JP2017523175A - ジメチルアニリン類長鎖化合物、及びその調製、自己組織化構造及び用途 - Google Patents
ジメチルアニリン類長鎖化合物、及びその調製、自己組織化構造及び用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017523175A JP2017523175A JP2017504006A JP2017504006A JP2017523175A JP 2017523175 A JP2017523175 A JP 2017523175A JP 2017504006 A JP2017504006 A JP 2017504006A JP 2017504006 A JP2017504006 A JP 2017504006A JP 2017523175 A JP2017523175 A JP 2017523175A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- long
- self
- dimethylaniline
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical class CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- -1 carboxylic acid compound Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 claims description 6
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- ZICNYIDDNJYKCP-SOFGYWHQSA-N capsiate Chemical compound COC1=CC(COC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O ZICNYIDDNJYKCP-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 5
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 4
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 4
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 claims description 3
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 3
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 claims description 2
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108060008646 TRPA Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 abstract description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 23
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 23
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 23
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 11
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 4
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 1
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M sodium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-][13C](=O)[13C](F)(F)F UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M 0.000 description 1
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
ジメチルアニリン類長鎖化合物、及びその調製、自己組織化構造及び用途である。該化合物は、超長時間の麻酔効果を有することができ、下記式（１）に示す構造のｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリン化合物である。該化合物は、水を含む溶媒の中で自己組織化してミセル又はゲルを形成し、生体内において長時間の局所麻酔作用を発揮し、局所麻酔及び／又は鎮痛の作用時間は７２時間を超えることができる。また、水中で自己組織化により形成が可能なこのミセル又はゲルは、局所麻酔作用を有する生体材料とすることができるとともに、疼痛、掻痒等の症状を治療する薬学的な活性分子及び／又は薬物を含んだ担体を包摂する生体材料及び送達システム等に使用される製剤補助材料とすることもでき、いずれも有望である。【化１】
Description
本発明は、超長時間の麻酔効果を有することができるジメチルアニリン類の長鎖化合物、及びその調整方法、自己組織化構造及び用途に関する。
局所麻酔薬（ｌｏｃａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）は、病人あるいは動物が意識のある状態で、感覚神経にインパルスが発生し伝達するのを、薬によって局所的且つ可逆的に遮断することができ、局所組織の痛覚を消失させる薬物である。局所麻酔薬の作用は、神経細胞又は神経線維の直径および神経組織の解剖学的特性に関係している。一般的には、神経線維の末梢、神経節および中枢神経系のシナプスが局所麻酔に最も敏感であり、細い神経線維は太い神経繊維よりも容易に遮断される。無髄の交感、副交感神経の節後線維に対しては、低濃度時における効果が著しい。混合神経に作用する際は、まず持続性の鈍痛（例えば圧痛）が消失し、次に一過性の鋭い痛み、次いで冷覚、温覚、触覚、圧覚の順に消失し、最後に運動が麻痺する。現在、局所麻酔薬の作用機序として公認されているものは、神経細胞膜の電位依存性Ｎａ＋チャネルを遮断して伝達をブロックし、局所麻酔を作用させるものである。
局所麻酔薬の作用は、通常、投与部位に限られ、且つ薬物が投与部位から拡散するに従って急速に消失する。局所麻酔を長時間作用させる必要がある場合、局所麻酔薬の分子構造を変更するほか、薬剤の量も増やさなければならない。現在、臨床的にすべての局所麻酔薬は電荷を持たない分子であり、８時間以内の局所麻酔及び鎮痛しかできず、術後創傷の快復や、長期の疼痛、進行癌・末期癌による痛み等、７２時間を超えて長時間作用する局所麻酔の需要には応えられていない。そのため、７２時間を超える作用をもたらすことが可能な、長時間効果が持続する新たな局所麻酔薬が臨床的に極めて必要である。
現在、通常の局所麻酔薬には、一般的に、少なくとも１つの第三級アミンＮ原子が含まれている。これにアルキル置換を１回行うことで、対応する第四級アンモニウム塩が得られ、全ての分子が電荷をもつことによって、細胞膜を通過しにくくなる。ＱＸ３１４と呼ばれるｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリンの四級アンモニウム塩（エチル）は、過去に報告された、局所麻酔の効果を有する第四級アンモニウム塩化合物である。ところが、ＱＸ３１４分子は極性が比較的強いため、細胞膜を通過することができず、よって局所麻酔の強い効果を素早く発揮することができない。従って、臨床治療にそのまま用いることはできない。しかしＱＸ３１４は、標的が細胞膜内側にあるナトリウムイオンチャネルを非常に強く抑制する。一旦細胞膜を通過すれば、膜内においてナトリウムイオンチャネルを強く抑制することができ、且つ細胞膜内から細胞外に拡散しにくくなる。このため、長時間持続する麻酔作用が生まれる（Ｃｏｕｒｔｎｅｙ ＫＲ．Ｊ、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ａｎｄ Ｅｘｐｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、１９７５、１９５：２２５〜２３６）。現在は多くの研究がなされ、ＱＸ３１４はＴＲＰＶ１陽イオンチャネルを経て細胞膜に進入して、長時間持続する麻酔作用をもたらすことができる、ということが発見されている（Ｃｒａｉｇ Ｒ．Ｒｉｅｓ、「Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ」、２００９、１１１：１２２〜１２６）。最新の研究では、外部から表面活性剤を添加した場合も、ミセルを形成することによって、荷電性のＱＸ３１４が細胞膜に進入するのを助け、８時間を超える局所麻酔作用をもたらすことができる、ということが示されている（Ｄａｎｉｅｌ Ｓ．Ｋｏｈａｎｅ、「ＰＮＡＳ」、２０１０、１０７：３７４５〜３７５０）。
局所麻酔薬の作用は、通常、投与部位に限られ、且つ薬物が投与部位から拡散するに従って急速に消失する。局所麻酔を長時間作用させる必要がある場合、局所麻酔薬の分子構造を変更するほか、薬剤の量も増やさなければならない。現在、臨床的にすべての局所麻酔薬は電荷を持たない分子であり、８時間以内の局所麻酔及び鎮痛しかできず、術後創傷の快復や、長期の疼痛、進行癌・末期癌による痛み等、７２時間を超えて長時間作用する局所麻酔の需要には応えられていない。
かかる点に鑑み、本発明はまず、超長時間の麻酔効果を有することができるジメチルアニリン類の長鎖化合物を提供し、さらにこの化合物の調製方法、及びこの化合物の自己組織化構造及び用途を提供する。
本発明において述べる超長時間の麻酔効果を有するジメチルアニリン類長鎖化合物は、下記式（１）に示す構造のｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリン化合物である。
式中のＸはハロゲン又は薬学的に許容可能な陰イオンである。Ｒは直鎖又は分枝鎖、置換又は未置換、飽和又は不飽和の形式のＣ２〜Ｃ３０のアルキル基又はＣ２〜Ｃ３０のアルコキシ基である。ｎ＝０〜４の整数である。
上記の一般式化合物において、好ましい構造の化合物として以下を含むことができる。すなわち、一つは式（１）の構造中のＲがＣ１２〜Ｃ３０のアルコキシ基又はアルキル基であって、ｎ＝１である化合物であり、もう一つは式（１）の構造中のＲがＣ２〜Ｃ１１のアルコキシ基又はアルキル基であって、ｎ＝１である化合物である。
本発明の前記式（１）の化合物の基本的な調製方法であって、
下記式（２）に示す反応により、化合物（ＩＶ）を、対応する直鎖又は分枝鎖を有するＣ２〜Ｃ３０のアルキルアルコール又はカルボン酸化合物類原料（Ｖ）と反応させ、目的の化合物（Ｉ）を得る。
下記式（２）に示す反応により、化合物（ＩＶ）を、対応する直鎖又は分枝鎖を有するＣ２〜Ｃ３０のアルキルアルコール又はカルボン酸化合物類原料（Ｖ）と反応させ、目的の化合物（Ｉ）を得る。
式中のＸはハロゲン元素又は薬学的に許容可能な陰イオンとし、臭素が好ましい。Ｒ１は直鎖又は分枝鎖、置換又は未置換、飽和又は不飽和の形式のＣ２〜Ｃ３０のアルキル基又はアルコキシ基とする。ＱはＯＨ、ＣＯＯＨ又はＣＯＣｌとする。ＺはＯＨ又はＯＣＯＣｌ化合物とする。ｎ＝０〜４の整数とする。原料化合物（ＩＶ）は、公開番号ＣＮ１０３６０１６５０Ａの文献の報告を参照して調製することができる。
さらなる研究によって、前記式（１）の構造のジメチルアニリン類長鎖化合物は、水又は水を含む溶媒が存在する条件下で、自己組織化してミセル構造を形成することができ、局所麻酔にいっそう適するようになることがわかっている。
前記水を含む溶媒は、生理食塩水又は水と混和可能で且つ局所注射剤に用いることが許される有機溶媒であり、エタノール、１，２−プロパンジオール、グリセリンを含む。
本発明の式（１）の構造のジメチルアニリン類長鎖化合物が、水又は水を含む溶媒が存在する条件下で自己組織化して形成された前記ミセル構造は、均一で安定したヒドロゲルとなることができる。これは水又は水を含む溶媒において、濃度が高ければゲル状態となることができ、濃度が低ければミセルとなることができる、ということが試験によって示されている。
現在、ミセル類物質は、遺伝子治療等を含むバイオメディカル材料の分野での用途が多い。本発明の前記式（１）の構造のジメチルアニリン類長鎖化合物が自己組織化して形成された当該ミセル構造は、局所麻酔薬に優先的に使用できることが、実験によって示されている。
実験結果から、本発明の前記式（１）の構造のジメチルアニリン類長鎖化合物は、局所麻酔、鎮痛、かゆみ止めを含む薬物の調製に用いることができ、及び／又は、当該化合物が自己組織化して形成された前記ミセル又は前記ゲルは、７２時間を超える局所麻酔作用をもたらすことができるため、局所麻酔薬又は鎮痛薬の調製における用途が有望である。また、この化合物が自己組織化して形成された前記ミセル又は前記ゲルは、生体適合を有する新規な製剤補助材料として、生体材料及び／又は薬物包摂補助材料の担体又は送達システムに調製され、他の薬物の包摂に用いた後、さらに局所麻酔あるいは鎮痛等の薬物として、関連の医学的治療に用いることができる。
これを基礎として、本発明の前記式（１）の構造の化合物は、さらにプロカイン、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインを含む、通常麻酔活性を有する薬物とともに、長時間の局所麻酔機能を有する薬物を組成することができる。本発明の前記式（１）の構造の化合物が自己組織化して形成された前記ミセル又は前記ゲルは、同様に、さらにＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＡ、カプサイシン、カプシエイト（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ｎｏｎａｎｏａｔｅ）、オイゲノールを含む一過性受容体陽イオンチャネルアゴニストの活性化合物とともに、局所麻酔作用を有する薬物を組成することもできる。
本発明の前記式（１）の構造の化合物と通常の局所麻酔薬とを併用した場合、効果発現までの時間は５分に短縮され、感覚の遮断時間は依然８０時間であった。しかし、運動の遮断時間は大幅に低下し、３１〜６２時間であった。運動と感覚の分離遮断が部分的に実現している。この特性により、本発明の臨床でのさらなる運用が期待される。術後患者は無痛の状態で適度の運動が可能であり、患者の術後のリハビリに役立つ。前記式（１）の構造の化合物と、カプサイシン、カプシエイト等とを併用した場合、運動の遮断時間を１１〜２０時間へとさらに低下させることができ、使用がさらに期待される。
本発明の前記式（１）の構造の化合物及び／又はこの化合物が水を含む溶媒において自己組織化し形成されたミセル又はゲルは、生体内で局所麻酔効果を長時間発揮することができ、局所麻酔及び／又は鎮痛の作用は７２時間を超えることが、実験結果によって示された。また、水中で自己組織化により形成が可能なこのミセル又はゲルは、局所麻酔作用を有する生体材料とすることができるとともに、疼痛、掻痒等の症状を治療する薬学的な活性分子及び／又は薬物を含んだ担体を包摂する生体材料及び送達システム等に使用される製剤補助材料とすることもでき、いずれも有望である。
以下、実施例の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。ただし、この理解をもって本発明の上記主題が以下の実例に限られると理解するべきではない。本発明の上記技術的思想から逸脱しない情況下で、当技術分野における通常の技術知識や慣用手段によってなされる各種の代替又は変更は、全て本発明の範囲に含まれるべきである。
実施例１
中間化合物（ＩＶ）の調製
中間化合物（ＩＶ）の調製
ｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリン５ｇを２−ブロモエタノール５０ｍｌに溶解させ、密閉容器内において９０℃で２４ｈ反応させた。その後、反応液を無水エーテル２００ｍｌにゆっくりと滴下するとともに、絶えず撹拌を行った。析出した白い固体を濾過し、乾燥させて、生成物（ＩＶ）２．３７ｇを得た。収率（ｙｉｅｌｄ）は３１％であった。
実施例２
中間化合物（ＩＶ）の調製
中間化合物（ＩＶ）の調製
ｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリン４．５ｇと、２−ブロモエタノール２．４ｇとを、１，２−ジクロロエタン３０ｍｌに均一に混合し、密閉容器内において１００℃で１２ｈ封管反応させた。その後、反応液を無水エーテル２００ｍｌにゆっくりと滴下するとともに、絶えず撹拌を行った。析出した白い固体を濾過し、乾燥させて、生成物（ＩＶ）２．０６ｇを得た。収率は３０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１１〜７．１６（ｍ，３Ｈ），４．５０〜４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０５〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．８７（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２８，１８．６５，５６．８１，５６．９３，５８．４８，６１．６３，１２８．９２，１２９．３１，１３４．１９，１３６．８０，１６４．１５。
ＨＲＭＳ：［Ｃ１６Ｈ２７Ｎ２Ｏ２］＋，２７９．２０７５。
実施例３
ｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリン３．０ｇと、同等量の２−ブロモ酢酸メチルとを、１，２−ジクロロエタン３０ｍｌに均一に混合し、密閉容器内において１００℃で６ｈ封管反応させた。その後、反応液を無水エーテル２００ｍｌにゆっくりと滴下するとともに、絶えず撹拌した。析出した白い固体を濾過し、乾燥させ、生成物１．９６ｇを得た。収率は４０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１１〜７．１６（ｍ，３Ｈ），６．０３〜６．０７（ｍ，２Ｈ），４．１５〜４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．８７（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２８，１８．６５，２０．４，５６．８１，５６．９３，５８．４８，６１．６３，１２８．９２，１２９．３１，１３４．１９，１３６．８０，１６４．１５，１７０．２。
ＨＲＭＳ：［Ｃ１７Ｈ２７Ｎ２Ｏ３］＋，３０７．４１３５。
実施例４
合成方法は実施例３と同様であり、収率は３６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１１〜７．１６（ｍ，３Ｈ），６．０３〜６．０７（ｍ，２Ｈ），４．１５〜４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．８７（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１，７９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２，１３．５０，１８．４０，１８．６５，３５．８２，５６．８１，５６．９３，５８．４８，６１．６３，１２８．９２，１２９．３１，１３４．１９，１３６．８０，１６４．１５，１７０．２。
ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ３１Ｎ２Ｏ３］＋，３３５．４６２５。
実施例５
合成方法は実施例３と同様であり、収率は３２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１１〜７．１６（ｍ，３Ｈ），６．０３〜６．０７（ｍ，２Ｈ），４．１５〜４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．８７（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２，１８．６５，２７．４３，３８．４２，５６．８１，５６．９３，５８．４８，６１．６３，１２８．９２，１２９．３１，１３４．１９，１３６．８０，１６４．１５，１７０．２。
ＨＲＭＳ：［Ｃ２０Ｈ３３Ｎ２Ｏ３］＋，３４９．４８９５。
実施例６
１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３ｇ、ジクロロメタン５０ｍｌ、ピリジン０．７ｇを添加し、室温で均一に攪拌した。塩化アセチル０．７ｇを含有するジクロロメタン溶液１０ｍｌを滴下し、室温で６ｈ攪拌した。
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０６ｇを得た。収率は３２％であった。測定結果は以下の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｂｒ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８〜３．７７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｂｒ，６Ｈ），２．１０（ｂｒ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７，１８．９２，２０．８７，５６．４３，５７．４８，５７．７７，５７．８２，１２７．６１，１２８．１９，１３２．８４，１３５．１０，１６１．８０，１７０．０３．
ＨＲＭＳ：［Ｃ１８Ｈ２９Ｎ２Ｏ３］＋，３２１．２１７７．
実施例７
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７，１８．９２，２０．８７，５６．４３，５７．４８，５７．７７，５７．８２，１２７．６１，１２８．１９，１３２．８４，１３５．１０，１６１．８０，１７０．０３．
ＨＲＭＳ：［Ｃ１８Ｈ２９Ｎ２Ｏ３］＋，３２１．２１７７．
実施例７
１００ｍｌの丸底フラスコにｎ−ドデカン酸１．７ｇ、ジクロロメタン２０ｍｌ、塩化チオニル２ｍｌを添加し、１ｈ還流撹拌した。減圧濃縮して乾燥させ、残渣をジクロロメタン２０ｍｌで溶解させておいた。
別の１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３．０ｇ、ピリジン０．７ｇを添加し、室温で均一に攪拌した。残渣を溶解させておいた上記のジクロロメタン溶液２０ｍｌをゆっくりと滴下して、室温で１２ｈ攪拌した。
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．５８ｇを得た。収率は３５％であった。測定結果は以下の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４３（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｂｒ，２Ｈ），４．６１〜４．６３（ｍ，２Ｈ），４．００〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７１〜３．７７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ，６Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ，１６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５１，１４．１１，１８．９０，１８．９３，２２．６７，２４．６１，２６．９０，２９．０８，２９．２２，２９．３２，２９．４３，２９．５８，３１．８９，３３．９５，５６．４５，５７．１８，５７．７７，１２７．６０，１２８．１９，１３２．８２，１３５．０８，１６１．８１，１７２．９０。
ＨＲＭＳ：［Ｃ２８Ｈ４９Ｎ２Ｏ３］＋，４６１．３７３４．
実施例８
実施例７の方法を参照し、白い粉末状の固体１．５４ｇを得た。収率は３１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．０４〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８〜３．７９（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．６１〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ，２４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５２，１４．１３，１８．９７，２２．７０，２４．６２，２９．９０，２９．２３，２９．３６，２９．４４，２９．６０，２９．６６，２９．６９，３１．９２，３３．９５，５６．４９，５７．０６，５７．８７，１２７．６７，１２８．２３，１３２．７３，１３５．０１，１６１．６３，１７２．８９。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５２，１４．１３，１８．９７，２２．７０，２４．６２，２９．９０，２９．２３，２９．３６，２９．４４，２９．６０，２９．６６，２９．６９，３１．９２，３３．９５，５６．４９，５７．０６，５７．８７，１２７．６７，１２８．２３，１３２．７３，１３５．０１，１６１．６３，１７２．８９。
ＨＲＭＳ：［Ｃ３２Ｈ５７Ｎ２Ｏ３］＋，５１７．４３６８．
実施例９
実施例７で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体０．９８ｇを得た。収率は９０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４３（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｂｒ，２Ｈ），４．６１〜４．６３（ｍ，２Ｈ），４．００〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７１〜３．７７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ，６Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ，１６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％であった。
実施例１０
実施例８で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体０．９８ｇを得た。収率は９１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．０４〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８〜３．７９（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．６１〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ，２４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％であった。
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％であった。
実施例１１
１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３．０ｇ、トリホスゲン０．８４ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌを添加し、室温で均一に攪拌した。ピリジン０．６ｇをゆっくりと滴下し、室温で２ｈ攪拌した。
エタノール２．０ｇを含有するジクロロメタン溶液４０ｍｌを滴下し、室温で１２ｈ攪拌した。
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．５５ｇを得た。収率は４３％であった。測定結果は以下の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．０４〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｂｒ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ，２Ｈ），２．２７（ｂｒ，６Ｈ），１．５２（ｂｒ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５２，１４．１６，１８．９０，５６．５９，５７．８８，６０．６４，６５．０８，１２７．５７，１２８．１７，１３２．８８，１３５．１２，１５４．１５，１６１．７９。
ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ３１Ｎ２Ｏ４］＋，３５１．２６５０．
実施例１２
１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３．０ｇ、トリホスゲン０．８４ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌを添加し、室温で均一に攪拌した。ピリジン０．６ｇをゆっくりと滴下して、室温で２ｈ攪拌した。
ｎ−ブタノール２．０ｇを含有するジクロロメタン溶液４０ｍｌを滴下し、室温で１２ｈ攪拌した。
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．３０ｇを得た。収率は３５％であった。測定結果は以下の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｂｒ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ，２Ｈ），３．６６〜３．７７（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３４，１３．６２，１８．８４，３０．４７，５６．４３，５７．５８，５７．８４，６０．５９，６８．９０，７６．７７，１２７．４２，１２８．１２，１３３．１１，１３５．０１，１５４．３１，１６１．７５。
ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ３５Ｎ２Ｏ４］＋，３７９．２６０１．
実施例１３
１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３．０ｇ、トリホスゲン０．８４ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌを添加し、室温で均一に攪拌した。ピリジン０．６ｇをゆっくりと滴下して、室温で２ｈ攪拌した。
ｎ−ヘキサノール２．０ｇを含有するジクロロメタン溶液４０ｍｌを滴下し、室温で１２ｈ攪拌した。
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．３０ｇを得た。収率は３４％であった。測定結果は以下の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．０３〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｂｒ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６７〜３．８０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４２，１４．００，１４．２１，１８．８９，２２．４９，２５．２６，２８．４５，３１．３２，５６．５４，５７．７１，５７．８８，６０．４２，６０．５３，６９．３３，７６．７３，１２７．５２，１２８．１７，１３２．９６，１３５．０２，１５４．３１，１６１．７１。
ＨＲＭＳ：［Ｃ２３Ｈ３９Ｎ２Ｏ４］＋，４０７．３３４７．
実施例１４
１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３．０ｇ、トリホスゲン０．８４ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌを添加し、室温で均一に攪拌した。ピリジン０．６ｇをゆっくりと滴下して、室温で２ｈ攪拌した。
ｎ−ヘプタノール２．０ｇを含有するジクロロメタン溶液４０ｍｌを滴下し、室温で１２ｈ攪拌した。
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．３０ｇを得た。収率は３４％であった。測定結果は以下の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．００〜７．０８（ｍ，３Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．７６（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．６０〜１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．５６（ｍ，８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３３，１４．０６，１４．１９，１８．８２，２１．０６，２２．５４，２５．５３，２６．８９，２８．４８，２８．８１，３１．６４，５６．４０，５７．５６，５７．８２，６０．３９，６０．５９，６９．３３，７６．７９，１２７．４２，１２８．１２，１３３．１１，１３５．０４，１５４．３１，１６１．７７。
ＨＲＭＳ：［Ｃ２４Ｈ４１Ｎ２Ｏ４］＋，４２１．３０７０．
実施例１５
実施例１４で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．００〜７．０８（ｍ，３Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．７６（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．６０〜１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．５６（ｍ，８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
実施例１６
１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３．０ｇ、トリホスゲン０．８４ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌを添加し、室温で均一に攪拌した。ピリジン０．６ｇをゆっくりと滴下して、室温で２ｈ攪拌した。
ｎ−オクタノール２．０ｇを含有するジクロロメタン溶液４０ｍｌを滴下し、室温で１２ｈ攪拌した。
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．４０ｇを得た。収率は３５％であった。測定結果は以下の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．７６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．６５〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２４〜１．３１（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９，１４．０９，１４．１９，１８．９２，２２．６２，２５．５８，２８．４８，２９．１２，３１．７４，５６．５４，５７．８１，６０．５９，６９．２４，７６．７７，１２７．５７，１２８．１６，１３２．８７，１３５．１３，１５４．２９，１６１．７８。
ＨＲＭＳ：［Ｃ２５Ｈ４３Ｎ２Ｏ４］＋，４３５．３２２３．
実施例１７
実施例１６で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．７６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．６５〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２４〜１．３１（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
実施例１８
１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３．０ｇ、トリホスゲン０．８４ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌを添加し、室温で均一に攪拌した。ピリジン０．６ｇをゆっくりと滴下して、室温で２ｈ攪拌した。
ｎ−ノナノール１．２ｇを含有するジクロロメタン溶液４０ｍｌを滴下し、室温で１２ｈ攪拌した。
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．７３ｇを得た。収率は３９％であった。測定結果は以下の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３０〜１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０，１３．９２，１８．９２，１８．９４，２２．２４，２７．６９，２８．１８，５６．５７，５７．８５，６０．５４，６９．３０，１２７．６２，１２８．１９，１３２．８０，１３５．１１，１５４．３０，１６１．７５．
ＨＲＭＳ：［Ｃ２６Ｈ４５Ｎ２Ｏ４］＋，４４９．３３８７．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０，１３．９２，１８．９２，１８．９４，２２．２４，２７．６９，２８．１８，５６．５７，５７．８５，６０．５４，６９．３０，１２７．６２，１２８．１９，１３２．８０，１３５．１１，１５４．３０，１６１．７５．
ＨＲＭＳ：［Ｃ２６Ｈ４５Ｎ２Ｏ４］＋，４４９．３３８７．
実施例１９
実施例１８で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３０〜１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
実施例２０
実施例１８で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和メタンスルホン酸ナトリウム水溶液２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３０〜１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、メタンスルホン酸イオン含有量は９９．９％を超えていた。
イオンクロマトグラフィによる測定で、メタンスルホン酸イオン含有量は９９．９％を超えていた。
実施例２１
実施例１８で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３０〜１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、トリフルオロ酢酸イオン含有量は９９．９％を超えていた。
イオンクロマトグラフィによる測定で、トリフルオロ酢酸イオン含有量は９９．９％を超えていた。
実施例２２
実施例１８で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和硫酸ナトリウム水溶液２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３０〜１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、硫酸基イオン含有量は９９．９％を超えていた。
イオンクロマトグラフィによる測定で、硫酸基イオン含有量は９９．９％を超えていた。
実施例２３
実施例１８の方法を参照し、白い粉末状の固体を得た。収率は４０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６８〜３．７９（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｂｒ，６Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２７−１．３０（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９，１４．１３，１８．９２，２２．６８，２５．６０，２８．５０，２９．１８，２９．３０，２９．４８，２９．５２，３１．８８，５６．５６，５７．８１，５７．８９，６０．５６，６９．２９，１２７．５７，１２８．１８，１３２．８７，１３５．１０，１５４．３０，１６１．７５．
ＨＲＭＳ：［Ｃ２７Ｈ４７Ｎ２Ｏ４］＋，４６３．３５５３．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９，１４．１３，１８．９２，２２．６８，２５．６０，２８．５０，２９．１８，２９．３０，２９．４８，２９．５２，３１．８８，５６．５６，５７．８１，５７．８９，６０．５６，６９．２９，１２７．５７，１２８．１８，１３２．８７，１３５．１０，１５４．３０，１６１．７５．
ＨＲＭＳ：［Ｃ２７Ｈ４７Ｎ２Ｏ４］＋，４６３．３５５３．
実施例２４
実施例２３で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６８〜３．７９（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｂｒ，６Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２７−１．３０（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
実施例２５
実施例１８の方法を参照し、白い粉末状の固体を得た。収率は４２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．９６（ｂｒ，１Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，１６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４８，１４．１３，１８．９１，２２．６８，２５．５９，２８．５０，２９．１８，２９．３２，２９．４８，２９．５７，２９．５９，３１．９０，５６．５７，５７．８２，５７．８７，６０．５２，６９．３４，１２７．６０，１２８．１８，１３２．８２，１３５．０９，１５４．３０，１６１．７４．
ＨＲＭＳ：［Ｃ２８Ｈ４９Ｎ２Ｏ４］＋，４７７．３６９４．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４８，１４．１３，１８．９１，２２．６８，２５．５９，２８．５０，２９．１８，２９．３２，２９．４８，２９．５７，２９．５９，３１．９０，５６．５７，５７．８２，５７．８７，６０．５２，６９．３４，１２７．６０，１２８．１８，１３２．８２，１３５．０９，１５４．３０，１６１．７４．
ＨＲＭＳ：［Ｃ２８Ｈ４９Ｎ２Ｏ４］＋，４７７．３６９４．
実施例２６
実施例１８の方法を参照し、白い粉末状の固体を得た。収率は４６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．０６（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｂｒ，２Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６〜１．３０（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９，１４．１４，１８．９２，２２．７０，２８．５０，２９．１９，２９．３５，２９．４９，２９．５８，２９．６４，３１．９２，５６．５７，５７．８２，５７．８７，６０．５４，６９．３２，１２７．６０，１２８．１８，１３２．８３，１３５．１１，１５４．３０，１６１．７６。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９，１４．１４，１８．９２，２２．７０，２８．５０，２９．１９，２９．３５，２９．４９，２９．５８，２９．６４，３１．９２，５６．５７，５７．８２，５７．８７，６０．５４，６９．３２，１２７．６０，１２８．１８，１３２．８３，１３５．１１，１５４．３０，１６１．７６。
ＨＲＭＳ：［Ｃ２９Ｈ５１Ｎ２Ｏ４］＋，４９１．３６４２．
実施例２７
実施例２６で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．０６（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｂｒ，２Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６〜１．３０（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
実施例２８
実施例１８の方法を参照し、白い粉末状の固体を得た。収率は５１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６８〜３．７８（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６〜１．３０（ｍ，２２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９，１４．１３，１８．９１，２２．６９，２５．６０，２８．５０，２９．２０，２９．３６，２９．５０，２９．５７，２９．６５，２９．６７，２９．６９，３１．９２，５６．５３，５７．８０，５７．８７，６０．５９，６９．２５，７６．７６，１２７．５６，１２８．１６，１３２．８８，１３５．１２，１５４．３０，１６１．７９．
ＨＲＭＳ：［Ｃ３１Ｈ５５Ｎ２Ｏ４］＋，５１９．４１６６．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９，１４．１３，１８．９１，２２．６９，２５．６０，２８．５０，２９．２０，２９．３６，２９．５０，２９．５７，２９．６５，２９．６７，２９．６９，３１．９２，５６．５３，５７．８０，５７．８７，６０．５９，６９．２５，７６．７６，１２７．５６，１２８．１６，１３２．８８，１３５．１２，１５４．３０，１６１．７９．
ＨＲＭＳ：［Ｃ３１Ｈ５５Ｎ２Ｏ４］＋，５１９．４１６６．
実施例２９
実施例１８の方法を参照し、白い粉末状の固体を得た。収率は５９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．０４〜７．０９（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２〜４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６４〜３．８２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６４〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６〜１．３１（ｍ，２６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４８，１４．１３，１８．９６，２２．７０，２５．６０，２８．５１，２９．３７，２９．４９，２９．５９，２９．７０，３１．９３，５６．６３，５７．９５，６０．４８，６９．４２，１２７．６３，１２８．２０，１３２．７８，１３５．０３，１５４．２７，１６１．６２．
ＨＲＭＳ：［Ｃ３３Ｈ５９Ｎ２Ｏ４］＋，５４７．４４７８．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４８，１４．１３，１８．９６，２２．７０，２５．６０，２８．５１，２９．３７，２９．４９，２９．５９，２９．７０，３１．９３，５６．６３，５７．９５，６０．４８，６９．４２，１２７．６３，１２８．２０，１３２．７８，１３５．０３，１５４．２７，１６１．６２．
ＨＲＭＳ：［Ｃ３３Ｈ５９Ｎ２Ｏ４］＋，５４７．４４７８．
実施例３０
実施例２９で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．０４〜７．０９（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２〜４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６４〜３．８２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６４〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６〜１．３１（ｍ，２６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
実施例３１
実施例１８の方法を参照し、白い粉末状の固体を得た。収率は４９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６８〜３．８０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６３〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６〜１．３０（ｍ，３０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０，１４．１４，１８．９４，２２．７０，２５．６０，２８．５０，２９．２１，２９．３７，２９．５１，２９．６０，２９．６７，２９．７１，３１．９３，５６．５８，５７．８４，５７．８０，６０．５４，６９．３３，１２７．６０，１２８．１９，１３２．８３，１３５．１０，１５４．３０，１６１．７４．
ＨＲＭＳ：［Ｃ３５Ｈ６３Ｎ２Ｏ４］＋，５７５．４７９１．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０，１４．１４，１８．９４，２２．７０，２５．６０，２８．５０，２９．２１，２９．３７，２９．５１，２９．６０，２９．６７，２９．７１，３１．９３，５６．５８，５７．８４，５７．８０，６０．５４，６９．３３，１２７．６０，１２８．１９，１３２．８３，１３５．１０，１５４．３０，１６１．７４．
ＨＲＭＳ：［Ｃ３５Ｈ６３Ｎ２Ｏ４］＋，５７５．４７９１．
実施例３２
実施例１８の方法を参照し、白い粉末状の固体を得た。収率は４８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．８１（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．６３〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６〜１．３０（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０，１４．１４，１８．９２，２２．７０，２５．６０，２８．５１，２９．２０，２９．３７，２９．５１，２９．６１，２９．６７，２９．７２，３１．９３，５６．５７，５７．８３，６０．５６，６９．３０，１２７．５８，１２８．１８，１３２．８５，１３５．１０，１５４．３０，１６１．７６．
ＨＲＭＳ：［Ｃ３７Ｈ６７Ｎ２Ｏ４］＋，６０３．５０９６．
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０，１４．１４，１８．９２，２２．７０，２５．６０，２８．５１，２９．２０，２９．３７，２９．５１，２９．６１，２９．６７，２９．７２，３１．９３，５６．５７，５７．８３，６０．５６，６９．３０，１２７．５８，１２８．１８，１３２．８５，１３５．１０，１５４．３０，１６１．７６．
ＨＲＭＳ：［Ｃ３７Ｈ６７Ｎ２Ｏ４］＋，６０３．５０９６．
実施例３３
実施例１４の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、蒸留水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
実施例１４の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、蒸留水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
ＴＥＭで測定したところ、図１に示すように、ミセル粒径は４０〜７０ｎｍであった。
実施例３４
実施例１９の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、生理食塩水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
実施例１９の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、生理食塩水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
ＴＥＭで測定したところ、図２に示すように、ミセル粒径は４０〜７０ｎｍであった。
実施例３５
実施例２２の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
実施例２２の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
ＴＥＭで測定したところ、図３に示すように、ミセル粒径は４０〜８０ｎｍであった。
実施例３６
実施例２４の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％１，２−プロパンジオール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
実施例２４の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％１，２−プロパンジオール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
ＴＥＭで測定したところ、生成物が溶媒中で自己組織化して形成されたミセルの粒径は、図４に示すように２０〜３０ｎｍであった。
実施例３７
実施例１５の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％１，２−プロパンジオール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
実施例１５の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％１，２−プロパンジオール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例１５の生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
実施例３８
実施例１５の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％グリセリン溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
実施例１５の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％グリセリン溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例１５の生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
実施例３９
実施例１５の生成物５ｍｍｏｌ及びプロカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
実施例１５の生成物５ｍｍｏｌ及びプロカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例１５の生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
実施例４０
実施例１５の生成物５ｍｍｏｌ及びリドカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
実施例１５の生成物５ｍｍｏｌ及びリドカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例１５の生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
実施例４１
実施例１７の生成物２５ｍｍｏｌ及びブピバカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
実施例１７の生成物２５ｍｍｏｌ及びブピバカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
ＴＥＭで測定したところ、図５に示すように、生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
実施例４２
実施例１８の生成物２５ｍｍｏｌ及びロピバカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
実施例１８の生成物２５ｍｍｏｌ及びロピバカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
ＴＥＭで測定したところ、図６に示すように、実施例１８の生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
実施例４３
実施例１５の生成物２５ｍｍｏｌ及びカプサイシン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を２ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
実施例１５の生成物２５ｍｍｏｌ及びカプサイシン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を２ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
ＴＥＭで測定したところ、図７に示すように、実施例１５の生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
実施例４４
実施例１５の生成物２５ｍｍｏｌ及びカプシエイト３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を２ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
実施例１５の生成物２５ｍｍｏｌ及びカプシエイト３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を２ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
ＴＥＭで測定したところ、図８に示すように、実施例１５の生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
実施例４５
実施例７の生成物２５ｍｍｏｌを入れたＰＶチューブに、水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
実施例７の生成物２５ｍｍｏｌを入れたＰＶチューブに、水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、図９に示すように、生成物が水中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成し、それによってゲルが形成されていた。図９の左図は、生成物が水中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成した状態を示している。右図は、生成物が室温でヒドロゲルを形成して流動性が著しく低下したものを、１８０ｏ逆さにして静置したところ、一部が依然として元のゲル形態を維持している状態を示している。
実施例４６
実施例１９の生成物２５ｍｍｏｌを入れたＰＶチューブに、水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
実施例１９の生成物２５ｍｍｏｌを入れたＰＶチューブに、水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、図１０に示すように、生成物が溶媒中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成し、それによってゲルが形成されていた。図１０の左図は、生成物が水中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成した状態を示している。右図は、生成物が室温でヒドロゲルを形成して流動性が著しく低下したものを、１８０ｏ逆さにしたところ、依然として元のゲル形態を維持している状態を示している。
実施例４７
実施例２２の生成物２５ｍｍｏｌを入れたＰＶチューブに、水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
実施例２２の生成物２５ｍｍｏｌを入れたＰＶチューブに、水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、図１１に示すように、生成物が溶媒中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成し、それによってゲルが形成されていた。図１１の左図は、生成物が水中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成した状態を示している。右図は、生成物が室温でヒドロゲルを形成して流動性が著しく低下したものを、１８０ｏ逆さにしたところ、依然として元のゲル形態を維持している状態を示している。
実施例４８
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたＰＶチューブに、水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたＰＶチューブに、水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、図１２に示すように、生成物が溶媒中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成し、それによってゲルが形成されていた。図１２の左図は、生成物が水中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成した状態を示している。右図は、生成物が室温でヒドロゲルを形成して流動性が著しく低下したものを、１８０ｏ逆さにしたところ、依然として元のゲル形態を維持している状態を示している。
実施例４９
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、生理食塩水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、生理食塩水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
実施例５０
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で１ｈ振とうさせ、均一で透明なゲルを得た。
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で１ｈ振とうさせ、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
実施例５１
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％１，２−プロパンジオール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で１ｈ振とうさせ、均一で透明なゲルを得た。
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％１，２−プロパンジオール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で１ｈ振とうさせ、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
実施例５２
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％グリセリン溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％グリセリン溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
実施例５３
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びプロカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びプロカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
実施例５４
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びリドカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びリドカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
実施例５５
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びブピバカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びブピバカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
実施例５６
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びロピバカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びロピバカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
実施例５７
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びカプサイシン１０ｍｇを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びカプサイシン１０ｍｇを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
実施例５８
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びカプサイシン１０ｍｇを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びカプサイシン１０ｍｇを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
実施例５９
実施例２６の生成物及びカプシエイト１０ｍｇを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を２ｍｌ添加し、４０℃で１ｈ振とうさせ、均一で透明なゲルを得た。
実施例２６の生成物及びカプシエイト１０ｍｇを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を２ｍｌ添加し、４０℃で１ｈ振とうさせ、均一で透明なゲルを得た。
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
実施例６０
実施例３〜３２の生成物を、実施例３３の方法で溶液に調合しておいた。
上記のミセルを選択し、リドカイン陽性対照群、生理食塩水陰性対照群それぞれにおいて、実験環境に完全に適応した被験ラット２８組に与え、各組は５匹とした。投与量は、リドカイン群の濃度は２％の水溶液（８４ｍｍｏｌ／Ｌ）とし、被験薬物の濃度はいずれも５ｍｍｏｌ／Ｌとした。ラット１匹当たりの薬剤又は対照の投与容量は０．２ｍｌとし、神経位置決め部材によるガイドで位置決めし、ラットの座骨神経近傍に注射した。
実施例３〜３２の生成物を、実施例３３の方法で溶液に調合しておいた。
上記のミセルを選択し、リドカイン陽性対照群、生理食塩水陰性対照群それぞれにおいて、実験環境に完全に適応した被験ラット２８組に与え、各組は５匹とした。投与量は、リドカイン群の濃度は２％の水溶液（８４ｍｍｏｌ／Ｌ）とし、被験薬物の濃度はいずれも５ｍｍｏｌ／Ｌとした。ラット１匹当たりの薬剤又は対照の投与容量は０．２ｍｌとし、神経位置決め部材によるガイドで位置決めし、ラットの座骨神経近傍に注射した。
具体的な作業および局所麻酔薬の効果に対する判定基準は次の通りである。
座骨神経の遮断
被験ラットを作業台に乗せ、５％イソフルランを吸入させて、正向反射消失後も自製のマスクで１．５％イソフルランの吸入を継続させ、麻酔を維持した。左側臥位で、仙尾部の注射領域を剃毛し、通常通り消毒してドレープをかけた。大腿骨大転子および坐骨結節の２つの骨性解剖学的ランドマークを手で押さえながら探し、両者の結線中点を針の刺入部位とした。皮膚をぴんと張り、１ｍｌ注射器の針を皮膚に対して垂直に刺入し、針先が座骨に到達した時点で、針の刺入を止めた。吸引しても血の逆流がない状態で、薬液０．２ｍｌをゆっくりと注射した。針を抜き、イソフルランを止めた。動物を観察ケージに入れ、自然に覚醒するのを待った。
被験ラットを作業台に乗せ、５％イソフルランを吸入させて、正向反射消失後も自製のマスクで１．５％イソフルランの吸入を継続させ、麻酔を維持した。左側臥位で、仙尾部の注射領域を剃毛し、通常通り消毒してドレープをかけた。大腿骨大転子および坐骨結節の２つの骨性解剖学的ランドマークを手で押さえながら探し、両者の結線中点を針の刺入部位とした。皮膚をぴんと張り、１ｍｌ注射器の針を皮膚に対して垂直に刺入し、針先が座骨に到達した時点で、針の刺入を止めた。吸引しても血の逆流がない状態で、薬液０．２ｍｌをゆっくりと注射した。針を抜き、イソフルランを止めた。動物を観察ケージに入れ、自然に覚醒するのを待った。
神経遮断効果の観察
注射後１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、以降４ｈ内の１ｈごと、その後１２ｈ内の２ｈ、１８ｈ、２４ｈごと、その後５日間の毎日、専任の二名によって、ラットに対し以下の行動学的観察を行った。この二名は、いずれもラットが受けた処置について知らない。
注射後１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、以降４ｈ内の１ｈごと、その後１２ｈ内の２ｈ、１８ｈ、２４ｈごと、その後５日間の毎日、専任の二名によって、ラットに対し以下の行動学的観察を行った。この二名は、いずれもラットが受けた処置について知らない。
機械的疼痛閾値（ＶＦＨ）
ラットを、底が滑らかな金属のふるい板になっている透明な観察用ケージに入れ、標準にキャリブレートされたｖｏｎ ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔを用いて、ラットの脚部の外側皮膚（座骨神経支配領域）を下から上へ刺激した。ｖｏｎ ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔは０．４ｇから始め、段階的に６０ｇまで増加させた。毎回の刺激時、ｆｉｌａｍｅｎｔは軽く湾曲するものとし、ラットが当該側肢体を動かさなければ、刺激時間が３ｓに達した時点で人為的に刺激を停止した。各測定時点で３回測定し、過敏化を避けるため、毎回の測定の間隔は５ｍｉｎとした。
ラットを、底が滑らかな金属のふるい板になっている透明な観察用ケージに入れ、標準にキャリブレートされたｖｏｎ ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔを用いて、ラットの脚部の外側皮膚（座骨神経支配領域）を下から上へ刺激した。ｖｏｎ ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔは０．４ｇから始め、段階的に６０ｇまで増加させた。毎回の刺激時、ｆｉｌａｍｅｎｔは軽く湾曲するものとし、ラットが当該側肢体を動かさなければ、刺激時間が３ｓに達した時点で人為的に刺激を停止した。各測定時点で３回測定し、過敏化を避けるため、毎回の測定の間隔は５ｍｉｎとした。
機械的疼痛閾値が６０ｇを超えると、神経遮断が有効であると考えた。注射完了から機械的疼痛閾値が最初に６０ｇを超えた時点までの時間を、機械的痛覚遮断の発現時間とした。注射完了から機械的疼痛閾値が最初に６０ｇ以下に低下した時間を、機械的痛覚遮断の消失時間とした。両者の差を、機械的痛覚遮断の持続時間とした。
運動機能
姿勢性伸筋突伸反応（Ｐｏｓｔｕｒａｌ Ｅｘｔｅｎｓｏｒ Ｔｈｒｕｓｔ、ＰＥＴ）により評価した。ラットを垂直に持って、注射した側の後肢を電子天秤のテーブル面に立たせた。この時のラットの後肢筋力は、脚が踏んでいる天秤が示す数値によって表される。脚が完全に麻痺している場合、読み取り数値は脚自体の重さである約２０ｇとなる。測定値が、基準ラインと脚の重量との差の半分を超えると、運動機能が回復したと見なし、基準ラインと脚の重量との差の半分以下であれば、運動機能が消失していると見なした。
姿勢性伸筋突伸反応（Ｐｏｓｔｕｒａｌ Ｅｘｔｅｎｓｏｒ Ｔｈｒｕｓｔ、ＰＥＴ）により評価した。ラットを垂直に持って、注射した側の後肢を電子天秤のテーブル面に立たせた。この時のラットの後肢筋力は、脚が踏んでいる天秤が示す数値によって表される。脚が完全に麻痺している場合、読み取り数値は脚自体の重さである約２０ｇとなる。測定値が、基準ラインと脚の重量との差の半分を超えると、運動機能が回復したと見なし、基準ラインと脚の重量との差の半分以下であれば、運動機能が消失していると見なした。
注射完了から運動機能消失が最初に測定された時点までの時間を、運動遮断の発現時間とした。注射完了から、運動機能が消失して最初に回復した時点までの時間を、運動遮断効果の消失時間とした。両者の差を運動遮断の持続時間とした。局所麻酔の効果は表１に示すとおりである。
上記の実験結果は、実施例３〜５の生成物は７時間を超える局所麻酔作用をもたらし、実施例６〜３２の生成物はいずれも７２時間を超える局所麻酔作用をもたらすことができると示している。
実施例６１
実施例１８の生成物を、それぞれ実施例３３〜３５、４１〜４８の方法で溶液に調合しておいた。
実施例１８の生成物を、それぞれ実施例３３〜３５、４１〜４８の方法で溶液に調合しておいた。
上記の溶液を選択し、リドカイン陽性対照群、生理食塩水陰性対照群それぞれにおいて、実験環境に完全に適応した１２組の被験ラットに与え、各組は５匹とした。投与量は、リドカイン群の濃度は２％の水溶液（８４ｍｍｏｌ／Ｌ）とした。ラット１匹当たりの薬剤又は対照の投与容量は０．２ｍｌとし、神経位置決め部材によるガイドで位置決めし、ラットの座骨神経近傍に注射した。
具体的な作業および局所麻酔薬の効果に対する判定基準は実施例６０と同様である。
局所麻酔の効果は表２に示す通りである。
実験結果は、これらの薬物は７２時間を超える局所麻酔作用をもたらすことができると示している。
実施例６２
実施例７〜１０，１３〜３２の生成物を、実施例４５の方法に従って、無菌条件下で２５ｍｍｏｌ／Ｌの均一で透明なヒドロゲルに配合しておいた。
実施例７〜１０，１３〜３２の生成物を、実施例４５の方法に従って、無菌条件下で２５ｍｍｏｌ／Ｌの均一で透明なヒドロゲルに配合しておいた。
上記のゲルを選択し、リドカイン陽性対照群、生理食塩水陰性対照群それぞれにおいて、実験環境に完全に適応した３５組の被験ラットに与え、各組は５匹とした。陽性対照群の投与量は、リドカイン２％水溶液（８４ｍｍｏｌ／Ｌ）とした。ラット１匹当たりの薬剤又は対照の投与容量は０．２ｇとした。対照群は、神経位置決め部材によるガイドで位置決めし、ラットの座骨神経近傍に注射した。実験群ラットは、セボフルラン全身麻酔後、手術によって、ゲルをラット座骨神経痛近傍に埋め込んだ。
具体的な作業および局所麻酔薬の効果に対する評価基準は実施例６０を参照した。
覚醒後観測した局所麻酔の効果は表３の通りである。
実験結果は、これら薬物は７２時間を超える局所麻酔作用をもたらすことができると示している。
Claims (10)
- 超長時間の麻酔効果を有するジメチルアニリン類長鎖化合物は、下記式（１）に示す構造のｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリン化合物。
- 前記式（１）の構造中のＲはＣ１２〜Ｃ３０のアルコキシ基又はアルキル基であり、ｎ＝１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- 前記式（１）の構造中のＲはＣ２〜Ｃ１１のアルコキシ基又はアルキル基であり、ｎ＝１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- 請求項１〜３のいずれか１項に記載の前記式（１）の構造のジメチルアニリン類長鎖化合物の調製方法であって、
下記式（２）に示す反応により、化合物（ＩＶ）を、対応する直鎖又は分枝鎖を有するＣ２〜Ｃ３０のアルキルアルコール又はカルボン酸化合物類原料（Ｖ）と反応させ、目的の化合物（Ｉ）を得ることを特徴とする調製方法。
- 局所麻酔に用いられ、水又は水を含む溶媒が存在する条件下で自己組織化してミセル構造を形成することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
- 前記水を含む溶媒は、生理食塩水又は水と混和可能で且つ局所注射剤に用いることが許される有機溶媒であり、エタノール、１，２−プロパンジオール、グリセリンを含むことを特徴とする、請求項５に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
- 自己組織化して形成された前記ミセル構造は、均一で安定したヒドロゲルであることを特徴とする、請求項５または６に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
- 局所麻酔、鎮痛、かゆみ止めを含む薬物の調製に用いられることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
- 自己組織化して形成された前記ミセル構造が、生体材料及び／又は薬物包摂補助材料の担体又は送達システムの調製に用いられることを特徴とする、請求項５〜７のいずれか１項に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
- 前記式（１）の構造の化合物が、プロカイン、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインを含む通常麻酔活性を有する薬物とともに、長時間の局所麻酔機能を有する薬物を組成する、或いは、自己組織化して形成された前記ミセル構造が、ＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＡ、カプサイシン、カプシエイト、オイゲノールを含む一過性受容体陽イオンチャネルアゴニストの活性化合物とともに、局所麻酔作用を有する薬物を組成することを特徴とする、請求項８又は９に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物の用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410373447 | 2014-08-01 | ||
| CN201410373447.3 | 2014-08-01 | ||
| PCT/CN2015/084760 WO2016015581A1 (zh) | 2014-08-01 | 2015-07-22 | 二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017523175A true JP2017523175A (ja) | 2017-08-17 |
Family
ID=55216757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017504006A Pending JP2017523175A (ja) | 2014-08-01 | 2015-07-22 | ジメチルアニリン類長鎖化合物、及びその調製、自己組織化構造及び用途 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10011562B2 (ja) |
| EP (1) | EP3187485A4 (ja) |
| JP (1) | JP2017523175A (ja) |
| KR (1) | KR20170039258A (ja) |
| CN (1) | CN105315170B (ja) |
| AU (1) | AU2015296380A1 (ja) |
| CA (1) | CA2955719A1 (ja) |
| PH (1) | PH12017500136A1 (ja) |
| RU (1) | RU2017103962A (ja) |
| SG (1) | SG11201700517PA (ja) |
| WO (1) | WO2016015581A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021518839A (ja) * | 2018-02-11 | 2021-08-05 | ウェストチャイナホスピタル、スーチョワンユニバーシティ | 第四級アンモニウム塩系化合物およびその調製方法と使用 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110092731B (zh) * | 2018-01-31 | 2022-03-04 | 四川大学华西医院 | 长链胺取代的二甲基苯铵类化合物、制备、自组装结构及用途 |
| CN108409614B (zh) * | 2018-04-02 | 2019-09-24 | 成都联创蓉成医药科技有限公司 | 一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及用途 |
| CN110776481B (zh) | 2018-07-24 | 2023-06-16 | 四川大学华西医院 | 一类双阳离子化合物及其制备方法和用途 |
| CN108727248B (zh) * | 2018-07-25 | 2021-05-25 | 四川大学华西医院 | 一类双季铵化合物及其制备方法和用途 |
| CN112390724B (zh) * | 2019-08-19 | 2023-07-21 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种n-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐的制备方法 |
| CN112574098B (zh) * | 2019-09-30 | 2022-06-07 | 四川大学华西医院 | 一种酰胺化合物及其制备方法和用途 |
| JP2023500682A (ja) * | 2019-10-30 | 2023-01-10 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 選択的な感覚神経の遮断のある局所麻酔薬 |
| CN113396139A (zh) * | 2020-01-13 | 2021-09-14 | 易天奇 | 基于苯环超分子相互作用的芳基酰胺类化合物、自组装形态及用途 |
| CN113214107B (zh) * | 2020-05-11 | 2022-03-18 | 四川道珍科技有限公司 | 一种芳香类化合物、制备方法及在药物中的应用 |
| CN115960013A (zh) * | 2020-05-25 | 2023-04-14 | 唐磊 | 一类具有双子表面活性剂结构特征的季铵甲酸盐化合物、超分子自组装及应用 |
| WO2022232231A1 (en) * | 2021-04-29 | 2022-11-03 | The Regents Of The University Of California | Use of terpenoids and salicylates as anesthetics, analgesics, and euthanasia agents |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998815A (en) * | 1974-06-24 | 1976-12-21 | Interx Research Corporation | 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts |
| JPH09255565A (ja) * | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Daikyo Yakuhin Kogyo Kk | 皮膚局所麻酔用ヒドロゲルパッチ |
| WO2001045678A2 (de) * | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Id Pharma Gmbh | Arzneimittel, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung |
| CN1989099A (zh) * | 2004-06-07 | 2007-06-27 | 奥斯瓦道·克鲁兹基金会 | 利多卡因衍生的化合物、药学组合物及其治疗、预防或抑制疾病的用途和方法 |
| JP2008517927A (ja) * | 2004-10-21 | 2008-05-29 | ユニバーシティー オブ アイオワ リサーチ ファンデーション | ｉｎｓｉｔｕ制御放出薬剤送達システム |
| WO2010063080A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amphiphile prodrugs |
| CN103601650A (zh) * | 2013-01-16 | 2014-02-26 | 四川大学华西医院 | N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物、制备方法及用途 |
-
2015
- 2015-07-17 CN CN201510423735.XA patent/CN105315170B/zh active Active
- 2015-07-22 RU RU2017103962A patent/RU2017103962A/ru unknown
- 2015-07-22 WO PCT/CN2015/084760 patent/WO2016015581A1/zh active Application Filing
- 2015-07-22 CA CA2955719A patent/CA2955719A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-22 AU AU2015296380A patent/AU2015296380A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-22 EP EP15826906.8A patent/EP3187485A4/en not_active Withdrawn
- 2015-07-22 KR KR1020177005646A patent/KR20170039258A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-07-22 SG SG11201700517PA patent/SG11201700517PA/en unknown
- 2015-07-22 JP JP2017504006A patent/JP2017523175A/ja active Pending
- 2015-07-22 US US15/327,962 patent/US10011562B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-01-20 PH PH12017500136A patent/PH12017500136A1/en unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998815A (en) * | 1974-06-24 | 1976-12-21 | Interx Research Corporation | 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts |
| JPH09255565A (ja) * | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Daikyo Yakuhin Kogyo Kk | 皮膚局所麻酔用ヒドロゲルパッチ |
| WO2001045678A2 (de) * | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Id Pharma Gmbh | Arzneimittel, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung |
| CN1989099A (zh) * | 2004-06-07 | 2007-06-27 | 奥斯瓦道·克鲁兹基金会 | 利多卡因衍生的化合物、药学组合物及其治疗、预防或抑制疾病的用途和方法 |
| JP2008517927A (ja) * | 2004-10-21 | 2008-05-29 | ユニバーシティー オブ アイオワ リサーチ ファンデーション | ｉｎｓｉｔｕ制御放出薬剤送達システム |
| WO2010063080A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amphiphile prodrugs |
| CN103601650A (zh) * | 2013-01-16 | 2014-02-26 | 四川大学华西医院 | N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物、制备方法及用途 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| NICHOLAS,B.: "Soft Drugs. 3. A New Class of Anticholinergic Agents", J.MED.CHEM, vol. 23, no. 5, JPN6018010293, 31 December 1980 (1980-12-31), pages 474 - 480, XP008058064, ISSN: 0003764088, DOI: 10.1021/jm00179a002 * |
| NIELSEN,A.B. ET AL.: "Bioreversible quaternary N-acyloxymethyl derivatives of the tertiary amines bupivacaine and lidocain", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 24, no. 5, JPN6018010292, 20 December 2004 (2004-12-20), pages 433 - 440, XP025316362, ISSN: 0003764087, DOI: 10.1016/j.ejps.2004.12.007 * |
| TANG,LEI. ET AL.: "Janus particles self-assembled from a small organic atypical asymmetric gemini surfactant", CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 53, no. 62, JPN6018010294, 7 July 2017 (2017-07-07), pages 8675 - 8678, XP055445421, ISSN: 0003764089, DOI: 10.1039/C7CC03973E * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021518839A (ja) * | 2018-02-11 | 2021-08-05 | ウェストチャイナホスピタル、スーチョワンユニバーシティ | 第四級アンモニウム塩系化合物およびその調製方法と使用 |
| JP7436370B2 (ja) | 2018-02-11 | 2024-02-21 | ウェストチャイナホスピタル、スーチョワンユニバーシティ | 第四級アンモニウム塩系化合物およびその調製方法と使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG11201700517PA (en) | 2017-02-27 |
| RU2017103962A (ru) | 2018-09-03 |
| CA2955719A1 (en) | 2016-02-04 |
| WO2016015581A1 (zh) | 2016-02-04 |
| EP3187485A4 (en) | 2018-03-07 |
| CN105315170A (zh) | 2016-02-10 |
| US10011562B2 (en) | 2018-07-03 |
| RU2017103962A3 (ja) | 2018-09-03 |
| KR20170039258A (ko) | 2017-04-10 |
| US20170204053A1 (en) | 2017-07-20 |
| AU2015296380A1 (en) | 2017-03-16 |
| CN105315170B (zh) | 2017-08-25 |
| PH12017500136A1 (en) | 2017-05-29 |
| EP3187485A1 (en) | 2017-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2017523175A (ja) | ジメチルアニリン類長鎖化合物、及びその調製、自己組織化構造及び用途 | |
| CN110156665B (zh) | 一种季铵盐类化合物及其制备方法与用途 | |
| ES2702541T3 (es) | Pamoato de donepezilo, método de preparación y su uso | |
| JP2022518599A (ja) | 第四級アンモニウム塩系化合物およびその製造方法と使用 | |
| US9156826B2 (en) | Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration | |
| CN112574098B (zh) | 一种酰胺化合物及其制备方法和用途 | |
| CN109715167A (zh) | 脂质取代的氨基1,2-和1,3-二醇化合物作为tlr2二聚化的调节剂 | |
| CN103957710A (zh) | 用于治疗粘膜炎的化合物 | |
| CN104244936A (zh) | 镇痛剂 | |
| WO2022037590A1 (zh) | 一种用于麻醉的季铵盐类化合物及其制备方法和用途 | |
| NO180117B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive betaaminoetyl-substituerte fenylforbindelser og nye utgangsforbindelser/mellomprodukter for anvendelse deri | |
| CN1355700A (zh) | 皮肤麻醉剂 | |
| CN105753701A (zh) | 一种双效麻醉药物及其制备方法和用途 | |
| WO2023216533A1 (zh) | 一种吲哚生物碱及其制备方法与应用 | |
| ES2371848B1 (es) | Co-cristales de tramadol y paracetamol. | |
| CN102850344A (zh) | 戊乙奎醚光学异构体衍生物用于抗肿瘤的医药用途 | |
| JP2021505594A (ja) | 鎮痛化合物及びその製造方法 | |
| CN114249721B (zh) | 长春胺peg衍生物与在制备治疗糖尿病周围神经病变、糖尿病足及肺纤维化药物中的应用 | |
| CN115215760B (zh) | 一种含芳基的季铵盐衍生物及其在制备局部麻醉药物中的用途 | |
| CN115215790B (zh) | 一种环状季铵盐衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP5855599B2 (ja) | 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ | |
| CN105439889A (zh) | 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途 | |
| US3067240A (en) | New dicarbamate and process of preparing same | |
| CN115960013A (zh) | 一类具有双子表面活性剂结构特征的季铵甲酸盐化合物、超分子自组装及应用 | |
| JPS6350327B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170414 |
|
| A529 | Written submission of copy of amendment under article 34 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529 Effective date: 20170322 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170322 |
|
| RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20170414 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180327 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20181113 |