KR102375238B1 - 테트라사이클린 화합물 - Google Patents

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다이아나 캐서린 헌트
퀴시앙 선
마그누스 론
우-얀 장
민셍 헤
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Abstract

본 발명은 하기 구조 화학식 (I)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112021097684540-pat00673

구조 화학식 (I)에 대한 변수는 본원에 정의되어 있다. 구조 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 치료적 용도가 또한 기재된다.

Description

테트라사이클린 화합물{TETRACYCLINE COMPOUNDS}
관련 출원
본 출원은 2012년 8월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 61/695,947호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시내용은 참조로서 본원에 포함된다.
발명의 배경
테트라사이클린은 인간 및 척추동물 약물에서 널리 사용되는 광범위한 스펙트럼의 항미생물제이다. 발효 또는 반합성에 의한 테트라사이클린의 전체 생성은 매년 수천 미터톤(metric ton)으로 판단된다.
치료 목적을 위한 테트라사이클린의 널리 보급된 사용은 고도로 민감한 박테리아 종에서조차도 상기 항생제에 대한 내성의 출현을 발생시켰다. 따라서, 개선된 항박테리아 활성 및 다른 테트라사이클린 반응성 질병 또는 장애에 대한 효능을 갖는 새로운 테트라사이클린 유사체가 필요하다.
발명의 개요
본 발명의 첫번째 구체예는 하기 구조 화학식 (I)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112021097684540-pat00001
상기 식에서, 변수는 본원에서 정의되고 기재된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 구조 화학식 (II)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112021097684540-pat00002
상기 식에서, 변수는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구체예는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 구조 화학식 (I) 또는 (II)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 대상체에서 감염(예를 들어, 박테리아 감염)을 치료하는 것과 같이 요법에서 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 유효량의 구조 화학식 (I) 또는 (II)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염(예를 들어, 박테리아 감염)을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 유효량의 구조 화학식 (I) 또는 (II)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염(예를 들어, 박테리아 감염)을 예방하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 대상체에서 감염(예를 들어, 박테리아 감염)을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 구조 화학식 (I) 또는 (II)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 대상체에서 감염(예를 들어, 박테리아 감염)을 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 구조 화학식 (I) 또는 (II)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 대상체에서 감염(예를 들어, 박테리아 감염)을 치료하거나 예방하는 것과 같은 요법에서의 구조 화학식 (I) 또는 (II)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 구조 화학식 (I)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 구조 화학식 (I)에서의 변수는 하기 단락에서 본원에 기재되어 있다. 본 발명은 본원에서 정의된 치환기 변수(즉, R1, R2, R3 등)의 모든 조합을 포함하는 것이 이해된다.
본 발명의 첫번째 구체예는 하기 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00003
상기 식에서,
X는 N 및 C(R2)로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로, -(C1-C6 알킬), -ORA, -C(O)NRBRB', NRBRB', S(O)0-2RC, -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 임의로 이들이 결합된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나;
R2 및 R3는 임의로 이들이 결합된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R4는 수소, -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R4'은 수소, -(C2-C6 알킬), S(O)1-2RC, -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-(C1-C6 알킬)-NRDRE로부터 선택되거나;
R4 및 R4'은 이들이 일반적으로 결합된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8원 고리를 형성하고;
R6'은 수소, -(C1-C6 알킬) 및 -(C3-C6 사이클로알킬)로부터 선택되고;
각각의 RA는 독립적으로 수소, -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, 및 -C(O)N(RD)(RE)로부터 선택되고;
각각의 RB 및 각각의 RB'은 독립적으로 수소, -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -C(O)H, -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, 및 -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-N(RD)(RE)로부터 선택되고;
각각의 RC는 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고;
각각의 RD 및 각각의 RE는 독립적으로 수소, -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고;
여기서, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R6', RA, RB, RB', RC, RD, 또는 RE의 임의의 알킬, 알킬렌, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1 및 R2, R2 및 R3, 또는 R4 및 R4'와 함께 형성된 임의의 알킬, 알킬렌, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분은 임의로 및 독립적으로 치환된다.
첫번째 구체예의 첫번째 양태에서:
R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6의 임의의 알킬, 또는 알킬렌 부분은 할로, =O, ORA, NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R6', RA, 또는 RC의 임의의 알킬 또는 알킬렌 부분은 하나 이상의 플루오로로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6 중 어느 하나의 임의의 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1 및 R2, R2 및 R3 또는 R4 및 R4'과 함께 형성된 임의의 고리는 탄소 원자 상에서 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C10 카르보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-(4-13원 헤테로사이클릴), ORA, -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6 중 어느 하나의 임의의 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1 및 R2, R2 및 R3 또는 R4 및 R4'과 함께 형성된 임의의 고리는 치환가능한 질소 원자 상에서 RF로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RF는 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C1-C6 하이드록시알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -C(O)H, -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)2-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-NRBRB' 및 -C(O)N(RD)(RE)로부터 선택되고;
RA, RB, RB', RC, RD, RE, RF의 임의의 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분, R6'의 임의의 사이클로알킬 부분, 또는 R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6의 임의의 치환기는 탄소 원자 상에서 플루오로, 클로로, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 플루오로알킬, =O, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), 및 -N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
RA, RB, RB', RC, RD, RE, RF의 임의의 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1, R2, R3, R4, R4', R5, 또는 R6의 임의의 헤테로사이클릴 치환기는 치환가능한 질소 원자 상에서 -C1-C4 알킬, 또는 -S(O)1-2-(C1-C4 알킬)로 임의로 치환된다. 나머지 변수는 첫번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
첫번째 구체예의 두번째 양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 임의의 하기 화합물의 염이 아니다:
Figure 112021097684540-pat00004
나머지 변수는 첫번째 구체예 또는 이의 첫번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
첫번째 구체예의 세번째 양태에서, R5, R6 및 R6' 각각은 수소이다. 나머지 변수는 첫번째 구체예 또는 이의 첫번째 또는 두번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
첫번째 구체예의 네번째 양태에서, X는 C(R2)이다. 나머지 변수는 첫번째 구체예 또는 이의 첫번째, 두번째 또는 세번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
첫번째 구체예의 다섯번째 양태에서:
X는 N 및 C(R2)로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로, -(C1-C6 알킬), -ORA, NRBRB', -C(O)NRBRB', S(O)0-2RC, -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 임의로 이들이 결합된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나;
R2 및 R3는 임의로 이들이 결합된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R4는 수소, -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R4'은 수소, -(C2-C6 알킬), S(O)1-2RC, -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-(C1-C6 알킬)-NRDRE로부터 선택되거나;
R4 및 R4'은 임의로 이들이 일반적으로 결합된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8원 고리를 형성하고;
R6'은 수소, -(C1-C6 알킬) 및 -(C3-C6 사이클로알킬)로부터 선택되고;
각각의 RA는 독립적으로 수소, -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, 및 -C(O)N(RD)(RE)로부터 선택되고;
각각의 RB 및 각각의 RB'은 독립적으로 수소, -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -C(O)H, -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, 및 -C(O)N(RD)(RE)로부터 선택되고;
각각의 RC는 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고;
각각의 RD 및 각각의 RE는 독립적으로 수소, -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고;
여기서, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R6', RA, RB, RB', RC, RD, 또는 RE의 임의의 알킬, 알킬렌, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1 및 R2, R2 및 R3, 또는 R4 및 R4'와 함께 형성된 임의의 알킬, 알킬렌, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분은 임의로 및 독립적으로 치환된다. 나머지 변수는 첫번째 구체예 또는 이의 첫번째, 두번째, 세번째 또는 네번째 양태에 기재되고 정의된 바와 같다.
첫번째 구체예의 여섯번째 양태에서:
R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6의 임의의 알킬 또는 알킬렌 부분은 할로, =O, ORA, NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R6', RA, 또는 RC의 임의의 알킬 또는 알킬렌 부분은 하나 이상의 플루오로로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R1, R2, R3, R4, R4', R5, 또는 R6 중 어느 하나의 임의의 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1 및 R2, R2 및 R3, 또는 R4 및 R4'과 함께 형성된 임의의 고리는 탄소 원자 상에서 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, C3-C10 카르보사이클릴, 4-13원 헤테로사이클릴, ORA, NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R1, R2, R3, R4, R4', R5, 또는 R6 중 어느 하나의 임의의 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1 및 R2, R2 및 R3, 또는 R4 및 R4'과 함께 형성된 임의의 고리는 치환가능한 질소 원자 상에서 RF로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RF는 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -C(O)H, -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, 및 -C(O)N(RD)(RE)로부터 선택되고;
RA, RB, RB', RC, RD, RE, RF의 임의의 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분, R6'의 임의의 사이클로알킬 부분, 또는 R1, R2, R3, R4, R4', R5, 또는 R6의 임의의 치환기는 탄소 원자 상에서 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 플루오로알킬, =O, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), 및 -N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
RA, RB, RB', RC, RD, RE, RF의 임의의 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1, R2, R3, R4, R4', R5, 또는 R6의 임의의 헤테로사이클릴 치환기는 치환가능한 질소 원자 상에서 -C1-C4 알킬, 또는 -S(O)1-2-(C1-C4 알킬)로 임의로 치환된다. 나머지 변수는 첫번째 구체예 또는 이의 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째 또는 다섯번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
첫번째 구체예의 일곱번째 양태에서, X는 N이다. 나머지 변수는 첫번째 구체예 또는 이의 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째, 다섯번째 또는 여섯번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
첫번째 구체예의 여덟번째 양태에서, R1은 수소, 할로, 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬), -NRBRB', -C(O)NRBRB', -ORA, -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 RA는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 나머지 변수는 첫번째 구체예 또는 이의 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째, 다섯번째, 여섯번째 또는 일곱번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
첫번째 구체예의 아홉번째 양태에서, R3는 수소 및 -N(RB)(RB')으로부터 선택되고, 여기서 RB는 수소이다. 나머지 변수는 첫번째 구체예 또는 이의 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째, 다섯번째, 여섯번째, 일곱번째 또는 여덟번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
본 발명의 두번째 구체예는 구조 화학식 (I)의 화합물이며, 여기서 R4는 수소 및-(C1-C6 알킬)로부터 선택되고; R4'은 수소, 하이드록시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(C2-C6 알킬), -(C3-C6 사이클로알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬렌)-N(RD)(RE), 및 S(O)1-2RC로부터 선택되거나; R4 및 R4'은 이들이 일반적으로 결합된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-6원 고리를 형성하고; RC는 -(C1-C6 알킬)이고; RD 및 RE 각각은 독립적으로 수소 및 -(C1-C6 알킬)로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
두번째 구체예의 첫번째 양태에서, R4는 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되고; R4'은 수소, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, -C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, 및 -S(O)2CH3로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 두번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
두번째 구체예의 두번째 양태에서, R4는 수소 및 -(C1-C6 알킬)로부터 선택되고; R4'은 수소, -(C2-C6 알킬), -(C3-C6 사이클로알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬렌)-N(RD)(RE), 및 S(O)1-2RC로부터 선택되고; RC는 -(C1-C6 알킬)이고; RD 및 RE 각각은 독립적으로 수소 및 -(C1-C6 알킬)로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 두번째 양태 또는 이의 첫번째 양태에 기재되고 정의된 바와 같다.
본 발명의 세번째 구체예는 구조 화학식 (I)의 화합물이고, 여기서 R1은 수소, 할로, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬), -NRBRB', -C(O)NRBRB', -ORA, -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 RA는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 나머지 변수는 첫번째 또는 두번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
세번째 구체예의 첫번째 양태에서, X는 C(R2)이다. 나머지 변수는 첫번째 또는 두번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 세번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
세번째 구체예의 두번째 양태에서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, CF3 및 OCF3로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째 또는 두번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 세번째 구체예 또는 이의 첫번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
세번째 구체예의 세번째 양태에서, R1은 수소, 할로, 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬), 및 -ORA로부터 선택되고, 여기서 RA는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 나머지 변수는 첫번째 또는 두번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 세번째 구체예 또는 이의 첫번째 또는 두번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
세번째 구체예의 네번째 양태에서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, CF3, OCH3, OCF3, N(CH3)2 및 NHCH3로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째 또는 두번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 세번째 구체예 또는 이의 첫번째, 두번째 또는 세번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
세번째 구체예의 다섯번째 양태에서, R1은 수소, 할로, 할로로 임의로 치환된 -(C1-C6 알킬), -NRBRB', -C(O)NRBRB', -ORA, -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 RA는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 나머지 변수는 첫번째 또는 두번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 세번째 구체예 또는 이의 첫번째, 두번째, 세번째 또는 네번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
본 발명의 네번째 구체예는 구조 화학식 (I)의 화합물이고, 여기서 R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 여기서 R1 및 R2를 포함하는 고리는 임의의 치환가능한 질소 원자 상에서 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고; 탄소 원자 상에서 NRBRB'으로 임의로 치환되고, 여기서 RB 및 RB' 각각은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째 또는 세번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
네번째 구체예의 첫번째 양태에서, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께
Figure 112021097684540-pat00005
또는
Figure 112021097684540-pat00006
를 형성하고, 여기서 "
Figure 112021097684540-pat00007
" 는 R1에 결합된 탄소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, "
Figure 112021097684540-pat00008
"는 R2에 결합된 탄소 원자에 대한 부착 지점을 나타낸다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째 또는 세번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 네번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
네번째 구체예의 두번째 양태에서, X는 C(R2)이다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째 또는 세번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 네번째 구체예 또는 이의 첫번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
네번째 구체예의 세번째 양태에서, X는 C(R2)이고; R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께
Figure 112021097684540-pat00009
또는
Figure 112021097684540-pat00010
를 형성하고, 여기서 "
Figure 112021097684540-pat00011
"는 R1에 결합된 탄소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고; "
Figure 112021097684540-pat00012
"는 R2에 결합된 탄소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고; f는 0 또는 1이다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째 또는 세번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 네번째 구체예 또는 이의 첫번째 또는 두번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
본 발명의 다섯번째 구체예는 구조 화학식 (I)의 화합물이고, 여기서 R2는 질소 원자 상에서 -(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴; -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴; 또는 NRBRB'으로 치환된 -(C1-C6)알킬이다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째, 세번째 또는 네번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
다섯번째 구체예의 첫번째 양태에서, R2는 질소 원자 상에서 C1-C4 알킬 또는 벤질로 임의로 치환된 피롤리디닐이다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째, 세번째 또는 네번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 다섯번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
다섯번째 구체예의 두번째 양태에서, X는 C(R2)이다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째, 세번째 또는 네번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 다섯번째 구체예 또는 이의 첫번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
다섯번째 구체예의 세번째 양태에서, R2는 질소 원자 상에서 -(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴 또는 -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴이다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째, 세번째 또는 네번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 다섯번째 구체예 또는 이의 첫번째 또는 두번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
본 발명의 여섯번째 구체예는 구조 화학식 (I)의 화합물이고, 여기서 R2 및 R3는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클릴, 예를 들어, 질소-함유 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 여기서 R2 및 R3를 포함하는 고리는 임의의 치환가능한 질소 원자 상에서 C1-C4 알킬로 임의로 및 독립적으로 치환된다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째 또는 다섯번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여섯번째 구체예의 첫번째 양태에서, R2 및 R3는 이들이 결합된 원자와 함께
Figure 112021097684540-pat00013
또는
Figure 112021097684540-pat00014
를 형성하고, 여기서 "
Figure 112021097684540-pat00015
"는 R2에 결합된 탄소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고; "
Figure 112021097684540-pat00016
"는 R3에 결합된 탄소 원자에 대한 부착 지점을 나타낸다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째 또는 다섯번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여섯번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여섯번째 구체예의 두번째 양태에서, R2 및 R3는 이들이 결합된 원자와 함께
Figure 112021097684540-pat00017
,
Figure 112021097684540-pat00018
,
Figure 112021097684540-pat00019
또는
Figure 112021097684540-pat00020
를 형성하고, 여기서 "
Figure 112021097684540-pat00021
"는 R2에 결합된 탄소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고; "
Figure 112021097684540-pat00022
"는 R3에 결합된 탄소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고; f는 0 또는 1이다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째 또는 다섯번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여섯번째 구체예 또는 이의 첫번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
본 발명의 일곱번째 구체예는 구조 화학식 (I)의 화합물이고, 여기서 R3는 수소 및 -N(RB)(RB')으로부터 선택되고, 여기서 RB는 수소이고, RB'은 -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴 또는 -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-N(RD)(RE)이다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째, 다섯번째 또는 여섯번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
일곱번째 구체예의 첫번째 양태에서, R3는 수소 및
Figure 112021097684540-pat00023
으로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째, 다섯번째 또는 여섯번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 일곱번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
일곱번째 구체예의 두번째 양태에서, X는 C(R2)이다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째, 다섯번째 또는 여섯번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 일곱번째 구체예 또는 이의 첫번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
일곱번째 구체예의 세번째 양태에서, R3는 수소 및 -N(RB)(RB')로부터 선택되고, 여기서 RB는 수소이고, RB'은 -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴이다. 나머지 변수는 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째, 다섯번째 또는 여섯번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 일곱번째 구체예 또는 이의 첫번째 또는 두번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 표 1에 기재된 화합물 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 표 1에서 사용된 화합물 명칭은 화합물을 제조하기 위해 사용된 도식을 나타낸다. 예를 들어, 화합물 S8-4-3은 적절한 경로 및 시약을 선택함으로써 도식 8에 따라 제조하였다.
표 1.
Figure 112021097684540-pat00024
Figure 112021097684540-pat00025
Figure 112021097684540-pat00026
본 발명의 여덟번째 구체예는 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00027
상기 식에서,
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, R3는 수소, 할로, -(C1-C6 알킬), -ORA, -C(O)NRBRB', NRBRB', S(O)0-2RC, -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되거나;
R2 및 R3는 이들이 결합된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, R1은 수소, 할로, -(C1-C6 알킬), -ORA, -C(O)NRBRB', NRBRB', S(O)0-2RC, -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로, -(C1-C6 알킬), -ORA, -C(O)NRBRB', NRBRB', S(O)0-2RC, -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R6'은 수소, -(C1-C6 알킬) 및 -(C3-C6 사이클로알킬)로부터 선택되고;
각각의 RA는 독립적으로 수소, -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, 및 -C(O)N(RD)(RE)로부터 선택되고;
각각의 RB 및 각각의 RB'은 독립적으로 수소, -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -C(O)H, -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, 및 -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-N(RD)(RE)로부터 선택되고;
각각의 RC는 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고;
각각의 RD 및 각각의 RE는 독립적으로 수소, -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 R1, R2, R3, R5, R6, R6', RA, RB, RB', RC, RD, 또는 RE의 임의의 알킬, 알킬렌, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1 및 R2 또는 R2 및 R3와 함께 형성된 임의의 알킬, 알킬렌, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분은 임의로 및 독립적으로 치환된다. 화학식 (II)에서의 변수에 대한 대안적 값은 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에 기재되고 정의된 바와 같다.
여덟번째 구체예의 첫번째 양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIa)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00028
상기 식에서,
각각의 R7은, 존재시, 독립적으로 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C10 카르보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-(4-13원 헤테로사이클릴), ORA, -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Y는 C(O) 또는 C(R8)2이고, 여기서 각각의 R8는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬 및 -(C3-C6 사이클로알킬)로부터 선택되고;
f는 0 또는 1이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여덟번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여덟번째 구체예의 첫번째 양태의 추가 양태에서, p는 0이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여덟번째 구체예 또는 이의 첫번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여덟번째 구체예의 두번째 양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIb)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00029
상기 식에서, R7은 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C10 카르보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-(4-13원 헤테로사이클릴), ORA, -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 선택되고; Y는 C(O) 또는 C(R8)2이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬 및 -(C3-C6 사이클로알킬)로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여덟번째 구체예 또는 이의 첫번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여덟번째 구체예의 세번째 양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIb-1)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00030
상기 식에서, R7은 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C10 카르보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-(4-13원 헤테로사이클릴), ORA, -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여덟번째 구체예 또는 이의 첫번째 또는 두번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여덟번째 구체예의 네번째 양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IId)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00031
상기 식에서,
각각의 R7 및 R8은, 존재시, 독립적으로 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, C3-C10 카르보사이클릴, 4-13원 헤테로사이클릴, ORA, -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
각각의 f는 독립적으로 0 또는 1이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여덟번째 구체예 또는 이의 첫번째 내지 세번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여덟번째 구체예의 네번째 양태의 추가 양태에서, p 및 q는 각각 0이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여덟번째 구체예 또는 이의 첫번째 내지 네번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여덟번째 구체예의 다섯번째 양태에서, 각각의 RF는 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C1-C6 하이드록시알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)2-(C1-C6 알킬) 및 -(C1-C6 알킬렌)-NRBRB'으로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여덟번째 구체예 또는 이의 첫번째 내지 네번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여덟번째 구체예의 여섯번째 양태에서, 각각의 f는 0이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여덟번째 구체예 또는 이의 첫번째 내지 다섯번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여덟번째 구체예의 일곱번째 양태에서, 각각의 f는 1이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여덟번째 구체예 또는 이의 첫번째 내지 여섯번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여덟번째 구체예의 여덟번째 양태에서, R1 및 R2 또는 R2 및 R3와 이들이 결합된 원자에 의해 형성된 고리는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여덟번째 구체예 또는 이의 첫번째 내지 일곱번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여덟번째 구체예의 아홉번째 양태에서:
R1, R2, R3, R5, R6의 임의의 알킬, 또는 알킬렌 부분은 할로, =O, ORA, NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R6', RA, 또는 RC의 임의의 알킬 또는 알킬렌 부분은 하나 이상의 플루오로로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R1, R2, R3, R5, R6 중 어느 하나의 임의의 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1 및 R2 또는 R2 및 R3와 함께 형성된 임의의 고리는 탄소 원자 상에서 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C10 카르보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-(4-13원 헤테로사이클릴), ORA, -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R1, R2, R3, R5, R6 중 어느 하나의 임의의 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1 및 R2 또는 R2 및 R3와 함께 형성된 임의의 고리는 치환가능한 질소 원자 상에서 RF로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RF는 독립적으로 -(C1-C6 알킬), -(C1-C6 할로알킬), -(C1-C6 하이드록시알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -S(O)1-2-(C1-C6 알킬), -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -S(O)1-2-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -C(O)H, -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)2-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-NRBRB', 및 -C(O)N(RD)(RE)로부터 선택되고;
RA, RB, RB', RC, RD, RE, RF의 임의의 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분, R6'의 임의의 사이클로알킬 부분, 또는 R1, R2, R3, R5, R6의 임의의 치환기는 탄소 원자 상에서 플루오로, 클로로, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 플루오로알킬, =O, -OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), 및 -N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
RA, RB, RB', RC, RD, RE, RF의 임의의 헤테로사이클릴 부분, 또는 R1, R2, R3, R5, 또는 R6의 임의의 헤테로사이클릴 치환기는 치환가능한 질소 원자 상에서 -C1-C4 알킬, 또는 -S(O)1-2-(C1-C4 알킬)로 임의로 치환된다. 나머지 변수는 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여덟번째 구체예 또는 이의 첫번째 내지 여덟번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여덟번째 구체예의 열번째 양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIa-1)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00032
상기 식에서, p는 0 또는 1이고, R7은, 존재시, -C1-C6 알킬이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여덟번째 구체예 또는 이의 첫번째 내지 아홉번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여덟번째 구체예의 열한번째 양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIb-2)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00033
상기 식에서, R7은 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C10 카르보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-(4-13원 헤테로사이클릴), ORA, -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여덟번째 구체예 또는 이의 첫번째 내지 열번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
여덟번째 구체예의 열두번째 양태에서, R1 및 R2 또는 R2 및 R3 와 함께 형성된 임의의 고리의 임의의 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 부분은 탄소 원자 상에서 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C10 카르보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-(4-13원 헤테로사이클릴) 및 -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB'으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다. 나머지 변수는 첫번째 내지 일곱번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 여덟번째 구체예 또는 이의 첫번째 내지 열한번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
본 발명의 아홉번째 구체예는 하기 화학식 (IIc)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00034
상기 식에서, R7은, 존재시, 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C10 카르보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-(4-13원 헤테로사이클릴), ORA, -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 선택되고; p는 0 또는 1이고; f는 0 또는 1이다. 나머지 변수의 값 및 대안적 값은 첫번째 내지 여덟번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
아홉번째 구체예의 첫번째 양태에서, p는 1이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 여덟번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 아홉번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
아홉번째 구체예의 두번째 양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIc-1)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00035
.
변수는 첫번째 내지 여덟번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 아홉번째 구체예 또는 이의 첫번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
아홉번째 구체예의 세번째 양태에서, R7은, 존재시, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C10 카르보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-(4-13원 헤테로사이클릴) 및 -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB'으로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째 내지 여덟번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 아홉번째 구체예 또는 이의 첫번째 또는 두번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
아홉번째 구체예의 네번째 양태에서, R7은, 존재시, -NRBRB'이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 여덟번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 아홉번째 구체예 또는 이의 첫번째 내지 세번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 표 2A-2F에서 기재된 화합물 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 열번째 구체예는 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00036
상기 식에서,
각각의 R7은, 존재시, 독립적으로 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C10 카르보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-(4-13원 헤테로사이클릴), ORA, -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Y는 C(O) 또는 C(R8)2이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬 및 -(C3-C6 사이클로알킬)로부터 선택되고;
f는 0 또는 1이다. 변수에 대한 값 및 대안적 값은 첫번째 내지 아홉번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
열번째 구체예의 첫번째 양태에서, p는 0이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 아홉번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
열번째 구체예의 두번째 양태에서, 각각의 R8는 수소이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 아홉번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열번째 구체예 또는 이의 첫번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
본 발명의 열한번째 구체예는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 X는 C(R2)이고; R2는 임의로 치환된 -(C0-C1 알킬렌)-(4-6원 헤테로사이클릴)이다. 변수에 대한 값 및 대안적 값은 첫번째 내지 열번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
열한번째 구체예의 첫번째 양태에서, R3는 수소이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 열번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열한번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
열한번째 구체예의 두번째 양태에서, R2는 임의로 치환된 -(C0-C1 알킬렌)-피롤리디닐이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 열번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열한번째 구체예 또는 이의 첫번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
열한번째 구체예의 세번째 양태에서, R2는 임의로 치환된 피롤리딘-2-일이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 열번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열한번째 구체예 또는 이의 첫번째 또는 두번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
열한번째 구체예의 네번째 양태에서, R2는 임의로 치환된 -(C1 알킬렌)-(피롤리딘-1-일)이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 열번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열한번째 구체예 또는 이의 첫번째 내지 세번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
본 발명의 열두번째 구체예는 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00037
상기 식에서,
각각의 R7 및 R8은, 존재시, 독립적으로, 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, C3-C10 카르보사이클릴, 4-13원 헤테로사이클릴, ORA, -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
각각의 f는 독립적으로 0 또는 1이다. 변수에 대한 값 및 대안적 값은 첫번째 내지 열한번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
열두번째 구체예의 첫번째 양태에서, p 및 q는 각각 0이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 열한번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열두번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
열두번째 구체예의 두번째 양태에서, R3는 수소이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 열한번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열두번째 구체예 또는 이의 첫번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
본 발명의 열세번째 구체예는 하기 화학식 (Ic)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00038
상기 식에서, R7은, 존재시, 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C10 카르보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-(4-13원 헤테로사이클릴), ORA, -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 선택되고; p는 0 또는 1이고; f는 0 또는 1이다. 나머지 변수에 대한 값 및 대안적 값은 첫번째 내지 열두번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
열세번째 구체예의 첫번째 양태에서, p는 1이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 열두번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열세번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
열세번째 구체예의 두번째 양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ic-1)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00039
.
변수는 첫번째 내지 열두번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열세번째 구체예 또는 이의 첫번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
열세번째 구체예의 세번째 양태에서, R7은, 존재시, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C10 카르보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-(4-13원 헤테로사이클릴) 및 -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB'으로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째 내지 열두번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열세번째 구체예 또는 이의 첫번째 또는 두번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
열세번째 구체예의 네번째 양태에서, R7은, 존재시, -NRBRB'이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 열두번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열세번째 구체예 또는 이의 첫번째 내지 세번째 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
본 발명의 열네번째 구체예에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 X는 N이고, R3는 수소이다. 나머지 변수에 대한 값 및 대안적 값은 첫번째 내지 열세번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
열네번째 구체예의 첫번째 양태에서, R1은 수소 및 NRBRB'으로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째 내지 열세번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열네번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
본 발명의 열다섯번째 구체예는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 X는 C(R2)이고, R2는 (C1 알킬렌)-NRBRB'이다. 나머지 변수에 대한 값 및 대안적 값은 첫번째 내지 열네번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 기재되고 정의된 바와 같다.
열다섯번째 구체예의 첫번째 양태에서, RB 및 RB'은 각각 독립적으로 수소 및 -(C1-C6 알킬)로부터 선택된다. 나머지 변수는 첫번째 내지 열네번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열다섯번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
본 발명의 열여섯번째 구체예는 하기 화학식 (Id)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00040
상기 식에서, R7은 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C10 카르보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-(4-13원 헤테로사이클릴), ORA, -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 선택된다. 변수에 대한 값 및 대안적 값은 첫번째 내지 열다섯번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 정의된 바와 같다.
열여섯번째 구체예의 첫번째 양태에서, R7은 4-6원 헤테로사이클릴 또는 -NRBRB'이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 열다섯번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열여섯번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
본 발명의 열일곱번째 구체예는 하기 화학식 (Ie)에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021097684540-pat00041
상기 식에서, R7은 할로, =O, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C10 카르보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-(4-13원 헤테로사이클릴), ORA, -(C0-C6 알킬렌)-NRBRB', 및 S(O)0-2RC로부터 선택된다. 변수에 대한 값 및 대안적 값은 첫번째 내지 열여섯번째 구체예 또는 이의 임의의 양태에서 정의된 바와 같다.
열일곱번째 구체예의 첫번째 양태에서, R7은 4-6원 헤테로사이클릴 또는 -NRBRB'이다. 나머지 변수는 첫번째 내지 열여섯번째 구체예 또는 이의 임의의 양태, 또는 열일곱번째 구체예에서 기재되고 정의된 바와 같다.
상기 구체예 중 임의의 구체예 또는 이의 임의의 양태의 추가 양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 수소, -(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -S-(C1-C6 알킬), -S-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -S-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-카르보사이클릴, -C(O)-(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, 및 -C(O)N(RD)(RE)로부터 선택된다.
표 1 및 2A-2F의 화합물은 입체화학이 지정되지 않은 입체중심을 함유한다. 본 발명의 화합물은 상기 입체중심에서 모든 가능한 형태로부터 발생하는 모든 가능한 부분입체이성질체를 포함한다.
본원에 기술된 구조식에서 -N(RF)f-에서 f가 0인 경우에 명시되는 화학적 모이어티는 -N(H)-이다. 유사하게, -(R8)q에서 q가 0일 때에, -(R8)q에 부착된 탄소 원자가 두 개의 수소 원자에 부착됨을 의미한다.
"알킬"은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화 지방족 분지쇄 또는 직쇄 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이에 따라, "(C1-C6) 알킬"은 선형 또는 분지형 배열의 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 의미한다. "(C1-C6)알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
"알킬렌"은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화 지방족 분지쇄 또는 직쇄 이가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이에 따라, "(C1-C6)알킬렌"은 선형 배열의 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이가 포화 지방족 라디칼, 예를 들어 -[(CH2)n]- (여기서, n은 1 내지 6의 정수임)을 의미한다. "(C1-C6)알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다. 대안적으로, "(C1-C6)알킬렌"은 분지된 배열의 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이가 포화 라디칼, 예를 들어 -[(CH2CH2CH2CH2CH(CH3)]-, -[(CH2CH2CH2CH2C(CH3)2]-, -[(CH2C(CH3)2CH(CH3))]-, 등을 의미한다. 특정의 분지된 C3-알킬렌은
Figure 112021097684540-pat00042
이며, 특정의 C4-알킬렌은
Figure 112021097684540-pat00043
이다.
"아릴" 또는 "방향족"은 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 카르보사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 일 구체예에서, "아릴"은 6원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 시스템이다. 아릴 시스템은 페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 및 안트라세닐을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
"카르보사이클릴"은 환형 기를 의미하는 것으로서, 여기서 나머지 화합물에 결합된 고리 (또한, "제1 고리"로서 알려짐)에서의 모든 고리 원자들이 탄소 원자이다. "카르보사이클릴"은 3원 내지 12원 포화 또는 불포화 지방족 환형 탄화수소 고리 또는 6원 내지 12원 아릴 고리를 포함한다. 카르보사이클릴 모이어티는 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭, 브릿징된 바이사이클릭, 스피로 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭일 수 있다.
모노사이클릭 카르보사이클릴은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방족 환형 탄화수소 고리 또는 방향족 탄화수소 고리이다. 모노사이클릭 카르보사이클릴은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 및 페닐을 포함한다.
융합된 바이사이클릭 카르보사이클릴은 두 개의 인접한 고리 원자를 공동으로 갖는 두 개의 고리를 갖는다. 제1 고리는 모노사이클릭 카르보사이클릴이며, 제1 고리에 융합된 고리 (또한 "제2 고리"로서 알려짐)는 모노사이클릭 카르보사이클릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
브릿징된 바이사이클릭 카르보사이클릴은 세 개 이상의 인접한 고리 원자를 공동으로 갖는 두 개의 고리를 갖는다. 제1 고리는 모노사이클릭 카르보사이클릴이며, 제2 고리는 모노사이클릭 카르보사이클릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
스피로 바이사이클릭 카르보사이클릴은 단지 하나의 고리 원자를 공동으로 갖는 두 개의 고리를 갖는다. 제1 고리는 모노사이클릭 카르보사이클릴이며, 제2 고리는 모노사이클릭 카르보사이클릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
폴리사이클릭 카르보사이클릴은 두 개 초과의 고리 (예를 들어, 트리사이클릭 고리 시스템을 형성시키는 세 개의 고리)를 가지며, 인접한 고리는 적어도 하나의 고리 원자를 공동으로 갖는다. 제1 고리는 모노사이클릭 카르보사이클릴이며, 고리 구조의 나머지 부분은 모노사이클릭 카르보사이클릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 폴리사이클릭 고리 시스템은 융합된, 브릿징된 및 스피로 고리 시스템을 포함한다. 융합된 폴리사이클릭 고리 시스템은 두 개의 인접한 고리 원자를 공동으로 갖는 적어도 두 개의 고리를 갖는다. 스피로 폴리사이클릭 고리 시스템은 단지 하나의 고리 원자를 공동으로 갖는 적어도 두 개의 고리를 갖는다. 브릿징된 폴리사이클릭 고리 시스템은 세 개 이상의 인접한 고리 원자를 공동으로 갖는 적어도 두 개의 고리를 갖는다.
"사이클로알킬"은 포화 지방족 환형 탄화수소 고리를 의미한다. 이에 따라, "C3-C7 사이클로알킬"은 (3-7원) 포화 지방족 환형 탄화수소 고리의 탄화수소 라디칼을 의미한다. C3-C7 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
"사이클로알켄"은 고리에서 하나 이상의 이중 결합을 갖는 지방족 환형 탄화수소 고리를 의미한다.
"사이클로알킨"은 고리에서 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 지방족 환형 탄화수소 고리를 의미한다.
"헤테로"는 고리 시스템에서 적어도 하나의 탄소 원자 일원의 N, S, 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로의 대체를 지칭한다. "헤테로"는 또한 무고리 시스템에서 적어도 하나의 탄소 원자 일원의 대체를 지칭한다. 하나의 헤테로원자가 S인 경우에, 이는 임의적으로 모노- 또는 디-산소화될 수 있다 (즉, -S(O)- 또는 -S(O)2-). 헤테로 고리 시스템 또는 헤테로 무고리 시스템은 헤테로원자에 의해 대체된 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 일원을 가질 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유한 환형 4원 내지 12원 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족 고리 시스템을 의미하며, 여기서 제1 고리는 고리 헤테로원자를 포함한다. 하나의 헤테로원자가 S인 경우에, 이는 임의적으로 모노- 또는 디-산소화될 수 있다 (즉, -S(O)- 또는 -S(O)2-). 헤테로사이클릴은 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭, 브릿징된 바이사이클릭, 스피로 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다.
"포화 헤테로사이클릴"은 어떠한 불포화도도 없는 (즉, 이중 결합 또는 삼중 결합이 없음) 지방족 헤테로사이클릴 기를 의미한다. 이는 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭, 브릿징된 바이사이클릭, 스피로 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다.
모노사이클릭 포화 헤테로사이클릴의 예는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 아제판, 헥사하이드로피리미딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드, 테트라하이드로-2H-1,2-티아진, 테트라하이드로-2H-1,2-티아진 1,1-디옥사이드, 이소티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 1,1-디옥사이드를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
융합된 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 두 개의 인접한 고리 원자를 공동으로 갖는 두 개의 고리를 갖는다. 제1 고리는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 제2 고리는 모노사이클릭 카르보사이클 (예를 들어, 사이클로알킬 또는 페닐) 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 예를 들어, 제2 고리는 (C3-C6)사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 대안적으로, 제2 고리는 페닐이다. 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 예는 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 인돌린, 이소인돌린, 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸, 2,3-디하이드로벤조[d]티아졸, 옥타하이드로벤조[d]옥사졸, 옥타하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 옥타하이드로벤조[d]티아졸, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 및 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 단지 하나의 고리 원자를 공동으로 갖는 두 개의 고리를 갖는다. 제1 고리는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 제2 고리는 모노사이클릭 카르보사이클 (예를 들어, 사이클로알킬 또는 페닐) 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 예를 들어, 제2 고리는 (C3-C6)사이클로알킬이다. 대안적으로, 제2 고리는 페닐이다. 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 예는 아자스피로[4.4]노난, 7-아자스피로[4.4]노난, 아자스피로[4.5]데칸, 8-아자스피로[4.5]데칸, 아자스피로[5.5]운데칸, 3-아자스피로[5.5]운데칸 및 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 세 개 이상의 인접한 고리 원자를 공동으로 갖는 두 개의 고리를 갖는다. 제1 고리는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 다른 고리는 모노사이클릭 카르보사이클 (예를 들어, 사이클로알킬 또는 페닐) 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 예는 아자바이사이클로[3.3.1]노난, 3-아자바이사이클로[3.3.1]노난, 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 및 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 두 개 초과의 고리를 갖는데, 여기서 제1 고리는 헤테로사이클릴 (예를 들어, 트리사이클릭 고리 시스템을 형성하는 세 개의 고리)이며, 적어도 하나의 고리 원자를 공동으로 갖는 인접한 고리는 헤테로사이클릴 또는 카르보사이클릴이다. 폴리사이클릭 고리 시스템은 융합된, 브릿징된 및 스피로 고리 시스템을 포함한다. 융합된 폴리사이클릭 고리 시스템은 두 개의 인접한 고리 원자를 공동으로 갖는 적어도 두 개의 고리를 갖는다. 스피로 폴리사이클릭 고리 시스템은 단지 하나의 고리 원자를 공동으로 갖는 적어도 두 개의 고리를 갖는다. 브릿징된 폴리사이클릭 고리 시스템은 세 개 이상의 인접한 고리 원자를 공동으로 갖는 적어도 두 개의 고리를 갖는다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴의 예는
Figure 112021097684540-pat00044
및
Figure 112021097684540-pat00045
을 포함한다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"는 5원 내지 12원 일가 헤테로방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴은 푸란, 옥사졸, 티오펜, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아진, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-티아디아졸 1,1-디옥사이드, 1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,3,5-트리아진, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피라진, 피리미딘, 피롤, 테트라졸, 및 티아졸을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 바이사이클로[4.4.0] 및 바이사이클로[4.3.0] 융합된 고리 시스템, 예를 들어 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 및 프테리딘을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
"알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼을 의미한다. "(C1-C6) 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥스옥시를 포함한다.
할로알킬 및 할로사이클로알킬은 모노, 폴리, 및 퍼할로알킬 기를 포함하는데, 여기서 각 할로겐은 플루오르, 염소, 및 브롬으로부터 독립적으로 선택된다.
"할로겐" 및 "할로"는 본원에서 교호적으로 사용되며, 각각은 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
"플루오로"는 F를 의미한다.
"클로로"는 Cl을 의미한다.
본원에서 사용되는 "플루오로-치환된-(C1-C4)알킬" 또는 "C1-C4 플루오로알킬"은 하나 이상의 F 기로 치환된 (C1-C4)알킬을 의미한다. 플루오로-치환된-(C1-C4)알킬의 예는 CF3, -CH2CF3, -CH2CF2H, -CH2CH2F 및 CH2CH2CF3을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록실로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 하이드록시알킬은 모노, 폴리, 및 퍼하이드록시알킬 기를 포함한다. 하이드록시알킬의 예는 -CH2CH2OH 및 -CH2CH(OH)CH2OH를 포함한다.
본원에 기술되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의적으로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의적으로"가 선행되거나 선행되어 있지 않은 지의 여부에 따라, 명시된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, "임의적으로 치환된" 기는 기의 각 치환 가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있으며, 임의의 제공된 구조에서 하나 초과의 위치가 기술된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있을 때에, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환체들의 조합은 바람직하게 안정한 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 조합이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 화합물의 보호, 검출, 및 특정 구체예에서, 본원에 기술된 목적들 중 하나 이상을 위한 이의 회수, 정제, 및 사용을 가능하게 하는 조건으로 처리될 때에 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의적으로 치환된 "기의 치환 가능한 탄소 원자 상에서의 적합한 일가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4Ro; -(CH2)0-4ORo; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4CH(ORo)2; -(CH2)0-4SRo; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; Ro로 치환될 수 있는 CH=CHPh; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(Ro)2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)C(S)Ro; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)C(S)NRo 2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo; -N(Ro)N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)N(Ro)C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)Ro; -C(S)Ro; -(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)SRo; -(CH2)0-4C(O)OSiRo 3; -(CH2)0-4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)0-4SRo, SC(S)SRo; -(CH2)0-4SC(O)Ro; -(CH2)0-4C(O)NRo 2; -C(S)NRo 2; -C(S)SRo; -SC(S)SRo, -(CH2)0-4OC(O)NRo 2; -C(O)N(ORo)Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NORo)Ro; (CH2)0-4SSRo; -(CH2)0-4S(O)2Ro; -(CH2)0-4S(O)2ORo; -(CH2)0-4OS(O)2Ro; -S(O)2NRo 2; -(CH2)0-4S(O)Ro; -N(Ro)S(O)2NRo 2; -N(Ro)S(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(NH)NRo 2; -P(O)2Ro; -P(O)Ro 2; -OP(O)Ro 2; -OP(O)(ORo)2; SiRo 3; -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)O N(Ro)2; 또는 -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(Ro)2이며, 여기서 각 Ro는 하기에서 규정된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5원 내지 6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 포화, 일부 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, 개재 원자(intervening atom)와 함께, R0의 두 개의 독립적인 발생은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 일부 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성하며, 이는 하기에서 정의되는 바와 같이 치환될 수 있다.
Ro (또는 개재 원자들과 함께 두 개의 Ro를 독립적으로 발생시킴으로써 형성된 고리) 상에서의 적합한 일가 치환체는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이며, 여기서 각 R●은 비치환되거나, "할로"가 앞에 있는 경우에, 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 포화, 일부 불포화, 또는 아릴 고리이다. Ro의 포화 탄소 원자 상에서의 적합한 이가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의적으로 치환된 "기의 포화 탄소 원자 상에서의 적합한 이가 치환체는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서, R*의 각 독립적으로 발생은 하기에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 수소, 하기에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5원 내지 6원 포화, 일부 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의적으로 치환된" 기의 인접한 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 이가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O- (여기서, R*의 각 독립적인 발생은 수소, 하기에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족임), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5원 내지 6원 포화, 일부 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상에서의 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하며, 여기서, 각 R●는 비치환되거나, "할로"가 앞에 기재되는 경우에, 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 포화, 일부 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"임의적으로 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상에서의 적합한 치환체는 R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하며, 각 R†는 독립적으로 수소, 하기에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5원 내지 6원 포화, 일부 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, 개재 원자(들)와 함께, 두 개의 R†의 독립적인 발생은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3원 내지 12원 포화, 일부 불포화 도는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR-, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이며, 여기서 각 R●은 비치환되거나, 앞에 "할로"가 기술되어 있는 경우에, 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 포화, 일부 불포화, 또는 아릴 고리이다.
본 발명의 다른 구체예는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물이다.
"약제학적으로 허용되는 담체" 및 "약제학적으로 허용되는 희석제"는 동물 또는 인간에 적절하게 투여될 때에, 통상적으로 거부반응을 형성시키지 않고 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물)을 위한 비히클로서 사용되는 본 발명의 조성물의 제형에서 사용하기 위한 충분한 순도 및 품질을 갖는 비-치료학적 성분을 의미한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 포함된다. 예를 들어, 아민 또는 다른 염기성 기를 함유한 본 발명의 화합물의 산 염은 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시켜 약제학적으로 허용 가능한 음이온 염 형태를 형성시킴으로써 얻어질 수 있다. 음이온 염의 예는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 및 트리에티오다이드 염을 포함한다.
카복실산 또는 다른 산성 작용기를 함유한 본 발명의 화합물의 염은 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 양이온을 제공하는 염기로 제조될 수 있으며, 이는 알칼리 금속염 (특히, 소듐 및 칼륨), 알칼리 토금속염 (특히, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염 및 암모늄 염을 포함하며, 뿐만 아니라, 생리학적으로 허용 가능한 유기 염기, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-하이드록시에틸아민, 비스-(2-하이드록시에틸)아민, 트리-(2-하이드록시에틸)아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, 데하이드로비에틸아민, N,N'-비스데하이드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀린, 및 염기성 아미노산, 예를 들어 라이신 및 아르기닌으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명은 또한 다양한 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 특정의 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 단지 이의 공간적 배열에 차이가 나는 화합물이다. 거울상이성질체는 가장 일반적으로 이러한 것이 키랄 중심으로서 작용하는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하기 때문에 거울상이 겹쳐지지 않을 수 있는 입체이성질체의 쌍이다. "거울상이성질체"는 서로 거울상이고 겹쳐지지 않을 수 있는 한 쌍의 분자 중 하나를 의미한다. 부분입체이성질체는 가장 일반적으로 둘 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하기 때문에 거울상과 관련이 없는 입체이성질체이다. "R" 및 "S"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주변의 치환체의 배치를 나타낸다. 키랄 중심이 R 또는 S로서 규정되지 않을 때에, 어느 하나의 순수한 거울상이성질체 또는 두 배치 모두의 혼합물이 존재한다.
"라세미체" 또는 "라세믹 혼합물"은 동일한 몰량의 두 개의 거울상이성질체의 혼합물을 의미하는데, 여기서 이러한 혼합물은 광학 활성을 나타내지 않으며, 즉 이러한 것은 편광면을 회전하지 않는다.
본 발명의 화합물은 이성질체 특이적 합성에 의해 개개 이성질체들로서 제조되거나 이성질체 혼합물로부터 분리될 수 있다. 통상적인 분리 기술은 광학적 활성 산을 사용하여 이성질체 쌍 중 각 이성질체의 자유 염기의 염을 형성하거나 (이후에 자유 염기의 분별 결정화 및 재생), 광학적 활성 아민을 사용하여 이성질체 쌍 중 각 이성질체의 산 형태의 염을 형성하거나 (이후에 자유 염기의 분별 결정화 및 재생), 광학적으로 순수한 산, 아민 또는 알코올을 사용하여 이성질체 쌍 중 각 이성질체의 에스테르 또는 아미드를 형성하거나 (이후에 키랄 보조제의 크로마토그래피 분리 및 제거), 다양한 널리 공지된 크로마토그래피 방법을 사용하여 출발물질 또는 최종 생성물 중 어느 하나의 이성질체 혼합물을 분리하는 것을 포함한다.
기술된 화합물의 입체화학이 구조에 의해 명명되거나 묘사될 때에, 명명되거나 묘사된 입체이성질체는 다른 입체이성질체와 비교하여 적어도 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량% 순수하다. 단일 거울상이성질체가 구조에 의해 명명되거나 묘사될 때에, 묘사되거나 명명된 거울상이성질체는 적어도 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량% 광학적으로 순수하다. 중량 백분율의 광학적 순도는 존재하는 거울상이성질체의 중량을 존재하는 거울상이성질체와 이의 광학 이성질체의 중량의 합쳐진 중량으로 나누어진 비이다.
"시스"는 동일한 측면 상에 존재함을 의미한다. "트랜스"는 반대면 상에 존재함을 의미한다. 명칭 "시스"는 두 개의 치환체가 "업-업(up-up)" 또는 "다운-다운(down-down)" 관계를 갖을 때에 사용된다. 명칭 "트랜스"는 두 개의 치환체가 "업-다운" 또는 "다운-업" 관계를 갖을 때에 사용된다. 통상적으로, 서로 "시스"인 두 개의 치환체는 분자의 동일한 측면 상에 배열된다. 용어 "시스"가 융합된, 포화되거나 일부 포화된 고리 시스템에 대한 언급과 함께 사용될 때에, 이러한 용어는 공동의 고리 원자에 부착된 두 개의 원자가 시스 치환체인 것을 명시하도록 의도된다. 예를 들어,
Figure 112021097684540-pat00046
및
Figure 112021097684540-pat00047
는 구조식
Figure 112021097684540-pat00048
을 갖는 모이어티의 시스 부분입체이성질체이다.
본 발명은 또한 피검체에 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병을 갖는 피검체를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
"테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병"은 본 발명의 테트라사이클린 화합물의 투여에 의해 치료, 예방 또는 그밖에 개선될 수 있는 질환 또는 질병을 지칭한다. 테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병은 감염증, 암, 염증 질환, 자가면역 질환, 동맥 경화증, 각막 궤양, 폐기종, 관절염, 골다공증, 골관절염, 다발성 경화증, 골육종, 골수염, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부 및 안구 질환, 치주염, 골다공증, 류머티스성 관절염, 궤양성 대장염, 전립선염, 종양 성장 및 침습, 전이, 당뇨병, 당뇨병성 단백뇨, 범모세기관지염, 대동맥 또는 혈관 동맥류, 피부 조직 상처, 안구 건조증, 뼈, 연골 퇴화, 말라리아, 노화, 당뇨병, 혈관 뇌졸중, 신경퇴행성 질환, 심장 질환, 소아 당뇨병, 급성 및 만성 기관지염, 축농증, 및 감기를 포함한 호흡기 감염증, 베게너 육아종증; 호중성 피부병 및 다른 염증성 질환, 예를 들어 포진성 피부염, 백혈구 파쇄성 혈관염, 수포성 홍반성 낭창, 농포성 건선, 지속 융기성 홍반; 백반증, 원판상 홍반성 낭창; 괴저성 농피증, 농포성 건선, 안검염, 또는 마이봄선염, 알츠하이머 질환, 퇴행성 황반증; 급성 및 만성 위장염 및 대장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염, 급성 및 만성 장막염, 요독증 심낭염; 급성 및 만성 담낭, 낭포성 섬유증, 급성 및 만성 질염, 급성 및 만성 포도막염, 약물 반응, 곤충 자상, 화상 및 일광화상, 골질량 질환(bone mass disorder), 급성 폐 손상, 만성 폐 질환, 국소 빈혈, 뇌졸중 또는 허혈성 뇌졸중, 피부 상처, 대동맥 또는 혈관 동맥류, 당뇨병성 망막증, 출혈성 뇌졸중, 혈관형성, 및 테타르사이클린 화합물이 활성적인 것으로 확인되는 다른 상태들을 포함한다 (예를 들어, 미국특허번호 제5,789,395호, 제5,834,450호, 제6,277,061호 및 제5,532,227호 참조, 이러한 문헌 각각은 본원에 참고로 명확히 포함됨).
또한, 산화질소, 메탈로프로테아제, 전염증 매개체 및 사이토카인, 반응성 산소 종, 주화성, 림프구아구화반응(lymphocyte transformation), 지연성 과민증, 항체 생산, 식균작용, 및 식세포의 산화적 대사를 포함하는 면역 반응의 구성성분들의 발현 및/또는 기능을 조절하는데 유익할 수 있는 임의의 질환 또는 질병 상태를 치료하는 방법이 포함된다. C-반응성 단백질, 신호전달 경로 (예를 들어, FAK 신호전달 경로)의 발현 및/또는 기능을 조절하고/거나 COX-2 및 PGE2의 발현을 증가시키는데 유리할 수 있는 임의의 질환 또는 질병 상태를 치료하는 방법이 포함된다. 신혈관 형성을 억제하는데 유리할 수 있는 임의의 질환 또는 질병 상태를 치료하는 방법이 포함된다.
본 발명의 화합물은 설사, 요로 감염증, 상처, 봉와직염, 및 종기, 귀, 코 및 목 감염증을 포함하는 피부 및 피부 구조의 감염증, 유선염 등과 같은 중요한 포유동물 및 가축 질환을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 사용하여 신생물(neoplasm)을 치료하는 방법이 또한 포함된다 [van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686-6690 (1988)].
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 감염증은 피부 감염증, GI 감염증, 요로 감염증, 비뇨 생식기 감염증, 기도 감염증, 부비동 감염증, 중이 감염증, 전신 감염증, 복부내 감염증, 신우신염, 폐렴, 세균성 질염, 연쇄상 구균 인후염, 만성 박테리아 전립선염, 부인과 및 골반 감염증, 성적 접촉으로 전염되는 박테리아 질환, 안구 및 귀 감염증, 콜레라, 인플루엔자, 기관지염, 여드름, 건선, 주사비, 농가진, 말라리아, 매독 및 임질을 포함하는 성적 접촉으로 전염된 질환, 재향균인병, 라임병, 로키산 홍반열(Rocky Mountain spotted fever), Q 열, 티푸스, 선페스트(bubonic plaque), 가스 괴저(gas gangrene), 병원 감염증(hospital acquired infection), 렙토스피라증(leptospirosis), 백일해(whooping cough), 탄저병 및 성병성 림프육아종, 봉입체 결막염(inclusion conjunctivitis) 또는 앵무새병(psittacosis)의 원인이 되는 제제에 의해 야기되는 감염증을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 감염증은 박테리아, 균류, 기생충 및 바이러스 감염증일 수 있다 (다른 테트라사이클린 화합물에 대해 내성인 것을 포함함).
일 구체예에서, 감염증은 호흡기 감염증이다. 특정 양태에서, 호흡기 감염증은 박테리아성 지역사회획득 폐렴 (CABP)이다. 보다 특정 구체예에서, 호흡기 감염증, 예를 들어 CABP는 S. 아우레우스, S. 뉴모니에, S. 피오게네스, H. 인플루엔자, M. 카타랄리스 및 레지오넬라 뉴모필라로부터 선택된 박테리아에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 피부 감염증이다. 특정 양태에서, 피부 감염증은 급성 박테리아 피부 및 피부 구조 감염증 (ABSSSI)이다. 보다 특정 구체예에서, 피부 감염증, 예를 들어 ABSSSI는 S. 아우레우스, CoNS, S. 피오게네스, S. 아갈락티아에, E. 파에칼리스 및 E. 파에슘으로부터 선택된 박테리아에 의해 야기된다.
일 구체예에서, 감염증은 박테리아 (예를 들어, 혐기성 또는 호기성 박테리아)에 의해 야기될 수 있다.
다른 구체예에서, 감염증은 그램 양성 박테리아에 의해 야기된다. 이러한 구체예의 특정 양태에서, 감염증은 스태필로코쿠스 종, 스트렙토코쿠스 종, 엔테로코쿠스 종, 바실러스 종, 리스테리아 종을 포함하지만 이로 한정되지 않는 바실러스 강; 프로피오니박테륨 종, 코리네박테륨 종, 노카르디아 종, 악티노박테리아 종을 포함하지만 이로 한정되지 않는 악티노박테리아 문, 및 클로스트리듐 종을 포함하지만 이로 한정되지 않는 클로스트리듐 강으로부터 선택된 그램 양성 박테리아에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 S. 아우레우스, CoNS, S. 뉴모니에, S. 피오게네스, S. 아갈락티아에, E. 파에칼리스 및 E. 파에슘으로부터 선택된 그램-양성 박테리아에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 그램 음성 박테리아에 의해 야기된다. 이러한 구체예의 일 양태에서, 감염증은 대장균, 살모넬라, 시겔라, 다른 장내세균과, 슈도모나스, 모락셀라, 헬리코박터, 스테노트로포모나스, 델로비브리오, 아세트산박테리아, 레지오넬라 또는 알파-프로테오박테리아, 예를 들어 올바키아를 포함하는 프로테오박테리아 문 (예를 들어, 베타프로테오박테리아 및 감마프로테오박테리아)에 의해 야기된다. 다른 양태에서, 감염증은 시아노박테리아, 스피로헤타, 녹색 유황, 또는 녹색 비-유황 박테리아로부터 선택된 그램-음성 박테리아에 의해 야기된다. 이러한 구체예의 특정 양태에서, 감염증은 엔테로박테리세아에 (예를 들어, 대장균, 연장된-스펙트럼 β-락타마제 및/또는 카르바페네마스를 함유하는 것을 포함하는 클렙시엘라 폐렴), 박테로이데테스 (예를 들어, 박테로이드 프라길리스), 비브리오나세아에 (비브리오 콜레라에), 파스테우렐라세아에 (예를 들어, 헤모필루스 인플루엔자에), 슈도모나다세아에 (예를 들어, 슈도모나스 에루기노사), 나이세리아세아에 (예를 들어, 네이세리아 메닌기티디스), 리케치아에, 모락셀라세아에 (예를 들어, 모락셀라 카타르할리스), 임의의 종의 프로테에아에, 아시네토박터 종, 헬리코박터 종, 및 캄필로박터 종으로부터 선택된 그램 음성 박테리아에 의해 야기된다. 특정 구체예에서, 감염증은 엔테로박테리세아에 (예를 들어, 대장균, 클레브시엘라 폐렴), 슈도모나스, 및 아시네토박터 종으로 이루어진 군으로부터 선택된 그램-음성 박테리아에 의해 야기된다. 다른 구체예에서, 감염증은 K. 폐렴, 살모넬라, E. 히라에, A. 바우마니이, M. 카타랄리스, H. 인플루엔자, P. 에루기노사, E. 파에슘, 대장균, S. 아우레우스, 및 E. 파에칼리스로 이루어진 군으로부터 선택된 유기체에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 H. 인플루엔자, M. 카타랄리스 및 레지오넬라 뉴모필라로부터 선택된 그램 음성 박테리아에 의해 야기된다.
일 구체예에서, 감염증은 이의 감염 과정의 일부로서 세포내에서 성장하는 유기체에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 리케차 목; 클라미디아 문; 클라미디아 목; 레지오넬라 종; 미코플라스마 종 (예를 들어, 미코플라스마 뉴모니에)을 포함하지만, 이로 한정되지 않는 몰리쿠테스 강; 미코박테륨 종 (예를 들어, 미코박테륨 튜버쿨로시스); 및 스피로헤타 문 (예를 들어, 보렐리아 종 및 트레포네마 종)으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기체에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp에 기술된 바와 같은 카테고리 A 바이오디펜스 유기체(Category A Biodefense organism)에 의해 야기되며, 이의 전체 교시는 본원에 참고로 포함된다. 카테고리 A 유기체의 예는 바실러스 안트라시스 (안트락스), 예르시니아 페스티스 (페스트), 클로스트리드움 보툴리늄 (보툴리즘) 또는 프란시셀라 툴라렌시스 (툴라레미아)를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 다른 구체예에서, 감염증은 바실러스 안트라시스 감염증이다. "바실러스 안트라시스 감염증"은 바실러스 안트라시스 또는 박테리아의 바실러스 세레우스 그룹의 다른 일원에 의해 야기되거나 이러한 것에 대한 노출 또는 알레르기 노출(alleged exposure)로부터 형성된 임의의 상태, 질환 또는 질병을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 추가 감염증은 안트락스, 보툴리즘, 림프절 페스트, 및 툴라레미아를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
다른 구체예에서, 감염증은 http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp에 기술된 바와 같은 카테고리 B 바이오디펜스 유기체에 의해 야기되며, 이의 전체 교시는 본원에 참고로 포함된다. 카테고리 B 유기체의 예는 브루셀라 종, 클로스트리드움 페르프린젠스, 살모넬라 종, 대장균 O157:H7, 시겔라 종, 부르크홀데리아 말레이, 부르크홀데리아 슈도말레이, 앵무병 클라미디아(Chlamydia psittaci), 콕시엘라 부르네티이, 스타필로코칼 엔테로톡신 B, 발진티푸스 리케치아(Rickettsia prowazekii), 비브리오 콜레라, 및 크립토스포리듐 파르붐을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 추가 감염증은 브루셀로시스, 클로스트리드움 페르프린젠스, 식품으로 인한 질병, 마비저(Glanders), 유비저(Melioidosis), 앵무새병, Q 열, 및 물로 인한 질병(water-borne illnesses)을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에서, 감염증은 상술된 하나 이상의 유기체에 의해 야기될 수 있다. 이러한 감염증의 예는 복부내 감염증 (종종 대장균과 같은 그램-음성 종 및 B. 프라길리스와 같은 혐기성 미생물의 혼합물), 당뇨발(diabetic foot) (스트렙토코쿠스, 세라티아, 스타필로코쿠스 및 엔테로코쿠스 종의 다양한 조합), 혐기성 미생물 (S.E. Dowd, et al., PloS one 2008;3:e3326, 이의 전체 교시는 본원에 참고로 포함됨), 및 호흡기 질환 (특히, 낭포성 섬유증과 같은 만성 감염증, 예를 들어 S. 아우레우스 플러스 P. 에루기노사 또는 H. 인플루엔자, 비정형 병원체를 갖는 환자), 상처 및 종기 (다양한 그램-음성 및 그램-양성 박테리아, 특히, MSSA/MRSA, 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스, 엔테로코쿠스, 아시네박터, P. 에루기노사, 대장균, B. 프라길리스), 및 혈류 감염증 (13%는 다균성임) (H. Wisplinghoff, et al., Clin. Infect. Dis. 2004;39:311-317, 이의 전체 교시는 본원에 참고로 포함됨)을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
일 구체예에서, 감염증은 하나 이상의 항생제에 대해 내성인 유기체에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 테트라사이클린 또는 제1 및 제2 세대의 테트라사이클린 항생제의 임의의 일원 (예를 들어, 독시사이클린 또는 미노사이클린)에 대해 내성인 유기체에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 메티실린에 대해 내성인 유기체에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 반코마이신에 대해 내성인 유기체에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 퀴놀론 또는 플루오로퀴놀론에 대해 내성인 유기체에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 티게사이클린 또는 임의의 다른 테트라사이클린 유도체에 대해 내성인 유기체에 의해 야기된다. 특정 구체예에서, 감염증은 티게사이클린에 대해 내성인 유기체에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 β-락탐 또는 세팔로스포린 항생제에 대해 내성인 유기체 또는 페넴 또는 카바페넴에 대해 내성인 유기체에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 항균성 펩티드 또는 바이오시밀러(biosimilar) 치료학적 치료에 대해 내성인 유기체에 의해 야기된다. 항균성 펩티드 (또한, 생체 방어 펩티드(host defense peptide)라 불리워짐)는 선천성 면역 반응의 진화적으로 보존된 성분으로서, 이는 모든 클래스의 생활에서 발견되었다. 이러한 경우에, 항균성 펩티드는 음이온 펩티드, 선형 양이온 α-나선 펩티드, 특정 아미노산에 대해 풍부한 양이온 펩티드 (즉, 프롤린, 아르기닌, 페닐알라닌, 글리신, 트립토판에 풍부), 및 시스테인을 함유하고 디설파이드 결합을 형성하는 음이온 및 양이온 펩티드의 유사체인 임의의 천연 발생 분자 또는 임의의 반/합성 분자를 지칭한다.
다른 구체예에서, 감염증은 마크롤라이드, 린코사미드, 스트렙토그라민 항생제, 옥사졸리디논, 및 플레우로무틸린에 대해 내성인 유기체에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 PTK0796 (7-디메틸아미노, 9-(2,2-디메틸-프로필)-아미노메틸사이클린)에 대해 내성인 유기체에 의해 야기된다.
다른 구체예에서, 감염증은 다중약물-내성 병원체 (임의의 두 개 이상의 항생제에 대해 중간 또는 완전한 내성을 가짐)에 의해 야기된다.
추가 구체예에서, 테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병은 박테리아성 감염증이 아니다. 다른 구체예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물은 필수적으로 비-항박테리아성이다. 예를 들어, 본 발명의 비-항박테리아성 화합물은 약 4 ㎍/㎖ 보다 큰 MIC 값을 가질 수 있다 (종래 기술에 공지된 검정 및/또는 실시예 151에서 제공된 검정에 의해 측정함). 다른 구체예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물은 항박테리아성 및 비-항박테리아성 효과 둘 모두를 갖는다.
테트라사이클린 반응성 질환 또는 질환은 또한 염증 과정 관련 상태 (inflammatory process associated state; IPAS)와 관련된 질환 또는 질병을 포함한다. 용어 "염증 과정 관련 상태"는 염증 또는 염증 인자 (예를 들어, 기질 메탈로프로테이나제 (MMP), 산화질소 (NO), TNF, 인터루킨, 혈장 단백질, 세포 방어 시스템, 사이토카인, 지질 대사물, 프로테아제, 독성 라디칼, 접착 분자 등)가 포함되거나 소정 구역에 벗어난 양으로, 예를 들어 피검체를 변화시키는데, 예를 들어 피검체를 유익하게 하는데 유리할 수 있는 양으로 존재하는 상태를 포함한다. 염증 과정은 손상에 대한 살아있는 조직의 반응이다. 염증의 원인은 물리적 손상, 화학 물질, 미생물, 조직 괴사, 암 또는 다른 제제로 인할 수 있다. 급성 염증은 단기 지속하고, 단지 수일 동안 지속한다. 그러나, 염증이 보다 길게 지속하는 경우에, 이는 만성 염증으로서 지칭될 수 있다.
IPAS는 염증 질환을 포함한다. 염증 질환은 일반적으로 열, 홍조, 부기(swelling), 통증 및 기능 상실에 의해 특징된다. 염증 질환 원인의 예는 미생물 감염 (예를 들어, 박테리아 및 균류 감염), 물리적 제제 (예를 들어, 화상, 방사선, 및 외상), 화학적 제제 (예를 들어, 독소 및 가성 물질), 조직 괴사 및 다양한 타입의 면역 반응을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 염증 질환의 예는 골관절염, 류머티스성 관절염, 급성 및 만성 감염증 (디프테리아 및 백일해를 포함한 박테리아 및 균류 감염증); 급성 및 만성 기관지염, 축농증, 및 감기를 포함한 상부 호흡기 감염증; 급성 및 만성 위장염 및 대장염; 염증성 장 질환; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 맥관염; 패혈증; 신염; 췌장염; 간염; 낭창; 예를 들어, 습진, 피부염, 건선, 괴저성 농피증, 여드름 주사비, 및 급성 및 만성 피부염을 포함하는 염증성 피부 질환; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염 (심낭염, 복막염, 활액막염, 늑막염 및 건염); 요독증 심낭염; 급성 및 만성 담낭; 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 반응; 곤충 자상; 화상 (열, 화학적, 및 전기적); 및 일광화상을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
IPAS는 또한, 기질 메탈로프로테이나제 관련 상태 (MMPAS)를 포함한다. MMPAS는 이례적인 양의 MMP 또는 MMP 활성에 의해 특징되는 상태를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 기질 메탈로프로테이나제 관련 상태 ("MMPAS")는 동맥 경화증, 각막 궤양, 폐기종, 골관절염, 다발성 경화증 (Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44: 35 46; Chandler et al., J. Neuroimmunol. 1997, 72: 155 71), 골육종, 골수염, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부 및 안구 질환, 치주염, 골다공증, 류머티스성 관절염, 궤양성 대장염, 염증 질환, 종양 성장 및 침습 (Stetler Stevenson et al., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9: 541 73; Tryggvason et al., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907: 191 217 ; Li et al., Mol. Carcillog. 1998, 22: 84 89) ), 전이, 급성 폐 손상, 뇌졸중, 국소 빈혈, 당뇨병, 대동맥 또는 혈관 동맥류, 피부 조직 상처, 안구 건조증, 뼈 및 연골 퇴화 (Greenwald et al., Bone 1998,22 : 33 38; Ryan et al., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8: 238 247)를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 다른 MMPAS는 미국특허번호 5,459,135; 5,321,017; 5,308,839; 5,258,371; 4,935,412; 4,704,383, 4,666,897, 및 RE 34,656호에 기술된 것을 포함하는데, 이러한 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
추가 구체예에서, IPAS는 미국특허번호 제5,929,055호 및 제5,532,227호에 기술된 질환을 포함하는데, 이러한 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병은 또한 NO 관련된 상태와 관련된 질환 또는 질병을 포함한다. 용어 "NO 관련된 상태"는 산화질소 (NO) 또는 유도 가능한 산화질소 합성효소 (iNOS)를 포함하거나 이와 관련된 상태를 포함한다. NO 관련된 상태는 이례적인 양의 NO 및/또는 iNOS에 의해 특징되는 상태를 포함한다. 바람직하게, NO 관련된 상태는 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 미국특허번호 6,231,894; 6,015,804; 5,919,774; 및 5,789,395호에 기술된 질병, 질환 및 상태는 또한 NO 관련된 상태로서 포함된다. 이러한 특허 각각의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 NO 관련된 상태와 관련된 질환 또는 질병의 예는 말라리아, 노화, 당뇨병, 혈관 뇌졸중, 신경퇴행성 질환 (알츠하이머 질환 및 헌팅톤 질환), 심장 질환 (경색 후 재관류 관련 손상), 소아 당뇨병, 염증 질환, 골관절염, 류머티스성 관절염, 급성, 재발 및 만성 감염증 (박테리아, 바이러스 및 균류); 급성 및 만성 기관지염, 축농증, 및 감기를 포함한 호흡기 감염증; 급성 및 만성 위장염 및 대장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염 (심낭염, 복막염, 활액막염, 늑막염 및 건염); 요독증 심낭염; 급성 및 만성 담낭; 낭포성 섬유증, 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 반응; 곤충 자상; 화상 (열적, 화학적 및 전기적); 및 일광화상을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
다른 구체예에서, 테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병은 암이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 암의 예는 모든 고형 종양, 즉, 암종, 예를 들어 선암종, 및 육종을 포함한다. 선암종은 선상 조직으로부터 유래된 암종이거나, 종양 세포가 인지 가능한 선상 구조를 형성하는 것이다. 육종은 넓게, 세포가 섬유상 또는 균일한 물질, 예를 들어 배아 연결 조직에 엠베딩되어 있는 종양을 포함한다. 본 발명의 방법을 이용하여 치료될 수 있는 암종의 예는 전립선, 유방, 난소, 고환, 폐, 결장 및 유방의 암종을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 방법은 이러한 종양 타입의 치료로 한정되지 않고, 임의의 유기 시스템으로부터 유래된 임의의 고형 조양으로 확장한다. 치료 가능한 암의 예는 결장암, 방광암, 유방암, 흑색종, 난소 암종, 전립선 암종, 폐암 및 또한 다양한 다른 암을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 방법은 또한 예를 들어, 전립선, 유방, 신장, 난소, 고환 및 결장의 선암종과 같은 선암종에서 암 성장의 억제를 야기시킨다. 일 구체예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 암은 미국특허번호 6,100,248; 5,843,925; 5,837,696; 또는 5,668,122호에 기술된 것을 포함하며, 이는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
대안적으로, 테트라사이클린 화합물은 암 재발 가능성을 예방하거나 감소시키기 위해, 예를 들어, 수술적 절제술 또는 방사선 요법 이후에 잔류 암을 치료하기 위해, 유용할 수 있다. 본 발명에 따라 유용한 테트라사이클린 화합물은 특히 다른 암 치료와 비교하여 실질적으로 비-독성이기 때문에 유리하다.
추가 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학요법과 같은 (그러나, 이로 한정되는 것은 아님) 표준 암 치료법과 함께 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 테트라사이클린 반응 상태의 예는 또한 알츠하이머 질환, 알츠하이머 질환 관련 치매 (예를 들어, 픽 병), 파킨슨 및 다른 미만성 루이 소체 질환(Lewy diffuse body), 노인성 치매, 헌팅톤 질환, 조르주 질 드라 투레트 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome), 다발성 경화증, 근위측성 측상경화증 (ALS), 진행성 핵상안근 마비, 간질, 및 크로이츠펠트 야곱병; 자율 기능 질환, 예를 들어 고혈압 및 수면 장애, 및 신경정신과 질환, 예를 들어 우울증, 정신분열증, 분열정동형 장애, 코르사코프 정신병, 조증, 불안 장애, 또는 공포 장애; 학습 또는 기억 장애, 예를 들어 기억 상실 또는 나이 관련 기억 손실, 주의력 결핍 장애, 감정부전장애, 주요 우울 장애, 조증, 강박 장애, 향정신성 약물 사용 장애, 불안, 공황 장애, 뿐만 아니라 양극성 정동 장애, 예를 들어 심각한 양극성 정동 (기분) 장애 (BP 1), 양극성 정동 신경 질환, 예를 들어 편두통 및 비만과 같은 (그러나, 이로 한정되지 않는) 신경정신과 질환 및 신경퇴행성 질환 모두를 포함하는 신경 질환을 포함한다.
추가 신경 질환은 예를 들어 미국정신의학회의 정신병의 진단 및 통계적 매뉴얼 (DSM)에 나열된 것을 포함하며, 이 중 가장 현대의 버젼 전문이 본원에 참고로 포함된다.
다른 구체예에서, 테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병은 당뇨병이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 당뇨병은 소아 당뇨병, 진성 당뇨병, 제1형 당뇨병, 또는 제2형 당뇨병을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 추가 구체예에서, 단백질 글리코실화는 본 발명의 테트라사이클린의 투여에 의해 영향을 받지 않는다. 다른 구체예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물은 표준 당뇨병 치료법, 예를 들어 인슐린 요법 (이로 한정되는 것은 아님)과 함께 투여된다.
다른 구체예에서, 테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병은 뼈 질량 장애(bone mass disorder)이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 뼈 질량 장애는 피검체 뼈가 뼈의 형성, 재생 또는 리모델링이 유리한 질환 및 상태인 질환을 포함한다. 예를 들어, 뼈 질량 장애는 골다공증 (예를 들어, 뼈 강도 및 밀도의 감소), 뼈 골절, 수술 절차와 관련한 뼈 형성 (예를 들어, 안면 재구성), 골형성 부전증 (취약성 골절), 저인산증(hypophosphatasia), 파제트병(Paget's disease), 섬유이형성증(fibrous dysplasia), 골화석증, 골수종 골질병, 및 원발성 부갑상선기능항진증과 관련될 수 있는 뼈 속의 칼슘 결핍을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 뼈 질량 장애는 뼈의 형성, 재생 또는 리모델링이 피검체에 유리한 모든 상태, 뿐만 아니라 본 발명의 테트라사이클린 화합물로 치료될 수 있는 피검체의 뼈 또는 골격 시스템과 관련한 모든 다른 질병을 포함한다. 추가 구체예에서, 뼈 질량 장애는 미국특허번호 5,459,135; 5,231,017; 5,998,390; 5,770,588; RE 34,656; 5,308,839; 4,925,833; 3,304,227; 및 4,666,897호에 기술된 것을 포함하며, 이러한 문헌 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
다른 구체예에서, 테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병은 급성 폐 손상이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 급성 폐 손상은 성인 호흡 장애 증후군 (ARDS), 펌프후 증후군(post pump syndrome), 및 외상을 포함한다. 외상은 외래 제제 또는 사건에 의해 야기된 살아있는 조직에 대한 임의의 손상을 포함한다. 외상의 예는 압착 손상, 단단한 표면과의 접촉, 또는 절단 또는 폐에 대한 다른 손상을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병은 또한 만성 폐 질환을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 만성 폐 질환의 예는 천식, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 및 폐기종을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 추가 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 급성 및/또는 만성 폐 질환은 미국특허번호 5,977,091; 6,043,231; 5,523,297; 및 5,773,430호에 기술된 것을 포함하며, 이러한 문헌 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
또 다른 구체예에서, 테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병은 국소 빈혈, 뇌졸중 또는 허혈성 뇌졸중을 포함한다.
추가 구체예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상술된 바와 같은 그리고 미국특허번호 6,231,894; 5,773,430; 5,919,775 및 5,789,395호에 기술된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 이러한 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
다른 추가의 구체예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 통증, 예를 들어 염증성, 통각성, 또는 신경병 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 통증은 급성 또는 만성 중 어느 하나일 수 있다.
다른 구체예에서, 테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병은 피부 상처이다. 본 발명은 또한 급성 외상성 손상 (예를 들어, 절단, 화상, 긁힘, 등)에 대한 상피화된 조직 (예를 들어, 피부, 점막)의 치유 반응을 개선시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 급성 상처를 치유하기 위한 상피화된 조직의 능력을 개선시키기 위해 본 발명의 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 치유 조직의 콜라겐 축적 속도를 증가시킬 수 있다. 이러한 방법은 또한 MMP의 교원분해성 및/또는 젤라틴용해성 활성을 감소시킴으로써 상피화된 조직에서 단백질가수분해 활성을 감소시킬 수 있다. 추가 구체예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 피부의 표면에 (예를 들어, 국소적으로) 투여된다. 추가 구체예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상처 치유, 및 예를 들어 미국특허번호 5,827,840; 4,704,383; 4,935,412; 5,258,371; 5,308,839, 5,459,135; 5,532,227; 및 6,015,804에 기술된 바와 같은 다른 이러한 질환을 치료하기 위해 사용되며, 이러한 문헌 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
또 다른 구체예에서, 테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병은 피검체 (예를 들어, 대동맥 또는 혈관 동맥류 등을 갖거나 가질 위험이 있는 피검체)의 혈관 조직에서의 대동맥 또는 혈관 동맥류이다. 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 혈관 동맥류의 크기를 감소시키는데 효과적일 수 있거나, 이는 동맥류를 예방할 수 있도록 혈관 동맥류의 발병 이전에 피검체에 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 혈관 조직은 동맥, 예를 들어, 대동맥, 예를 들어 복부 대동맥이다. 추가 구체예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물은 미국특허번호 6,043,225 및 5,834,449에 기술된 질환을 치료하기 위해 사용되며, 이러한 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기술된 본 발명의 방법에서 단독으로 하나 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
다른 치료제 또는 치료법과 "함께"라는 용어는 테트라사이클린 화합물의 동시 투여 및 다른 치료제 또는 치료법과 단일 병용 투약 형태로서, 또는 여러, 별도의 투약 형태로서의 동시 투여, 먼저 테트라사이클린 화합물 투여 후, 다른 치료제 또는 치료법의 투여, 및 먼저 다른 치료제 또는 치료법의 투여 후 테트라사이클린 화합물의 투여를 포함한다.
다른 치료제는 테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병의 증상을 치료, 예방, 또는 감소시키기 위해 당해 분야에 공지된 임의의 제제일 수 있다. 추가 치료제(들)의 선택은 치료될 특정 테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병을 기초로 한다. 이러한 선택은 치료 의사의 지식 내에 있다. 또한, 다른 치료제는 테트라사이클린 화합물의 투여와 함께 투여될 때에 환자에 대해 유익한 임의의 제제일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 하나 이상의 항생제 및/또는 면역조절제 (예를 들어, 데옥시콜산, 마크로킨(Macrokine), 아바타셉트(Abatacept), 벨라타셉트(Belatacept), 인플릭시마브(Infliximab), 아달리무마브(Adalimumab), 세르톨리주마브 페골(Certolizumab pegol), 아펠리모마브(Afelimomab), 골리무마브(Golimumab), 및 FKBP/사이클로필린/칼시네우린: 타크롤리무스, 시클로스포린, 피메크롤리무스)와 함께 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "피검체"는 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이, 등), 가축 동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 등), 및 실험 동물 (예를 들어, 랫트, 마우스, 기니 피그, 등)을 의미한다. 통상적으로, 피검체는 특정 치료를 필요로 하는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 요망되는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 이러한 효과는 하기 결과들 중 하나를 일부 또는 실질적으로 달성하는 것을 포함할 수 있다: 질환, 질병 또는 증후군의 크기를 일부 또는 전부 감소; 질병과 관련한 임상적 증상 또는 지표를 경감 또는 개선; 질환, 질병 또는 증후군의 진행 가능성을 지연, 억제 또는 감소.
본원에서 사용되는 "예방하는" 또는 "예방"은 질환, 질병 또는 증후군의 발병 또는 발달 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다.
"유효량"은 피검체에서 요망되는 생물학적 반응을 유발시키는 활성 화합물 제제의 양을 의미한다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일, 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 중 하나 이상 및 임의적인 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 포함하고, 통상적인 약제학적 기술을 포함하는 공정으로부터 얻어진 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 안구, 경구, 비강, 경피, 폐색(occlusion)을 갖거나 가지지 않는 국소, 정맥내 (환약(bolus) 및 주입 둘 모두), 흡입 가능 가능한, 및 주사 (복강내, 피하, 근육내, 종양내, 또는 비경구로) 제형을 포함한다. 조성물은 안구, 경구, 비강내, 설하로, 비경구로, 또는 직장으로 또는 흡입 또는 흡입제로 투여하기 위한, 투약 단위, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 리포좀, 이온 교환 수지, 멸균 안구 용액, 또는 안구 전달 장치 (예를 들어, 콘택트 렌즈 및 유사한 촉진 속방출, 지효성 방출 또는 지속성 방출), 비경구 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점안액, 앰플, 자동 주입기 장치, 또는 좌약일 수 있다.
경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 조성물은 고체 형태, 예를 들어 환제, 정제, 당의정, 캡슐 (각각은 속방출, 지효성 방출 및 지속성 방출 제형을 포함함), 과립, 및 분말; 및 액체 형태, 예를 들어 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼, 및 현탁액을 포함한다. 안구 투여를 위해 유용한 형태는 멸균 용액 또는 안구 전달 장치를 포함한다. 비경구 투여를 위해 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.
본 발명의 조성물은 한 주에 한번 또는 한 달에 한번 투여를 위해 적합한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사 (예를 들어, 데카노에이트 염)를 위한 데폿 제제를 제공하기 위해 또는 안구 투여를 위한 용액을 제공하기 위해 구성될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유한 투약 형태는 치료 효과를 제공하기 위해 필수적인 유효량의 활성 성분을 함유한다. 조성물은 약 5,000 mg 내지 약 0.5 mg (바람직하게, 약 1,000 mg 내지 약 0.5 mg)의 본 발명의 화합물 또는 이의 염 형태를 함유할 수 있고, 선택된 투여 모드에 대해 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 조성물은 하루에 약 1 내지 약 5회 투여될 수 있다. 일일 투여 또는 포스트 주기적 투약이 이용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게 예를 들어 500 내지 0.5 밀리그램의 활성 화합물을 함유한 정제 또는 캡슐 형태이다. 투약은 치료된 특정 환자와 관련된 인자 (예를 들어, 연령, 체중, 규정식, 및 투여 시간), 치료될 증상의 중증도, 사용되는 화합물, 투여 모드, 및 제제의 농도에 따라 다를 것이다.
경구 조성물은 바람직하게 균일 조성물로서 제형화되며, 여기서 활성 성분은 혼합물 전반에 걸쳐 균일하게 분사되며, 이는 동일한 양의 본 발명의 화합물을 함유한 투약 단위로 용이하게 분할될 수 있다. 바람직하게, 조성물은 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 하나 이상의 임의적으로 존재하는 약제학적 담체 (예를 들어, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 광택제, 결합제, 및 붕해제), 하나 이상의 임의적으로 존재하는 불활성 약제학적 부형제 (예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 보존제, 착색제, 및 시럽), 하나 이상의 임의적으로 존재하는 통상적인 정제화 성분 (예를 들어, 옥수수 전분, 락토오즈, 수크로오즈, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 및 임의의 다양한 검), 및 임의적인 희석제 (예를 들어, 물)과 혼합함으로써 제조된다.
결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 (예를 들어, 글루코오즈 및 베타 락토오즈), 옥수수 감미제 및 천연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아 및 트캐거캔스)을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오즈, 아가, 및 벤토나이트를 포함한다.
정제 및 캡슐은 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타낸다. 정제는 표준 기술을 이용하여 당코팅되거나 필름코팅될 수 있다. 정제는 또한 지연된, 조절 방출 치료 효과를 제공하기 위해 코팅되거나 달리 배합될 수 있다. 투약 형태는 내부 투약 및 외부 투약 성분을 포함할 수 있으며, 여기서 외부 성분은 내부 성분 위에 엔벨로프(envelope) 형태이다. 두 가지 성분은 위에서 분해를 방해하는 층 (예를 들어, 장 층(enteric layer)) 내부 성분을 십이지장으로 그대로 통과하게 하는 층 및 방출을 지연시키거나 지속시키는 층에 의해 추가로 분리될 수 있다. 다양한 장 및 비-장 층 또는 코팅 물질 (예를 들어, 폴리머 산, 셀락, 아세틸 알코올, 및 셀룰로오즈 아세테이트 또는 이들의 조합)이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 서방출 조성물을 통해 투여될 수 있다. 여기서, 조성물은 본 발명의 화합물 및 생분해성 서방출 담체 (예를 들어, 폴리머 담체) 또는 약리학적으로 허용 가능한 비-생분해성 서방출 담체 (예를 들어, 이온 교환 담체)를 포함한다.
생분해성 및 비-생분해성 서방출 담체는 당해 분야에 널리 알려져 있다. 생분해성 담체는 활성제(들)를 보유하고 제제를 방출시키기에 적합한 환경 (예를 들어, 수성, 산성, 염기성, 등)에서 서서히 분해/용해하는 입자 또는 매트릭스를 형성시키기 위해 사용된다. 이러한 입자는 그 안의 활성 화합물(들)을 방출시키기 위해 체액에서 분해/용해한다. 입자는 바람직하게 나노입자 또는 나노에멀젼 (예를 들어, 약 1 내지 500 nm 직경, 바람직하게 약 50 내지 200 nm 직경, 및 가장 바람직하게 약 100 nm 직경의 범위)이다. 서방출 조성물을 제조하는 공정에서, 서방출 담체 및 본 발명의 화합물은 먼저 유기 용매에 용해되거나 분산된다. 얻어진 혼합물은 에멀젼을 형성시키기 위해 임의적 표면 활성제(들)를 함유한 수용액에 첨가된다. 유기 용매는 이후에 서방출 담체 및 본 발명의 화합물을 함유한 입자의 콜로이드성 현탁액을 제공하기 위해 에멀젼으로부터 증발된다.
본원에 기술된 화합물은 경구 투여를 위해, 또는 액체 형태, 예를 들어 수용액, 적합하게 가향 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 식용유를 갖는 가향 에멀젼, 예를 들어 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일, 등, 또는 엘릭시르 또는 유사한 약제학적 비히클 중에서 주사에 의해 도입될 수 있다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산화 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를 들어 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 및 젤라틴을 포함한다. 적합한 가향 현탁화 또는 분산화제 중의 액체 형태는 또한 합성 및 천연 검을 포함한다. 비경구 투여를 위하여, 멸균 현탁액 및 용액이 요망된다. 일반적으로 적합한 보존제를 함유하는 등장성 제제는 정맥내 투여가 요망될 때에 이용된다.
화합물은 주사를 통해 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 제형은 적절한 불활성 액체 담체에 용해되거나 이와 혼합된 활성 성분으로 이루어질 수 있다. 허용 가능한 액체 담체는 대개 용해도 또는 보존화를 돕기 위해 수성 용매 및 다른 임의적인 구성성분을 포함한다. 이러한 수성 용매는 멸균수, 링거액, 또는 등장성 염수 수용액을 포함한다. 다른 임의적 구성성분은 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 및 참깨 오일), 및 유기 용매 (예를 들어, 솔케탈(solketal), 글리세롤 및 포르밀)를 포함한다. 멸균, 비-휘발성 오일은 용매 또는 현탁제로서 사용될 수 있다. 비경구 제형은 활성 성분을 액체 담체에 용해시키거나 현탁시킴으로서 제조되며, 이에 의해 최종 투약 단위는 0.005 내지 10 중량%의 활성 성분을 함유한다. 다른 첨가제는 보존제, 등장제, 가용화제, 안정화제, 및 통증 완화제(pain soothing agent)를 포함한다. 주사 가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이러한 경우에, 적절한 액체 담체, 현탁제, 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클을 사용하여 비강내로 투여될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 흡입에 의해 폐로 직접적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 국소 경피 비히클 또는 경피 패치를 사용함으로써 국소적으로 투여되거나 향상될 수 있다.
안구 투여를 위하여, 조성물은 바람직하게 안과 조성물 형태이다. 안과 조성물은 바람직하게 점안액 제형으로서 제형화되고 안구에 대한 투여를 촉진시키기 위해 적절한 용기에 채워지고, 예를 들어 적합한 피펫이 고정된 점적기(dropper)에 채워진다. 바람직하게, 조성물은 멸균 및 수계로서, 정제수를 사용한다. 본 발명의 화합물 이외에, 안과 조성물은 a) 계면활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르; b) 통상적으로 약 0.05 내지 약 5.0% (wt/vol)의 범위의 농도의 증점제, 예를 들어 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 유도체, 카복시비닐 폴리머, 폴리비닐 폴리머, 및 폴리비닐피롤리돈; c) (질소를 함유하고 임의적으로 Fe와 같은 자유 산소 흡수제를 포함하는 용기에 조성물을 저장하기 위한 대용제로서, 또는 이외에) 약 0.00005 내지 약 0.1% (wt/vol)의 농도의 항산화제, 예를 들어 부틸화된 하이드록시아니솔, 아스코르브산, 소듐 티오설페이트, 또는 부틸화된 하이드록시톨루엔; d) 약 0.01 내지 0.5% (wt/vol)의 농도의 에탄올; 및 e) 다른 부형제, 예를 들어 등장제, 완충제, 보존제 및/또는 pH 조절제 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 안과 조성물의 pH는 요망되게 4 내지 8의 범위 내이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가 제제를 포함한다. 다른 치료제는 테트라사이클린 반응성 질환 또는 질병의 증상을 치료, 예방 또는 감소시킬 수 있는 임의의 제제일 수 있다. 대안적으로, 다른 치료제는 본 발명에서 테트라사이클린 화합물과 함께 투여될 때에 환자에게 유익한 임의의 제제일 수 있다.
본 발명이 특히 본 발명의 예시 구체예를 참조로 하여 도시되고 기술되어 있지만, 첨부된 청구항들에 의해 포함되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항의 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
실시예
하기 약어가 본 출원 전반에 사용된다.
Ac 아세틸
aq 수성
9-BBN 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난
BHT t-부틸 하이드록실 톨루엔
Bn 벤질
Boc 3차-부톡시카르보닐
Bu 부틸
dba 디벤질리덴아세톤
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEM 디에톡시메탄
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DME 디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈
DMSO 디메틸설폭시드
DPPB 1,4-비스(디페닐포스핀부탄)
ESI ESI 이온화
Et 에틸
eq 당량
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
i 아이소
IBX 2-아이오독시벤조산
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MHz 메가 헤르츠
Ms 메틸설포닐
MS 질량 분석법
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
m/z 질량/전하 비
MW 분자량
NCS N-클로로석신이미드
NDMBA 1,3-디메틸바르비투르산
NMO N-메틸모르폴린 N-옥시드
NMR 핵자기 공명 분광법
Ph 페닐
P 프로필
s 2차
t 3차
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메탄설포닐
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TMEDA N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민
TMP 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘
STAB 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
본원에 기술되는 화합물을 하기 도식에 따라 합성하였다. 하기에 기재된 특정 방법 및 화합물은 비제한적인 것으로 의도된다. 본원에서의 도식 내 화학 구조는 동일한 변수명(즉, R1, R2, R3, 등)에 의해 정의되거나 정의되지 않거나 간에, 이에 따라 본원의 화합물 화학식에서의 상응하는 위치의 화학기 정의(모이어티, 원자 등)에 맞게 규정되는 변수를 나타낸다. 또 다른 화합물의 합성에 사용하기 위한 화합물 구조에서의 화학기의 적합성은 당업자들에게 알려져 있다.
본원의 도식에 명확하게 보여지지 않는 경로 내에 있는 것들을 포함하는, 본원에서 기술되는 화합물 및 이들의 합성 전구체를 합성하는 추가의 방법은 당해 통상의 기술을 지닌 화학자들의 방법 내에 있는 것이다. 적용가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당해 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌(Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser, L et al., Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and Paquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이들의 후속 발행판)에 기재된 것들을 포함한다.
도식 1
Figure 112021097684540-pat00049
다음 화합물을 도식 1에 따라 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00050
알데하이드 S1-1 (12.16 g, 43.11 mmol, 1.0 eq, 미국 특허 제7,763,3735호를 포함하는 문헌의 절차에 따라 제조됨), (S)-3차-부틸설핀아미드 (6.27 g, 51.73 mmol, 1.2 eq) 및 CuSO4 (4.82 g, 30.16 mmol, 0.7 eq)의 혼합물에 질소 하에 무수 톨루엔 (85 mL)을 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 40℃로 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물 (130 mL)로 희석하였다. 생성되는 혼합물을 EtOAc (130 mL, 이후, 2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 5%→15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S1-2-2을 걸쭉한 황색 오일(15.29 g, 92%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00051
Figure 112021097684540-pat00052
THF (75 mL) 중의 ZnCl2 (5.22 mL, MeTHF 중의 1.9 M , 9.92 mmol, 0.25 eq)의 용액에 내부 온도를 -58℃ 미만으로 유지하면서 MeLi의 용액(6.61 mL, DEM 중의 3.0 M, 19.84 mmol, 0.5 eq)을 첨가하였다. 염화비닐 마그네슘 (37.2 mL, THF 중의 1.6 M, 59.53 mmol, 1.5 eq)을 -52℃ 미만에서 첨가하였다. THF (50 mL)중의 이민 S1-2-2 (15.29 g, 39.68 mmol, 1.0 eq)의 용액을 내부 온도를 -76℃ 미만으로 유지하면서 한시간에 걸쳐 캐뉼라를 통해 적가하였다. 형성된 반응 용액을 -78℃에서 추가 한시간 동안 교반시키고, 시트르산 수용액 (80 mL 물 중의 8 g)으로 켄칭하여 내부 온도가 -3℃로 상승되게 하였다. 생성되는 혼합물을 EtOAc (150 mL, 이후, 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 30%→38% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S1-3-2 (15.46 g)을 주 부분입체이성질체로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00053
Figure 112021097684540-pat00054
메탄올 (122 mL) 중의 화합물 S1-3-2 (15.46 g, 37.4 mmol, 1 eq)의 용액에 진한 수성 염산(6.23 mL, 74.8 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 실온에서 50분 후, 출발물질의 소비가 LC/MS에 의해 나타났다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (150 mL)과 포화된 수성 NaHCO3 (150 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리시켰다. 수성층을 추가로 EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물 S1-4-b를 수득하였다: MS (ESI) m/z 309.07, 311.04 (M+H). 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
THF (110 mL) 중의 상기 중간체 S1-4-b, NaI (560 mg, 3.74 mmol, 0.1 eq) 및 K2CO3 (12.9 g, 93.5 mmol, 2.5 eq)의 혼합물에 알릴 브로마이드 (14.6 mL, 168.3 mmol, 4.5 eq)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 65℃로 밤새 가열하였다. 이후, 알릴 브로마이드 (7 mL, 80.7 mmol, 2.2 eq)를 더 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 이후, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 1%→10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S1-4-2 (11.32 g, 3단계에 걸쳐 74%)을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00055
Figure 112021097684540-pat00056
THF (110 mL) 중의 브로마이드 S1-4-2 (11.32 g, 29.08 mmol, 1 eq)의 용액에 터보 그리그나르드 용액(Turbo Grignard solution)(THF 중의 1.3 M, 26.8 mL, 34.89 mmol, 1.2 eq)을 -10℃에서 적가하였다. 형성된 반응 용액을 30분 동안 상기 온도에서 교반시키고, 냉각조를 제거하였다. 반응물을 0℃로 가온시킨 후, -30℃로 냉각시켰다. 이후, THF (20 mL) 중의 3-메톡시-2-푸르알데하이드 (4.40 g, 34.89 mmol, 1.2 eq)의 용액을 10분에 걸쳐 -30℃ 내지 -40℃에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 30분 동안 -30℃에서 교반시키고, -15℃로 가온되게 하였다. 포화된 수성 NH4Cl을 첨가하고, 생성되는 반응 혼합물을 EtOAc (120 mL, 이후, 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 1%→20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S1-5-2 (~1:1 부분입체이성질체)을 수득하였다: MS (ESI) m/z 437.25 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00057
이전 단계로부터의 생성물 S1-5-2를 60 mL의 DMSO 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (5.57 mL, 31.99 mmol, 1.1 eq) 및 BHT (~100 mg, 0.454 mmol, 0.016 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 진공처리한 후, 질소로 충전시켰다. 이러한 탈기 과정을 4회 반복하였다. 이후, 반응 혼합물을 23시간 동안 92℃에서 교반시켜 중간체 S1-6-2를 수득하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (120 mL) 및 트리에틸 아민 (12.97 mL, 93.06 mmol, 3.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. TFAA (6.47 mL, 46.53 mmol, 1.6 eq)를 5분에 걸쳐 0내지 4℃에서 첨가하였다. 35분 동안 0℃에서 교반한 후, TFAA (1.4 mL, 10.07 mmol, 0.35 eq)를 0 내지 4℃에서 더 첨가하고, 반응물을 또 다른 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 물 (120 mL)을 반응물에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 두 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 5%→50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물 S1-7-2 (~3:1 부분입체이성질체, 10.8 g, 3단계에 걸쳐 86%)을 연한 갈색을 띄는 고형물로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 435.24 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00058
상기 화합물 S1-7-2을 DCM (70 mL) 중에 용해시키고, 형성된 용액을 -30℃로 냉각시켰다. DCM 중의 BCl3(1 M, 29.83 mL, 29.83 mmol, 1.2 eq )의 용액을 -20℃ 내지 -30℃에서 첨가하였다. 40분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, DCM 중의 BCl3(1 M, 0.5 eq )를 -20℃ 내지 -30℃에서 더 첨가하였다. 동일 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 Aq. 20% K3PO4·7H2O (100 mL)로 켄칭시켰다. 두 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하였다. 형성된 유기층을 ~100 mL로 농축시키고, 이것에 TFA (9.6 mL, 124.3 mmol, 5.0 eq)를 첨가하였다. 형성된 진갈색을 띄는 반응 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. Aq. 20% K3PO4 (250 mL)를 첨가하여 pH를 ~8로 조절하였다. 두 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물 S1-8-2을 수득하였다: MS (ESI) m/z 421.21 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00059
이전 단계로부터의 미정제 생성물 S1-8-2를 EtOAc (80 mL) 중에 용해시켰다. 반응 용액을 빙수조로 냉각시켰다. 2,6-루티딘 (4.62 mL, 39.8 mmol, 1.6 eq)을 반응 혼합물에 첨가한 후, TBSOTf (7.42 mL, 32.32 mmol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1%→10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 연오렌지색 고형물을 얻었으며, 이후 이를 헥산(50 mL)과 함께 밤새 교반시키고, 여과하였다. 필터 케익을 고진공 하에서 건조시켜 요망되는 생성물 S1-9-2 (7.07 g, 2단계에 걸쳐 53%)을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00060
Figure 112021097684540-pat00061
Pd(dba)2 (98 mg, 0.171 mmol, 0.1 eq) 및 DPPB (73 mg, 0.171 mmol, 0.1 eq)의 혼합물을 THF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 형성된 반응 용액을 실온에서 15분 동안 교반시키고, THF (8 mL) 중의 에논 S1-9-2 (915 mg, 1.71 mmol, 1 eq) 및 2-메르캅토벤조산 (343 mg, 2.22 mmol, 1.3 eq)의 용액에 첨가하였다. 형성된 오렌지색 반응 용액을 실온에서 질소 하에 3일 밤새 교반시켰다. 이후, 포화된 Aq. NaHCO3를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 EtOAc (40 mL, 이후 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 1%→30% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S1-9-4 (196 mg, 23%)을 SM (138 mg, 15%) 및 디-탈알릴화 생성물 (239 mg, 31%)과 함께 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00062
Figure 112021097684540-pat00063
DCM (5 mL) 중의 화합물 S1-9-4 (196 mg, 0.396 mmol, 1 eq)의 용액에 HCHO (물 중의 37wt%, 88 ㎕, 1.19 mmol, 3.0 eq), HOAc (34 ㎕, 0.594 mmol, 1.5 eq) 및 STAB (126 mg, 0.594 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, STAB (0.5 eq)를 더 첨가하였다. 형성된 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이후 포화된 Aq. NaHCO3를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 DCM (20 mL, 이후 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 1%→10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S1-9-5 (155 mg, 77%)을 백색 포움성 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00064
Figure 112021097684540-pat00065
메탄올 (30 mL) 중의 화합물 S1-3-2 (3.93 g, 9.51 mmol, 1 eq)의 용액에 진한 수성 염산 (1.59 mL, 19.11 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반시켜 중간체 S1-4-b를 수득하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaOAc (2.44 g, 29.77 mmol, 3.13 eq), 아세트알데하이드 (4.75 mL, 84.64 mmol, 8.9 eq) 및 피콜린-보란(2.00 g, 18.73 mmol, 1.97 eq)를 차례로 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 30분 동안 교반시켰다. 물 (10 mL)을 첨가한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 진한 수성 염산 (3.38 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 형성된 용액을 MTBE로 추출하고, 유기 상을 폐기하였다. 수성층에 톨루엔 (40 mL)을 첨가한 후, NaOH 수용액(6 N, 7.9 mL)을 첨가하여 수성층이 pH=~9가 되게 하였다. 유기 상을 분리하고, 수성층을 톨루엔 (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 0%→25% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S1-4-3 (3.09 g, 89%) 무색 액체로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00066
Figure 112021097684540-pat00067
이속사졸 S1-4-3 (3.09 g)로부터 화합물 S1-9-2에 대해 동일한 합성 순서(푸르알데하이드 외에, 디엘스-알더(Diels-Alder), 산화, BCl3 옥소-브릿지 열림 및 TBS 보호)를 사용하여 42%의 전체 수율로 화합물 S1-9-3을 제조하였다:
Figure 112021097684540-pat00068
Figure 112021097684540-pat00069
THF (125 mL) 중의 ZnCl2 (12.13 mL, MeTHF 중의 1.85 M, 22.44 mmol, 0.275 eq)의 용액에 내부 온도를 -55℃ 미만으로 유지하면서 MeLi의 용액(13.6 mL, DEM 중의 3.0 M, 40.80 mmol, 0.5 eq)을 첨가하였다. 염화비닐 마그네슘 (76.5 mL, THF 중의 1.6 M, 122.4 mmol, 1.5 eq)을 -61℃ 미만에서 첨가하였다. THF (75 mL) 중의 이민 S1-2-1 (25 g, 81.60 mmol, 1.0 eq, S1-2-2에 대해 사용된 유사한 절차에 의해 S1-1-1로부터 제조됨)의 용액을 1시간 20분에 걸쳐 내부 온도를 -74℃ 미만으로 유지하면서 캐뉼라를 통해 적가하였다. 형성된 반응 용액을 추가의 35분 동안 -78℃에서 교반시키고, 시트르산 수용액 (125 mL 물 중의 12.5 g)으로 켄칭시켜 내부 온도가 -35℃로 상승되게 하였다. 생성되는 혼합물을 실온으로 가온시키고, EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 요망되는 생성물 S1-3-1 (dr=~99.3:0.7)을 정량적 수율로 연황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00070
Figure 112021097684540-pat00071
메탄올 (200 mL) 중의 상기 미정제 물질 S1-3-1의 용액에 진한 수성 염산 (13.7 mL, 164 mmol, 2.01 eq)을 10 내지 15℃에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켜 일차 아민 중간체 S1-4-a를 수득하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이후, NaOAc (20.08 g, 244.8 mmol, 3.0 eq) 및 피콜린-보란 (8.37 g, 81.60 mmol, 1 eq)을 차례로 첨가하였다. 이후, EtOH (50wt%, 8.15 mL, 81.60 mmol, 1.0 eq) 중의 아세트알데하이드의 용액을 적가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 50분 동안 교반시켰다. 염산 수용액 (1 N, 280 mL)을 첨가한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 수성 염산 (1 N, 50 mL)을 첨가하였다. 형성된 용액을 MTBE (400 mL)로 추출하고, 유기 상을 폐기하였다. 수성층을 NaOH 수용액(6 N, 58 mL)을 사용하여 pH=~8로 염기성화시켰다. 생성되는 혼합물을 톨루엔 (300 mL, 이후, 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 5%→30% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 모노-에틸아민 중간체 (15.24 g, 2단계에 걸쳐 72%)를 황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00072
MeCN (90 mL) 중의 상기 모노-에틸 아민 (15.24 g, 59.0 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 HCHO (13.2 mL, 177 mmol, 3 eq)를 첨가한 후, HOAc (6.75 mL, 118 mmol, 2 eq) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (15.0 g, 70.8 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액 (320 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 생성되는 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, EtOAc (150 mL, 이후, 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 10%→25% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S1-4-1 (15.89 g, 99%)을 연황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00073
Figure 112021097684540-pat00074
DME (29.8 mL) 중의 이속사졸 S1-4-1 (14.88 g, 54.64 mmol, 1 eq)의 용액에 THF 중의 TMPMgCl·LiCl(0.97 M, 81.67 mL, 79.22 mmol, 1.45 eq)의 용액을 -5℃ 내지 -2℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 형성된 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, -78℃로 냉각시켰다. THF (65 mL) 중의 푸르알데하이드 (10.34 g, 81.96 mmol, 1.5 eq)의 용액을 25분에 걸쳐 -71℃ 미만에서 캐뉼라를 통해 반응 혼합물에 적가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 3.5시간에 걸쳐 -17℃로 가온되게 하고, 포화된 NH4Cl (300 mL)로 켄칭시켰다. 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트 (350 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 포화된 NH4Cl (2×150 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물 S1-5-1 (~1:1 부분입체이성질체)을 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure 112021097684540-pat00075
미정제 부가 생성물 S1-5-1로부터 화합물 S1-9-2에 대해 동일한 합성 순서(디엘스-알더(Diels-Alder), 산화, BCl3 옥소-브릿지 열림 및 TBS 보호)를 사용하여 5단계에 걸쳐 26% 수율로 화합물 S1-9-1을 제조하였다:
Figure 112021097684540-pat00076
도식 2
Figure 112021097684540-pat00077
다음 화합물을 도식 2에 따라 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00078
아제티딘 (8.31 g, 88.82 mmol, HCl 염) 및 수산화나트륨 (3.375 g, 84.38 mmol)을 빙수조로 냉각시키면서 25 mL 에탄올 중에서 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 10 mL 디클로로메탄으로 희석시켰다. 또 다른 플라스크에서, 알릴 알코올 1 (3.42 g, 14.8 mmol, 1.0 eq) 및 트리에틸아민 (1.94 g, 19.24 mmol, 1.3 eq)을 디클로로메탄 (34 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -20 내지 -15℃로 냉각시켰다. 상기 온도에서, MsCl (2.03 g, 17.76 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 아제티딘 유리 염기 (6 eq)를 -20℃에서 20분 이내로 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 냉동고에 두었다. 물 (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리시키고, 농축시켜 5 g 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 35 mL의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트화 용액을 수성 염산 (1 N, 20 mL 및 0.5 N, 10 mL)으로 추출하였다. 합한 수용액을 10 ml의 MTBE로 세척한 후, 수성 수산화나트륨 (2 N, 15 mL)로 염기성화시켰다. 혼합물을 MTBE (30 mL 및 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 농축시켜 2.2 g의 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (2:1, 150 mL)로 용리되는 10 g 실리카 겔 컬럼에 로딩하여 1.6 g의 생성물 2-2-1을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00079
Figure 112021097684540-pat00080
화합물 2-2-1 (1.6 g, 5.93 mmol)을 16 mL의 THF 중에 용해시키고, 액체 질소/에탄올 조를 사용하여 -100℃로 냉각시켰다. n-BuLi의 용액(2.5 M, 2.84 mL, 7.11 mmol, 1.2 eq)을 -101℃ 내지 -99℃에서 첨가하자 금색 용액이 수득되었다. 용액을 점차적으로 -64℃까지 가온시켰다. 이후, 자주색 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 3.5 mL THF 중의 3-메톡시-2-푸르알데하이드 (0.90 g, 7.11 mmol, 1.2 eq)의 용액을 -62℃ 미만에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 점차적으로 -5℃까지 가온시켰다. 반응물을 20 mL의 염화암모늄 포화수용액으로 켄칭시키고, MTBE (30 mL 및 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 농축시켜 2.5 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 8 g 실리카 겔 컬럼에 로딩하고, 헥산 및 에틸 아세테이트 (5:1)로 용리시켜 1.8 g의 S2-3-1를 걸쭉한 오일로 두 개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112021097684540-pat00081
화합물 2-3-1 (2.5 g, 6.31 mmol)을 30 mL의 디옥산 중에 용해시켰다. 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.90 g, 6.94 mmol, 1.1 eq) 및 BHT (25 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 1주일 교반시켰다. 혼합물을 증발 건조시켜 1.94 g의 미정제 생성물 S2-4-1을 4개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112021097684540-pat00082
화합물 2-4-1 (1.94 g, 4.90 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용액에 DMSO (1.53 g, 19.6 mmol, 4.0 eq) 및 트리에틸아민 (1.98 g, 19.6 mmol, 4.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 빙수 냉각조로 냉각시켰다. 삼산화황 피리딘 착물 (1.95 g, 12.25 mmol, 2.5 eq)를 첨가하였다. 첨가 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 추가의 0.3 g의 삼산화황 피리딘 착물을 첨가하였다. 추가의 0.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 빙수 냉각조로 냉각키시고, 물로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 농축시켜 1.05 g의 화합물 S2-5-1을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 395.1 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00083
화합물 2-5-1 (1.0 g, 2.54 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용액을 냉각시켰다. 디클로로메탄 중의 BCl3 1 M 용액(3.81 mL, 3.81 mmol, 1.5 eq)을 -13℃ 내지 -15℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반시킨 후, 20 mL 20% 인산칼륨 3염기성 수용액으로 켄칭시켰다. 두 층을 분리하였다. 수성층을 10 mL의 디클로로메탄로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 농축시켜 0.7 g의 미정제 생성물 S2-6-1 (두 개의 부분입체이성질체의 혼합물)을 갈색 오일로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 381.1 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00084
화합물 S2-6-1 (0.7 g, 1.84 mmol)을 10 mL 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용액을 빙수조로 냉각시켰다. 용액에 2,6-루티딘 (0.34 mL, 2.94 mmol, 1.6 eq)을 첨가한 후, TBSOTf (0.55 mL, 2.39 mmol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 빙수 냉각과 함께 교반시킨 후, 10 mL의 물로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켜 1 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 20 g 실리카 겔 컬럼 상에 로딩시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트 (6 대 1, 280 mL)로 용리시켜 140 mg 생성물 S2-7-1을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00085
Figure 112021097684540-pat00086
화합물 S2-1 (10 g, 43.3 mmol, 1.0 eq) 및 트리에틸아민 (7.85 mL, 56.3 mmol, 1.3 eq)를 150 mL의 디클로로메탄 중에서 혼합하였다. 용액을 -27℃로 냉각시켰다. 순수한 MsCl (3.85 mL, 49.8 mmol, 1.15 eq)을 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 추가 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 추가로 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (24 mL)을 -32℃ 미만에서 첨가하였다. 피롤리딘 (22.4 mL, 259.8 mmol, 6.0 eq)을, 온도를 -32℃ 내지 -25℃로 유지하면서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후, 냉동고(-23℃)에서 밤새 저장하였다. 물 (100 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 두 층을 분리하였다. 유기층을 건조한 상태로 농축시켰다. 잔류물을 200 mL의 MTBE 중에 용해시켰다. 100 mL의 물로 3회 세척한 후, MTBE 용액을 빙수조로 냉각시켰다. 수성 HCl (1 M, 100 mL)을 10℃ 미만에서 첨가하였다. 두 층을 분리하였다. 수성층에 10℃ 미만에서 2 N NaOH를 첨가하여 pH를 염기성으로 조절하였다. 혼합물을 200 mL의 MTBE로 추출하였다. MTBE 용액을 건조한 상태로 농축시켜 10 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 40 g 실리카 겔 컬럼을 사용하여 정제하여 7 g의 생성물 2-2-2를 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00087
Figure 112021097684540-pat00088
화합물 2-2-2 (7.0 g, 24.6 mmol, 1.0 eq)를 THF 중에 용해시켰다. 용액을 물/얼음/메탄올 배치로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 TMPMgCl-LiCl (1.0 M, 34.4 mL, 1.4 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 추가 0.5시간 동안 교반시킨 후, -50℃로 냉각시켰다. 3-메톡시-2-푸르알데하이드 (3.42 g, 27.1 mmol, 1.1 eq)를 -50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 점차적으로 2.5 시간 내로 -7℃까지 가온시킨 후, 70 mL의 염화암모늄 포화수용액으로 켄칭시켰다. 두 층을 분리하였다. 수성층을 2회 에틸 아세테이트(각각 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 암모늄 클로라이드 포화수용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 차례로 세척하였다. 농축 후, 미정제 생성물을 230 g 실리카 겔 컬럼 상에 로딩시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트를 용리시켜 5.8 g의 생성물 S2-3-2을 두 개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 411.2 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00089
화합물 2-3-2 (5.8 g, 14.15 mmol)를 60 mL의 디옥산 중에 용해시켰다. 용액에 디이소프로필에틸아민 (2.01 g, 15.56 mmol, 1.1 eq) 및 BHT (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 1주일 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시킨 후, 고진공 하에서 건조시켜 6.2 g의 미정제 생성물 S2-4-2를 4 개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 411.2 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00090
상기 미정제 화합물 S2-4-2 (14.15 mmol), DMSO (4.42 g, 56.6 mmol, 4.0 eq) 및 트리에틸아민 (5.72 g, 56.6 mmol, 4.0 eq)을 60 mL의 디클로로메탄 중에서 혼합하였다. 혼합물을 얼음/물 냉각조로 냉각시킨 후, 삼산화황 피리딘 착물 (4.73 g, 29.7 mmol, 2.1 eq)를 첨가하였다. 첨가 후, 냉각조를 제거하였다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 추가의 1 g의 삼산화황 피리딘을 첨가하고, 반응물을 추가로 하루 동안 교반시켰다. 반응물을 빙수조로 냉각시킨 후, 40 mL의 물로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켜 6.8 g의 미정제 생성물 S2-5-2를 2 개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 409.2 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00091
상기 미정제 화합물 S2-5-2 (~14 mmol)를 70 mL의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용액을 드라이 아이스/아세톤/수조로 냉각시켰다. BCl3의 용액(1 M, 19.6 mL, 1.4 eq)을 -17℃ 내지 -14℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반시킨 후, 30 mL의 20% K 수용액으로 켄칭시켰다. 두 층을 분리하였다. 수성층을 10 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 농축시켜 5.7 g의 미정제 화합물 S2-6-2를 갈색 고형물 (2 개의 부분입체이성질체의 혼합물)로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 395.2 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00092
상기 미정제 화합물 S2-6-2 (~14 mmol)를 60 mL의 DCM 중에 용해시켰다. 용액을 빙수조로 냉각시켰다. 용액에 2,6-루티딘 (2.4 g, 22.4 mmol, 1.6 eq)을 첨가한 후, TBSOTf (4.9 g, 18.5 mmol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각조를 사용하면서 1시간 동안 교반시킨 후, 50 mL의 물로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 50 g 실리카 겔 컬럼 상에 로딩시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트 (9:1, 500 mL)로 용리시켜 2.1 g의 화합물 S2-7-2을 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00093
Figure 112021097684540-pat00094
화합물 S2-1 (10 g, 43.3 mmol, 1.0 eq) 및 트리에틸아민 (7.85 mL, 56.3 mmol, 1.3 eq)을 150 mL의 디클로로메탄 중에서 혼합하였다. 용액을 -20℃ 미만으로 냉각시켰다. 순수한 MsCl (3.85 mL, 49.8 mmol, 1.15 eq)를 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -28℃로 추가로 냉각시켰다. 모르폴린 (22.7 mL, 259.8 mmol, 6.0 eq)을 온도를 -25℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 점차적으로 5시간의 기간에 걸쳐 5℃까지 가온시켰다. 물 (150 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조한 상태로 농축시켰다. 잔류물을 200 mL의 톨루엔 중에 용해시키고, 물 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 다시 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 80g 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고, 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1 내지 3:2)로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 후, 200 mL로 농축시켰다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 1 N HCl (60 mL)를 첨가하였다. 두 층을 분리하였다. 수성층에 MTBE (300 mL) 및 2 N NaOH (40 mL)를 빙수조로 냉각시키면서 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 건조한 상태로 농축시켜 8.9 g의 생성물 S2-2-3을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00095
Figure 112021097684540-pat00096
화합물 S2-2-3 (8.9 g, 29.6 mmol, 1.0 eq)을 150 mL의 THF 중에 용해시켰다. 용액을 액체 질소/에탄올 조를 사용하여 -102℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 15.4 mL, 38.48 mmol, 1.3 eq)을, 온도를 -98℃ 미만으로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -102℃ 내지 -80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. -Et2O (9.94 g, 35.52 mmol, 1.2 eq)를 -70℃ 미만으로 온도를 유지하면서 10분의 시간에 걸쳐 고체 부가 깔때기를 통해 첨가하였다. 형성된 슬러리를 -70℃에서 30분 동안 교반시켰다. 동일한 온도에서 고체 3-메톡시-2-푸르알데하이드 (4.48 g, 38.48 mmol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점차적으로 1.5시간의 기간에 걸쳐 -20℃까지 가온시킨 후, 80 mL의 포화된 NH4Cl로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조한 상태로 농축시켰다. 잔류물을 200 mL의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 다시 건조한 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (4:1 내지 3:1)로 용리되는 실리카 겔 (300 g) 컬럼에 의해 정제하여 4.84 g의 화합물 S2-3-3을 2개의 부분입체이성질체 1:1 혼합물로 수득하였다: MS (ESI) m/z 427.2 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00097
화합물 S2-3-3 (4.84 g, 11.4 mmol), 디이소프로필에틸아민 (4.5 mL, 25.8 mmol) 및 BHT (10 mg)을 150 mL 2-프로판올 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 1주일 동안 환류시켰다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 아세톤 (4:1 내지 2:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 0.93 g 생성물 S2-4-3을 4개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 427.2 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00098
화합물 S2-4-3 (0.9 g, 2.11 mmol, 1.0 eq)을 4 mL의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.44 mmol, 4.0 eq)을 첨가하였다. 용액을 빙수조로 냉각시켰다. DMSO (2.33 mL) 중의 삼산화황 피리딘 착물(705 mg, 4.43 mmol, 2.1 eq)의 혼합물을 5℃ 미만의 온도에서 첨가하였다. 수조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 얼음/물 냉각조로 냉각시키고, 20 mL의 물로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조한 상태로 농축시켰다. 잔류물을 100 mL의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 (25 mL x 3) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조한 상태로 농축시켰다. 잔류물을 20 mL의 톨루엔 중에 용해시킨 후, 증발 건조시켜 0.86 g 미정제 생성물 S2-5-3을 2 개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 425.2 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00099
화합물 S2-5-3 (0.86 g, 2 mmol, 1.0 eq)을 12 mL의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용액을 -17℃로 냉각시켰다. 용액에 BCl3 (1 M, 3 mL, 3 mmol, 1.5 eq)를 -15℃ 미만에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -16℃ 내지 -13℃에서 30분 동안 교반시켰다. 수성 15% K3PO4를 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 100 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 물 (30 mL x 3) 및 염수로 세척하였다. 건조한 상태로 농축시킨 후에, 0.83 g의 미정제 생성물 S2-6-3을 수득하였다: MS (ESI) m/z 411.2 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00100
화합물 S2-6-3 (0.83 g, 3 mmol, 1.0 eq)을 10 mL의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이 용액에 2,6-루티딘 (0.46 mL, 4 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 용액을 빙수조로 냉각시킨 후, TBSOTf (0.69 mL, 3 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 혼합물을 100 mL의 톨루엔으로 추출하였다. 유기 물질을 물 (20 mL x 3) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 톨루엔으로 용리된 후 디클로로메탄 및 아세톤 (9:1)로 용리되는 실리카 겔 (20 g) 컬럼에 의해 정제하여 0.66 g의 생성물 S2-7-3을 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00101
도식 3
Figure 112021097684540-pat00102
다음 화합물을 도식 3에 따라 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00103
HOAc (100 mL) 중의 아닐린 S3-1 (15.0 g, 42.69 mmol, 1 eq, J. Med. Chem., 2012, 55, 606-622를 포함하는 문헌의 절차에 따라 제조됨) 및 NaOAc (10.5 g, 128.07 mmol, 3 eq)의 용액에 냉각된 수조에서 냉각시키면서 HOAc (10 mL) 중의 Br2 (2.20 mL, 42.69 mmol, 1 eq)의 용액을 17→19℃에서 실린지를 통해 적가하였다. 20℃에서 20분 동안 교반시킨 후, HOAc (1 mL) 중의 Br2 (66 ㎕)를 더 첨가하였다. 5분 동안 교반시킨 후, 반응물을 얼음/물에 부었다. 생성되는 혼합물을 EtOAc (600 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 10% Na2S2O3 수용액, 물, 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 형성된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 5%→6% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S3-2을 걸쭉한 연황색 오일(15.59 g, 85%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00104
Figure 112021097684540-pat00105
무수 THF (8 mL) 중의 아닐린 S3-2 (908 mg, 2.11 mmol, 1 eq)의 용액에 THF중의 LHMDS의 용액(4.43 mL, 1.0 M, 4.43 mmol, 2.1 eq)을 -70℃ 미만에서 7분에 걸쳐 첨가하였다. 형성된 반응 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. THF (1 mL) 중의 Boc2O (484 mg, 2.22 mmol, 1.05 eq)의 용액을 -71℃ 미만에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 드라이 아이스를 냉각조로부터 제거하였다. 이후, 반응물을 -50℃까지 가온시키고, 알릴 브로마이드 (0.201 mL, 2.32 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응물을 20분 내로 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 알릴 브로마이드 (0.201 mL, 2.32 mmol, 1.1 eq)를 더 첨가하였다. 형성된 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고, 포화된 수성 NH4Cl (2×30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 형성된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 2%→5% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S3-3 (1.06 g, 88%, ~3:1 회전이성질체)을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00106
Figure 112021097684540-pat00107
무수 THF (30 mL) 중의 브로마이드 S3-3 (1.06 g, 1.86 mmol, 1 eq)의 용액에 헥산 중의 nBuLi의 용액(1.16 mL, 1.6 M, 1.86 mmol, 1.0 eq)을 -100℃ 미만에서 적가하였다. 3분 동안 교반시킨 후, THF (1 mL) 중의 DMF (0.215 mL, 2.79 mmol, 1.5 eq)의 용액을 -100℃에서 첨가하였다. 이후, 형성된 반응 용액을 -78℃까지 가온시키고, 상기 온도에서 35분 동안 교반시켰다. 이후, 포화된 수성 NH4Cl를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 3%→12% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S3-4 (0.91 g, 94%, ~2:1 회전이성질체)를 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00108
Figure 112021097684540-pat00109
화합물 S3-4 (4.52 g, 8.71 mmol, 1 eq) 및 사르코신(sarcosine)(1.16 g, 13.06 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 DMF (72 mL)를 질소 하에 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 30분 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 이후, 생성되는 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL)과 물 (720 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (2×500 mL), 염수 (250 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 10%→60% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S3-5를 백색 고형물(4.68 g, 98%)로서 수득하였다.
Figure 112021097684540-pat00110
Figure 112021097684540-pat00111
일반적인 절차 A (Michael-Dieckmann annulation). n-BuLi (170 ㎕, 헥산 중 1.6 M, 0.272 mmol, 1.4 eq)를 -50℃에서 THF (1 mL) 중의 디이소프로필아민 (41 ㎕, 0.291 mmol, 1.5 eq)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃까지 가온시키고, -70℃ 미만으로 재냉각시켰다. TMEDA (44 ㎕, 0.291 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반시켰다. THF (1 mL) 중의 라세미 화합물 S3-5 (106 mg, 0.194 mmol, 1 eq)의 용액을 캐뉼라를 통해 -72℃ 미만에서 적가하였다. 형성된 적오렌지색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, EtOH/액체 N2 조를 사용하여 -100℃로 냉각시켰다. THF (1 mL) 중의 에논 S1-9-2 (104 mg, 0.194 mmol, 1 eq)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 점차적으로 가온되게 한 후, LHMDS (194 ㎕, THF 중의 1.0 M, 0.194 mmol, 1 eq)를 ~-90℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 점차적으로 -10℃까지 가온시켰다. 포화된 수성 NH4Cl (20 mL) 용액을 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 1%→50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S3-6-1을 황색 고형물(179 mg, 94%, 각각의 부분입체이성질체에 대해 ~1:1 부분입체이성질체 플러스 회전이성질체)로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 987.52 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00112
일반적인 절차 B (탈알릴화). 화합물 S3-6-1 (234 mg, 0.237 mmol, 1 eq), 1,3-디메틸바르비투르산 (370 mg, 2.37 mmol, 10 eq) 및 Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.024 mmol, 0.1 eq)의 혼합물에 DCM (5 mL)를 질소 하에 첨가하였다. 형성된 반응 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 포화된 중탄산나트륨 (bubbling)으로 켄칭시켰다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 디클로로메탄 (3×10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 20%→100% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물 S3-6-2 (159 mg, 74%, 각각의 부분입체이성질체에 대해 ~1:1 부분입체이성질체 플러스 회전이성질체)을 황색 고형물로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 907.51 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00113
또한, 단지 시약량의 절반이 사용되면 일반적인 절차 B를 사용함으로써 화합물 S3-6-2 (41% 수율) 및 출발물질 (18% 회수)와 함께 화합물 S3-6-3을 15% 수율로 분리시켰다. S3-6-3: MS (ESI) m/z 947.49 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00114
일반적인 절차 C (HF 탈실릴화 및 수소화). 수성 HF (48-50%, 0.5 mL)를 폴리프로필렌 반응 용기 내 디옥산 (0.5 mL) 중의 화합물 S3-6-1 (27 mg, 0.028 mmol, 1 eq)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반시키고, 포화된 수성 NaHCO3 (15 mL)에 서서히 부었다(격렬하게 기포발생). 생성되는 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다(MS (ESI) m/z 773.35 (M+H)).
Pd-C (10wt%, 10 mg)를 CH3OH (1 mL) 및 HCl/물 (1 N, 84 ㎕, 0.084 mmol, 3 eq)의 혼합물 중의 상기 미정제 생성물의 용액에 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 플라스크를 간단히 배기시킴으로써 수소로 퍼징한 후, 수소 가스(1 atm)로 플러싱시켰다. 반응 혼합물을 수소 대기(1 atm) 실온에서 40분 동안 교반시키고, 소형 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 케익을 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 페노메넥스 폴리머스(Phenomenex Polymerx) 10 μ RP - 100A 컬럼을 사용하는 워터스 오토퓨리피케이션 시스템(Waters Autopurification) 시스템 [10 μm, 150 × 21.20 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 0.05 N HCl/물; 용매 B: CH3CN; 주입 부피: 3.0 mL (0.05 N HCl/물); 구배: 20분에 걸쳐 A 중 0→35% B; 질량-유도된 분획 수거] 상의 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 화합물 S3-7-1 (6.63 mg) 및 화합물 S3-7-2 (3.33 mg)을 수득하였다. 화합물 S3-7-1의 두 개의 부분입체이성질체를 제 2 HPLC 정제에 의해 분리시켰다(20분에 걸쳐 A 중 5→30% B). 먼저 용리되는 부분입체이성질체는 S3-7-1-A이고, 나중에 용리되는 것은 S3-7-1-B이었다.
Figure 112021097684540-pat00115
Figure 112021097684540-pat00116
Figure 112021097684540-pat00117
Figure 112021097684540-pat00118
화합물 S3-7-3을 일반적인 절차 C를 사용함으로써 화합물 S3-6-2로부터 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00119
Figure 112021097684540-pat00120
Figure 112021097684540-pat00121
일반적인 절차 D-1 (환원성 알킬화). DCM (1 mL) 중의 화합물 S3-6-3 (22 mg, 0.023 mmol, 1 eq)의 용액에 수중 HCHO 용액(37wt%, 5.2 ㎕, 0.070 mmol, 3 eq), HOAc (2.6 ㎕, 0.046 mmol, 2 eq) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (10 mg, 0.046 mmol, 2 eq)를 연속해서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물 중의 HCHO(37wt%, 5.2 ㎕, 0.070 mmol, 3 eq), HOAc (2.6 ㎕, 0.046 mmol, 2 eq) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (10 mg, 0.046 mmol, 2 eq)를 더 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 6시간 동안 추가로 교반시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 포타슘 포스페이트 완충 용액(pH=7)을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 생성되는 혼합물을 DCM (2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 환원성 알킬화 생성물 S3-6-4을 수득하였다: MS (ESI) m/z 961.52 (M+H).
미정제 환원성 알킬화 생성물 S3-6-4를 HF 탈실릴화 및 수소화에 대한 일반적인 절차 C로 처리하여 요망되는 화합물 S3-7-4-A (3.50 mg, 3 단계에 걸쳐 24%), S3-7-4-B (2.59 mg, 3 단계에 걸쳐 18%) 및 S3-7-5 (2.12 mg, 3 단계에 걸쳐 24%, 부분입체이성질체의 혼합물)를 수득하였다.
Figure 112021097684540-pat00122
Figure 112021097684540-pat00123
Figure 112021097684540-pat00124
Figure 112021097684540-pat00125
Figure 112021097684540-pat00126
화합물 S3-7-6을 일반적인 절차 D-1 (아세트알데하이드로) 및 C를 사용함으로써 화합물 S3-6-2로부터 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00127
Figure 112021097684540-pat00128
Figure 112021097684540-pat00129
화합물 S3-7-7을 일반적인 절차 D-1 (아세톤으로) 및 C를 사용함으로써 화합물 S3-6-2로부터 제조하였다. 두 개의 부분입체이성질체를 HPLC에 의해 분리시켰다.
Figure 112021097684540-pat00130
Figure 112021097684540-pat00131
Figure 112021097684540-pat00132
일반적인 절차 D-2 (사이클로프로필화). MeOH (1 mL) 중의 화합물 S3-6-2 (20 mg, 0.022 mmol, 1 eq)의 용액에 4A 분자체, HOAc (7.6 ㎕, 0.132 mmol, 6 eq), [(1-에톡시사이클로프로필)옥시]트리메틸실란 (26.4 ㎕, 0.132 mmol, 6 eq), 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (5.6 mg, 0.088 mmol, 4 eq)를 연속해서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반시켰다. 생성되는 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 케익을 DCM으로 세척하였다. 여액을 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 포타슘 포스페이트 완충 용액 (pH=7)의 혼합물로 세척하였다. 형성된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Sunfire Prep C18 OBD 컬럼을 이용하는 워터스 오토퓨리피케이션 시스템(Waters Autopurification system) [5 μm, 19 × 50 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 0.1% HCO2H와 함께 H2O; 용매 B: 0.1% HCO2H과 함께 CH3CN; 주입 부피: 3.0 mL (CH3CN); 구배: 13분에 걸쳐 A 중 20→100% B; 질량-유도된 분획 수거] 상의 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 요망되는 생성물 (7.8 mg, 37%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 947.53 (M+H).
상기 생성물을 HF 탈실릴화 및 수소화에 대한 일반적인 절차 C로 처리하여 요망되는 화합물 S3-7-8을 수득하였다.
Figure 112021097684540-pat00133
Figure 112021097684540-pat00134
Figure 112021097684540-pat00135
화합물 S3-7-9을 일반적인 절차 D-1를 2회(아세트알데하이드로, 이후 포름알데하이드로) 및 일반적인 절차 C를 사용함으로써 화합물 S3-6-2로부터 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00136
Figure 112021097684540-pat00137
Figure 112021097684540-pat00138
화합물 S3-7-10를 일반적인 절차 D (과량의 아세트알데하이드로) 및 C를 사용함으로써 화합물 S3-6-2로부터 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00139
Figure 112021097684540-pat00140
Figure 112021097684540-pat00141
DCM (1 mL) 중의 화합물 S3-6-2 (21 mg, 0.023 mmol, 1 eq) 및 iPr2NEt (11.9 ㎕, 0.069 mmol, 3 eq)의 용액에 아세틸 클로라이드 (2.5 ㎕, 0.035 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반시켰다. 포타슘 포스페이트 완충 용액 (pH=7)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 DCM (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. LC-MS은 요망되는 생성물의 혼합물 및 생성물에 의한 디아실화를 나타냈다. 잔류물을 MeOH (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트 (6.4 mg, 0.46 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시키고, 포화된 수성 NH4Cl 및 포타슘 포스페이트 완충 용액(pH=7)으로 켄칭시켰다. 생성되는 혼합물을 DCM (3×10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
상기 미정제 생성물, MS (ESI) m/z 949.56 (M+H)을 HF 탈실릴화 및 수소화에 대한 일반적인 절차 C로 처리하여 요망되는 화합물 S3-7-11 (3.95 mg, 3단계에 걸쳐 27%)을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00142
Figure 112021097684540-pat00143
Figure 112021097684540-pat00144
DCM (1 mL) 중의 화합물 S3-6-2 (21 mg, 0.023 mmol, 1 eq) 및 iPr2NEt (11.9 ㎕, 0.069 mmol, 3 eq)의 용액에 메탄 설폰산 무수물 (6 mg, 0.035 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 35분 교반시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. iPr2NEt (11.9 ㎕, 0.069 mmol, 3 eq) 및 메탄 설폰산 무수물 (6 mg, 0.035 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 더 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화된 수성 NH4Cl 및 포타슘 포스페이트 완충 용액 (pH=7)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 DCM (3×10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다: MS (ESI) m/z 985.52 (M+H). 이 미정제 생성물을 HF 탈실릴화 및 수소화에 대한 일반적인 절차 C로 처리하여 요망되는 화합물 S3-7-12 (3.39 mg, 3단계에 걸쳐 22%)을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00145
Figure 112021097684540-pat00146
DCM (1.5 mL) 중의 화합물 S3-6-2 (30 mg, 0.033 mmol, 1 eq) 및 iPr2NEt (40 ㎕, 0.23 mmol, 7 eq)의 용액에 디메틸아미노아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (26 mg, 0.165 mmol, 5 eq)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 포타슘 포스페이트 완충 용액 (pH=7)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 DCM (3×10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다: MS (ESI) m/z 992.59 (M+H).
일반적인 절차 E (전체적 탈보호). DCM (0.2 mL) 중의 상기 미정제 생성물의 용액에 디메틸 설파이드 (7.3 ㎕, 0.099 mmol, 3 eq)를 0℃에서 첨가한 후, 메탄 설폰산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 형성된 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, DCM을 교반하면서 반응물에 질소 취입함으로써 증발시켰다. 이후, DCM (50 ㎕) 및 디메틸 설파이드 (10 ㎕)를 첨가하고, 형성된 반응 용액을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 다시, 용매를 증발시키고, 잔류물을 수용액 중의 0.05 N HCl로 희석시켰다. 형성된 용액을 페노메넥스 폴리머스(Phenomenex Polymerx) 10 μ RP - 100A 컬럼을 이용하는 워터스 오토퓨리피케이션(Waters Autopurification) 시스템[10 μm, 150 × 21.20 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 0.05 N HCl/물; 용매 B: CH3CN; 주입 부피: 3.0 mL (0.05 N HCl/물); 구배: 20분에 걸쳐 A 중 0→30% B; 질량-유도된 분획 수거] 상의 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 화합물 S3-7-13-A (3.25 mg, 2단계에 걸쳐 15%) 및 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 화합물 S3-7-13-B (8.02 mg, 2단계에 걸쳐 36%)를 수득하였다.
Figure 112021097684540-pat00147
Figure 112021097684540-pat00148
도식 4
Figure 112021097684540-pat00149
다음 화합물을 도식 4에 따라 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00150
CH3OH (79 mL) 및 HOAc (25 mL) 중의 2-메톡시-6-메틸아닐린 (S4-1, 25.12 g, 183.10 mmol, 1 eq)의 빙냉된 용액에 HOAc (79 mL) 중의 브롬 (9.41 mL, 183.10 mmol, 1 eq)의 용액을 부가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 첨가가 종결된 후, 2시간 동안 교반시켰다. EtOAc (150 mL)를 첨가하고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, EtOAc로 더 세척하고, 37.20 g의 화합물 S4-2를 오프-화이트 고형물(HBr 염)로서 수득하였다.
Figure 112021097684540-pat00151
4-브로모-2-메톡시-6-메틸아닐린 (S4-2, HBr 염, 20.00 g, 92.70 mmol, 1 eq)를 진한 수성 HCl (22 mL) 및 얼음조에서 냉각된 분쇄된 얼음(76 g) 중에 현탁시켰다. H2O (22 mL) 중의 NaNO2 (6.52 g, 94.60 mmol, 1.02 eq)의 용액을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 수성 Na2CO3로 중화시켰다. H2O (44 mL) 중의 CuCN (10.40 g, 115.90 mmol, 1.25 eq)의 현탁액을 22 mL의 H2O 중의 NaCN (14.40 g, 294.80 mmol, 3.18 eq)의 용액과 혼합하고, 얼음조에서 냉각시켰다. 이후, 초기 디아조늄 염 혼합물을 0℃(톨루엔 (180 mL)을 또한 첨가 동안에 나누어 첨가하였음)에서 온도를 유지하면서 격렬한 교반과 함께 CuCN과 NaCN의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 추가 1시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 층을 분리시켰다. 수성층을 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플러그를 통과시키고, 톨루엔로 세척하고, 농축시켜 14.50 g의 화합물 S4-3을 연황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112021097684540-pat00152
THF (100 mL) 중의 S4-3 (11.34 g, 50.20 mmol, 1 eq)의 용액에 톨루엔 중의 1.5 M DIBAL-H(40.10 mL, 60.20 mmol, 1.2 eq)를 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 점차적으로 실온으로 가온되게 하고, 밤새 교반시켰다. 0℃로 재냉각시킨 후, 반응물을 조심스럽게 1 N 수성 HCl로 켄칭시켰다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 H2O, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 S4-4을 황색 고형물로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112021097684540-pat00153
t-BuOH (200 mL) 중의 S4-4 (50.20 mmol, 1 eq)의 현탁액에 H2O (100 mL) 중의 ClO2 (11.34 g, 100.30 mmol, 2 eq) 및 NaH2PO4 (34.6 g, 250.80 mmol, 5 eq)의 용액을 부가 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 2-메틸-2-부텐 (42.40 mL, 0.40 mol, 8 eq)를 첨가하였다. 형성된 균질한 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 150 mL의 H2O 중에 현탁시켰다. 용액을 1 N 수성 HCl를 사용하여 pH = 1로 산성화시키고, t-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 용액을 1 N 수성 NaOH로 3회 추출하였다. 합한 수용액을 6 N 수성 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 8.64 g의 벤조산 중간체 (4-4-a)를 오프-화이트 고형물로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
디클로로메탄 (70 mL) 중의 상기 벤조산 (8.64 g, 35.20 mmol, 1 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (3.76 mL, 42.30 mmol, 1.2 eq)를 첨가한 후, 두어 방울의 DMF (주의: 가스 발생)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 휘발물질을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 추가로 고진공 하에서 건조시켜 미정제 벤조일 클로라이드를 수득하였다. 미정제 벤조일 클로라이드를 디클로로메탄 (70 mL) 중에 재용해시켰다. 트리에틸아민 (12.3 mL, 88.10 mmol, 2.5 eq), 페놀 (3.98 g, 42.30 mmol, 1.2 eq) 및 DMAP (0.43 g, 3.52 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 침전물을 여과해냈다. 이후, 유기 용액을 1 N 수성 HCl (3회), H2O, 포화된 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 S4-5 (10.05 g, 89%)을 오프-화이트(off-white) 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00154
Figure 112021097684540-pat00155
화합물 S4-5 (20 g, 62.5 mmol, 1.0 eq), 2,4,6-트리비닐사이클로트리보록산-피리딘 착물 (7.8 g, 31.25 mmol, 0.50 eq), Pd(PPh3)4 (2.2 g, 1.88 mmol, 0.030 eq ) 및 K2CO3 (17.25 g, 125 mmol, 2.0 eq)을 1.4 mL 디옥산:H2O (3: 1, V:V)의 용기에 첨가하였다. 혼합물을 N2로 버블링시켜 O2를 6회 제거하였다. 혼합물을 19시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 화합물 (페트롤륨 에테르:EtOAc = 200:1 내지 100:1 내지 50:1 구배)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 의해 14.8 g (88.3%) 화합물 S4-5-a를 연황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00156
산소의 오존-풍부 스팀을 연청색으로 변할 때까지 무수 CH2Cl2 중의 화합물 S4-5-a (21 g, 78.3 mmol, 1.0 eq)의 냉각된(-78℃) 용액을 통해 버블링시켰다. 반응물을 TLC로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 10분 동안 아르곤으로 퍼징시켜 과량의 O3를 제거하였다. CH3SCH3 (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 5시간 동안 -78℃ 내지 25℃에서 교반시켰다. 반응물을 농축시켰다. 미정제 화합물을 (페트롤륨 에테르:EtOAc = 100:1 내지 50:1 내지 30:1 구배)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 13 g (61.6%) 화합물 S4-6을 연황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00157
Figure 112021097684540-pat00158
화합물 S4-6 (1.8 g, 6.62 mmol, 1 eq)을 HOAc 중에 용해시켰다. 브롬 (1.6 mL, 26.5 mmol, 4 eq)을 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화된 NaHCO3, 염수 및 물로 세척하였다. 유기물질을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 1.9 g의 브로모 화합물 S4-6-a을 연황색 고형물로서 수득하였다.
BBr3 (4.9 g, 1.9 mL, 19.5 mmol, 1.5 eq)을 CH2Cl2 용액(30 mL) 중의 S4-6-a (3.5 g, 13.0 mmol, 1.0 eq)에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃ 내지 25℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 반응물을 포화된 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 3.3 g의 미정제 페놀 S4-6-b을 수득하였다.
K2CO3 (3.6 g, 26.0 mmol, 2.0 eq) 및 벤질브로마이드 (4.2 g, 26.0 mmol, 2.0 eq)를 DMF (15 mL) 중의 화합물 S4-6-b (3.3 g, 13.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다(EtOAc 세척). 물 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 (페트롤륨 에테르:EtOAc = 100:1 내지 50:1 구배)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 의해 3.5 g (3 단계에 대해 61.7%)의 화합물 S4-7을 연황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00159
Figure 112021097684540-pat00160
무수 DMF 중의 화합물 S4-7 (5 g, 11.8 mmol, 1.0 eq)의 용액에 CH3O2CCF2SO2F (11.3 g, 59 mmol, 5.0 eq) 및 CuI (4.5 g, 23.6 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 100℃로 가열시켰다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 용액을 농축시키고, EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 7 g의 표제 화합물 S4-8을 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00161
Figure 112021097684540-pat00162
THF (39 mL) 중의 S4-8 (4.02 g, 9.70 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4의 용액(공업 등급, ~20% Ti; 20.1 mL, 19.4 mmol, 2.0 eq)을 N2 대기 하에 첨가한 후, (S)-3차-부탄설핀아미드 (1.76 g, 14.6 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 형성된 황색 용액을 실온에서 교반시키고, LC-MS에 의해 전환되게 하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빠르게 교반시키면서 80 mL 염수에 붓고, 추가 30분 동안 계속 교반시켰다. 형성된 현탁액을 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 필터 케익을 EtOAc로 세척하였다. 여액을 분별 깔때기로 옮기고, 여기서 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Biotage 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 S4-9를 오프-화이트 포움(4.07 g, 81%)으로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00163
Figure 112021097684540-pat00164
화염 건조된 플라스크에 마그네슘 조각(10.94 g, 450 mmol) 및 촉매량의 I2 (761.4 mg, 3 mmol)를 충전하고, 이를 히트 건(heat gun)으로 2분 동안 N2 하에 가열시켰다. 상기 물질이 실온으로 냉각되면, THF (150 mL)를 첨가하였다. THF (50 mL) 중의 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산 (20.3 mL, 150 mmol)의 소량의 용액을 첨가하였다. 반응이 개시한 후, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산 용액의 나머지를 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류를 방지하기 위해 실온의 수조에서 주기적으로 냉각시켰다. 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산 용액의 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 이후, 용액을 확실히 밀봉된 병에 옮겨 잔류하는 Mg를 제거하고 나중 사용을 위해 냉장고에 저장하였다.
THF (18 mL) 중의 화합물 S4-9 (2.32 g, 4.49 mmol)의 용액에 상기 제조된 그리그나르드(Grignard) 용액(11.2 mL)을 -78℃에서 10분 이내로 첨가하였다. 혼합물을 상기 온에서 1시간 30분 동안 교반시킨 후, 냉각조를 제거하였다. 내부 온도가 -48℃에 이르면, 포화 Aq. NH4Cl (30 mL)를 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 백색 고형물로서 수득하였으며, 이를 25 mL 헵탄 중에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반시키고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 소량의 헵탄으로 세척하였다. 추가로, 고진공 하에서 건조시켜 화합물 S4-10을 백색 고형물(2.70 g, 95%, 단일의 부분입체이성질체)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00165
Figure 112021097684540-pat00166
화합물 S4-10 (2.70 g, 4.26 mmol)을 얼음조에서 냉각된 TFA - H2O (21 mL - 21 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 이후, 생성되는 혼합물을 6℃에서 교반시키고, LC-MS에 의해 전환이 되게 하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3를 첨가하였다. 이후, 온도가 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 0℃로 재냉각시켰다. 용액의 pH를 45% Aq. KOH에 의해 ~8로 조절하였다. 수용액을 MTBE (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고,황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Biotage 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 S4-11를 담황색 오일(1.29 g, 66%, 단일 거울상이성질체 A)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00167
Figure 112021097684540-pat00168
MeCN (1.5 mL) 중 화합물 S4-11 (164 mg, 0.36 mmol, 1 eq)의 용액에 HOAc (82 μL, 1.44 mmol, 4.0 eq)에 이어 벤즈알데하이드 (109 μL, 1.08 mmol, 3.0 eq) 및 STAB (229 mg, 1.08 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, EtOAc로 희석시켰다. 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하였다. 생성되는 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 0%→10% EtOAc/헥산을 이용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 요망되는 생성물 S4-12 (194 mg, 99%, 단일한 거울상이성질체 A)를 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00169
Figure 112021097684540-pat00170
화합물 S4-13-1을 S4-12 (단일한 거울상이성질체 A) 및 N-디알릴 에논 S1-9-2로부터 일반적인 절차 A를 이용하여 98% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00171
Figure 112021097684540-pat00172
화합물 S4-13-4를 라세미 S4-12 및 N-메틸에틸 에논 S1-9-1로부터 일반적인 절차 A를 이용하여 79% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00173
Figure 112021097684540-pat00174
화합물 S4-13-5를 라세미 S4-12 및 N-디에틸 에논 S1-9-3으로부터 일반적인 절차 A를 이용하여 64% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00175
Figure 112021097684540-pat00176
화합물 S4-13-6을 S4-12 (단일한 부분입체이성질체 A) 및 아제티디닐 에논 S2-7-1로부터 일반적인 절차 A를 이용하여 33% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00177
Figure 112021097684540-pat00178
화합물 S4-13-7을 S4-12 (단일한 부분입체이성질체 A) 및 피롤리디닐 에논 S2-7-2로부터 일반적인 절차 A를 이용하여 60% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00179
Figure 112021097684540-pat00180
화합물 S13-2를 화합물 S4-13-1로부터 일반적인 절차 B를 이용하여 88% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00181
Figure 112021097684540-pat00182
화합물 S4-13-3-1을 화합물 S4-13-2로부터 일반적인 절차 D-2를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00183
Figure 112021097684540-pat00184
화합물 S4-14-1를 화합물 S4-13-2로부터 일반적인 절차 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00185
Figure 112021097684540-pat00186
화합물 S4-14-2를 화합물 S4-13-2로부터 일반적인 절차 D-1 (아세트알데하이드 이용) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00187
Figure 112021097684540-pat00188
화합물 S4-14-3을 화합물 S4-13-2로부터 일반적인 절차 D-1 (프로피온알데하이드 이용) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00189
Figure 112021097684540-pat00190
화합물 S4-14-4를 화합물 S4-13-2로부터 일반적인 절차 D-1 (아세톤 이용) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00191
Figure 112021097684540-pat00192
화합물 S4-14-5-A를 화합물 S4-13-2로부터 일반적인 절차 D-1 (아세트알데하이드 다음에 포름알데하이드로 2회) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00193
Figure 112021097684540-pat00194
화합물 S4-14-5-B를 화합물 S4-13-4로부터 일반적인 절차 C를 이용하여 제조하고 화합물 S4-14-5-A로부터 분취용 HPLC에 의해 분리시켰다.
Figure 112021097684540-pat00195
Figure 112021097684540-pat00196
화합물 S4-14-7을 화합물 S4-13-2로부터 일반적인 절차 D-1 (프로피온알데하이드 다음에 포름알데하이드로 2회) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00197
Figure 112021097684540-pat00198
화합물 S4-14-8을 화합물 S4-13-2로부터 일반적인 절차 D-1 (프로피온알데하이드 다음에 아세트알데하이드로 2회) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00199
Figure 112021097684540-pat00200
화합물 S4-14-9를 화합물 S4-13-2로부터 일반적인 절차 D-1 (과도한 프로피온알데하이드 이용) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00201
Figure 112021097684540-pat00202
화합물 S4-14-10을 화합물 S4-13-2로부터 일반적인 절차 D-1 (아세톤 다음에 포름알데하이드로 2회) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00203
Figure 112021097684540-pat00204
화합물 S4-14-11을 화합물 S4-13-2로부터 일반적인 절차 D-1 (아세톤 다음에 아세트알데하이드로 2회) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00205
Figure 112021097684540-pat00206
화합물 S4-14-12를 화합물 S4-13-3-1로부터 일반적인 절차 D-1 (포름알데하이드 이용) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00207
Figure 112021097684540-pat00208
화합물 S4-14-13을 화합물 S4-13-3-1로부터 일반적인 절차 D-1 (아세트알데하이드 이용) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00209
Figure 112021097684540-pat00210
화합물 S4-14-14-A를 화합물 S4-13-2로부터 일반적인 절차 D-1 (과도한 아세트알데하이드 이용) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00211
Figure 112021097684540-pat00212
화합물 S4-14-14-B를 화합물 S4-13-5로부터 일반적인 절차 C를 이용하여 제조하고 화합물 S4-14-14로부터 분취용 HPLC에 의해 분리시켰다.
Figure 112021097684540-pat00213
Figure 112021097684540-pat00214
화합물 S4-14-16을 화합물 S4-13-2로부터 일반적인 절차 D-1 (3-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-1-프로파날 이용) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00215
Figure 112021097684540-pat00216
화합물 S4-14-17을 화합물 S4-13-6으로부터 일반적인 절차 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00217
Figure 112021097684540-pat00218
화합물 S4-14-18을 화합물 S4-13-7로부터 일반적인 절차 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00219
도식 5
Figure 112021097684540-pat00220
다음 화합물을 도식 5에 따라 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00221
농축된 H2SO4 (2 mL) 중 HNO3 (68-70%, 0.56 mL, 8.57 mmol, 1.05 eq)의 용액을 농축된 H2SO4 (20 mL) 중 화합물 S4-4-a (2.00 g, 8.16 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 얼음 (~200 mL) 위에 부었다. 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고 (2 x 50 mL), 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 S5-1을 오렌지색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00222
Figure 112021097684540-pat00223
화합물 S5-1을 디클로로메탄 (16 mL)에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.85 mL, 9.79 mmol, 1.2 eq)를 첨가한 후에, 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 농축시키고, 고진공하에 추가로 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (16 mL)에 재용해시켰다. 페놀 (0.92 g, 9.79 mmol, 1.2 eq), 트리에틸아민 (2.84 mL, 20.40 mmol, 2.5 eq), 및 DMAP (100 mg, 0.82 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시키고, 1 N HCl 수용액 (50 mL), 염수 (50 mL), 1 N NaOH 수용액 (50 mL)에 이어 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 요망되는 생성물 S5-2를 담황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00224
Figure 112021097684540-pat00225
디클로로메탄 중 BBr3 (1.0 M, 8.16 mL, 8.16 mmol, 1.0 eq)의 용액을 디클로로메탄 (32 mL) 중 화합물 S5-2의 용액에 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨 다음 50분 후에 0℃로 가온되게 하고, 그 온도에서 10분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화수용액 (50 mL)에 붓고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL 다음에 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 S5-3 (2.20 g)을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00226
Figure 112021097684540-pat00227
벤질브로마이드 (0.78 mL, 6.56 mmol, 1.05 eq) 및 K2CO3 분말 (1.73 g, 12.50 mmol, 2.0 eq)을 아세톤 (12 mL) 중 화합물 S5-3 (2.20 g, 6.25 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형물을 여과시키고 EtOAc (30 mL)로 추가로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (2-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물 S5-4를 백색 고형물 (1.68 g, 4단계에 걸쳐 47%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00228
Figure 112021097684540-pat00229
아연 가루 (12.1 g, 186 mmol)를 THF (70 mL) 및 아세트산(20 mL) 중 화합물 S5-4 (8.24 g, 18.6 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 (EtOAc 세척), 여액을 감압하에 농축시켰다. 물질을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 (포화 수용액, 3 x) 및 염수 (1 x)로 세척하였다. EtOAc 층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7.30 g (95%)의 미정제 아닐린 S5-4-a를 진한 오일로서 수득하였다.
미정제 아닐린 중간체 S5-4-a (4.52 mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.94 mL, 22.6 mmol, 5 eq) 및 알릴브로마이드 (1.62 mL, 18.1 mmol, 4 eq)의 DMF (15 mL) 용액을 밀봉된 튜브에서 90℃로 4시간 동안 가열시키고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석시켰다. 유기상을 물 (50 mLx2) 및 NH4Cl 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 화합물 S5-5를 수득하였다: MS (ESI) m/z 492.04, 494.04 (M+H). 이러한 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 이용하였다.
Figure 112021097684540-pat00230
헥산 중 n-BuLi (4.22 mL, 2.5 M, 1.2 eq)의 용액을 THF (30 mL) 중 화합물 S5-5 (4.33 g, 8.8 mmol, 1 eq)의 용액에 -78℃에서 N2 대기하에 적가하였다. 생성되는 적색 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반시킨 다음 DMF (2.04 mL, 3 eq)를 적가하였다. 반응물을 1시간 후에 서서히 0℃로 가온시켰다. NH4Cl 포화수용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (5% 내지 15%, EtOAc/헥산)에 의해 잔류물을 정제시켜 화합물 S5-6 (1.92 g, 50%)을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00231
Figure 112021097684540-pat00232
화합물 S5-6 (577 mg, 1.31 mmol, 1 eq)을 6 mL의 건조 DMF에 용해시켰다. 사르코신 (202 mg, 1.5 eq) 를 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 이것이 균질한 암황색 용액이 될 때까지 4시간 동안 80℃로 가열시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 농축시켜 화합물 S5-7 (727 mg, 미정제)을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00233
Figure 112021097684540-pat00234
6 mL 건조 DCM 중 화합물 S5-7 (727 mg, 미정제 1.3 mmol, 1 eq)의 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (75 mg, 0.05 eq) 및 1,3-디메틸바르비투르산 (609 mg, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 25 mL의 NaHCO3 포화수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출시켰다 (25 mL x 3). 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 아닐린 중간체 S5-7-a (미정제)를 수득하였다: MS (ESI) m/z 429.10 (M+H).
포름알데하이드 (290 μL, 37% 수용액, 3 eq), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (551 mg, 2 eq), 및 아세트산(223 μL, 3 eq)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 S5-7-a의 용액에 25℃에서 연속하여 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액 (15 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 10 mL). 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (15% 내지 50%, EtOAc/헥산)에 의해 잔류물을 정제시켜 화합물 S5-8-1 (441 mg, 3단계에 걸쳐 41%)을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00235
Figure 112021097684540-pat00236
화합물 S5-9-5를 S5-8-1 및 N-디알릴 에논 S1-9-2로부터 일반적인 절차 A를 이용하여 50% 수율로 제조하였다. S5-9-5 (부분입체이성질체들의 약 1:1 혼합물, 황색 포움):
Figure 112021097684540-pat00237
Figure 112021097684540-pat00238
화합물 S5-9-1을 화합물 S5-9-5로부터 일반적인 절차 B를 이용하여 95% 수율로 제조하였다. S5-9-1 (부분입체이성질체의 혼합물): MS (ESI) m/z 803.48 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00239
화합물 S5-10-1을 화합물 S5-9-1로부터 일반적인 절차 C를 이용하여 제조하고, 2개의 부분입체이성질체를 분취용 HPLC에 의해 분리시켰다.
Figure 112021097684540-pat00240
Figure 112021097684540-pat00241
화합물 S5-10-2를 화합물 S5-9-1로부터 일반적인 절차 D-1 (아세트알데하이드 이용) 및 C를 이용하여 제조하고, 2개의 부분입체이성질체를 분취용 HPLC에 의해 분리시켰다.
Figure 112021097684540-pat00242
Figure 112021097684540-pat00243
화합물 S5-10-3을 화합물 S5-9-1로부터 일반적인 절차 D-1 (아세트알데하이드 다음에 포름알데하이드로 2회) 및 C를 이용하여 제조하고, 2개의 부분입체이성질체를 분취용 HPLC에 의해 분리시켰다.
Figure 112021097684540-pat00244
Figure 112021097684540-pat00245
MeOH (18 mL) 중 S5-8-1 (1.63 g, 3.67 mmol, 1 eq)의 용액에 탄소상 팔라듐 (Degussa, 10 wt%, 161 mg)을 첨가하였다. 수소 대기를 도입시키고, 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 30분 후에, 수소 풍선의 공기를 빼서, 또 다른 부분의 팔라듐 촉매 (50 mg)를 첨가한 후에, 수소 대기를 재도입시켰다. 추가 시간 후에, 반응 혼합물을 작은 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 중간체 S5-8-2를 수득하였다. 디클로로메탄 (20 mL) 중 상기 미정제 오일 S5-8-2의 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트 (890 mg, 4.08 mmol, 1.1 eq) 및 디메틸아미노피리딘 (54 mg, 0.44 mmol, 0.1 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 50분 후에, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Biotage, 50 g 실리카 겔 컬럼, 디클로로메탄 중 20% 내지 90% 아세토니트릴 구배)를 통해 생성 잔류물을 정제시켜 요망되는 생성물을 함유하는 불순물이 섞인 분획을 제공하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Biotage, 50 g 실리카 겔 컬럼, 디클로로메탄 중 2% 내지 70% 아세토니트릴 구배)를 통한 두 번째 정제에 의해 요망되는 화합물 S5-8-3 (1.57 g, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00246
Figure 112021097684540-pat00247
화합물 S5-9-4를 S5-8-3 및 N-디에틸 에논 S1-9-3으로부터 일반적인 절차 A를 이용하여 75% 수율로 제조하였다. S5-9-4 (황색 포움, 약 1:1 부분입체이성질체): MS (ESI) m/z 869.92 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00248
화합물 S5-10-4를 화합물 S5-9-4로부터 일반적인 절차 C를 이용하여 제조하고, 2개의 부분입체이성질체를 분취용 HPLC에 의해 분리시켰다.
Figure 112021097684540-pat00249
Figure 112021097684540-pat00250
도식 6
Figure 112021097684540-pat00251
다음 화합물을 도식 6에 따라 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00252
화합물 S5-4-a (미정제)를 메틸 아크릴레이트 (10 mL) 및 아세트산(20 mL)에 용해시키고 밀봉된 용기에서 110℃까지 가열시켰다. 밤새 교반시킨 후에, 추가의 메틸 아크릴레이트 (5 mL)를 첨가하고, 110℃에서 밤새 계속 가열하였다. 실온으로 냉각하여, 반응 혼합물을 농축시켰다. 물질을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3 (포화 수용액, 3 x) 및 염수 (1 x)로 세척하였다. EtOAc 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 상응하는 아닐린 중간체를 수득하였다. 이러한 중간체를 CH2Cl2 (100 mL) 및 아세트산(5 mL)에 용해시키고, 포름알데하이드 (37%, 수성, 5 mL)를 첨가하였다. 그 후 Na(OAc)3BH (5.6 g, 26.4 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 켄칭시키고, 층들을 분리시키고, 유기층을 NaHCO3 (포화 수용액, 2 x) 및 염수 (1 x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피 (100 g Biotage 컬럼, 헥산 중 0 내지 12% EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 3.94 g (44%, 3 단계)의 생성물 S6-1을 수득하였다: Rf = 10% EtOAc/헥산 중 0.20:
Figure 112021097684540-pat00253
Figure 112021097684540-pat00254
n-BuLi (2.5 M 용액, 5.2 mL, 13.0 mmol)을 THF (30 mL) 중 S6-1 (3.94 g, 7.69 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 5분 후에, 반응물을 NH4Cl (포화 수용액)로 켄칭시키고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피 (100 g Biotage 컬럼, 헥산 중 5 내지 30% EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 0.854 g (28%)의 생성물 S6-2를 담황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00255
Figure 112021097684540-pat00256
Ti(OEt)4 (3.82 mL, 18.40 mmol)를 톨루엔 (20 mL) 중 화합물 S6-2 (2.46 g, 6.12 mmol) 및 (S)-(-)-t-부틸설핀아미드 (2.23 g, 18.40 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 가열시켰다. 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 (포화 수용액)로 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트 (EtOAc 세척)를 통해 여과시키고, 여액을 NaHCO3 (포화 수용액, 3x) 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피 (100 g Biotage 컬럼, 헥산 중 15 내지 60% EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 1.943 g (63%)의 설핀이민 중간체를 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00257
L-셀렉트라이드 (THF 중 1.0 M 용액, 19.30 mL, 19.30 mmol)를 THF (20 mL) 중 상기 설핀이민 (1.94 g, 3.85 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 켄칭시키고, EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액, 3x) 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피 (50 g Biotage 컬럼, 헥산 중 40 내지 100% EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 1.65 g (85%)의 요망되는 설폰아미드 S6-3 (단일한 부분입체이성질체 A)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00258
Figure 112021097684540-pat00259
상기 설폰아미드 S6-3 (1.65 g, 3.27 mmol)를 HCl (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 4 mL) 및 MeOH (16 mL)에서 교반시켰다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 (25 mL)에 재용해시켰다. Na(OAc)3BH (2.08 g, 9.80 mmol) 및 포름알데하이드 (37% 수용액, 5 mL)를 첨가하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 켄칭시키고, EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액, 3x) 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피 (50 g Biotage 컬럼, 헥산 중 50 내지 100% EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 1.33 g (94%)의 단일한 거울상이성질체 S6-4 (단일한 거울상이성질체 A)를 고형물로서 수득하였다: Rf = 5% MeOH/CH2Cl2 중에서 0.26;
Figure 112021097684540-pat00260
Figure 112021097684540-pat00261
화합물 S6-5-4를 S6-4 및 N-디알릴 에논 S1-9-2로부터 일반적인 절차 A를 이용하여 57% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00262
Figure 112021097684540-pat00263
화합물 S6-5-1을 화합물 S6-5-4로부터 일반적인 절차 B를 이용하여 79% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00264
Figure 112021097684540-pat00265
화합물 S6-6-1을 화합물 S6-5-1로부터 일반적인 절차 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00266
Figure 112021097684540-pat00267
화합물 S6-6-2를 화합물 S6-5-1로부터 일반적인 절차 D-1 (아세트알데하이드 이용) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00268
Figure 112021097684540-pat00269
화합물 S6-6-3은 화합물 S6-5-1로부터 일반적인 절차 D-1 (아세트알데하이드 다음에 포름알데하이드로 2회) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00270
도식 7
Figure 112021097684540-pat00271
다음 화합물을 도식 7에 따라 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00272
메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 p-트리플루오로메톡시아니솔 (S7-1, 19.20 g, 0.10 mol, 1 eq)에 0℃에서 황산 (17.86 mL) 중 질산 (14.29 mL, 69%, 0.22 mol, 2.2 eq)의 미리-냉각된 (0℃) 용액을 15분 내에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 실온까지 밤새 교반하였다. 수성층을 제거하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조한 상태로 농축시켜 요망되는 화합물 S7-2를 연한 액체 (24.20 g, 정량적)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00273
Figure 112021097684540-pat00274
THF (600 mL) 중 화합물 S7-2 (0.10 mol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 물 (400 mL) 중 Na2S2O4 (102.4 g, 85%, 0.50 mol, 5 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 유기층을 수집하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. EtOAc (200 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 수집하였다. HCl 수용액 (150 mL, 2 N) 및 메탄올 (150 mL)을 고형물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, NaOH 수용액 (6 N)으로 중화시키고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 앞서 저장한 EtOAc 여액과 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조한 상태로 농축시켜 요망되는 생성물 S7-3을 진한 황색 액체 (16.69 g, 81%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00275
Figure 112021097684540-pat00276
메틸렌 클로라이드 (250 mL) 중 화합물 S7-3 (16.69 g, 0.081 mol, 1 eq)에 0℃에서 피리딘-HBr3 (31.09 g, 0.097 mol, 1.2 eq)을 소부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, Na2S2O3 수용액 (1 M, 100 mL x 3) 및 염수 (100 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 0% 내지 20% EtOAc/헥산을 이용한 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S7-4를 연한 액체 (21.30 g, 92%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00277
Figure 112021097684540-pat00278
디옥산 (70 mL) 및 HCl 수용액 (70 mL, 8.5 N) 중 화합물 S7-4 (19.84 g, 69.58 mmol, 1 eq)에 0℃에서 물 (28 mL) 중 NaNO2 (5.26 g, 76.23 mmol, 1.1 eq)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 물 (140 mL) 중 KI (115.50 g, 0.70 mol, 10 eq)의 교반된 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다 (가스 방출!). 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시키고, EtOAc로 추출하였다 (200 mL x 1, 50 mL x 2). 추출물을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 재용해시켰다. 용액을 Na2SO3 수용액 (2 M, 100 mL x 2), 중탄산나트륨 수용액 (100 mL x 1), 염수 (100 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 0% 내지 5% EtOAc/헥산을 이용한 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 요망되는 화합물 S7-5를 무색 액체 (19.80 g, 72%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00279
Figure 112021097684540-pat00280
THF (100 mL) 중 화합물 S7-5 (18.80 g, 47.36 mmol, 1 eq)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, iPrMgCl-LiCl (43.72 mL, THF 중 1.3 M, 56.84 mmol, 1.2 eq)을 30분내에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 건조 이산화탄소를 반응 혼합물을 통해 -78℃에서 30분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 실온까지 2시간 동안 교반시키고, HCl 수용액 (1 N, 100 mL)을 첨가하고, 농축시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 4). 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조한 상태로 농축시켜 요망되는 생성물 S7-6을 연한 고형물 (15.37 g, 정량적)로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 312.9 (M-H).
Figure 112021097684540-pat00281
메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 화합물 S7-6 (미정제, 47.36 mmol, 1 eq)에 0℃에서 DMF (0.10 mL, 1.30 mmol, 0.027 eq) 및 옥살릴 클로라이드 (19.64 mL, 122.00 mmol, 2.5 eq)를 적가하였다 (가스 방출). 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 건조한 상태로 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)에 재용해시켰다. 페놀 (5.51 g, 58.55 mmol, 1.2 eq), DIEA (12.67 mL, 72.74 mmol, 1.5 eq), 및 DMAP (0.60 g, 4.91 mmol, 0.10 eq)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시켰다. 용액을 중탄산나트륨 포화수용액 (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조한 상태로 농축시켰다. 0% 내지 20% EtOAc/헥산을 이용한 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S7-7을 무색 오일 (17.00 g, 90%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00282
Figure 112021097684540-pat00283
s-Bu2NH (14.64 mL, 84.85 mmol, 2 eq) 및 Et3N-HCl (146 mg, 1.06 mmol, 0.025 eq)을 무수 THF (150 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (34.00 mL, 헥산 중 2.5 M, 85.00 mmol, 2 eq)을 적가시켰다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, -78℃로 재냉각시켰다. TMEDA (12.75 mL, 85.00 mmol, 2 eq)를 첨가한 다음, THF (100 mL) 중 화합물 S7-7 (16.61 g, 42.47 mmol, 1 eq)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 요오드화메틸 (18.50 mL, 0.30 mol, 7 eq)을 1분에 걸쳐 신속하게 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 실온까지 2시간 동안 교반하고, 암모늄 클로라이드 포화수용액 (200 mL)을 첨가하고, 농축시켰다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 0% 내지 10% EtOAc/헥산을 이용한 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S7-8을 연한 오일 (11.76 g, 69%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00284
Figure 112021097684540-pat00285
메틸렌 클로라이드 (60 mL) 중 화합물 S7-8 (12.26 g, 30.26 mmol, 1 eq)에 -78℃에서 BBr3 (33.30 mL, 메틸렌 클로라이드 중 1.0 M, 33.30 mmol, 1.1 eq)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 0℃까지 1시간 동안 교반시켰다. 중탄산나트륨 포화수용액 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (50 mL x 4). 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 미정제 페놀 중간체 S7-8-a를 연한 오일 (12.00 g, 정량적)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00286
상기 미정제 페놀 S7-8-a (30.26 mmol, 1 eq)을 DMF (30 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (8.35 g, 60.50 mmol, 2 eq) 및 벤질브로마이드 (4.31 mL, 36.28 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, EtOAc (300 mL)로 희석시키고, 물 (600 mL x 1, 100 mL x 1) 및 염수 (100 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 0% 내지 10% EtOAc/헥산을 이용한 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S7-9를 백색 고형물 (13.20 g, 2단계에 걸쳐 91%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00287
Figure 112021097684540-pat00288
THF 중 화합물 S7-9 (4.81 g, 10.00 mmol, 1 eq)에 0℃에서 iPrMgCl-LiCl (11.54 mL, THF 중 1.3 M, 15.00 mmol, 1.5 eq)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, -78℃로 냉각시켰다. N-Boc 피롤리디논 (3.41 mL, 20.00 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 교반시키며 1시간에 걸쳐 -78℃에서 실온으로 가온시켰다. 암모늄 클로라이드 포화수용액 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 1, 50 mL x 2). 합한 EtOAc 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 0-15% EtOAc/헥산을 이용한 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S7-10을 백색 고형물 (3.20 g, 56%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00289
Figure 112021097684540-pat00290
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 화합물 S7-10 (3.25 g, 5.53 mmol, 1 eq)에 0℃에서 TFA-메틸렌 클로라이드 (10 mL, 1:1, v/v)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 감압하에 건조한 상태로 농축시켰다. 중탄산나트륨 포화수용액 (100 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (50 mL x 4). 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 사이클릭 이민 중간체를 연한 오일 (2.73 g)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00291
상기 중간체를 메탄올 (40 mL)에 재용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 소듐 보로하이드라이드 (1.05 g, 27.76 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 추가의 소듐 보로하이드라이드 (1.00 g x 2)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. pH = 2-3이 될 때까지 HCl 수용액 (2 N)을 첨가하였다. 중탄산나트륨 포화수용액 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (50 mL x 4). 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 S7-11을 연한 오일 (2.71 g, 미정제)로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 472.1 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00292
DCM (3 mL) 중 화합물 S7-11 (이전 단계의 미정제 생성물, 0.87 mmol, 1 eq)의 용액에 PhCHO (106 μL, 1.044 mmol, 1.2 eq), HOAc (100 μL, 1.74 mmol, 2.0 eq) 및 STAB (369 mg, 1.74 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 25분 동안 교반시켰다. 그 후 NaHCO3 포화수용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (20 mL 다음에 10 mL). 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고. 감압하에 농축시켰다. 2%→10% EtOAc/헥산을 이용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S7-12 (272 mg, 3단계에 걸쳐 56%)를 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00293
Figure 112021097684540-pat00294
화합물 S7-13-4를 S7-12 및 N-디알릴 에논 S1-9-2로부터 일반적인 절차 A를 이용하여 88% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00295
Figure 112021097684540-pat00296
화합물 S7-13-1을 화합물 S7-13-4로부터 일반적인 절차 B를 이용하여 제조하고, 2개의 부분입체이성질체를 C-18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC에 의해 분리시켰다.
Figure 112021097684540-pat00297
Figure 112021097684540-pat00298
화합물 S7-14-1-A 및 S7-14-1-B는 각기 상응하는 화합물 S7-13-1-A 및 S7-13-1-B로부터 일반적인 절차 C를 이용하여 제조되었다.
Figure 112021097684540-pat00299
Figure 112021097684540-pat00300
화합물 S7-14-2-A를 화합물 S7-13-1-A로부터 일반적인 절차 D-1 (아세트알데하이드 이용) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00301
Figure 112021097684540-pat00302
화합물 S7-14-3-A를 화합물 S7-13-1-A로부터 일반적인 절차 D-1 (아세트알데하이드 다음에 포름알데하이드로 2회) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00303
도식 8
Figure 112021097684540-pat00304
다음 화합물을 도식 8에 따라 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00305
THF (5 mL) 중 브로마이드 S7-9 (500 mg, 1.04 mmol, 1 eq)의 용액에 Turbo Grignard 용액 (THF 중 1.3 M, 1.04 mL, 1.35 mmol, 1.3 eq)을 약 -3℃에서 적가하였다. 생성되는 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, -78℃로 냉각시켰다. THF (0.6 mL) 중 DMF (160 μL, 2.08 mmol, 2.0 eq)의 용액을 -73℃ 미만에서 적가시켰다. 생성되는 반응 혼합물이 1시간 40분에 걸쳐 실온까지 서서히 가온되게 하였다. NH4Cl 포화수용액을 첨가하고, 생성되는 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL). 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물 S8-1 (503 mg), MS (ESI) m/z 429.16 (M-H)을 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 이용하였다.
Figure 112021097684540-pat00306
DCE (2 mL) 중 상기 미정제 생성물 S8-1 (260 mg, 0.537 mmol, 1 eq)의 용액에 피롤리딘 (67 μL, 0.806 mmol, 1.5 eq), HOAc (92 μL, 1.61 mmol, 3.0 eq) 및 STAB (228 mg, 1.07 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 NaHCO3 포화수용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (3×15 mL). 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 1%→30% EtOAc/헥산을 이용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 요망되는 생성물 S8-2 (236 mg, 2단계에 걸쳐 90%)을 백색 고형물로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 486.27 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00307
화합물 S8-3-4를 S8-2 및 N-디알릴 에논 S1-9-2로부터 일반적인 절차 A를 이용하여 89% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00308
Figure 112021097684540-pat00309
화합물 S8-3-1을 화합물 S8-3-4로부터 일반적인 절차 B를 이용하여 86% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00310
Figure 112021097684540-pat00311
화합물 S8-4-1을 화합물 S8-3-1로부터 일반적인 절차 E를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00312
Figure 112021097684540-pat00313
화합물 S8-4-2를 화합물 S8-4-1로부터 일반적인 절차 D-1 (아세트알데하이드 이용) 및 E를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00314
Figure 112021097684540-pat00315
화합물 S8-4-3을 화합물 S8-4-1로부터 일반적인 절차 D (아세트알데하이드 다음에 포름알데하이드로 2회) 및 E를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00316
도식 9
Figure 112021097684540-pat00317
다음 화합물을 도식 9에 따라 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00318
THF 중 디이소프로필아민 (36 μL, 0.25 mmol, 2.5 eq)에 -78℃에서 n-BuLi (0.16 mL, 1.6 M/헥산, 0.25 mmol, 2.5 eq)을 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 10분 동안 교반시키고, -78℃로 냉각시켰다. TMEDA (39 μL, 0.26 mmol, 2.6 eq)를 첨가하고, 이어서 화합물 S9-1 (133 mg, 0.25 mmol, 2.5 eq, WO2010126607)의 THF 용액 (3 mL)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 화합물 S2-7-1 (45 mg, 0.10 mmol, 1 eq, 4R4'RN = 아제티디닐, 2 mL THF에서)을 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 0℃로 1시간 동안 교반시키고, 중탄산나트륨 포화수용액 (50 mL)을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). EtOAc 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 0%-8% EtOAc-헥산을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 요망되는 생성물 S9-2-1을 황색 고형물 (43 mg, 51%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00319
Figure 112021097684540-pat00320
폴리프로필렌 바이알 중의 화합물 S9-2-1 (43 mg, 0.046 mmol)의 THF 용액 (1.5 mL)에 48% HF 수용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 교반하면서 K2HPO4 수용액 (20 mL 물 중 5 g)에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). EtOAc 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 화합물 S9-3-1을 오렌지색 고형물로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 818.5 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00321
화합물 S9-3-1 (0.046 mmol, 1 eq)을 메탄올-디옥산 (4 mL, 7:1, v/v)에 용해시켰다. HCl (1 mL, 메탄올 중 0.5 N) 및 10% Pd-C (11 mg, 0.005 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 퍼징시키고, 수소 대기하에 (1 atm) 2시간 동안 교반시켰다. 촉매를 셀라이트 패드로 여과하고, 메탄올로 세척하였다 (2 mL x 3). 여액을 농축시켰다. 잔류물을 0%-35% 아세토니트릴-0.05 N HCl 수용액을 이용하여 PolymerX 컬럼 상에서 분취용 HPLC에 의해 20분에 걸쳐 정제시켜 요망되는 화합물 S9-4-1을 황색 고형물 (15 mg, 61%)로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 460.2 (M+H). 샘플은 소량의 개환 생성물 S9-4-3을 함유하였다: MS (ESI) m/z 496.3 (M+H).
Figure 112021097684540-pat00322
화합물 S9-4-1 (15 mg, 0.028 mmol, 1 eq)을 아세토니트릴-DMPU (1 mL, 1:3, v/v)에 용해시켰다. 피롤리디닐아세틸 클로라이드 (6 mg, HCl 염, 0.032 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 빠르게 교반하면서 디틸 에테르 (50 mL)에 첨가하였다. 작은 셀라이트 패드 상에 침전물을 수집하고, 디틸 에테르 (5 mL x 4)로 더 세척하고, 메탄올로 용리시켰다 (5 mL x 3). 메탄올 용리제를 수집하고, 농축시켰다. 잔류물을 0%-35% 아세토니트릴-0.05 N HCl 수용액을 이용하여 PolymerX 컬럼 상에서 분취용 HPLC에 의해 20분에 걸쳐 정제시켜 요망되는 생성물 S9-5-1을 황색 고형물 (5 mg, 비스-HCl 염, 31%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00323
Figure 112021097684540-pat00324
화합물 S9-5-3을 화합물 S9-5-1의 제법으로부터 황색 고형물 (2 mg, 비스-HCl 염)로서 분리시켰다:
Figure 112021097684540-pat00325
Figure 112021097684540-pat00326
유사한 절차를 이용하여, 화합물 S9-5-2를 D-고리 전구체 S9-1 및 에논 S2-7-2로부터 황색 고형물 (비스-HCl 염)로서 제조하였다:
Figure 112021097684540-pat00327
다음 화합물을 충분히 어셈블링된 D-고리 전구체 및 N-디-알릴 에논 S1-9-2로부터 일반적인 절차 A, B, D-1, 및 E를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00328
Figure 112021097684540-pat00329
Figure 112021097684540-pat00330
Figure 112021097684540-pat00331
Figure 112021097684540-pat00332
Figure 112021097684540-pat00333
도식 10
Figure 112021097684540-pat00334
다음 화합물을 도식 10에 따라 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00335
화합물 S10-2를 S10-1 (WO 2010129057호를 포함하는 문헌 절차를 이용하여 제조됨)로부터 S4-12의 제조에 이용된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112021097684540-pat00336
Figure 112021097684540-pat00337
화합물 S10-3-4를 S10-2 및 N-디알릴 에논 S1-9-2로부터 일반적인 절차 A를 이용하여 68% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00338
Figure 112021097684540-pat00339
화합물 S10-3-1을 화합물 S10-3-4로부터 일반적인 절차 B를 이용하여 78% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00340
Figure 112021097684540-pat00341
화합물 S10-4-1을 화합물 S10-3-1로부터 일반적인 절차 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00342
Figure 112021097684540-pat00343
화합물 S10-4-2를 화합물 S10-3-1로부터 일반적인 절차 D-1 (아세트알데하이드 이용) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00344
Figure 112021097684540-pat00345
화합물 S10-4-3을 화합물 S10-3-1로부터 일반적인 절차 D-1 (아세트알데하이드 다음에 포름알데하이드로 2회) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00346
도식 11
Figure 112021097684540-pat00347
다음 화합물을 도식 11에 따라 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00348
화합물 S11-2-4를 S11-1 (WO 2011123536호를 포함하는 문헌 절차에 따라 제조됨) 및 N-디알릴 에논 S1-9-2로부터 일반적인 절차 A를 이용하여 71% 수율로 합성하였다.
Figure 112021097684540-pat00349
Figure 112021097684540-pat00350
화합물 S11-2-1을 화합물 S11-2-4로부터 일반적인 절차 B를 이용하여 44% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00351
Figure 112021097684540-pat00352
화합물 S11-3-1을 화합물 S11-2-1로부터 일반적인 절차 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00353
Figure 112021097684540-pat00354
화합물 S11-3-2를 화합물 S11-2-1로부터 일반적인 절차 D-1 (아세트알데하이드 이용) 및 C를 이용하여 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00355
Figure 112021097684540-pat00356
화합물 S11-3-3을 일반적인 절차 D-1(아세트알데하이드 다음에 포름알데하이드로 2회) 및 C를 이용하여 화합물 S11-2-1로부터 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00357
도식 12
Figure 112021097684540-pat00358
다음 화합물을 도식 12에 따라서 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00359
실온의 톨루엔(20 mL) 중의 페놀 S7-8-a(5.20 mmol, 1 eq, TFA/아니솔에 의한 2.50 g의 상응하는 벤질 에테르의 처리로부터 얻음, 분리 불가능한 불순물 함유, 약 75% 순도)에 NaH(0.83 g, 20.80 mmol, 광유 중 60%, 4 eq)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 요오드(5.28 g, 20.80 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc(200 mL)로 희석시키고, 1 N HCl 수용액(100 mL x 1), 5% Na2S2O3 수용액(100 mL x 2), 및 염수(100 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물 S12-1을 페일유(pale oil)로서 수득하였다: Rf 0.45(10% EtOAc/헥산); MS(ESI) m/z 514.8(M-H).
Figure 112021097684540-pat00360
실온의 DMF(10 mL) 중의 상기 미정제 페놀 S12-1(5.20 mmol, 1 eq)에 탄산칼륨(1.44 g, 10.44 mmol, 2 eq) 및 벤질 브로마이드(0.74 mL, 6.23 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시키고, EtOAc(200 mL)로 희석시키고, 물(200 mL x 1, 100 mL x 1) 및 염수(50 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 0-3% EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 요망되는 생성물 S12-2를 페일유(3.48 g)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00361
Figure 112021097684540-pat00362
화합물 S12-2(5.20 mmol, 90% 순도)에 탄산세슘(2.54 g, 7.80 mmol, 1.5 eq), BocNH2(0.67 g, 5.70 mmol, 1.1 eq), 잔트포스(Xantphos)(1.20 g, 2.07 mmol, 0.4 eq), Pd(OAc)2(224 mg, 1.00 mmol, 0.2 eq), 및 무수 디옥산(10 mL)을 첨가하였다. 질소 가스를 혼합물을 통해서 5 분 동안 버블링시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 격렬하게 교반하면서 80℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물(100 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(100 mL x 1, 50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 0-15% EtOAc/헥산에 의한 실시카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 요망되는 생성물 S12-3을 백색 고형물(0.87 g, 28% 전체 수율)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00363
Figure 112021097684540-pat00364
-78 ℃의 무수 THF(6 mL) 중의 화합물 S12-3(0.68 g, 1.14 mmol, 1 eq)에 PhLi(0.95 mL, 1.80 M/nBu2O, 1.71 mmol, 1.5 eq)을 1 분에 걸쳐서 적가하였다. -78 ℃에서 10 분 동안 교반한 후에, nBuLi(0.86 mL, 1.60 M/헥산, 1.38 mmol, 1.2 eq)을 2분에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 5 분 동안 교반시켰다. 무수 DMF(0.26 mL, 3.36 mmol, 3 eq)를 적가하였다. 반응물을 -78 ℃ 내지 0 ℃에서 1 시간에 걸쳐서 교반시키고, 중탄산나트륨 포화수용액(50 mL)으로 켄칭(quenching)시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 0-15% EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 요망되는 생성물 S12-4를 페일 고형물(232 mg, 37%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00365
주: PhLi 및 n-BuLi의 감소된 양의 사용이 생성물 수율을 효능적으로 증가시킬 수 있다.
Figure 112021097684540-pat00366
실온의 무수 DMF(2 mL) 중의 화합물 S12-4(232 mg, 0.43 mmol, 1 eq)에 NaH(21 mg, 광유 중 60%, 0.52 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후에, 알릴 브로마이드(56 μL, 0.64 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물(50 mL x 2) 및 염수(50 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 0-8% EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 요망되는 생성물 S12-5을 페일유(206 mg, 82%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00367
Figure 112021097684540-pat00368
DMF(2 mL) 중의 화합물 S12-5(206 mg, 0.35 mmol)에 N-메틸 글리신(47 mg, 0.53 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화수용액(50 mL x 2) 및 염수(50 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 0-15% EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 요망되는 생성물 S12-6-1을 백색 포말(190 mg, 89%)로서 수득하였다: Rf 0.50(10% EtOAc/헥산): 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 다양한 회전이성질체 및/또는 이형태체의 존재로 인한 광역 및 복잡: MS(ESI) m/z 613.3(M+H).
Figure 112021097684540-pat00369
화합물 S12-6-2를 S12-5 및 N-벤질 글리신으로부터 유사하게 제조하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 다양한 회전이성질체 및/또는 이형태체의 존재로 인한 광역 및 복잡: MS(ESI) m/z 689.3(M+H).
Figure 112021097684540-pat00370
화합물 S12-7-1을 일반적인 절차 A를 이용하여 S12-6-1 및 N-디알릴 에논 S1-9-2으로부터 제조하고, 두 가지 부분입체이성질체를 분리하였다.
S12-7-1-A(52% 수율, TLC 상의 덜 극성인 부분입체이성질체, 회전이성질체): MS(ESI) m/z 1053.55(M+H).
S12-7-1-B(18% 수율, TLC 상의 더 극성인 부분입체이성질체, 회전이성질체): MS(ESI) m/z 1053.55(M+H).
Figure 112021097684540-pat00371
화합물 S12-7-2를 일반적인 절차 A를 이용하여 S12-6-2 및 N-디알릴 에논 S1-9-2으로부터 제조하고, 두 가지 부분입체이성질체를 분리하였다.
S12-7-2-A(52% 수율, TLC 상의 덜 극성인 부분입체이성질체, 회전이성질체): MS(ESI) m/z 1129.58(M+H).
S12-7-2-B(18% 수율, TLC 상의 더 극성인 부분입체이성질체, 회전이성질체): MS(ESI) m/z 1129.58(M+H).
Figure 112021097684540-pat00372
화합물 S12-7-3-A 및 S12-7-3-B를 일반적인 절차 B를 이용하여 대응하는 화합물 S12-7-1-A 및 S12-7-1-B로부터 개별적으로 제조하였다.
S12-7-3-A(92% 수율, 회전이성질체): MS(ESI) m/z 973.54(M+H).
S12-7-3-B(42% 수율, 회전이성질체): MS(ESI) m/z 973.51(M+H).
Figure 112021097684540-pat00373
화합물 S12-7-4-A 및 S12-7-4-B를 절차 B를 이용하여 대응하는 화합물 S12-7-2-A 및 S12-7-2-B로부터 개별적으로 제조하였다.
S12-7-4-A(54% 수율, 회전이성질체): MS(ESI) m/z 1049.60(M+H).
S12-7-4-B(25% 수율, 회전이성질체): MS(ESI) m/z 1049.61(M+H).
Figure 112021097684540-pat00374
Pd(dba)2(5.6 mg, 0.0097 mmol, 0.1 eq) 및 DPPB(4.1 mg, 0.0097 mmol, 0.1 eq)의 혼합물을 THF(1 mL)에 용해시켰다. 생성되는 반응 용액을 질소 하에 실온에서 10 분 동안 교반시키고, THF(1 mL) 중의 화합물 S12-7-1-A(102 mg, 0.097 mmol, 1 eq) 및 2-메르캅토벤조산(19.4 mg, 0.126 mmol, 1.3 eq)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 오랜지색 반응 용액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 추가의 Pd(dba)2(5.6 mg, 0.0097 mmol, 0.1 eq) 및 DPPB(4.1 mg, 0.0097 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, NaHCO3 포화수용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Sunfire Prep C18 OBD 컬럼을 이용하는 워터스 오토퓨리피케이션 시스템 상의 분취용 역상 HPLC[5 μm, 19 × 50 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 0.1% HCO2H를 함유한 물; 용매 B: 0.1% HCO2H를 함유한 CH3CN; 주입 부피: 3.0 mL(CH3CN); 구배: 10 분에 걸친 A 중의 20→100% B; 질량-유도된 분획 수거]에 의해서 정제하였다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 요망되는 생성물 S12-7-5-A(13.6 mg, 14%, MS(ESI) m/z 1013.51(M+H))를 디-탈알릴화 생성물 S12-7-3-A(23.6 mg) 및 출발물질(61.7 mg)과 함께 수득하였다.
Figure 112021097684540-pat00375
화합물 S12-8-1-A 및 S12-8-1-B를 일반적인 절차 C를 이용하여 대응하는 화합물 S12-7-3-A 및 S12-7-3-B로부터 개별적으로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00376
Figure 112021097684540-pat00377
화합물 S12-8-2-A를 일반적인 절차 D-1(포름알데하이드에 의해서), B 및 C를 이용하여 대응하는 화합물 S12-7-5-A로부터 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00378
Figure 112021097684540-pat00379
Figure 112021097684540-pat00380
화합물 S12-8-3-A 및 S12-8-3-B를 일반적인 절차 D1(아세트알데하이드에 의해서) 및 C를 이용하여 대응하는 화합물 S12-7-3-A 및 S12-7-3-B로부터 개별적으로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00381
Figure 112021097684540-pat00382
화합물 S12-8-4-A를 일반적인 절차 D-1((3차-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데하이드에 의해서) 및 C를 이용하여 화합물 S12-7-3-A로부터 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00383
Figure 112021097684540-pat00384
Figure 112021097684540-pat00385
화합물 S12-8-5-A를 일반적인 절차 D-1(아세트알데하이드 다음에 포름알데하이드로 2회) 및 C를 이용하여 화합물 S12-7-3-A로부터 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00386
Figure 112021097684540-pat00387
화합물 S12-8-6A 및 S12-8-6B를 일반적인 절차 C를 이용하여 대응하는 화합물 S12-7-4-A 및 S12-7-4-B로부터 개별적으로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00388
Figure 112021097684540-pat00389
Figure 112021097684540-pat00390
화합물 S12-8-7-A를 일반적인 절차 D-1(아세트알데하이드에 의해서) 및 C를 이용하여 화합물 S12-7-4-A로부터 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00391
Figure 112021097684540-pat00392
화합물 S12-8-8-A를 일반적인 절차 D-1(아세트알데하이드 다음에 포름알데하이드로 2회) 및 C를 이용하여 화합물 S12-7-4-A로부터 제조하였다
Figure 112021097684540-pat00393
도식 13
Figure 112021097684540-pat00394
다음 화합물을 도식 13에 따라서 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00395
THF(3 mL) 중의 화합물 S13-1(100 mg, 0.205 mmol, 1.5 eq, 문헌[J. Med. Chem., 2011, 54, 3704]를 포함한 문헌 절차에 따라서 제조됨) 및 에논 S2-7-3(72 mg, 0.136 mmol, 1.0 eq)의 용액에 -78℃에서 주사기를 통해서 THF 중의 LDA 용액(~1.2 M, 2.73 mL, 0.34 mmol, 2.5 eq)을 적가하였다. 생성되는 레드 오렌지색(red orange) 용액을 -10℃로 점진적으로 가온시켰다. NH4Cl(20 mL) 포화수용액을 반응에 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM(3×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Sunfire Prep C18 OBD 컬럼을 이용하는 워터스 오토퓨리피케이션 시스템 상의 분취용 역상 HPLC[5 μm, 19 × 50 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 0.1% HCO2H를 함유한 H2O; 용매 B: 0.1% HCO2H를 함유한 CH3CN; 주입 부피: 3.0 mL(CH3CN); 구배: 8 분에 걸친 A 중의 85→100% B; 질량-유도된 분획 수거]에 의해서 정제하였다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 수거하고, 농축시켜 요망되는 생성물 S13-2(52.8 mg, 42%, 황색 고형물)를 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00396
Figure 112021097684540-pat00397
디-n-부틸 에테르(1.03 M, 112 μL, 0.115 mmol, 2.0 eq) 중의 페닐리튬의 용액을 -78℃에서 테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 화합물 S13-2(52.8 mg, 0.058 mmol, 1.0 eq)의 용액에 적가하여 적색 용액을 형성시켰다. 5 분 후에, 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액(1.84 M, 47 μL, 0.086 mmol, 1.5 eq)을 -78℃에서 적가한 다음에, 1 분 후에, N,N-디메틸포름아미드(22 μL, 0.288 mmol, 5.0 eq)를 적가하였다. 진홍색 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 염화암모늄 포화수용액(10 mL)을 -78℃에서 적가한 다음에, 인산칼륨 완충 포화수용액(pH 7.0, 0.2 M, 10 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시켜고, 이어서, 디클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 합한 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 Sunfire Prep C18 OBD 컬럼을 이용하는 워터스 오토퓨리피케이션 시스템 상의 분취용 역상 HPLC[5 μm, 19×50 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 0.1% HCO2H를 함유하는 H2O; 용매 B: 0.1% HCO2H를 함유하는 CH3CN; 구배: 10 분에 걸친 A 중의 90→95% B, 이어서, 5 분 동안의 100% B; 질량-유도된 분획 수거]에 의해서 정제하였다. 요망되는 MW를 지니는 분획을 수거하고, 농축시켜 요망되는 생성물 S13-3(28.3 mg, 57 %)을 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00398
Figure 112021097684540-pat00399
환원 아민화를 위한 일반적인 절차 F. 아제티딘(3.2 μL, 0.048 mmol, 3.0 eq), 아세트산(3 μL, 0.048 mmol, 3.0 eq) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(6.8 mg, 0.032 mmol, 2.0 eq)를 실온에서 1,2-디클로로에탄(1 mL) 중의 알데하이드 S13-3(14 mg, 0.016 mmol, 1.0 eq)의 용액에 순서대로 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액에 부었다. 생성물을 디클로로메탄(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축시켜 중간체 S13-4-1를 수득하였으며, 이를 일반적인 절차 C를 이용하여 달보호시켜 화합물 S13-5-1을 생성시켰다:
Figure 112021097684540-pat00400
Figure 112021097684540-pat00401
화합물 S13-5-2를 일반적인 절차 F(사이클로프로필아민에 의해서) 및 C를 이용하여 알데하이드 S13-3으로부터 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00402
도식 14
Figure 112021097684540-pat00403
다음 화합물을 도식 14에 따라서 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00404
-78 ℃의 메틸렌 클로라이드(19 mL) 중의 S4-5(3.06 g, 9.53 mmol, 1 eq)의 용액에 BBr3(9.53 mL, 1.0 M/CH2Cl2, 9.53 mmol, 1 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 그리고 0 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. NaHCO3 포화수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반시키고, EtOAc(2 회)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 요망되는 생성물 S14-1을 백색 고형물로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다:
Figure 112021097684540-pat00405
Figure 112021097684540-pat00406
아세톤(19 mL) 중의 S14-1(9.53 mmol, 1 eq)의 용액에 K2CO3(2.63 g, 15.00 mmol, 1.5 eq) 및 BnBr(1.19 mL, 10.00 mmol, 1.05 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 셀라이트 패드를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켰다. 0%-5% EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 요망되는 생성물 S14-2를 백색 고형물(3.61 g, 2 단계에 걸친 96%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00407
Figure 112021097684540-pat00408
압력 바이알에 화합물 S14-2(852 mg, 2.14 mmol, 1 eq), N-Boc-2-피롤보론산(543 mg, 2.57 mmol, 1.2 eq), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(88 mg, 0.11 mmol, 0.05 eq), 및 탄산나트륨(1.14 g, 10.7 mmol, 5 eq)을 충전시켰다. 그러한 바이알을 간단히 배기시키고, N2로 충진시켰다. 톨루엔(5 mL), 1,4-디옥산(5 mL), 및 H2O(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 오일조(oil bath)에 의해서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 수성 포스페이트 완충액(pH = 7) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. Biotage 플래시 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제는 화합물 S14-3을 무색의 오일(621 mg, 60%)로서 생성시켰다:
Figure 112021097684540-pat00409
Figure 112021097684540-pat00410
화합물 S14-3(621 mg, 1.28 mmol, 1 eq)을 메탄올에 용해시켰다. Pd-C(10% w/w, 186 mg)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 간단히 배기시키고, 수소로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 1 atm H2 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 셀라이트 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 중간체를 백색 포말로서 수득하였다.
상기 중간체를 아세톤(12 mL)에 용해시켰다. K2CO3(350 mg, 2.54 mmol, 2 eq) 및 BnBr(0.16 mL, 1.33 mmol, 1.04 eq)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 셀라이트 패드를 3 개의 분획의 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 농축시켰다. Biotage 플래시 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제는 화합물 S14-4를 무색 오일(504 mg, 81%)로서 생성시켰다:
Figure 112021097684540-pat00411
Figure 112021097684540-pat00412
5 mL의 CH3CN 중의 화합물 S14-4(556 mg, 1.14 mmol, 1 eq)의 용액에 NCS(160 mg, 1.20 mmol, 1.05 eq)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 오일조로 18 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 200 mL CH2Cl2에 현탁시키고, NaOH 수용액(1 N), H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. Biotage 플래시 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제는 화합물 S14-4-a를 백색 고형물(447 mg, 75%)로서 생성시켰다:
Figure 112021097684540-pat00413
Figure 112021097684540-pat00414
화합물 S14-4-a(447 mg, 0.86 mmol)를 HCl/1,4-디옥산(4.0 M, 9 mL)에 현탁시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후에, 휘발물을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, NaHCO3 포화수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. Biotage 플래시 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제는 화합물 S14-5-1을 오프-화이트 고형물(338 mg, 93%)로서 생성시켰다:
Figure 112021097684540-pat00415
Figure 112021097684540-pat00416
Figure 112021097684540-pat00417
DCM(3 mL) 중의 화합물 S14-5-1(100mg, 0.237 mmol, 1eq)의 용액에 벤즈알데하이드(36 μL, 0.356 mmol, 1.5 eq), 아세트산(27 μL, 0.474 mmol, 2.0 eq) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(100 mg, 0.474 mmol, 2.0 eq)을 순서대로 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 디클로로메탄(3 x 15 mL) 내로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 1%→15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 요망되는 생성물 S14-5-2(60 mg, 49%)를 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00418
Figure 112021097684540-pat00419
화합물 S14-6-2를 일반적인 절차 A를 이용하여 S14-5-2 및 N-메틸알릴 에논 S1-9-5으로부터 89% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00420
Figure 112021097684540-pat00421
화합물 S14-6-2-a를 일반적인 절차 B를 이용하여 화합물 S14-6-2로부터 70% 수율로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00422
Figure 112021097684540-pat00423
화합물 S14-8-1을 일반적인 절차 E를 이용하여 화합물 S14-6-2-a로부터 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00424
Figure 112021097684540-pat00425
Figure 112021097684540-pat00426
화합물 S14-8-2를 일반적인 절차 D-1(아세트알데하이드에 의해서) 및 E를 이용하여 화합물 S14-6-2-a로부터 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00427
Figure 112021097684540-pat00428
화합물 S14-6-1을 일반적인 절차 A(2.6 당량의 LDA가 사용됨을 예외로 함)를 이용하여 S14-5-1 및 N-디알릴 에논 S1-9-2으로부터 24% 수율로 제조하였다. S14-6-1(~1:1 부분입체이성질체): MS(ESI) m/z 862.44(M+H).
Figure 112021097684540-pat00429
화합물 S14-7을 일반적인 절차 D-1(아세트알데하이드에 의해서)를 이용하여 화합물 S14-6-1로부터 제조하였다. MS(ESI) m/z 890.52(M+H).
Figure 112021097684540-pat00430
화합물 S14-7-a를 일반적인 절차 B를 이용하여 미정제 화합물 S14-7로부터 2 단계에 걸쳐서 80% 수율로 제조하였다. S14-7-a: MS(ESI) m/z 810.43(M+H).
Figure 112021097684540-pat00431
화합물 S14-7-b를 일반적인 절차 C의 첫 번째 단계에 이어진 Boc 보호를 이용하여 화합물 S14-7-a로부터 제조하였다. 그렇게 얻은 미정제 탈실릴화 생성물(MS(ESI) m/z 696.31(M+H))을 DCM(2 mL)에 용해시켰다. Boc2O(16 mg, 0.072 mmol, 3.0 eq) 및 DMAP(촉매)를 첨가하였다. 생성되는 반응 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 농축시켜 화합물 S14-7-b를 수득하였으며, 이를 하기 수소화 반응을 위해서 직접 사용하였다. S14-7-b: MS(ESI) m/z 796.39(M+H).
Figure 112021097684540-pat00432
화합물 S14-8-3을 일반적인 절차 C의 두 번째 단계에 이어진 HCl/MeOH 처리를 이용하여 화합물 S14-7-b로부터 제조하였다. 그렇게 얻은 미정제 수소화 생성물을 1 M HCl/MeOH(1 mL)에 용해시켰다. 생성되는 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex Polymerx 10 μ RP-γ 100A 컬럼을 이용한 워터스 퓨리피케이션 시스템 상의 분취용 역상 HPLC[10 μm, 150 x 21.20 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 0.05 N HCl/물; 용매 B: CH3CN; 주입 부피: 3.0 mL(0.05 N HCl/물); 구배: 20 분에 걸친 A 중의 0→35% B; 질량-유도된 분획 수거]에 의해서 정제하였다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 화합물 S14-8-3-A(1.07 mg, 먼저 용리되는 생성물) 및 화합물 S14-8-3-B(1.11 mg, 나중에 용리되는 생성물)을 수득하였다.
Figure 112021097684540-pat00433
도식 15
Figure 112021097684540-pat00434
다음 화합물을 도식 15에 따라서 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00435
-78 ℃의 THF(5 mL) 중의 디이소프로필아민(0.57 mL, 4.07 mmol, 1.5 eq)의 용액에 nBuLi(2.54 mL, 헥산 중의 1.6 M, 4.07 mmol, 1.5 eq)를 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. THF(5 mL) 중의 화합물 S15-1(1.49 g, 2.70 mmol, 1 eq, WO2011123536호를 포함한 문헌 절차에 따라서 제조됨)의 용액을 5 분에 걸쳐서 적가하였다. CuI 분말(0.39 g, 2.05 mmol, 0.75 eq)을 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 알릴브로마이드(0.48 mL, 5.36 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃로부터 실온에 이르기까지 밤새 교반시키고, 염화암모늄 포화수용액(100 mL)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 0→10% EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 화합물 S15-2를 페일유(1.32 g, 93%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00436
Figure 112021097684540-pat00437
아세톤(10 mL) 중의 화합물 S15-2(1.32 g, 2.23 mmol, 1 eq)의 용액에 물(0.57 mL), NMO(0.31 g, 2.65 mmol, 1.2 eq), 및 OsO4(0.14 mL, 물 중의 4%, 0.022 mmol, 0.01 eq)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 40 ℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. Na2S2O3 수용액(20 mL, 2 M) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 0→80% EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 화합물 S15-3을 백색 고형물(1.27 g, 91%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00438
Figure 112021097684540-pat00439
실온의 메틸렌 클로라이드(20 mL) 중의 화합물 S15-3(2.22 g, 3.55 mmol, 1 eq) 및 이미다졸(0.36 g, 5.29 mmol, 1.5 eq)의 용액에 메틸렌 클로라이드(5 mL) 중의 TBSCl(0.64 g, 4.25 mmol, 1.2 eq)의 용액을 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 중탄산나트륨 포화수용액(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 0→20% EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 화합물 S15-4를 무색 오일(2.25 g, 86%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00440
Figure 112021097684540-pat00441
메틸렌 클로라이드(20 mL) 중의 화합물 S15-4(2.25 g, 3.04 mmol, 1 eq)의 용액에 Dess-Martin 시약(3.87 g, 9.12 mmol, 3 eq)을 실온에서 첨가하였다. 5 분 동안 교반시킨 후에, 물(0.164 mL, 9.12 mmol, 3 eq)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(140 mL)를 첨가하였다. 생성되는 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 중탄산나트륨 포화수용액(50 mL) 및 Na2S2O3 수용액(50 mL, 2 M)으로 켄칭시켰다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 0→15% EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 화합물 S15-5(2.11 g, 94%)을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00442
Figure 112021097684540-pat00443
디클로로에탄(4 mL) 중의 화합물 S15-5(1.01 g, 1.37 mmol, 1 eq)의 용액에 아세트산(0.47 mL, 8.22 mmol, 6 eq), 프로필아민(0.56 mL, 6.84 mmol, 5 eq), 및 Na(OAc)3BH(1.45 g, 6.84 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반시켰다. 중탄산나트륨 포화수용액(15 mL)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반시키고, 메틸렌 클로라이드(30 mL, 이어서, 2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물 S15-6-3을 담황색 오일로서 수득하였다: MS(ESI) m/z 781.43(M+H).
Figure 112021097684540-pat00444
DCM(10 mL) 중의 상기 미정제 화합물 S15-6-3(1.37 mmol, 1 eq)의 용액에 Boc2O(329 mg, 1.51 mmol, 1.1 eq) 및 DMAP(17 mg, 0.14 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 생성되는 반응 용액을 1.5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 추가의 Boc2O(60 mg, 0.271 mmol, 0.2 eq)를 첨가하였다. 생성되는 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 냉장고에서 주말 동안 저장하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 0→15% EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물의 혼합물(835 mg)을 수득하고, 이를 폴리프로필렌 반응 용기에서 MeCN(22.5 mL)에 용해시켰다. MeCN 중의 HF 용액(수성 아세토니트릴 중의 1M, 48% HF 수용액과 아세토니트릴로부터 제조됨, 2.84 mL, 2.84 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 반응 용액을 30 분 동안 실온에서 교반시키고, 중탄산나트륨 및 염수로 켄칭시켰다. 생성되는 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물 S15-6-1을 수득하였다: MS(ESI) m/z 879.51(M-H).
Figure 112021097684540-pat00445
THF(10 mL) 중의 미정제 화합물 S15-6-1(0.948 mmol, 1 eq)의 용액에 HOAc(108 μL, 1.90 mmol, 2 eq)를 첨가한 다음, TBAF(THF 중의 1.0 M, 1.04 mL, 1.04 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 생성되는 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반시키고, 추가의 TBAF(0.9 eq) 를 첨가하였다. 생성되는 반응물을 5 일 동안 실온에서 교반시키고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1→50% EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 화합물 S15-7-1(631 mg, 3 단계에 걸쳐 60%)을 백색 포말 고형물로서 수득하였다: MS(ESI) m/z 765.37(M-H).
Figure 112021097684540-pat00446
-78 ℃의 메틸렌 클로라이드(10 mL) 중의 DMSO(0.88 mL, 12.34 mmol, 15 eq)의 용액에 TFAA(1.15 mL, 8.23 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 -40 ℃까지 가온하고, 이어서, -78 ℃로 다시 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드(3 mL) 중의 화합물 S15-7-1(631 mg, 0.823 mmol, 1 eq)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 트리에틸아민(2.29 mL, 16.46 mmol, 20 eq)을 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 10 분 동안 교반시키고, 2 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 켄칭시켰다. 생성되는 혼합물을 DCM(30 mL, 이어서 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 알데하이드 중간체를 수득하였다: MS(ESI) m/z 765.31(M+H).
상기 알데하이드 중간체를 t-부탄올(6 mL) 및 물(6 mL)에 용해시켰다. NaH2PO4·H2O(565 mg, 4.11 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음에, 2-메틸-2-부틸렌(435 μL, 4.11 mmol, 5 eq) 및 NaClO2(4.94 mL, t-부탄올/물(2:1, v/v) 중의 0.5 M, 2.46 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 염화암모늄 포화수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 10→80% EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 화합물 S15-8-1을 황색 고형물(640 mg, 2 단계에 걸쳐 100%)로서 수득하였다: MS(ESI) m/z 779.33(M-H).
Figure 112021097684540-pat00447
화합물 S15-9-1을 일반적인 절차 A(3.5 당량의 LDA이 사용됨을 제외하고는)를 이용하여 S15-8-1 및 N-디알릴 에논 S1-9-2로부터 20% 수율로 제조하였다. S15-9-1(~1:1 부분입체이성질체): MS(ESI) m/z 1221.53(M+H).
Figure 112021097684540-pat00448
화합물 S15-9-1-a를 일반적인 절차 B를 이용하여 화합물 S15-9-1로부터 64% 수율로 제조하였다. S15-9-1-a(~1:1 부분입체이성질체): MS(ESI) m/z 1141.44(M+H).
Figure 112021097684540-pat00449
화합물 S15-10-1를 일반적인 절차 E를 이용하여 화합물 S15-9-1-a로부터 제조하였다.
S15-10-1:
Figure 112021097684540-pat00450
Figure 112021097684540-pat00451
Figure 112021097684540-pat00452
화합물 S15-10-2를 일반적인 절차 D-1(아세트알데하이드에 의해서) 및 E를 이용하여 화합물 S15-9-1-a로부터 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00453
Figure 112021097684540-pat00454
화합물 S15-10-3을 일반적인 절차 D-1(아세트알데하이드 다음에 포름알데하이드로 2회) 및 E를 이용하여 화합물 S15-9-1-a로부터 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00455
Figure 112021097684540-pat00456
아세토니트릴(2 mL) 중의 화합물 S15-6-3(0.686 mmol, 미정제, 1 eq)의 용액에 탄산칼륨(190 mg, 1.37 mmol, 2 eq) 및 알릴브로마이드(74 μL, 0.823 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 염수(50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 0→10% EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 화합물 S15-6-2를 무색 오일(415 mg, 2 단계 동안에 74%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00457
Figure 112021097684540-pat00458
폴리프로필렌 반응 용기 내의 아세토니트릴(24 mL) 중의 화합물 S15-6-2(415 mg, 0.505 mmol, 1 eq)의 용액에 HF(1.52 mL, 수성 아세토니트릴 중의 1 M, 48% HF 수용액과 아세토니트릴로부터 제조됨, 1.52 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화수용액(5 mL)으로 켄칭시켰다. 생성되는 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물 S15-7-2를 백색 포말 고형물(미정제)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00459
Figure 112021097684540-pat00460
-78 ℃의 메틸렌 클로라이드(5 mL) 중의 DMSO(0.54 mL, 7.58 mmol, 15 eq)의 용액에 TFAA(0.71 mL, 5.05 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반시켰다. 메틸렌 클로라이드(5 mL) 중의 상기 미정제 화합물 S15-7-2(0.505 mmol, 1 eq)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 트리에틸아민(1.41 mL, 10.1 mmol, 20 eq)을 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 10 분 동안 교반시키고, 2 시간에 걸쳐서 실온까지 가온하고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 켄칭시켰다. 생성되는 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 알데하이드 중간체를 수득하였다: MS(ESI) m/z 705.15(M+H).
상기 알데하이드 중간체를 t-부탄올(7.5 mL) 및 물(7.5 mL)에 용해시켰다. NaH2PO4·H2O(348 mg, 2.52 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음에, 2-메틸-2-부틸렌(267 μL, 2.52 mmol, 5 eq) 및 NaClO2(3.03 mL, t-부탄올-물(2:1, v/v) 중의 0.5 M, 1.52 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 염화암모늄 포화수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 10→100% EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 화합물 S15-8-2를 무색 오일(76 mg, 3 단계에 걸친 21%)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00461
Figure 112021097684540-pat00462
화합물 S15-9-2를 일반적인 절차 A(2.2 당량의 LDA가 사용됨을 제외)를 이용하여 S15-8-2 및 N-메틸에틸 에논 S1-9-1로부터 44% 수율로 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였고, 이를 Sunfire Prep C18 OBD 컬럼을 이용하는 워터스 오토퓨리피케이션 시스템 상의 분취용 역상 HPLC[5 μm, 19×50 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 0.1% HCO2H를 함유한 H2O; 용매 B: 0.1% HCO2H를 함유한 MeOH; 구배: 15 분에 걸친 85→92% B, 이어서, 5분 동안의 100% B; 질량-유도된 분획 수거]에 의해서 분리하였다. 요망되는 MW를 지니는 분획을 수거하고, 농축시켜, 요망되는 생성물 S15-9-2-A(20.3 mg, 17%, 먼저 용리되는 생성물) 및 S15-9-2-B(19.7 mg, 17%, 나중에 용리되는 생성물)를 수득하였다.
Figure 112021097684540-pat00463
Figure 112021097684540-pat00464
단일의 부분입체이성질체 S15-9-2-B(19.7 mg, 0.018 mmol, 1 eq)를 디옥산(0.25 mL)에 용해시켰다. HCl-디옥산(0.25 mL, 4 N)을 적가하였다. 생성되는 반응 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화용액(~ 3 mL)으로 켄칭시켰다. 생성되는 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물 S15-9-2-a-B(미정제)를 수득하였다: MS(ESI) m/z 905.31(M+H).
단일의 부분입체이성질체 S15-9-2-A를 대응하는 단일의 부분입체이성질체 S15-9-2-a-A로 유사하게 전환시켰다: MS(ESI) m/z 905.25(M+H).
Figure 112021097684540-pat00465
단일의 부분입체이성질체 S15-10-3-A 및 S15-10-3-B를 일반적인 절차 B 및 C를 이용하여 대응하는 화합물 S15-9-2-a-A 및 S15-9-2-a-B로부터 개별적으로 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00466
도식 16
Figure 112021097684540-pat00467
다음 화합물을 도식 16에 따라서 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00468
9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 용액(THF 중 0.5 M, 27.0 mL, 13.5 mmol)을 THF(20 mL) 중의 화합물 S3-3(2.56 g, 0.4.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, NaOH(6 N 수용액, 6.75 mL, 40.4 mmol)를 주의해서 첨가한 다음에, 과산화수소(30% 수용액, 4.6 mL, 40.4 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(2 x) 및 염수(1 x)로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물 S16-1을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00469
Figure 112021097684540-pat00470
2-요오독시벤조산(안정화됨, 45 wt%, 3.07 g, 4.93 mmol)을 DMSO(12 mL) 중의 화합물 S16-1(2.64 g, 4.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과하였다(EtOAc 세척). 여액을 NaHCO3(포화된 수용액, 3 x) 및 염수(1 x)로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 구리(II) 설페이트(2.15 g, 13.5 mmol) 및(R)-(+)-t-부틸설핀아미드(1.09 g, 8.98 mmol)를 첨가하였다. 2일 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(3 x) 및 염수(2 x)로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(50 g Biotage 컬럼, 헥산 중의 5 내지 40% EtOAc 구배)에 의해서 정제하였다. 이러한 정제는 1.165 mg(38%, 3 단계)의 요망되는 생성물 S16-2를 짙은 오일로서 생성시켰다:
Figure 112021097684540-pat00471
Figure 112021097684540-pat00472
t-부틸리튬(1.7 M 용액, 1.98 mL, 3.37 mmol)을 THF(20 mL) 중의 화합물 S16-2(1.165 g, 1.689 mmol)의 -100℃ 용액에 적가하였다. 5 분 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl(포화된 수용액)로 켄칭시키고, EtOAc로 희석시키고, 물(1 x) 및 염수(1 x)로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(50 g Biotage 컬럼, 헥산 중의 30 내지 90% EtOAc 구배)에 의해서 정제하였다. 이러한 정제는 505 mg(49%)의 요망되는 생성물 S16-3을 백색 고형물(단일의 부분입체이성질체)로서 생성시켰다:
Figure 112021097684540-pat00473
Figure 112021097684540-pat00474
화합물 S16-3(158 mg, 0.258 mmol)을 HCl(1,4-디옥산 중의 4 M 용액, 0.5 mL) 및 MeOH(2.5 mL) 중에서 교반시켰다. 4 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화된 수용액, 3 x) 및 염수(1 x)로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 S16-4(단일 거울상이성질체)를 수득하였다: MS(ESI) m/z 507.19(M+H).
Figure 112021097684540-pat00475
미정제 S16-4(0.258 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고, Na(OAc)3BH(219 mg, 1.03 mmol) 및 포름알데하이드(37% 수용액, 1 mL)를 첨가하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 NaHCO3(포화수용액, 3 x) 및 염수(1 x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(25 g Biotage 컬럼, 헥산 중의 20 내지 80% EtOAc 구배)에 의해서 정제하여 117 mg(85%, 2 단계)의 생성물 S16-5-1(단일의 부분입체이성질체)을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00476
Figure 112021097684540-pat00477
미정제 S16-4(0.247 mmol)를 CH3CN(2 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.103 mL, 0.741 mmol) 및 1,4-디브로모부탄(0.0292 mL, 0.247 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 130℃로 15 분 동안 가열하였다. 추가의 1,4-디브로모부탄(0.050 mL, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 마이크로파 반응기에 의해서 130℃로 15 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화수용액, 2 x) 및 염수(1 x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(10 g Biotage 컬럼, 헥산 중의 20 내지 60% EtOAc 구배)에 의해서 정제하여 41.2 mg(30%, 2 단계)의 생성물 S16-5-2(단일 거울상이성질체)를 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00478
Figure 112021097684540-pat00479
리튬 디이소프로필아미드를 -40℃의 THF(3 mL)중의 디이소프로필아민(0.0382 mL, 0.270 mmol) 및 n-BuLi(1.6 M 용액, 0.169 mL, 0.270 mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, TMEDA(0.125 mL, 0.832 mmol)를 첨가하였다. 이어서, THF(1 mL) 중의 화합물 S16-5-1(117 mg, 0.219 mmol)의 용액을 적가하여, 오랜지-레드 용액을 생성시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반시켰다. THF(1 mL) 중의 에논 S1-9-2(111 mg, 0.208 mmol)의 용액을 적가한 다음에, LHMDS(1.0 M 용액, 0.25 mL, 0.25 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 1 시간에 걸쳐서 가온시켰다. 반응물을 염화암모늄(포화수용액)을 첨가함으로써 켄칭시키고, EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 물(3 x) 및 염수(1 x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(25 g Biotage 컬럼, 헥산 중의 15 내지 50% EtOAc 구배)에 의해서 정제하였다. 이러한 정제는 116 mg의 S16-6-1(57%, 단일의 부분입체이성질체)를 생성시켰다:
Figure 112021097684540-pat00480
Figure 112021097684540-pat00481
화합물 S16-6-1(42.2 mg, 0.0433 mmol), 1,3-디메틸바르비투르산(27.0 mg, 0.173 mmol), 및 Pd(Ph3P)4(5.0 mg, 0.0043 mmol)를 CH2Cl2(2 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 배기(evacuating)시키고, 질소를 다시 충전시켰다(3x). 6 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화수용액, 3 x) 및 pH 7 포스페이트 완충액(1 x)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(10 g Biotage 컬럼, 헥산 중의 50 내지 100% EtOAc 구배)에 의해서 정제하였다. 이러한 정제는 30.9 mg의 S16-6-2(80%, 단일의 부분입체이성질체)를 생성시켰다: MS(ESI) m/z 895.38(M+H).
Figure 112021097684540-pat00482
화합물 S16-6-2(30.9 mg, 0.0345 mmol) 및 아세트산(0.0039 mL, 0.069 mmol)을 MeOH(1 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Na(OAc)3BH(14.6 mg, 0.069 mmol) 및 아세트알데하이드(EtOH 중의 50 wt % 용액, 0.0026 mL, 0.0518 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후에, ~90% 전환율이 LC/MS에 의해서 관찰되었다. 추가의 Na(OAc)3BH(14.6 mg, 0.069 mmol) 및 아세트알데하이드(EtOAc 중의 50 wt % 용액, 0.0026 mL, 0.0518 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3(포화수용액)로 켄칭시키고, EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 NaHCO3(포화수용액, 2 x) 및 pH 7 포스페이트 완충액(1 x)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 농축은 28.5 mg(90%)의 미정제 S16-6-4-1을 생성시켰고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다: MS(ESI) m/z 923.36(M+H).
Figure 112021097684540-pat00483
포름알데하이드(37% 수용액, 0.5 mL)를 CH2Cl2(1 mL) 중의 화합물 S16-6-4-1(14.3 mg, 0.0155 mmol) 및 Na(OAc)3BH(9.8 mg, 0.046 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화수용액, 2 x) 및 pH 7 포스페이트 완충액(1 x)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 화합물 S16-6-4-2를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다: MS(ESI) m/z 937.49(M+H).
Figure 112021097684540-pat00484
화합물 S16-6-2(19.5 mg, 0.0218 mmol)를 메탄설폰산(0.10 mL), 디메틸설파이드(0.020 mL), 및 CH2Cl2(0.20 ml) 중에서 교반시켰다. 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 공기의 흐름 하에 농축시켰다. 디메틸설파이드(0.020 mL), 및 CH2Cl2(0.040 ml)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 디메틸설파이드(0.040 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.05 N의 HCl 수용액(2 mL)으로 희석시키고, Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A 컬럼이 구비된 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[10 μm, 30 × 21.20 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 물 중의 0.05 N HCl; 용매 B: CH3CN; 구배: 0→50% B; 질량-유도된 분획 수거]상에서 직접 정제하였다. 요망되는 MW를 지니는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 7.6 mg(57%)의 S16-7-1을 황색 고형물(단일의 부분입체이성질체)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00485
다음 화합물을 화합물 S16-7-1에 대한 절차에 따라서 S16-6-4-1 및 S16-6-4-2로부터 제조하였다:
Figure 112021097684540-pat00486
Figure 112021097684540-pat00487
Figure 112021097684540-pat00488
다음 화합물을 화합물 S16-5-1을 화합물 S16-5-2로 대체시키면서 실시예 S16-7-1에 대한 절차에 따라서 제조하였다:
Figure 112021097684540-pat00489
Figure 112021097684540-pat00490
Figure 112021097684540-pat00491
화합물 S16-6-1(116 mg, 0.119 mmol) 및 2-메르캅토벤조산(22.0 mg, 0.143 mmol)을 플라스크에 칭량하였다. 이를 배기시키고, 질소(3x)를 재충전시켰다. THF(2 mL)를 첨가한 다음에, THF(0.20 mL) 중의 Pd(dba)2(6.9 mg, 0.012 mmol) 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(5.1 mg, 0.012 mmol)의 용액을 첨가하였다. 6 시간 후에, THF(0.20 mL) 중의 추가의 Pd(dba)2(6.9 mg, 0.012 mmol) 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(5.1 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화수용액, 2 x) 및 pH 7 포스페이트 완충액(1 x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(10 g Biotage 컬럼, 헥산 중의 20 내지 100% EtOAc 구배)에 의해서 정제하였다. 이러한 정제는 33.9 mg(30%)의 S16-6-3, 42.2 mg(36%)의 회수된 S16-6-1, 및 19.5 mg(18%)의 완전치 탈-알릴화된 생성물, S16-6-2을 생성시켰다. S16-6-3에 대한 MS:(ESI) m/z 935.34(M+H).
Figure 112021097684540-pat00492
포름알데하이드(37% 수용액, 0.5 mL)을 CH2Cl2(2 mL) 중의 화합물 S16-6-3(33.9 mg, 0.0363 mmol) 및 Na(OAc)3BH(23.0 mg, 0.109 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 후에, ~50% 전환율이 LC/MS에 의해서 관찰되었다. 추가의 포름알데하이드(37% 수용액, 0.5 mL) 및 Na(OAc)3BH(25 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후에, 추가의 Na(OAc)3BH(50 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화수용액, 3 x) 및 pH 7 포스페이트 완충액(1 x)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 S16-6-4-3를 추가의 정제 없이 사용하였다: MS(ESI) m/z 949.41(M+H).
Figure 112021097684540-pat00493
화합물 S16-6-4-3(34.4 mg, 0.0363 mmol), 1,3-디메틸바르비투르산(22.7 mg, 0.145 mmol), 및 Pd(Ph3P)4(4.2 mg, 0.0036 mmol)를 CH2Cl2(4 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 배기시키고, 질소(3x)로 다시 충전시켰다. 6 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화수용액, 3 x) 및 pH 7 포스페이트 완충액(1 x)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(10 g Biotage 컬럼, 헥산 중의 50 내지 100% EtOAc 구배)에 의해서 정제하였다. 이러한 정제는 32.8 mg(99%)의 S16-6-4-4를 생성시켰다: MS(ESI) m/z 909.36(M+H).
Figure 112021097684540-pat00494
화합물 S16-6-4-4(32.8 mg, 0.0361 mmol)를 메탄설폰산(0.10 mL), 디메틸설파이드(0.020 mL), 및 CH2Cl2(0.20 ml) 중에서 교반시켰다. 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 디메틸설파이드(0.040 mL), 및 CH2Cl2(0.040 ml)를 첨가하였다. 4 시간 후에, 반응 혼합물을 1:1 MeOH:0.05 N의 HCl 수용액(2 mL)으로 희석시키고, Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A 컬럼이 구비된 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[10 μm, 30 × 21.20 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 물 중의 0.05 N HCl; 용매 B: CH3CN; 구배: 0→50% B; 질량-유도된 분획 수거] 상에서 직접 정제하였다. 요망되는 MW를 지니는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 10.7 mg(47%)의 S16-7-6을 오랜지-레드 고형물(단일의 부분입체이성질체)로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00495
도식 17
Figure 112021097684540-pat00496
다음 화합물을 도식 17에 따라서 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00497
리튬 디이소프로필아미드를 -40℃의 THF(3 mL) 중의 디이소프로필아민(0.0393 mL, 0.278 mmol) 및 n-BuLi(1.6 M 용액, 0.174 mL, 0.278 mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, TMEDA(0.128 mL, 0.856 mmol)를 첨가하였다. 이어서, THF(1 mL) 중의 화합물 S17-1-1(75.0 mg, 0.235 mmol, 문헌[J. Med. Chem., 2011, 54, 1511]을 포함한 문헌에 따라서 제조됨)의 용액을 적가하여, 짙은 적색 용액을 생성시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반시켰다. THF(1 mL) 중의 에논 S1-9-2(114 mg, 0.214 mmol)의 용액을 적가한 다음에, LHMDS(1.0 M 용액, 0.257 mL, 0.257 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐서 -20℃로 가온되게 하였다. 반응물을 염화암모늄(포화수용액)을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 물(3 x), 1 N의 NaOH 수용액(3 x), pH 7 포스페이트 완충액(1 x), 및 염수(1 x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(25 g Biotage 컬럼, 헥산 중의 10 내지 50% EtOAc 구배)에 의해서 정제하였다. 이러한 정제는 28.6 mg(18%)의 S17-2-1을 생성시켰다:
Figure 112021097684540-pat00498
Figure 112021097684540-pat00499
화합물 S17-2-1(28.6 mg, 0.0376 mmol), 1,3-디메틸바르비투르산(23.4 mg, 0.150 mmol), 및 Pd(Ph3P)4(4.3 mg, 0.0038 mmol)를 CH2Cl2(2 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 배기시키고, 질소(3x)로 다시 충전시켰다. 5 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화수용액, 3 x) 및 염수(1 x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(10 g Biotage 컬럼, 헥산 중의 50 내지 100% EtOAc 구배)에 의해서 정제하였다. 이러한 정제는 4.8 mg(19%)의 S17-2-3을 생성시켰다: MS(ESI) m/z 680.18(M+H).
Figure 112021097684540-pat00500
화합물 S17-2-3(4.8 mg, 0.0706 mmol)을 메탄설폰산(0.10 mL), 디메틸설파이드(0.020 mL), 및 CH2Cl2(0.20 ml) 중에서 교반시켰다. 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 디메틸설파이드(0.040 mL), 및 CH2Cl2(0.040 ml)를 첨가하였다. 4 시간 후에, 추가의 메탄설폰산(0.040 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A 컬럼이 구비된 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[10 μm, 30 × 21.20 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 물 중의 0.05 N HCl; 용매 B: CH3CN; 구배: 0→50% B; 질량-유도된 분획 수거] 상에서 직접적으로 정제하였다. 요망되는 MW를 지니는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 3.0 mg(92%)의 S17-3-1을 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00501
Figure 112021097684540-pat00502
리튬 디이소프로필아미드를 -40℃의 THF(5 mL) 중의 디이소프로필아민(0.107 mL, 0.754 mmol) 및 n-BuLi(1.6 M 용액, 0.471 mL, 0.754 mmol)로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, TMEDA(0.377 mL, 2.51 mmol)를 첨가하였다. 이어서, THF(2 mL) 중의 화합물 S17-1-2(239 mg, 0.659 mmol, 문헌[J. Med. Chem., 2011, 54, 1511]을 포함한 문헌의 절차에 따라서 제조됨)의 용액을 적가하여, 오랜지-레드 용액을 생성시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반시켰다. THF(1 mL) 중의 에논 S1-9-2(336 mg, 0.628 mmol)의 용액을 적가한 다음에, LHMDS(1.0 M 용액, 0.816 mL, 0.816 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐서 -20℃로 가온되게 하였다. 반응물을 염화암모늄(포화수용액)의 첨가에 의해서 켄칭시키고, EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 물(3 x) 및 염수(1 x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(25 g Biotage 컬럼, 헥산 중의 10 내지 40% EtOAc 구배)에 의해서 정제하였다. 이러한 정제는 338.5 mg(67%)의 S17-2-2를 생성시켰다:
Figure 112021097684540-pat00503
Figure 112021097684540-pat00504
화합물 S17-2-2(149 mg, 0.185 mmol), 1,3-디메틸바르비투르산(115 mg, 0.740 mmol), 및 Pd(Ph3P)4(21.4 mg, 0.0185 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 배기시키고, 질소(3x)로 다시 충전시켰다. 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화수용액, 3 x), pH 7 포스페이트 완충액(1 x), 및 염수(1 x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(25 g Biotage 컬럼, EtOAc 중의 0 내지 10% MeOH 구배)에 의해서 정제하였다. 이러한 정제는 98.1 mg(73%)의 S17-2-4를 생성시켰다: MS(ESI) m/z 723.21(M+H).
Figure 112021097684540-pat00505
화합물 S17-2-4(78.5 mg, 0.109 mmol) 및 아세트산(0.0124 mL, 0.217 mmol)을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Na(OAc)3BH(46 mg, 0.217 mmol) 및 아세트알데하이드(EtOH 중의 50 wt % 용액, 0.0217 mL, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후에, 완전한 전환이 LC/MS에 의해서 관찰되었다. 반응 혼합물을 NaHCO3(포화수용액)로 켄칭시키고, EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 NaHCO3(포화수용액, 2 x), pH 7 포스페이트 완충액(1 x), 및 염수(1 x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물 S17-2-6-1을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다: MS(ESI) m/z 751.30(M+H).
Figure 112021097684540-pat00506
포름알데하이드(37% 수용액, 0.5 mL)를 CH2Cl2(2 mL) 중의 화합물 S17-2-6-1(20.4 mg, 0.0272 mmol) 및 Na(OAc)3BH(17.3 mg, 0.0816 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화수용액, 2 x), pH 7 포스페이트 완충액(1 x), 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물 S17-2-6-2를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다: MS(ESI) m/z 765.34(M+H).
Figure 112021097684540-pat00507
화합물 S17-2-4(19.6 mg, 0.0271 mmol)를 메탄설폰산(0.10 mL), 디메틸설파이드(0.020 mL), 및 CH2Cl2(0.20 ml) 중에서 교반시켰다. 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 디메틸설파이드(0.080 mL), 및 CH2Cl2(0.040 ml)를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A 컬럼이 구비된 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[10 μm, 30 × 21.20 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 물 중의 0.05 N HCl; 용매 B: CH3CN; 구배: 0→50% B; 질량-유도된 분획 수거] 상에서 정제하였다. 요망되는 MW를 지니는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 1.78 mg(13%)의 S17-3-2를 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00508
다음 화합물을 화합물 S17-3-2에 대한 절차에 따라서 S17-2-6-1 및 S17-2-6-2로부터 제조하였다:
Figure 112021097684540-pat00509
Figure 112021097684540-pat00510
다음 화합물을 S17-3-3에 대한 절차와 유사한 절차에 따라서 S17-2-4로부터 제조하였다:
Figure 112021097684540-pat00511
Figure 112021097684540-pat00512
Figure 112021097684540-pat00513
화합물 S17-3-7을 S17-3-6의 메탄설폰산 탈보호 단계로부터 부산물로서 분리하였다.
Figure 112021097684540-pat00514
Figure 112021097684540-pat00515
화합물 S17-2-2(165 mg, 0.205 mmol) 및 2-메르캅토벤조산(37.9 mg, 0.246 mmol)을 플라스크에 칭량하였다. 이를 배기시키고, 질소(3 x)로 다시 충전시켰다. THF(2 mL)를 첨가한 다음에, THF(0.20 mL) 중의 Pd(dba)2(12 mg, 0.021 mmol) 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(9.0 mg, 0.021 mmol)의 용액을 첨가하였다. 4 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화수용액, 2 x), pH 7 포스페이트 완충액(1 x), 및 염수(1 x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(25 g Biotage 컬럼, 헥산 중의 20 내지 100% EtOAc 구배)에 의해서 정제하였다. 이러한 정제는 52.3 mg(34%)의 S17-2-5 및 17.0 mg(11%)의 완전히 탈-알릴화된 생성물, S17-2-4를 생성시켰다. S17-2-5에 대한 데이터: MS(ESI) m/z 763.23(M+H).
Figure 112021097684540-pat00516
포름알데하이드(37% 수용액, 0.5 mL)를 CH2Cl2(2 mL) 중의 화합물 S17-2-5(26.1 mg, 0.0342 mmol) 및 Na(OAc)3BH(21.7 mg, 0.103 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 추가량의 Na(OAc)3BH(22 mg, 0.11 mmol)를 다음 1 시간에 걸쳐서 10 분 마다(총 6회) 적절히 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화수용액, 2 x) 및 염수(1 x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물 S17-2-6-3을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다: MS(ESI) m/z 777.24(M+H).
Figure 112021097684540-pat00517
화합물 S17-2-6-3(13.3 mg, 0.0171 mmol)을 HF 수용액(48-50% 용액, 0.40 mL) 및 1,4-디옥산(1 ml) 중에서 교반시켰다. 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물(20 mL) 중의 K2HPO4(4.8 g)의 용액에 붓고, EtOAc(2 x)로 추출하였다. 유기물을 농축시키고, MeOH(1 mL), 1,4-디옥산(1 mL), 및 6 N의 HCl 수용액(0.2 mL)에 재-용해시켰다. 탄소 상의 10% Pd(Degussa, 5 mg)를 첨가하고, 수소 대기(벌룬)를 도입하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 질소로 퍼징(purging)하고, 셀라이트를 통해서 여과하였다(MeOH 세척). 여액을 농축시키고, Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A 컬럼이 구비된 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[10 μm, 30 × 21.20 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 물 중의 0.05 N HCl; 용매 B: CH3CN; 구배: 0→50% B; 질량-유도된 분획 수거] 상에서 정제하였다. 요망되는 MW를 지니는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 2.4 mg(25%)의 S17-3-8을 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00518
Figure 112021097684540-pat00519
화합물 S17-2-2(16.4 mg, 0.0204 mmol)을 HF 수용액(48-50% 용액, 0.40 mL) 및 1,4-디옥산(1 ml) 중에서 교반시켰다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 물(20 mL) 중의 K2HPO4(4.8 g)의 용액에 붓고, EtOAc(2 x)로 추출하였다. 유기물을 농축시키고, MeOH(2 mL), 1,4-디옥산(2 mL), 및 6 N의 HCl 수용액(0.2 mL)에 재-용해시켰다. 탄소 상의 10% Pd(Degussa, 5 mg)을 첨가하고, 수소 대기(벌룬)를 도입하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 통해서 여과하였다(MeOH 세척). 여액을 농축시키고, Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A 컬럼이 구비된 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[10 μm, 30 × 21.20 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 물 중의 0.05 N HCl; 용매 B: CH3CN; 구배: 0→50% B; 질량-유도된 분획 수거] 상에서 정제하였다. 요망되는 MW를 지니는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 0.88 mg(7%)의 S17-3-9를 황색 고형물로서 및 6.8 mg(61%)의 모노-프로필 화합물 S17-3-10를 수득하였다.
S17-3-9에 대한 데이터:
Figure 112021097684540-pat00520
Figure 112021097684540-pat00521
Figure 112021097684540-pat00522
리튬 디이소프로필아미드를 -40℃의 THF(2 mL) 중의 디이소프로필아민(0.024 mL, 0.167 mmol) 및 n-BuLi(1.84 M 용액, 0.091 mL, 0.167 mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, TMEDA(0.091 mL, 0.608 mmol)를 첨가하였다. 이어서, THF(0.5 mL)중의 화합물 S17-1-2(55.3 mg, 0.152 mmol)를 적가하여 짙은 오랜지색 용액을 생성시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5 분 동안 교반시켰다. THF(0.5 mL) 중의 에논 S2-7-3(40 mg, 0.076 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 45 분에 걸쳐서 -20℃로 가온시켰다. 반응물을 염화암모늄(포화수용액)의 첨가에 의해서 켄칭시키고, EtOAc(2 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 Sunfire Prep C18 OBD 컬럼을 이용하는 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[5 μm, 19 × 50 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 0.1% HCO2H를 함유한 H2O; 용매 B: 0.1% HCO2H를 함유한 CH3CN; 구배: 15 분에 걸친 80→100% B; 질량-유도된 분획 수거] 상의 분취용 역상 HPLC 정제에 의해서 정제하였다. 이러한 정제는 28.9 mg(48%)의 S17-2-7을 생성시켰다:
Figure 112021097684540-pat00523
Figure 112021097684540-pat00524
화합물 S17-2-7(28.9 mg, 0.0364 mmol)을 HF 수용액(48-50% 용액, 0.40 mL) 및 아세토니트릴(0.6 ml) 중에서 교반시켰다. 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물(15 mL) 중의 K2HPO4(4.8 g)의 용액에 붓고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 MeOH(1 mL) 및 1,4-디옥산(1 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 10% Pd(Degussa, 5 mg)를 첨가하고, 수소 대기(벌룬)를 도입하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 통해서 여과하였다(MeOH 세척). 여액을 농축시키고, Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A 컬럼이 구비된 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[10 μm, 30 × 21.20 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 물 중의 0.05 N HCl; 용매 B: CH3CN; 구배: 0→100% B; 질량-유도된 분획 수거] 상에서 정제하였다. 요망되는 MW를 지니는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 12.6 mg(60%)의 S17-3-11을 오랜지색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00525
도식 18
Figure 112021097684540-pat00526
다음 화합물을 도식 18에 따라서 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00527
리튬 디이소프로필아미드를 -40℃의 THF(10 mL) 중의 디이소프로필아민(0.0807 mL, 0.571 mmol) 및 n-BuLi(2.5 M 용액, 0.228 mL, 0.571 mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, TMEDA(0.367 mL, 2.45 mmol)를 첨가하였다. THF(5 mL) 중의 화합물 S18-1(240 mg, 0.489 mmol, WO2011123536호를 포함한 문헌의 절차에 따라서 제조됨)의 용액을 적가하여, 짙은 적색 용액을 생성시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5 분 동안 교반시켰다. THF(2 mL) 중의 에논 S2-7-2(208 mg, 0.408 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐서 -20℃로 가온시켰다. 반응물을 염화암모늄(포화수용액)의 첨가에 의해서 켄칭시키고, EtOAc(2 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(25 g Biotage 컬럼, 헥산 중의 5 내지 40% EtOAc 구배)에 의해서 정제하였다. 이러한 정제는 198 mg(54%)의 S18-2를 생성시켰다:
Figure 112021097684540-pat00528
Figure 112021097684540-pat00529
화합물 S18-2(198 mg, 0.219 mmol)을 THF(5 mL)에 용해시키고, 6 N의 HCl 수용액(0.5 mL)을 첨가하였다. 4 시간 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 미정제 S18-3을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해서 사용하였다: MS(ESI) m/z 857.23, 859.20(M+H).
Figure 112021097684540-pat00530
화합물 S18-3(78.2 mg, 0.0874 mmol)을 CH2Cl2(4 mL)에 용해시켰다. HOAc(0.015 mL, 0.262 mmol) 및 2,2-디메틸프로판-1-아민(22.8 mg, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반시키고, Na(OAc)3BH(37 mg, 0.175 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 pH 7.4 포스페이트 완충액으로 희석시키고, CH2Cl2(3 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 S18-4-1을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해서 사용하였다: MS(ESI) m/z 928.32, 930.35(M+H).
Figure 112021097684540-pat00531
화합물 S18-4-1(미정제, 0.0874 mmol)을 HF 수용액(48-50% 용액, 0.40 mL) 및 1,4-디옥산(1 mL) 중에서 교반시켰다. 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물(15 mL) 중의 K2HPO4(4.8 g)의 용액에 붓고, EtOAc(2 x)로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 MeOH(2 mL) 및 1,4-디옥산(2 mL)에 용해시키고, 10% Pd-C(5 mg)를 첨가하였다. 수소 대기(벌룬)를 도입하고, MeOH(0.2 mL) 중의 0.5 M HCl을 첨가하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액을 농축시키고, 물질을 Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A 컬럼이 구비된 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[10 μm, 30 × 21.20 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 물 중의 0.05 N HCl; 용매 B: CH3CN; 구배: 20→100% B; 질량-유도된 분획 수거] 상에서 정제하였다. 요망되는 MW를 지니는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 30.5 mg(55%)의 S18-5-1-1을 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00532
하기 실시예 화합물을 실시예 S18-5-1-1에 대해서 기재된 것들과 유사한 절차에 따라서 제조하였다:
Figure 112021097684540-pat00533
Figure 112021097684540-pat00534
화합물 S18-5-1-1(11.6 mg, 0.0184 mmol)을 DMF(0.5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.0051 mL, 0.0368 mmol), InCl3(0.41 mg, 0.0018 mmol), 및 포름알데하이드(0.0041 mL, 0.0552 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 MeOH(0.5 mL) 중의 0.5 M HCl로 희석시키고, 디에틸 에테르(125 mL)에 적가하였다. 생성되는 고형물을 셀라이트(디에틸 에테르 세척, 3 x)를 통해서 여과에 의해서 수거하였다. 그러한 고형물을 MeOH에 용해시키고, 농축시켰다. 물질을 Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A 컬럼이 구비된 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[10 μm, 30 × 21.20 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 물 중의 0.05 N HCl; 용매 B: CH3CN; 구배: 20→100% B; 질량-유도된 분획 수거] 상에서 정제하였다. 요망되는 MW를 지니는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 2.9 mg(24%)의 S18-5-2-1을 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00535
하기 실시예 화합물을 실시예 S18-5-2-1에 대해서 기재된 것들과 유사한 절차에 따라서 제조하였다:
Figure 112021097684540-pat00536
도식 19
Figure 112021097684540-pat00537
다음 화합물을 도식 19에 따라서 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00538
THF(25 mL) 중의 i-Pr2NH(0.56 mL, 3.97 mmol, 1.5 eq)의 용액에 n-BuLi(2.34 mL, 1.7 M/헥산, 3.97 mmol, 1.5 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃로 가온시키고, 이어서, -78℃로 냉각시켰다. THF(3 mL) 중의 에스테르 S19-1(1.10 g, 2.65 mmol, 1 eq, WO2011123536호를 포함한 문헌의 절차에 따라서 제조됨)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 25 분 동안 교반하였다. THF(3 mL) 중의 N-Boc-2-피롤리디논(1.23 g, 6.63 mmol, 2.5 eq)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 25 분 동안 교반시키고, -30℃로 서서히 가온시키고, -30℃에서 20 분 동안 교반시켰다. 반응물을 수성 포스페이트 완충액(5 mL, pH = 7)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc(1:0 내지 7:1)로 용리시키는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여, S19-2(800 mg, 50%)을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00539
Figure 112021097684540-pat00540
CH2Cl2(8 mL) 중의 케톤 S19-2(800 mg, 1.33 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 물(10 mL) 중의 K2CO3(5.0 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔/EtOAc(1:1, 25 mL)에 재용해시키고, 60 ℃에서 20 시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc(1:0 내지 3:1)로 용리시키는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여, S19-3(600 mg, 93%)을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00541
Figure 112021097684540-pat00542
THF(20 mL) 중의 S19-3(500 mg, 1.04 mmol, 1 eq)의 용액에 i-PrMgBr-LiCl(3.50 mL, 1.2 M/THF, 4.16 mmol, 4 eq)을 -50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐서 0 ℃로 서서히 가온하고, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 수성 포스페이트 완충액(10 mL, pH = 7)을 첨가하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조한 상태로 농축시켜 중간체 S19-4를 수득하였다.
S19-4를 CH3OH(20 mL)에 재용해시키고, NaBH4(100 mg, 2.64 mmol, 2.5 eq)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 40 분 동안 교반시켰다. HCl/1,4-디옥산(4 mL, 4 N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반시키고, 농축시켰다. NaOH 수용액(10 mL, 1 N)을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc(1:0 내지 0:1)로 용리시키는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여, S19-5-1(330 mg, 2 단계에 걸쳐 79%)을 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00543
Figure 112021097684540-pat00544
디클로로에탄(5 mL) 중의 S19-5-1(350 mg, 0.864 mmol, 1 eq)의 용액에 포름알데하이드 수용액(37%, 322 μL, 4.32 mmol, 5 eq)을 첨가한 다음에, 아세트산(247 μL, 4.32 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 10 분 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(905 mg, 4.27 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 110 분 후에, 반응 용액을 중탄산나트륨 수용액(4 mL)으로 서서히 희석시키고, 20 분 동안 교반시키고, 이어서, 중탄산나트륨 수용액(20 mL), 물(5 mL)로 추가로 희석시키고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage, 25 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 20% 내지 60% EtOAc 구배)를 통한 생성 잔류물의 정제는 요망되는 화합물 S19-5-2(292 mg, 80%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure 112021097684540-pat00545
Figure 112021097684540-pat00546
리튬 디이소프로필아미드(3.2 eq)를 THF(15 mL) 중의 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 1.23 mL, 1.96 mmol) 및 디이소프로필아민(287 μL, 2.03 mmol)으로부터 -40℃에서 제조하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, TMEDA(304 μL, 2.03 mmol, 3.2 eq)를 첨가한 다음에, THF(2 mL) 중의 화합물 S19-5-1(766 mg, 1.89 mmol, 3.0 eq)를 적가하고, 이어서, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서, 500 μL THF로 세정하였다. 용액이 짙은 적색이 되었다. 이러한 온도에서 30 분 후에, THF(2 mL 중의 디알릴레논 S1-9-2(339 mg, 0.634 mmol, 1 eq)의 용액을 주사기를 통해서 적가하고 이어서, 500 μL THF로 세정하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 75 분에 걸쳐서 가온하였다. 과량의 염기를 -10℃에서 NH4Cl 포화수용액(6 mL)의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 pH 7 포스페이트 완충액(40 mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 Sunfire Prep C18 OBD 컬럼이 구비된 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[5 μm, 19 × 50 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 0.1% HCO2H를 함유한 H2O; 용매 B: 0.1% HCO2H를 함유한 CH3CN; 구배: 40→60% B; 질량-유도된 분획 수거] 상에서 정제하여, 89.8 mg의 먼저 용리되는 부분입체이성질체(S19-6-1-A: 부분입체이성질체 A), 120 mg의 나중에 용리되는 부분입체이성질체((S19-6-1-B: 부분입체이성질체 B), 및 34 mg의 부분입체이성질체 혼합물(45% 전체 수율)을 수득하였다.
Figure 112021097684540-pat00547
Figure 112021097684540-pat00548
디클로로메탄(750 μL) 중의 S19-6-1-B(13 mg, 0.016 mmol, 1 eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(1.8 mg, 0.0016 mmol, 0.1 eq) 및 디메틸바르비투르산(12.3 mg, 0.079 mmol, 5 eq)의 용액을 2 분 동안 질소 가스를 버블링함으로써 탈기시키고, 이어서 주위 온도에서 17 시간 동안 교반시켰다. 추가의 용매(1 mL) 및 Pd 촉매(3 mg, 0.25 mmol, 0.2 eq)를 첨가하고, 용액을 상기 기재된 바와 같이 탈기시켰다. 추가로 42 시간 후에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액(15 mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage, 10 g 실리카 겔 컬럼, 디클로로메탄 중의 1% 내지 10% MeOH 구배)를 통한 생성 잔류물의 정제는 요망되는 화합물 S19-6-4-1-B(4.8 mg, 40%, 부분입체이성질체 B)를 제공하였다:
Figure 112021097684540-pat00549
Figure 112021097684540-pat00550
디클로로메탄(200 μL) 중의 S19-6-1-B(4.8 mg, 0.0063 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디메틸설파이드(10 μL)를 첨가한 다음에 메탄설폰산을 적가하였다. 반응 혼합물을 가온시키고, 주위 온도에서 21 시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄 용매를 N2 스트림 하에 증발시키고, 추가의 50 μL의 디클로로메탄 및 10 μL의 디메틸설파이드를 첨가하였다. 추가의 5일 후에, 용매를 증발시키고, 생성되는 레드-오랜지 잔류물을 Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A 컬럼이 구비된 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[10 μm, 30 × 21.20 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 물 중의 0.05 N HCl; 용매 B: CH3CN; 구배: 0→30% B; 질량-유도된 분획 수거] 상에서 정제하였다. 요망되는 MW를 지니는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 요망되는 화합물 S19-7-1-B(1.4 mg, 42%)를 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112021097684540-pat00551
Figure 112021097684540-pat00552
디클로로메탄(1 mL) 중의 S19-6-1-A(부분입체이성질체 A, 89.8 mg, 0.106 mmol, 1 eq)의 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트(28.5 mg, 0.130 mmol, 1.2 eq) 및 디메틸아미노피리딘(1.3 mg, 0.011 mmol, 0.1 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 70 분 후에, 혼합물을 냉장고(4℃)에 밤새 넣어 놓고, 이어서, 염화암모늄 포화수용액(10 mL), 물(2 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage, 10 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 5% 내지 40% EtOAc 구배)를 통한 생성 잔류물의 정제는 요망되는 화합물 S19-6-3-A(80.7 mg, 80%)를 오일로서 제공하였다. 유사한 조건을 S19-6-1-B(부분입체이성질체 B, 120 mg, 0.142 mmol)에 적용하여 58 mg의 요망되는 S19-6-3-B(43%)을 생성시켰다.
Figure 112021097684540-pat00553
Figure 112021097684540-pat00554
N2 하의 THF(1 mL) 중의 S19-6-3-A(부분입체이성질체 A, 80.7 mg, 0.085 mmol, 1 eq) 및 2-메르캅토벤조산(15.8 mg, 0.102 mmol, 1.2 eq)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 및 1,4-비스(디페닐포스핀부탄)의 100 μL의 건조한 무-공기 제조된 용액(0.086 M의 촉매/리간드, 1 mL)을 주사기를 통해서 적가하였다. 24 시간 후에, 추가의 분액의 촉매/리간드 용액을 첨가하였다. 추가의 28 시간 후에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액(10 mL) 및 pH 7 포스페이트 완충액(15 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage, 10 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 7% 내지 60% EtOAc 구배)를 통한 생성 잔류물의 정제는 모노알릴 화합물 S19-6-6-2-A(25 mg, 32%), 아미노 화합물 S19-6-6-1-A(12.5 mg, 17%) 및 회수된 디알릴 출발물질 S19-6-3-A(26.5 mg, 33 %)를 제공하였다. 유사한 조건을 S19-6-3-B(부분입체이성질체 B, 58 mg, 0.061 mmol)에 적용하여 모노알릴 S19-6-6-2-B(15.3 mg, 28%), 아미노 S19-6-6-1-B(10.7 mg, 20%), 및 회수된 디알릴 S19-6-3-B(19.3, 33%)를 제공하였다.
Figure 112021097684540-pat00555
Figure 112021097684540-pat00556
Figure 112021097684540-pat00557
메탄올(750 μL) 중의 S19-6-6-1-A(부분입체이성질체 A, 12.5 mg, 0.014 mmol, 1 eq)의 용액에 아세트산(4 μL, 0.072 mmol, 3 eq)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(12.3 mg, 0.058 mmol, 4 eq)를 첨가한 다음에, 메탄올 중의 아세트알데하이드의 제조된 용액(950 μL 중의 50 μL; 48 μL, 0.043 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 0℃에서 5분 후에, 용액을 중탄산나트륨 포화수용액(1 mL), pH 7 포스페이트 완충액(1 mL) 및 EtOAc(500 μL)으로 희석시켰다. 5 분 동안 교반시키고, 이어서, EtOAc(10 mL, 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성되는 미정제 오일, S19-6-9-1-A을 추가의 정제 없이 사용하였다: MS(ESI) m/z 894.40(M+H). 유사한 결과를 부분입체이성질체 B S19-6-6-1-B 및 S19-6-6-1의 부분입체이성질체 혼합물로 관찰하였다.
Figure 112021097684540-pat00558
S19-7-2(부분입체이성질체 혼합물)를 메탄설폰산 중의 디메틸설파이드에 의한 처리를 통해서 S19-6-9-1(부분입체이성질체 혼합물)로부터 화합물 S19-7-1-B와 유사하게 제조하였다:
Figure 112021097684540-pat00559
Figure 112021097684540-pat00560
디클로로에탄(750 μL) 중의 S19-6-9-1-A(부분입체이성질체 A, 0.014 mmol, 1 eq)의 용액에 포름알데하이드 수용액(37%, 5.6 μL, 0.072 mmol, 5 eq)을 첨가한 다음에, 아세트산(4 μL, 0.072 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 15분 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(14.8 mg, 0.072 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 70 분 후에, 반응 용액을 중탄산나트륨 수용액(1 mL)으로 희석시키고, 5 분 동안 교반시키고, 이어서, 중탄산나트륨 수용액(6 mL)으로 추가로 희석시키고, EtOAc(2 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성되는 미정제 오일, S19-6-9-2-A를 추가의 정제 없이 사용하였다. S19-6-9-2-B(부분입체이성질체 B)를 상기 기재된 바와 같이 환원성 알킬화를 통해서 S19-6-9-1-B(부분입체이성질체 B)으로부터 화합물 S19-6-9-2-A와 유사하게 제조하였다. S19-6-9-2-A: MS(ESI) m/z 908.60(M+H). S19-6-9-2-B: MS(ESI) m/z 908.61(M+H).
Figure 112021097684540-pat00561
디클로로에탄(1.5 mL) 중의 S19-6-6-2-A(부분입체이성질체 A, 15.3 mg, 0.017 mmol, 1 eq)의 용액에 포름알데하이드 수용액(37%, 6.3 μL, 0.084 mmol, 5 eq)을 첨가한 다음에, 아세트산(4.8 μL, 0.084 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 5 분 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(17.9 mg, 0.084 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 2.5 시간 후에, 추가 분량의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(20 mg, 0.094 mmol, 5.5 eq)를 첨가하였다. 추가의 1.75 시간 후에, 반응 용액을 중탄산나트륨 수용액(2 mL)으로 희석시키고, 15 분 동안 교반시키고, 중탄산나트륨 수용액(10 mL)로 추가로 희석시키고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성되는 미정제 오일 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해서 사용하였다.
디클로로메탄(1 mL) 중의 상기 미정제 오일(0.017 mmol, 1 eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(3.1 mg, 0.0027 mmol, 0.1 eq) 및 디메틸바르비투르산(20.0 mg, 0.128 mmol, 5 eq)의 용액을 질소 가스를 2 분 동안 버블링시킴으로써 탈기시키고, 이어서, 주위 온도에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액(15 mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage, 10 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 17% 내지 70% EtOAc 구배)을 통한 생성 잔류물의 정제는 요망되는 화합물 S19-6-9-3-A(11.9 mg, 49%)를 제공하였다: 1H NMR(부분입체이성질체 A, 400 MHz, CDCl3: 회전이성질체); MS(ESI) m/z 880.47(M+H).
S19-6-9-3-B(부분입체이성질체 B)를 상기 기재된 바와 같은 환원성 알킬화 및 탈알릴화를 통해서 S19-6-6-2-B(부분입체이성질체 B)로부터 화합물 S19-6-9-3-A와 유사하게 제조하였다: 1H NMR(부분입체이성질체 B, 400 MHz, CDCl3: 회전이성질체); MS(ESI) m/z 880.47(M+H).
Figure 112021097684540-pat00562
S19-7-3-A(부분입체이성질체 A)를 메탄설폰산 중의 디메틸설파이드에 의한 처리를 통해서 S19-6-9-3-A(부분입체이성질체 A)로부터 화합물 S19-7-1-B와 유사하게 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00563
S19-7-3-B(부분입체이성질체 B)를 메탄설폰산 중의 디메틸설파이드에 의한 처리를 통해서 S19-6-9-3-B(부분입체이성질체 B)로부터 화합물 S19-7-1-B와 유사하게 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00564
Figure 112021097684540-pat00565
S19-7-4-A(부분입체이성질체 A)를 메탄설폰산 중의 디메틸설파이드에 의한 처리를 통해서 S19-6-9-2-A(부분입체이성질체 A)로부터 화합물 S19-7-1-B와 유사하게 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00566
S19-7-4-B(부분입체이성질체 B)를 메탄설폰산 중의 디메틸설파이드에 의한 처리를 통해서 S19-6-9-2-B(부분입체이성질체 B)로부터 화합물 S19-7-1-B와 유사하게 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00567
Figure 112021097684540-pat00568
리튬 디이소프로필아미드(2.1 eq)를 -40℃에서 THF(4 mL) 중의 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 324 μL, 0.519 mmol) 및 디이소프로필아민(77 μL, 0.543 mmol)로부터 제조하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, TMEDA(81.5 μL, 0.543 mmol, 2.2 eq)를 첨가한 다음에, THF(900 μL) 중의 화합물 S19-5-2(210 mg, 0.500 mmol, 2.0 eq)를 적가하고, 이어서, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서, 200 μL THF로 세정하였다. 용액의 색상이 레드-오랜지가 되었다. 그러한 온도에서 30 분 후에, THF(900 μL) 중의 디알릴레논 S1-9-2(132 mg, 0.247 mmol, 1 eq)의 용액을 주사기를 통해서 적가하였고, 이어서, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서, 200 μL THF로 세정하였다. 리튬 헥사메틸디실라잔(THF 중의 1 M, 247 μL, 0.247 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐서 -10℃로 가온시켰다. 과량이 염기를 -10℃에서 NH4Cl 포화수용액(5 mL)의 첨가에 의해서 켄칭시키고, 혼합물을 주위 온도로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화수용액(15 mL) 및 물(3 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage, 50 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 8% 내지 80% EtOAc 구배)를 통해서 정제하였고, 그러한 정제는 생성물 S19-6-2 및 잔류 S19-5-2의 혼합물을 생성시켰다. Sunfire Prep C18 OBD 컬럼이 구비된 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[5 μm, 19 × 50 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 0.1% HCO2H를 함유한 H2O; 용매 B: 0.1% HCO2H를 함유한 CH3CN; 구배: 10→100% B; 질량-유도된 분획 수거] 상의 추가의 정제는 요망되는 화합물 S19-6-2(103 mg, 49%)를 제공하였다:
Figure 112021097684540-pat00569
Figure 112021097684540-pat00570
S19-6-5-1 및 S19-6-5-2를 2-메르캅토벤조산의 존재하에 촉매 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 및 1,4-비스(디페닐포스핀부탄)에 의한 처리를 통해서 S19-6-2(103 mg, 0.121 mmol)로부터 S19-6-6-1 및 S19-6-6-2와 유사하게 제조하였다. S19-6-5-2(모노알릴, 부분입체이성질체의 혼합물, 34.8 mg, 35%): MS(ESI) m/z 820.53(M+H). S19-6-5-1(아미노, 부분입체이성질체의 혼합물, 27.1 mg, 29%): MS(ESI) m/z 780.47(M+H). 미반응된 출발물질이 또한 회수되었다(S19-6-2, 21.6 mg, 21%).
Figure 112021097684540-pat00571
S19-7-5-A(부분입체이성질체 A) 및 S19-7-5-B(부분입체이성질체 B)를 메탄설폰산 중의 디메틸설파이드에 의한 처리를 통해서 S19-6-5-1(부분입체이성질체 혼합물)로부터 화합물 S19-7-1-B와 유사하게 제조하였다. 부분입체이성질체는 정제 시에 분리되었다.
Figure 112021097684540-pat00572
Figure 112021097684540-pat00573
Figure 112021097684540-pat00574
S19-6-8-1(부분입체이성질체 혼합물)을 아세트알데하이드 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드에 의한 처리를 통해서 S19-6-5-1(부분입체이성질체 혼합물)로부터 화합물 S19-6-9-1과 유사하게 제조하였다. MS(ESI) m/z 808.51(M+H).
Figure 112021097684540-pat00575
S19-7-6(부분입체이성질체 혼합물)을 메탄설폰산 중의 디메틸설파이드에 의한 처리를 통해서 S19-6-8-1(부분입체이성질체 혼합물)로부터 화합물 S19-7-1-B와 유사하게 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00576
Figure 112021097684540-pat00577
S19-6-8-2를 트리아세톡시보로하이드라이드와 함께 포름알데하이드 수용액에 의한 환원성 알킬화에 이어진 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 디메틸바르비투르산에 의한 알릴 탈보호를 통해서 화합물 S19-6-9-3와 유사하게 S19-6-5-2로부터 제조하였다. S19-6-8-2(부분입체이성질체 혼합물): MS(ESI) m/z 794.53(M+H).
Figure 112021097684540-pat00578
S19-7-7-A(부분입체이성질체 A) 및 S19-7-7-B(부분입체이성질체 B)를 메탄설폰산 중의 디메틸설파이드에 의한 처리를 통해서 S19-6-8-2(부분입체이성질체 혼합물)로부터 화합물 S19-7-1-B와 유사하게 제조하였다. 부분입체이성질체는 정제 시에 분리되었다.
Figure 112021097684540-pat00579
도식 20
Figure 112021097684540-pat00580
다음 화합물을 도식 20에 따라서 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00581
디클로로에탄(5 mL) 중의 S20-1(단일의 거울상이성질체, 257 mg, 0.528 mmol, 1 eq, 브롬화 및 트리플루오로메틸화 단계 없이 S4-11의 제조를 위해서 사용된 절차와 유사한 절차에 의해서 S4-6로부터 제조됨)의 용액에 포름알데하이드 수용액(37%, 196 μL, 2.64 mmol, 5 eq)을 첨가한 다음에, 아세트산(150 μL, 2.64 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 25 분 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(555 mg, 2.64 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 55 분 후에, 반응 용액을 중탄산나트륨 수용액(4 mL)으로 희석시키고, 20 분 동안 교반시키고, 이어서, 중탄산나트륨 수용액(15 mL), 물(5 mL)로 추가로 희석시키고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 오일을 생성시켰다.
물질을 디옥산:MeOH(1:1, 2 mL)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐(Degussa, 10 wt%, 55 mg)을 첨가하였다. 수소 대기를 도입하고, 반응 혼합물을 5.5 시간 동안 교반시켰다. 추가 분량의 팔라듐 촉매(40 mg)를 첨가한 다음에, 수소 대기를 재도입하였다. 추가로 1 시간 후에, 반응 혼합물을 작은 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다.
디클로로메탄(2.6 mL) 중의 상기 미정제 오일의 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트(166 mg, 0.761 mmol, 1.5 eq) 및 디메틸아미노피리딘(3 mg, 0.024 mmol, 0.05 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 90 분 후에, 혼합물을 염화암모늄 포화수용액(20 mL), 물(1 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage, 25 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 2% 내지 50% EtOAc 구배)를 통한 생성 잔류물의 정제는 요망되는 화합물 S20-2(166 mg, 77%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure 112021097684540-pat00582
Figure 112021097684540-pat00583
리튬 디이소프로필아미드(2.5 eq)를 -40℃에서 THF(5 mL) 중의 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 484 μL, 0.775 mmol) 및 디이소프로필아민(114 μL, 8.06 mmol)으로부터 제조하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, TMEDA(120 μL, 0.806 mmol, 2.6 eq)를 첨가한 다음에, THF(1 mL) 중의 화합물 S20-2(166 mg, 0.403 mmol, 1.3 eq)를 적가하고, 이어서, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서, 500 μL THF로 세정하였다. 용액이 짙은 적색이 되었다. 그러한 온도에서 30 분 후에, 용액을 -100℃로 냉각시켰다. THF(1 mL) 중의 디알릴레논 S1-9-2(165 mg, 0.308 mmol, 1 eq)의 용액을 주사기를 통해서 적가하고, 이어서, 내부 온도를 -90℃ 미만으로 유지시키면서, 500 μL THF로 세정하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 반응조에서 서서히 가온시켰다. 용액이 -78℃에 도달되는 때에, 리튬 헥사메틸디실라잔(헥산 중의 1 M, 310 μL, 1 eq)을 첨가하였다. 70 분 후에, 과량의 염기를 -10℃에서 NH4Cl 포화수용액(3 mL)의 첨가에 의해서 켄칭시키고, 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화수용액(15 mL) 및 물(2 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage, 25 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 7% 내지 60% EtOAc 구배)를 통한 생성 잔류물의 정제는 요망되는 화합물 S20-3-1(단일의 부분입체이성질체, 203.8 mg, 70%)을 황색 포말(>90 % 순도)로서 제공하였다:
Figure 112021097684540-pat00584
Figure 112021097684540-pat00585
Figure 112021097684540-pat00586
질소 하의 S20-3-1(103 mg, 0.121 mmol, 1 eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(7.0 mg, 0.0.0061 mmol, 0.05 eq) 및 디메틸바르비투르산(95.5 mg, 0.612 mmol, 5 eq)의 용액을 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 교반시켰다. 22 시간 후에, 추가의 용매(500 μL) 및 Pd 촉매(8 mg, 0.007 mmol, 0.06 eq)를 첨가하였다. 추가의 2.5 시간 후에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액(15 mL) 및 물(2 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 35 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage, 25 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 40% 내지 100% EtOAc, 이어서, 디클로로메탄 중의 10% MeOH 구배)를 통한 생성 잔류물의 정제는 요망되는 화합물 S20-3-2(단일의 부분입체이성질체, 80.6 mg, 86%)을 제공하였다.
Figure 112021097684540-pat00587
Figure 112021097684540-pat00588
N2 하의 THF(1 mL) 중의 S20-3-1(100 mg, 0.117 mmol, 1 eq) 및 2-메르캅토벤조산(23 mg, 0.149 mmol, 1.2 eq)의 용액에 THF 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 및 1,4-비스(디페닐포스핀부탄)의 500 μL의 건조한 무-공기 제조된 용액(촉매/리간드 중의 0.02 M, 1 mL)을 주사기를 통해서 적가하였다. 19 시간 후에, 또 다른 분량의 팔라듐 촉매(6.7 mg, 0.012 mmol, 0.1 eq), 리간드(6 mg, 0.014 mmol, 1.2 eq) 및 2-메르캅토벤조산(25 mg, 0.16 mmol, 1.4 eq)을 첨가하였다. 추가의 24 시간 후에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액(20 mL) 및 물(2 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage, 25 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 5% 내지 80% EtOAc 구배)를 통한 생성 잔류물의 정제는 모노알릴 화합물 S20-3-3(25 mg, 26%), 및 회수된 디알릴 S20-3-1(52.7 mg, 53 %)을 제공하였다.
Figure 112021097684540-pat00589
Figure 112021097684540-pat00590
Figure 112021097684540-pat00591
S20-4-1(단일의 부분입체이성질체)을 메탄설폰산 중의 디메틸설파이드에 의한 처리를 통해서 S20-3-2(단일의 부분입체이성질체)로부터 화합물 S19-7-1-B와 유사하게 제조하였다:
Figure 112021097684540-pat00592
Figure 112021097684540-pat00593
S20-3-4-1(단일의 부분입체이성질체)을 아세트알데하이드 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드에 의한 처리를 통해서 S20-3-2(단일의 부분입체이성질체)로부터 화합물 S19-6-9-1과 유사하게 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00594
Figure 112021097684540-pat00595
S20-4-2(단일의 부분입체이성질체)를 메탄설폰산 중의 디메틸설파이드에 의한 처리를 통해서 S20-3-4-1(단일의 부분입체이성질체)로부터 화합물 S19-7-1-B와 유사하게 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00596
Figure 112021097684540-pat00597
S20-4-3(단일의 부분입체이성질체)를 포름알데하이드 수용액에 의한 환원성 알킬화에 이어진 메탄설폰산 중의 디메틸설파이드에 의한 처리를 통한 탈보호를 통해서 S20-3-4-1(단일의 부분입체이성질체)로부터 화합물 S19-7-4와 유사하게 제조하였다:
Figure 112021097684540-pat00598
Figure 112021097684540-pat00599
S20-4-4(단일의 부분입체이성질체)를 포름알데하이드 수용액에 의한 환원성 알킬화에 이어진 알릴 탈보호 및 메탄설폰산 중의 디메틸설파이드에 의한 처리를 통해서 S20-3-3(단일의 부분입체이성질체)으로부터 화합물 S19-7-3와 유사하게 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00600
도식 21
Figure 112021097684540-pat00601
다음 화합물을 도식 21에 따라서 제조하였다.
Figure 112021097684540-pat00602
리튬 디이소프로필아미드(1.6 eq)를 -40℃에서 THF(5 mL) 중의 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 382 μL, 0.611 mmol) 및 디이소프로필아민(91.7 μL, 0.649 mmol)으로부터 제조하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, TMEDA(97.3 μL, 0.649 mmol, 1.7 eq)를 첨가한 다음에, THF(1 mL) 중의 화합물 S21-1(346.8 mg, 0.561 mmol, 1.5 eq, WO2011025982호를 포함한 문헌의 절차에 따라서 제조됨)을 적가하고, 이어서, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서, 500 μL THF로 세정하였다. 용액이 짙은 적색이 되었다. 그러한 온도에서 30 분 후에, 용액을 -100℃로 냉각시켰다. THF(1 mL) 중의 디알릴레논 S1-9-2(204 mg, 0.382 mmol, 1 eq)의 용액을 주사기를 통해서 적가하고, 이어서, 내부 온도를 -90℃ 미만으로 유지시키면서, 400 μL THF로 세정하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 반응조에서 서서히 가온시켰다. 용액이 -78℃에 도달하는 때에, 리튬 헥사메틸디실라잔(헥산 중의 1 M, 382 μL, 1 eq)을 첨가하였다. 90 분 후에, 과량이 염기를 NH4Cl 포화수용액(3 mL)의 첨가에 의해서 -10℃에서 켄칭시키고, 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화수용액(20 mL) 및 물(2 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. Sunfire Prep C18 OBD 컬럼이 구비된 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[5 μm, 19 × 50 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 0.1% HCO2H를 함유한 H2O; 용매 B: 0.1% HCO2H를 함유한 CH3CN; 구배: 90→100% B; 질량-유도된 분획 수거] 상에서의 생성 잔류물의 정제는 요망되는 화합물 S21-2(218 mg, 54%, >85% 요망됨, 불순물은 모노-Boc 보호된 아닐린이다)를 제공하였다: MS(ESI) m/z 1058.03(M+H).
Figure 112021097684540-pat00603
디옥산(1.5 mL) 중의 S21-2(215 mg, 0.204 mmol, 1 eq)의 용액에 디옥산(1.5 mL) 중의 HCl의 4N 용액을 첨가하였다. 3.5 시간 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화용액(6 mL)을 적가한 다음에, EtOAc(5 mL)를 첨가하였다. 10 분 후에, 불균일 용액을 주위 온도로 가온하고, 중탄산나트륨 포화용액(15 mL)으로 추가로 희석시키고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 중간체 S21-3을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다: MS(ESI) m/z 858.44(M+H).
Figure 112021097684540-pat00604
THF(2 mL) 중의 S21-3(0.101 mmol, 1 eq)의 용액에 브로모아세틸브로마이드(11.5 μL, 0.132 mmol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 9 시간 후에, 에탄올 중의 디메틸아민의 용액(5.6 M, 150 μL, 0.84 mmol, 8.4 eq)을 첨가하였다. 3 시간 후에, 반응물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화수용액(15 mL)으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage, 25 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 5% 내지 40% EtOAc 구배)를 통한 생성 잔류물의 정제는 요망되는 생성물 S21-4-1-1(43.6 mg, 46%)을 생성시켰다:
Figure 112021097684540-pat00605
Figure 112021097684540-pat00606
Figure 112021097684540-pat00607
S21-4-2-1을 2-메르캅토벤조산의 존재하에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 및 1,4-비스(디페닐포스핀부탄)에 의한 S21-4-1-1의 탈알릴화를 통해서 S19-6-6-2와 유사하게 제조하였다: MS(ESI) m/z 903.48(M+H).
Figure 112021097684540-pat00608
S21-5-1을 포름알데하이드 수용액에 의한 환원성 알킬화에 이어진 알릴 탈보호 및 메탄설폰산 중의 디메틸설파이드에 의한 처리를 통해서 S21-4-2-1로부터 화합물 S19-7-3과 유사하게 제조하였다:
Figure 112021097684540-pat00609
Figure 112021097684540-pat00610
S21-4-1-2를 브로모아세틸브로마이드에 의한 처리에 이어진 n-부틸아민의 첨가를 통한 S21-4-1-1과 유사하게 제조하였다. 회전이성질체를 1HNMR(CDCl3)에 의해서 관찰하였다. MS(ESI) m/z 972.13(M+H).
Figure 112021097684540-pat00611
디클로로메탄(800 μL) 중의 S21-4-1-2(35.4 mg, 0.036 mmol, 1 eq)의 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트(10 mg, 0.046 mmol, 1.2 eq) 및 디메틸아미노피리딘(2 mg, 0.016 mmol, 0.4 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 22 시간 후에, 혼합물을 염화암모늄 포화수용액(10 mL), 물(1 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성되는 잔류물의 미정제 1HNMR 스펙트럼은 완전한 반응을 나타냈으며, 이를 상기 반응 조건에 가하고 후처리하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage, 10 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 1% 내지 35% EtOAc 구배)를 통한 생성 잔류물의 정제는 화합물 S21-4-1-3(15 mg, 39%)을 제공하였다. 회전이성질체가 1HNMR(400 MHz, CDCl3)에서 관찰되었다. MS(ESI) m/z 997.53(M+H).
Figure 112021097684540-pat00612
HF 수용액(48%, 150 μL)을 플라스틱 바이알 내의 디옥산(500 μL) 중의 S21-4-1-3(15 mg, 0.013 mmol)의 용액에 첨가하였다. 23 시간 후에, 반응 혼합물을 물(10 mL) 중의 K2HPO4(1.8 g)의 용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 MeOH(1 mL) 및 HCl 수용액(1 M, 50 μL)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐(Degussa, 10 wt%, 10 mg)을 첨가하였다. 수소 대기를 도입하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 작은 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 물질을 Phenomenex Polymerx 10 μ RP 100A 컬럼이 구비된 워터스 오토퓨리피케이션 시스템[10 μm, 30 × 21.20 mm; 유속, 20 mL/min; 용매 A: 물 중의 0.05 N HCl; 용매 B: CH3CN; 구배: 5→60% B; 질량-유도된 분획 수거] 상에서 정제하였다. 요망되는 MW를 지니는 분획을 수거하고 동결 건조시켜 화합물 S21-5-2(모노프로필아미노, 1.78 mg, 18%) 및 화합물 S21-5-3(디프로필아미노, 0.83 mg, 8%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112021097684540-pat00613
Figure 112021097684540-pat00614
디클로로메탄(1.5 mL) 및 메탄올(600 μL) 중의 S21-4-1-2(32.4 mg, 0.033 mmol, 1 eq)의 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트(8 mg, 0.037 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 4.5 시간 후에, 혼합물을 염화암모늄 포화수용액(10 mL), 물(3 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 제 2 반응물(0.011 mmol의 S21-4-1-2)과 합하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage, 10 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 1% 내지 35% EtOAc 구배)를 통해서 정제하여 화합물 S21-4-1-4(30.3 mg, 64%)을 수득하였다. 회전이성질체가 1HNMR(400 MHz, CDCl3)에서 관찰되었다. MS(ESI) m/z 1071.66(M+H).
Figure 112021097684540-pat00615
S21-4-2-2를 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 디메틸바르비투르산에 의한 탈알릴화를 통해서 S21-4-1-4로부터 S20-3-2와 유사하게 제조하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3)은 회전이성질체를 나타낸다. MS(ESI) m/z 991.58(M+H).
Figure 112021097684540-pat00616
S21-5-4를 아세트알데하이드 및 포름알데하이드에 의한 연속적인 환원성 알킬화에 이어진, 연속적인 HF 수용액 처리 및 탄소상 팔라듐 상의 환원을 통한 전체적인 탈보호를 통해서 S21-4-2-2로부터 S19-7-4와 유사하게 제조하였다:
Figure 112021097684540-pat00617
도식 22
Figure 112021097684540-pat00618
표 2A에서의 화합물을 디메틸아미노 에논 S22-2 및 적절히 치환된 및 보호된 D-고리 중간체 S22-1로부터 도식 22에 따라서 합성하였다. 에논 S22-2의 합성은 미국특허 제7,807,842호 및 문헌[Org. Lett., 2007, 9(18), 3523-3525]에 기재되어 있으며, 이의 관련 부분이 본원에서 참조로 통합된다. S22-1을 S6-4를 제조하기 위해서 사용된 절차와 유사한 절차에 의해서 제조하였다.
표 2A.
Figure 112021097684540-pat00619
도식 23
Figure 112021097684540-pat00620
표 2B에서의 화합물을 디메틸아미노 에논 S22-2 및 적절히 치환된 및 보호된 D-고리 중간체 S23-1로부터 도식 23에 따라서 합성하였다. S23-1을 S5-8을 제조하기 위해서 사용된 절차와 유사한 절차에 의해서 제조하였다.
표 2B.
Figure 112021097684540-pat00621
도식 24
Figure 112021097684540-pat00622
표 2C에서의 화합물을 디메틸아미노 에논 S22-2 및 적절히 치환된 및 보호된 D-고리 중간체 S24-1로부터 도식 24에 따라서 합성하였다. S24-1을 S3-5를 제조하기 위해서 사용된 절차와 유사한 절차에 의해서 제조하였다.
표 2C.
Figure 112021097684540-pat00623
도식 25
Figure 112021097684540-pat00624
표 2D에서의 화합물을 디메틸아미노 에논 S22-2 및 적절히 치환된 및 보호된 D-고리 중간체 S25-1로부터 도식 25에 따라서 합성하였다. S25-1을 S12-6을 제조하기 위해서 사용된 절차와 유사한 절차에 의해서 제조하였다.
표 2D.
Figure 112021097684540-pat00625
도식 26
Figure 112021097684540-pat00626
표 2E에서의 화합물을 디메틸아미노 에논 S22-2 및 적절히 치환된 및 보호된 D-고리 중간체 S26-1로부터 도식 26에 따라서 합성하였다. S26-1을 S16-5-1을 제조하기 위해서 사용된 절차와 유사한 절차에 의해서 제조하였다.
표 2E.
Figure 112021097684540-pat00627
도식 27
Figure 112021097684540-pat00628
표 2F에서의 화합물을 디메틸아미노 에논 S22-2 및 적절히 치환된 및 보호된 D-고리 중간체 S27-1로부터 도식 27에 따라서 합성하였다. S27-1을 S15-8을 제조하기 위해서 사용된 절차와 유사한 절차에 의해서 제조하였다.
표 2F.
Figure 112021097684540-pat00629
항박테리아 활성.
본 발명의 화합물에 대한 항박테리아 활성을 하기 프로토콜에 따라 연구하였다.
최소 억제 농도(MIC) 검정
MIC를 미국 임상 검사 표준 연구소(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI) 지침(예를 들어, CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; nineteenth information supplement. CLSI document M100-S19, CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898, USA, 2009)에 따라 결정하였다. 간단히, 동결된 박테리아 균주를 해동시키고, 뮐러 힌톤 브로스(Mueller Hinton Broth)(MHB) 또는 다른 적절한 배지(스트렙토코쿠스는 혈액을 필요로 하고, 헤모필루스는 헤민 및 NAD를 필요로 함)로 계대배양하였다. 밤새 인큐베이션 후, 균주를 뮐러 힌톤 아가로 계대배양하고, 다시 밤새 인큐베이션하였다. 집락을 적절한 집락 형태 및 오염의 결핍에 대해 관찰하였다. 분리된 집락을 선택하여 0.5 McFarland 표준과 동등한 시작 접종물을 제조하였다. 시작 접종물을 추가 사용을 위해 MHB를 이용하여 1:125(이는 작업 접종물임)로 희석하였다. 시험 화합물을 멸균수 중에서의 희석에 의해 5.128 mg/mL의 최종 농도로 제조하였다. 항생제(동결 저장되고, 해동되고, 해동 3시간 이내에 사용됨) 및 화합물을 요망되는 작업 농도로 추가로 희석시켰다.
검정을 다음과 같이 수행하였다. 50 μL의 MHB를 96-웰 플레이트의 2-12웰에 첨가하였다. 100 μL의 적절히 희석된 항생제를 1웰에 첨가하였다. 50 μL의 항생제를 1웰로부터 분리시키고, 2웰에 첨가하고, 2웰의 내용물을 위아래로 5회 피펫팅하여 혼합시켰다. 2웰의 50 μL의 혼합물을 분리시키고, 3웰에 첨가하고, 상기와 같이 혼합하였다. 연속 희석을 동일한 방식으로 12웰까지 지속하였다. 50 μL를 12웰로부터 제거하여 모든 웰은 50 μL를 함유하였다. 50 μL의 작업 접종물을 이후 모든 시험 웰에 첨가하였다. 빈 웰에 50 μL의 작업 접종물 및 50 μL의 MHB를 첨가하여 성장 대조군 웰을 제조하였다. 이후, 플레이트를 밤새 37℃에서 인큐베이션하고, 인큐베이터로부터 분리시키고, 각각의 웰을 플레이트 판독 거울 상에서 판독하였다. 박테리아의 성장을 억제한 시험 화합물의 가장 낮은 농도(MIC)를 기록하였다.
실시예:
Figure 112021097684540-pat00630
접종물 농도를 결정하기 위한 프로토콜(생균수)
50 ㎕의 접종물을 1웰로 피펫팅하였다. 90 ㎕의 멸균 0.9% NaCl을 96-웰 미세역가 플레이트의 2-6웰로 피펫팅하였다. 웰 1로부터 10 ㎕를 분리시키고, 이를 2웰에 첨가한 후, 혼합하였다. 2웰로부터 10 ㎕를 분리시키고, 3웰의 내용물과 혼합시키고, 계속하여 6웰까지 연속 희석액을 만들었다. 각각의 웰로부터 10 ㎕를 분리시키고, 적절한 아가 플레이트 상에 스포팅하였다. 플레이트를 밤새 인큐베이터에 두었다. 명백한 집락을 함유하는 스폿 내의 집락을 계수하였다. 집락의 수와 희석 인자를 곱하여 생균수를 계산하였다.
Figure 112021097684540-pat00631
박테리아 균주
하기 나열된 하기 박테리아 균주를 최소 억제 농도(MIC) 검정에서 시험하였다.
Figure 112021097684540-pat00632
Figure 112021097684540-pat00633
결과
본 발명의 시험된 화합물에 대한 최소 억제 농도(MIC)의 값이 표 3, 4, 5, 6, 7 및 8에 제공된다. 표 3-8에서, A = 3개의 대조군 화합물 중에서 가장 낮은 MIC보다 낮거나 동등함; B = 3개의 대조군 화합물 중에서 가장 낮은 MIC보다 크나, 3개의 대조군 화합물 중 가장 높은 MIC보다 낮거나 동등함; C = 모든 3개의 대조군 화합물의 MIC보다 큼; 및 ND = 결정되지 않음. 산시클린(sancycline), 미노사이클린 및 티게사이클린에 대한 MIC 값은 ㎍/mL로 보고된다.
표 3. 산시클린, 미노사이클린 및 티게사이클린에 비한 본 발명의 화합물에 대한 MIC 값.
Figure 112021097684540-pat00634
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Figure 112021097684540-pat00638
Figure 112021097684540-pat00639
Figure 112021097684540-pat00640
표 4. 산시클린, 미노사이클린 및 티게사이클린에 비한 본 발명의 화합물에 대한 MIC 값.
Figure 112021097684540-pat00641
표 5. 산시클린, 미노사이클린 및 티게사이클린에 비한 본 발명의 화합물에 대한 MIC 값.
Figure 112021097684540-pat00642
표 6. 산시클린, 미노사이클린 및 티게사이클린에 비한 본 발명의 화합물에 대한 MIC 값.
Figure 112021097684540-pat00643
표 7. 산시클린, 미노사이클린 및 티게사이클린에 비한 본 발명의 화합물에 대한 MIC 값.
Figure 112021097684540-pat00644
표 8. 산시클린, 미노사이클린 및 티게사이클린에 비한 본 발명의 화합물에 대한 MIC 값.
Figure 112021097684540-pat00645
Figure 112021097684540-pat00646
Figure 112021097684540-pat00647
Figure 112021097684540-pat00648
Figure 112021097684540-pat00649
Figure 112021097684540-pat00650
Figure 112021097684540-pat00651
마우스 폐렴 연구.
유기체: K. 뉴모니에 UNT023-1(KPC 생성 균주)
동물: 암컷 CD-1 마우스(22±2 g)(Harlan laboratories)
전처리: 부분적 중성구감소증에 대해 -4일에 사이톡산(Cytoxan) 150 mg/kg IP (이전 독력 연구를 기초로 함).
감염 절차: 0.15 mL의 케타민 HCl(40 mg/kg b.w.) + 자일라진(6 mg/kg b.w.) 혼합물을 IP 주사하여 마우스를 마취시켰다. 마취된 마우스에 0.05 mL의 지정된 접종물(약 6 - 7 log10 CFU/마우스의 최종 감염 용량)을 비내(IN) 접종하였다. IN 접종을 위해, 점적액을 외부 콧구멍에 적하시키고, 흡입을 기다렸다. 접종 후, 각각의 마우스를 이의 우리에 다시 두고, 회복을 위해 모니터하였다.
처리: 각 용량 그룹에 대해 감염 2시간 후에 투여를 개시하였고, 감염 12시간 후에 두번째 용량을 투여하였다.
종점: 24시간 폐 CFU 수. 동물을 CO2 흡입을 통해 안락사시키고, 이의 폐를 무균 분리시키고, 균질화시키고, 희석시키고, CFU 결정을 위해 플레이팅하였다.
결과: 결과는 표 9에 요약되어 있다.
표 9.
Figure 112021097684540-pat00652

Claims (61)

  1. 하기 구조식에 의해 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112021109310786-pat00674
    .
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