JP6691157B2 - テトラサイクリン化合物 - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、２０１２年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／６９５，９４７号の利益を主張するものである。上記出願の全教示内容が、参照により本明細書に援用される。
本発明は、テトラサイクリン化合物に関する。
テトラサイクリンは、人の医療および獣医療で広く用いられる幅広い抗菌剤である。発酵または半合成によるテトラサイクリンの総生産量は、年間数千メートルトンとなる。
米国特許第５，７８９，３９５号明細書
治療目的でのテトラサイクリンの使用が広がることで、感受性の高い細菌種の中でさえ、これらの抗生物質に対する耐性が現れてきた。したがって、他のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患に対する抗菌活性および有効性が改善された新規なテトラサイクリン類似体が必要とされている。
本発明の第１の実施形態は、構造式（Ｉ）：
Figure 0006691157
によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩に関し、ここで、変数は、本明細書において規定され、記載されるとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＩＩ）：
Figure 0006691157
によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩に関し、ここで、変数は、本明細書において規定され、記載されるとおりである。
本発明の別の実施形態は、薬学的に許容できる担体または希釈剤と、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、対象の感染症（例えば、細菌感染症）の治療などの治療法に用いられる。
本発明の別の実施形態は、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効量で対象に投与する工程を含む、対象の感染症（例えば、細菌感染症）を治療する方法である。
本発明の別の実施形態は、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効量で対象に投与する工程を含む、対象の感染症（例えば、細菌感染症）を予防する方法である。
本発明の別の実施形態は、対象の感染症（例えば、細菌感染症）を治療するための薬剤の製造のための、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
本発明の別の実施形態は、対象の感染症（例えば、細菌感染症）を予防するための薬剤の製造のための、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
本発明の別の実施形態は、対象の感染症（例えば、細菌感染症）を治療または予防するなどの療法における、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
即ち、本発明の要旨は、
〔１〕構造式（Ｉ）：
Figure 0006691157
（式中：
Ｘが、ＮおよびＣ（Ｒ２）から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の各々が、独立して、水素、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、ＮＲＢＲＢ’、Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４’が、水素、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＣ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲＤＲＥから選択され；または
Ｒ４およびＲ４’が、それらが共通して結合される窒素原子と任意選択的に一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む４〜８員環を形成し；
Ｒ６’が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）から選択され；
各ＲＡが、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
各ＲＢおよび各ＲＢ’が、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
各ＲＣが、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；
各ＲＤおよび各ＲＥが、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され、
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６の任意のアルキル、またはアルキレン部分が、ハロ、＝Ｏ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的かつ独立して置換され；
Ｒ６’、ＲＡ、またはＲＣの任意のアルキルまたはアルキレン部分が、１つ以上のフルオロで任意選択的かつ独立して置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６のいずれかの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはＲ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ４’を合わせることによって形成される任意の環が、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）、ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから独立して選択される１つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的かつ独立して置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６のいずれかの任意のヘテロシクリル部分、あるいはＲ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ４’を合わせることによって形成される任意の環が、ＲＦで置換可能な窒素原子において任意選択的かつ独立して置換され；
各ＲＦが、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、Ｒ６’の任意のシクロアルキル部分、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６の任意の置換基が、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立して選択される１つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦの任意のヘテロシクリル部分、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、またはＲ６の任意のヘテロシクリル置換基が、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換可能な窒素原子において任意選択的に置換される）で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であって；
前記化合物が：
Figure 0006691157
または上記のいずれかの塩以外である化合物またはその薬学的に許容できる塩、
〔２〕Ｘが、ＮおよびＣ（Ｒ２）から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の各々が、独立して、水素、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、ＮＲＢＲＢ’、Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４’が、水素、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＣ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲＤＲＥから選択され；または
Ｒ４およびＲ４’が、それらが共通して結合される窒素原子と任意選択的に一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む４〜８員環を形成し；
Ｒ６’が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）から選択され；
各ＲＡが、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
各ＲＢおよび各ＲＢ’が、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
各ＲＣが、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；
各ＲＤおよび各ＲＥが、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され、
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６の任意のアルキル、またはアルキレン部分が、ハロ、＝Ｏ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的かつ独立して置換され；
Ｒ６’、ＲＡ、またはＲＣの任意のアルキルまたはアルキレン部分が、１つ以上のフルオロで任意選択的かつ独立して置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６のいずれかの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはＲ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、またはＲ４およびＲ４’を合わせることによって形成される任意の環が、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル、４〜１３員ヘテロシクリル、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから独立して選択される１つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的かつ独立して置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６のいずれかの任意のヘテロシクリル部分、あるいはＲ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、またはＲ４およびＲ４’を合わせることによって形成される任意の環が、ＲＦで置換可能な窒素原子において任意選択的かつ独立して置換され；
各ＲＦが、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、Ｒ６’の任意のシクロアルキル部分、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６の任意の置換基が、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立して選択される１つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦの任意のヘテロシクリル部分、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、またはＲ６の任意のヘテロシクリル置換基が、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換可能な窒素原子において任意選択的に置換される、〔１〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
〔３〕Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’の各々が水素である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物、
〔４〕Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ４’が、水素；ヒドロキシおよびハロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）、およびＳ（Ｏ）１〜２ＲＣから選択され；または
Ｒ４およびＲ４’が、それらが共通して結合される窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む４〜６員環を形成し；
ＲＣが−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＲＤおよびＲＥの各々が、独立して、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔５〕Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ４’が、水素、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）、およびＳ（Ｏ）１〜２ＲＣから選択され；
ＲＣが−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＲＤおよびＲＥの各々が、独立して、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、〔４〕に記載の化合物、
〔６〕Ｒ４が、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択され；
Ｒ４’が、水素、エチル、プロピル、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される、〔５〕に記載の化合物、
〔７〕Ｒ１が、水素、ハロ；ハロ、−ＮＲＢＲＢ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、−ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、ここで、ＲＡが、１つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである、〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔８〕Ｒ３が、水素および−Ｎ（ＲＢ）（ＲＢ’）から選択され、ここで、ＲＢが水素である、〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔９〕ＸがＣ（Ｒ２）である、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔１０〕ＸがＣ（Ｒ２）であり；
Ｒ１が、水素、ハロ；ハロ、−ＮＲＢＲＢ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、−ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、ここで、ＲＡが、１つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔１１〕Ｒ１が、水素、ハロ；ハロ、および−ＯＲＡから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、ここで、ＲＡが、１つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである、〔１０〕に記載の化合物、
〔１２〕Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２およびＮＨＣＨ３から選択される、〔１１〕に記載の化合物、
〔１３〕Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される、〔１２〕に記載の化合物、
〔１４〕ＸがＣ（Ｒ２）であり；
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｒ１およびＲ２を含む前記環が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意の置換可能な窒素原子において任意選択的に置換され；ＮＲＢＲＢ’で炭素原子において任意選択的に置換され、ＲＢおよびＲＢ’の各々が、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔１５〕ＸがＣ（Ｒ２）であり；
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒になって：
Figure 0006691157
を形成し、ここで、
Figure 0006691157
が、Ｒ１に結合される炭素原子の結合点を表し；
Figure 0006691157
が、Ｒ２に結合される炭素原子の結合点を表し；ｆが、０または１である、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔１６〕Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒になって：
Figure 0006691157
を形成し、ここで、
Figure 0006691157
が、Ｒ１に結合される炭素原子の結合点を表し、
Figure 0006691157
が、Ｒ２に結合される炭素原子の結合点を表す、〔１４〕または〔１５〕に記載の化合物、
〔１７〕ＸがＣ（Ｒ２）であり；
Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で窒素原子において任意選択的に置換される−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル；またはＮＲＢＲＢ’で置換される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、 〔１〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔１８〕Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルで窒素原子において任意選択的に置換されるピロリジニルである、〔１７〕に記載の化合物、
〔１９〕ＸがＣ（Ｒ２）であり；
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリルを形成する、〔１〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔２０〕Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒になって、
Figure 0006691157
を形成し、ここで、
Figure 0006691157
が、Ｒ２に結合される炭素原子の結合点を表し；
Figure 0006691157
が、Ｒ３に結合される炭素原子の結合点を表し；ｆが、０または１である、〔１９〕に記載の化合物、
〔２１〕ＸがＣ（Ｒ２）であり；
Ｒ３が、水素および−Ｎ（ＲＢ）（ＲＢ’）から選択され、ここで、ＲＢが水素であり、ＲＢ’が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）である、〔１〕〜〔１８〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔２２〕Ｒ３が、水素および
Figure 0006691157
から選択される、〔２１〕に記載の化合物、
〔２３〕ＸがＮである、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物、
〔２４〕以下の化合物：
Figure 0006691157
Figure 0006691157
Figure 0006691157
のうちのいずれか１つから選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩、
〔２５〕薬学的に許容できる担体または希釈剤と、〔１〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物、
〔２６〕対象における感染症またはコロニー形成を治療または予防するための方法であって、有効量の〔１〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、または〔２５〕に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法、
〔２７〕前記感染症が、感染過程の一環として細胞内に増殖する生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔２８〕前記感染症が、グラム陽性生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔２９〕前記グラム陽性生物が、バチルス綱（Ｂａｃｉｌｌｉ）；アクチノバクテリア門（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）；およびクロストリジウム綱（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）から選択される、〔２８〕に記載の方法、
〔３０〕前記バチルス綱（Ｂａｃｉｌｌｉ）生物が、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、およびリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）から選択される、〔２９〕に記載の方法、
〔３１〕アクチノバクテリア門（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）生物が、プロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐｐ．）、およびアクチノバクテリア属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）から選択される、〔２９〕に記載の方法、
〔３２〕クロストリジウム綱（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）生物が、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）から選択される、〔２９〕に記載の方法、
〔３３〕前記感染症が、グラム陰性生物によって引き起こされる、〔２８〕に記載の方法、
〔３４〕前記グラム陰性生物が、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｃｅａｅ）、バクテロイデス門（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）、パスツレラ科（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａｅ）、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、モラクセラ科（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）、プロテアエ（Ｐｒｏｔｅｅａｅ）の任意の種、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、およびカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）からなる群から選択される、〔３３〕に記載の方法、
〔３５〕前記感染症が、リケッチア目（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ）およびクラミジア目（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｌｅｓ）から選択される生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔３６〕前記感染症が、クラミジア門（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ）およびスピロヘータ門（Ｓｐｒｉｏｃｈａｅｔａｌｅｓ）から選択される生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔３７〕前記スピロヘータ門（Ｓｐｒｉｏｃｈａｅｔａｌｅｓ）生物が、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｓｐｐ．）およびトレポネマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）から選択される、〔３６〕に記載の方法、
〔３８〕前記感染症が、モリクテス綱（Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ）から選択される生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔３９〕前記モリクテス綱（Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ）生物が、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）から選択される、〔３８〕に記載の方法、
〔４０〕マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）が肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）である、〔３９〕に記載の方法、
〔４１〕前記感染症が、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）およびマイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）から選択される生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔４２〕前記マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ）が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）である、〔４１〕に記載の方法、
〔４３〕前記感染症が、２種以上の生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔４４〕前記感染症が、１種以上の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔４５〕前記感染症が、テトラサイクリンまたは第１および第２世代のテトラサイクリン抗生物質の任意のメンバーに耐性がある生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔４６〕前記感染症が、メチシリンまたはβ−ラクタム種の任意の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔４８〕前記感染症が、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性がある生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔４９〕前記感染症が、チゲサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔５０〕前記感染症が、テトラサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔５１〕前記感染症が、メチシリンに耐性がある生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔５２〕前記感染症が、バンコマイシンに耐性がある生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔５３〕前記感染症が、抗菌ペプチドまたはバイオシミラー治療処置に耐性がある生物によって引き起こされる、〔２６〕に記載の方法、
〔５４〕前記グラム陽性生物が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｓ．アガラクチア（Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、大便連鎖球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）およびフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）から選択される、〔２８〕に記載の方法、
〔５５〕前記グラム陰性生物が、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）から選択される、〔３３〕に記載の方法、
〔５６〕対象の呼吸器感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の〔１〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩または〔２５〕に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法、
〔５７〕前記呼吸器感染症が市中細菌性肺炎（ＣＡＢＰ）である、〔５６〕に記載の方法、
〔５８〕前記呼吸器感染症が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）から選択される細菌によって引き起こされる、〔５６〕または〔５７〕に記載の方法、
〔５９〕対象の皮膚感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の〔１〕〜〔２５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩または〔２６〕に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法、
〔６０〕前記皮膚感染症が、急性細菌性皮膚および皮膚組織感染症（ＡＢＳＳＳＩ）である、〔６０〕に記載の方法、
〔６１〕前記皮膚感染症が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｓ．アガラクチア（Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、大便連鎖球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）およびフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）から選択される細菌によって引き起こされる、〔６０〕または〔６１〕に記載の方法
に関する。
本発明により、テトラサイクリン化合物が提供される。
本発明は、構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。構造式（Ｉ）の変数は、本明細書において以下の段落に記載される。本発明が、本明細書において規定される置換基変数（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）の全ての組合せを包含することが理解される。
本発明の第１の実施形態は、構造式（Ｉ）：
Figure 0006691157
で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘが、ＮおよびＣ（Ｒ２）から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の各々が、独立して、水素、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、ＮＲＢＲＢ’、Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４’が、水素、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＣ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲＤＲＥから選択され；または
Ｒ４およびＲ４’が、それらが共通して結合される窒素原子と任意選択的に一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む４〜８員環を形成し；
Ｒ６’が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）から選択され；
各ＲＡが、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
各ＲＢおよび各ＲＢ’が、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
各ＲＣが、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；
各ＲＤおよび各ＲＥが、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、またはＲＥの任意のアルキル、アルキレン、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはＲ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、またはＲ４およびＲ４’を合わせることによって形成されるものが、任意選択的かつ独立して置換される。
第１の実施形態の第１の態様において：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６の任意のアルキル、またはアルキレン部分が、ハロ、＝Ｏ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ)０〜２ＲＣから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的かつ独立して置換され；
Ｒ６’、ＲＡ、またはＲＣの任意のアルキルまたはアルキレン部分が、１つ以上のフルオロで任意選択的かつ独立して置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６のいずれかの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはＲ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ４’を合わせることによって形成される任意の環が、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）、ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから独立して選択される１つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的かつ独立して置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６のいずれかの任意のヘテロシクリル部分、あるいはＲ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ４’を合わせることによって形成される任意の環が、ＲＦで置換可能な窒素原子において任意選択的かつ独立して置換され；
各ＲＦが、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、Ｒ６’の任意のシクロアルキル部分、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６の任意の置換基が、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立して選択される１つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦの任意のヘテロシクリル部分、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、またはＲ６の任意のヘテロシクリル置換基が、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換可能な窒素原子において任意選択的に置換される。残りの変数は、第１の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
第１の実施形態の第２の態様において、化合物は：
Figure 0006691157
または上記のいずれかの塩以外である。残りの変数は、第１の実施形態、またはその第１の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１の実施形態の第３の態様において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’の各々が水素である。残りの変数は、第１の実施形態、またはその第１または第２の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１の実施形態の第４の態様において、ＸがＣ（Ｒ２）である。残りの変数は、第１の実施形態、またはその第１、第２または第３の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１の実施形態の第５の態様において：
Ｘが、ＮおよびＣ（Ｒ２）から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の各々が、独立して、水素、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲＡ、ＮＲＢＲＢ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と任意選択的に一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４’が、水素、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＣ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲＤＲＥから選択され；または
Ｒ４およびＲ４’が、それらが共通して結合される窒素原子と任意選択的に一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む４〜８員環を形成し；
Ｒ６’が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）から選択され；
各ＲＡが、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
各ＲＢおよび各ＲＢ’が、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
各ＲＣが、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；
各ＲＤおよび各ＲＥが、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、またはＲＥの任意のアルキル、アルキレン、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはＲ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、またはＲ４およびＲ４’を合わせることによって形成されるものが、任意選択的かつ独立して置換される。残りの変数は、第１の実施形態、またはその第１、第２、第３または第４の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１の実施形態の第６の態様において：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、またはＲ６の任意のアルキルまたはアルキレン部分が、ハロ、＝Ｏ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的かつ独立して置換され；
Ｒ６’、ＲＡ、またはＲＣの任意のアルキルまたはアルキレン部分が、１つ以上のフルオロで任意選択的かつ独立して置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、またはＲ６のいずれかの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはＲ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、またはＲ４およびＲ４’を合わせることによって形成される任意の環が、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル、４〜１３員ヘテロシクリル、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから独立して選択される１つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的かつ独立して置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、またはＲ６のいずれかの任意のヘテロシクリル部分、あるいはＲ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、またはＲ４およびＲ４’を合わせることによって形成される任意の環が、ＲＦで置換可能な窒素原子において任意選択的かつ独立して置換され；
各ＲＦが、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、Ｒ６の任意のシクロアルキル部分、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、またはＲ６’の任意の置換基が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立して選択される１つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦの任意のヘテロシクリル部分、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、またはＲ６の任意のヘテロシクリル置換基が、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換可能な窒素原子において任意選択的に置換される。残りの変数は、第１の実施形態、またはその第１、第２、第３、第４または第５の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１の実施形態の第７の態様において、ＸがＮである。残りの変数は、第１の実施形態、またはその第１、第２、第３、第４、第５または第６の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１の実施形態の第８の態様において、Ｒ１が、水素、ハロ；ハロ、−ＮＲＢＲＢ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、−ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、ここで、ＲＡが、１つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。残りの変数は、第１の実施形態、またはその第１、第２、第３、第４、第５、第６または第７の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１の実施形態の第９の態様において、Ｒ３が、水素および−Ｎ（ＲＢ）（ＲＢ’）から選択され、ここで、ＲＢが水素である。残りの変数は、第１の実施形態、またはその第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７または第８の態様に記載され、規定されるとおりである。
本発明の第２の実施形態は、構造式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；Ｒ４’が、水素；ヒドロキシおよびハロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）、およびＳ（Ｏ）１〜２ＲＣから選択され；またはＲ４およびＲ４’が、それらが共通して結合される窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む４〜６員環を形成し；ＲＣが−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；ＲＤおよびＲＥの各々が、独立して、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。残りの変数は、第１の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
第２の実施形態の第１の態様において、Ｒ４が、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択され；Ｒ４’が、水素、エチル、プロピル、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される。残りの変数は、第１の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第２の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
第２の実施形態の第２の態様において、Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；Ｒ４’が、水素、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）、およびＳ（Ｏ）１〜２ＲＣから選択され；ＲＣが−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；ＲＤおよびＲＥの各々が、独立して、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。残りの変数は、第１の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第２の実施形態、またはその第１の態様に記載され、規定されるとおりである。
本発明の第３の実施形態は、構造式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１が、水素、ハロ；ハロ、−ＮＲＢＲＢ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、−ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、ここで、ＲＡが、１つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。残りの変数は、第１または第２の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
第３の実施形態の第１の態様において、ＸがＣ（Ｒ２）である。残りの変数は、第１または第２の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第３の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
第３の実施形態の第２の態様において、Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される。残りの変数は、第１または第２の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第３の実施形態、またはその第１の態様に記載され、規定されるとおりである。
第３の実施形態の第３の態様において、Ｒ１が、水素、ハロ；ハロ、および−ＯＲＡから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、ここで、ＲＡが、１つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。残りの変数は、第１または第２の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第３の実施形態、またはその第１または第２の態様に記載され、規定されるとおりである。
第３の実施形態の第４の態様において、Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２およびＮＨＣＨ３から選択される。残りの変数は、第１または第２の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第３の実施形態、またはその第１、第２または第３の態様に記載され、規定されるとおりである。
第３の実施形態の第５の態様において、Ｒ１が、水素、ハロ；ハロ、−ＮＲＢＲＢ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、−ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルで任意に置換される−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、ここで、ＲＡが、１つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。残りの変数は、第１または第２の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第３の実施形態、またはその第１、第２、第３または第４の態様に記載され、規定されるとおりである。
本発明の第４の実施形態は、構造式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｒ１およびＲ２を含む環が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意の置換可能な窒素原子において任意選択的に置換され；ＮＲＢＲＢ’で炭素原子において任意選択的に置換され、ＲＢおよびＲＢ’の各々が、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。残りの変数は、第１、第２または第３の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
第４の実施形態の第１の態様において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒になって：
Figure 0006691157
を形成し、ここで、
Figure 0006691157
が、Ｒ１に結合される炭素原子の結合点を表し、
Figure 0006691157
が、Ｒ２に結合される炭素原子の結合点を表す。残りの変数は、第１、第２または第３の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第４の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
第４の実施形態の第２の態様において、ＸがＣ（Ｒ２）である。残りの変数は、第１、第２または第３の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第４の実施形態、またはその第１の態様に記載され、規定されるとおりである。
第４の実施形態の第３の態様において、ＸがＣ（Ｒ２）であり；Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒になって：
Figure 0006691157
を形成し、ここで、
Figure 0006691157
が、Ｒ１に結合される炭素原子の結合点を表し；
Figure 0006691157
が、Ｒ２に結合される炭素原子の結合点を表し；ｆが、０または１である。残りの変数は、第１、第２または第３の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第４の実施形態、またはその第１または第２の態様に記載され、規定されるとおりである。
本発明の第５の実施形態は、構造式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で窒素原子において任意選択的に置換される−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル；またはＮＲＢＲＢ’で置換される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。残りの変数は、第１、第２、第３または第４の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
第５の実施形態の第１の態様において、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルで窒素原子において任意選択的に置換されるピロリジニルである。残りの変数は、第１、第２、第３または第４の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第５の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
第５の実施形態の第２の態様において、ＸがＣ（Ｒ２）である。残りの変数は、第１、第２、第３または第４の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第５の実施形態、またはその第１の態様に記載され、規定されるとおりである。
第５の実施形態の第３の態様において、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリルで窒素原子において任意選択的に置換される−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルである。残りの変数は、第１、第２、第３または第４の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第５の実施形態、またはその第１または第２の態様に記載され、規定されるとおりである。
本発明の第６の実施形態は、構造式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒になって、ヘテロシクリル、例えば、窒素含有ヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ３を含む環が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意の置換可能な窒素原子において任意選択的にかつ独立して置換される。残りの変数は、第１、第２、第３、第４または第５の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
第６の実施形態の第１の態様において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒になって、
Figure 0006691157
を形成し、ここで、
Figure 0006691157
が、Ｒ２に結合される炭素原子の結合点を表し、
Figure 0006691157
が、Ｒ３に結合される炭素原子の結合点を表す。残りの変数は、第１、第２、第３、第４または第５の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第６の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
第６の実施形態の第２の態様において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒になって、
Figure 0006691157
を形成し、ここで、
Figure 0006691157
が、Ｒ２に結合される炭素原子の結合点を表し；
Figure 0006691157
が、Ｒ３に結合される炭素原子の結合点を表し；ｆが、０または１である。残りの変数は、第１、第２、第３、第４または第５の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第６の実施形態、またはその第１の態様に記載され、規定されるとおりである。
本発明の第７の実施形態は、構造式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３が、水素および−Ｎ（ＲＢ）（ＲＢ’）から選択され、ここで、ＲＢが水素であり、ＲＢ’が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）である。残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５または第６の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
第７の実施形態の第１の態様において、Ｒ３が、水素および
Figure 0006691157
から選択される。残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５または第６の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第７の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
第７の実施形態の第２の態様において、ＸがＣ（Ｒ２）である。残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５または第６の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第７の実施形態、またはその第１の態様に記載され、規定されるとおりである。
第７の実施形態の第３の態様において、Ｒ３が、水素および−Ｎ（ＲＢ）（ＲＢ’）から選択され、ここで、ＲＢが水素であり、ＲＢ’が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルである。残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５または第６の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第７の実施形態、またはその第１または第２の態様に記載され、規定されるとおりである。
一実施形態において、本発明の化合物は、表１に記載される化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容できる塩である。表１に使用される化合物の表記は、化合物を調製するのに使用されるスキームを示す。例えば、適切な経路および試薬を選択することによって、化合物Ｓ８−４−３を、スキーム８にしたがって調製した。
Figure 0006691157
Figure 0006691157
Figure 0006691157
本発明の第８の実施形態は、式ＩＩ：
Figure 0006691157
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し、Ｒ３が、水素、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、ＮＲＢＲＢ’、Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成し、Ｒ１が、水素、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、ＮＲＢＲＢ’、Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５およびＲ６の各々が、独立して、水素、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、ＮＲＢＲＢ’、Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６’が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）から選択され；
各ＲＡが、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
各ＲＢおよび各ＲＢ’が、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
各ＲＣが、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され；
各ＲＤおよび各ＲＥが、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、あるいはＲＥの任意のアルキル、アルキレン、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分またはＲ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３を合わせることによって形成されるものが、任意選択的にかつ独立して置換される。式ＩＩ中の変数の代替値は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
第８の実施形態の第１の態様において、化合物は、式ＩＩａ：
Figure 0006691157
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
各Ｒ７が、存在する場合、独立して、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）、ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから選択され；
ｐが、０、１、２、３または４であり；
Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ８）２であり、ここで、各Ｒ８が、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）から選択され；
ｆが、０または１である。残りの変数は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第８の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
第８の実施形態の第１の態様のさらなる態様において、ｐが０である。残りの変数は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第８の実施形態、またはその第１の態様に記載され、規定されるとおりである。
第８の実施形態の第２の態様において、化合物は、式ＩＩｂ：
Figure 0006691157
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ７が、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）、ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから選択され；Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ８）２であり、ここで、各Ｒ８が、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）から選択される。残りの変数は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第８の実施形態、またはその第１の態様に記載され、規定されるとおりである。
第８の実施形態の第３の態様において、化合物は、式ＩＩｂ−１：
Figure 0006691157
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ７が、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）、ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから選択される。残りの変数は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第８の実施形態、またはその第１または第２の態様に記載され、規定されるとおりである。
第８の実施形態の第４の態様において、化合物は、式ＩＩｄ：
Figure 0006691157
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
各Ｒ７およびＲ８が、存在する場合、独立して、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル、４〜１３員ヘテロシクリル、ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから選択され；
ｐが、０、１、２、３または４であり；
ｑが、０、１または２であり；
各ｆが、独立して、０または１である。残りの変数は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第８の実施形態、またはその第１〜第３の態様に記載され、規定されるとおりである。
第８の実施形態の第４の態様のさらなる態様において、ｐおよびｑがそれぞれ０である。残りの変数は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第８の実施形態、またはその第１〜第４の態様に記載され、規定されるとおりである。
第８の実施形態の第５の態様において、各ＲＦが、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’から選択される。残りの変数は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第８の実施形態、またはその第１〜第４の態様に記載され、規定されるとおりである。
第８の実施形態の第６の態様において、各ｆが０である。残りの変数は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第８の実施形態、またはその第１〜第５の態様に記載され、規定されるとおりである。
第８の実施形態の第７の態様において、各ｆが１である。残りの変数は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第８の実施形態、またはその第１〜第６の態様に記載され、規定されるとおりである。
第８の実施形態の第８の態様において、Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に形成する環は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を任意選択的に含有する４〜７員非芳香族複素環である。残りの変数は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第８の実施形態、またはその第１〜第７の態様に記載され、規定されるとおりである。
第８の実施形態の第９の態様において：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６の任意のアルキル、またはアルキレン部分が、ハロ、＝Ｏ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的にかつ独立して置換され；
Ｒ６’、ＲＡ、またはＲＣの任意のアルキルまたはアルキレン部分が、１つ以上のフルオロで任意選択的かつ独立して置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６のいずれかの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、あるいはＲ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３を合わせることによって形成される任意の環が、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）、ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから独立して選択される１つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的かつ独立して置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６のいずれかの任意のヘテロシクリル部分、あるいはＲ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３を合わせることによって形成される任意の環が、ＲＦで置換可能な窒素原子において任意選択的かつ独立して置換され；
各ＲＦが、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦの任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分、Ｒ６’の任意のシクロアルキル部分、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６の任意の置換基が、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立して選択される１つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦの任意のヘテロシクリル部分、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の任意のヘテロシクリル置換基が、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換可能な窒素原子において任意選択的に置換される。残りの変数は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第８の実施形態、またはその第１〜第８の態様に記載され、規定されるとおりである。
第８の実施形態の第１０の態様において、化合物は、式ＩＩａ−１：
Figure 0006691157
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、ｐが、０または１であり、Ｒ７が、存在する場合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。残りの変数は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第８の実施形態、またはその第１〜第９の態様に記載され、規定されるとおりである。
第８の実施形態の第１１の態様において、化合物は、式ＩＩｂ−２：
Figure 0006691157
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ７が、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）、ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから選択される。残りの変数は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第８の実施形態、またはその第１〜第１０の態様に記載され、規定されるとおりである。
第８の実施形態の第１２の態様において、Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３を合わせることによって形成される任意の環の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分が、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’から独立して選択される１つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換される。残りの変数は、第１〜第７の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第８の実施形態、またはその第１〜第１１の態様に記載され、規定されるとおりである。
本発明の第９の実施形態は、式ＩＩｃ：
Figure 0006691157
によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ７が、存在する場合、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）、ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから選択され；ｐが、０または１であり；ｆが、０または１である。残りの変数の値および代替値は、第１〜第８の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
第９の実施形態の第１の態様において、ｐが１である。残りの変数は、第１〜第８の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第９の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
第９の実施形態の第２の態様において、化合物は、式ＩＩｃ−１：
Figure 0006691157
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。変数は、第１〜第８の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第９の実施形態、またはその第１の態様に記載され、規定されるとおりである。
第９の実施形態の第３の態様において、Ｒ７が、存在する場合、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’から選択される。残りの変数は、第１〜第８の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第９の実施形態、またはその第１または第２の態様に記載され、規定されるとおりである。
第９の実施形態の第４の態様において、Ｒ７が、存在する場合、−ＮＲＢＲＢ’である。残りの変数は、第１〜第８の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第９の実施形態、またはその第１〜第３の態様に記載され、規定されるとおりである。
一実施形態において、本発明の化合物は、以下の表２Ａ〜２Ｆに記載される化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１０の実施形態は、式Ｉａ：
Figure 0006691157
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
各Ｒ７が、存在する場合、独立して、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）、ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから選択され；
ｐが、０、１、２、３または４であり；
Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ８）２であり、ここで、各Ｒ８が、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）から選択され；
ｆが、０または１である。変数の値および代替値は、第１〜第９の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１０の実施形態の第１の態様において、ｐが０である。残りの変数は、第１〜第９の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１０の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
第１０の実施形態の第２の態様において、各Ｒ８が水素である。残りの変数は、第１〜第９の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１０の実施形態、またはその第１の態様に記載され、規定されるとおりである。
本発明の第１１の実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、ＸがＣ（Ｒ２）であり；Ｒ２が、任意選択的に置換される−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−（４〜６員ヘテロシクリル）である。変数の値および代替値は、第１〜第１０の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１１の実施形態の第１の態様において、Ｒ３が水素である。残りの変数は、第１〜第１０の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１１の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
第１１の実施形態の第２の態様において、Ｒ２が、任意選択的に置換される−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−ピロリジニルである。残りの変数は、第１〜第１０の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１１の実施形態、またはその第１の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１１の実施形態の第３の態様において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるピロリジン−２−イルである。残りの変数は、第１〜第１０の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１１の実施形態、またはその第１または第２の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１１の実施形態の第４の態様において、Ｒ２が、任意選択的に置換される−（Ｃ１アルキレン）−（ピロリジン−１−イル）である。残りの変数は、第１〜第１０の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１１の実施形態、またはその第１〜第３の態様に記載され、規定されるとおりである。
本発明の第１２の実施形態は、式Ｉｂ：
Figure 0006691157
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
各Ｒ７およびＲ８が、存在する場合、独立して、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル、４〜１３員ヘテロシクリル、ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから選択され；
ｐが、０、１、２、３または４であり；
ｑが、０、１または２であり；
各ｆが、独立して、０または１である。変数の値および代替値は、第１〜第１１の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１２の実施形態の第１の態様において、ｐおよびｑがそれぞれ０である。残りの変数は、第１〜第１１の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１２の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
第１２の実施形態の第２の態様において、Ｒ３が水素である。残りの変数は、第１〜第１１の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１２の実施形態、またはその第１の態様に記載され、規定されるとおりである。
本発明の第１３の実施形態は、式Ｉｃ：
Figure 0006691157
によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ７が、存在する場合、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）、ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから選択され；ｐが、０または１であり；ｆが、０または１である。残りの変数の値および代替値は、第１〜第１２の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１３の実施形態の第１の態様において、ｐが１である。残りの変数は、第１〜第１２の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１３の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
第１３の実施形態の第２の態様において、化合物は、式Ｉｃ−１：
Figure 0006691157
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。変数は、第１〜第１２の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１３の実施形態、またはその第１の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１３の実施形態の第３の態様において、Ｒ７が、存在する場合、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’から選択される。残りの変数は、第１〜第１２の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１３の実施形態、またはその第１または第２の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１３の実施形態の第４の態様において、Ｒ７が、存在する場合、−ＮＲＢＲＢ’である。残りの変数は、第１〜第１２の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１３の実施形態、またはその第１〜第３の態様に記載され、規定されるとおりである。
本発明の第１４の実施形態において、化合物は、式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、ＸがＮであり、Ｒ３が水素である。残りの変数の値および代替値は、第１〜第１３の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１４の実施形態の第１の態様において、Ｒ１が、水素およびＮＲＢＲＢ’から選択される。残りの変数は、第１〜第１３の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１４の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
本発明の第１５の実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、ＸがＣ（Ｒ２）であり、Ｒ２が（Ｃ１アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’である。残りの変数の値および代替値は、第１〜第１４の実施形態、またはそれらの任意の態様に記載され、規定されるとおりである。
第１５の実施形態の第１の態様において、ＲＢおよびＲＢ’がそれぞれ、独立して、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。残りの変数は、第１〜第１４の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１５の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
本発明の第１６の実施形態は、式Ｉｄ：
Figure 0006691157
によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ７が、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）、ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから選択される。変数の値および代替値は、第１〜第１５の実施形態、またはそれらの任意の態様において規定されるとおりである。
第１６の実施形態の第１の態様において、Ｒ７が、４〜６員ヘテロシクリルまたは−ＮＲＢＲＢ’である。残りの変数は、第１〜第１５の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１６の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
本発明の第１７の実施形態は、式Ｉｅ：
Figure 0006691157
によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ７が、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（４〜１３員ヘテロシクリル）、ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから選択される。変数の値および代替値は、第１〜第１６の実施形態、またはそれらの任意の態様において規定されるとおりである。
第１７の実施形態の第１の態様において、Ｒ７が、４〜６員ヘテロシクリルまたは−ＮＲＢＲＢ’である。残りの変数は、第１〜第１６の実施形態、またはそれらの任意の態様、あるいは第１７の実施形態に記載され、規定されるとおりである。
上記の実施形態、またはそれらの任意の態様のいずれかのさらなる態様において、各ＲＡが、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｓ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から選択される。
表１および２Ａ〜２Ｆ中の化合物は、立体化学が示されていない立体中心を含有する。本発明の化合物は、これらの立体中心における考えられる全ての形態から得られる考えられる全てのジアステレオマーを包含する。
本明細書に記載される構造式中で−Ｎ（ＲＦ）ｆ−中のｆが０であるときに示される化学部分は、−Ｎ（Ｈ）−である。同様に、−（Ｒ８）ｑ中のｑが０であるとき、それは、−（Ｒ８）ｑに結合される炭素原子が、２つの水素原子に結合されることを意味する。
「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する任意選択的に置換される飽和脂肪族の分枝状または直鎖状の一価炭化水素基を意味する。したがって、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、直鎖状または分枝状の配置で１〜６つの炭素原子を有する基を意味する。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
「アルキレン」は、指定数の炭素原子を有する任意選択的に置換される飽和脂肪族の分枝状または直鎖状の二価炭化水素基を意味する。したがって、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、直鎖状の配置で１〜６つの炭素原子を有する二価の飽和脂肪族基、例えば、−［（ＣＨ２）ｎ］−を意味し、ここで、ｎが１〜６の整数であり、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。あるいは、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、分枝状の配置で１〜６つの炭素原子を有する二価の飽和基、例えば：−［（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）］−、−［（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２］−、−［（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３））］−などを意味する。特定の分枝状のＣ３−アルキレンは、
Figure 0006691157
であり、特定のＣ４−アルキレンは、
Figure 0006691157
である。
「アリール」または「芳香族」は、芳香族の単環式または多環式（例えば二環式または三環式）炭素環系を意味する。一実施形態において、「アリール」は、６〜１２員の単環系または二環系である。アリール系には、以下に限定はされないが、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびアントラセニルが含まれる。
「カルボシクリル」は、化合物の残りの部分に結合される環（「第１の環」としても知られている）中の全ての環原子が炭素原子である環状基を意味する。「カルボシクリル」には、３〜１２員の飽和または不飽和の脂肪族環状炭化水素環または６〜１２員のアリール環が含まれる。カルボシクリル部分は、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式、または多環式であり得る。
単環式カルボシクリルは、指定数の炭素原子を有する飽和または不飽和の脂肪族環状炭化水素環または芳香族炭化水素環である。単環式カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびフェニルが含まれる。
縮合二環式カルボシクリルは、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式カルボシクリルであり、第１の環に縮合している環（「第２の環」としても知られる）は、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。
架橋二環式カルボシクリルは、３つ以上の隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式カルボシクリルであり、第２の環は、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。
スピロ二環式カルボシクリルは、１つのみの環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式カルボシクリルであり、第２の環は、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。
多環式カルボシクリルは、３つ以上の環（例えば、三環系をもたらす３つの環）を有し、隣接する環は、少なくとも１つの環原子を共有する。第１の環は、単環式カルボシクリルであり、環構造の残りが、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。多環系には、縮合環系、架橋環系およびスピロ環系が含まれる。縮合多環系は、２つの隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。スピロ多環系は、１つのみの環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。架橋多環系は、３つ以上の隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。
「シクロアルキル」は、飽和脂肪族環状炭化水素環を意味する。したがって、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」は、（３〜７員の）飽和脂肪族環状炭化水素環の炭化水素基を意味する。Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルには、以下に限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
「シクロアルケン」は、環中に１つ以上の二重結合を有する脂肪族環状炭化水素環を意味する。
「シクロアルキン」は、環中に１つ以上の三重結合を有する脂肪族環状炭化水素環を意味する。
「ヘテロ」は、環系における少なくとも１つの炭素原子員が、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていることを指す。「ヘテロ」は、非環系における少なくとも１つの炭素原子員の置換も指す。１つのヘテロ原子がＳである場合、それは任意選択的に一酸素化状態または二酸素化状態であり得る（すなわち−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−）。ヘテロ環系またはヘテロ非環系は、ヘテロ原子で置換された１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子を有してもよい。
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのヘテロ原子を含有する環状の４〜１２員の飽和または不飽和の脂肪族環系または芳香環系を意味し、ここで、第１の環が、環ヘテロ原子を含む。１つのヘテロ原子がＳである場合、それは任意選択的に一酸素化状態または二酸素化状態であり得る（すなわち−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−）。ヘテロシクリルは、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式または多環式であり得る。
「飽和ヘテロシクリル」は、いかなる程度の不飽和も含まない（すなわち、二重結合または三重結合がない）脂肪族ヘテロシクリル基を意味する。飽和ヘテロシクリルは、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式または多環式であり得る。
単環式飽和ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドが含まれる。
縮合二環式ヘテロシクリルは、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式ヘテロシクリルであり、第２の環は、単環式炭素環（シクロアルキルまたはフェニルなど）または単環式ヘテロシクリルである。例えば、第２の環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。あるいは、第２の環はフェニルである。縮合二環式ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、インドリン、イソインドリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが含まれる。
スピロ二環式ヘテロシクリルは、１つのみの環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式ヘテロシクリルであり、第２の環は、単環式炭素環（シクロアルキルまたはフェニルなど）または単環式ヘテロシクリルである。例えば、第２の環は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。あるいは、第２の環はフェニルである。スピロ二環式ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、８−アザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカンおよび３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンが含まれる。
架橋二環式ヘテロシクリルは、３つ以上の隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式ヘテロシクリルであり、他方の環は、単環式炭素環（シクロアルキルまたはフェニルなど）または単環式ヘテロシクリルである。架橋二環式ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンが含まれる。
多環式ヘテロシクリルは、３つ以上の環を有し、第１の環は、ヘテロシクリル（例えば、三環系をもたらす３つの環）であり、隣接する環は、少なくとも１つの環原子を共有し、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルである。多環系には、縮合環系、架橋環系およびスピロ環系が含まれる。縮合多環系は、２つの隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。スピロ多環系は、１つのみの環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。架橋多環系は、３つ以上の隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。多環式ヘテロシクリルの例には、以下のものが含まれる。
Figure 0006691157
「ヘテロアリール」または「複素芳香環」は、５〜１２員の一価の複素環式芳香族単環基または二環基を意味する。ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールには、以下に限定はされないが、フラン、オキサゾール、チオフェン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアジン、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，５−トリアジン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピロール、テトラゾール、およびチアゾールが含まれる。二環式ヘテロアリール環には、以下に限定はされないが、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンなどの、ビシクロ［４．４．０］およびビシクロ［４．３．０］縮合環系が含まれる。
本明細書において使用される「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合されたアルキル基を意味する。「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれる。
ハロアルキルおよびハロシクロアルキルには、各ハロゲンが、独立して、フッ素、塩素、および臭素から選択されるモノ、ポリ、およびパーハロアルキル基が含まれる。
「ハロゲン」および「ハロ」は、本明細書において同義的に使用され、それぞれフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「フルオロ」は−Ｆを意味する。
「クロロ」は−Ｃｌを意味する。
本明細書において使用される際、「フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル」は、１つ以上の−Ｆ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを意味する。フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの例には、以下に限定はされないが、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３が含まれる。
本明細書において使用される際の「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシルで置換されたアルキル基を指す。ヒドロキシアルキルには、モノヒドロキシ、ポリヒドロキシ、およびパーヒドロキシアルキル基が含まれる。ヒドロキシアルキルの例には、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨが含まれる。
本明細書に記載される際、本発明の化合物は、「任意選択的に置換される」部分を含有し得る。一般に、「置換される」という用語は、「任意選択的に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置換されることを意味する。特に示されない限り、「任意選択的に置換される」基は、基の各置換可能な位置における好適な置換基を有してもよく、所与の構造中の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じであってもまたは異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物を形成するものである。本明細書において使用される際の「安定した」という用語は、化合物の生成、検出、および、特定の実施形態において、それらの回収、精製、および本明細書に開示される目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に曝されるときに実質的に変化されない化合物を指す。
「任意選択的に置換される」基の置換可能な炭素原子における好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４の直鎖状または分枝状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖状または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、ここで、各Ｒ°が、以下に規定されるように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、または５〜６員の飽和、部分的に不飽和の、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４つのヘテロ原子を有するアリール環であり、または上記の定義にかかわらず、Ｒ°の２つの独立した出現が、それらの介在原子と一緒になって、以下に定義されるように置換され得る、３〜１２員の飽和、部分的に不飽和の、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４つのヘテロ原子を有するアリール単環または二環を形成する。
Ｒ°（またはＲ°の２つの独立した出現をそれらの介在原子と合わせることによって形成される環）における好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ● ２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ● ３、−ＯＳｉＲ● ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ● 、−（Ｃ１〜４の直鎖状または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●が、非置換であるか、または「ハロ」が前にある場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員の飽和、部分的に不飽和の、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４つのヘテロ原子を有するアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子における好適な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
「任意選択的に置換される」基の飽和炭素原子における好適な二価の置換基には、以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｓ−が含まれ、ここで、Ｒ＊の各独立した出現が、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または非置換の５〜６員の飽和、部分的に不飽和の、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４つのヘテロ原子を有するアリール環から選択される。「任意選択的に置換される」基の隣接する置換可能な炭素に結合される好適な二価の置換基には：−Ｏ（ＣＲ＊ ２）２〜３Ｏ−が含まれ、ここで、Ｒ＊の各独立した出現が、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または非置換の５〜６員の飽和、部分的に不飽和の、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４つのヘテロ原子を有するアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基における好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２、または−ＮＯ２が含まれ、ここで、各Ｒ●が、非置換であるか、または「ハロ」が前にある場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員の飽和、部分的に不飽和の、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４つのヘテロ原子を有するアリール環である。
「任意選択的に置換される」基の置換可能な窒素における好適な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ；ここで、各Ｒ†が、独立して、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、または非置換の５〜６員の飽和、部分的に不飽和の、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４つのヘテロ原子を有するアリール環であり、または上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現が、それらの介在原子と一緒になって、非置換の３〜１２員の飽和、部分的に不飽和の、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４つのヘテロ原子を有するアリール単環または二環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基における好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２、または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●が、非置換であるか、または「ハロ」が前にある場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員の飽和、部分的に不飽和の、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４つのヘテロ原子を有するアリール環である。
本発明の別の実施形態は、１種以上の薬学的に許容できる担体および／または希釈剤と、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物である。
「薬学的に許容できる担体」および「薬学的に許容できる希釈剤」は、動物またはヒトに適切に投与されるとき、通常、有害反応を生じず、薬剤物質（すなわち、本発明の化合物）の媒体として用いられる、本発明の組成物の製剤に使用するのに十分な純度および品質を有する非治療的成分を意味する。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩も含まれる。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含む本発明の化合物の酸塩は、本化合物を好適な有機または無機酸と反応させ、薬学的に許容できる陰イオン塩形態をもたらすことによって得ることができる。陰イオン塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）塩が含まれる。
カルボン酸または他の酸性官能基を含む本発明の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製することができる。このような薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できる陽イオンを与える塩基で作製されてもよく、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に許容できる有機塩基から作製される塩を含む。
本発明は、様々な異性体およびその混合物も含む。本発明の特定の化合物は、様々な立体異性体で存在してもよい。立体異性体は、その空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含有することにより、鏡像が重なり合わない立体異性体対である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重なり合わない分子対の１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有することにより、鏡像として関連しない立体異性体である。「Ｒ」および「Ｓ」は、１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。キラル中心がＲまたはＳと定義されていないとき、純粋なエナンチオマーまたは両方の配置が混ざったもののいずれかが存在する。
「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマーの化合物を意味し、このような混合物は、光学活性を示さない；すなわち、偏光面を回転しない。
本発明の化合物は、異性体に特異的な合成により個々の異性体として調製されるか、または異性体混合物から分解されてもよい。従来の分解技術は、光学活性酸を用いて、異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成し（その後、分別結晶化および遊離塩基の再生が続く）、光学活性アミンを用いて、異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成し（その後、分別結晶化および遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを用いて、異性体対の異性体の各々のエステルまたはアミドを形成し（その後、クロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去が続く）、あるいは様々な周知のクロマトグラフィー法を用いて、出発材料または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分解することを含む。
開示される化合物の立体化学が、構造によって命名または表現されるとき、命名または表現される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％の純度である。単一のエナンチオマーが、構造によって命名または表現されるとき、命名または表現されるエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％光学的に純粋である。重量基準での光学純度パーセントは、存在するエナンチオマーの重量を、存在するエナンチオマーとその光学異性体の重量を合わせた重量で除算した比率である。
「シス」は、同じ側を意味する。「トランス」は、反対側を意味する。「シス」という表記は、２つの置換基が、「上−上（ｕｐ−ｕｐ）」または「下−下（ｄｏｗｎ−ｄｏｗｎ）」の関係を有する場合に使用される。「トランス」という表記は、２つの置換基が、「上−下（ｕｐ−ｄｏｗｎ）」または「下−上（ｄｏｗｎ−ｕｐ）」の関係を有する場合に使用される。通常、互いに「シス」である２つの置換基は、分子の同じ側に配置される。「シス」という用語が、縮合、飽和または部分的に飽和した環系に関して使用される場合、この用語は、共通の環原子に結合される２つの原子がシス置換基であることを示すことが意図される。例えば、
Figure 0006691157
は、以下の構造式で表される部分のシスジアステレオマーである。
Figure 0006691157
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効量で対象に投与する工程を含む、対象のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患を治療または予防する方法も提供する。
「テトラサイクリン応答性の疾病または疾患」は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与によって、治療、予防または改善することができる疾病または疾患を指す。テトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、感染症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化、角膜潰瘍、肺気腫、関節炎、骨粗鬆症、変形性関節症、多発性硬化症、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚および眼疾患、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、前立腺炎、腫瘍増殖および浸潤、転移、糖尿病、糖尿病タンパク尿、びまん性汎細気管支炎；大動脈または血管動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨、軟骨退化、マラリヤ、老化、糖尿病、血管発作、神経変性疾患、心疾患、若年性糖尿病、急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、および一般的な風邪を含む呼吸器感染症；ヴェグナー肉芽腫、好中球性皮膚症および疱疹状皮膚炎などの他の炎症性疾患、白血球破砕性血管炎、水疱型エリテマトーデス、膿疱性乾癬、持久性隆起性紅斑；白斑；円板状エリテマトーデス；壊疽性膿皮症；膿疱性乾癬；眼瞼炎、またはマイボーム腺炎；アルツハイマー病；加齢性黄斑変性症；急性および慢性胃腸炎および大腸炎；急性および慢性膀胱炎および尿道炎；急性および慢性皮膚炎；急性および慢性結膜炎；急性および慢性漿膜炎；尿毒症性心膜炎；急性および慢性胆嚢炎；嚢胞性線維症、急性および慢性膣炎；急性および慢性ブドウ膜炎；薬物反応；虫刺傷；火傷および日焼け、骨量疾患、急性肺障害、慢性肺疾患、虚血、脳卒中または虚血性脳卒中、皮膚の創傷、大動脈または血管動脈瘤、糖尿病性網膜症、脳出血、血管新生、およびテトラサイクリン化合物が有効であることが分かっている他の病態（例えば、それぞれが参照により本明細書に明示的に援用される米国特許第５，７８９，３９５号明細書；同第５，８３４，４５０号明細書；同第６，２７７，０６１号明細書および同第５，５３２，２２７号明細書を参照のこと）が含まれる。
さらに、任意の疾病または病態を治療するための方法は、一酸化窒素、金属プロテアーゼ、炎症性メディエータおよびサイトカイン、活性酸素種、走化性、リンパ球転換、遅延型過敏症、抗体産生、食作用、および食細胞の酸化的代謝を含む免疫応答の構成要素の発現および／または機能を調節することから利益を得られる。Ｃ−反応性タンパク、シグナル伝達経路（例えば、ＦＡＫシグナル伝達経路）の発現および／または機能、および／またはＣＯＸ−２およびＰＧＥ２産生の発現の増大を調節することから利益を得られる任意の疾病または病態を治療するための方法が包含される。血管新生の抑制から利益を得られる任意の疾病または病態を治療するための方法が包含される。
本発明の化合物を用いて、下痢、尿路感染症、創傷、蜂巣炎、および膿瘍を含む皮膚および皮膚組織の感染症、耳、鼻および咽喉の感染症、乳腺炎などの哺乳類および動物の重要な疾病を予防または治療することができる。さらに、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて腫瘍を治療するための方法も含まれる（ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｏｚｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８：６６８６−６６９０（１９８８））。
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な感染症には、以下に限定はされないが、皮膚感染症、胃腸感染症、尿路感染症、泌尿生殖器感染症、呼吸器感染症、鼻腔感染症、中耳炎、全身感染症、腹腔内感染症、腎盂腎炎、肺炎、細菌性膣炎、連鎖球菌性咽喉痛、慢性細菌性前立腺炎、婦人科感染症および骨盤内感染症、細菌性の性感染症、眼および耳の感染症、コレラ、インフルエンザ、気管支炎、にきび、乾癬、酒さ、膿痂疹、マラリヤ、梅毒および淋病を含む性感染症、レジオネラ症、ライム病、ロッキー山紅斑熱、Ｑ熱、発疹チフス、腺ペスト、ガス壊疽、院内感染、レプトスピラ症、百日咳、鼠径リンパ肉芽腫に関与する薬剤により引き起こされる炭疽および感染症、封入体結膜炎、またはオウム病が含まれる。感染症は、細菌性、真菌性、寄生性およびウイルス性感染症（他のテトラサイクリン化合物に耐性があるものを含む）であり得る。
一実施形態において、感染症は、呼吸器感染症である。特定の態様において、呼吸器感染症は、市中細菌性肺炎（ＣＡＢＰ）である。より特定の実施形態において、呼吸器感染症、例えば、ＣＡＢＰは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）から選択される細菌によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、皮膚感染症である。特定の態様において、皮膚感染症は、急性細菌性皮膚および皮膚組織感染症（ＡＢＳＳＳＩ）である。より特定の実施形態において、皮膚感染症、例えばＡＢＳＳＳＩは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｓ．アガラクチア（Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、大便連鎖球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）およびフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）から選択される細菌によって引き起こされる。
一実施形態において、感染症は、細菌（例えば、嫌気性菌または好気性菌）によって引き起こされ得る。
別の実施形態において、感染症は、グラム陽性菌によって引き起こされる。この実施形態の特定の態様において、感染症は、以下に限定はされないが、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）を含むバチルス綱（Ｂａｃｉｌｌｉ）；以下に限定はされないが、プロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐｐ．）、アクチノバクテリア属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）を含むアクチノバクテリア門（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、および以下に限定はされないが、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）を含むクロストリジウム綱（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）から選択されるグラム陽性菌によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｓ．アガラクチア（Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、大便連鎖球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）およびフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）から選択されるグラム陽性菌によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、グラム陰性菌によって引き起こされる。この実施形態の一態様において、感染症は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、他の腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、ステノトロフォモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、ブデロビブリオ（Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ）、酢酸菌、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）またはボルバキア（Ｗｏｌｂａｃｈｉａ）などのアルファ−プロテオバクテリアを含む、プロテオバクテリア門（Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）（例えば、ベータプロテオバクテリア（Ｂｅｔａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）およびガンマプロテオバクテリア（Ｇａｍｍａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ））によって引き起こされる。別の態様において、感染症は、シアノバクテリア、スピロヘータ、緑色硫黄細菌または緑色非硫黄細菌から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。この実施形態の特定の態様において、感染症は、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｃｅａｅ）（例えば、広域スペクトルβ−ラクタマーゼおよび／またはカルバペネマーゼを含むものを含む、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、バクテロイデス門（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）（例えば、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ））、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）（コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ））、パスツレラ科（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａｅ）（例えば、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ））、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）（例えば、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）（例えば髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ））、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、モラクセラ科（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）（例えば、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ））、プロテアエ（Ｐｒｏｔｅｅａｅ）の任意の種、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、およびカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。特定の実施形態において、感染症は、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、およびアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）からなる群から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、腸内連鎖球菌（Ｅ．ｈｉｒａｅ）、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ）、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、および大便連鎖球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）からなる群から選択される生物によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。
一実施形態において、感染症は、その感染過程の一環として細胞内に増殖する生物によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、リケッチア目（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ）；クラミジア門（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ）；クラミジア目（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｌｅｓ）；レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）；以下に限定はされないが、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）（例えば肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））；マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）（例えば、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ））を含むモリクテス綱（Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ）；およびスピロヘータ門（Ｓｐｒｉｏｃｈａｅｔａｌｅｓ）（例えばボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｓｐｐ．）およびトレポネマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐｐ．））からなる群から選択される生物によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、全教示内容が参照により本明細書に援用されるｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｔ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ａｇｅｎｔ／ａｇｅｎｔｌｉｓｔ−ｃａｔｅｇｏｒｙ．ａｓｐに記載される生物兵器防衛カテゴリーＡ（Ｃａｔｅｇｏｒｙ Ａ Ｂｉｏｄｅｆｅｎｓｅ）の生物によって引き起こされる。カテゴリーＡの生物の例には、以下に限定はされないが、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）（炭疽）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）（ペスト）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）（ボツリヌス中毒症）または野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）（野兎病）が含まれる。別の実施形態において、感染症は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）感染症である。「炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）感染症」には、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）またはセレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群の細菌の他のメンバーへの露出または露出の疑いから引き起こされるかまたはそれから生じる任意の状態、疾病、または疾患が含まれる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なさらなる感染症には、以下に限定はされないが、炭疽、ボツリヌス中毒症、腺ペスト、および野兎病が含まれる。
別の実施形態において、感染症は、全教示内容が参照により本明細書に援用されるｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｔ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ａｇｅｎｔ／ａｇｅｎｔｌｉｓｔ−ｃａｔｅｇｏｒｙ．ａｓｐに記載される生物兵器防衛カテゴリーＢ（Ｃａｔｅｇｏｒｙ Ｂ Ｂｉｏｄｅｆｅｎｓｅ）の生物によって引き起こされる。カテゴリーＢの生物の例には、以下に限定はされないが、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｐｐ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）Ｏ１５７：Ｈ７、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｐ．）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、ブドウ球菌エンテロトキシン（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ）Ｂ、リケッチア・プロワツェキイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、およびクリプトスポリジウム・パルバム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ）が含まれる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なさらなる感染症には、以下に限定はされないが、ブルセラ症、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、食中毒、鼻疽、類鼻疽、オウム病、Ｑ熱、および水系感染症が含まれる。
さらに別の実施形態において、感染症は、上記の１種または２種以上の生物によって引き起こされ得る。このような感染症の例には、以下に限定はされないが、腹腔内感染症（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のようなグラム陰性種とＢ．フラギリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）のような嫌気性菌との混合物であることが多い）、糖尿病足病変（連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、セラシア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）および腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、嫌気性菌の様々な組合せ）（Ｓ．Ｅ．Ｄｏｗｄ，ｅｔ ａｌ．，ＰｌｏＳ ｏｎｅ ２００８；３：ｅ３３２６、その全教示内容が参照により本明細書に援用される）および呼吸器疾患（特に、嚢胞性線維症のような慢性的感染症の患者−例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）プラス緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）またはインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、非定型病原体）、創傷および膿瘍（様々なグラム陰性およびグラム陽性菌、特にＭＳＳＡ／ＭＲＳＡ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｂ．フラギリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ））、および血流感染症（１３％が多菌性であった（Ｈ．Ｗｉｓｐｌｉｎｇｈｏｆｆ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００４；３９：３１１−３１７、全教示内容が参照により本明細書に援用される））が含まれる。
一実施形態において、感染症は、１種以上の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、テトラサイクリンまたは第１および第２世代のテトラサイクリン抗生物質（例えば、ドキシサイクリンまたはミノサイクリン）の任意のメンバーに耐性がある生物によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、メチシリンに耐性がある生物によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、バンコマイシンに耐性がある生物によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性がある生物によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、チゲサイクリンまたは任意の他のテトラサイクリン誘導体に耐性がある生物によって引き起こされる。特定の実施形態において、感染症は、チゲサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、β−ラクタムまたはセファロスポリン抗生物質に耐性がある生物あるいはペネムまたはカルバペネムに耐性がある生物によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、抗菌ペプチドまたはバイオシミラー治療処置に耐性がある生物によって引き起こされる。抗菌ペプチド（宿主防御ペプチドとも呼ばれる）は、自然免疫応答の進化的に保存された要素であり、全ての生物種に見られる。この場合、抗菌ペプチドは、陰イオン性ペプチド、直鎖陽イオン性α−ヘリカルペプチド、特定のアミノ酸に富んだ（すなわち、プロリン、アルギニン、フェニルアラニン、グリシン、トリプトファンに富んだ）陽イオン性ペプチド、ならびに、システインを含有し、ジスルフィド結合を形成する陰イオン性および陽イオン性ペプチドの類似体である任意の天然分子または任意の半／合成分子を指す。
別の実施形態において、感染症は、マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミン抗生物質、オキサゾリジノン、およびプレウロムチリンに耐性がある生物によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、ＰＴＫ０７９６（７−ジメチルアミノ、９−（２，２−ジメチル−プロピル）−アミノメチルサイクリン）に耐性がある生物によって引き起こされる。
別の実施形態において、感染症は、多剤耐性病原体（任意の２種以上の抗生物質に対して中程度または完全耐性を有する）によって引き起こされる。
さらなる実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、細菌感染症ではない。別の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、実質的に非抗菌性である。例えば、本発明の非抗菌性化合物は、当該技術分野において公知の測定法および／または実施例１５１に示される測定法によって測定した際に、約４μｇ／ｍｌを超えるＭＩＣ値を有し得る。別の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、抗菌性および非抗菌性の両方の効果を有する。
テトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、炎症過程関連状態（ＩＰＡＳ）に関連する疾病または疾患も含まれる。「炎症過程関連状態」という用語には、炎症または炎症性因子（例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、一酸化窒素（ＮＯ）、ＴＮＦ、インターロイキン、血漿タンパク質、細胞防御系、サイトカイン、脂質の代謝産物、プロテアーゼ、毒性基、接着分子など）が、異常な量、例えば、対象を変化させる、例えば、対象に利益を与えるのに有利であり得る量で含まれるかまたは存在する状態が含まれる。炎症過程は、生体組織の損傷に対する応答である。炎症の原因は、物理的損傷、化学物質、微生物、組織壊死、癌または他の因子に起因し得る。急性炎症は、短期間であり、数日しか続かない。しかしながら、より長く続く場合には、慢性炎症と呼ばれることがある。
ＩＰＡＳには、炎症性疾患が含まれる。炎症性疾患は、一般に、熱、発赤、腫れ、疼痛、および機能喪失によって特徴付けられる。炎症性疾患の原因の例には、以下に限定はされないが、微生物感染症（例えば、細菌感染症および真菌感染症）、物理的因子（例えば、火傷、放射線、および外傷）、化学的因子（例えば、毒素および腐食性物質）、組織壊死および様々なタイプの免疫学的反応が含まれる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な炎症性疾患の例には、以下に限定はされないが、変形性関節症、関節リウマチ、急性および慢性感染症（ジフテリアおよび百日咳を含む、細菌および真菌）；急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、および一般的な風邪を含む上気道感染症；急性および慢性胃腸炎および大腸炎；炎症性腸疾患；急性および慢性膀胱炎および尿道炎；脈管炎；敗血症；腎炎；膵炎；肝炎；紅斑性狼瘡；例えば、湿疹、皮膚炎、乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、および急性および慢性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患；急性および慢性結膜炎；急性および慢性漿膜炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎）；尿毒症性心膜炎；急性および慢性胆嚢；急性および慢性膣炎；急性および慢性ブドウ膜炎；薬物反応；虫刺傷；火傷（熱傷、化学火傷、および電気火傷）；および日焼けが含まれる。
ＩＰＡＳには、マトリックスメタロプロテアーゼ関連状態（ＭＭＰＡＳ）も含まれる。ＭＭＰＡＳには、異常な量のＭＭＰまたはＭＭＰ活性を特徴とする状態が含まれる。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なマトリックスメタロプロテアーゼ関連状態（「ＭＭＰＡＳ」）の例には、以下に限定はされないが、動脈硬化症、角膜潰瘍、肺気腫、変形性関節症、多発性硬化症（Ｌｉｅｄｔｋｅら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８、４４：３５〜４６；Ｃｈａｎｄｌｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７、７２：１５５〜７１）、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚および眼疾患、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、炎症性疾患、腫瘍増殖および浸潤（Ｓｔｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９３、９：５４１〜７３；Ｔｒｙｇｇｖａｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９８７、９０７：１９１〜２１７；Ｌｉら、Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｌｌｏｇ．１９９８、２２：８４〜８９））、転移、急性肺障害、脳卒中、虚血、糖尿病、大動脈または血管動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨および軟骨退化（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら、Ｂｏｎｅ １９９８，２２：３３〜３８；Ｒｙａｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９６、８：２３８〜２４７）が含まれる。他のＭＭＰＡＳには、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，４５９，１３５号明細書；同第５，３２１，０１７号明細書；同第５，３０８，８３９号明細書；同第５，２５８，３７１号明細書；同第４，９３５，４１２号明細書；同第４，７０４，３８３号明細書、同第４，６６６，８９７号明細書、および米国再発行特許ＲＥ３４，６５６号明細書に記載されるものが含まれる。
さらなる実施形態において、ＩＰＡＳには、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，９２９，０５５号明細書；および同第５，５３２，２２７号明細書に記載される疾患が含まれる。
テトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、ＮＯ関連状態に関連する疾病または疾患も含まれる。「ＮＯ関連状態」という用語には、一酸化窒素（ＮＯ）または誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）に関与するかまたはそれに関連する状態が含まれる。ＮＯ関連状態には、異常な量のＮＯおよび／またはｉＮＯＳを特徴とする状態が含まれる。好ましくは、ＮＯ関連状態は、本発明のテトラサイクリン化合物を投与することによって治療することができる。米国特許第６，２３１，８９４号明細書；同第６，０１５，８０４号明細書；同第５，９１９，７７４号明細書；および同第５，７８９，３９５号明細書に記載される疾患、疾病および状態も、ＮＯ関連状態として含まれる。これらの特許の各々の全内容が、参照により本明細書に援用される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なＮＯ関連状態に関連する疾病または疾患の例には、以下に限定はされないが、マラリヤ、老化、糖尿病、血管発作、神経変性疾患（アルツハイマー病およびハンチントン病）、心疾患（梗塞後の再かん流関連傷害）、若年性糖尿病、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、急性、反復性および慢性感染症（細菌感染症、ウイルス感染症および真菌感染症）；急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、および一般的な風邪を含む呼吸器感染症；急性および慢性胃腸炎および大腸炎；急性および慢性膀胱炎および尿道炎；急性および慢性皮膚炎；急性および慢性結膜炎；急性および慢性漿膜炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎）；尿毒症性心膜炎；急性および慢性胆嚢；嚢胞性線維症、急性および慢性膣炎；急性および慢性ブドウ膜炎；薬物反応；虫刺傷；火傷（熱傷、化学火傷、および電気火傷）；および日焼けが含まれる。
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、癌である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な癌の例には、全ての固形腫瘍、すなわち癌種、例えば、腺癌、および肉腫が含まれる。腺癌は、腺組織に由来する癌種、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌種である。肉腫には、細胞が胎生結合組織のような線維または均質物質に埋め込まれた腫瘍が広く含まれる。本発明の方法を用いて治療され得る癌種の例には、以下に限定はされないが、前立腺、乳房、卵巣、睾丸、肺、結腸および乳房の癌種が含まれる。本発明の方法は、これらの腫瘍タイプの治療に限定されず、任意の臓器系に由来する任意の固形腫瘍まで拡大される。治療可能な癌の例には、以下に限定はされないが、結腸癌、膀胱癌、乳癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、および様々な他の癌も含まれる。本発明の方法は、例えば、前立腺、乳房、腎臓、卵巣、睾丸、および結腸の癌増殖などの、腺癌における癌増殖も抑制する。一実施形態において、本発明の方法によって治療される癌には、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，１００，２４８号明細書；同第５，８４３，９２５号明細書；同第５，８３７，６９６号明細書；または同第５，６６８，１２２号明細書に記載されるものが含まれる。
あるいは、テトラサイクリン化合物は、癌の再発の可能性を防止または減少して、例えば、外科的切除または放射線治療後の残存癌を治療するのに有用であり得る。本発明による有用なテトラサイクリン化合物は、他の癌治療と比較して、実質的に毒性がないため特に有利である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、限定はされないが、化学療法などの標準的な癌治療と組み合わせて投与される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なテトラサイクリン応答性の状態の例には、精神神経疾患および神経変性疾患の両方を含む神経疾患、以下に限定はされないが、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する認知症（ピック病など）、パーキンソン病および他のびまん性レヴィー小体病、老年性認知症、ハンチントン病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上麻痺、てんかん、およびクロイツフェルト−ヤコブ病；高血圧症および睡眠障害などの自律神経機能障害、ならびに鬱病、統合失調症、統合失調性感情障害、コルサコフ精神病、躁病、不安障害、または恐怖性障害などの精神神経疾患；学習または記憶障害、例えば、記憶喪失または加齢による記憶障害、注意欠陥障害、気分変調性障害、大うつ病性障害、躁病、強迫性障害、精神活性物質の使用による障害、不安神経症、恐怖症、パニック障害、ならびに双極性情動障害、例えば、重度の双極性情動（気分）障害（ＢＰ−１）、双極性情動神経障害、例えば、片頭痛および肥満も含まれる。
さらなる神経障害には、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃおよびＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ）に挙げられるものが含まれ、その最新版の全体が参照により本明細書に援用される。
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、糖尿病である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な糖尿病には、以下に限定はされないが、若年性糖尿病、糖尿病、Ｉ型糖尿病、またはＩＩ型糖尿病が含まれる。さらなる実施形態において、タンパク質糖化は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与によって影響されない。別の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、限定はされないが、インスリン療法などの標準的な糖尿病治療と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、骨量疾患である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な骨量疾患には、対象の骨に障害が生じる疾患、および骨の形成、補修または再形成が有利である状態が含まれる。例えば、骨量疾患には、骨粗鬆症（例えば、骨強度および密度の減少）、骨折、外科的処置に関連する骨形成（例えば、顔面再建）、骨形成不全症（骨粗鬆症）、低ホスファターゼ血症、パジェット病、線維性骨異形成、大理石骨病、骨髄腫による骨疾患、および原発性副甲状腺機能亢進症に関連するような骨のカルシウムの欠乏が含まれる。骨量疾患には、骨の形成、補修または再形成が対象にとって有利である全ての状態ならびに本発明のテトラサイクリン化合物を用いて治療可能な対象の骨または骨格系に関連する全ての他の疾患が含まれる。さらなる実施形態において、骨量疾患には、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，４５９，１３５号明細書；同第５，２３１，０１７号明細書；同第５，９９８，３９０号明細書；同第５，７７０，５８８号明細書；米国再発行特許ＲＥ３４，６５６号明細書；米国特許第５，３０８，８３９号明細書；同第４，９２５，８３３号明細書；同第３，３０４，２２７号明細書；および同第４，６６６，８９７号明細書に記載されるものが含まれる。
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、急性肺障害である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な急性肺障害には、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ポンプ後症候群（ＰＰＳ）、および外傷が含まれる。外傷には、外因性の因子または事象によって生じる生体組織に対する何らかの損傷が含まれる。外傷の例には、以下に限定はされないが、挫滅外傷、硬質表面との接触、あるいは肺に対する切断または他の損傷が含まれる。
本発明のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、慢性肺疾患も含まれる。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な慢性肺疾患の例には、以下に限定はされないが、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺気腫が含まれる。さらなる実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な急性および／または慢性肺疾患には、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，９７７，０９１号明細書；同第６，０４３，２３１号明細書；同第５，５２３，２９７号明細書；および同第５，７７３，４３０号明細書に記載されるものが含まれる。
さらに別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中である。
さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、上述したものならびに参照により本明細書に援用される米国特許第６，２３１，８９４号明細書；同第５，７７３，４３０号明細書；同第５，９１９，７７５号明細書および同第５，７８９，３９５号明細書に記載されるような疾患を治療することができる。
さらに他の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、疼痛、例えば、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛を治療することができる。疼痛は、急性または慢性のいずれかであり得る。
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、皮膚の創傷である。本発明は、急性外傷（例えば、切傷、火傷、擦傷など）に対する上皮化組織（例えば、皮膚、粘膜）の治癒反応を改善するための方法も提供する。本方法は、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、上皮化組織が急性創傷を治癒する能力を改善することを含む。本方法は、治癒組織のコラーゲン蓄積速度を速めることができる。本方法は、ＭＭＰのコラーゲン分解および／またはゼラチン分解活性を低下させることによって、上皮化組織のタンパク質分解活性を低下させることもできる。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩は、皮膚の表面に（例えば、局所的に）投与される。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、皮膚の創傷、ならびに、例えば、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，８２７，８４０号明細書；同第４，７０４，３８３号明細書；同第４，９３５，４１２号明細書；同第５，２５８，３７１号明細書；同第５，３０８，８３９号明細書、同第５，４５９，１３５号明細書；同第５，５３２，２２７号明細書；および同第６，０１５，８０４号明細書に記載されるような他の疾患を治療する。
さらに別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、対象（例えば、大動脈または血管動脈瘤を有するか、またはそのリスクのある対象など）の血管組織における大動脈または血管動脈瘤である。テトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩は、血管動脈瘤のサイズを減少させるのに有効であり得るかまたは動脈瘤が予防されるように、血管動脈瘤の発現前に対象に投与され得る。一実施形態において、血管組織は、動脈、例えば、大動脈、例えば、腹部大動脈である。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，０４３，２２５号明細書および同第５，８３４，４４９号明細書に記載される疾患を治療する。
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に開示される本発明の方法において、単独でまたは１種以上の治療剤と組み合わせて用いることができる。
別の治療剤または治療「と組み合わせる」という文言には、単一の組合せの剤形または複数の個別の剤形のいずれかでの、テトラサイクリン化合物の、他の治療剤または治療との同時投与、最初にテトラサイクリン化合物を投与した後、他の治療剤または治療を施すこと、および他の治療剤の投与または治療を最初に行った後、テトラサイクリン化合物を投与することが含まれる。
他の治療剤は、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患の症状を治療、予防または減少させることが当該技術分野において知られている任意の薬剤であり得る。さらなる治療剤の選択は、治療される特定のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患に基づいて行われる。このような選択は、治療医の知識の範囲内である。さらに、他の治療剤は、テトラサイクリン化合物の投与と組み合わせて投与されると、患者に利益のある任意の薬剤であり得る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、単独でまたは１種以上の抗生物質および／または免疫調節剤（例えば、デオキシコール酸、マクロカイン（Ｍａｃｒｏｋｉｎｅ）、アバタセプト、ベラタセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ゴリムマブ、およびＦＫＢＰ／シクロフィリン／カルシニューリン：タクロリムス、シクロスポリン、ピメクロリムス）と組み合わせて用いることができる。
本明細書において使用される際、「対象」という用語は、治療または予防を必要としている哺乳類、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。通常、対象は、特定の治療を必要としているヒトである。
本明細書において使用される際、「治療する」または「治療」という用語は、所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を得ることを指す。この効果には、以下の結果のうちの１つ以上を部分的または実質的に得ることが含まれ得る：疾病、疾患または症候群の程度を部分的または完全に減少させること；疾患に関連する臨床症状または指標を向上または改善すること；疾病、疾患または症候群の進行の可能性を遅延、抑制または減少させること。
本明細書において使用される際、「予防する」または「予防」は、疾病、疾患または症候群の発病または発現の可能性を減少させることを指す。
「有効量」は、対象における所望の生物学的応答を引き起こす活性化合物薬剤の量を意味する。一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
本発明は、本発明の化合物の１種以上と、任意選択の薬学的に許容できる担体とを混合することを含む、組成物を作製するための方法をさらに含み；従来の製薬技術を含む、このような方法から得られる組成物を含む。
本発明の組成物は、閉塞、静脈内（ボーラスと注入の両方）、吸入、および注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、または非経口）を用いるかまたは用いない眼内、経口、経鼻、経皮、局所製剤を含む。本組成物は、眼内、経口、鼻腔内、舌下、非経口、または直腸内、あるいは吸入または吹送投与のための錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、リポソーム、イオン交換樹脂、滅菌点眼剤、または眼内送達器具（即時放出、徐放、または持続放出を促進するコンタクトレンズなど）、非経口溶液または懸濁液、計量エアロゾルまたは液体スプレー、点滴薬、アンプル、自動注入器具、または坐薬などの投薬単位であってよい。
経口投与に好適な本発明の組成物には、丸薬、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、徐放、および持続放出製剤を含む）、顆粒および粉末などの固体形態；ならびに溶液、シロップ、エリキシル剤、乳剤、および懸濁液などの液体形態が含まれる。眼内投与に有用な形態には、滅菌溶液または眼内送達器具が含まれる。非経口投与に有用な形態には、滅菌溶液、乳剤、および懸濁液が含まれる。
本発明の組成物は、１週間に１回または１カ月に１回の投与に好適な形態で投与されてもよい。例えば、活性化合物の不溶性塩を、筋肉内注射用のデボー製剤（例えば、デカン酸塩）を提供するかまたは点眼投与用溶液を提供するように適合させてもよい。
本発明の組成物を含有する剤形は、治療効果を与えるのに必要な有効量の活性成分を含有する。本組成物は、約５，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ（好ましくは、約１，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ）の本発明の化合物またはその塩形態を含有してもよく、選択される投与形態に好適な任意の形態へと構成されてもよい。本組成物は、１日当たり約１〜約５回投与され得る。連日投与または後の周期的投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）が用いられ得る。
経口投与については、本組成物は、例えば、５００〜０．５ミリグラムの活性化合物を含有する錠剤またはカプセルの形態であるのが好ましい。用量は、治療される特定の患者に関連する因子（例えば、年齢、体重、食事、および投与時間）、治療される病態の重症度、用いられる化合物、投与形態、および製剤の濃度に応じて異なる。
経口組成物は、均質な組成物として配合されるのが好ましく、活性成分は、混合物全体に均一に分散され、等量の本発明の化合物を含有する投薬単位へと容易に細かく分けることができる。好ましくは、本組成物は、本発明の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）を、１種以上の任意選択的に存在する医薬担体（でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、流動促進剤、結合剤、および崩壊剤など）、１種以上の任意選択的に存在する不活性医薬賦形剤（水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤、およびシロップなど）、１種以上の任意選択的に存在する従来の錠剤化成分（コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、および様々なゴムのいずれかなど）、および任意選択の希釈剤（水など）と混合することによって調製される。
結合剤には、でんぷん、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースおよびベータ−ラクトース）、コーンシロップならびに天然および合成ゴム（例えば、アカシアおよびトラガカント）が含まれる。崩壊剤には、でんぷん、メチルセルロース、寒天、およびベントナイトが含まれる。
錠剤およびカプセルは、有利な経口投薬単位形態である。錠剤は、標準的な技術を用いて、糖衣をかけられるかまたはフィルムコートされてもよい。錠剤はまた、長期間の制御放出治療効果を与えるためにコートまたは他の方法で複合されてもよい。剤形は、内側投薬および外側投薬成分を含んでもよく、外側成分は、内側成分を覆う外皮の形態である。２つの成分は、胃中での分解に耐性があり（例えば、腸溶性層）、内側成分が十二指腸中に無傷で通過することが可能な層あるいは放出を遅延または持続させる層によってさらに分離されてもよい。様々な腸溶性および非腸溶性層またはコーティング材料（ポリマー酸、シェラック、アセチルアルコール、および酢酸セルロースまたはそれらの組合せなど）が用いられ得る。
本発明の化合物はまた、徐放組成物を介して投与されてもよく；本組成物は、本発明の化合物および生物分解性徐放担体（例えば、ポリマー担体）または薬学的に許容できる非生物分解性徐放担体（例えば、イオン交換担体）を含む。
生物分解性および非生物分解性徐放担体は、当該技術分野において周知である。生物分解性担体を用いて、活性剤を保持し、好適な環境（例えば、水性、酸性、塩基性など）において徐々に分解／溶解して、活性剤を放出する粒子またはマトリックスを形成する。このような粒子は、体液中で分解／溶解して、活性化合物を中に放出する。粒子は、好ましくは、ナノ粒子またはナノ乳剤（例えば、直径が約１〜５００ｎｍの範囲、好ましくは直径が約５０〜２００ｎｍ、最も好ましくは直径が約１００ｎｍ）である。徐放組成物を調製する方法において、徐放担体および本発明の化合物を、まず、有機溶媒に溶解または分散させる。得られた混合物を、任意選択の表面活性剤を含有する水溶液に添加して、乳剤を生成する。次に、有機溶媒を乳剤から蒸発させて、徐放担体と本発明の化合物とを含有する粒子のコロイド懸濁液を得る。
本明細書に開示される化合物は、水溶液、好適に風味付けしたシロップ、水性または油懸濁液、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油により風味付けした乳剤などの液体形態、あるいはエリキシル剤または同様の医薬品媒体で、経口投与または注射のために組み込まれ得る。水性懸濁液用の好適な分散剤または懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、およびゼラチンなどの合成および天然ゴムが含まれる。好適に風味付けした懸濁化剤または分散剤の液体形態には、合成および天然ゴムも含まれていてもよい。非経口投与については、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、一般に好適な防腐剤を含有する等張製剤が用いられる。
化合物は、注射によって非経口投与されてもよい。非経口製剤は、適切な不活性液体担体に溶解されるかまたはそれと混合された活性成分からなり得る。許容できる液体担体は、通常、水性溶媒および溶解または防腐を助けるための他の任意選択の成分を含む。このような水性溶媒には、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水が含まれる。他の任意選択の成分には、植物油（ラッカセイ油、綿実油、およびゴマ油など）、および有機溶媒（ソルケタール、グリセロール、およびホルミルなど）が含まれる。滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化剤として用いられてもよい。非経口製剤は、活性成分を液体担体に溶解または懸濁させることによって調製され、それによって、最終的な投薬単位が、０．００５〜１０重量％の活性成分を含有する。他の添加剤には、防腐剤、等張化剤、可溶化剤、安定剤、および鎮痛剤が含まれる。注射可能な懸濁液が調製されてもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが用いられてもよい。
本発明の化合物は、好適な鼻腔内媒体を用いて鼻腔内投与されてもよい。
別の実施形態において、本発明の化合物は、吸入によって肺に直接投与されてもよい。
本発明の化合物はまた、好適な局所経皮媒体または経皮パッチを用いることによって、局所投与または強化されてもよい。
眼内投与については、本組成物は、眼科用組成物の形態であるのが好ましい。眼科用組成物は、好ましくは、点眼製剤として配合され、眼への投与を容易にするために適切な容器（例えば、好適なピペットを備えたスポイト）に充填される。好ましくは、本組成物は、精製水を用いて、滅菌されており、かつ水性である。本発明の化合物に加えて、眼科用組成物は、ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどの界面活性剤；ｂ）通常、約０．０５〜約５．０％（重量／体積）の範囲の濃度の、セルロース、セルロース誘導体などの増粘剤、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルポリマー、およびポリビニルピロリドン；ｃ）（窒素を含み、かつＦｅなどの酸素を含まない吸収剤を任意選択的に含む容器に本組成物を貯蔵する代わりにまたはそれに加えて）、約０．００００５〜約０．１％（重量／体積）の濃度の、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、またはブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤；ｄ）約０．０１〜０．５％（重量／体積）の濃度のエタノール；およびｅ）等張剤、緩衝液、防腐剤、および／またはｐＨ調整剤などの他の賦形剤のうちの１つ以上を含有してもよい。眼科用組成物のｐＨは、４〜８の範囲内であるのが望ましい。
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１つ以上のさらなる薬剤を含む。他の治療剤は、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患の症状を治療、予防または減少させることのできる薬剤であってよい。あるいは、他の治療剤は、本発明のテトラサイクリン化合物と組み合わせて投与されると、患者に利益のある任意の薬剤であり得る。
本発明を、その実施形態の例を参照して特に示し説明してきたが、当業者には、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱せずに、形態および詳細の様々な変更を行うことができることが理解されよう。
例示
以下の略語は、本出願全体を通して用いられる。
Figure 0006691157
本明細書に記載される化合物を、以下のスキームにしたがって合成した。以下に示される特定の手法および化合物は、限定的であることは意図されていない。本明細書におけるスキーム中の化学構造は、同じ変数名（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）によって特定されているか否かにかかわらず、本明細書における化合物の式中の対応する位置の化学基の定義と整合するように規定される変数（部分、原子など）を示す。別の化合物の合成に使用するための化合物構造中の化学基の適合性は、当業者の知識の範囲内である。
本明細書のスキームに明示的に示されていない経路内のものを含む、本明細書に記載される化合物を合成するさらなる方法およびそれらの合成手順は、当該技術分野における通常の技術を有する化学者の手段の範囲内である。該当する化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基方法（保護および脱保護）は、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｌａｒｏｃｋ Ｒ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｇｒｅｅｎｅ，ＴＷ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｆｉｅｓｅｒ，Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＰａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）およびそれらのその後の改訂版に記載されているものを含む。
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム１にしたがって調製した。
Figure 0006691157
アルデヒドＳ１−１（１２．１６ｇ、４３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量、米国特許第７，７６３，３７３５号明細書を含む文献の手順にしたがって調製された）と、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（６．２７ｇ、５１．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）と、ＣｕＳＯ４（４．８２ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ、０．７当量）との混合物に、窒素下で無水トルエン（８５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で一晩加熱し、次に室温に冷まし、水（１３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ、次に２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。５％→１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１−２−２が高粘度の黄色の油（１５．２９ｇ、９２％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１ Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２ Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，３ Ｈ），５．３７（ｓ，２ Ｈ），１．２６（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５．０２，３８７．０５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＺｎＣｌ２（５．２２ｍＬ、ＭｅＴＨＦ中１．９Ｍ、９．９２ｍｍｏｌ、０．２５当量）の溶液に、内部温度を−５８℃未満に保ちながら、ＭｅＬｉ（６．６１ｍＬ、ＤＥＭ中３．０Ｍ、１９．８４ｍｍｏｌ、０．５当量）の溶液を添加した。塩化ビニルマグネシウム溶液（３７．２ｍＬ、ＴＨＦ中１．６Ｍ、５９．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を−５２℃未満で添加した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイミンＳ１−２−２（１５．２９ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１時間にわたって、内部温度を−７６℃未満に保ちながら、カニューレを介して滴下して添加した。得られた反応溶液を、さらに１時間にわたって−７８℃で撹拌し、クエン酸水溶液（８０ｍＬの水中８ｇ）でクエンチして、内部温度を−３℃に上昇させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、次に３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。３０％→３８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１−３−２（１５．４６ｇ）が主要なジアステレオマーとして得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．４３（ｍ，２ Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，３ Ｈ），５．９６−５．８８（ｍ，１ Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１７．７ Ｈｚ，１ Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１ Ｈ），５．２８（ｓ，２ Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１ Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１ Ｈ），１．２３（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３．０５，４１５．０５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
メタノール（１２２ｍＬ）中の化合物Ｓ１−３−２（１５．４６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、濃塩酸水溶液（６．２３ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。室温で５０分後、出発材料の消費がＬＣ／ＭＳによって示された。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）とに分液した。有機相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗生成物Ｓ１−４−ｂが得られ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０９．０７、３１１．０４（Ｍ＋Ｈ）、それを次の工程にそのまま用いた。
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の上記の中間体Ｓ１−４−ｂ、ＮａＩ（５６０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、０．１当量）とＫ２ＣＯ３（１２．９ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、２．５当量）との混合物に、臭化アリル（１４．６ｍＬ、１６８．３ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。得られた反応混合物を６５℃で一晩加熱した。次に、さらなる臭化アリル（７ｍＬ、８０．７ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。得られた反応混合物を６５℃で一晩加熱し、室温に冷ました。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄した。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。１％→１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１−４−２（１１．３２ｇ、３工程で７４％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７−７．４５（ｍ，２ Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，３ Ｈ），６．０２−５．９４（ｍ，１ Ｈ），５．８４−５．７３（ｍ，２ Ｈ），５．３０（ｓ，２ Ｈ），５．３１−５．２８（ｍ，１ Ｈ），５．２４−５．１６（ｍ，３ Ｈ），５．１４−５．１１（ｍ，２ Ｈ），４．６０−４．５９（ｍ，１ Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．６ Ｈｚ，２ Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．６ Ｈｚ，２ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８９．１６，３９１．１５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の臭化物Ｓ１−４−２（１１．３２ｇ、２９．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ターボグリニャール溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ、２６．８ｍＬ、３４．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）を約−１０℃で滴下して添加した。得られた反応溶液をその温度で３０分間撹拌し、冷浴を除去した。反応物を０℃まで温め、次に、−３０℃に冷却した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−メトキシ−２−フルアルデヒド（４．４０ｇ、３４．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、−３０℃〜−４０℃で１０分間かけて添加した。得られた反応混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、−１５℃まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ、次に５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。１％→２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１−５−２（約１：１のジアステレオマー）が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７．２５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
前の工程からの生成物Ｓ１−５−２を６０ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（５．５７ｍＬ、３１．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＢＨＴ（約１００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、０．０１６当量）を添加した。混合物を真空にかけ、次に、窒素を充填した。この脱気手順を４回繰り返した。次に、反応混合物を９２℃で２３時間撹拌したところ、中間体Ｓ１−６−２が得られた。反応溶液を室温に冷ました。酢酸エチル（１２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１２．９７ｍＬ、９３．０６ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。ＴＦＡＡ（６．４７ｍＬ、４６．５３ｍｍｏｌ、１．６当量）を５分間にわたって０〜４℃で添加した。０℃で３５分間撹拌した後、さらなるＴＦＡＡ（１．４ｍＬ、１０．０７ｍｍｏｌ、０．３５当量）を０〜４℃で添加し、反応物を０℃でさらに３０分間撹拌した。水（１２０ｍＬ）を反応物に添加した。５分間撹拌した後、２つの層を分離した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、５％→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、所望の生成物Ｓ１−７−２（約３：１のジアステレオマー、１０．８ｇ、３工程で８６％）が淡褐色の固体として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．２４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
上記の化合物Ｓ１−７−２をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を−３０℃に冷却した。ＤＣＭ（１Ｍ、２９．８３ｍＬ、２９．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）中のＢＣｌ３の溶液を−２０℃〜−３０℃で添加した。同じ温度で４０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｍ、０．５当量）中のさらなるＢＣｌ３を−２０℃〜−３０℃で添加した。同じ温度で３０分間撹拌した後、反応物を、２０％のＫ３ＰＯ４・７Ｈ２Ｏ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を約１００ｍＬまで濃縮し、それにＴＦＡ（９．６ｍＬ、１２４．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。得られた暗褐色の反応溶液を室温で１．５時間撹拌した。２０％のＫ３ＰＯ４水溶液（２５０ｍＬ）を添加して、ｐＨを約８に調整した。２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物Ｓ１−８−２が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．２１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
前の工程からの粗生成物Ｓ１−８−２をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を氷／水浴で冷却した。２，６−ルチジン（４．６２ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ、１．６当量）を反応混合物に添加した後、ＴＢＳＯＴｆ（７．４２ｍＬ、３２．３２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。１５分間撹拌した後、冷浴を除去した。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。反応物を水でクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を１％→１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、薄いオレンジ色の固体が得られ、次に、それをヘキサン（５０ｍＬ）とともに一晩撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを高真空下で乾燥させたところ、所望の生成物Ｓ１−９−２（７．０７ｇ、２工程で５３％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６−７．４４（ｍ，２ Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，３ Ｈ），６．８７−６．８３（ｍ，１ Ｈ），６．０３−６．００（ｍ，１ Ｈ），５．７３−５．６３（ｍ，２ Ｈ），５．３０（ｓ，２ Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，２ Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，２ Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，４ Ｈ），２．８７−２．６６（ｍ，３ Ｈ），０．７８（ｓ，９ Ｈ），０．２０（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５．３３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｐｄ（ｄｂａ）２（９８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、０．１当量）とＤＰＰＢ（７３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、０．１当量）との混合物をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。得られた反応溶液を室温で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のエノンＳ１−９−２（９１５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１当量）および２−メルカプト安息香酸（３４３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に添加した。得られたオレンジ色の反応溶液を、三夜にわたって、窒素下で、室温で撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ、次に２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。１％→３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１−９−４（１９６ｍｇ、２３％）がＳＭ（１３８ｍｇ、１５％）およびジ−脱アリル化（ｄｉ−ｄｅａｌｌｙｌａｔｉｏｎ）生成物（２３９ｍｇ、３１％）とともに得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０−７．４６（ｍ，２ Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，３ Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），６．０９（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，１．８ Ｈｚ，１ Ｈ），５．８５−５．８４（ｂｒ ｍ，１ Ｈ），５．３５（ｓ，２ Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．４２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．７８（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），０．７６（ｓ，９ Ｈ），０．１４（ｓ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９５．２４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ１−９−４（１９６ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣＨＯ（水中３７重量％、８８μＬ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＯＡｃ（３４μＬ、０．５９４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＳＴＡＢ（１２６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、さらなるＳＴＡＢ（０．５当量）を添加した。得られた反応物を室温で一晩撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ、次に１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。１％→１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１−９−５（１５５ｍｇ、７７％）が白色の泡状固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．４４（ｍ，２ Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，３ Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，１ Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），５．７３−５．６３（ｍ，１ Ｈ），５．３０（ｓ，２ Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，１ Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，２ Ｈ），２．８３−２．７１（ｍ，３ Ｈ），２．２７（ｓ，３ Ｈ），０．７８（ｓ，９ Ｈ），０．２０（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０９．２４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
メタノール（３０ｍＬ）中の化合物Ｓ１−３−２（３．９３ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、濃塩酸水溶液（１．５９ｍＬ、１９．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で４０分間撹拌したところ、中間体Ｓ１−４−ｂが得られた。反応溶液を０℃に冷却した。ＮａＯＡｃ（２．４４ｇ、２９．７７ｍｍｏｌ、３．１３当量）、アセトアルデヒド（４．７５ｍＬ、８４．６４ｍｍｏｌ、８．９当量）およびピコリン−ボラン（２．００ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、１．９７当量）を連続して添加した。得られた反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、次に、溶媒を蒸発させた。残渣に、濃塩酸水溶液（３．３８ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液をＭＴＢＥで抽出し、有機相を廃棄した。水層に、トルエン（４０ｍＬ）、続いて、ＮａＯＨ水溶液（６Ｎ、７．９ｍＬ）を添加して、水層のｐＨ＝約９になるようにした。有機相を分離し、水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。０％→２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１−４−３（３．０９ｇ、８９％）が無色の液体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６−７．４４（ｍ，２ Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，３ Ｈ），６．０５−５．９７（ｍ，１ Ｈ），５．２９（ｓ，２ Ｈ），５．２９−５．２１（ｍ，２ Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，２ Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２ Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６５．１７，３６７．１７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１−９−３を、４２％の全収率で、イソオキサゾールＳ１−４−３（３．０９ｇ）から化合物Ｓ１−９−２と同じ合成順序（フルアルデヒドへの付加、ディールス・アルダー、酸化、ＢＣｌ３オキソ架橋開環およびＴＢＳ保護）を用いて調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４−７．４３（ｍ，２ Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，３ Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，１ Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），５．２８（ｓ，２ Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），２．９１−２．５６（ｍ，７ Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，６ Ｈ），０．７８（ｓ，９ Ｈ），０．２１（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１１．３４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のＺｎＣｌ２（１２．１３ｍＬ、ＭｅＴＨＦ中１．８５Ｍ、２２．４４ｍｍｏｌ、０．２７５当量）の溶液に、ＭｅＬｉ（１３．６ｍＬ、ＤＥＭ中３．０Ｍ、４０．８０ｍｍｏｌ、０．５当量）の溶液を、内部温度を−５５℃未満に保ちながら添加した。塩化ビニルマグネシウム溶液（７６．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．６Ｍ、１２２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を−６１℃未満で添加した。ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のイミンＳ１−２−１（２５ｇ、８１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量、Ｓ１−２−２に使用されるのと同様の手順によってＳ１−１−１から調製された）の溶液を、１時間２０分にわたって、内部温度を−７４℃未満に保ちながら、カニューレを介して滴下して添加した。得られた反応溶液を−７８℃でさらに３５分間撹拌し、クエン酸水溶液（１２５ｍＬの水中１２．５ｇ）でクエンチして、内部温度を−３５℃に上昇させた。得られた混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物Ｓ１−３−１（ｄｒ＝約９９．３：０．７）が定量的収率で淡黄色の油として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２−７．３３（ｍ，５ Ｈ），５．９６−５．８７（ｍ，１ Ｈ），５．９２（ｓ，１ Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，１ Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１ Ｈ），５．２２（ｓ，２ Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１．２，６．１ Ｈｚ，１ Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１ Ｈ），１．２３（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３５．２０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
メタノール（２００ｍＬ）中の上記の粗材料Ｓ１−３−１の溶液に、濃塩酸水溶液（１３．７ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ、２．０１当量）を１０〜１５℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌したところ、第１級アミン中間体Ｓ１−４−ａが得られた。反応溶液を０℃に冷却した。次に、ＮａＯＡｃ（２０．０８ｇ、２４４．８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびピコリン−ボラン（８．３７ｇ、８１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を連続して添加した。次に、ＥｔＯＨ（５０重量％、８．１５ｍＬ、８１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）中のアセトアルデヒドの溶液を滴下して添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間５０分撹拌した。塩酸水溶液（１Ｎ、２８０ｍＬ）を添加し、次に、溶媒を蒸発させた。残渣に、塩酸水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で抽出し、有機相を廃棄した。ＮａＯＨ水溶液（６Ｎ、５８ｍＬ）を用いてｐＨ＝約８になるまで水層を塩基性化した。得られた混合物をトルエン（３００ｍＬ、次に１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。５％→３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望のモノエチルアミン中間体（１５．２４ｇ、２工程で７２％）が黄色の油として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３−７．３１（ｍ，５ Ｈ），５．９１−５．８２（ｍ，１ Ｈ），５．７９（ｓ，１ Ｈ），５．３１−５．２２（ｍ，２ Ｈ），５．２２（ｓ，２ Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，２ Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５９．１４（Ｍ＋Ｈ）．
ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中の上記のモノエチルアミン（１５．２４ｇ、５９．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣＨＯ（１３．２ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した後、ＨＯＡｃ（６．７５ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ、２当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３２０ｍＬ）のゆっくりとした添加によってクエンチした。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、次に１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０％→２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１−４−１（１５．８９ｇ、９９％）が淡黄色の油として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４−７．３３（ｍ，５ Ｈ），５．９８−５．８９（ｍ，１ Ｈ），５．７８（ｓ，１ Ｈ），５．３０−５．２４（ｍ，２ Ｈ），５．２４（ｓ，２ Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，２ Ｈ），２．２２（ｓ，３ Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３．１５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ＤＭＥ（２９．８ｍＬ）中のイソオキサゾールＳ１−４−１（１４．８８ｇ、５４．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ（０．９７Ｍ、８１．６７ｍＬ、７９．２２ｍｍｏｌ、１．４５当量）中のＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの溶液を、１０分間にわたって−５℃〜−２℃で添加した。得られた反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次に、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（６５ｍＬ）中のフルアルデヒド（１０．３４ｇ、８１．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、２５分間にわたって−７１℃未満でカニューレを介して反応混合物に滴下して添加した。得られた反応混合物を３．５時間にわたって−１７℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物Ｓ１−５−１（約１：１のジアステレオマー）をさらに精製せずに次の反応にそのまま用いた。
Figure 0006691157
化合物Ｓ１−９−１を、５工程で２６％の収率で、粗付加生成物Ｓ１−５−１から化合物Ｓ１−９−２と同じ合成順序（ディールス・アルダー、酸化、ＢＣｌ３オキソ架橋開環およびＴＢＳ保護）を用いて調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．４３（ｍ，２ Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，３ Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１ Ｈ），６．０６−６．０３（ｍ，１ Ｈ），５．２９（ｓ，２ Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１ Ｈ），２．８４−２．６３（ｍ，５ Ｈ），２．２８（ｓ，３ Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ），０．７８（ｓ，９ Ｈ），０．２０（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９７．１８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム２にしたがって調製した。
Figure 0006691157
アゼチジン（８．３１ｇ、８８．８２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）および水酸化ナトリウム（３．３７５ｇ、８４．３８ｍｍｏｌ）を、氷水浴で冷却しながら、２５ｍＬのエタノール中で混合した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、１０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。別のフラスコ中で、アリルアルコール１（３．４２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１．９４ｇ、１９．２４ｍｍｏｌ、１．３当量）をジクロロメタン（３４ｍＬ）に溶解させた。溶液を−２０〜−１５℃に冷却した。この温度で、ＭｓＣｌ（２．０３ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。添加後、反応混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。上記のアゼチジン遊離塩基（６当量）を、２０分間で、−２０℃で反応混合物に添加した。添加後、反応混合物を、週末にかけて冷凍庫に入れた。水（１００ｍＬ）を添加した。混合物を、セライトのパッドを通してろ過した。有機層を分離し、濃縮したところ、５ｇの粗生成物が得られた。粗生成物を３５ｍｌの酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を塩酸水溶液（１Ｎ、２０ｍＬおよび０．５Ｎ、１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた水溶液を１０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、次に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１５ｍＬ）を用いて塩基性化した。混合物をＭＴＢＥ（３０ｍＬおよび２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を水および塩水で洗浄し、濃縮したところ、２．２ｇの生成物が得られた。この生成物を１０ｇのシリカゲルカラムに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチル（２：１、１５０ｍＬ）で溶離したところ、１．６ｇの生成物２−２−１が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．３０（ｍ，５ Ｈ），５．７８（ｓ，１ Ｈ），５．７５−５．６６（ｍ，１ Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，１ Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８．７２ Ｈｚ，１ Ｈ），５．２２（ｓ，２ Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝８．２４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．２１（ｍ，４ Ｈ），２．０６（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７１．１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物２−２−１（１．６ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を１６ｍＬのＴＨＦに溶解させ、液体窒素／エタノール浴を用いて−１００℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．８４ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を−１０１℃〜−９９℃で添加したところ、金色の溶液が得られた。溶液を−６４℃まで徐々に温めた。次に、紫色の溶液を−７０℃に冷却した。３．５ｍＬのＴＨＦ中の３−メトキシ−２−フルアルデヒド（０．９０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を−６２℃未満で反応混合物に添加した。添加後、反応混合物を−５℃まで徐々に温めた。反応物を２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＭＴＢＥ（３０ｍＬおよび２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を塩水で洗浄し、濃縮したところ、２．５ｇの粗生成物が得られた。粗生成物を８ｇのシリカゲルカラムに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチル（５：１）で溶離したところ、１．８ｇのＳ２−３−１が、（高粘度の油）としての２つのジアステレオマーの混合物として得られた。
Figure 0006691157
化合物２−３−１（２．５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジオキサンに溶解させた。溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＢＨＴ（２５ｍｇ）を添加した。反応混合物を９５℃で１週間撹拌した。混合物を蒸発乾固させたところ、１．９４ｇの粗生成物Ｓ２−４−１が、４つのジアステレオマーの混合物として得られた。粗生成物を次の工程にそのまま用いた。
Figure 0006691157
化合物２−４−１（１．９４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。溶液に、ＤＭＳＯ（１．５３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、４．０当量）およびトリエチルアミン（１．９８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を氷水冷却浴で冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体（１．９５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。添加後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらなる０．３ｇの三酸化硫黄ピリジン錯体を添加した。さらに０．５時間撹拌した後、反応混合物を氷水冷却浴で冷却し、水でクエンチした。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、濃縮したところ、１．０５ｇの化合物Ｓ２−５−１が、２つのジアステレオマーの混合物として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物２−５−１（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。溶液を冷却した。ジクロロメタン（３．８１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）中のＢＣｌ３の１Ｍ溶液を−１３℃〜−１５℃で添加した。添加後、反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌し、次に、２０ｍＬの２０％の第三リン酸カリウム水溶液でクエンチした。２つの層を分離した。水層を１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機物を塩水で洗浄し、濃縮したところ、０．７ｇの粗生成物Ｓ２−６−１（２つのジアステレオマーの混合物）が褐色の油として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ２−６−１（０．７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。溶液を氷水浴で冷却した。溶液に、２，６−ルチジン（０．３４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ、１．６当量）、続いて、ＴＢＳＯＴｆ（０．５５ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応物を、１時間にわたって氷水で冷却しながら撹拌し、次に、１０ｍＬの水でクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮したところ、１ｇの粗生成物が得られた。粗生成物を２０ｇのシリカゲルカラムに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチル（６〜１、２８０ｍＬ）で溶離したところ、１４０ｍｇの生成物Ｓ２−７−１が白色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８−７．４２（ｍ，２ Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，３ Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１ Ｈ），６．０４−５．９９（ｍ，１ Ｈ），５．３２（ｓ，２ Ｈ）３．６６−３．５６（ｍ，３ Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２ Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，２ Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，１ Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２ Ｈ），０．７７（ｓ，９ Ｈ），０．２２（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９５．２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ２−１（１０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（７．８５ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を１５０ｍＬのジクロロメタン中で混合した。溶液を−２７℃に冷却した。純粋なＭｓＣｌ（３．８５ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、温度を−２０℃未満に維持しながら、反応混合物に滴下して添加した。さらに３０分間撹拌した後、反応混合物をさらに冷却し、２，２，２−トリフルオロエタノール（２４ｍＬ）を−３２℃未満で添加した。ピロリジン（２２．４ｍＬ、２５９．８ｍｍｏｌ、６．０当量）を、温度を−３２℃〜−２５℃に維持しながら滴下して添加した。添加後、反応混合物を１５分間撹拌し、次に、冷凍庫（−２３℃）で一晩貯蔵した。水（１００ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。２つの層を分離した。有機層を濃縮乾固させた。残渣を２００ｍＬのＭＴＢＥに溶解させた。１００ｍＬの水で３回洗浄した後、ＭＴＢＥ溶液を氷／水浴で冷却した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を１０℃未満で添加した。２つの層を分離した。水層に、２ＮのＮａＯＨを１０℃未満で添加して、ｐＨを塩基性に調整した。混合物を２００ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥ溶液を濃縮乾固させたところ、１０ｇの粗生成物が得られた。粗生成物を、４０ｇのシリカゲルカラムを用いて精製したところ、７ｇの生成物２−２−２が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．３２（ｍ，５ Ｈ），６．０４−５．９５（ｍ，１ Ｈ），５．８４（ｓ，１ Ｈ），５．３４−５．２１（ｍ，２ Ｈ），５．２５（ｓ，２ Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，４ Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物２−２−２（７．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦに溶解させた。溶液を水／氷／メタノールバッチで冷却した。反応混合物に、ＴＭＰＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（１．０Ｍ、３４．４ｍＬ、１．４当量）を０℃で添加した。添加後、反応混合物をさらに０．５時間撹拌し、次に、−５０℃に冷却した。３−メトキシ−２−フルアルデヒド（３．４２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を−５０℃で添加した。反応混合物を２．５時間で−７℃まで徐々に温め、次に、７０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。２つの層を分離した。水層を酢酸エチルで２回（それぞれ３０ｍＬ）抽出した。組み合わせた有機物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で連続して洗浄した。濃縮した後、粗生成物を２３０ｇのシリカゲルカラムに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離したところ、５．８ｇの生成物Ｓ２−３−２が、２つのジアステレオマーの混合物として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物２−３−２（５．８ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのジオキサンに溶解させた。溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．０１ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＢＨＴ（５０ｍｇ）を添加した。混合物を９５℃で１週間撹拌した。混合物を濃縮し、次に、高真空下で乾燥させたところ、６．２ｇの粗生成物Ｓ２−４−２が、４つのジアステレオマーの混合物として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
上記の粗化合物Ｓ２−４−２（１４．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（４．４２ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、４．０当量）およびトリエチルアミン（５．７２ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を６０ｍＬのジクロロメタン中で混合した。混合物を氷／水冷却浴で冷却した後、三酸化硫黄ピリジン錯体（４．７３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。添加後、冷却浴を除去した。室温で５時間撹拌した後、さらなる１ｇの三酸化硫黄ピリジンを添加し、反応物をさらに１日撹拌した。反応物を氷／水浴で冷却し、次に、４０ｍＬの水でクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮したところ、６．８ｇの粗生成物Ｓ２−５−２が、２つのジアステレオマーの混合物として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
上記の粗化合物Ｓ２−５−２（約１４ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。溶液をドライアイス／アセトン／水浴で冷却した。ＢＣｌ３（１Ｍ、１９．６ｍＬ、１．４当量）の溶液を−１７℃〜−１４℃で添加した。添加後、反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌し、次に、３０ｍＬの２０％のＫ３ＰＯ３水溶液でクエンチした。２つの層を分離した。水層を１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機物を塩水で洗浄し、濃縮したところ、５．７ｇの粗化合物Ｓ２−６−２が褐色の固体（２つのジアステレオマーの混合物）として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
上記の粗化合物Ｓ２−６−２（約１４ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＤＣＭに溶解させた。溶液を氷／水浴で冷却した。溶液に、２，６−ルチジン（２．４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．６当量）、続いて、ＴＢＳＯＴｆ（４．９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を冷却浴で１時間撹拌し、次に、５０ｍＬの水でクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を５０ｇのシリカゲルカラムに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチル（９：１、５００ｍＬ）で溶離したところ、２．１ｇの化合物Ｓ２−７−２が黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６−７．４０（ｍ，２ Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，３ Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，１ Ｈ），６．０６−６．０２（ｍ，１ Ｈ），５．２９（ｓ，２ Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，２ Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，３ Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２ Ｈ），０．７７（ｓ，９ Ｈ），０．２０（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０９．３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ２−１（１０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（７．８５ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を１５０ｍＬのジクロロメタン中で混合した。溶液を−２０℃未満に冷却した。純粋なＭｓＣｌ（３．８５ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、温度を−２０℃未満に維持しながら、反応混合物に滴下して添加した。添加後、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を−２８℃にさらに冷却した。モルホリン（２２．７ｍＬ、２５９．８ｍｍｏｌ、６．０当量）を、温度を−２５℃未満に保ちながら滴下して添加した。反応混合物を５時間かけて５℃まで徐々に温めた。水（１５０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固させた。残渣を２００ｍＬのトルエンに溶解させ、水（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、再度濃縮乾固させた。粗生成物を８０ｇのシリカゲルカラムに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチル（２：１〜３：２）で溶離した。生成物を含有する画分を組み合わせて、次に、２００ｍＬになるまで濃縮した。溶液を０℃に冷却した後、１ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）を添加した。２つの層を分離した。水層に、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）および２ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ）を、氷／水浴で冷却しながら添加した。有機層を分離し、濃縮乾固させたところ、８．９ｇの生成物Ｓ２−２−３が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．３２（ｍ，５ Ｈ），５．９５−５．８５（ｍ，１ Ｈ），５．８１（ｓ，１ Ｈ），５．３５−５．２９（ｍ，２ Ｈ），５．２３（ｓ，２ Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，４ Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ２−２−３（８．９ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を１５０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。溶液を、液体窒素／エタノール浴を用いて−１０２℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１５．４ｍＬ、３８．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）を、温度を−９８℃未満に維持しながらゆっくりと添加した。反応混合物を−１０２℃〜−８０℃で１時間撹拌した。固体ＭｇＢｒ２−Ｅｔ２Ｏ（９．９４ｇ、３５．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、温度を−７０℃未満に維持しながら、１０分間かけて固体添加漏斗を介して添加した。得られたスラリーを−７０℃で３０分間撹拌した。同じ温度で、固体３−メトキシ−２フルアルデヒド（４．４８ｇ、３８．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を、１．５時間かけて−２０℃まで徐々に温め、次に、８０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固させた。残渣を２００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、水および塩水で洗浄し、再度濃縮乾固させた。ヘキサンおよび酢酸エチル（４：１〜３：１）で溶離するシリカゲル（３００ｇ）カラムによって粗生成物を精製したところ、４．８４ｇの化合物Ｓ２−３−３が、２つのジアステレオマーの１対１の混合物として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ２−３−３（４．８４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＢＨＴ（１０ｍｇ）を１５０ｍＬの２−プロパノール中で混合した。反応混合物を１週間還流させた。混合物を濃縮乾固させた。ヘキサンおよびアセトン（４：１〜２：１）で溶離するシリカゲルカラムによって残渣を精製したところ、０．９３ｇの生成物Ｓ２−４−３が、４つのジアステレオマーの混合物として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ２−４−３（０．９ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。溶液を氷／水浴で冷却した。ＤＭＳＯ（２．３３ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（７０５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、２．１当量）の混合物を、５℃未満の温度で添加した。水浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を氷／水冷却浴で冷却し、２０ｍＬの水でクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固させた。残渣を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、水（２５ｍＬ×３）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固させた。残渣を２０ｍＬのトルエンに溶解させ、次に、蒸発乾固させたところ、０．８６ｇの粗生成物ｓ２−５−３が、２つのジアステレオマーの混合物として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ２−５−３（０．８６ｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）を１２ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。溶液を−１７℃に冷却した。溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）を−１５℃未満で添加した。添加後、反応混合物を−１６℃〜−１３℃で３０分間撹拌した。１５％のＫ３ＰＯ４水溶液を添加して、反応をクエンチした。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、水（３０ｍＬ×３）および塩水で洗浄した。濃縮乾固させた後、０．８３ｇの粗生成物Ｓ２−６−３が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ２−６−３（０．８３ｇ、３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に、２，６−ルチジン（０．４６ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。溶液を氷／水浴で冷却した後、ＴＢＳＯＴｆ（０．６９ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。添加後、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を１００ｍＬのトルエンで抽出した。有機物を水（２０ｍＬ×３）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。トルエン、続いて、ジクロロメタンおよびアセトン（９：１）で溶離するシリカゲル（２０ｇ）カラムによって粗生成物を精製したところ、０．６６ｇの生成物Ｓ２−７−３が黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６−７．４２（ｍ，２ Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，３ Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，１ Ｈ），６．０６（ｍ，１ Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，２ Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１１ Ｈｚ，１ Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，２ Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，３ Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２ ），０．７８（ｓ，９ Ｈ），０．２０（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム３にしたがって調製した。
Figure 0006691157
ＨＯＡｃ（１００ｍＬ）中のアニリンＳ３−１（１５．０ｇ、４２．６９ｍｍｏｌ、１当量、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５５，６０６−６２２を含む文献の手順にしたがって調製された）およびＮａＯＡｃ（１０．５ｇ、１２８．０７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＢｒ２（２．２０ｍＬ、４２．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、冷水浴中で冷却しながら１７→１９℃でシリンジを介して滴下して添加した。２０℃で２０分間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中のさらなるＢｒ２（６６μＬ）を添加した。５分間撹拌した後、反応物を氷／水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。５％→６％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ３−２が高粘度の淡黄色の油として得られた（１５．５９ｇ、８５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４−７．３５（ｍ，７ Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１ Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，２ Ｈ），５．０１（ｓ，２ Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９．９４，４３１．９２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のアニリンＳ３−２（９０８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ（４．４３ｍＬ、１．０Ｍ、４．４３ｍｍｏｌ、２．１当量）中のＬＨＭＤＳの溶液を、７分間にわたって−７０℃未満で添加した。得られた反応溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（４８４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、−７１℃未満で添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に、ドライアイスを冷浴から除去した。次に、反応物を−５０℃まで温め、臭化アリル（０．２０１ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を２０分間で室温まで温め、次に、それを５０℃で３時間加熱した。さらなる臭化アリル（０．２０１ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた反応物を５０℃で２時間加熱し、次に、室温に冷ました。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。２％→５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ３−３（１．０６ｇ、８８％、約３：１の回転異性体）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９−７．３４（ｍ，７ Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１ Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２ Ｈ），６．００−５．９０（ｍ，１ Ｈ），５．０９−５．０４（ｍ，１ Ｈ），５．０３−５．００（ｍ，２．２５ Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，０．７５ Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．６ Ｈｚ，０．７５ Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１５．３ Ｈｚ，０．２５ Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，１ Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２．２５ Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，０．７５ Ｈ），１．５４（ｓ，２．２５ Ｈ），１．４４（ｓ，６．７５ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９１．９９，５９３．９８（Ｍ＋Ｎａ）．
Figure 0006691157
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の臭化物Ｓ３−３（１．０６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヘキサン（１．１６ｍＬ、１．６Ｍ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）中のｎＢｕＬｉの溶液を、−１００℃未満で滴下して添加した。３分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＭＦ（０．２１５ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を−１００℃未満で添加した。次に、得られた反応溶液を−７８℃まで温め、その温度で３５分間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。得られた混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。３％→１２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ３−４（０．９１ｇ、９４％、約２：１の回転異性体）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２２（ｓ，１ Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，７ Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１ Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２ Ｈ），５．９３−５．７９（ｍ，１ Ｈ），５．０４−４．９６（ｍ，３．３５ Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，０．６５ Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．６ Ｈｚ，０．６５ Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．６ Ｈｚ，０．３５ Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．６ Ｈｚ，０．３５ Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．６ Ｈｚ，０．６５ Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，２ Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１ Ｈ），１．５１（ｓ，３ Ｈ），１．３６（ｓ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４２．１１（Ｍ＋Ｎａ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ３−４（４．５２ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１当量）とサルコシン（１．１６ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）との混合物に、窒素下でＤＭＦ（７２ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１時間３０分撹拌し、室温に冷ました。次に、得られた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（７２０ｍＬ）とに分液した。有機相を分離し、水（２×５００ｍＬ）、塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。１０％→６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ３−５が白色の固体（４．６８ｇ、９８％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８−７．２８（ｍ，７ Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１ Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２ Ｈ），４．９６−４．８４（ｍ，２ Ｈ），４．２５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，２ Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３ Ｈ），２．２６（ｂｒ ｓ，４ Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，２ Ｈ），１．３２（ｂｒ ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４７．１４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ａ（マイケル・ディークマン環化反応）。ｎ−ＢｕＬｉ（１７０μＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、０．２７２ｍｍｏｌ、１．４当量）を、−５０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４１μＬ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を−２０℃まで温め、−７０℃未満に再度冷却した。ＴＭＥＤＡ（４４μＬ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応溶液を−７８℃で５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のラセミ化合物Ｓ３−５（１０６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、−７２℃未満でカニューレを介して滴下して添加した。得られた赤橙色の溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、ＥｔＯＨ／液体Ｎ２浴を用いて−１００℃に冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエノンＳ１−９−２（１０４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、反応混合物に添加した。反応混合物を徐々に温め、次に、ＬＨＭＤＳ（１９４μＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１９４ｍｍｏｌ、１当量）を約−９０℃で添加した。反応混合物を−１０℃まで徐々に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液を反応物に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１％→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ３−６−１が黄色の固体（１７９ｍｇ、９４％、約１：１のジアステレオマーおよび各ジアステレオマーの回転異性体）として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９８７．５２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ｂ（脱アリル化）。化合物Ｓ３−６−１（２３４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１当量）と、１，３−ジメチルバルビツール酸（３７０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１０当量）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）との混合物に、窒素下でＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（バブリング）でクエンチした。得られた反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。２０％→１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、所望の生成物Ｓ３−６−２（１５９ｍｇ、７４％、約１：１のジアステレオマーおよび各ジアステレオマーの回転異性体）が黄色の固体として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０７．５１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
試薬の量の半分のみが使用される場合、一般的な手順Ｂを用いて、化合物Ｓ３−６−２（４１％の収率）および出発材料（１８％が回収された）とともに１５％の収率で化合物Ｓ３−６−３も単離した。Ｓ３−６−３：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９４７．４９（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃ（ＨＦ脱シリル化および水素化）。ＨＦ水溶液（４８〜５０％、０．５ｍＬ）を、室温で、ポリプロピレン反応容器中の、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の化合物Ｓ３−６−１（２７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩激しく撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）（激しくバブリング）にゆっくりと注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程にそのまま用いた（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７７３．３５（Ｍ＋Ｈ））。
Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、１０ｍｇ）を、室温で、ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）とＨＣｌ／水（１Ｎ、８４μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ、３当量）との混合物中の上記の粗生成物の溶液に一度で添加した。反応容器を密閉し、フラスコを短時間排気した後、水素ガス（１気圧）をフラッシュすることによって水素でパージした。反応混合物を、室温で４０分間にわたって水素雰囲気（１気圧）下で撹拌し、小さいセライトパッドを通してろ過した。ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ １０μ ＲＰ−γ １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；勾配：２０分間にわたってＡ中０→３５％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物Ｓ３−７−１（６．６３ｍｇ）および化合物Ｓ３−７−２（３．３３ｍｇ）が得られた。化合物Ｓ３−７−１の２つのジアステレオマーを、第２のＨＰＬＣ精製（２０分間にわたってＡ中５→３０％のＢ）によって分離した。先に溶出するジアステレオマーはＳ３−７−１−Ａであり、後から溶出するジアステレオマーはＳ３−７−１−Ｂである。
Ｓ３−７−１−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８６（ｓ，１ Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，１ Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３５−３．１７（ｍ，３ Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，５ Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１ Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１ Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，１ Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，２ Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１ Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，２ Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１ Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５７．２８（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ３−７−１−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８７（ｓ，１ Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１ Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３６−３．１９（ｍ，３ Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，５ Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，１ Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１ Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２ Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，１ Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２ Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，１ Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５７．２８（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ３−７−２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩、ジアステレオマーの混合物）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２２（ｓ，１ Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１ Ｈ），３．５３−３．１７（ｍ，５ Ｈ），３．１４−２．９３（ｍ，８ Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１ Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２ Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１ Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，４ Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１ Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３ Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９９．３７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃを用いて、化合物Ｓ３−６−２から化合物Ｓ３−７−３を調製した。
Ｓ３−７−３−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８７（ｓ，１ Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１ Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，１ Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，５ Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１ Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１ Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，１ Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，２ Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，１ Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．２５（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ３−７−３−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８７（ｓ，１ Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１ Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，１ Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，５ Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，１ Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，１ Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，１ Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１ Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，２ Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，１ Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．２５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（還元的アルキル化）。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ３−６−３（２２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水中のＨＣＨＯの溶液（３７重量％、５．２μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＯＡｃ（２．６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ、２当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、２当量）を連続して添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水中のさらなるＨＣＨＯ（３７重量％、５．２μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＯＡｃ（２．６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ、２当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を室温で６時間さらに撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝７）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗製の還元的アルキル化生成物Ｓ３−６−４が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９６１．５２（Ｍ＋Ｈ）。
粗製の還元的アルキル化生成物Ｓ３−６−４を、ＨＦ脱シリル化および水素化のための一般的な手順Ｃに供したところ、所望の化合物Ｓ３−７−４−Ａ（３．５０ｍｇ、３工程で２４％）、Ｓ３−７−４−Ｂ（２．５９ｍｇ、３工程で１８％）およびＳ３−７−５（２．１２ｍｇ、３工程で１４％、ジアステレオマーの混合物）が得られた。
Ｓ３−７−４−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８１（ｓ，１ Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１ Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，１ Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，５ Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，１ Ｈ），２．９１（ｓ，３ Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，２ Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，１ Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，２ Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１ Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２９．２９（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ３−７−４−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８０（ｓ，１ Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１ Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，１ Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，５ Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，１ Ｈ），２．９１（ｓ，３ Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，１ Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２ Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，１ Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２９．２９（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ３−７−５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，ジアステレオマーの混合物）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２０（ｓ，０．５ Ｈ），４．１１（ｓ，０．５ Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１ Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１ Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，２ Ｈ），３．１３−２．９１（ｍ，１１ Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，１ Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１ Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，２ Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１ Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，２ Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１ Ｈ），１．０５−０．９９（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７１．３３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ３−６−２から化合物Ｓ３−７−６を調製した。
Ｓ３−７−６−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８６（ｓ，１ Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１ Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，２ Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，２ Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，５ Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１ Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１ Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，１ Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，２ Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，１ Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，１ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４３．２６（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ３−７−６−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８６（ｓ，１ Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１ Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２ Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，２ Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，５ Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，１ Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，１ Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２ Ｈ），２．０７−０．９９（ｍ，１ Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，１ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４３．２６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトンを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ３−６−２から化合物Ｓ３−７−７を調製した。２つのジアステレオマーをＨＰＬＣによって分離した。
Ｓ３−７−７−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９５（ｓ，１ Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，２ Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，１ Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，５ Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，１ Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１ Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，１ Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２ Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，１ Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，１ Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３ Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５７．２７（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ３−７−７−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９５（ｓ，１ Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，２ Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，１ Ｈ），３．１２−２．９２（ｍ，６ Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１ Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，２ Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，１ Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１ Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３ Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５７．２７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−２（シクロプロピル化（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｔｉｏｎ））。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ３−６−２（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４Å分子篩、ＨＯＡｃ（７．６μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ、６当量）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（２６．４μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ、６当量）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、４当量）を連続して添加した。得られた反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温に冷まし、セライトのパッドを通してろ過した。ケーキをＤＣＭで洗浄した。ろ液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝７）との混合物で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；勾配：１３分間にわたってＡ中２０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、所望の生成物（７．８ｍｇ、３７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９４７．５３（Ｍ＋Ｈ）。
上記の生成物を、ＨＦ脱シリル化および水素化のための一般的な手順Ｃに供したところ、所望の化合物Ｓ３−７−８が得られた。
Ｓ３−７−８−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９８（ｓ，１ Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，１ Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，１ Ｈ），３．１２−２．９５（ｍ，８ Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１ Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，１ Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２ Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１ Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，１ Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５．２６（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ３−７−８−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９８（ｓ，１ Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１ Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３５−３．２４（ｍ，１ Ｈ），３．１１−２．９５（ｍ，８ Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１ Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２ Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１ Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１ Ｈ），１．０８−０．９３（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５．２６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１を２回（アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて）および一般的な手順Ｃを用いて、化合物Ｓ３−６−２から化合物Ｓ３−７−９を調製した。
Ｓ３−７−９−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２１（ｓ，０．５ Ｈ），４．１２（ｓ，０．５ Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１ Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，２ Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．１２−２．９０（ｍ，１０ Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１ Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１ Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，２ Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１ Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，１ Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５７．３１（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ３−７−９−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩、約１：１の配座異性体）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２１（ｓ，０．５ Ｈ），４．１２（ｓ，０．５ Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１ Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，２ Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，１０ Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１ Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，１ Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，２ Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１ Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１ Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５７．３１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ（過剰なアセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ３−６−２から化合物Ｓ３−７−１０を調製した。
Ｓ３−７−１０−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２３（ｓ，１ Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１ Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１ Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，３ Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１ Ｈ），３．１４−２．９６（ｍ，７ Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１ Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２ Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，２ Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１ Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７１．３１（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ３−７−１０−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２４（ｓ，１ Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１ Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，１ Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，３ Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１ Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，７ Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１ Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，１ Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，２ Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２ Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１ Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７１．３１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ３−６−２（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１１．９μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、塩化アセチル（２．５μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で２５分間撹拌した。リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝７）を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物とジアシル化副生成物との混合物が示された。残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（６．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で４５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝７）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
上記の粗生成物、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９４９．５６（Ｍ＋Ｈ）を、ＨＦ脱シリル化および水素化のための一般的な手順Ｃに供したところ、所望の化合物Ｓ３−７−１１（３．９５ｍｇ、３工程で２７％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，ジアステレオマーの混合物）δ ４．７５（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，１ Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１ Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，１ Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，２ Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，５ Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，１ Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１ Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，１ Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，２ Ｈ），２．０７−２．０４（ｍ，４ Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５７．２６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ３−６−２（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１１．９μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物を、０℃で１時間３５分、次に室温で一晩撹拌した。さらなるｉＰｒ２ＮＥｔ（１１．９μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ、３当量）およびメタンスルホン酸無水物（６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物をその温度で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝７）を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９８５．５２（Ｍ＋Ｈ）。この粗生成物をＨＦ脱シリル化および水素化のための一般的な手順Ｃに供したところ、所望の化合物Ｓ３−７−１２（３．３９ｍｇ、３工程で２２％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，ジアステレオマーの混合物）δ ４．７７−４．７５（ｍ，１ Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１ Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．５，１３．３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，１ Ｈ），３．１８−３．０１（ｍ，８ Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，１ Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１ Ｈ），２．５３−２．３８（ｍ，３ Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，１ Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１ Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９３．１７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物Ｓ３−６−２（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、７当量）の溶液に、ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（２６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝７）を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９９２．５９（Ｍ＋Ｈ）。
一般的な手順Ｅ（包括的脱保護（ｇｌｏｂａｌ ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ））。ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の上記の粗生成物の溶液に、硫化ジメチル（７．３μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した後、メタンスルホン酸（０．１ｍＬ）を添加した。得られた反応溶液を室温で２時間撹拌し、撹拌しながら窒素を反応物に吹き込むことによって、ＤＣＭを蒸発させた。次に、ＤＣＭ（５０μＬ）および硫化ジメチル（１０μＬ）を添加し、得られた反応溶液を室温で３日間撹拌した。再度、溶媒を蒸発させ、残渣を水溶液中の０．０５ＮのＨＣｌで希釈した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ １０μ ＲＰ−γ １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；勾配：２０分間にわたってＡ中０→３０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて分取逆相ＨＰＬＣによって得られた溶液を精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物Ｓ３−７−１３−Ａ（３．２５ｍｇ、２工程で１５％）が、先に溶出するジアステレオマーとしておよび化合物Ｓ３−７−１３−Ｂ（８．０２ｍｇ、２工程で３６％）が、後から溶出するジアステレオマーとして得られた。
Ｓ３−７−１３−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩、回転異性体）δ ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），４．７１−４．７０（ｍ，１ Ｈ），４．０８，４．０３（ＡＢｑ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，２ Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１ Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，１ Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，５ Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，７ Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，１ Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，２ Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，２ Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１ Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６００．３１（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ３−７−１３−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，回転異性体）δ ４．７７−４．７６（ｍ，１ Ｈ），４．７２−４．７１（ｍ，１ Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，２ Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１ Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，１ Ｈ），３．１４−２．９１（ｍ，１２ Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，１ Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，２ Ｈ），２．３６−２．３４（ｍ，２ Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１ Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６００．３１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム４にしたがって調製した。
Figure 0006691157
ＣＨ３ＯＨ（７９ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２５ｍＬ）中の２−メトキシ−６−メチルアニリン（Ｓ４−１、２５．１２ｇ、１８３．１０ｍｍｏｌ、１当量）の氷冷した溶液に、ＨＯＡｃ（７９ｍＬ）中の臭素（９．４１ｍＬ、１８３．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、滴下漏斗を介して滴下して添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって集め、さらなるＥｔＯＡｃで洗浄したところ、３７．２０ｇの化合物Ｓ４−２がオフホワイトの固体（ＨＢｒ塩）として得られた。
Figure 0006691157
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリン（Ｓ４−２、ＨＢｒ塩、２０．００ｇ、９２．７０ｍｍｏｌ、１当量）を、濃ＨＣｌ水溶液（２２ｍＬ）および氷浴中で冷却された砕いた氷（７６ｇ）に懸濁させた。Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６．５２ｇ、９４．６０ｍｍｏｌ、１．０２当量）の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和した。Ｈ２Ｏ（４４ｍＬ）中のＣｕＣＮ（１０．４０ｇ、１１５．９０ｍｍｏｌ、１．２５当量）の懸濁液を、２２ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＣＮ（１４．４０ｇ、２９４．８０ｍｍｏｌ、３．１８当量）の溶液と混合し、氷浴中で冷却した。次に、初期のジアゾニウム塩混合物を、温度を０℃に維持しながら、激しく撹拌しながらＣｕＣＮおよびＮａＣＮ混合物に添加した（添加中にトルエン（１８０ｍＬ）も一度に添加した）。反応混合物を０℃で１時間、室温で２時間、および５０℃でさらに１時間撹拌した。室温に冷ました後、層を分離した。水層をトルエンで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルプラグに通し、トルエンで洗浄し、濃縮したところ、１４．５０ｇの化合物Ｓ４−３が淡黄色の固体として得られた。
Figure 0006691157
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＳ４−３（１１．３４ｇ、５０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トルエン中１．５ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ（４０．１０ｍＬ、６０．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。０℃に再度冷却した後、反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液によって注意深くクエンチした。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物Ｓ４−４が黄色の固体として得られ、それを次の工程にそのまま用いた。
Figure 0006691157
ｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中のＳ４−４（５０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（１１．３４ｇ、１００．３０ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＨ２ＰＯ４（３４．６ｇ、２５０．８０ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を、滴下漏斗を介して添加した。完全に添加した後、２−メチル−２−ブテン（４２．４０ｍＬ、０．４０ｍｏｌ、８当量）を添加した。得られた均一な溶液を室温で３０分間撹拌し、揮発物を除去した。残渣を１５０ｍＬのＨ２Ｏに懸濁させた。溶液を、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝１になるまで酸性化し、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。組み合わせた有機溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液で３回抽出した。組み合わせた水溶液を、６ＮのＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮したところ、８．６４ｇの安息香酸中間体（４−４−ａ）がオフホワイトの固体として得られ、それを次の工程にそのまま用いた。
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の上記の安息香酸（８．６４ｇ、３５．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化オキサリル（３．７６ｍＬ、４２．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いて、数滴のＤＭＦ（ガス発生に注意）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を高真空下でさらに乾燥させたところ、粗製の塩化ベンゾイルが得られた。粗製の塩化ベンゾイルをジクロロメタン（７０ｍＬ）に再溶解させた。トリエチルアミン（１２．３ｍＬ、８８．１０ｍｍｏｌ、２．５当量）、フェノール（３．９８ｇ、４２．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（０．４３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、沈殿物をろ過して取り除いた。次に、有機溶液を、１ＮのＨＣｌ水溶液（３回）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、化合物Ｓ４−５（１０．０５ｇ、８９％）がオフホワイトの固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１−７．４５（ｍ，２ Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，３ Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１ Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８７（ｓ，３ Ｈ），２．４２（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１９．０（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ４−５（２０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン錯体（７．８ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ、０．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、０．０３０当量）およびＫ２ＣＯ３（１７．２５ｇ、１２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、１．４ｍＬのジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：１、Ｖ：Ｖ）で容器に添加した。混合物をＮ２でバブリングして、Ｏ２を６回除去した。混合物を１９時間にわたって加熱還流させた。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２００：１〜１００：１〜５０：１の勾配）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。これにより、１４．８ｇ（８８．３％）の化合物Ｓ４−５−ａが淡黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８−７．３４（ｍ，２ Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，３ Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，２ Ｈ），６．６５−６．６０（ｍ，１ Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１７．６ Ｈｚ，１ Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８３（ｓ，３ Ｈ），２．３８（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６９．１（Ｍ＋Ｈ）．
酸素のオゾン富化流れを、それが薄青色に変化するまで、無水ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物Ｓ４−５−ａ（２１ｇ、７８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の低温（−７８℃）溶液に通してバブリングした。反応物をＴＬＣによって監視した。溶液を、−７８℃で１０分間アルゴンでパージして、過剰なＯ３を除去した。ＣＨ３ＳＣＨ３（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、−７８℃から２５℃まで５時間撹拌した。反応物を濃縮した。（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１〜３０：１の勾配）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製したところ、１３ｇ（６１．６％）の化合物Ｓ４−６が淡黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９７（ｓ，１ Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２ Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，５ Ｈ），３．９２（ｓ，３ Ｈ），２．５１（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７１．１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ４−６（１．８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１当量）をＨＯＡｃに溶解させた。臭素（１．６ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、４当量）を溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させたところ、１．９ｇのブロモ化合物Ｓ４−６−ａが淡黄色の固体として得られた。
ＢＢｒ３（４．９ｇ、１．９ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、Ｓ４−６−ａ（３．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３０ｍＬ）に−７８℃で添加した。反応物を、−７８℃から２５℃まで１．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、濃縮したところ、３．３ｇの粗フェノールＳ４−６−ｂが得られた。
Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）および臭化ベンジル（４．２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｓ４−６−ｂ（３．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過した（ＥｔＯＡｃ洗浄）。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１の勾配）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。これにより、３．５ｇ（３工程で６１．７％）の化合物Ｓ４−７が淡黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４３（ｓ，１ Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，９ Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，２ Ｈ），５．１７（ｓ，２ Ｈ），２．５２（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
無水ＤＭＦ中の化合物Ｓ４−７（５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＦ２ＳＯ２Ｆ（１１．３ｇ、５９ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＣｕＩ（４．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を２０時間にわたって１００℃まで加熱した。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、７ｇの粗化合物Ｓ４−８が褐色の油として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３５−１０．３２（ｍ，１ Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，９ Ｈ），７．０２−６．８３（ｍ，２ Ｈ），５．１７（ｓ，２ Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ＴＨＦ（３９ｍＬ）中のＳ４−８（４．０２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（工業用グレード、約２０％のＴｉ；２０．１ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液、続いて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（１．７６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた黄色の溶液を室温で撹拌し、転化率をＬＣ−ＭＳによって追跡した。完了したら、反応混合物を、素早く撹拌しながら、８０ｍＬの塩水に注ぎ、撹拌をさらに３０分間続けた。得られた懸濁液を、セライトのプラグを通してろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を分離漏斗に移し、ここで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、化合物Ｓ４−９がオフホワイトの発泡体として得られた（４．０７ｇ、８１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９６（ｂｒ． ｓ，１ Ｈ），７．２３−７．４５（ｍ，９ Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２ Ｈ），５．２５（ｓ，２ Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，３ Ｈ），１．２４（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１８．５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
火力乾燥したフラスコに、削り屑状マグネシウム（１０．９４ｇ、４５０ｍｍｏｌ）および触媒量のＩ２（７６１．４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を充填し、それを、２分間にわたってＮ２下でヒートガンを用いて加熱した。それらを室温に冷ましたら、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン（２０．３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液のごく一部を添加した。反応が完了した後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン溶液の残りを、カニューレを介して添加した。反応混合物を、室温水浴中で定期的に冷却して、還流を防止した。２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン溶液の添加が完了した後、反応混合物を２時間撹拌した。次に、溶液を確実に密閉した（ｓｕｒｅ−ｓｅａｌｅｄ）瓶に移して、残りのＭｇを除去し、後の使用のために冷蔵庫に貯蔵した。
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の化合物Ｓ４−９（２．３２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で１０分間にわたって上記の調製されたグリニャール溶液（１１．２ｍＬ）を添加した。混合物をこの温度で１時間３０分撹拌した後、冷浴を除去した。内部温度が−４８℃に達したら、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が白色の固体として得られ、それを２５ｍＬのヘプタンに懸濁させた。混合物を室温で１時間３０分撹拌し、固体をろ過によって集め、ヘプタンのごく一部で洗浄した。高真空下でさらに乾燥させたところ、化合物Ｓ４−１０が白色の固体（２．７０ｇ、９５％、単一のジアステレオマー）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２ Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５ Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１ Ｈ），７．１５（ｓ，１ Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２ Ｈ），５．２０（ｓ，２ Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，２ Ｈ），３．７１−３．７５（ｍ，３ Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，３ Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，１ Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２ Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１ Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，１ Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１ Ｈ），１．１７（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３４．６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ４−１０（２．７０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却されたＴＦＡ−Ｈ２Ｏ（２１ｍＬ−２１ｍＬ）の混合物に添加した。次に、得られた混合物を６℃で撹拌し、転化率をＬＣ−ＭＳによって追跡した。完了したら、反応混合物を−２０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加した。次に、温度を室温まで温めた。混合物を室温で１時間撹拌した後、それを０℃に再度冷却した。溶液のｐＨを、４５％のＫＯＨ水溶液を用いて約８に調整した。水溶液をＭＴＢＥで（３回）抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、化合物Ｓ４−１１が淡黄色の油（１．２９ｇ、６６％、単一の鏡像異性体Ａ）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｓ，１ Ｈ），７．２２−７．４６（ｍ，８ Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２ Ｈ），５．２２（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．４，１８．４ Ｈｚ，２ Ｈ），４．６４−４．６９（ｍ，１ Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，２ Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，３ Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１ Ｈ），１．８５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．７３−１．８０（ｍ，２ Ｈ），１．４４−１．５２（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６．５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の化合物Ｓ４−１１（１６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（８２μＬ、１．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いて、ベンズアルデヒド（１０９μＬ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＳＴＡＢ（２２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機相を分離し、塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。０％→１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ４−１２（１９４ｍｇ、９９％、単一の鏡像異性体Ａ）が白色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｓ，１ Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，２ Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，５ Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，６ Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，２ Ｈ），５．２５，５．２１（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２ Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，２ Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３ Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，２ Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，２ Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４６．３０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、Ｓ４−１２（単一の鏡像異性体Ａ）およびＮ−ジアリルエノンＳ１−９−２から９８％の収率で化合物Ｓ４−１３−１を調製した。Ｓ４−１３−１（単一のジアステレオマーＡ、淡黄色の固体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．７６（ｓ，１ Ｈ），７．８５（ｓ，１ Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，４ Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，５ Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，６ Ｈ），５．８８−５．７８（ｍ，２ Ｈ），５．３９（ｓ，２ Ｈ），５．２８（ｓ，２ Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１７．７ Ｈｚ，２ Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，２ Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２ Ｈ），３．２８−３．１０（ｍ，５ Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，１ Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２ Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，２ Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），１．８１−１．５０（ｍ，３ Ｈ），０．８６（ｓ，９ Ｈ），０．２９（ｓ，３ Ｈ），０．１７（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９８６．５５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、ラセミＳ４−１２およびＮ−メチルエチルエノンＳ１−９−１から７９％の収率で化合物Ｓ４−１３−４を調製した。Ｓ４−１３−４（２つのジアステレオマーの約１：１の混合物、淡黄色の発泡体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．７８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．９４（ｓ，０．５ Ｈ），７．８４（ｓ，０．５ Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，４ Ｈ），７．４１−７．１９（ｍ，１１ Ｈ），５．３７（ｓ，２ Ｈ），５．２９−５．２７（ｍ，２ Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，０．５ Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，１ Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，０．５ Ｈ），３．３１−３．１５（ｍ，４ Ｈ），２．９２−２．６５（ｍ，４ Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，２ Ｈ），２．３７９（ｓ，１．５ Ｈ），２．３７６（ｓ，１．５ Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，２ Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，２ Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，１ Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ），０．８６（ｓ，４．５ Ｈ），０．８５（ｓ，４．５ Ｈ），０．２９（ｓ，３ Ｈ），０．１８（ｓ，１．５ Ｈ），０．１７（ｓ，１．５ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９４８．５６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、ラセミＳ４−１２およびＮ−ジエチルエノンＳ１−９−３から６４％の収率で化合物Ｓ４−１３−５を調製した。Ｓ４−１３−５：（ジアステレオマーの約１：１の混合物、淡黄色の発泡体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．７３（ｓ，０．５ Ｈ），１５．７２（ｓ，０．５ Ｈ），７．９０（ｓ，０．５ Ｈ），７．８０（ｓ，０．５ Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，４ Ｈ），７．４０−７．１９（ｍ，１１ Ｈ），５．３７（ｓ，２ Ｈ），５．３７−５．２７（ｍ，２ Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，０．５ Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，０．５ Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，０．５ Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，０．５ Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，０．５ Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，０．５ Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，０．５ Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，０．５ Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１５．９ Ｈｚ，０．５ Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，０．５ Ｈ），２．９３−２．７３（ｍ，６ Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，３ Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１ Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，１ Ｈ），１．９９−１．６４（ｍ，３ Ｈ），１．１３−１．０９（ｍ，６ Ｈ），０．８７（ｓ，４．５ Ｈ），０．８６（ｓ，４．５ Ｈ），０．３０（ｓ，１．５ Ｈ），０．２９（ｓ，１．５ Ｈ），０．１８（ｓ，１．５ Ｈ），０．１７（ｓ，１．５ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９６２．５７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、Ｓ４−１２（単一のジアステレオマーＡ）およびアゼチジニルエノンＳ２−７−１から３３％の収率で化合物Ｓ４−１３−６を調製した。Ｓ４−１３−６（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．９４（ｓ，１ Ｈ），７．７５（ｓ，１ Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，４ Ｈ），７．３１−７．１５（ｍ，８ Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，３ Ｈ），５．３２−５．１３（ｍ，４ Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１ Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，２ Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２ Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２ Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，２ Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，１ Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝１５．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，３ Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，３ Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，３ Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，１ Ｈ），０．７１（ｓ，９ Ｈ），０．０７（ｓ，３ Ｈ），０．０６（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９４６．１４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、Ｓ４−１２（単一のジアステレオマーＡ）およびピロリジニルエノンＳ２−７−２から６０％の収率で化合物Ｓ４−１３−７を調製した。Ｓ４−１３−７（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．８２（ｓ，１ Ｈ），７．８４（ｓ，１ Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，４ Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，５ Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３ Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，３ Ｈ），５．３７（ｓ，２ Ｈ），５．２８（ｓ，２ Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１ Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，２ Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，２ Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，２ Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，２ Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，１ Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，１ Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，２ Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，４ Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，２ Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１ Ｈ），０．８５（ｓ，９ Ｈ），０．２８（ｓ，３ Ｈ），０．１７（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９６０．１８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｂを用いて、化合物Ｓ４−１３−１から８８％の収率で化合物Ｓ１３−２を調製した。Ｓ４−１３−２（単一のジアステレオマーＡ、淡黄色の固体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．１４（ｓ，１ Ｈ），７．７７（ｓ，１ Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，４ Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，６ Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２ Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，３ Ｈ），５．３０，５．２６（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２ Ｈ），５．２１，５．１４（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２ Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，１ Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１５．９ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，２ Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，２ Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１ Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，２ Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，２ Ｈ），０．６４（ｓ，９ Ｈ），０．１１（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０６．５０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−２を用いて、化合物Ｓ４−１３−２から化合物Ｓ４−１３−３−１を調製した。Ｓ４−１３−３−１（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．２４（ｓ，１ Ｈ），７．８６（ｓ，１ Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，４ Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，６ Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，５ Ｈ），５．４０，５．３７（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２ Ｈ），５．３２，５．２６（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２ Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，２ Ｈ），３．６８（ｄ Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，２ Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１５．９ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，２ Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，２ Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２ Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１ Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２ Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，１ Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，１ Ｈ），０．７６（ｓ，９ Ｈ），０．５７−０．５２（ｍ，２ Ｈ），０．４７−０．４２（ｍ，２ Ｈ），０．２２（ｓ，３ Ｈ），０．１２（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９４６．０６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃを用いて、化合物Ｓ４−１３−２から化合物Ｓ４−１４−１を調製した。Ｓ４−１４−１（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２２（ｓ，１ Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９０（ｓ，１ Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１ Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，１ Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１ Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，１ Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，３ Ｈ），２．３４−２．１２（ｍ，４ Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２４．２４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ４−１３−２から化合物Ｓ４−１４−２を調製した。Ｓ４−１４−２（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２２（ｓ，１ Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８８（ｓ，１ Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１ Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，２ Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１ Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１ Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，１ Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２ Ｈ），２．３４−２．１１（ｍ，４ Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１ Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５２．２６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（プロピオンアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ４−１３−２から化合物Ｓ４−１４−３を調製した。Ｓ４−１４−３（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２１（ｓ，１ Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８９（ｓ，１ Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，１ Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１ Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，３ Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，２ Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，２ Ｈ），２．３３−２．１１（ｍ，４ Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２ Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，１ Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６．０４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトンを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ４−１３−２から化合物Ｓ４−１４−４を調製した。Ｓ４−１４−４（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２１（ｓ，１ Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９７（ｓ，１ Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１ Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，１ Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，１ Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１ Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，１ Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，２ Ｈ），２．３３−２．１１（ｍ，４ Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，１ Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３ Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６．２６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（２回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ４−１３−２から化合物Ｓ４−１４−５−Ａを調製した。Ｓ４−１４−５−Ａ（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ７．２３（ｓ，１ Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２５（ｓ，０．５ Ｈ），４．１６（ｓ，０．５ Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，１ Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２ Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，１ Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１ Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，５ Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２ Ｈ），２．３４−２．１２（ｍ，４ Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１ Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６．２８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃを用いて、化合物Ｓ４−１３−４から化合物Ｓ４−１４−５−Ｂを調製し、分取ＨＰＬＣによって化合物Ｓ４−１４−５−Ａから分離した。Ｓ４−１４−５−Ｂ（単一のジアステレオマーＢ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ７．３４（ｓ，１ Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２４（ｓ，０．５ Ｈ），４．１９（ｓ，０．５ Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，１ Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，２ Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，１ Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１ Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，５ Ｈ），２．６１−２．４６（ｍ，２ Ｈ），２．３１−２．１４（ｍ，４ Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，１ Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６．３６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（２回、プロピオンアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ４−１３−２から化合物Ｓ４−１４−７を調製した。Ｓ４−１４−７（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ７．２２（ｓ，１ Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２２（ｓ，０．５ Ｈ），４．１５（ｓ，０．５ Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１ Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１ Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，１ Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，５ Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，２ Ｈ），２．３６−２．１２（ｍ，４ Ｈ），１．８７−１．７３（ｍ，２ Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１ Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８０．０５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（２回、プロピオンアルデヒド、続いて、アセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ４−１３−２から化合物Ｓ４−１４−８を調製した。Ｓ４−１４−８（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ７．２１（ｓ，１ Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２６（ｓ，０．５ Ｈ），４．２３（ｓ，０．５ Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，２ Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２ Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１ Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，２ Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，２ Ｈ），２．３４−２．１１（ｍ，４ Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２ Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１ Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３ Ｈ），１．０４−０．９６（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９４．３３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（過剰なプロピオンアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ４−１３−２から化合物Ｓ４−１４−９を調製した。Ｓ４−１４−９（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２１（ｓ，１ Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．１６（ｓ，１ Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，１ Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１ Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，５ Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，１ Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，２ Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，１ Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，３ Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，４ Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１ Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０８．３５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（２回、アセトン、続いて、ホルムアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ４−１３−２から化合物Ｓ４−１４−１０を調製した。Ｓ４−１４−１０（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約２：３ 配座異性体）δ ７．２２（ｓ，１ Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３２（ｓ，０．４ Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，０．６ Ｈ），４．０４（０．６ Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，０．４ Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，１ Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１ Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，１ Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，５ Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，２ Ｈ），２．３６−２．１２（ｍ，４ Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，１ Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，４ Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８０．３１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（２回、アセトン、続いて、アセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ４−１３−２から化合物Ｓ４−１４−１１を調製した。Ｓ４−１４−１１（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：３ 配座異性体）δ ７．２１（ｓ，１ Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３２（ｓ，０．２５ Ｈ），４．１４（ｍ，０．７５ Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，１ Ｈ），３．６２−３．３８（ｍ，４ Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１ Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，２ Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，２ Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，２ Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，２ Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１ Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，６．７５ Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２．２５ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９４．３０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（ホルムアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ４−１３−３−１から化合物Ｓ４−１４−１２を調製した。Ｓ４−１４−１２（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２１（ｓ，１ Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．８９−４．８１（ｍ，１ Ｈ），４．３４（ｓ，１ Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，１ Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１ Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１ Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，５ Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，２ Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，２ Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，２ Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１ Ｈ），１．３０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７８．０７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ４−１３−３−１から化合物Ｓ４−１４−１３を調製した。Ｓ４−１４−１３（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２１（ｓ，１ Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．８９−４．８１（ｍ，１ Ｈ），４．３５（ｓ，１ Ｈ），３．６２−３．４４（ｍ，４ Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１ Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，２ Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，２ Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，２ Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，２ Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１ Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ），１．４１−１．００（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９２．１１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（過剰なアセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ４−１３−２から化合物Ｓ４−１４−１４−Ａを調製した。Ｓ４−１４−１４−Ａ（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２１（ｓ，１ Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２６（ｓ，１ Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，２ Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，３ Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，２ Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２ Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，２ Ｈ），２．３６−２．１０（ｍ，４ Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１ Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８０．０８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃを用いて、化合物Ｓ４−１３−５から化合物Ｓ４−１４−１４−Ｂを調製し、分取ＨＰＬＣによって化合物Ｓ４−１４−１４から分離した。Ｓ４−１４−１４−Ｂ（単一のジアステレオマーＢ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．３０（ｓ，１ Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２６（ｓ，１ Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，２ Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，３ Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，１ Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１ Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，２ Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，１ Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，４ Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１ Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８０．３７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−プロパナールを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ４−１３−２から化合物Ｓ４−１４−１６を調製した。Ｓ４−１４−１６（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２０（ｓ，１ Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８９（ｓ，１ Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，２ Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，１ Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，３ Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１ Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，１ Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，２ Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，１ Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，３ Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２ Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，１ Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８２．０５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃを用いて、化合物Ｓ４−１３−６から化合物Ｓ４−１４−１７を調製した。Ｓ４−１４−１７（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，トリフルオロ酢酸塩）δ ７．１９（ｓ，１ Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１ Ｈ），４．６０−４．２５（ｍ，４ Ｈ），４．０５（ｓ，１ Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，１ Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，１ Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，１ Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１ Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，４ Ｈ），２．３４−２．１１（ｍ，５ Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６４．０８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃを用いて、化合物Ｓ４−１３−７から化合物Ｓ４−１４−１８を調製した。Ｓ４−１４−１８（単一のジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２２（ｓ，１ Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．０４（ｓ，１ Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，５ Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，１ Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，１ Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，２ Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，２ Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，１ Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，７ Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７８．１１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム５にしたがって調製した。
Figure 0006691157
濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）中のＨＮＯ３（６８〜７０％、０．５６ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ４−４−ａ（２．００ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、氷（約２００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗製のＳ５−１がオレンジ色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．０６（ｓ，１ Ｈ），３．９０（ｓ，３ Ｈ），２．３２（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８８．０１，２８９．９９（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ５−１をジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解させた。塩化オキサリル（０．８５ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した後、数滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、高真空下でさらに乾燥させた。残渣をジクロロメタン（１６ｍＬ）に再溶解させた。フェノール（０．９２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリエチルアミン（２．８４ｍＬ、２０．４０ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）、次に、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、所望の生成物Ｓ５−２が淡黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．４１（ｍ，２ Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１ Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２ Ｈ），７．０９（ｓ，１ Ｈ），３．９４（ｓ，３ Ｈ），２．３８（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６４．０５，３６６．０６（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
ジクロロメタン（１．０Ｍ、８．１６ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）中のＢＢｒ３の溶液を、ジクロロメタン（３２ｍＬ）中の化合物Ｓ５−２の溶液に、−７８℃でゆっくりと添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に、５０分間で０℃まで温め、１０分間にわたってその温度に保った。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、室温で１０分間撹拌した。ジクロロメタンを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、次に３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を濃縮したところ、粗製のＳ５−３（２．２０ｇ）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２ Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１ Ｈ），７．２５（ｓ，１ Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，２ Ｈ），２．６３（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５０．０１，３５２．０３（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
臭化ベンジル（０．７８ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＫ２ＣＯ３粉末（１．７３ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、アセトン（１２ｍＬ）中の化合物Ｓ５−３（２．２０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過して取り除き、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でさらに洗浄した。ろ液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製したところ、所望の生成物Ｓ５−４が白色の固体として得られた（１．６８ｇ、４工程で４７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０−７．３２（ｍ，８ Ｈ），７．１５（ｓ，１ Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，２ Ｈ），５．１８（ｓ，２ Ｈ），２．３９（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４０．０９，４４２．０６（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
亜鉛末（１２．１ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ５−４（８．２４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、何回かに分けて添加した。１時間後、反応混合物を、セライトを通してろ過し（ＥｔＯＡｃ洗浄）、ろ液を減圧下で濃縮した。この物質をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３回）および塩水（１回）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、７．３０ｇ（９５％）の粗製のアニリンＳ５−４−ａが高粘度の油として得られた。
粗製のアニリン中間体Ｓ５−４−ａ（４．５２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．９４ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ、５当量）および臭化アリル（１．６２ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ、４当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、密閉管中で、９０℃で４時間加熱し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５０ｍＬ×２）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物Ｓ５−５が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９２．０４、４９４．０４（Ｍ＋Ｈ）。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程にそのまま用いた。
Figure 0006691157
ヘキサン（４．２２ｍＬ、２．５Ｍ、１．２当量）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ｓ５−５（４．３３ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で−７８℃で滴下して添加した。得られた赤色の溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次に、ＤＭＦ（２．０４ｍＬ、３当量）を滴下して添加した。反応物を、１時間で０℃までゆっくりと温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％〜１５％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製により、化合物Ｓ５−６（１．９２ｇ、５０％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４０（ｓ，１ Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，８ Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１ Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２ Ｈ），５．８６−５．７５（ｍ，２ Ｈ），５．１４（ｓ，２ Ｈ），５．１５−５．０６（ｍ，４ Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，４ Ｈ），２．４１（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４０．１４（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ５−６（５７７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）を６ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解させた。サルコシン（２０２ｍｇ、１．５当量）を添加した。得られた懸濁液を、それが均一な暗黄色の溶液になるまで、４時間にわたって８０℃まで加熱した。反応溶液を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮したところ、化合物Ｓ５−７（７２７ｍｇ、粗製）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８−７．１９（ｍ，１０ Ｈ），６．６６（ｓ，１ Ｈ），６．０２−５．８６（ｍ，１ Ｈ），５．３６−４．９９（ｍ，４ Ｈ），３．３５（ｓ，２ Ｈ），３．１９−２．７８（ｍ，３ Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，３ Ｈ），２．３５（ｓ，３ Ｈ），２ ２４（ｓ，３ Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１ Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６９．１５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
６ｍＬの乾燥ＤＣＭ中の化合物Ｓ５−７（７２７ｍｇ、粗製１．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５ｍｇ、０．０５当量）および１，３−ジメチルバルビツール酸（６０９ｍｇ、３当量）を窒素下で添加した。反応混合物を窒素でパージし、室温で２時間撹拌し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、アニリン中間体Ｓ５−７−ａ（粗製）が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９．１０（Ｍ＋Ｈ）。
ホルムアルデヒド（２９０μＬ、３７％の水溶液、３当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５１ｍｇ、２当量）、および酢酸（２２３μＬ、３当量）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体Ｓ５−７−ａの溶液に、２５℃で連続して添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％〜５０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製により、化合物Ｓ５−８−１（４４１ｍｇ、３工程で４１％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７−７．４２（ｍ，２ Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，５ Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１ Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２ Ｈ），６．６８（ｓ，１ Ｈ），５．１５（ｓ，２ Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，２ Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，２ Ｈ），２．６６（ｓ，３ Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，１ Ｈ），２．４１（ｓ，３ Ｈ），２．３６（ｓ，３ Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，１ Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１ Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３．１６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、Ｓ５−８−１およびＮ−ジアリルエノンＳ１−９−２から５０％の収率で化合物Ｓ５−９−５を調製した。Ｓ５−９−５（ジアステレオマーの約１：１の混合物、黄色の発泡体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．９０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．４２−７．１８（ｍ，１０ Ｈ），６．５９（ｓ，０．５ Ｈ），６．５３（ｓ，０．５ Ｈ），５．７５−５．６７（ｍ，２ Ｈ），５．２７（ｓ，２ Ｈ），５．１３−４．９６（ｍ，６ Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３１−３．０８（ｍ，６ Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，２ Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，４ Ｈ），２．４８−２．２８（ｍ，６ Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，１ Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，４ Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，１ Ｈ），０．７２２（ｓ，４．５ Ｈ），０．７１８（ｓ，４．５ Ｈ），０．１６３（ｓ，１．５ Ｈ），０．１５６（ｓ，１．５ Ｈ），０．０２６（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８３．５６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｂを用いて、化合物Ｓ５−９−５から９５％の収率で化合物Ｓ５−９−１を調製した。Ｓ５−９−１（ジアステレオマーの混合物）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８０３．４８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃを用いて、化合物Ｓ５−９−１から化合物Ｓ５−１０−１を調製し、２つのジアステレオマーを分取ＨＰＬＣによって分離した。
Ｓ５−１０−１−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．１７（ｓ，１ Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９１（ｓ，１ Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，１ Ｈ），３．６４−３．３８（ｍ，４ Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，８ Ｈ），２．７０−２．４７（ｍ，３ Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１ Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１ Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１１．３０（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ５−１０−１−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．１２（ｓ，１ Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９１（ｓ，１ Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，１ Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，４ Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１ Ｈ），３．１４（ｓ，３ Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１ Ｈ），２．８３（ｓ，３ Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，２ Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，１ Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１ Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１１．３０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ５−９−１から化合物Ｓ５−１０−２を調製し、２つのジアステレオマーを分取ＨＰＬＣによって分離した。
Ｓ５−１０−２−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．１６（ｓ，１ Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８９（ｓ，１ Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１ Ｈ），３．５４−３．５２（ｍ，１ Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，５ Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，８ Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１ Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，１ Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１ Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，１ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３９．３３（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ５−１０−２−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．１６（ｓ，１ Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９１（ｓ，１ Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，１ Ｈ），３．４９−３．３２（ｍ，７ Ｈ），３．１５（ｓ，３ Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１ Ｈ），２．９１（ｓ，３ Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，１ Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝１４．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，１ Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，１ Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，１ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３９．３３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（２回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ５−９−１から化合物Ｓ５−１０−３を調製し、２つのジアステレオマーを分取ＨＰＬＣによって分離した。
Ｓ５−１０−３−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ７．１５（ｓ，１ Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．２６（ｓ，０．５ Ｈ），４．１７（ｓ，０．５ Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１ Ｈ），３．５４−３．３７（ｍ，７ Ｈ），３．１８−２．９４（ｍ，１１ Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１ Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝１４．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１ Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１ Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，１ Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５３．３４（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ５−１０−３−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ７．１２（ｓ，１ Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２５（ｓ，０．５ Ｈ），４．１６（ｓ，０．５ Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，１ Ｈ），３．５３−３．２６（ｍ，７ Ｈ），３．１４（ｓ，３ Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，５ Ｈ），２．８２（ｓ，３ Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，１ Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１ Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１ Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，１ Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５３．３４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中のＳ５−８−１（１．６３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ、１０重量％、１６１ｍｇ）を添加した。水素の雰囲気を導入し、反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、水素バルーンを収縮させ、よって、別の分量のパラジウム触媒（５０ｍｇ）を添加した後、水素雰囲気を再度導入した。さらに１時間後、反応混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、中間体Ｓ５−８−２が得られた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の上記の原油Ｓ５−８−２の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８９０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびジメチルアミノピリジン（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。５０分後、混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、５０ｇのシリカゲルカラム、ジクロロメタン中２０％〜９０％のアセトニトリルの勾配）による得られた残渣の精製により、所望の生成物を含有する純粋でない画分が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、５０ｇのシリカゲルカラム、ジクロロメタン中２％〜７０％のアセトニトリルの勾配）による第２の精製により、所望の化合物Ｓ５−８−３（１．５７ｇ、９４％）が無色油として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．３９（ｍ，２ Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，３ Ｈ），６．９７（ｓ，１ Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，２ Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，２ Ｈ），２．７０（ｓ，３ Ｈ），２．４４（ｓ，３ Ｈ），２．４１（ｓ，３ Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１ Ｈ），１．４４（ｓ，９ Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３．９９（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、Ｓ５−８−３およびＮ−ジエチルエノンＳ１−９−３から７５％の収率で化合物Ｓ５−９−４を調製した。Ｓ５−９−４（黄色の発泡体、約１：１のジアステレオマー）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６９．９２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃを用いて、化合物Ｓ５−９−４から化合物Ｓ５−１０−４を調製し、２つのジアステレオマーを分取ＨＰＬＣによって分離した。
Ｓ５−１０−４−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２６（ｓ，１ Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３０（ｓ，１ Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，１ Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，２ Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，３ Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，３ Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１ Ｈ），３．３２（ｓ，３ Ｈ），３．２０（ｓ，３ Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，１ Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，２ Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，１ Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１ Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，１ Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７．５３（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ５−１０−４−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２８（ｓ，１ Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３１（ｓ，１ Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，２ Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１ Ｈ），３．６２−３．４６（ｍ，６ Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１ Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，１ Ｈ），３．１６（ｓ，３ Ｈ），３．１４（ｓ，３ Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，１ Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１４．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，１ Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１ Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１ Ｈ），１．４１４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ），１．４０９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７．５３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム６にしたがって調製した。
Figure 0006691157
化合物Ｓ５−４−ａ（粗製）をアクリル酸メチル（１０ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）に溶解させ、密閉容器中で１１０℃まで加熱した。一晩撹拌した後、さらなるアクリル酸メチル（５ｍＬ）を添加し、１１０℃で一晩、加熱し続けた。室温に冷ましてから、反応混合物を濃縮した。この物質をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３回）および塩水（１回）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、対応するアニリン中間体が得られた。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、酢酸（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％、水溶液、５ｍＬ）を添加した。次に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２回）および塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中０〜１２％のＥｔＯＡｃの勾配）によってこの物質を精製したところ、３．９４ｇ（４４％、３工程）の生成物Ｓ６−１が得られた：１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中のＲｆ＝０．２０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．３２（ｍ，７ Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１ Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，３ Ｈ），５．１０（ｓ，２ Ｈ），３．６６（ｓ，３ Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２ Ｈ），２．８０（ｓ，３ Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２．３ Ｈｚ，２ Ｈ），２．３８（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１２．３３，５１４．３３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ溶液、５．２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＳ６−１（３．９４ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に滴下して添加した。５分後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中５〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配）によってこの物質を精製したところ、０．８５４ｇ（２８％）の生成物Ｓ６−２が鮮黄色の油として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｓ，１ Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２ Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，５ Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１ Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２ Ｈ），５．１５（ｓ，２ Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２ Ｈ），２．８７（ｓ，３ Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２ Ｈ），２．４１（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２．００（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３．８２ｍＬ、１８．４０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ６−２（２．４６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（２．２３ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を７５℃まで加熱した。一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチした。混合物を、セライトを通してろ過し（ＥｔＯＡｃ洗浄）、ろ液をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３回）および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中１５〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配）によってこの物質を精製したところ、１．９４３ｇ（６３％）のスルフィンイミン中間体が黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｓ，１ Ｈ），７．４３−７．２２（ｍ，８ Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２ Ｈ），５．１４（ｓ，２ Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，１ Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，１ Ｈ），２．７５（ｓ，３ Ｈ），２．３８（ｓ，３ Ｈ），１．２７（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０５．１６（Ｍ＋Ｈ）．
Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１９．３０ｍＬ、１９．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上記のスルフィンイミン（１．９４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下して添加した。完全に添加した後、氷浴を除去し、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３回）および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５０ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中４０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配）によってこの物質を精製したところ、１．６５ｇ（８５％）の所望のスルホンアミドＳ６−３（単一のジアステレオマーＡ）が白色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１−７．２６（ｍ，７ Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１ Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２ Ｈ），６．８６（ｓ，１ Ｈ），５．０７（ＡＢｑ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１１．９ Ｈｚ，２ Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１ Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，２ Ｈ），２．６５（ｓ，３ Ｈ），２．３７（ｓ，３ Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１ Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１ Ｈ），１．２１（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７．１９（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
上記のスルホンアミドＳ６−３（１．６５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中で撹拌した。１時間後、反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に再溶解させた。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．０８ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％の水溶液、５ｍＬ）を添加した。１５分後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３回）および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５０ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配）によってこの物質を精製したところ、１．３３ｇ（９４％）の単一の鏡像異性体Ｓ６−４（単一の鏡像異性体Ａ）が固体として得られた：５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中のＲｆ＝０．２６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６−７．４１（ｍ，２ Ｈ），７．３７−７．１８（ｍ，７ Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２ Ｈ），５．１０（ｓ，２ Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，６．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２ Ｈ），２．６２（ｓ，３ Ｈ），２．３７（ｓ，３ Ｈ），２．２４（ｓ，６ Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１ Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１．３４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、Ｓ６−４およびＮ−ジアリルエノンＳ１−９−２から５７％の収率で化合物Ｓ６−５−４を調製した。Ｓ６−５−４（単一のジアステレオマー、黄色の泡状固体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．９０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，４ Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，７ Ｈ），５．７７−５．６７（ｍ，２ Ｈ），５．２７（ｓ，２ Ｈ），５．１３−４．９６（ｍ，６ Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．５７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．２６−３．０１（ｍ，６ Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，１ Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，１ Ｈ），２．５０（ｓ，３ Ｈ），２．４７−２．２８（ｍ，３ Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，７ Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，２ Ｈ），０．７２（ｓ，９ Ｈ），０．１６（ｓ，３ Ｈ），０．０４（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７１．５６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｂを用いて、化合物Ｓ６−５−４から７９％の収率で化合物Ｓ６−５−１を調製した。Ｓ６−５−１（単一のジアステレオマー）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．５７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１ Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，２ Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２ Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，６ Ｈ），５．３８，５．３４（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２ Ｈ），５．２２，５．１２（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２ Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１４−２．９３（ｍ，２ Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１ Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，１ Ｈ），２．４８（ｓ，３ Ｈ），２．３８−２．２１（ｍ，７ Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，２ Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２ Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，１ Ｈ），０．７３（ｓ，９ Ｈ），０．２０（ｓ，３ Ｈ），０．１０（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９１．４８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃを用いて、化合物Ｓ６−５−１から化合物Ｓ６−６−１を調製した。
Ｓ６−６−１（単一のジアステレオマー）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．３４（ｓ，１ Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９２（ｓ，１ Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，１ Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１ Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１ Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，７ Ｈ），２．７６（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，３ Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，１ Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９９．３２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ６−５−１から化合物Ｓ６−６−２を調製した。Ｓ６−６−２（単一のジアステレオマー）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．３３（ｓ，１ Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９１（ｓ，１ Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，１ Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，１ Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１ Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１ Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１ Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，７ Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７６（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，２ Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，１ Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，１ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２７．２８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（２回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ６−５−１から化合物Ｓ６−６−３を調製した。Ｓ６−６−３（単一のジアステレオマー）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ７．３０（ｓ，１ Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２６（ｓ，０．５ Ｈ），４．１７（ｓ，０．５ Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，３ Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．０９−２．９４（ｍ，１１ Ｈ），２．７５（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２ Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝１４．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，１ Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１ Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４１．３５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム７にしたがって調製した。
Figure 0006691157
０℃で、塩化メチレン（２００ｍＬ）中のｐ−トリフルオロメトキシアニソール（Ｓ７−１、１９．２０ｇ、０．１０ｍｏｌ、１当量）に、１５分以内で、硫酸（１７．８６ｍＬ）中の硝酸（１４．２９ｍＬ、６９％、０．２２ｍｏｌ、２．２当量）の予め冷却した（０℃）溶液を滴下して添加した。反応物を０℃から室温になるまで一晩撹拌した。水層を除去した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させたところ、所望の化合物Ｓ７−２が淡色の液体（２４．２０ｇ、定量値）として得られた：Ｒｆ＝０．４５（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９７（ｓ，３ Ｈ）．
Figure 0006691157
０℃で、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の化合物Ｓ７−２（０．１０ｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（４００ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ４（１０２．４ｇ、８５％、０．５０ｍｏｌ、５当量）の溶液を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。有機層を集めた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を残渣に添加した。不溶性物質をろ過した。ろ液を集めた。ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ、２Ｎ）およびメタノール（１５０ｍＬ）を固体に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（６Ｎ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を、予め保存されたＥｔＯＡｃのろ液と組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させたところ、所望の生成物Ｓ７−３が濃い黄色の液体として得られた（１６．６９ｇ、８１％）：Ｒｆ＝０．５０（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），６．５９（ｓ，１ Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８３（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０８．０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
０℃で、塩化メチレン（２５０ｍＬ）中の化合物Ｓ７−３（１６．６９ｇ、０．０８１ｍｏｌ、１当量）に、ピリジン−ＨＢｒ３（３１．０９ｇ、０．０９７ｍｏｌ、１．２当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ×３）および塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ７−４が淡色の液体（２１．３０ｇ、９２％）として得られた：Ｒｆ＝０．３０（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９０（ｓ，１ Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．８３（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８６．０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
０℃で、ジオキサン（７０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ、８．５Ｎ）中の化合物Ｓ７−４（１９．８４ｇ、６９．５８ｍｍｏｌ、１当量）に、水（２８ｍＬ）中のＮａＮＯ２（５．２６ｇ、７６．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水（１４０ｍＬ）中のＫＩ（１１５．５０ｇ、０．７０ｍｏｌ、１０当量）の撹拌溶液に０℃でゆっくりと添加した（ガス発生！）。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を組み合わせて、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解させた。溶液をＮａ２ＳＯ３水溶液（２Ｍ、１００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×１）、および塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。０％〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の化合物Ｓ７−５が無色の液体（１９．８０ｇ、７２％）として得られた：Ｒｆ＝０．６６（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｓ，１ Ｈ），６．９９（ｓ，１ Ｈ），３．８７（ｓ，３ Ｈ）．
Figure 0006691157
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｓ７−５（１８．８０ｇ、４７．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、−７８℃に冷却し、３０分以内に、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（４３．７２ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、５６．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。乾燥した二酸化炭素を、−７８℃で３０分間にわたって反応混合物に通してバブリングした。反応混合物を、−７８℃から室温になるまで２時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）を添加し、濃縮した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させたところ、所望の生成物Ｓ７−６が淡色の固体（１５．３７ｇ、定量値）として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１２．９（Ｍ−Ｈ）。
Figure 0006691157
０℃で、塩化メチレン（１００ｍＬ）中の化合物Ｓ７−６（粗製、４７．３６ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（０．１０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、０．０２７当量）および塩化オキサリル（１９．６４ｍＬ、１２２．００ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下して添加した（ガス発生）。反応物を室温で１．５時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）に再溶解させた。フェノール（５．５１ｇ、５８．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（１２．６７ｍＬ、７２．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＭＡＰ（０．６０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解させた。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ７−７が無色油（１７．００ｇ、９０％）として得られた：Ｒｆ＝０．３３（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２ Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，４ Ｈ），３．８６（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１．０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ｓ−Ｂｕ２ＮＨ（１４．６４ｍＬ、８４．８５ｍｍｏｌ、２当量）およびＥｔ３Ｎ−ＨＣｌ（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（３４．００ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、８５．００ｍｍｏｌ、２当量）を滴下して添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌し、−７８℃に再度冷却した。ＴＭＥＤＡ（１２．７５ｍＬ、８５．００ｍｍｏｌ、２当量）を添加した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｓ７−７（１６．６１ｇ、４２．４７ｍｍｏｌ、１当量）を３０分間にわたって滴下して添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１８．５０ｍＬ、０．３０ｍｏｌ、７当量）を１分間にわたって素早く添加した。反応物を−７８℃から室温になるまで２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、濃縮した。水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。０％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ７−８が淡色の油（１１．７６ｇ、６９％）として得られた：Ｒｆ＝０．６０（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８−７．４１（ｍ，２ Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１ Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２ Ｈ），７．１０（ｓ，１ Ｈ），３．９１（ｓ，３ Ｈ），２．４４（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２．９（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
−７８℃で、塩化メチレン（６０ｍＬ）中の化合物Ｓ７−８（１２．２６ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ、１当量）に、ＢＢｒ３（３３．３０ｍＬ、塩化メチレン中１．０Ｍ、３３．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して添加した。反応物を−７８℃から０℃まで１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、塩化メチレン（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、粗製のフェノール中間体Ｓ７−８−ａが淡色の油（１２．００ｇ、定量値）として得られた：Ｒｆ＝０．７０（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．９７（ｓ，１ Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２ Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１ Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，３ Ｈ），２．６８（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８８．９（Ｍ−Ｈ）．
上記の粗フェノールＳ７−８−ａ（３０．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（８．３５ｇ、６０．５０ｍｍｏｌ、２当量）および臭化ベンジル（４．３１ｍＬ、３６．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（６００ｍＬ×１、１００ｍＬ×１）および塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。０％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ７−９が白色の固体（１３．２０ｇ、２工程で９１％）として得られた：Ｒｆ＝０．７０（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３−７．２０（ｍ，８ Ｈ），７．１６（ｓ，１ Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，２ Ｈ），５．１２（ｓ，２ Ｈ），２．４３（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９．０（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
０℃で、ＴＨＦ中の化合物Ｓ７−９（４．８１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１当量）に、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（１１．５４ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、１５．００ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１０分間にわたって滴下して添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、−７８℃に冷却した。Ｎ−Ｂｏｃピロリジノン（３．４１ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を、撹拌しながら、１時間にわたって−７８℃から室温になるまで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ７−１０が白色の固体（３．２０ｇ、５６％）として得られた：Ｒｆ０．４０（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７．４５−７．３０（ｍ，６ Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１ Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３ Ｈ），６．８７（ｓ，１ Ｈ），５．１４（ｓ，２ Ｈ），４．００（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２ Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝２．５，９．２ Ｈｚ，２ Ｈ），２．４０（ｓ，３ Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８８．２，（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
０℃で、塩化メチレン（５ｍＬ）中の化合物Ｓ７−１０（３．２５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＴＦＡ−塩化メチレン（１０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）を添加した。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮乾固させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を残渣に添加した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、環状イミン中間体が淡色の油（２．７３ｇ）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．２０（ｍ，９ Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，２ Ｈ），５．１７（ｓ，２ Ｈ），４，０３（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２ Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２ Ｈ），２．４４（ｓ，３ Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７０．０（Ｍ＋Ｈ）．
上記の中間体をメタノール（４０ｍＬ）に再溶解させ、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ×２）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を、ｐＨ＝２〜３になるまで添加した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、Ｓ７−１１が淡色の油（２．７１ｇ、粗製）として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ７−１１（前の工程の粗生成物、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰｈＣＨＯ（１０６μＬ、１．０４４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｃ（１００μＬ、１．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＳＴＡＢ（３６９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間２５分撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ、次に１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。２％→１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ７−１２（２７２ｍｇ、３工程で５６％）が白色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９−７．４６（ｍ，３ Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，５ Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，６ Ｈ），７．１１−７．１０（ｍ，２ Ｈ），５．２２，５．１８（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２ Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１ Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，２ Ｈ），２．４３（ｓ，３ Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２ Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２ Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６２．２３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、Ｓ７−１２およびＮ−ジアリルエノンＳ１−９−２から８８％の収率で化合物Ｓ７−１３−４を調製した。Ｓ７−１３−４（ジアステレオマーの混合物、黄色の発泡体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，約１：１ ジアステレオマー）δ １６．０２（ｓ，０．５ Ｈ），１６．００（ｓ，０．５ Ｈ），７．５６−７．１４（ｍ，１１ Ｈ），５．８６−５．７６（ｍ，２ Ｈ），５．３８（ｓ，２ Ｈ），５．２８−５．２０（ｍ，４ Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，２ Ｈ），３．８８−３．７６（ｍ，２ Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３６−３．０８（ｍ，７ Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，１ Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，１ Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２ Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，２ Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，２ Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，１ Ｈ），０．８６（ｓ，４．５ Ｈ），０．８５（ｓ，４．５），０．２８（ｓ，３ Ｈ），０．１６（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １００２．４９（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｂを用いて、化合物Ｓ７−１３−４から化合物Ｓ７−１３−１を調製し、２つのジアステレオマーを、Ｃ−１８カラムにおいて分取ＨＰＬＣによって分離した。
Ｓ７−１３−１−Ａ（４７％、先に溶出するジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．２８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１ Ｈ），７．３８−７．１６（ｍ，９ Ｈ），５．５２（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），５．３０，５．２６（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２ Ｈ），４．２６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．０５−３．８６（ｍ，３ Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，２ Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，２ Ｈ），２．４０−２．０２（ｍ，７ Ｈ），１．４７−１．２８（ｍ，１ Ｈ），０．６６（ｓ，９ Ｈ），０．１４（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９２２．４３（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ７−１３−１−Ｂ（３９％、後から溶出するジアステレオマーＢ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．２９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．５３（ｓ，１ Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２ Ｈ），７．３６−７．３５（ｍ，２ Ｈ），７．２９−７．１１（ｍ，４ Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，２ Ｈ），５．５２（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），５．３０−５．１１（ｍ，４ Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，１ Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１ Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１５．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，２ Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１ Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，３ Ｈ），１．８９−１．８４（３ Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，１ Ｈ），０．６４（ｓ，９ Ｈ），０．１３（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９２２．４３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃを用いて、対応する化合物Ｓ７−１３−１−ＡおよびＳ７−１３−１−Ｂから別々に化合物Ｓ７−１４−１−ＡおよびＳ７−１４−１−Ｂを調製した。
Ｓ７−１４−１−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２０（ｓ，１ Ｈ），４．９１−４．８３（ｍ，１ Ｈ），３．９０（ｓ，１ Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，２ Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１５．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，１ Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，１ Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，４ Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４０．１７（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ７−１４−１−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．１７（ｓ，１ Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８９（ｓ，１ Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２ Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１５．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，１ Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，１ Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１ Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３４−２．０６（ｍ，４ Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４０．１８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ７−１３−１−Ａから化合物Ｓ７−１４−２−Ａを調製した。Ｓ７−１４−２−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．１９（ｓ，１ Ｈ），４．８９−４．８５（ｍ，１ Ｈ），３．８８（ｓ，１ Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，３ Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１ Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，１ Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，１ Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３４−２．１６（ｍ，４ Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，１ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６８．１８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（２回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ７−１３−１−Ａから化合物Ｓ７−１４−３−Ａを調製した。Ｓ７−１４−３−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ７．２０（ｓ，１ Ｈ），４．９１−４．８５（ｍ，１ Ｈ），４．２４（ｓ，０．５ Ｈ），４．１５（ｓ，０．５ Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，３ Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１ Ｈ），３．２２−３．１９（ｍ，１ Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，５ Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３５−２．１６（ｍ，４ Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１ Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８２．２１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム８にしたがって調製した。
Figure 0006691157
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の臭化物Ｓ７−９（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ターボグリニャール溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１．０４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、１．３当量）を、約−３℃で滴下して添加した。得られた反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次に、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のＤＭＦ（１６０μＬ、２．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、−７３℃未満で滴下して添加した。得られた反応混合物を、１時間４０分にわたってゆっくりと室温まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物Ｓ８−１（５０３ｍｇ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９．１６（Ｍ−Ｈ）を、さらに精製せずに次の反応にそのまま用いた。
Figure 0006691157
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の上記の粗生成物Ｓ８−１（２６０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピロリジン（６７μＬ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｃ（９２μＬ、１．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＳＴＡＢ（２２８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。１％→３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ８−２（２３６ｍｇ、２工程で９０％）が白色の固体として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６．２７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、Ｓ８−２およびＮ−ジアリルエノンＳ１−９−２から８９％の収率で化合物Ｓ８−３−４を調製した。Ｓ８−３−４（黄色の固体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．００（ｓ，１ Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２ Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２ Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，５ Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２ Ｈ），５．８４−５．７４（ｍ，２ Ｈ），５．３８（ｓ，２ Ｈ），５．２９，５．２４（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２ Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１８．６ Ｈｚ，２ Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，２ Ｈ），３．７１，３．６２（ＡＢｑ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，２ Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，２ Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，３ Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１ Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，７ Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，４ Ｈ），０．８４（ｓ，９ Ｈ），０．２８（ｓ，３ Ｈ），０．１５（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９２６．５６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｂを用いて、化合物Ｓ８−３−４から８６％の収率で化合物Ｓ８−３−１を調製した。Ｓ８−３−１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．４４（ｓ，１ Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，４ Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，６ Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），５．３０，５．２６（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２ Ｈ），５．２２，５．１４（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２ Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．５５（ｓ，２ Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１５．９ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，１ Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，４ Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，１ Ｈ），１．６５（ｂｒ ｓ，４ Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，１ Ｈ），０．６４（ｓ，９ Ｈ），０．１２（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８４６．４９（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｅを用いて、化合物Ｓ８−３−１から化合物Ｓ８−４−１を調製した。Ｓ８−４−１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２７（ｓ，１ Ｈ），４．５２（ｓ，２ Ｈ），３．９１（ｓ，１ Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１ Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，１ Ｈ），３．２７−３．１３（ｍ，３ Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１ Ｈ），２．７０−２．６６（ｍ，１ Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，３ Ｈ），２．０７−２．０４（ｍ，２ Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５４．１９（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトアルデヒドを用いて）およびＥを用いて、化合物Ｓ８−４−１から化合物Ｓ８−４−２を調製した。Ｓ８−４−２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２５（ｓ，１ Ｈ），４．５１（ｓ，２ Ｈ），３．８８（ｓ，１ Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１ Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１ Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，１ Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１ Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，３ Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，１ Ｈ），２．８８−２．８５（ｍ，１ Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，３ Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２ Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，１ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８２．２３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ（２回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて）およびＥを用いて、化合物Ｓ８−４−１から化合物Ｓ８−４−３を調製した。Ｓ８−４−３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ７．２７（ｓ，１ Ｈ），４．５２（ｓ，２ Ｈ），４．２５（ｓ，０．５ Ｈ），４．１６（ｓ，０．５ Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１ Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，２ Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１ Ｈ），３．２７−３．１１（ｍ，３ Ｈ），３．０８−２．９４（ｍ，５ Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，３ Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２ Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１ Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９６．２４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム９にしたがって調製した。
Figure 0006691157
−７８℃で、ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．１６ｍＬ、１．６Ｍ／ヘキサン、０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下して添加した。反応溶液を０℃で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。ＴＭＥＤＡ（３９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した後、化合物Ｓ９−１（１３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量、国際公開第２０１０１２６６０７号パンフレット）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を、５分間にわたって滴下して添加した。反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。化合物Ｓ２−７−１（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量、４Ｒ４’ＲＮ＝アゼチジニル、２ｍＬのＴＨＦ中）を滴下して添加した。反応溶液を、１時間にわたって−７８℃から０℃になるまで撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。０％〜８％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、所望の生成物Ｓ９−２−１が黄色の固体（４３ｍｇ、５１％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．４４（ｓ，１ Ｈ），７．６０−７．１０（ｍ，２０ Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１ Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１ Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１ Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝９．９ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，２ Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，２ Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１ Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２ Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，２ Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１ Ｈ），２．３５−１．５５（ｍ，６ Ｈ），０．８０（ｓ，９ Ｈ），０．１５（ｓ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９３２．５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ポリプロピレンバイアル中の化合物Ｓ９−２−１（４３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に、４８％のＨＦ水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、撹拌しながらＫ２ＨＰＯ４水溶液（２０ｍＬの水中５ｇ）中に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物Ｓ９−３−１がオレンジ色の固体として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１８．５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ９−３−１（０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール−ジオキサン（４ｍＬ、７：１、ｖ／ｖ）に溶解させた。ＨＣｌ（１ｍＬ、メタノール中０．５Ｎ）および１０％のＰｄ−Ｃ（１１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を水素でパージし、２時間にわたって水素雰囲気（１気圧）下で撹拌した。触媒を、セライトパッドを用いてろ過して取り除き、メタノール（２ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を濃縮した。２０分にわたって０％〜３５％のアセトニトリル−０．０５ＮのＨＣｌ水溶液を用いたＰｏｌｙｍｅｒＸカラムにおける分取ＨＰＬＣによって残渣を精製したところ、所望の化合物Ｓ９−４−１が黄色の固体（１５ｍｇ、６１％）として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。試料は、少量の開環生成物Ｓ９−４−３を含有していた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ９−４−１（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル−ＤＭＰＵ（１ｍＬ、１：３、ｖ／ｖ）に溶解させた。ピロリジニルアセチルクロリド（６ｍｇ、ＨＣｌ塩、０．０３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、素早く撹拌しながらジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に添加した。沈殿物を小さいセライトパッド上に集め、さらなるジエチルエーテル（５ｍＬ×４）で洗浄し、メタノール（５ｍＬ×３）で溶離した。メタノール溶離剤を集め、濃縮した。２０分間にわたって０％〜３５％のアセトニトリル−０．０５ＮのＨＣｌ水溶液を用いたＰｏｌｙｍｅｒＸカラムにおける分取ＨＰＬＣによって残渣を精製したところ、所望の生成物Ｓ９−５−１が黄色の固体（５ｍｇ、ビス−ＨＣｌ塩、３１％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１ Ｈ）；４．６４−４．５４（ｍ，２ Ｈ），４．３４（ｓ，２ Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，２ Ｈ），４．１２（ｓ，１ Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，２ Ｈ），３．５５−２．５０（ｍ，６ Ｈ），２．４０−２．００（ｍ，６ Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ９−５−３を、黄色の固体（２ｍｇ、ビス−ＨＣｌ塩）として、化合物Ｓ９−５−１の調製物から単離した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３１（ｓ，２ Ｈ），３．９０（ｓ，１ Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２ Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２ Ｈ），３．５５−２．８０（ｍ，７ Ｈ），２．３１−２．００（ｍ，８ Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０７．２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
同様の手順を用いて、化合物Ｓ９−５−２を、黄色の固体（ビス−ＨＣｌ塩）として、Ｄ環前駆体Ｓ９−１およびエノンＳ２−７−２から調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３２（ｓ，２ Ｈ），４．００（ｓ，１ Ｈ），３．９８−３．６５（ｍ，４ Ｈ），３．５０−２．９５（ｍ，７ Ｈ），２．４５−１．９５（ｍ，１０ Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８５．３（Ｍ＋Ｈ）．
一般的な手順Ａ、Ｂ、Ｄ−１、およびＥを用いて、完全に組み立てられた（ｆｕｌｌｙ ａｓｓｅｍｂｌｅｄ）Ｄ環前駆体およびＮ−ジ−アリルエノンＳ１−９−２から以下の化合物を調製した。
Figure 0006691157
Ｓ９−５−４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３３（ｓ，２ Ｈ），３．８９（ｓ，１ Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，２ Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，３ Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１ Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，１ Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，４ Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２ Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３１．３１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ９−５−５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３３（ｓ，２ Ｈ），３．８７（ｓ，１ Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，２ Ｈ），３．４７−３．３２（ｍ，２ Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，３ Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１ Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，１ Ｈ），２．３１−２．１４（ｍ，４ Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２ Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，１ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５９．２７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ９−５−６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３２（ｓ，２ Ｈ），４．２２（ｓ，０．５ Ｈ），４．１３（ｓ，０．５ Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，２ Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１ Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１ Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，３ Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，５ Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，４ Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２ Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１ Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７３．３３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム１０にしたがって調製した。
Figure 0006691157
化合物Ｓ１０−２を、Ｓ４−１２の調製に使用されるのと同様の手順にしたがって、Ｓ１０−１（国際公開第２０１０１２９０５７号パンフレットを含む文献の手順を用いて調製された）から合成した。化合物Ｓ１０−２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７−７．４５（ｍ，２ Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，５ Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１ Ｈ），７．２０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，２ Ｈ），５．１６（ｓ，２ Ｈ），３．７０（ｓ，３ Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１ Ｈ），２．３９（ｓ，３ Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，２ Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１ Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，２ Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，１ Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６．４２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、Ｓ１０−２およびＮ−ジアリルエノンＳ１−９−２から６８％の収率で化合物Ｓ１０−３−４を調製した。Ｓ１０−３−４（単一のジアステレオマー）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．１６（ｓ，１ Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，４ Ｈ），７．４０−７．２１（ｍ，７ Ｈ），５．８６−５．７６（ｍ，２ Ｈ），５．３６（ｓ，２ Ｈ），５．２３−５．０７（ｍ，６ Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１ Ｈ），３．６６（ｓ，３ Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１ Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，３ Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，３ Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１ Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，３ Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，４ Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，２ Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，１ Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ），０．８２（ｓ，９ Ｈ），０．２６（ｓ，３ Ｈ），０．１３（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８６．６０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｂを用いて、化合物Ｓ１０−３−４から７８％の収率で化合物Ｓ１０−３−１を調製した。Ｓ１０−３−１（単一のジアステレオマー）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．５４（ｓ，１ Ｈ），７．４２−７．４１（ｍ，２ Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２ Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，７ Ｈ），５．２９，５．２５（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２ Ｈ），５．１６，５．０７（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２ Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１ Ｈ），３．４８（ｓ，３ Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１ Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１５．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，１ Ｈ），２．５２−２．４３（ｍ，２ Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，５ Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，２ Ｈ），１．５６−１．３８（ｍ，２ Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ），０．６３（ｓ，９ Ｈ），０．１１（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８０６．５１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃを用いて、化合物Ｓ１０−３−１から化合物Ｓ１０−４−１を調製した。Ｓ１０−４−１（単一のジアステレオマー）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．０９（ｓ，１ Ｈ），３．９０（ｓ，１ Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１ Ｈ），３．６８（ｓ，３ Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１ Ｈ），３．２８−３．０７（ｍ，３ Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，１ Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，２ Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝１４．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，５ Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，１ Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１４．２８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ１０−３−１から化合物Ｓ１０−４−２を調製した。Ｓ１０−４−２（単一のジアステレオマー）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．１０（ｓ，１ Ｈ），３．８８（ｓ，１ Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１ Ｈ），３．６８（ｓ，３ Ｈ），３．４６−３．３１（ｍ，３ Ｈ），３．２７−３．０７（ｍ，３ Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，１ Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，１ Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１ Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１４．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，５ Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，１ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４２．３５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（２回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ１０−３−１から化合物Ｓ１０−４−３を調製した。Ｓ１０−４−３（単一のジアステレオマー）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ７．１１（ｓ，１ Ｈ），４．２４（ｓ，０．５ Ｈ），４．１４（ｓ，０．５ Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１ Ｈ），３．６９（ｓ，３ Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１ Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．２９−３．０７（ｍ，３ Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，５ Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１ Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，５ Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，１ Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，３ Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５６．３７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム１１にしたがって調製した。
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、Ｓ１１−１（国際公開第２０１１１２３５３６号パンフレットを含む文献の手順にしたがって調製された）およびＮ−ジアリルエノンＳ１−９−２から７１％の収率で化合物Ｓ１１−２−４を合成した。Ｓ１１−２−４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．００（ｓ，１ Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２ Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，８ Ｈ），５．８６−５．７６（ｍ，２ Ｈ），５．３７（ｓ，２ Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，２ Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，２ Ｈ），４．９０（ｓ，２ Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，３ Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，２ Ｈ），３．３４−３．１２（ｍ，５ Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，１ Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，２ Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），１．１２（ｓ，９ Ｈ），０．８２（ｓ，９ Ｈ），０．２６（ｓ，３ Ｈ），０．１２（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７４．５７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｂを用いて、化合物Ｓ１１−２−４から４４％の収率で化合物Ｓ１１−２−１を調製した。Ｓ１１−２−１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．４５（ｓ，１ Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，４ Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，６ Ｈ），７．１６（ｓ，１ Ｈ），５．３０，５．２６（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２ Ｈ），４．９８，４．８４（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２ Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，１ Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１ Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，１ Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２ Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，１ Ｈ），１．０４（ｓ，９ Ｈ），０．６５（ｓ，９ Ｈ），０．１１（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９４．４９（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃを用いて、化合物Ｓ１１−２−１から化合物Ｓ１１−３−１を調製した。Ｓ１１−３−１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．８７（ｓ，２ Ｈ），４．７４（ｓ，２ Ｈ），３．８８（ｓ，１ Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，１ Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１ Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，１ Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，１ Ｈ），１．５２（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２．２７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ１１−２−１から化合物Ｓ１１−３−２を調製した。Ｓ１１−３−２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．８７（ｓ，２ Ｈ），４．７４（ｓ，２ Ｈ），３．８６（ｓ，１ Ｈ），３．４７−３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，１ Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１ Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１ Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，１ Ｈ），１．５２（ｓ，９ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３０．２８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（２回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ１１−２−１から化合物Ｓ１１−３−３を調製した。Ｓ１１−３−３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ４．８７（ｓ，２ Ｈ），４．７５（ｓ，２ Ｈ），４．２２（ｓ，０．５ Ｈ），４．１３（ｓ，０．５ Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，１ Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１ Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，１ Ｈ），３．１１−２．９３（ｍ，５ Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，２ Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１ Ｈ），１．５２（ｓ，９ Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４４．３３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム１２にしたがって調製した。
Figure 0006691157
室温で、トルエン（２０ｍＬ）中のフェノールＳ７−８−ａ（５．２０ｍｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ／アニソールによる２．５０ｇの対応するベンジルエーテルの処理から得られる、分離できない不純物を含有する、約７５％純粋）に、ＮａＨ（０．８３ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、４当量）を少量ずつ添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。ヨウ素（５．２８ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ×１）、５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ×２）、および塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物Ｓ１２−１が淡色の油として得られた：Ｒｆ０．４５（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１４．８（Ｍ−Ｈ）。
Figure 0006691157
室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記の粗製のフェノールＳ１２−１（５．２０ｍｍｏｌ、１当量）に、炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、２当量）および臭化ベンジル（０．７４ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×１、１００ｍＬ×１）および塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０〜３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１２−２が淡色の油（３．４８ｇ）として得られた：Ｒｆ０．５５（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５−７．００（ｍ，１０ Ｈ），５．１１（ｓ，２ Ｈ），２．４４（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０４．８（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１２−２（５．２０ｍｍｏｌ、９０％純粋）に、炭酸セシウム（２．５４ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＢｏｃＮＨ２（０．６７ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）、キサントホス（１．２０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、０．４当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．２当量）、および無水ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。窒素ガスを、５分間にわたって混合物に通してバブリングした。反応容器を密閉し、激しく撹拌しながら８０℃で４８時間加熱した。室温に冷ました後、水（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１２−３が白色の固体（０．８７ｇ、２８％の全収率）として得られた：Ｒｆ０．２５（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．２０（ｍ，８ Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２ Ｈ），６．０７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），５．０３（ｓ，２ Ｈ），２．４６（ｓ，３ Ｈ），１．４６（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９４．０（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
−７８℃で、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物Ｓ１２−３（０．６８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）に、ＰｈＬｉ（０．９５ｍＬ、１．８０Ｍ／ｎＢｕ２Ｏ、１．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１分間にわたって滴下して添加した。−７８℃で１０分間撹拌した後、ｎＢｕＬｉ（０．８６ｍＬ、１．６０Ｍ／ヘキサン、１．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２分間にわたって滴下して添加した。反応物を−７８℃で５分間撹拌した。乾燥ＤＭＦ（０．２６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ、３当量）を滴下して添加した。反応物を、１時間にわたって−７８℃から０℃まで撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１２−４が淡色の固体（２３２ｍｇ、３７％）として得られた：Ｒｆ０．３３（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２１（ｓ，１ Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．４５−７．２０（ｍ，８ Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２ Ｈ），５．００（ｓ，２ Ｈ），２．４２（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４４．２（Ｍ−Ｈ）．注記：減少した量のＰｈＬｉおよびｎ−ＢｕＬｉの使用は、生成物の収率を高める可能性があり得る。
Figure 0006691157
室温で、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１２−４（２３２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＮａＨ（２１ｍｇ、鉱油中６０％、０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、臭化アリル（５６μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０〜８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１２−５が淡色の油（２０６ｍｇ、８２％）として得られた：Ｒｆ０．４５（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１６（ｓ，１ Ｈ），７．４０−６．９５（ｍ，１０ Ｈ），５．９５−５．７５（ｍ，１ Ｈ），５．１０−４．８５（ｍ，４ Ｈ），４．６４，４．２８（ｄｄ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．８ Ｈｚ，Ｊ＝４．９，１２．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．００，３．８９（ｄｄ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１０．２ Ｈｚ，Ｊ＝８．６，１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．４６，２．４３（ｓ，ｓ，３ Ｈ），１．５３，１．５０（ｓ，ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８４．２（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１２−５（２０６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルグリシン（４７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１００℃で２４時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１２−６−１が白色の発泡体（１９０ｍｇ、８９％）として得られた：Ｒｆ０．５０（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、様々な回転異性体および／または配座異性体の存在により広くかつ複雑である：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ１２−６−２を、Ｓ１２−５およびＮ−ベンジルグリシンから同様に調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、様々な回転異性体および／または配座異性体の存在により広くかつ複雑である：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、Ｓ１２−６−１およびＮ−ジアリルエノンＳ１−９−２から化合物Ｓ１２−７−１を調製し、２つのジアステレオマーを分離した。
Ｓ１２−７−１−Ａ（５２％の収率、ＴＬＣにおけるより極性の低いジアステレオマー、回転異性体）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０５３．５５（Ｍ＋Ｈ）。
Ｓ１２−７−１−Ｂ（１８％の収率、ＴＬＣにおけるより極性の高いジアステレオマー、回転異性体）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０５３．５５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、Ｓ１２−６−２およびＮ−ジアリルエノンＳ１−９−２から化合物Ｓ１２−７−２を調製し、２つのジアステレオマーを分離した。
Ｓ１２−７−２−Ａ（５２％の収率、ＴＬＣにおけるより極性の低いジアステレオマー、回転異性体）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１２９．５８（Ｍ＋Ｈ）。
Ｓ１２−７−２−Ｂ（１８％の収率、ＴＬＣにおけるより極性の高いアステレオマー、回転異性体）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１２９．５８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ｂを用いて、対応する化合物Ｓ１２−７−１−ＡおよびＳ１２−７−１−Ｂから別々に化合物Ｓ１２−７−３−ＡおよびＳ１２−７−３−Ｂを調製した。
Ｓ１２−７−３−Ａ（９２％の収率、回転異性体）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９７３．５４（Ｍ＋Ｈ）。
Ｓ１２−７−３−Ｂ（４２％の収率、回転異性体）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９７３．５１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ｂを用いて、対応する化合物Ｓ１２−７−２−ＡおよびＳ１２−７−２−Ｂから別々に化合物Ｓ１２−７−４−ＡおよびＳ１２−７−４−Ｂを調製した。
Ｓ１２−７−４−Ａ（５４％の収率、回転異性体）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０４９．６０（Ｍ＋Ｈ）。
Ｓ１２−７−４−Ｂ（２５％の収率、回転異性体）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０４９．６１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
Ｐｄ（ｄｂａ）２（５．６ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ、０．１当量）とＤＰＰＢ（４．１ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ、０．１当量）との混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。得られた反応溶液を、窒素下で１０分間にわたって室温で撹拌し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ１２−７−１−Ａ（１０２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１当量）および２−メルカプト安息香酸（１９．４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に添加した。得られたオレンジ色の反応溶液を、窒素下で一晩室温で撹拌した。さらなるＰｄ（ｄｂａ）２（５．６ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＤＰＰＢ（４．１ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；勾配：１０分間にわたってＡ中２０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、所望の生成物Ｓ１２−７−５−Ａ（１３．６ｍｇ、１４％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０１３．５１（Ｍ＋Ｈ））が、ジ−脱アリル化生成物Ｓ１２−７−３−Ａ（２３．６ｍｇ）および出発材料（６１．７ｍｇ）とともに得られた。
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃを用いて、対応する化合物Ｓ１２−７−３−ＡおよびＳ１２−７−３−Ｂから別々に化合物Ｓ１２−８−１−ＡおよびＳ１２−８−１−Ｂを調製した。
Ｓ１２−８−１−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７４（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８８（ｓ，１ Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１ Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，２ Ｈ），２．９９（ｓ，３ Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，２ Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，１ Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，２ Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１ Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８１．２４（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ１２−８−１−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８８（ｓ，１ Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，１ Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，２ Ｈ），２．９７（ｓ，３ Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，２ Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１ Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，１ Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝１４．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１ Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１ Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８１．２９（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（ホルムアルデヒドを用いて）、ＢおよびＣを用いて、対応する化合物Ｓ１２−７−５−Ａから化合物Ｓ１２−８−２−Ａを調製した。Ｓ１２−８−２−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８１（ｓ，１ Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１ Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，２ Ｈ），３．００（ｓ，３ Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，２ Ｈ），２．９２（ｓ，３ Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１ Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，２ Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１ Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９５．２７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ１（アセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、対応する化合物Ｓ１２−７−３−ＡおよびＳ１２−７−３−Ｂから別々に化合物Ｓ１２−８−３−ＡおよびＳ１２−８−３−Ｂを調製した。
Ｓ１２−８−３−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８７（ｓ，１ Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１ Ｈ），３．４８−３．３２（ｍ，４ Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，２ Ｈ），３．００（ｓ，３ Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，２ Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，１ Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，２ Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１ Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，１ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０９．２７（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ１２−８−３−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８６（ｓ，１ Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，１ Ｈ），３．４４−３．３０（ｍ，４ Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，２ Ｈ），３．００（ｓ，３ Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，２ Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１ Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，１ Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，１ Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０９．２９（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ１２−７−３−Ａから化合物Ｓ１２−８−４−Ａを調製した。Ｓ１２−８−４−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１ Ｈ），４．００（ｓ，１ Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，２ Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，１ Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，２ Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２ Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，２ Ｈ），２．９９（ｓ，３ Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，３ Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，１ Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２ Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１ Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２５．３０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（２回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ１２−７−３−Ａから化合物Ｓ１２−８−５−Ａを調製した。
Ｓ１２−８−５−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ４．７５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２３（ｓ，０．５ Ｈ），４．１４（ｓ，０．５ Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１ Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，１ Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，３ Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，２ Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，９ Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，１ Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２ Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１ Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１ Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２３．３２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃを用いて、対応する化合物Ｓ１２−７−４−ＡおよびＳ１２−７−４−Ｂから別々に化合物Ｓ１２−８−６ＡおよびＳ１２−８−６Ｂを調製した。
Ｓ１２−８−６−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．８３（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８８（ｓ，１ Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，３ Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１５．１ Ｈｚ，１ Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，２ Ｈ），２．６６−２．６４（ｍ，１ Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１ Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２ Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，１ Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７．２８（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ１２−８−６−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．８１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８９（ｓ，１ Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，３ Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１５．１ Ｈｚ，１ Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，２ Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，１ Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１ Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２ Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１ Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７．２６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ１２−７−４−Ａから化合物Ｓ１２−８−７−Ａを調製した。Ｓ１２−８−７−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ４．８１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８６（ｓ，１ Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，５ Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１５．１ Ｈｚ，１ Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），２．９０−２．７４（ｍ，３ Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１ Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，２ Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１ Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，１ Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９５．３１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（２回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて）およびＣを用いて、化合物Ｓ１２−７−４−Ａから化合物Ｓ１２−８−８−Ａを調製した。Ｓ１２−８−８−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ４．８２（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２２（ｓ，０．５ Ｈ），４．１３（ｓ，０．５ Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，５ Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１５．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，６ Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，１ Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１ Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，２ Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１ Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１ Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０９．３３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム１３にしたがって調製した。
Figure 0006691157
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ１３−１（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．５当量、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，５４，３７０４を含む文献の手順にしたがって調製された）およびエノンＳ２−７−３（７２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＨＦ（約１．２Ｍ、２．７３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２．５当量）中のＬＤＡ溶液を、−７８℃でシリンジを介して滴下して添加した。得られた赤橙色の溶液を−１０℃まで徐々に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液を反応物に添加した。反応混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；勾配：８分間にわたってＡ中８５→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮したところ、所望の生成物Ｓ１３−２（５２．８ｍｇ、４２％、黄色の固体）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．９４（ｓ，１ Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２ Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，３ Ｈ），５．３７，５．３３（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２ Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８５（ｓ，３ Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，４ Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１５．３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，３ Ｈ），２．６５−２．４９（ｍ，５ Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），１．５８（ｓ，９ Ｈ），０．８１（ｓ，９ Ｈ），０．２５（ｓ，３ Ｈ），０．１２（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９１７．３６，９１９．３４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ジ−ｎ−ブチルエーテル（１．０３Ｍ、１１２μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ、２．０当量）中のフェニルリチウムの溶液を、−７８℃で、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１３−２（５２．８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に滴下して添加したところ、赤色の溶液が形成された。５分後、ヘキサン（１．８４Ｍ、４７μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．５当量）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を−７８℃で滴下して添加した１分後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２μＬ、０．２８８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。濃い赤色の反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を−７８℃で滴下して添加した後、リン酸カリウム緩衝液水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、次に、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせて、組み合わせた溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；勾配：１０分間にわたって９０→９５％のＢ、次に、５分間にわたって１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、濃縮したところ、所望の生成物Ｓ１３−３（２８．３ｍｇ、５７％）が黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．９２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１０．１７（ｓ，１ Ｈ），８．５９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１ Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２ Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，３ Ｈ），５．３８，５．３４（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２ Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８９（ｓ，３ Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，４ Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１５．３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，３ Ｈ），２．６７−２．５１（ｍ，５ Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１４．８ Ｈｚ，１ Ｈ），１．５９（ｓ，９ Ｈ），０．８１（ｓ，９ Ｈ），０．２４（ｓ，３ Ｈ），０．１３（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６７．４４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
還元的アミノ化の一般的な手順Ｆ。アゼチジン（３．２μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ、３．０当量）、酢酸（３μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、室温で、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中のアルデヒドＳ１３−３（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、連続して添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を濃縮したところ、中間体Ｓ１３−４−１が得られ、それを、一般的な手順Ｃを用いて脱保護したところ、化合物Ｓ１３−５−１が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ８．５３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１ Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．７ Ｈｚ，１ Ｈ），４．５６（ｓ，２ Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，２ Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，２ Ｈ），４．０８（ｓ，１ Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，４ Ｈ），３．８０（ｓ，３ Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，４ Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，１ Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，１ Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１ Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，１ Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，１ Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝１３．７ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，１ Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０６．３８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｆ（シクロプロピルアミンを用いて）およびＣを用いて、アルデヒドＳ１３−３から化合物Ｓ１３−５−２を調製した。Ｓ１３−５−２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１ Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７ Ｈｚ，１ Ｈ），４．５１（ｓ，２ Ｈ），４．１１（ｓ，１ Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，４ Ｈ），３．８１（ｓ，３ Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，４ Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１５．１ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１ Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，１ Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１３．７ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２８−２．２６（ｍ，１ Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１ Ｈ），０．９５−０．９０（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０６．３４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム１４にしたがって調製した。
Figure 0006691157
−７８℃で、塩化メチレン（１９ｍＬ）中のＳ４−５（３．０６ｇ、９．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＢｒ３（９．５３ｍＬ、１．０Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２、９．５３ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間および０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。有機抽出物を組み合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物Ｓ１４−１が白色の固体として得られ、それを、さらに精製せずに次の反応に用いた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．１３（ｓ，１ Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２ Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１ Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２ Ｈ），７．０８（ｓ，１ Ｈ），６．９７（ｓ，１ Ｈ），２．６６（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０５．０（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
アセトン（１９ｍＬ）中のＳ１４−１（９．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．６３ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＢｎＢｒ（１．１９ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通してろ過した。セライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせたろ液を減圧下で濃縮した。０％〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１４−２が白色の固体（３．６１ｇ、２工程で９６％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０−７．４５（ｍ，８ Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，４ Ｈ），５．１３（ｓ，２ Ｈ），２．４３（ｓ，３ Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１９．１（Ｍ＋Ｎａ）．
Figure 0006691157
圧力バイアルに、化合物Ｓ１４−２（８５２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピロールボロン酸（５４３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、および炭酸ナトリウム（１．１４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、５当量）を充填した。バイアルを短時間排気し、Ｎ２を充填した。トルエン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃の油浴で２時間加熱し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、リン酸緩衝液水溶液（ｐＨ＝７）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、化合物Ｓ１４−３が無色油（６２１ｍｇ、６０％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２−７．４８（ｍ，９ Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２ Ｈ ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２ Ｈ ），６．２０−６．２６（ｍ，２ Ｈ），５．１５（ｓ，２ Ｈ），２．４８（ｓ，３ Ｈ），１．４１（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４．４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１４−３（６２１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）をメタノールに溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１０％ ｗ／ｗ、１８６ｍｇ）を添加した。反応フラスコを短時間排気し、水素を再度充填した。反応混合物を、１気圧のＨ２下で、室温で２時間撹拌し、セライトパッドを通してろ過した。セライトパッドをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮したところ、中間体が白色の発泡体として得られた。
上記の中間体をアセトン（１２ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、２当量）およびＢｎＢｒ（０．１６ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０４当量）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、セライトパッドを通してろ過した。セライトパッドを３回の分量のＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせたろ液を濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、化合物Ｓ１４−４が無色油（５０４ｍｇ、８１％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体）δ ７．２２−７．４８（ｍ，８ Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，２ Ｈ），６．６３−６．７０（ｍ，２ Ｈ），５．１３（ｓ，２ Ｈ），４．９０および４．７６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，２ Ｈ），２．４３（ｓ，３ Ｈ），２．２５−２．２８（ｍ，１ Ｈ），１．７２−１．９０（ｍ，３ Ｈ），１．４８（ｓ，３ Ｈ），１．２６（ｓ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８．４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の化合物Ｓ１４−４（５５６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＣＳ（１６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一度に添加した。反応混合物を、６０℃の油浴で１８時間加熱し、室温に冷まし、蒸発乾固させた。残渣を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、化合物Ｓ１４−４−ａが白色の固体（４４７ｍｇ、７５％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）δ ７．２２−７．４８（ｍ，８ Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，２ Ｈ），６．６３−６．７０（ｍ，１ Ｈ），５．０６−５．２６（ｍ，３ Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，２ Ｈ），２．４６（ｓ，３ Ｈ），２．２５−２．２８（ｍ，１ Ｈ），１．５５−１．８８（ｍ，３ Ｈ），１．４８（ｓ，３ Ｈ），１．２６（ｓ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２２．４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１４−４−ａ（４４７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４．０Ｍ、９ｍＬ）に懸濁させた。室温で１時間撹拌した後、揮発物を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、化合物Ｓ１４−５−１がオフホワイトの固体（３３８ｍｇ、９３％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８ Ｈｚ，２ Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，６ Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２ Ｈ），５．２０（ｓ，２ Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０４−３．１８（ｍ，２ Ｈ），２．５２（ｓ，３ Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，１ Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，２ Ｈ），１．４４−１．５４（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２．４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ１４−５−１（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ベンズアルデヒド（３６μＬ、０．３５６ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸（２７μＬ、０．４７４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を連続して添加した。得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。生成物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。１％→１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１４−５−２（６０ｍｇ、４９％）が白色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３（ｓ，１ Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２ Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，９ Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２ Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２ Ｈ），５．１９，５．１４（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２ Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，１ Ｈ），２．４９（ｓ，３ Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，１ Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１ Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２ Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１２．２７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ａを用いて、Ｓ１４−５−２およびＮ−メチルアリルエノンＳ１−９−５から８９％の収率で化合物Ｓ１４−６−２を調製した。Ｓ１４−６−２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，約１：１ ジアステレオマー）δ １６．０８（ｓ，０．５ Ｈ），１６．０７（ｓ，０．５ Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，４ Ｈ），７．４１−７．２１（ｍ，１１ Ｈ），５．９１−５．８２（ｍ，１ Ｈ），５．３８（ｓ，２ Ｈ），５．３０−５．１７（ｍ，４ Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２ Ｈ），３．３３−３．１４（ｍ，３ Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１ Ｈ），２．６５−２．２９（ｍ，７ Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，３ Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，１ Ｈ），０．８７（ｓ，４．５ Ｈ），０．８６（ｓ，４．５ Ｈ），０．３０（ｓ，３ Ｈ），０．１８（ｓ，１．５ Ｈ），０．１７（ｓ，１．５ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９２６．５３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｂを用いて、化合物Ｓ１４−６−２から７０％の収率で化合物Ｓ１４−６−２−ａを調製した。Ｓ１４−６−２−ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，約１：１ ジアステレオマー）δ １６．５７（ｓ，１ Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，４ Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，１１ Ｈ），５．４０，５．３６（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２ Ｈ），５．２９−５．１３（ｍ，２ Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，０．５ Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，０．５ Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，３ Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１ Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６０（ｓ，３ Ｈ），２．４３−２．１９（ｍ，２ Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１ Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２ Ｈ），１．６２−１．４３（ｍ，３ Ｈ），０．７４（ｓ，９ Ｈ），０．２１（ｓ，３ Ｈ），０．１１（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８６．５１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｅを用いて、化合物Ｓ１４−６−２−ａから化合物Ｓ１４−８−１を調製した。Ｓ１４−８−１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ ジアステレオマー）δ ７．４２−７．４０（ｍ，２ Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，３ Ｈ），７．２２４（ｓ，０．５ Ｈ），７．２２２（ｓ，０．５ Ｈ），５．１９−５．１１（ｍ，１ Ｈ），４．４９，４．３６（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１ Ｈ），４．４８，４．３５（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８５（ｓ，０．５ Ｈ），３．８４（ｓ，０．５ Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，１ Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，１ Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，１ Ｈ），３．０３−３．２９（ｍ，１ Ｈ），３．９４（ｓ，１．５ Ｈ），３．９２（ｓ，１．５ Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１３．７ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１ Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，４ Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，１ Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９４．２７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトアルデヒドを用いて）およびＥを用いて、化合物Ｓ１４−６−２−ａから化合物Ｓ１４−８−２を調製した。Ｓ１４−８−２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ ジアステレオマー）δ ７．４２−７．４０（ｍ，２ Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，３ Ｈ），７．２３（ｓ，０．５ Ｈ），７．２２（ｓ，０．５ Ｈ），５．１９−５．１１（ｍ，１ Ｈ），４．５０，４．３６（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．４８，４．３５（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２５（ｓ，０．５ Ｈ），４．１７（ｓ，０．５ Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１ Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２ Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２ Ｈ），３．１０−２．９４（ｍ，５ Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，１ Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，４ Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１ Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１ Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２２．３３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ａ（２．６当量のＬＤＡを使用したことを除いて）を用いて、Ｓ１４−５−１およびＮ−ジアリルエノンＳ１−９−２から２４％の収率で化合物Ｓ１４−６−１を調製した。Ｓ１４−６−１（約１：１のジアステレオマー）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６２．４４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトアルデヒドを用いて）を用いて、化合物Ｓ１４−６−１から化合物Ｓ１４−７を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８９０．５２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ｂを用いて、粗化合物Ｓ１４−７から２工程で８０％の収率で化合物Ｓ１４−７−ａを調製した。Ｓ１４−７−ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１０．４３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃの第１の工程、続いて、Ｂｏｃ保護を用いて、化合物Ｓ１４−７−ａから化合物Ｓ１４−７−ｂを調製した。ここで、粗製の脱シリル化生成物（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６９６．３１（Ｍ＋Ｈ））をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。Ｂｏｃ２Ｏ（１６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＡＰ（触媒）を添加した。得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮したところ、化合物Ｓ１４−７−ｂが得られ、それを、以下の水素化反応にそのまま用いた。Ｓ１４−７−ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９６．３９（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ｃの第２の工程、続いて、ＨＣｌ／ＭｅＯＨの処理を用いて、化合物Ｓ１４−７−ｂから化合物Ｓ１４−８−３を調製した。ここで、粗製の水素化生成物を１ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。得られた反応溶液を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ １０μ ＲＰ−γ １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；勾配：２０分間にわたってＡ中０→３５％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物Ｓ１４−８−３−Ａ（１．０７ｍｇ、先に溶出する生成物）および化合物Ｓ１４−８−３−Ｂ（１．１１ｍｇ、後から溶出する生成物）が得られた。
Ｓ１４−８−３−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２２（ｓ，１ Ｈ），５．１０−５．０５（ｍ，１ Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，２ Ｈ），３．４４−３．１５（ｍ，３ Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，１ Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，２ Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１４．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，４ Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１ Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，１ Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１８．２２（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ１４−８−３−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）δ ７．２２（ｓ，１ Ｈ），５．０８−５．０４（ｍ，１ Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，２ Ｈ），３．４４−３．１５（ｍ，３ Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，１ Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，２ Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，４ Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１ Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，１ Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１８．２２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム１５にしたがって調製した。
Figure 0006691157
−７８℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．５７ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５４ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、４．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ１５−１（１．４９ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１当量、国際公開第２０１１１２３５３６号パンフレットを含む文献の手順にしたがって調製された）の溶液を、５分間にわたって滴下して添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＣｕＩ粉末（０．３９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、０．７５当量）を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。臭化アリル（０．４８ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を、−７８℃から室温になるまで一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。０→１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物Ｓ１５−２が淡色の油（１．３２ｇ、９３％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０−７．４０（ｍ，７ Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，１ Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２ Ｈ），５．７８−５．９０（ｍ，１ Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝２１．０ Ｈｚ，１ Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），４．９５（ｓ，２ Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２ Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３ Ｈ），１．３７（ｓ，１８ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９０．３（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
アセトン（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ１５−２（１．３２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（０．５７ｍＬ）、ＮＭＯ（０．３１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＯｓＯ４（０．１４ｍＬ、水中４％、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、室温に冷ました。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ、２Ｍ）および水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。０→８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物Ｓ１５−３が白色の固体（１．２７ｇ、９１％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０−７．４０（ｍ，７ Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１ Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２ Ｈ），４．９４（ｓ，２ Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１ Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．０ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２ Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３ Ｈ），１．４０（ｓ，１８ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２６．２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
室温で、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ１５−３（２．２２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１当量）およびイミダゾール（０．３６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、塩化メチレン（５ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（０．６４ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、５分間にわたって滴下して添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。０→２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物Ｓ１５−４が無色油（２．２５ｇ、８６％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．４０（ｍ，７ Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１ Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２ Ｈ），４．９６（ｓ，２ Ｈ），３．９３−４．０１（ｍ，１ Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，２ Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１ Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，１ Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３ Ｈ），１．４０（ｓ，９ Ｈ），１．３９（ｓ，９ Ｈ），０．９２（ｓ，９ Ｈ），０．０９（ｓ，３ Ｈ），０．０８（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７４０．２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ１５−４（２．２５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、デス・マーチン試薬（３．８７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。５分間撹拌した後、水（０．１６４ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ、３当量）を含有する塩化メチレン（１４０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。有機層を分離した。水層を塩化メチレン（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。０→１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物Ｓ１５−５（２．１１ｇ、９４％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．４０（ｍ，７ Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１ Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２ Ｈ），４．９４（ｓ，２ Ｈ），４．２５（ｓ，２ Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，２ Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，３ Ｈ），１．３６（ｓ，１８ Ｈ），０．９３（ｓ，９ Ｈ），０．１１（ｓ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７３６．２（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
ジクロロエタン（４ｍＬ）中の化合物Ｓ１５−５（１．０１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸（０．４７ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ、６当量）、プロピルアミン（０．５６ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ、５当量）、およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．４５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で３日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、塩化メチレン（３０ｍＬ、次に２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、化合物Ｓ１５−６−３が淡黄色の油として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７８１．４３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記の粗化合物Ｓ１５−６−３（１．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３２９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた反応溶液を室温で１．５時間撹拌した。さらなるＢｏｃ２Ｏ（６０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、週末にかけて冷蔵庫で貯蔵した。反応物を濃縮した。０→１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、生成物の混合物（８３５ｍｇ）が得られ、それを、ポリプロピレン反応容器中でＭｅＣＮ（２２．５ｍＬ）に溶解させた。ＭｅＣＮ中のＨＦの溶液（アセトニトリル水溶液中１Ｍ、４８％のＨＦ水溶液およびアセトニトリルから調製された、２．８４ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を室温で３０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、化合物Ｓ１５−６−１が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７９．５１（Ｍ−Ｈ）。
Figure 0006691157
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗化合物Ｓ１５−６−１（０．９４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（１０８μＬ、１．９０ｍｍｏｌ、２当量）、続いて、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた反応物を室温で４時間撹拌し、さらなるＴＢＡＦ（０．９当量）を添加した。得られた反応物を室温で５日間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、化合物Ｓ１５−７−１（６３１ｍｇ、３工程で６０％）が白色の泡状固体として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７６５．３７（Ｍ−Ｈ）。
Figure 0006691157
−７８℃で、塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．８８ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ、１５当量）の溶液に、ＴＦＡＡ（１．１５ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた懸濁液を−４０℃まで温め、次に、再度−７８℃に冷却した。塩化メチレン（３ｍＬ）中の化合物Ｓ１５−７−１（６３１ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下して添加した。反応物を−７８℃で３時間撹拌した。トリエチルアミン（２．２９ｍＬ、１６．４６ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、２時間にわたって室温まで温め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ、次に１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗製のアルデヒド中間体が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７６５．３１（Ｍ＋Ｈ）。
上記のアルデヒド中間体をｔ−ブタノール（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（５６５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却した後、２−メチル−２−ブチレン（４３５μＬ、４．１１ｍｍｏｌ、５当量）およびＮａＣｌＯ２（４．９４ｍＬ、ｔ−ブタノール／水（２：１、ｖ／ｖ）中０．５Ｍ、２．４６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０→８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物Ｓ１５−８−１が黄色の固体（６４０ｍｇ、２工程で１００％）として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７７９．３３（Ｍ−Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ａ（３．５当量のＬＤＡを使用したことを除いて）を用いて、Ｓ１５−８−１およびＮ−ジアリルエノンＳ１−９−２から２０％の収率で化合物Ｓ１５−９−１を調製した。Ｓ１５−９−１（約１：１のジアステレオマー）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １２２１．５３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ｂを用いて、化合物Ｓ１５−９−１から６４％の収率で化合物Ｓ１５−９−１−ａを調製した。Ｓ１５−９−１−ａ（約１：１のジアステレオマー）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１４１．４４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順Ｅを用いて、化合物Ｓ１５−９−１−ａから化合物Ｓ１５−１０−１を調製した。Ｓ１５−１０−１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ ジアステレオマー）δ ４．３７−４．３２（ｍ，１ Ｈ），３．８８（ｓ，１ Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１ Ｈ），３．２１−２．９８（ｍ，５ Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２３−２．２２（ｍ，２ Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２ Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１ Ｈ），１．０７３（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１．５ Ｈ），１．０６９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１．５ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３１．１２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（アセトアルデヒドを用いて）およびＥを用いて、化合物Ｓ１５−９−１−ａから化合物Ｓ１５−１０−２を調製した。Ｓ１５−１０−２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ ジアステレオマー）δ ４．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８６（ｓ，１ Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１ Ｈ），３．４７−３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，３ Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，２ Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２ Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，２ Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，１ Ｈ），１．３６２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１．５ Ｈ），１．３５８（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１．５ Ｈ），１．０７２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１．５ Ｈ），１．０６８（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１．５ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５９．１６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
一般的な手順Ｄ−１（２回、アセトアルデヒド、続いて、ホルムアルデヒドを用いて）およびＥを用いて、化合物Ｓ１５−９−１−ａから化合物Ｓ１５−１０−３を調製した。Ｓ１５−１０−３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ ジアステレオマー）δ ４．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２２（ｓ，０．５ Ｈ），４．１３（ｓ，０．５ Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，１ Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，１ Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１ Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，３ Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，６ Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２ Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，２ Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１ Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，３ Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７３．１６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
アセトニトリル（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１５−６−３（０．６８６ｍｍｏｌ、粗製、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２当量）および臭化アリル（７４μＬ、０．８２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で２日間撹拌した。塩水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。０→１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物Ｓ１５−６−２が無色油（４１５ｍｇ、２工程で７４％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４−７．２６（ｍ，７ Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１ Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２ Ｈ），５．８１−５．７１（ｍ，１ Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，１ Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．８６，４．８２（ＡＢｑ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，２ Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１ Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），２．５９−２．４４（ｍ，３ Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３ Ｈ），１．３９（ｓ，９ Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，２ Ｈ），１．２６（ｓ，９ Ｈ），０．８２（ｓ，９ Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ），−０．０３２（ｓ，３ Ｈ），−０．０５７（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９０．３（Ｍ−Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２１．２３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル（２４ｍＬ）中の化合物Ｓ１５−６−２（４１５ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＦ（１．５２ｍＬ、アセトニトリル水溶液中１Ｍ、４８％のＨＦ水溶液およびアセトニトリルから調製された、１．５２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。得られた反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、化合物Ｓ１５−７−２が白色の泡状固体（粗製）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９−７．３０（ｍ，７ Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１ Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２ Ｈ），５．８４−５．７４（ｍ，１ Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，１ Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），４．９２，４．８８（ＡＢｑ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，２ Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２ Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，３ Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，３．０ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，２ Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，１ Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３ Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，２ Ｈ），１．４６（ｓ，９ Ｈ），１．３３（ｓ，９ Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７０７．１８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
−７８℃で、塩化メチレン（５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．５４ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ、１５当量）の溶液に、ＴＦＡＡ（０．７１ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた懸濁液を−７８℃で２０分間撹拌した。塩化メチレン（５ｍＬ）中の上記の粗化合物Ｓ１５−７−２（０．５０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下して添加した。反応物を−７８℃で３時間撹拌した。トリエチルアミン（１．４１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、２時間にわたって室温まで温め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗製のアルデヒド中間体が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７０５．１５（Ｍ＋Ｈ）。
上記のアルデヒド中間体をｔ−ブタノール（７．５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（３４８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却した後、２−メチル−２−ブチレン（２６７μＬ、２．５２ｍｍｏｌ、５当量）およびＮａＣｌＯ２（３．０３ｍＬ、ｔ−ブタノール−水（２：１、ｖ／ｖ）中０．５Ｍ、１．５２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０→１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物Ｓ１５−８−２が無色油（７６ｍｇ、３工程で２１％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７−７．３０（ｍ，７ Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１ Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２ Ｈ），５．８４−５．７４（ｍ，１ Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１８．９ Ｈｚ，１ Ｈ），４．９２（ｓ，２ Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１ Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１５．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２ Ｈ），２．３８（ｓ，３ Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，２ Ｈ），１．４５（ｓ，９ Ｈ），１．３３（ｓ，９ Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７２１．１８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
２つのジアステレオマーの混合物として、一般的な手順Ａ（２．２当量のＬＤＡを使用したことを除いて）を用いて、Ｓ１５−８−２およびＮ−メチルエチルエノンＳ１−９−１から４４％の収率で化合物Ｓ１５−９−２を調製し、それを、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＭｅＯＨ；勾配：１５分間にわたって８５→９２％のＢ、次に、５分間にわたって１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおける分取逆相ＨＰＬＣによって分離した。所望のＭＷを有する画分を集め、濃縮したところ、所望の生成物Ｓ１５−９−２−Ａ（２０．３ｍｇ、１７％、先に溶出する生成物）およびＳ１５−９−２−Ｂ（１９．７ｍｇ、１７％、後から溶出する生成物）が得られた。
Ｓ１５−９−２−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，約１：１ 回転異性体）δ １６．０２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，４ Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，６ Ｈ），５．８５−５．７５（ｍ，１ Ｈ），５．３５（ｓ，２ Ｈ），５．２５−５．１７（ｍ，２ Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．２ Ｈｚ，２ Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，１ Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，２ Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，２ Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１ Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，２ Ｈ），２．６６（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），２．５８−２．３９（ｍ，６ Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，２ Ｈ），１．４６（ｓ，４．５ Ｈ），１．４５（ｓ，４．５ Ｈ），１．２８（ｓ，４．５ Ｈ），１．２７（ｓ，４．５ Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，３ Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，３ Ｈ），０．８２（ｓ，４．５ Ｈ），０．８１（ｓ，４．５ Ｈ），０．２７（ｓ，１．５ Ｈ），０．２６（ｓ，１．５ Ｈ），０．１４（ｓ，１．５ Ｈ），０．１３（ｓ，１．５ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１２３．１８（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ１５−９−２−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．８９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２ Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２ Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，６ Ｈ），５．８９−５．７９（ｍ，１ Ｈ），５．３５（ｓ，２ Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，１ Ｈ），４．８２，４．７７（ＡＢｑ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２ Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１５．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１５．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，１ Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，２ Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，２ Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，１ Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１ Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，２ Ｈ），２．３９（ｓ，３ Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，２ Ｈ），１．３９（ｓ，９ Ｈ），１．３５（ｓ，９ Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ），０．８２（ｓ，９ Ｈ），０．２７（ｓ，３ Ｈ），０．１３（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１２３．１８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
単一のジアステレオマーＳ１５−９−２−Ｂ（１９．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（０．２５ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ−ジオキサン（０．２５ｍＬ、４Ｎ）を滴下して添加した。得られた反応溶液を室温で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（約３ｍＬ）でクエンチした。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、化合物Ｓ１５−９−２−ａ−Ｂ（粗製）が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０５．３１（Ｍ＋Ｈ）。
単一のジアステレオマーＳ１５−９−２−Ａを、対応する単一のジアステレオマーＳ１５−９−２−ａ−Ａに同様に転化した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０５．２５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
一般的な手順ＢおよびＣを用いて、対応する化合物Ｓ１５−９−２−ａ−ＡおよびＳ１５−９−２−ａ−Ｂから別々に単一のジアステレオマーＳ１５−１０−３−ＡおよびＳ１５−１０−３−Ｂを調製した。
Ｓ１５−１０−３−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ４．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２２（ｓ，０．５ Ｈ），４．１３（ｓ，０．５ Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１５．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，１ Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，１ Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，３ Ｈ），３．０７−２．９４（ｍ，６ Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２ Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２ Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１ Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，３ Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７３．０９（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ１５−１０−３−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩，約１：１ 配座異性体）δ ４．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２２（ｓ，０．５ Ｈ），４．１３（ｓ，０．５ Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１ Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１ Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，３ Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，６ Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２ Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２ Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１ Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，３ Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７３．０９（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム１６にしたがって調製した。
Figure 0006691157
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２７．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ３−３（２．５６ｇ、０．４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（６Ｎの水溶液、６．７５ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を注意深く添加した後、過酸化水素（３０％の水溶液、４．６ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（２回）および塩水で（１回）洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗生成物Ｓ１６−１が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８−７．３２（ｍ，７ Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１ Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，２ Ｈ），４．９２（ＡＢｑ，Ｊ＝２７．５ Ｈｚ，１０．１ Ｈｚ，２ Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，１ Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，１ Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１ Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，１ Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，３ Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，２ Ｈ），１．４２（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８７．９３，５８９．９３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
２−ヨードキシ安息香酸（安定化されたもの、４５重量％、３．０７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の化合物Ｓ１６−１（２．６４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過した（ＥｔＯＡｃ洗浄）。ろ液をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３回）および塩水（１回）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、硫酸銅（ＩＩ）（２．１５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（１．０９ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。２日間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（３回）および塩水で（２回）洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（５０ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中５〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。これにより、１．１６５ｍｇ（３８％、３工程）の所望の生成物Ｓ１６−２が高粘度の油として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体の混合物またはＥ／Ｚ 異性体，δ ８．０９−７．９８（ｍ，１ Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，７ Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１ Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２ Ｈ），５．０４−４．８９（ｍ，２ Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１ Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，１ Ｈ），３．００−２．７２（ｍ，２ Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，３ Ｈ），１．５３（ｓ，３ Ｈ），１．４２（ｓ，６ Ｈ），１．１５−１．０７（ｍ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６８８．９８，６９０．９８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ溶液、１．９８ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ１６−２（１．１６５ｇ、１．６８９ｍｍｏｌ）の−１００℃の溶液に滴下して添加した。５分後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（１回）洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（５０ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中３０〜９０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。これにより、５０５ｍｇ（４９％）の所望の生成物Ｓ１６−３が白色の固体（単一のジアステレオマー）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２−７．３４（ｍ，２ Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，６ Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２ Ｈ），４．９３−４．７６（ｍ，３ Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，１ Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，４ Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２ Ｈ），１．３３（ｓ，９ Ｈ），１．１６（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１１．７４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１６−３（１５８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中で撹拌した。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３回）および塩水（１回）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、化合物Ｓ１６−４（単一の鏡像異性体）が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７．１９（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
粗製のＳ１６−４（０．２５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％の水溶液、１ｍＬ）を添加した。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３回）および塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中２０〜８０％のＥｔＯＡｃの勾配）によってこの物質を精製したところ、１１７ｍｇ（８５％、２工程）の生成物Ｓ１６−５−１（単一のジアステレオマー）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４−７．２０（ｍ，８ Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２ Ｈ），４．９８−４．７６（ｍ，２ Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，１ Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１ Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，１ Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，４ Ｈ），２．２０（ｓ，６ Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１ Ｈ），１．３０（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５．３２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
粗製のＳ１６−４（０．２４７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．１０３ｍＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）および１，４−ジブロモブタン（０．０２９２ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器中で１５分間にわたって１３０℃まで加熱した。さらなる１，４−ジブロモブタン（０．０５０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波反応器によって、１５分間にわたって１３０℃まで再度加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２回）および塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中２０〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配）によってこの物質を精製したところ、４１．２ｍｇ（３０％、２工程）の生成物Ｓ１６−５−２（単一の鏡像異性体）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０−７．２０（ｍ，８ Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２ Ｈ），５．００および４．７９（ＡＢｑ，Ｊ＝１０．６ Ｈｚ，２ Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，１ Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，１ Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，１ Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，２ Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，６ Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，５ Ｈ），１．３０（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６１．２３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
リチウムジイソプロピルアミドを、−４０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．０３８２ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液、０．１６９ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（０．１２５ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ１６−５−１（１１７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加したところ、橙赤色の溶液が得られた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエノンＳ１−９−２（１１１ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した後、ＬＨＭＤＳ（１．０Ｍ溶液、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間にわたって−１０℃まで温めた。反応を、塩化アンモニウム（飽和水溶液）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水で（３回）および塩水で（１回）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中１５〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。これにより、１１６ｍｇのＳ１６−６−１（５７％、単一のジアステレオマー）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．９（ｓ，１ Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２ Ｈ），７．３６−７．１２（ｍ，８ Ｈ），５．８７−５．６５（ｍ，２ Ｈ），５．２６（ｓ，２ Ｈ），５．２０−５．００（ｍ，４ Ｈ），４．９６−４．８４（ｍ，１ Ｈ），４．６６−４．４８（ｍ，１ Ｈ），４．１２−３．９５（ｍ，２ Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，１ Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，２ Ｈ），３．１７−３．００（ｍ，３ Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，２ Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝１４．７ Ｈｚ，１ Ｈ），２．４４−２．１６（ｍ，３ Ｈ），２．１０（ｓ，６ Ｈ），２．２５−１．９６（ｍ，１ Ｈ），１．５８−１．４４（ｍ，１ Ｈ），１．３３（ｓ，２．７ Ｈ），１．０７（ｓ，５．３ Ｈ），０．６８（ｓ，９ Ｈ），０．１５（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９７５．３９（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１６−６−１（４２．２ｍｇ、０．０４３３ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（２７．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５．０ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を排気し、窒素でバックフィルした（３回）。６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３回）およびｐＨ７のリン酸緩衝液（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。これにより、３０．９ｍｇのＳ１６−６−２（８０％、単一のジアステレオマー）が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８９５．３８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ１６−６−２（３０．９ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００３９ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１４．６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（ＥｔＯＨ中５０重量％の溶液、０．００２６ｍＬ、０．０５１８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、約９０％の転化がＬＣ／ＭＳによって観察された。さらなるＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１４．６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（ＥｔＯＨ中５０重量％の溶液、０．００２６ｍＬ、０．０５１８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２回）およびｐＨ７のリン酸緩衝液（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、２８．５ｍｇ（９０％）の粗製のＳ１６−６−４−１が得られ、それを、さらに精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９２３．３６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、０．５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の化合物Ｓ１６−６−４−１（１４．３ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）とＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２回）およびｐＨ７のリン酸緩衝液（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗化合物Ｓ１６−６−４−２が得られ、それを、さらに精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９３７．４９（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ１６−６−２（１９．５ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（０．１０ｍＬ）、硫化ジメチル（０．０２０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．２０ｍｌ）中で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を、空気の流れ下で濃縮した。硫化ジメチル（０．０２０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．０４０ｍｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。さらなる硫化ジメチル（０．０４０ｍＬ）を添加し、混合物を５時間撹拌した。反応混合物を０．０５ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ １０μ ＲＰ １００Ａカラム［１０μｍ、３０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０→５０％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて直接精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、７．６ｍｇ（５７％）のＳ１６−７−１が黄色の固体（単一のジアステレオマー）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．７３（ｓ，１ Ｈ），３．８７（ｓ，１ Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１ Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１ Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，１ Ｈ），２．９９−２．８２（ｍ，７ Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，２ Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，２ Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１ Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０３．１１（Ｍ＋Ｈ）．
以下の化合物を、化合物Ｓ１６−７−１の手順にしたがって、Ｓ１６−６−４−１およびＳ１６−６−４−２から調製した：
Figure 0006691157
Ｓ１６−７−２（単一のジアステレオマー）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．７３（ｓ，１ Ｈ），３．８５（ｓ，１ Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１ Ｈ），３．４８−３．３０（ｍ，３ Ｈ），３．２０−２．７８（ｍ，９ Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１ Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２ Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１ Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，１ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３１．１８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ１６−７−３（単一のジアステレオマー）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．７６−４．７０（ｍ，１ Ｈ），４．２１（ｓ，０．５ Ｈ），４．１１（ｓ，０．５ Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１ Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，１ Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．１１−２．８４（ｍ，１２ Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１ Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，２ Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１ Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，１ Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４５．２３（Ｍ＋Ｈ）．
化合物Ｓ１６−５−２を化合物Ｓ１６−５−１の代わりに用いて、実施例Ｓ１６−７−１の手順にしたがって、以下の化合物を調製した。
Figure 0006691157
Ｓ１６−７−４（単一のジアステレオマー）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．７６−４．７０（ｍ，１ Ｈ），３．８７（ｓ，１ Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，１ Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．０４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．４８−３．２４（ｍ，４ Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，１ Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，１ Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，４ Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，３ Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２９．１４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ１６−７−５（単一のジアステレオマー）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．７７−４．７２（ｍ，１ Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，２ Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），３．５０−３．２６（ｍ，６ Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１ Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１ Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１ Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，４ Ｈ），２．１１−１．９０（ｍ，３ Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，１ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５７．１４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１６−６−１（１１６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および２−メルカプト安息香酸（２２．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をフラスコに量り入れた。これを排気し、窒素でバックフィルした（３回）。ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した後、ＴＨＦ（０．２０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｂａ）２（６．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（５．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。６時間後、ＴＨＦ（０．２０ｍＬ）中のさらなるＰｄ（ｄｂａ）２（６．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（５．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２回）およびｐＨ７のリン酸緩衝液（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。これにより、３３．９ｍｇ（３０％）のＳ１６−６−３、４２．２ｍｇ（３６％）の回収されたＳ１６−６−１、および１９．５ｍｇ（１８％）の完全に脱アリル化された生成物、Ｓ１６−６−２が得られた。Ｓ１６−６−３についてのＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９３５．３４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、０．５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１６−６−３（３３．９ｍｇ、０．０３６３ｍｍｏｌ）とＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２３．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。１時間後、約５０％の転化がＬＣ／ＭＳによって観察された。さらなるホルムアルデヒド（３７％の水溶液、０．５ｍＬ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、さらなるＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３回）およびｐＨ７のリン酸緩衝液（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製のＳ１６−６−４−３をさらに精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９４９．４１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ１６−６−４−３（３４．４ｍｇ、０．０３６３ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（２２．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４．２ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を排気し、窒素でバックフィルした（３回）。６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３回）およびｐＨ７のリン酸緩衝液（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。これにより、３２．８ｍｇ（９９％）のＳ１６−６−４−４が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０９．３６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ１６−６−４−４（３２．８ｍｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（０．１０ｍＬ）、硫化ジメチル（０．０２０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．２０ｍｌ）中で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。硫化ジメチル（０．０４０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．０４０ｍｌ）を添加した。４時間後、反応混合物を、１：１のＭｅＯＨ：０．０５ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ １０μ ＲＰ １００Ａカラム［１０μｍ、３０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０→５０％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて直接精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、１０．７ｍｇ（４７％）のＳ１６−７−６が橙赤色の固体（単一のジアステレオマー）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．７６−４．７１（ｍ，１ Ｈ），３．８１（ｓ，１ Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１ Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１ Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０２−２．７８（ｍ，１１ Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，１ Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，２ Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１ Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１７．２２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム１７にしたがって調製した。
Figure 0006691157
リチウムジイソプロピルアミドを、−４０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．０３９３ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液、０．１７４ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（０．１２８ｍＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ１７−１−１（７５．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，５４，１５１１を含む文献の手順にしたがって調製された）の溶液を滴下して添加したところ、濃い赤色の溶液が得られた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエノンＳ１−９−２（１１４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した後、ＬＨＭＤＳ（１．０Ｍ溶液、０．２５７ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１時間にわたって−２０℃まで温めた。反応を、塩化アンモニウム（飽和水溶液）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、水で（３回）、１ＮのＮａＯＨ水溶液で（３回）、ｐＨ７のリン酸緩衝液で（１回）、および塩水で（１回）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。これにより、２８．６ｍｇ（１８％）のＳ１７−２−１が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．７（ｓ，１ Ｈ），８．３６（ｓ，１ Ｈ），８．１７（ｓ，１ Ｈ），７．５４−７．２４（ｍ，１０ Ｈ），５．８５−５．７３（ｍ，２ Ｈ），５．３７（ｓ，２ Ｈ），５．３２−５．０４（ｍ，６ Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３６−３．１６（ｍ，４ Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，２ Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，１ Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１ Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，１ Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，１ Ｈ），０．８１（ｓ，９ Ｈ），０．２４（ｓ，３ Ｈ），０．１２（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７６０．２４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１７−２−１（２８．６ｍｇ、０．０３７６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（２３．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４．３ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を排気し、窒素でバックフィルした（３回）。５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３回）および塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。これにより、４．８ｍｇ（１９％）のＳ１７−２−３が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６８０．１８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ１７−２−３（４．８ｍｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（０．１０ｍＬ）、硫化ジメチル（０．０２０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．２０ｍｌ）中で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。硫化ジメチル（０．０４０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．０４０ｍｌ）を添加した。４時間後、さらなるメタンスルホン酸（０．０４０ｍＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ １０μ ＲＰ １００Ａカラム［１０μｍ、３０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０→５０％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて反応混合物を直接精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、３．０ｍｇ（９２％）のＳ１７−３−１が黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５３（ｓ，１ Ｈ），８．３１（ｓ，１ Ｈ），３．９１（ｓ，１ Ｈ），３．４２−３．００８（ｍ，２ Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，１ Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，２ Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８８．０３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
リチウムジイソプロピルアミドを、−４０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．１０７ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液、０．４７１ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（０．３７７ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１７−１−２（２３９ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，５４，１５１１を含む文献の手順にしたがって調製された）の溶液を滴下して添加したところ、橙赤色の溶液が得られた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエノンＳ１−９−２（３３６ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した後、ＬＨＭＤＳ（１．０Ｍ溶液、０．８１６ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１時間にわたって−２０℃まで温めた。反応を、塩化アンモニウム（飽和水溶液）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、水で（３回）および塩水で（１回）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中１０〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。これにより、３３８．５ｍｇ（６７％）のＳ１７−２−２が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．５（ｓ，１ Ｈ），８．０１（ｓ，１ Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２ Ｈ），７．４５−７．２４（ｍ，７ Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１ Ｈ），５．８８−５．７５（ｍ，２ Ｈ），５．３７（ｓ，２ Ｈ），５．２６−５．０７（ｍ，６ Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１ Ｈ），３．４０−３．１８（ｍ，４ Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，４．９ Ｈｚ，１ Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，１ Ｈ），２．７６（ｓ，６ Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，１ Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，１ Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１ Ｈ），０．８０（ｓ，９ Ｈ），０．２５（ｓ，３ Ｈ），０．１２（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８０３．２７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１７−２−２（１４９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（１１５ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．４ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を排気し、窒素でバックフィルした（３回）。一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３回）、ｐＨ７のリン酸緩衝液（１回）、および塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％のＭｅＯＨ勾配）によって精製した。これにより、９８．１ｍｇ（７３％）のＳ１７−２−４が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７２３．２１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ１７−２−４（７８．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１２４ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（ＥｔＯＨ中５０重量％の溶液、０．０２１７ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、完全な転化がＬＣ／ＭＳによって観察された。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２回）、ｐＨ７のリン酸緩衝液（１回）、および塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗生成物Ｓ１７−２−６−１が得られ、それを、さらに精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７５１．３０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、０．５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１７−２−６−１（２０．４ｍｇ、０．０２７２ｍｍｏｌ）とＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１７．３ｍｇ、０．０８１６ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２回）、ｐＨ７のリン酸緩衝液（１回）、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗生成物Ｓ１７−２−６−２が得られ、それを、さらに精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７６５．３４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ１７−２−４（１９．６ｍｇ、０．０２７１ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（０．１０ｍＬ）、硫化ジメチル（０．０２０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．２０ｍｌ）中で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。硫化ジメチル（０．０８０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．０４０ｍｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ １０μ ＲＰ １００Ａカラム［１０μｍ、３０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０→５０％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、１．７８ｍｇ（１３％）のＳ１７−３−２が黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１７（ｓ，１ Ｈ），３．９２（ｓ，１ Ｈ），３．２４−３．０４（ｍ，８ Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，１ Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１ Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１．０８（Ｍ＋Ｈ）．
以下の化合物を、化合物Ｓ１７−３−２の手順にしたがって、Ｓ１７−２−６−１およびＳ１７−２−６−２から調製した。
Figure 0006691157
Ｓ１７−３−３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｓ，１ Ｈ），３．９２（ｓ，１ Ｈ），３．４６−３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．２６−３．０８（ｍ，８ Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１ Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１ Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１ Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９．１３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ１７−３−４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１（ｓ，１ Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝３４．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，１ Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，１ Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，８ Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，４ Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１３．７ Ｈｚ，１ Ｈ），２．４０−２．２６（ｍ，１ Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，１ Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３．１５（Ｍ＋Ｈ）．
以下の化合物を、Ｓ１７−３−３の手順にしたがって、Ｓ１７−２−４から調製した。
Figure 0006691157
Ｓ１７−３−５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１（ｓ，１ Ｈ），４．３０（ｓ，１ Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，１ Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，２ Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１ Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，８ Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，１ Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，１ Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１ Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７．１３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ１７−３−６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｓ，１ Ｈ），４．０１（ｓ，１ Ｈ），３．８３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．２４−３．１０（ｍ，８ Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，１ Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１ Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１ Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１ Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３．１１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１７−３−７を、Ｓ１７−３−６のメタンスルホン酸の脱保護工程からの副生成物として単離した。Ｓ１７−３−７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５３（ｓ，１ Ｈ），３．９９（ｓ，１ Ｈ），３．８２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，１ Ｈ），３．０２（ｓ，３ Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，２ Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２ Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１ Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．４ Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９．０５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１７−２−２（１６５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および２−メルカプト安息香酸（３７．９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）をフラスコに量り入れた。これを排気し、窒素でバックフィルした（３回）。ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した後、ＴＨＦ（０．２０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｂａ）２（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（９．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２回）、ｐＨ７のリン酸緩衝液（１回）、および塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。これにより、５２．３ｍｇ（３４％）のＳ１７−２−５および１７．０ｍｇ（１１％）の完全に脱アリル化された生成物、Ｓ１７−２−４が得られた。Ｓ１７−２−５についてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７６３．２３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、０．５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１７−２−５（２６．１ｍｇ、０．０３４２ｍｍｏｌ）とＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２１．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。さらなる分量のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、次の１時間にわたって約１０分置きに添加した（合計６回）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２回）および塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗生成物Ｓ１７−２−６−３が得られ、それを、さらに精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７７７．２４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ１７−２−６−３（１３．３ｍｇ、０．０１７１ｍｍｏｌ）を、ＨＦ水溶液（４８〜５０％の溶液、０．４０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）中のＫ２ＨＰＯ４（４．８ｇ）の溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。有機物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、および６ＮのＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）に再溶解させた。１０％のＰｄ炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ、５ｍｇ）を添加し、水素（バルーン）の雰囲気を導入した。１時間後、反応混合物を窒素でパージし、セライトを通してろ過した（ＭｅＯＨ洗浄）。ろ液を濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ １０μ ＲＰ １００Ａカラム［１０μｍ、３０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０→５０％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、２．４ｍｇ（２５％）のＳ１７−３−８が黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．７６−４．７１（ｍ，１ Ｈ），３．８１（ｓ，１ Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１ Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１ Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０２−２．７８（ｍ，１１ Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，１ Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，２ Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１ Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７．１７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１７−２−２（１６．４ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）を、ＨＦ水溶液（４８〜５０％の溶液、０．４０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中で撹拌した。２時間後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）中のＫ２ＨＰＯ４（４．８ｇ）の溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。有機物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、および６ＮのＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）に再溶解させた。１０％のＰｄ炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ、５ｍｇ）を添加し、水素（バルーン）の雰囲気を導入した。１時間後、反応混合物を窒素でパージし、セライトを通してろ過した（ＭｅＯＨ洗浄）。ろ液を濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ １０μ ＲＰ １００Ａカラム［１０μｍ、３０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０→５０％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、０．８８ｍｇ（７％）のＳ１７−３−９が黄色の固体としておよび６．８ｍｇ（６１％）のモノ−プロピル化合物Ｓ１７−３−１０が得られた。Ｓ１７−３−９についてのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１ Ｈ），４．２６（ｓ，１ Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，４ Ｈ），３．２４−２．９０（ｍ，９ Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１ Ｈ），１．９４−１．６０（ｍ，５ Ｈ），１．１２−０．９２（ｍ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．２１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ１７−３−１０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｓ，１ Ｈ），３．９３（ｓ，１ Ｈ），３．２６−３．０８（ｍ，１０ Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，１ Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，１ Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２ Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１ Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３．１２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
リチウムジイソプロピルアミドを、−４０℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（１．８４Ｍ溶液、０．０９１ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（０．０９１ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の化合物Ｓ１７−１−２（５５．３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加したところ、濃いオレンジ色の溶液が得られた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のエノンＳ２−７−３（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を、４５分間にわたって−２０℃まで温めた。反応を、塩化アンモニウム（飽和水溶液）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；勾配：１５分間にわたって８０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおける分取逆相ＨＰＬＣによってこの物質を精製した。これにより、２８．９ｍｇ（４８％）のＳ１７−２−７が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．５（ｓ，１ Ｈ），８．０２（ｓ，１ Ｈ），７．５２−７．２２（ｍ，１０ Ｈ），５．３６（ｓ，２ Ｈ），５．２２−５．１２（ｍ，２ Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，４ Ｈ），３．１２−２．８６（ｍ，４ Ｈ），２．７２（ｓ，６ Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，４ Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，１ Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１ Ｈ），０．８１（ｓ，９ Ｈ），０．２５（ｓ，３ Ｈ），０．１３（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９３．４５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１７−２−７（２８．９ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）を、ＨＦ水溶液（４８〜５０％の溶液、０．４０ｍＬ）およびアセトニトリル（０．６ｍｌ）中で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）中のＫ２ＨＰＯ４（４．８ｇ）の溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、１０％のＰｄ炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ、５ｍｇ）を添加し、水素（バルーン）の雰囲気を導入した。２時間後、反応混合物を窒素でパージし、セライトを通してろ過した（ＭｅＯＨ洗浄）。ろ液を濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ １０μ ＲＰ １００Ａカラム［１０μｍ、３０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、１２．６ｍｇ（６０％）のＳ１７−３−１１がオレンジ色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１（ｓ，１ Ｈ），４．２１（ｓ，１ Ｈ），４．１２−３．９４（ｍ，３ Ｈ），３．９３−３．７４（ｍ，２ Ｈ），３．７０−３．５２（ｍ，３ Ｈ），３．３４−３．１８（ｍ，９ Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１ Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０１．２９（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム１８にしたがって調製した。
Figure 0006691157
リチウムジイソプロピルアミドを、−４０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．０８０７ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ溶液、０．２２８ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（０．３６７ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ１８−１（２４０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、国際公開第２０１１１２３５３６号パンフレットを含む文献の手順にしたがって調製された）の溶液を滴下して添加したところ、濃い赤色の溶液が得られた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエノンＳ２−７−２（２０８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を、１時間にわたって−２０℃まで温めた。反応を、塩化アンモニウム（飽和水溶液）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘキサン中５〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。これにより、１９８ｍｇ（５４％）のＳ１８−２が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．９６（ｓ，１ Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２ Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２ Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，６ Ｈ），５．７８（ｓ，１ Ｈ），５．３５（ｓ，２ Ｈ），４．９５（ＡＢｑ，Ｊ＝２６．２，９．２ Ｈｚ，２ Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．５２（ｓ，６ Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０７−２．９２（ｍ，３ Ｈ），２．７０−２．５８（ｍ，３ Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，２ Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１ Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，４ Ｈ），０．８０（ｓ，９ Ｈ），０．２５（ｓ，３ Ｈ），０．１２（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０３．２５，９０５．２５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１８−２（１９８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、６ＮのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、粗製のＳ１８−３が得られ、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５７．２３、８５９．２０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ１８−３（７８．２ｍｇ、０．０８７４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させた。ＨＯＡｃ（０．０１５ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（２２．８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をｐＨ７．４のリン酸緩衝液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で（３回）抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗製のＳ１８−４−１が得られ、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９２８．３２、９３０．３５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
化合物Ｓ１８−４−１（粗製、０．０８７４ｍｍｏｌ）を、ＨＦ水溶液（４８〜５０％の溶液、０．４０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）中のＫ２ＨＰＯ４（４．８ｇ）の溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、１０％のＰｄ−Ｃ（５ｍｇ）を添加した。水素（バルーン）の雰囲気を導入し、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中０．５ＭのＨＣｌを添加した。２時間後、反応混合物を窒素でパージし、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ １０μ ＲＰ １００Ａカラム［１０μｍ、３０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：２０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいてこの物質を精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、３０．５ｍｇ（５５％）のＳ１８−５−１−１が黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３３（ｓ，２ Ｈ），４．０９（ｓ，１ Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１ Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，１ Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２ Ｈ），３．２８−３．０２（ｍ，３ Ｈ），２．９２（ｓ，２ Ｈ），２．３８−１．９５（ｍ，６ Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，１ Ｈ），１．０６（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５８．３１（Ｍ＋Ｈ）．
以下の実施例を、実施例Ｓ１８−５−１−１について記載される手順と同様の手順にしたがって調製した。
Figure 0006691157
Ｓ１８−５−１−２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２２（ｓ，２ Ｈ），４．０９（ｓ，１ Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，１ Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１ Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２ Ｈ），３．２８−３．００（ｍ，３ Ｈ），２．３８−１．９５（ｍ，６ Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１ Ｈ），１．４７（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４４．２８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
化合物Ｓ１８−５−１−１（１１．６ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００５１ｍＬ、０．０３６８ｍｍｏｌ）に溶解させ、ＩｎＣｌ３（０．４１ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（０．００４１ｍＬ、０．０５５２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中０．５ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテル（１２５ｍＬ）に滴下して添加した。得られた固体を、セライトを通したろ過（ジエチルエーテル洗浄、３回）によって集めた。固体をＭｅＯＨに溶解させ、濃縮した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ １０μ ＲＰ １００Ａカラム［１０μｍ、３０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：２０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいてこの物質を精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、２．９ｍｇ（２４％）のＳ１８−５−２−１が黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９９（ｓ，１ Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１ Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，１ Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，２ Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２ Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，５ Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，１ Ｈ），２．２６−１．９４（ｍ，６ Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１ Ｈ），１．０７（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７２．３１（Ｍ＋Ｈ）．
以下の実施例を、実施例Ｓ１８−５−２−１について記載される手順と同様の手順にしたがって調製した。
Figure 0006691157
Ｓ１８−５−２−２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２１−７．１７（ｍ，１ Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，３ Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，１ Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２ Ｈ），３．３５−２８（ｍ，１ Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，１ Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，４ Ｈ），２．５６−２．４２（ｍ，１ Ｈ），２．３８−２．０３（ｍ，６ Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，１０ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５８．３４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム１９にしたがって調製した。
Figure 0006691157
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｉ−Ｐｒ２ＮＨ（０．５６ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．３４ｍＬ、１．７Ｍ／ヘキサン、３．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、−７８℃で滴下して添加した。反応物を０℃まで温め、次に、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエステルＳ１９−１（１．１０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量、国際公開第２０１１１２３５３６号パンフレットを含む文献の手順にしたがって調製された）の溶液を−７８℃で添加し、混合物を２５分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−２−ピロリジノン（１．２３ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、−３０℃までゆっくりと温め、−３０℃で２０分間撹拌した。反応物をリン酸緩衝液水溶液（５ｍＬ、ｐＨ＝７）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜７：１）で溶離する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、Ｓ１９−２（８００ｍｇ、５０％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４−７．５０（ｍ，８ Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，２ Ｈ），５．０９（ｓ，２ Ｈ），４．６１−４．７０（ｂｒ，１ Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，２ Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２ Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３ Ｈ），１．９４（ｄｑ，Ｊ＝６．７，６．７ Ｈｚ，２ Ｈ），１．４３（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２４．４４（Ｍ＋Ｎａ）．
Figure 0006691157
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のケトンＳ１９−２（８００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。水（１０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５．０ｇ）の溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をトルエン／ＥｔＯＡｃ（１：１、２５ｍＬ）に再溶解させ、６０℃で２０時間撹拌し、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜３：１）で溶離する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、Ｓ１９−３（６００ｍｇ、９３％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４−７．５０（ｍ，８ Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２ Ｈ），５．１０（ｓ，２ Ｈ），４．１２−４．１７（ｍ，２ Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，２ Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３ Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０．３１（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＳ１９−３（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ−ＬｉＣｌ（３．５０ｍＬ、１．２Ｍ／ＴＨＦ、４．１６ｍｍｏｌ、４当量）を−５０℃で添加した。反応混合物を、１時間にわたって０℃までゆっくりと温め、０℃で２時間撹拌した。反応混合物にリン酸緩衝液水溶液（１０ｍＬ、ｐＨ＝７）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させたところ、中間体Ｓ１９−４が得られた。
Ｓ１９−４をＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に再溶解させ、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。溶液を室温で４０分間撹拌した。ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４ｍＬ、４Ｎ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、濃縮した。ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）で溶離する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、Ｓ１９−５−１（３３０ｍｇ、２工程で７９％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０５−７．４５（ｍ，１１ Ｈ），５．１３（ｓ，２ Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０１−３．１８（ｍ，２ Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３ Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，１ Ｈ），１．５２−１．８０（ｃｏｍｐ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０５．９７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ジクロロエタン（５ｍＬ）中のＳ１９−５−１（３５０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、３２２μＬ、４．３２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した後、酢酸（２４７μＬ、４．３２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。１０分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９０５ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。１１０分後、反応溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）でゆっくりと希釈し、２０分間撹拌し、次に、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中２０％〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配）による得られた残渣の精製により、所望の化合物Ｓ１９−５−２（２９２ｍｇ、８０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８−７．４０（ｍ，２ Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，５ Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１ Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，１ Ｈ），５．１５（ｓ，２ Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），２．３５（ｓ，３ Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２ Ｈ），２．２０（ｓ，３ Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，２ Ｈ），１．６９−１．５０（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８．２７（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
リチウムジイソプロピルアミド（３．２当量）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１．２３ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（２８７μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）から−４０℃で調製した。溶液を−７８℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（３０４μＬ、２．０３ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１９−５−１（７６６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を、５００μＬのＴＨＦで順次すすぎながら（ｒｉｎｓｅ ｆｏｒｗａｒｄ）、内部温度を−７０℃未満に維持しながら滴下して添加した。溶液が濃い赤色になった。この温度で３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジアリルエノン（ｄｉａｌｌｙｌｅｎｏｎｅ）Ｓ１−９−２（３３９ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５００μＬのＴＨＦで順次すすぎながら、シリンジを介して滴下して添加した。完全に添加した後、反応混合物を、７５分間にわたって温めた。過剰な塩基を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６ｍＬ）の添加によって−１０℃でクエンチした。反応混合物をｐＨ７のリン酸緩衝液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；勾配：４０→６０％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいてこの物質を精製したところ、８９．８ｍｇの先に溶出するジアステレオマー（Ｓ１９−６−１−Ａ：ジアステレオマーＡ）、１２０ｍｇの後から溶出するジアステレオマー（（Ｓ１９−６−１−Ｂ：ジアステレオマーＢ）、および３４ｍｇのジアステレオマー混合物（４５％の全収率）が得られた。Ｓ１９−６−１−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ジアステレオマーＡ：４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２−７．４６（ｍ，４ Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，５ Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１ Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），５．８７−５．７２（ｍ，２ Ｈ），７．３６（ｓ，２ Ｈ），５．２５−５．１２（ｍ，４ Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，２ Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，２ Ｈ），３．２５−３．０２（ｍ，５ Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，１ Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，１ Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，２ Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，１ Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１ Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，２ Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１ Ｈ），０．８１（ｓ，９ Ｈ），０．２４（ｓ，３ Ｈ），０．１２（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８４６．５４（Ｍ＋Ｈ）． Ｓ１９−６−１−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（ジアステレオマーＢ：４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７−７．４７（ｍ，４ Ｈ），７．４０−７．２２（ｍ，７ Ｈ），５．８４−５．７３（ｍ，２ Ｈ），５．３７（ｓ，２ Ｈ），５．３６（ｓ，２ Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１６．５ Ｈｚ，２ Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，２ Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，１ Ｈ，３．４３−３．３４（ｍ，１ Ｈ），３．４２−３．０８（ｍ，６ Ｈ），３．０３−２．９１（ｍ，１ Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，１ Ｈ），２．５２−２．３０（ｍ，３ Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，１ Ｈ），２．０２−１．８２（ｍ，３ Ｈ），０．８２（ｓ，９ Ｈ），０．２４（ｓ，３ Ｈ），０．１２（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８４６．５４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ジクロロメタン（７５０μＬ）中のＳ１９−６−１−Ｂ（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１．８ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびジメチルバルビツール酸（１２．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を、窒素ガスを２分間バブリングして脱気し、次に、周囲温度で１７時間撹拌した。さらなる溶媒（１ｍＬ）およびＰｄ触媒（３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、溶液を上記のように脱気した。さらに４２時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇのシリカゲルカラム、ジクロロメタン中１％〜１０％のＭｅＯＨの勾配）による得られた残渣の精製により、所望の化合物Ｓ１９−６−４−１−Ｂ（４．８ｍｇ、４０％、ジアステレオマーＢ）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０−７．４１（ｍ，４ Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，６ Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１ Ｈ），５．４３−５．３２（ｍ，２ Ｈ），５．２８−５．１４（ｍ，２ Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，１ Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．１４−２．９８（ｍ，２ Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，１ Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，１ Ｈ），２．３０−２．０２（ｍ，２ Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２ Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，１ Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，１ Ｈ），０．７５（ｓ，９ Ｈ），０．２０（ｓ，３ Ｈ），０．０９（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７６６．４７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ジクロロメタン（２００μＬ）中のＳ１９−６−１−Ｂ（４．８ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、硫化ジメチル（１０μＬ）を添加した後、メタンスルホン酸を滴下して添加した。反応混合物を温め、周囲温度で２１時間撹拌した。ジクロロメタン溶媒をＮ２流下で蒸発させ、さらに５０μＬのジクロロメタンおよび１０μＬの硫化ジメチルを添加した。さらに５日後、溶媒を蒸発させ、得られた赤橙色の残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ １０μ ＲＰ １００Ａカラム［１０μｍ、３０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０→３０％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいて精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、所望の化合物Ｓ１９−７−１−Ｂ（１．４ｍｇ、４２％）が黄色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９７（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８８（ｓ，１ Ｈ），３．５３−３．３９（ｍ，２ Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１ Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，１ Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，２ Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，１ Ｈ），２．４０−２．１２（ｍ，５ Ｈ），２．６７−２．５３（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４．１０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＳ１９−６−１−Ａ（ジアステレオマーＡ、８９．８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８．５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジメチルアミノピリジン（１．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。７０分後、混合物を、一晩冷蔵庫（４℃）に入れ、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中５％〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配）による得られた残渣の精製により、所望の化合物Ｓ１９−６−３−Ａ（８０．７ｍｇ、８０％）が油として得られた。同様の条件をＳ１９−６−１−Ｂ（ジアステレオマーＢ、１２０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）に適用したところ、５８ｍｇの所望のＳ１９−６−３−Ｂ（４３％）が得られた。Ｓ１９−６−３−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ジアステレオマーＡ，回転異性体：４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．０５（ｍ，１ Ｈ），７．５２−７．２５（ｍ，１０ Ｈ），６．６６−６．５１（ｍ，１ Ｈ），５．８７−５．７２（ｍ，２ Ｈ），５．３６（ｓ，２ Ｈ），５．２５−４．９０（ｍ，６ Ｈ），３．６５−２．８８（ｍ，８ Ｈ），２．６３−２．１７（ｍ，３ Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，１ Ｈ），１．８８−１．６２（ｍ，２ Ｈ），１．４７，１．１９（ｍ，９ Ｈ），０．８１（ｓ，９ Ｈ），０．２４（ｓ，３ Ｈ），０．１２（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９４６．６４（Ｍ＋Ｈ）． Ｓ１９−６−３−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（ジアステレオマーＢ，回転異性体：４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３−７．２５（ｍ，１０ Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，１ Ｈ），５．３５（ｓ，２ Ｈ），５．２５−４．８９（ｍ，６ Ｈ），３．５７−３．０１（ｍ，８ Ｈ），２．６７−２．３７（ｍ，３ Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１ Ｈ），１．４８−１．１０（ｍ，９ Ｈ），０．８８−０．７９（ｍ，９ Ｈ），０．２７−０．０９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９４６．６７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｎ２下で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＳ１９−６−３−Ａ（ジアステレオマーＡ、８０．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１当量）および２−メルカプト安息香酸（１５．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＴＨＦ（０．０８６Ｍの触媒／リガンド、１ｍＬ）中のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィンブタン）の１００μＬの、乾燥した、空気を含まない調製溶液を、シリンジを介して滴下して添加した。２４時間後、さらなる分量の触媒／リガンド溶液を添加した。さらに２８時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびｐＨ７のリン酸緩衝液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中７％〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配）による得られた残渣の精製により、モノアリル化合物Ｓ１９−６−６−２−Ａ（２５ｍｇ、３２％）、アミノ化合物Ｓ１９−６−６−１−Ａ（１２．５ｍｇ、１７％）が得られ、ジアリル出発材料Ｓ１９−６−３−Ａ（２６．５ｍｇ、３３％）が回収された。同様の条件をＳ１９−６−３−Ｂ（ジアステレオマーＢ、５８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）に適用したところ、モノアリルＳ１９−６−６−２−Ｂ（１５．３ｍｇ、２８％）、アミノＳ１９−６−６−１−Ｂ（１０．７ｍｇ、２０％）が得られ、ジアリルＳ１９−６−３−Ｂ（１９．３、３３％）が回収された。モノアリルＳ１９−６−６−２−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ジアステレオマー Ａ，４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体）δ １６．７１−１６．５６（ｍ，１ Ｈ），７．４５−７．２０（ｍ，１０ Ｈ），６．５６−６．４２（ｍ，１ Ｈ），５．３６−５．２７（ｍ，２ Ｈ），５．２６−４．８３（ｍ，４ Ｈ），３．６７−３．２１（ｍ，４ Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，１ Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，１ Ｈ），３．５８−２．９０（ｍ，４ Ｈ），２．８７−２．５９（ｍ，２ Ｈ），２．５８−１．０９（ｍ，１１ Ｈ），０．８２−０．５８（ｍ，９ Ｈ），０．２１−０．１２（ｍ，３ Ｈ），０．０９−０．０５（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０６．５９（Ｍ＋Ｈ）． Ａｍｉｎｏ Ｓ１９−６−６−１−Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ジアステレオマーＡ，４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６６．５７（Ｍ＋Ｈ）． Ｍｏｎｏａｌｌｙｌ Ｓ１９−６−６−２−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（ジアステレオマーＢ，４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体）δ ７．４８−７．２３（ｍ，１０ Ｈ，６．３７−６．２９（ｍ，１ Ｈ），５．９１−５．７４（ｍ，１ Ｈ），５．３６−４．８１（ｍ，６ Ｈ），３７７−２．６２（ｍ，６ Ｈ），２．３１−２．０３（ｍ，２ Ｈ），１．７０−１．０７（ｍ，１５ Ｈ），０．８３−０．６２（ｍ，９ Ｈ），０．２６−０．１５（ｍ，３ Ｈ），０．０４-０．２３（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０６．５９（Ｍ＋Ｈ）． Ａｍｉｎｏ Ｓ１９−６−６−１−Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（ジアステレオマーＢ，４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６６．５７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
メタノール（７５０μＬ）中のＳ１９−６−６−１−Ａ（ジアステレオマーＡ、１２．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸（４μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、４当量）を添加した後、メタノール（９５０μＬ中５０μＬ；４８μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ、３当量）中のアセトアルデヒドの調製された溶液を添加した。０℃で５０分後、溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、ｐＨ７のリン酸緩衝液（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００μＬ）で希釈した。５分間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた原油、Ｓ１９−６−９−１−Ａを、さらに精製せずに用いた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８９４．４０（Ｍ＋Ｈ）。同様の結果が、ジアステレオマーＢ Ｓ１９−６−６−１−ＢおよびＳ１９−６−６−１のジアステレオマー混合物で観察された。
Figure 0006691157
Ｓ１９−７−２（ジアステレオマー混合物）を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、Ｓ１９−６−９−１（ジアステレオマー混合物）から化合物Ｓ１９−７−１−Ｂと同様に調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０１−６．９５（ｍ，１ Ｈ），３．８７（ｓ，１ Ｈ），３．５７−３．３８（ｍ，５ Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，４．３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０８−２．９２（ｍ，１ Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，１ Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，１ Ｈ），２．４１−２．０７（５ Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，１ Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２．１３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ジクロロエタン（７５０μＬ）中のＳ１９−６−９−１−Ａ（ジアステレオマーＡ、０．０１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、５．６μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した後、酢酸（４μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。１５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。７０分後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、次に、炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた原油、Ｓ１９−６−９−２−Ａを、さらに精製せずに用いた。Ｓ１９−６−９−２−Ｂ（ジアステレオマーＢ）を、上記のように還元的アルキル化によって、Ｓ１９−６−９−１−Ｂ（ジアステレオマーＢ）から化合物Ｓ１９−６−９−２−Ａと同様に調製した。Ｓ１９−６−９−２−Ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０８．６０（Ｍ＋Ｈ）。Ｓ１９−６−９−２−Ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０８．６１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中のＳ１９−６−６−２−Ａ（ジアステレオマーＡ、１５．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、６．３μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した後、酢酸（４．８μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。２．５時間後、さらなる分量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、５．５当量）を添加した。さらに１．７５時間後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌し、次に、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた原油を、さらに精製せずに次の反応に用いた。
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の上記の原油（０．０１７ｍｍｏｌ、１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（３．１ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびジメチルバルビツール酸（２０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を、窒素ガスを２分間バブリングしながら脱気し、次に、周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中１７％〜７０％のＥｔＯＡｃの勾配）による得られた残渣の精製により、所望の化合物Ｓ１９−６−９−３−Ａ（１１．９ｍｇ、４９％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ジアステレオマーＡ，４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：回転異性体）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８０．４７（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ１９−６−９−３−Ｂ（ジアステレオマーＢ）を、上記のように還元的アルキル化および脱アリル化によって、Ｓ１９−６−６−２−Ｂ（ジアステレオマーＢ）から化合物Ｓ１９−６−９−３−Ａと同様に調製した：１Ｈ ＮＭＲ（ジアステレオマーＢ，４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：回転異性体）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８０．４７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ１９−７−３−Ａ（ジアステレオマーＡ）を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、Ｓ１９−６−９−３−Ａ（ジアステレオマーＡ）から化合物Ｓ１９−７−１−Ｂと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９８（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），４．８７−４．７６（ｍ，２ Ｈ），３．８１（ｓ，１ Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２ Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，４．３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０９−２．９６（ｍ，１ Ｈ），２．９１（ｓ，３ Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，１ Ｈ），２．３８−２．０９（ｍ，６ Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８．２６（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ１９−７−３−Ｂ（ジアステレオマーＢ）を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、Ｓ１９−６−９−３−Ｂ（ジアステレオマーＢ）から化合物Ｓ１９−７−１−Ｂと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９９（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１ Ｈ），４．８６−４．７７（ｍ，２ Ｈ），３．８１（ｓ，１ Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２ Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，４．３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１ Ｈ），２．９１（ｓ，３ Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１ Ｈ），２．５４−２．４５（ｍ，１ Ｈ），２．３８−２．１１（ｍ，６ Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８．２５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ１９−７−４−Ａ（ジアステレオマーＡ）を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、Ｓ１９−６−９−２−Ａ（ジアステレオマーＡ）から化合物Ｓ１９−７−１−Ｂと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９９（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２３，４．１４（ｓ，ｓ，１ Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，２ Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，１ Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１ Ｈ），３．１４−２．９０（ｍ，６ Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，１ Ｈ），２．３９−２．１０（ｍ，６ Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，１ Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．２９（Ｍ＋Ｈ）．
Ｓ１９−７−４−Ｂ（ジアステレオマーＢ）を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、Ｓ１９−６−９−２−Ｂ（ジアステレオマーＢ）から化合物Ｓ１９−７−１−Ｂと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９９（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２１，４．１２（ｓ，ｓ，１ Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，３ Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１ Ｈ），３．１４−２．８６（ｍ，６ Ｈ），２．５６−２．４２（ｍ，１ Ｈ），２．４２−２．０９（ｍ，６ Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，１ Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．３０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
リチウムジイソプロピルアミド（２．１当量）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、３２４μＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（７７μＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）から−４０℃で調製した。溶液を−７８℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（８１．５μＬ、０．５４３ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した後、ＴＨＦ（９００μＬ）中の化合物Ｓ１９−５−２（２１０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、２．０当量）を、２００μＬのＴＨＦで順次すすぎながら、内部温度を−７０℃未満に維持しながら滴下して添加した。溶液の色が赤橙色になった。この温度で３０分後、ＴＨＦ（９００μＬ）中のジアリルエノンＳ１−９−２（１３２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２００μＬのＴＨＦで順次すすぎながら、内部温度を−７０℃未満に維持しながら、シリンジを介して滴下して添加した。リチウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中１Ｍ、２４７μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ、１当量）。完全に添加した後、反応混合物を１時間にわたって−１０℃まで温めた。過剰な塩基を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の添加によって−１０℃でクエンチし、混合物を周囲温度まで温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、５０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中８％〜８０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、生成物Ｓ１９−６−２と残りのＳ１９−５−２との混合物が生成された。Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；勾配：１０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおけるさらなる精製により、所望の化合物Ｓ１９−６−２（１０３ｍｇ、４９％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．１３（ｓ，１ Ｈ），７．５６−７．４５（４ Ｈ），７．４４−７．２９（ｍ，５ Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１ Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，１ Ｈ），５．９０−５．７１（ｍ，２ Ｈ），５．３６（ｓ，２ Ｈ），５．３３−５．０３（ｍ，８ Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，１ Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，２ Ｈ），３．２７−３．１０（ｍ，４ Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，１ Ｈ），２．７２−２．５５（ｍ，１ Ｈ），２．５４−２．０４（ｍ，８ Ｈ），２．０１−１．７９（ｍ，１ Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，１ Ｈ），１．０２−０．７５（ｍ，９ Ｈ），０．２７（ｓ，３ Ｈ），０．１４（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６０．５９（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ１９−６−５−１およびＳ１９−６−５−２を、２−メルカプト安息香酸の存在下で、触媒ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィンブタン）による処理によって、Ｓ１９−６−２（１０３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）からＳ１９−６−６−１およびＳ１９−６−６−２と同様に調製した。Ｓ１９−６−５−２（モノアリル、ジアステレオマーの混合物、３４．８ｍｇ、３５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２０．５３（Ｍ＋Ｈ）。Ｓ１９−６−５−１（アミノ、ジアステレオマーの混合物、２７．１ｍｇ、２９％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７８０．４７（Ｍ＋Ｈ）。未反応の出発材料も回収した（Ｓ１９−６−２、２１．６ｍｇ、２１％）。
Figure 0006691157
Ｓ１９−７−５−Ａ（ジアステレオマーＡ）およびＳ１９−７−５−Ｂ（ジアステレオマーＢ）を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、Ｓ１９−６−５−１（ジアステレオマー混合物）から化合物Ｓ１９−７−１−Ｂと同様に調製した。ジアステレオマーを精製により分離した。Ｓ１９−７−５−Ａ（ジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０７（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），４．７２−４．６６（ｍ，１ Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，２ Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，１ Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，３．７ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１ Ｈ），２．８７（ｓ，３ Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，１ Ｈ），２．４２−２．２０（ｍ，５ Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８．２２（Ｍ＋Ｈ）． Ｓ１９−７−５−Ｂ（ジアステレオマーＢ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０７（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１ Ｈ），４．７６−４．６７（ｍ，１ Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，２ Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，１ Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，４．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１ Ｈ），２．８７（ｓ，３ Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，１ Ｈ），２．４２−２．２０（ｍ，５ Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８．２２（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ１９−６−８−１（ジアステレオマー混合物）を、アセトアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドによる処理によって、Ｓ１９−６−５−１（ジアステレオマー混合物）から化合物Ｓ１９−６−９−１と同様に調製した。Ｓ１９−６−８−１（ジアステレオマー混合物）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８０８．５１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
Ｓ１９−７−６（ジアステレオマー混合物）を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、Ｓ１９−６−８−１（ジアステレオマー混合物）から化合物Ｓ１９−７−１−Ｂと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１０（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１ Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，２ Ｈ），３．４８−３．３２（ｍ，３ Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，１ Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，１ Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，４ Ｈ），２．６２−５１（ｍ，１ Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，５ Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，１ Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．２６（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ１９−６−８−２を、トリアセトキシボロヒドリドとともにホルムアルデヒド水溶液を用いた還元的アルキル化、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびジメチルバルビツール酸を用いたアリルの脱保護によって、化合物Ｓ１９−６−９−３と同様に、Ｓ１９−６−５−２から調製した。Ｓ１９−６−８−２（ジアステレオマー混合物）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９４．５３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
Ｓ１９−７−７−Ａ（ジアステレオマーＡ）およびＳ１９−７−７−Ｂ（ジアステレオマーＢ）を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、Ｓ１９−６−８−２（ジアステレオマー混合物）から化合物Ｓ１９−７−１−Ｂと同様に調製した。ジアステレオマーを精製により分離した。Ｓ１９−７−７−Ａ（ジアステレオマーＡ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０７（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，２ Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１ Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１０−２．９７（ｍ，１ Ｈ），２．９１（ｓ，３ Ｈ），２．８７（ｓ，３ Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，１ Ｈ），２．４２−２．１６（ｍ，５ Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２．３０（Ｍ＋Ｈ）． Ｓ１９−７−７−Ｂ（ジアステレオマーＢ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０７（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１ Ｈ），４．７４−４．６４（ｍ，１ Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，２ Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１ Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１ Ｈ），２．９０（ｓ，３ Ｈ），２．８６（ｓ，３ Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，１ Ｈ），２．４０−２．１７（ｍ，５ Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２．３０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム２０にしたがって調製した。
Figure 0006691157
ジクロロエタン（５ｍＬ）中のＳ２０−１（単一の鏡像異性体、２５７ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、１当量、臭素化およびトリフルオロメチル化工程なしでＳ４−１１の調製に使用されるのと同様の手順を用いてＳ４−６から調製された）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、１９６μＬ、２．６４ｍｍｏｌ、５当量）、続いて、酢酸（１５０μＬ、２．６４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。２５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。５５分後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌し、次に、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、原油が生成された。
この物質をジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ、１０重量％、５５ｍｇ）を添加した。水素の雰囲気を導入し、反応混合物を５．５時間撹拌した。さらなる分量のパラジウム触媒（４０ｍｇ）を添加した後、水素雰囲気を再導入した。さらに１時間後、反応混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。
ジクロロメタン（２．６ｍＬ）中の上記の原油の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６６ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。９０分後、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）、水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中２％〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配）による得られた残渣の精製により、所望の化合物Ｓ２０−２（１６６ｍｇ、７７％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４−７．３８（ｍ，２ Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３ Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１ Ｈ），７．０９（ｓ，１ Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１ Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１ Ｈ），２．５１（ｓ，３ Ｈ），２．３６−３．２８（ｍ，１ Ｈ），２．２３−２．０４（ｍ，４ Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，１ Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，２ Ｈ），１．４２（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０．２７（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
リチウムジイソプロピルアミド（２．５当量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、４８４μＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１１４μＬ、８．０６ｍｍｏｌ）から−４０℃で調製した。溶液を−７８℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（１２０μＬ、０．８０６ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ２０−２（１６６ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．３当量）を、５００μＬのＴＨＦで順次すすぎながら、内部温度を−７０℃未満に維持しながら滴下して添加した。溶液の色が濃い赤色になった。この温度で３０分後、溶液を−１００℃に冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジアリルエノンＳ１−９−２（１６５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５００μＬのＴＨＦで順次すすぎながら、内部温度を−９０℃未満に維持しながら、シリンジを介して滴下して添加した。完全に添加した後、反応混合物を、浴中でゆっくりと温めた。溶液が−７８℃に達したら、リチウムヘキサメチルジシラザン（ヘキサン中１Ｍ、３１０μＬ、１当量）を添加した。７０分後、過剰な塩基を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）の添加によって−１０℃でクエンチし、混合物を周囲温度まで温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中７％〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配）による得られた残渣の精製により、所望の化合物Ｓ２０−３−１（単一のジアステレオマー、２０３．８ｍｇ、７０％）が黄色の発泡体（９０％を超える純度）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．６１（ｓ，１ Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２ Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，３ Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，１ Ｈ），６．９０（ｓ，１ Ｈ），５．７４−５．６１（ｍ，２ Ｈ），５．２４（ｓ，２ Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，２ Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，２ Ｈ），３．２６−３．０５（ｍ，４ Ｈ），３．０５−２．７９（ｍ，３ Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，１ Ｈ），２．４１−２．２６（ｍ，２ Ｈ），２．２５−２．０２（ｍ，５ Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，１ Ｈ），１．９０−１．５４（ｍ，３ Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，１ Ｈ），１．４２（ｓ，９ Ｈ），０．７１（ｓ，９ Ｈ），０．１４（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５０．５３（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
窒素下で、Ｓ２０−３−１（１０３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（７．０ｍｇ、０．０．００６１ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびジメチルバルビツール酸（９５．５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ、５当量）の溶液をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で撹拌した。２２時間後、さらなる溶媒（５００μＬ）およびＰｄ触媒（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．０６当量）を添加した。さらに２．５時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ、次に、ジクロロメタン中１０％のＭｅＯＨの勾配）による得られた残渣の精製により、所望の化合物Ｓ２０−３−２（単一のジアステレオマー、８０．６ｍｇ、８６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体，４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．３３（ｓ，１ Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２ Ｈ），７．５９−７．４３（ｍ，２ Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，１ Ｈ），７．１３（ｓ，１ Ｈ），７．０４（ｓ，１ Ｈ），５．４４−５．３３（ｍ，２ Ｈ），３．９７（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，１ Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１ Ｈ），３．０４−２．８９（ｍ，１ Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１ Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，２ Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，１ Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，６ Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１ Ｈ），１．８９−１．６７（ｍ，２ Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，９ Ｈ），０．９１−０．７２（ｍ，９ Ｈ），０．２６−０．０８（ｍ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７７２．４７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｎ２下で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＳ２０−３−１（１００ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１当量）および２−メルカプト安息香酸（２３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＴＨＦ（触媒／リガンド中０．０２Ｍ、１ｍＬ）中のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィンブタン）の５００μＬの、乾燥した、空気を含まない調製溶液を、シリンジを介して滴下して添加した。１９時間後、さらなる分量のパラジウム触媒（６．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）、リガンド（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．２当量）および２−メルカプト安息香酸（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。さらに２４時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中５％〜８０％のＥｔＯＡｃの勾配）による得られた残渣の精製により、モノアリル化合物Ｓ２０−３−３（２５ｍｇ、２６％）が得られ、ジアリルＳ２０−３−１（５２．７ｍｇ、５３％）が回収された。モノアリルＳ２０−３−３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、単一のジアステレオマー、回転異性体）δ １６．３０（ｓ，１ Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２ Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，３ Ｈ），７．０２（ｓ，１ Ｈ），６．９４（ｓ，１ Ｈ），５．８６−５．７４（ｍ，１ Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１ Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１ Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１７．７ Ｈｚ，１ Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．６８（ｓ，１ Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，１ Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，１ Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，１ Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，２ Ｈ），２．５２−２．４１（ｍ，１ Ｈ），２．３０−２．０５（ｍ，５ Ｈ），２．００−１．５７（ｍ，４ Ｈ），１．５６−１．３６（ｍ，１０ Ｈ），０．６６（ｓ，９ Ｈ），０．１０（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１２．５５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ２０−４−１（単一のジアステレオマー）を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、Ｓ２０−３−２（単一のジアステレオマー）から化合物Ｓ１９−７−１−Ｂと同様に調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、メタンスルホン酸塩）δ ６．９８（ｓ，１ Ｈ），６．９２（ｓ，１ Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，１ Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，２ Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，１ Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．８０（ｓ，３ Ｈ），２．６６−２．４７（ｍ，３ Ｈ），２．３４−２．１６（ｍ，４ Ｈ），２．０２（ｓ，３ Ｈ，ＭｅＳＯ３Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７０．２１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ２０−３−４−１（単一のジアステレオマー）を、アセトアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドによる処理によって、Ｓ２０−３−２（単一のジアステレオマー）から化合物Ｓ１９−６−９−１と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，単一のジアステレオマー）δ １６．２６（ｓ，１ Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，３ Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，３ Ｈ），６．９４（ｓ，１ Ｈ），５．３３−５．２４（ｍ，２ Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，１ Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１ Ｈ），２．７３−２．５８（ｍ，２ Ｈ），２．５３−２．４１（ｍ，１ Ｈ），２．３０−２．０５（ｍ，３ Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２ Ｈ），１．５６−１．３７（ｍ，１１ Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，１ Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ），０．６７（ｓ，９ Ｈ），０．０９（ｓ，３ Ｈ），０．００（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８００．５１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ２０−４−２（単一のジアステレオマー）を、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、Ｓ２０−３−４−１（単一のジアステレオマー）から化合物Ｓ１９−７−１−Ｂと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９９（ｓ，１ Ｈ），６．９６（ｓ，１ Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，１ Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，２ Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，１ Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，１ Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．３ Ｈｚ，１ Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，５ Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，２ Ｈ），２．３４−２．１７（ｍ，５ Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，１ Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９８．２７（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ２０−４−３（単一のジアステレオマー）を、ホルムアルデヒド水溶液を用いた還元的アルキル化、続いて、メタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理による脱保護によって、Ｓ２０−３−４−１（単一のジアステレオマー）から化合物Ｓ１９−７−４と同様に調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．００（ｓ，１ Ｈ），６．９７（ｓ，１ Ｈ），４．３８−４．２９（ｍ，１ Ｈ），４．２２，４．１２（ｓ，ｓ，１ Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，１ Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，１ Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，１ Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，４ Ｈ），２．８１（ｓ，３ Ｈ），２．６５−２．４７（ｍ，２ Ｈ），２．３４−２．１５（ｍ，４ Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１ Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１２．３０（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ２０−４−４（単一のジアステレオマー）を、ホルムアルデヒド水溶液を用いた還元的アルキル化、続いて、アリル脱保護およびメタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、Ｓ２０−３−３（単一のジアステレオマー）から化合物Ｓ１９−７−３と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９９（ｓ，１ Ｈ），６．９６（ｓ，１ Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，１ Ｈ），３．８９−３．７８（ｍ，２ Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，１ Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，４ Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，４ Ｈ），２．６４−２．４７（ｍ，２ Ｈ），２．３３−２．１４（ｍ，４ Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４．２５（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
以下の化合物を、スキーム２１にしたがって調製した。
Figure 0006691157
リチウムジイソプロピルアミド（１．６当量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、３８２μＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（９１．７μＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）から−４０℃で調製した。溶液を−７８℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（９７．３μＬ、０．６４９ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ２１−１（３４６．８ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ、１．５当量、国際公開第２０１１０２５９８２号パンフレットを含む文献の手順にしたがって調製された）を、５００μＬのＴＨＦで順次すすぎながら、内部温度を−７０℃未満に維持しながら滴下して添加した。溶液の色が濃い赤色になった。この温度で３０分後、溶液を−１００℃に冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジアリルエノンＳ１−９−２（２０４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、４００μＬのＴＨＦで順次すすぎながら、内部温度を−９０℃未満に維持しながら、シリンジを介して滴下して添加した。完全に添加した後、反応混合物を、浴中でゆっくりと温めた。溶液が−７８℃に達したら、リチウムヘキサメチルジシラザン（ヘキサン中１Ｍ、３８２μＬ、１当量）を添加した。９０分後、過剰な塩基を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）の添加によって−１０℃でクエンチし、混合物を周囲温度まで温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；勾配：９０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおける得られた残渣の精製により、所望の化合物Ｓ２１−２（２１８ｍｇ、５４％、８５％超が望ましい、不純物は、モノ−Ｂｏｃ保護アニリンである）が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０５８．０３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
ジオキサン（１．５ｍＬ）中のＳ２１−２（２１５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（１．５ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｎの溶液を添加した。３．５時間後、反応物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６ｍＬ）を滴下して添加した後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。１０分後、不均一な溶液を周囲温度まで温め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、中間体Ｓ２１−３が得られ、それを、さらに精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５８．４４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＳ２１−３（０．１０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（１１．５μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。１９時間後、エタノール（５．６Ｍ、１５０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、８．４当量）中のジメチルアミンの溶液を添加した。３時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中５％〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配）による得られた残渣の精製により、所望の生成物Ｓ２１−４−１−１（４３．６ｍｇ、４６％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体）δ １５．８２，１５．７２（ｓ，ｓ，１ Ｈ），９．８７（ｂｒｓ，１ Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１ Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２ Ｈ），７．４４−７．２８（ｍ，９ Ｈ），５．８７−５．６９（ｍ，２ Ｈ），５．３８−５．３４（ｍ，２ Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，２ Ｈ），５．１７−５．０６（ｍ，２ Ｈ），５．０３−４．９１（ｍ，２ Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，１ Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，１ Ｈ），３．３７−３．２５（ｍ，１ Ｈ），３．２５−３．０８（ｍ，４ Ｈ），３．０７−２．９１（ｍ，３ Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，１ Ｈ），２．５７−２．１０（ｍ，１０ Ｈ），０．８８−０．７７（ｍ，９ Ｈ），０．２９−０．２１（ｍ，３ Ｈ），０．１３−０．０９（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９４１．５２（Ｍ−Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ２１−４−２−１を、２−メルカプト安息香酸の存在下で、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィンブタン）を用いたＳ２１−４−１−１の脱アリル化によって、Ｓ１９−６−６−２と同様に調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０３．４８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
Ｓ２１−５−１を、ホルムアルデヒド水溶液を用いた還元的アルキル化、続いて、アリル脱保護およびメタンスルホン酸中の硫化ジメチルによる処理によって、Ｓ２１−４−２−１から化合物Ｓ１９−７−３と同様に調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｓ，１ Ｈ），４．２４（ｓ，２ Ｈ），３．８０（ｓ，１ Ｈ），３．０７−２．９２（ｍ，８ Ｈ），２．９１（ｓ，３ Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１ Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，１ Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，１ Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８５．２８（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
Ｓ２１−４−１−２を、ブロモアセチルブロミドによる処理、続いて、ｎ−ブチルアミンの添加によって、Ｓ２１−４−１−１と同様に調製した。回転異性体が、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）によって観察された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９７２．１３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
ジクロロメタン（８００μＬ）中のＳ２１−４−１−２（３５．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。２２時間後、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣のおよその１ＨＮＭＲスペクトルは、不完全な反応を示し、それを上記の反応条件および後処理（ｗｏｒｋ ｕｐ）に再度かけた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中１％〜３５％のＥｔＯＡｃの勾配）による得られた残渣の精製により、化合物Ｓ２１−４−１−３（１５ｍｇ、３９％）が得られた。回転異性体が、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）によって観察された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９９７．５３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
ＨＦ水溶液（４８％、１５０μＬ）を、プラスチック製のバイアル中のジオキサン（５００μＬ）中のＳ２１−４−１−３（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２３時間後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）中のＫ２ＨＰＯ４（１．８ｇ）の溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０μＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ、１０重量％、１０ｍｇ）を添加した。水素の雰囲気を導入し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ １０μ ＲＰ １００Ａカラム［１０μｍ、３０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍにおいてこの物質を精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物Ｓ２１−５−２（モノプロピルアミノ、１．７８ｍｇ、１８％）および化合物Ｓ２１−５−３（ジプロピルアミノ、０．８３ｍｇ、８％）が黄色の固体として得られた。Ｓ２１−５−２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，モノプロピルアミノ）δ ７．５６（ｓ，１ Ｈ），４．１７（ｓ，２ Ｈ），３．８７（ｓ，１ Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，２ Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，４ Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１ Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１ Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１ Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，２ Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，３ Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，２ Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３２ Ｈｚ，３ Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３２ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６７．３０（Ｍ＋Ｈ）． Ｓ２１−５−３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｄｉｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ，）δ ７．５７（ｓ，１ Ｈ），４．２３（ｓ，１ Ｈ），４．１９（ｓ，２ Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，４ Ｈ），３．２３−３．０３（ｍ，１ Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，１ Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，１ Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１ Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，５ Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，４ Ｈ），１．４８（ｓ，１ Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，２ Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７０９．３４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびメタノール（６００μＬ）中のＳ２１−４−１−２（３２．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。４．５時間後、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。第２の反応物（０．０１１ｍｍｏｌのＳ２１−４−１−２）と組み合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン中１％〜３５％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、化合物Ｓ２１−４−１−４（３０．３ｍｇ、６４％）が得られた。回転異性体が１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）で観察された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０７１．６６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
Ｓ２１−４−２−２を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびジメチルバルビツール酸を用いた脱アリル化によって、Ｓ２１−４−１−４からＳ２０−３−２と同様に調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）が回転異性体を示す。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９９１．５８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006691157
Ｓ２１−５−４を、アセトアルデヒドおよびホルムアルデヒドを用いた連続した還元的アルキル化、次に、連続したＨＦ水溶液処理による包括的脱保護およびパラジウム炭素上での還元によって、Ｓ２１−４−２−２からＳ１９−７−４と同様に調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｓ，１ Ｈ），４．２８−４．１０（ｍ，１ Ｈ），４．０９（ｓ，２ Ｈ），３．５８−３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．２２−２．８７（ｍ，８ Ｈ），２．３７−２．１７（ｍ，２ Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，３ Ｈ），１．５３−１．３２（ｍ，５ Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４１．３４（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0006691157
表２Ａの化合物を、ジメチルアミノエノンＳ２２−２および適切に置換され、保護されたＤ環中間体Ｓ２２−１からスキーム２２にしたがって合成した。エノンＳ２２−２の合成は、米国特許第７，８０７，８４２号明細書およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００７，９（１８），３５２３−３５２５に記載されており、それらの関連部分が、参照により本明細書に援用される。Ｓ６−４を調製するのに使用される手順と同様の手順によってＳ２２−１を調製した。
Figure 0006691157
Figure 0006691157
表２Ｂの化合物を、ジメチルアミノエノンＳ２２−２および適切に置換され、保護されたＤ環中間体Ｓ２３−１からスキーム２３にしたがって合成した。Ｓ５−８を調製するのに使用される手順と同様の手順によって、Ｓ２３−１を調製した。
Figure 0006691157
Figure 0006691157
表２Ｃの化合物を、ジメチルアミノエノンＳ２２−２および適切に置換され、保護されたＤ環中間体Ｓ２４−１からスキーム２４にしたがって合成した。Ｓ３−５を調製するのに使用される手順と同様の手順によって、Ｓ２４−１を調製した。
Figure 0006691157
Figure 0006691157
表２Ｄの化合物を、ジメチルアミノエノンＳ２２−２および適切に置換され、保護されたＤ環中間体Ｓ２５−１からスキーム２５にしたがって合成した。Ｓ１２−６を調製するのに使用される手順と同様の手順によって、Ｓ２５−１を調製した。
Figure 0006691157
Figure 0006691157
表２Ｅの化合物を、ジメチルアミノエノンＳ２２−２および適切に置換され、保護されたＤ環中間体Ｓ２６−１からスキーム２６にしたがって合成した。Ｓ１６−５−１を調製するのに使用される手順と同様の手順によって、Ｓ２６−１を調製した。
Figure 0006691157
Figure 0006691157
表２Ｆの化合物を、ジメチルアミノエノンＳ２２−２および適切に置換され、保護されたＤ環中間体Ｓ２７−１からスキーム２７にしたがって合成した。Ｓ１５−８を調製するのに使用される手順と同様の手順によって、Ｓ２７−１を調製した。
Figure 0006691157
実施例１５１。抗菌活性。
本発明の化合物の抗菌活性を、以下のプロトコルにしたがって調べた。
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイ
臨床検査標準協会（ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）のガイダンス（例えば、ＣＬＳＩ． Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ；ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００−Ｓ１９，ＣＬＳＩ，９４０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ １４００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７−１８９８，ＵＳＡ，２００９）にしたがってＭＩＣを測定した。簡潔に説明すると、凍結した菌株を解凍し、ミューラー・ヒントンブロス（ＭＨＢ）または他の適切な培地（連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）には血液が必要であり、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）にはヘミンおよびＮＡＤが必要である）で継代培養した。一晩培養した後、菌株をミューラー・ヒントン寒天で継代培養し、再び一晩培養した。コロニー形態が適切かおよび汚染がないかどうか、コロニーを観察した。０．５マクファーランド標準に等しい出発接種材料を調製するように、単離されたコロニーを選択した。出発接種材料を、さらなる使用のために、ＭＨＢを用いて１：１２５で希釈した（これが使用接種材料である）。５．１２８ｍｇ／ｍＬの最終濃度まで滅菌水で希釈することによって、試験化合物を調製した。抗生物質（冷凍貯蔵し、解凍し、解凍から３時間以内に使用する）および化合物を、所望の使用濃度までさらに希釈した。
アッセイを以下のように行った。５０μＬのＭＨＢを、９６ウェルプレートのウェル２〜１２に添加した。１００μＬの適切に希釈した抗生物質を、ウェル１に添加した。５０μＬの抗生物質を、ウェル１から取り出し、ウェル２に添加し、ウェル２の内容物を、上下に５回ピペット操作することによって混合した。ウェル２中の５０μＬの混合物を取り出し、ウェル３に添加し、上記のように混合した。連続希釈を、同じようにウェル１２まで続けた。全てが５０μＬを含有するように、５０μＬをウェル１２から取り出した。次に、５０μＬの使用接種材料を、全ての試験ウェルに添加した。５０μＬの使用接種材料および５０μＬのＭＨＢを空のウェルに添加することによって、増殖対照ウェルを作製した。次に、プレートを３７℃で一晩培養し、培養器から取り出し、各ウェルを、プレート読み取りミラーで読み取った。細菌の増殖を阻害した試験化合物の最小濃度（ＭＩＣ）を記録した。
Figure 0006691157
解釈：ＭＩＣ＝２μｇ／ｍＬ。
接種濃度（生菌数）を測定するためのプロトコル
５０μｌの接種材料を、ウェル１にピペットで入れた。９０μｌの滅菌した０．９％のＮａＣｌを、９６ウェルマイクロタイタープレートのウェル２〜６にピペットで入れた。１０μＬをウェル１から取り出し、それをウェル２に添加してから混合した。１０μＬをウェル２から取り出し、ウェル３以降の内容物と混合し、ウェル６まで連続希釈を行った。１０μＬを各ウェルから取り出し、適切な寒天プレート上に塗布した。プレートを一晩培養器に入れた。明らかなコロニーを含むスポット状のコロニーを数えた。コロニーの数に希釈係数を掛けることによって、生菌数を計算した。
Figure 0006691157
菌株
以下に挙げる次の菌株を、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイで調べた。
Figure 0006691157
Figure 0006691157
結果
本発明の試験化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の値が、表３、４、５、６、７および８に示される。表３〜８において、Ａ＝３つの対照化合物のうちの最も低いＭＩＣ以下であり；Ｂ＝３つの対照化合物のうちの最も低いＭＩＣを超えるが、３つの対照化合物のうちの最も高いＭＩＣ以下であり；Ｃ＝全ての３つの対照化合物のＭＩＣを超え；ＮＤ＝測定されなかった。サンサイクリン、ミノサイクリンおよびチゲサイクリンのＭＩＣ値が、μｇ／ｍＬの単位で報告される。
Figure 0006691157
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Figure 0006691157
Figure 0006691157
マウス肺炎試験。
生物：肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＵＮＴ０２３−１（ＫＰＣ産生菌株）
動物：雌のＣＤ−１マウス（２２±２ｇ）（Ｈａｒｌａｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）
前処置：（以前の病原性研究に基づいて）部分的な好中球減少症のために４日目にＣｙｔｏｘａｎ １５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与（ＩＰ）。
感染手順：０．１５ｍＬのケタミンＨＣｌ（４０ｍｇ／ｋｇを週２回（ｂ．ｗ．））＋キシラジン（６ｍｇ／ｋｇを週２回（ｂ．ｗ．））混合物を腹腔内（ＩＰ）投与することによって、マウスに麻酔をかけた。麻酔をかけたマウスに、０．０５ｍＬの指定の接種材料（マウス当たり約６〜７ｌｏｇ１０ＣＦＵの最終感染用量）を鼻腔内（ＩＮ）接種した。鼻腔内（ＩＮ）接種のために、液滴を外鼻孔に塗り、吸入するのを待った。接種後、各マウスをそのケージの中に戻し、回復を監視した。
処置：各投与群で、感染の２時間後に投与を開始し、感染の１２時間後に２回目の用量を投与した。
エンドポイント：２４時間の肺ＣＦＵカウント。動物をＣＯ２の吸入によって安楽死させ、動物の肺を無菌で取り出し、均質化し、希釈し、ＣＦＵ測定のために平板培養した。
結果：結果が、表９にまとめられている。
Figure 0006691157

Claims (2)

  1. 以下の構造式：
    Figure 0006691157
    で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  2. 薬学的に許容できる担体または希釈剤、および
    請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩
    を含む医薬組成物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2682387E (pt) 2008-08-08 2016-02-03 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Compostos de tetraciclina substituídos com c7-flúor
WO2010129057A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
PL2470500T3 (pl) 2009-08-28 2018-03-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Związki tetracyklinowe
PL2890673T3 (pl) 2012-08-31 2019-06-28 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Związki tetracyklinowe
IL264878B (en) * 2016-08-30 2022-06-01 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetracycline compounds and methods of treatment
JP7492335B2 (ja) 2016-10-19 2024-05-29 テトラフェース ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド エラバサイクリンの結晶形
AU2019309435A1 (en) 2018-07-27 2021-01-21 Sandoz Ag Process for preparing rapidly or very rapidly dissolving tablets comprising freely soluble API
CN113444070A (zh) * 2021-07-28 2021-09-28 深圳市真味生物科技有限公司 一种由手性叔丁基亚磺酰胺合成手性尼古丁的制备方法
CN115448849B (zh) * 2022-11-10 2023-02-03 苏州富士莱医药股份有限公司 一种2-苄氧基-3-二苄基氨基-5-氟-6-甲基苯甲酸苯酯的制备方法

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE639292A (ja)
GB935384A (en) 1959-03-30 1963-08-28 Pfizer & Co C Tetracycline derivatives and preparation thereof
US3338963A (en) 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
GB1034933A (en) * 1962-10-29 1966-07-06 American Cyanamid Co 4-demethylamino-4-substituted amino 6-demethyl tetracyclines
US3364123A (en) * 1963-05-06 1968-01-16 Squibb & Sons Inc Production of 4n-demethyl-4n-ethyl tetracyclines
USRE26253E (en) 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
GB1065715A (en) * 1964-04-16 1967-04-19 Pfizer & Co C Tetracycline derivatives
US3247226A (en) * 1964-07-06 1966-04-19 American Cyanamid Co 4-dimethylamino and 4-hydroxytetracycloxides
US3394178A (en) * 1965-01-26 1968-07-23 Merck & Co Inc Nu-ethyloxytetracycline
GB1077598A (en) 1965-05-12 1967-08-02 Pfizer & Co C Preparation of n-demethyl tetracyclines
US3304227A (en) 1965-07-15 1967-02-14 Loyal E Loveless Antibiotic-containing animal feed
US3433709A (en) 1965-12-07 1969-03-18 American Cyanamid Co Biological transformation of alpha-6-deoxytetracyclines to tetracyclines
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3824285A (en) * 1967-09-13 1974-07-16 Pfizer 4-oxo-4-dedimethylaminotetracycline-4,6-hemiketals
US3947517A (en) 1969-06-12 1976-03-30 Research Corporation Stereoselective introduction of tetracyclines hydroxyl group at 12(a) position in synthesis of tetracyclines
DE2437487A1 (de) 1974-08-03 1976-02-19 Merck Patent Gmbh 7-methoxy-6-thia-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung
DE2442829A1 (de) * 1974-09-06 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
YU290176A (en) 1976-11-26 1982-05-31 Pliva Zagreb Process for preparing 4-dedimethylamino-4-arylsulfonamido-5a,6-anhydrotetracycline
US4935412A (en) 1983-12-29 1990-06-19 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same
US4925833A (en) 1983-12-29 1990-05-15 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of osteoporosis
US4666897A (en) 1983-12-29 1987-05-19 Research Foundation Of State University Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines
US4704383A (en) 1983-12-29 1987-11-03 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same
USRE34656E (en) 1983-12-29 1994-07-05 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of bone deficiency
JP3016587B2 (ja) 1989-12-04 2000-03-06 ザ・リサーチ・ファンデーション・オブ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク 非ステロイド抗炎症剤及びテトラサイクリンの配合
US5308839A (en) 1989-12-04 1994-05-03 The Research Foundation Of State University Of New York Composition comprising non-steroidal anti-inflammatory agent tenidap and effectively non-antibacterial tetracycline
US5770588A (en) 1991-02-11 1998-06-23 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions of the prevention and treatment of root caries
US5231017A (en) 1991-05-17 1993-07-27 Solvay Enzymes, Inc. Process for producing ethanol
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0536515B1 (en) 1991-10-04 2001-12-19 American Cyanamid Company Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5258371A (en) 1992-05-29 1993-11-02 Kuraray Co., Ltd. Method to reduce connective tissue destruction
US6043225A (en) 1992-06-12 2000-03-28 Board Of Regents Of The University Of Washington Diagnosis and treatment of arterial chlamydial granuloma
US5420272A (en) 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
SG47520A1 (en) 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
EP0599397B1 (en) 1992-11-17 1996-08-28 The Research Foundation Of State University Of New York Tetracyclines including non-antimicrobial chemically-modified tetracyclines inhibit excessive collagen crosslinking during diabetes
US5523297A (en) 1993-03-02 1996-06-04 The Research Foundation Of State University Of New York Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines
US6043231A (en) 1993-03-02 2000-03-28 The Research Foundation Of State Univ. Of New York Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines
US5371076A (en) 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
US5668122A (en) 1993-07-28 1997-09-16 Fife; Rose S. Method to treat cancer with tetracyclines
US5834450A (en) 1994-02-17 1998-11-10 Pfizer Inc. 9- (substituted amino) -alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US5843925A (en) 1994-12-13 1998-12-01 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
US5574026A (en) 1994-12-13 1996-11-12 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
US5834449A (en) 1996-06-13 1998-11-10 The Research Foundation Of State University Of New York Treatment of aortic and vascular aneurysms with tetracycline compounds
US5827840A (en) 1996-08-01 1998-10-27 The Research Foundation Of State University Of New York Promotion of wound healing by chemically-modified tetracyclines
US5789395A (en) 1996-08-30 1998-08-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production
US5919774A (en) 1996-12-10 1999-07-06 Eli Lilly And Company Pyrroles as sPLA2 inhibitors
US5837696A (en) 1997-01-15 1998-11-17 The Research Foundation Of State University Of New York Method of inhibiting cancer growth
US5773430A (en) 1997-03-13 1998-06-30 Research Foundation Of State University Of New York Serine proteinase inhibitory activity by hydrophobic tetracycline
US5929055A (en) 1997-06-23 1999-07-27 The Research Foundation Of State University Of New York Therapeutic method for management of diabetes mellitus
IL137445A0 (en) 1998-01-23 2001-07-24 Tufts College Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US6277061B1 (en) 1998-03-31 2001-08-21 The Research Foundation Of State University Of New York Method of inhibiting membrane-type matrix metalloproteinase
US6015804A (en) 1998-09-11 2000-01-18 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds to enhance interleukin-10 production
US5977091A (en) 1998-09-21 1999-11-02 The Research Foundation Of State University Of New York Method of preventing acute lung injury
WO2000018353A2 (en) 1998-09-28 2000-04-06 The Research Foundation Of State University Of New York A novel inhibitor of cataract formation
US5998390A (en) 1998-09-28 1999-12-07 The Research Foundation Of State University Of New York Combination of bisphosphonate and tetracycline
US6914057B1 (en) 1998-09-28 2005-07-05 The Research Foundation Of State University Of New York Inhibitor of cataract formation
US6231894B1 (en) 1999-10-21 2001-05-15 Duke University Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase
AU2000257445A1 (en) 2000-06-16 2002-01-02 Trustees Of Tufts College 7-n-substituted phenyl tetracycline compounds
ATE504562T1 (de) 2000-07-07 2011-04-15 Tufts College 7-, 8- und 9-substitutierte tetracyclinverbindungen
AU2001271642B2 (en) 2000-07-07 2006-01-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted tetracycline compounds
MXPA03000055A (es) 2000-07-07 2003-07-14 Tufts College Compuestos de monociclina sustituidos en posicion 9..
EA201000388A1 (ru) 2001-03-13 2010-10-29 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта
US7045507B2 (en) 2001-03-14 2006-05-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US6841546B2 (en) 2001-03-14 2005-01-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
JP2004529927A (ja) 2001-04-24 2004-09-30 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． マラリアの治療のための置換されたテトラサイクリン化合物
US8088820B2 (en) 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US20060194773A1 (en) 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
JP2004537544A (ja) 2001-07-13 2004-12-16 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物
AU2003235759A1 (en) 2002-01-08 2003-07-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EA201000491A1 (ru) 2002-03-08 2010-08-30 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения
AU2003218243B2 (en) 2002-03-21 2010-04-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EA200900540A1 (ru) 2002-07-12 2009-12-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещённые соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
WO2004038000A2 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna
CA2502464A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
CN101863841A (zh) 2003-07-09 2010-10-20 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
WO2005082860A1 (en) 2004-02-27 2005-09-09 National Research Council Of Canada Tetracyclines and their use as calpain inhibitors
CN103224474B (zh) 2004-05-21 2016-08-03 哈佛大学校长及研究员协会 四环素及其类似物的合成
EP1807387A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
AU2005299294B2 (en) * 2004-10-25 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
WO2006084265A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS
BRPI0607353A2 (pt) 2005-02-15 2009-09-01 Wyeth Corp composto de fórmula (i); composição farmacêutica; uso do composto para o tratamento ou controle de infecções bacterianas em animais de sangue quente; processo para a preparação de tetraciclinas 9-(n-substituìdas-n-substituìdas-glicil) de fórmulas 5; 7; 10; e tetraciclina 9-(n-substituìda-n-substituìda glicil) de fómulas 5; 7; 10
JP2009502809A (ja) * 2005-07-21 2009-01-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １０−置換テトラサイクリンおよびその使用方法
JP2009524675A (ja) 2006-01-24 2009-07-02 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリンの経口バイオアベイラビリティーを増加する方法
JP5335664B2 (ja) 2006-04-07 2013-11-06 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ テトラサイクリンおよびその類似体の合成
EP2026776A2 (en) 2006-05-15 2009-02-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
EP3056487B1 (en) 2006-10-11 2018-02-21 President and Fellows of Harvard College Synthesis of enone intermediate
US8440646B1 (en) 2006-10-11 2013-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections
CA3051994A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Paul Abato Substituted tetracycline compounds
TWI334106B (en) 2006-12-27 2010-12-01 Icp Electronics Inc Apparatus for converting gray scale and method for the same
US7935687B2 (en) 2007-04-12 2011-05-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
US9522872B2 (en) 2007-07-06 2016-12-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing substituted tetracycline compounds
WO2009073056A1 (en) 2007-09-07 2009-06-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel tetracycline derivatives as antibacterial agents
US20100022483A1 (en) 2008-04-14 2010-01-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted Tetracycline Compounds
JP2011527708A (ja) * 2008-07-11 2011-11-04 ニュメディックス 減少した抗菌活性および神経保護作用の利点を有するテトラサイクリン誘導体
PT2682387E (pt) 2008-08-08 2016-02-03 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Compostos de tetraciclina substituídos com c7-flúor
US9073829B2 (en) 2009-04-30 2015-07-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
EP2427190B1 (en) * 2009-05-08 2013-09-18 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. 8-aza tetracycline compounds
WO2010129057A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
US20120115819A1 (en) 2009-05-13 2012-05-10 Clark Roger B Pentacycline Compounds
PL2470500T3 (pl) 2009-08-28 2018-03-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Związki tetracyklinowe
JP2013521314A (ja) 2010-03-10 2013-06-10 ユニバーシティー ヘルス ネットワーク 癌の処置のためのチゲサイクリンの使用
MX2012011453A (es) 2010-03-31 2013-02-15 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Compuestos de tetraciclina policíclica.
WO2012021712A1 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline analogs
WO2012047907A1 (en) 2010-10-04 2012-04-12 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of c5-substituted tetracyclines, uses thereof, and intermediates thereto
PL2890673T3 (pl) 2012-08-31 2019-06-28 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Związki tetracyklinowe
MA40836A (fr) 2014-10-23 2017-08-29 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Procédures de semi-synthèse
CN108495844B (zh) 2016-01-22 2022-12-02 桑多斯股份公司 结晶埃拉环素二盐酸盐
IL264878B (en) 2016-08-30 2022-06-01 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetracycline compounds and methods of treatment
JP7492335B2 (ja) 2016-10-19 2024-05-29 テトラフェース ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド エラバサイクリンの結晶形

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