un organismo seleccionado de Legionella spp. y Mycobacterium spp., en la que el Mycobacterium spp es opcionalmente Mycobacterium tuberculosis;
    (h) la que la infeccion esta causada por mas de un organismo;
    (i) la infeccion esta causada por un organismo resistente a uno o mas antibioticos;
    (j) la infeccion esta causada por un organismo resistente a tetraciclina o cualquier miembro de antibioticos de tetraciclina de primera y segunda generacion;
    (k) la infeccion esta causada por un organismo resistente a meticilina o cualquier antibiotico en la clase de plactamas, en la que la clase de p-lactama se selecciona opcionalmente de cefalosporinas de segunda, tercera y cuarta generacion;
    (l) la infeccion esta causada por un organismo resistente a una quinolona o fluoroquinolona;
    (m) la infeccion esta causada por un organismo resistente a tigeciclina;
    (n) la infeccion esta causada por un organismo resistente a tetraciclina;
    (o) la infeccion esta causada por un organismo resistente a meticilina;
    (p) la infeccion esta causada por un organismo resistente a vancomicina; o
    (q) la infeccion esta causada por un organismo resistente a un peptido antimicrobiano o a un tratamiento terapeutico biosimilar.
    8. Compuesto para uso segun la reivindicacion 6, en el que la infeccion esta causada por un organismo grampositivo, y el organismo grampositivo se selecciona de S. aureus, CoNS, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, E. faecalis y E. faecium.
    9. Compuesto para uso segun la reivindicacion 6, en el que la infeccion esta causada por un organismo gramnegativo, y el organismo gramnegativo se selecciona H. influenza, M. catarrhalis y Legionella pneumophila. 10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 5, para uso en el tratamiento o prevencion de una infeccion respiratoria en un sujeto.
    11. Compuesto para uso segun la reivindicacion 10, en el que la infeccion respiratoria es Neumonfa Bacteriana Adquirida en la Comunidad (CABP).
    12. Compuesto para uso segun la reivindicacion 10 o reinvidicacion 11, en el que la infeccion respiratoria esta causada por una bacteria seleccionada de S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenza, M. catarrhalis y Legionella pneumophila.
    13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 5, para uso en el tratamiento o prevencion de una infeccion cutanea en un sujeto.
    14. Compuesto para uso segun la reivindicacion 13, en el que la infeccion cutanea es una infeccion cutanea bacteriana aguda y de la estructura cutanea (ABSSSI).
    15. Compuesto para uso segun la reivindicacion 13 o reinvidicacion 14, en el que la infeccion cutanea esta causada por una bacteria seleccionada de S. aureus, CoNS, S. pyogenes, S. agalactiae, E. faecalis y E. faecium.
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