KR100672183B1 - 신규 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체(Vanilloid Receptor; VR)에 대한 조절제로서 신규한 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바닐로이드 수용체의 활성과 연관된 질환에는 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경변성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 천식과 만성폐색성 폐질환등 호흡기 이상, 피부, 눈, 점막의 자극, 발열, 위-십이지장궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환 등이 포함될 수 있다. 본 발명은 이들 질환의 예방, 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
바닐로이드 수용체, 티오우레아 유도체, 통증, 염증, 궤양

Description

신규 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same}
본 발명은 신규한 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 특히 바닐로이드 수용체(Vanilloid Receptor; VR)에 대한 조절제로서 신규한 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 여기서 조절제라 함은 화합물이 수용체에 결합함으로서 길항제 또는 효능제로 작용하는 것을 의미한다.
바닐로이드 수용체의 활성과 연관된 질환에는 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경변성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 천식과 만성폐색성 폐질환등 호흡기 이상, 피부, 눈, 점막의 자극, 발열, 위-십이지장궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환 등이 포함될 수 있다. 본 발명은 이들 질환의 예방, 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 단, 상기 기술된 질환은 예시를 위한 것일 뿐 위의 예로 바닐로이드 수용체 조절제의 임상적용 범위를 한정하는 것은 아니다.
캡사이신 (capsaicin; 8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide)은 고추의 주된 신미성분이다. 고추는 향신료로서뿐만 아니라 전통의약으로서 위장질환뿐 아니라 특히 국소적용으로서 통증, 염증의 치료제로 오랫동안 사용되어 왔다 (Szallasi and Blumberg, 1999, Pharm. Rev. 51, pp159-211). 캡사이신은 아주 다양한 생리활성을 나타내는데 심혈관계, 호흡계에 강력한 자극성을 나타낼 뿐만 아니라 국소적용시 통증과 자극성을 유발한다. 하지만 캡사이신은 이러한 통증유발 후에 탈감작(desensitization)을 유도해 캡사이신 자체 뿐만 아니라 다른 유해자극에 대해서도 통증을 느끼지 못하게 하는데, 이러한 특성을 활용하여 캡사이신, 올바닐(olvanil), 누바닐(nuvanil), DA-5018, SDZ-249482, 레시니페라톡신(resiniferatoxin) 등의 유사체가 진통제, 요실금 치료제 또는 피부질환 치료제로 사용되고 있거나 개발 중에 있다(Wriggleworth and Walpole, 1998, Drugs of the Future 23, pp531-538).
기계적, 열적, 화학적 유해자극에 대한 전도는 주로 가는 무수신경(C-섬유)과 얇은 유수신경(A-섬유)의 일차 구심성 신경섬유가 담당하는데 캡사이신과 바닐로이드(vanilloid)로 통칭되는 그 유사체의 주된 작용점도 바로 이들 유해감각을 전달하는 신경섬유에 존재한다. 캡사이신은 이들 신경에 존재하는 수용체에 작용해 칼슘, 나트륨등 이가, 일가 양이온을 강력하게 유입시킴으로서 초기에 강력한 자극을 일으킨 다음 신경기능을 차단함으로서 강력한 진통효과를 발휘한다(Wood et al., 1988, J. Neurosci. 8, pp3208-3220). 바닐로이드 수용체는(VR-1) 최근에야 클로닝되어 그 존재가 확실해졌는데(Caterina et al., 1997, Nature 389, pp816-824) 이 수용체는 캡사이신류(바닐로이드) 뿐만 아니라 프로톤, 열자극 등 다양한 유해자극도 전도함이 밝혀졌다(Tominaga et al., 1998, Neuron 21, pp531-543). 이로부터 바닐로이드 수용체는 다양한 유해자극에 대한 통합적 조절자로서의 역할을 가져 통증 및 유해자극 전달에 핵심적인 기능을 수행할 것으로 판단되고 있다. 최근에는 바닐로이드 수용체의 유전자가 제거된 녹아웃 마우스가 제조되었는데(Caterina et al., 2000, Science 288, pp306-313; Davis et al., 2000, Nature 405, pp183-187), 일반행동에 있어서는 정상 마우스와 차이가 없고 열자극, 열성 통각과민에 대해선 그 반응이 현저히 감약된 것으로 나타나 유해감각 전달에서의 이 수용체의 중요성을 재확인시켜 주었다. 그런데 캡사이신 같은 외인성 리간드가 아닌 실제 바닐로이드 수용체에서 유해자극 전달에 관여하는 내인성 리간드는 프로톤 외에는 잘 알려지지 않았는데, 12-하이드로퍼옥시아이코사테트라노익산 (12-HPETE)으로 대표되는 류코트라이엔류 대사체와(Hwang et al., 2000, PNAS 11, pp6155-6160) 아난다마이드 (anandamide) 등의 아라키돈산 유도체가(Zygmunt et al., 2000, Trends Pharmacol. Sci. 21, pp43-44) 이 수용체에 대한 유력한 내인성 리간드로서 작용하고 프로톤은 직접적인 리간드라기보다는 수용체활성 항진작용을 지닌 보조인자로 판단된다.
이와 같이 캡사이신 반응성 감각신경세포 및 그 세포에 존재하는 바닐로이드 수용체는 전신에 분포해 통증과 유해자극을 전달하는 기본적인 기능을 수행할 뿐만 아니라, 신경성 염증의 발현에도 역시 중요인자로 작용하여 신경병증, 신경손상, 뇌졸중, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 방광 과민증, 과민성 장증후군, 염증성 장 질 환, 발열, 피부질환 및 염증성 질환의 병인과 밀접한 관련성을 지니며 최근에는 신경변성 질환과의 상관성도 제시되고 있다 (WO 99/00125). 최근에는 위장관 손상에서 캡사이신에 반응성을 나타내는 구심성 감각신경의 역할이 특히 주목받고 있는데, 구심성 신경은 CGRP(calcitonin gene-related peptide)등의 말초 신경펩티드를 유리해 위장 미세혈류를 개선하고 위 손상에 대한 방어작용을 나타낼뿐만 아니라 교감신경계를 자극해 위장손상을 유발하는 이중적 성격을 발휘할 가능성도 제시되었다 (Ren et al., 2000, Dig. Dis. Sci. 45, pp830-836). 바닐로이드 수용체 조절제는 이와 같은 다양한 기능을 수행하는 바닐로이드 수용체의 활성을 조절함으로서 상기의 다양한 질환군에 대해 예방 또는 치료 목적으로 사용될 수 있는 가능성이 매우 높다고 판단된다.
앞에서 언급한 바와 같이 바닐로이드 수용체 효능제의 임상 응용에 대해선 많은 연구가 진행되고 있는데 본 연구에서 도출된 효능제 역시 같은 맥락에서 그 개발 가능성이 있다고 판단된다. 또한, 이론상 이 수용체에 대한 길항제는 통증 및 신경성 염증에 대해 상당한 억제능을 발휘할 것으로 예상할 수 있으나, 지금까지 거의 유일하게 알려진 이 수용체에 대한 경쟁적 길항제인 캡사제핀(capsazepine)의 경우 별다른 진통, 소염효과를 발휘하지 못한다고 알려졌기 때문에(Perkins and Campbell, 1992, Br. J. Pharmacol. 107, pp329-333) 이에 대한 연구는 답보상태에 있었다. 그러나 최근 캡사제핀의 진통작용에 대한 동물실험결과에서 유효한 결과가 보고된 바 있고 (Kwak et al., 1998, Neurosci. 86, pp619-626; Santos and calixto, 1997, Neurosci. Lett. 235, pp73-76), 특히 본 발명자들은 in vitro 실 험에서 밝혀진 바닐로이드 수용체의 강력 길항제에 대한 동물실험을 통해 그 진통작용, 소염작용 및 항궤양작용을 명확히 밝힘으로서 바닐로이드 수용체 길항제의 진통, 소염, 항궤양제로서의 개발가능성을 유력하게 제시하고 있다. 단, 본 연구에서 도출된 바닐로이드 수용체의 길항제 또는 효능제는 주로 그 자체의 길항 또는 효능 활성을 통해 작용할 것이나, 체내 흡수된 후 대사과정을 거쳐 효능제 또는 길항제로 변환되어 그 약리 작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
본 발명에서는 바닐로이드 수용체에 대한 조절제로 작용할 수 있어서 진통, 소염 및 항궤양 효과 등에 대한 강력한 약리 효과를 나타낼 수 있는 신규한 티오우레유도체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 다음 화학식 (I)의 신규 화합물을 제공한다.
Figure 112005047479190-pat00001
상기 식중,
X는 S, O 또는 -NCN 이고;
Y는 단순한 화학결합을 의미하거나 NR3, O 또는 S이고;
R1은
Figure 112005047479190-pat00002
피리딘일메틸, 피롤일메틸, 옥사졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 이미다졸릴메틸, 안트라센일메틸, 나프틸메틸, 퀴놀린일메틸, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시기(식중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R4와 R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 탄소수 1내지 5의 저급알킬기, 하이드록시기, 메탄설포닐아미노기, 탄소수 1 내지 5의 저급알콕시기, 메톡시알콕시, 메톡시알콕시알킬, 알콕시카보닐옥시, 벤질옥시, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부톡시알킬, 트리메틸아세톡시, 트리메틸아세톡시메틸, 또는 할로겐기이며, R6와 R7은 서로 같거나 다른 것으로서 수소, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기)이고;
R2는 R8-(CH2)n-
{식중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R8는 탄소수 1내지 5의 저급알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 메탄설포닐아미노, 포르밀 또는 할로겐기로 치환되거나 비치환된 벤조일, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 크로모닐(chromonyl) 또는 벤조티아졸릴기, 또는
Figure 112005047479190-pat00003
(상기 식중 , R9는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, 탄소수 1 내지 5의 저급알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, -NHSO2R12, -S(O)PR12, -NR13R14기, 카복실기이고, R10 수소, 니트로, NHSO2R12, S(O)PR12, NR13R14기이고, R11는 수소 또는 시아노기이며, R12는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기, 메틸페닐기, NR13R14기, 트리플루오로메틸기, 알케닐기이고, R13와 R14는 서로 같거나 다른 것으로서 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이고, p는 0 또는 2임.)이거나;
또는
Figure 112005047479190-pat00004
(상기 식중, Z는 O, S, NH, -NCH3이고, R15은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 5 의 저급알킬, 니트로, 시아노, -NHSO2R12, -S(O)PR12, N,N-디메틸아미노메틸, 알콕시카보닐아미노기이며, p 및 R12은 R9에서 정의된 바와 같다.) 이거나;
또는
Figure 112005047479190-pat00005
(상기 식중, W는 O, S, NH, NR16, -N(SO2CH3)-, -CH2-이고, R16은 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, 니트로, 메탄설포닐아미노 또는 할로겐기가 치환되어 있거나 비치환된 피리딘일 또는 피리미딘일; 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, 알콕시, 하이드록시, 니트로, 메탄설포닐아미노 또는 할로겐기가 치환되거나 비치환된 벤질 또는 펜에틸기)이거나;
또는
Figure 112005047479190-pat00006
(상기 식중, R17, R18, R19, R20 및 R21은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1내지 5의 저급알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 메탄설포닐아미노메 틸, 알콕시카보닐, 하이드록시, 설파모일, 아미노알콕시, 알콕시카보닐아미노, -NHCH2CO2H, 알콕시알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐알킬아미노, 니트로, 포르밀, 아세틸, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 시아노, -OSO2CH3, -NHSO2R12, -N(SO2R12)CH3, -N(SO2R12)2, -S(O)PR12, -NR13R14기, 티오카바모일, -C(=O)NHNH2, -C(=O)NHOH, -C(=O)NHOCH3, -PO(=O)(OCH3)2, 카복실기, NHBoc, -NHC(=O)SCH3, 구아니디노기이며, R22및 R23은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 알콕시, 하이드록시기이며, p, R12, R13 및 R14는 R9에서 정의된 바와 같다.)이거나;
또는 하이드록시페닐알킬기나 (메탄설포닐아미노페닐)알킬기}이고;
R3은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬페닐기, 피리딘일에틸, 비스페닐메틸기이거나; 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기, 할로겐 또는 메탄설포닐아미노기로 치환되거나 비치환된 페닐알킬기임.
바람직하게는, 화학식 (I)에서,
X는 S, O 또는 NCN 이고;
Y 는 NR3 또는 O이고;
R1 은
Figure 112005047479190-pat00007
(식중, m은 0,1 또는 2이고, R4과 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 하이드록시기, 메탄설포닐아미노기, 탄소수 1내지 5의 저급알콕시기, 메톡시알콕시, 메톡시알콕시알킬, 벤질옥시, 아세톡시메틸, 트리메틸아세톡시메틸, 또는 할로겐기)이고;
R2 은 R8-(CH2)n-
{식중, n은 0,1,2 또는 3이고; R8는 각각 탄소수 1내지 5의 저급알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 메탄설포닐아미노, 포르밀 또는 할로겐기로 치환되거나 비치환된 벤조일, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 크로모닐 또는
Figure 112005047479190-pat00008
(상기 식중 , R9는 수소,할로겐, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내 지 4의 저급알콕시, 니트로, 시아노, -NHSO2R12, -NR13R14기, 카복실기이고, R10는 수소, 니트로, NHSO2R12,- NR13R14기이고, R11는 수소, 또는 시아노기이며, R12는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 메틸페닐기, -NR13R14기, 트리플루오로메틸기이고, R13와 R14는 서로 같거나 다른 것으로서 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기이고, p는 0 또는 2임.)이거나;
또는
Figure 112005047479190-pat00009
(상기 식중, Z는 O, S, NH, -NCH3이고, R15은 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 니트로, 시아노, NHSO2R12 이며, R12은 R9에서 정의된 바와 같음.)이거나;또는
Figure 112005047479190-pat00010
(상기 식중, W는 O, S, NH,NR16, -CH2- 이고, R16는 탄소수 1내지 4의 저급알 킬, 니트로 또는 메탄설포닐아미노기가 치환되거나 비치환된, 피리딘일 또는 피리미딘일; 또는 탄소수 1내지 4의 저급알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 메탄설포닐아미노기가 치환되거나 비치환된, 벤질 또는 펜에틸기)이거나;
또는
Figure 112005047479190-pat00011
(상기 식중,R17,R18,R19,R20 및,R21은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1내지 5의 저급알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 메탄설포닐아미노메틸, 알콕시카보닐, 하이드록시, 설파모일, 알콕시카보닐아미노, -NHCH2CO2H, 알콕시알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐알킬아미노, 니트로, 포르밀, 아세틸, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 시아노, -OSO2CH3, -NHSO2R12, -N(SO2R12)CH3, -N(SO2R12)2,-S(O)pR12, NR13R14, 티오카바모일, -C(=O)NHNH2, -C(=O)NHOH, -C(=O)NHOCH3, 카복실기, NHBoc, -NHC(=O)SCH3, 구아니디노기이며, R22 및 R23은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 알콕시, 하이드록시기이며, p, R12, R13 및 R14는 R9에서 정의된 바와 같다.)이거나;
또는 하이드록시페닐알킬기나 (메탄설포닐아미노페닐)알킬기}이고;
R3 은 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬기, 시클로헥실, 탄소수 1내지 3의 저급알킬페닐기, 피리딘일에틸, 비스페닐메틸기이거나; 탄소수 1내지 4의 저급알킬기, 할로겐 또는 메탄설포닐아미노기로 치환되거나 비치환된 페닐알킬기인 것이 바람직하다.
더욱 바람직하기로는, 화학식 (I)에서,
X는 S, O 또는 NCN 이고;
Y 는 NR3 또는 O이고;
R1 은
Figure 112005047479190-pat00012
(식중, m은 1 또는 2이고, R4과 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, t-부틸기, 하이드록시기, 메탄설포닐아미노기, 탄소수 1내지 5의 저급알콕시기, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 벤질옥시, 아세톡시메틸, 트리메틸아세톡시메틸, 또는 할로겐기)이고;
R2 은 R8-(CH2)n-
{식중, n은 1,2 또는 3이고; R8는 각각 메틸기, 니트로, 할로겐기로 치환되거나 비치환된, 벤조일, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴기 또는
Figure 112005047479190-pat00013
(상기 식중 , R9는 수소, 할로겐, 메틸, 니트로, 메탄설포닐아미노기이고, R10는 수소, 니트로기이고, R11는 수소, 또는 시아노기)이거나;
또는
Figure 112005047479190-pat00014
(상기 식중, Z는 O, S, NH, -NCH3이고, R15은 수소, 메틸, 니트로, 시아노, 메탄설포닐아미노기)이거나;
또는
Figure 112005047479190-pat00015
(상기 식중, W는 O, S, NH,NR16, -CH2-이고, R16는 피리딘일, 피리미딘일, 또는 메틸, 메톡시, 하이드록시기가 치환되거나 비치환된, 벤질 또는 펜에틸기)이거나;
또는
Figure 112005047479190-pat00016
(상기 식중,R17,R18,R19,R20 및,R21은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1내지 4의 저급알킬, 메톡시, 메틸렌디옥시, 메탄설포닐아미노메틸, 메톡시카보닐, 하이드록시, 설파모일, 알콕시카보닐아미노, -NHCH2CO2H, 메톡시메틸카보닐아미노, 알콕시카보닐알킬아미노, 니트로, 아세틸, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 시아노, -OSO2CH3, -NHSO2R12, -N(SO2R12)CH3, -N(SO2R12)2,-S(O)pR12, NR13R14기, 티 오카바모일, -C(=O)NHNH2, -C(=O)NHOH, -C(=O)NHOCH3, 카복실, NHBoc, -NHC(=O)SCH3, 구아니디노기이며, R22 및 R23은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 메톡시, 하이드록시기이며, 상기에서 R12는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 메틸페닐기, -NR13R14기 또는 트리플루오로메틸기이고, R13와 R14는 서로 같거나 다른 것으로서 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기이며, p는 0 또는 2이다.)이거나 ;
또는 하이드록시페닐알킬기나 (메탄설포닐아미노페닐)알킬기}이고;
R3은 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로헥실, 벤질, 펜에틸, 비스페닐메틸기이거나; t-부틸, 할로겐 또는 메탄설포닐아미노기로 치환된 페닐알킬기이다.
본 발명에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 바람직한 구체예로는 아래와 같다.
1-(4-t-부틸벤질)-3-[2-(1-메칠-1H-피롤-2-일)에틸]티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-아미노-2,5-디플루오로벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-설파모일벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-펜에틸-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-클로로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-메톡시카보닐-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-카복실-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-((3-N-하이드록시아미노카보닐-4-메탄설포닐아미노)벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-메톡시카보닐벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-카복실벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(2,5-디플루오로-4-메탄설폰아민벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-[(3-메탄설포닐아미노-6-피리딘일)메틸]티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(2,6-디클로로-5-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노펜에틸)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-[2,6-디플루오로-3-(N-메탄설포닐아미노)벤질]티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-[3-(N-메탄설포닐아미노)벤질]티오우레아
1-(4-t-부틸-2-메톡시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸-2-에톡시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸-2-프로폭시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸-2-부톡시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸-2-이소프로폭시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸-2-이소부톡시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸-2-네오펜톡시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸-2-메톡시메톡시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸-2-메톡시에톡시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸-2-벤질옥시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(2-아세톡시메틸-4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤젠)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-[2-(4-메틸티아졸-5-릴)에틸]티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-((2-클로로-5-피리딘일)메틸)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(2-피리딘-2-일에틸)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(2,5-디플루오로벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로펜에틸)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-설파모일펜에틸)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-몰포린일에틸)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-[2-티오펜-2-에틸]티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노-1-메틸-1H-피롤-2-일)티오우레아
1-벤질-1-(3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로필)-3-펜에틸티오우레아
1-(3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로필)-1-펜에틸-3-펜에틸티오우레아
1-비스페닐메틸-1-(3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로필)-3-펜에틸티오우레아
N"-시아노-N-(4-t-부틸벤질)-N'-(4-메탄설포닐아미노벤질)구아니딘
화학식 (I)의 화합물의 더욱 바람직한 구체예는 다음과 같다.
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-클로로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-메톡시카보닐-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
1-(4-t-부틸-2-이소부톡시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아
본 발명의 화합물은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있다. 그러나, 이는 단지 예시를 들기 위한 것으로서, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112005047479190-pat00017
상기의 반응식 1과 같이 니트릴화합물 1-1 또는 1-3을 리륨알루미늄하이드라이드(LAH;LiAlH4)나 수소로 환원하여 아민 1-2 또는 1-4를 제조한 후, 적당한 이소티오시아네이트 또는 이소시아네이트와 반응하여 티오우레아 또는 우레아 화합물 1-5 내지 1-13을 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00018
상기의 반응식 2와 같이, 핍실클로라이드를 암모니아수로 처리하여 화합물 2-2를 얻고 팔라듐 촉매를 사용하여 니트릴화합물 2-3을 합성하였다. 화합물 2-3을 팔라듐과 진한 염산을 이용하여 접촉환원하여 아민 화합물 2-4를 합성하였고 반응식 1에서와 같은 방법으로 화합물 2-5, 2-6, 2-7을 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00019
상기의 반응식 3과 같이, 2-플루오로-4-요오도 페닐아민 화합물 3-1을 메실 화한 후 팔라듐 촉매하에서 시아노를 도입하고 이를 환원하여 일차 아민 화합물 3-4를 합성하였다. 얻어진 중간체에 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 반응시켜 화합물 3-5 내지 3-7을 합성하였으며, 유도체인 3-8 내지 3-10(실시예16~18), 4-6 내지 4-13(실시예 24~31)도 유사한 과정을 거쳐 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00020
상기의 반응식 4와 같이, 실시예 19의 방법으로 합성한 화합물 4-1을, 옥살릴클로라이드를 이용하여 산 염화물로 만든 후에, 다양한 반응을 통하여 화합물 4-2 내지 4-5를 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00021
상기 반응식 5과 같이 아민 화합물 5-1을 메실화하고 화합물 5-2는 수소화하여 아민 화합물 5-3을 제조한 뒤, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트와 반응하여 화합물 5-4 내지 5-9를 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00022
상기 반응식 6과 같이 4-니트로벤질아민 염산염 화합물 6-1의 아민기를 보호한 후에 니트로기를 환원하여 아민을 만들고, 메틸클로로티올포메이트와 반응시켜 화합물 6-3을 합성한 후에, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트와 반응하여 화합물 6- 5를 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00023
상기 반응식 7과 같이 4-요오드아닐린 7-1에 구아니딘기와 시아노기를 도입하여 화합물 7-3을 합성한 후, 팔라듐 촉매 하에서 만든 아민 화합물 7-4를 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트와 반응시키고 탈보호하여 화합물 7-6을 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00024
상기 반응식 8과 같이, 4-아미노벤질아민을 선택적으로 Boc(t-부톡시카르보 닐)기로 보호한 화합물 8-1을 합성하고 화합물 8-1의 NH2를 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 화합물 8-2를 합성하였다. 화합물 8-2로부터 Boc기를 산성조건 하에서 제거한 후 2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸이소시아네이트와 반응시켜 화합물 8-4를 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00025
화합물 9a 내지 9h는 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트를 해당 벤질아민 유도체와 반응시켜 제조되었다.
Figure 112005047479190-pat00026
반응식 10과 같이, 2-하이드록시-4-니트로벤즈알데히드의 하이드록시기를 TBDPS로 보호한 후 옥심 10-1을 합성하였다. 화합물 10-1을 팔라듐 촉매하에서 수소를 이용하여 환원한 후, Boc기로 보호하여 10-2와 10-3을 합성하였다. 화합물 10-2를 t-부틸벤질이소티오시아네이트와 반응시킨 후 TBDPS보호기를 제거하여 화합물 10-4를 합성하였다. 화합물 10-3의 두 Boc보호기를 트리플루오로아세트산(TFA)을 이용하여 제거한 후, 트리에틸아민 하에서 Boc기로 보호하여 화합물 10-5를 합성하고 TBDPS와 Boc을 제거한 후 트리에틸아민 하에서 t-부틸벤질이소티오시아네이트와 반응시켜 화합물 10-6을 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00027
상기 반응식 11에서 2,6-디플루오로-3-니트로벤조니트릴을 환원하고 Boc기로 보호하여 화합물 11-1을 제조하고, 아민을 메실화하고 Boc기를 제거한 후, t-부틸벤질이소티오시아네이트와 반응시켜 화합물 11-2를 얻었다.
Figure 112005047479190-pat00028
상기 반응식 12에서 니트로벤즈알데하이드의 카보닐기를 옥심기로 바꾼 후, Pd/C 촉매하에 수소를 이용하여 환원하여 아민 화합물 12-1을 합성하고 아민을 Boc으로 선택적으로 보호한 후 메실화하여 화합물 12-2를 합성하였다. 화합물 12-2의 Boc기를 제거한 후, 트리에틸아민 존재하에 t-부틸벤질이소티오시아네이트 화합물과 반응시켜, 화합물 12-3a 내지 12-3g를 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00029
반응식 13과 같이, 4-t-부틸-2-히드록시벤조니트릴(13-1)을 출발물질로하여 O-알킬화반응 및 환원반응으로 아민 화합물(13-3)을 얻은 다음, 4-메탄설폰아미노벤질이소티오시아네이트와 반응시켜 티오우레탄화합물 13-4a 내지 13-4k를 합성하였다. 또한 화합물 13-1을 O-트리플레이트(triflate)와 반응시킨 후 팔라듐아세테이트 촉매하에 일산화탄소를 첨가하여 에스테르 13-6을 얻고, 환원반응 및 4-메탄설폰아미노벤질이소티오시아네이트와 반응을 수행하여 알콜 화합물 13-8을 제조한 다음, 산과 축합반응을 수행하여 해당 티오우레아 화합물 13-9a와 13-9b를 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00030
상기의 반응식14와 같이, 4-(메틸티오)벤질알콜, 4-메틸티아졸-5-에탄올을 미쯔노부(Mitsunobu) 조건이나 메실기 도입후, 프탈이미드칼륨염과 반응하여 화합물 14-1, 14-4를 각각 합성한 후, 히드라진으로 프탈이미드기를 제거하여 아민 화합물 14-2, 14-5를 각각 제조하였다. 생성된 아민들을 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트 1당량과 반응시켜 목적한 티오우레아 화합물 14-3, 14-6을 각각 제조하였다. 2-클로로-5-클로로메틸피리딘을 프탈이미드칼륨염과 반응시켜 화합물 14-7을 만든 후 같은 방법으로 반응하여 화합물 14-9를 합성하였다
Figure 112005047479190-pat00031
티오몰포린을 2-(브로모에틸)프탈이미드와 염기 존재하에 반응시켜 화합물 15-1을 합성하고, 프탈로일기를 하이드라진으로 처리하여 아민 화합물 15-2를 합성 하였다. 아민 화합물 15-2를 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트와 반응시켜 목적 화합물 15-3을 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00032
R2= 퓨라닐메틸, 2-피리디닐, 2-티오펜메틸, 2-티오펜에틸, 2-피리디닐메틸, 3-피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 2-피리디닐에틸, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 2,3,4-트리플루오로벤질, 2,3,6-트리플루오로벤질, 2-플루오로펜에틸, 3-플루오로펜에틸, 4-플루오로펜에틸, 3,4-디플루오로펜에틸, 4-메톡시펜에틸, 3-메톡시펜에틸, 2-메톡시펜에틸, 3,4-디메톡시펜에틸, 3,4,5-트리메톡시벤질, 4-아미노설포닐펜에틸, 3,4-디하이드록시펜에틸, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-몰포리노-, 4-몰포리노에틸, 4-몰포리노프로필, 1-피페리딘에틸, 1H-이미다졸일-4-에틸, 1H-인돌일-3-에틸, 벤즈이미다졸-2-일, 5-니트로-피리딘-2-일아미노에틸, 1H-이미다졸릴-1-프로필, 1-메틸피롤리딘-2-일에틸, (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐)에틸
R1= 4-t-부틸벤질, 펜에틸, 4-메톡시벤질
상기 일반식의 아민 화합물 A와 이소티오시아네이트 화합물 B를 적당한 용매(디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드)와 조건(트리에틸아민)에서 반응하여 티오우레아화합물 C(화합물 실시예 76 ~ 실시예 122)를 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00033
상기 반응식 17과 같이, 피롤카르복스알데히드, 5-니트로-2-티오펜알데히드를 각각 옥심화한 후 환원하여 일차 아민의 염산염을 합성하고, 얻어진 중간체에 이소티오시아네이트들을 반응시켜 화합물 17-1 내지 17-4를 각각 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00034
상기의 반응식 18과 같이, 에틸-2-메틸 니코티네이트 18-1을 환원하여 만든 알콜에 아민을 도입하였다. 얻어진 중간체에 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트를 반응시켜 화합물 18-5를 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00035
상기 반응식 19와 같이, 5-니트로-1H-인다졸을 환원하여 아민을 얻고 이소티오시아네이트와 반응시켜 화합물 19-1과 19-2를 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00036
*상기 반응식 20과 같이, 2-플루오로-4-하이드록시벤조니트릴을 니켈 촉매하에서 소듐보로하이드라이드로 환원하여 Boc기로 보호된 아민 화합물 20-1a와 20-1b를 얻었다. 화합물 20-1a 의 페놀기를 메실화한 후, Boc기를 제거하고 t-부틸벤질이소티오시아네이트와 반응시켜 화합물 20-2a를 제조하고, 화합물 20-1b도 유사한 조건에서 반응시켜 화합물 20-2b 를 얻었다
Figure 112005047479190-pat00037
상기 반응식 21에서, 2-아미노피콜린을 피발로일클로라이드와 반응시켜 화합물 21-1을 합성하고 계속하여 NBS로 브롬화하여 화합물 21-2를 얻은 뒤 프탈이미드 칼륨염과 반응하여 프탈로일로 보호된 화합물 21-3을 제조하였다. 우선 화합물 21-3에서 진한황산조건 하에 피발로일기를 제거한 다음, 메탄설포닐클로라이드를 반응시켜 화합물 21-5을 합성한뒤 히드라진으로 처리하고 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트와 반응시켜 화합물 21-7을 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00038
피롤카르복스알데히드에 질산/무수초산조건에서 선택적으로 니트로기를 도입한뒤 보란(borane)으로 환원하여 알코올 22-2를 합성하였다. 이 화합물 22-2와 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트를 소듐하이드라이드 염기조건에서 반응시켜 화합물 22-3을 제조하였다. 또한 피롤카르복스알데히드를 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 용매에서 하이드록실아민염산염과 반응시켜 니트릴 화합물 22-4를 합성하고, 위와 유사한 조건에서 니트로기를 도입한 후 니트로기를 환원하고 메실기화된 화합물 22-7을 합성하였다. 니트릴기를 다시 팔라듐/탄소조건에서 환원하여 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트와 반응하여 화합물 22-9를 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00039
상기 반응식 23과 같이, 4-니트로벤질아민 염산염을 메탄설포닐유도체 23-1로 만들고 니트로기를 염화주석(Ⅱ)으로 환원한뒤, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트와 반응시켜 화합물 23-2를 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00040
RKRLNH= 4-벤질-피페라진, 4-피리딘-2-일-피페라진, 4-피리미딘-2-일-피페라진, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 4-피라졸카르복실산
R1= 4-t-부틸벤질, 펜에틸
상기 일반식의 아민 화합물 D와 이소티오시아네이트 화합물 B를 적당한 용매에서 반응시켜 티오우레아화합물 E(화합물 실시예 136 ~ 실시예 141)를 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00041
상기 반응식 25와 같이, 벤즈알데히드, 페닐아세트알데히드 및 신남알데히드유도체를, 알킬아민으로 환원성아민화(reductive amination)시켜 해당 2급아민을 얻은 후, 펜에틸이소티오시아네이트와 반응시켜 화합물 25-1 ~ 25-26 (실시예 142 ~ 실시예 167)을 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00042
상기 반응식 26과 같이, 2-플루오로-4-요오도 메탄설포닐벤질아민 3-2에 팔라듐을 이용하여 교차짝지음(cross coupling)하여 화합물 26-1을 합성하고, 팔라듐/탄소 존재하에 수소화하여 화합물 26-2를 합성하였다. 화합물 26-2를 4-t-부틸벤 질아민과 반응시켜 아미드 화합물 26-3을 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00043
4-t-부틸벤조일클로라이드와 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질아민염산염 3-4를 반응시켜 아미드 화합물 27을 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00044
상기 반응식 28과 같이, 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질아민 염산염 3-4에 t-부틸벤질브로마이드와 이황화탄소를 탄산세슘조건에서 반응시켜 화합물 28을 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00045
상기 반응식 29와 같이, 4-t-부틸벤질아민을 트리포스겐과 반응시켜 이소시아네이트를 합성하고, 3-플루오로펜에틸아민과 반응시켜 화합물 29를 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00046
상기 반응식 30과 같이, 2-플루오로벤조일클로라이드와 KSCN, 4-t-부틸벤질아민을 연속하여 반응시켜 최종 화합물 30을 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00047
상기 반응식 31에서와 같이, 시아노구아니딘 화합물들은 두가지 방법으로 합성되었다. 일 방법으서, 4-t-부틸벤질아민을 디메틸 N-시아노 디티오이미노카보네이트(dimethyl N-cyano-dithioiminocarbonate)나 디페닐 시아노카본이미데이트 (diphenyl cyanocarbonimidate)과 반응시켜 합성된 화합물을, 아민과 반응시켜 최종 화합물 31-1 내지 31-6(실시예 173 ~ 실시예 178)를 합성하였다. 또한 티오우레아 화합물을 레드시아나마이드(lead cyanamide)와 반응시켜 화합물 31-7 내지 31-9(실시예 179 ~ 실시예 181)를 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00048
상기 반응식 32에서와 같이, 테트라론(tetralone)을 옥심으로 바꾼 후, 니켈촉매와 소듐보로하이드라이드(sodium borohydride)로 환원하여 아민 화합물 32-1, 32-3, 32-5를 합성하였다. 이 화합물들을 여러 종류의 벤질이소티오시아네이트와 반응시켜 화합물 32-2, 32-4, 32-6 내지 32-10를 합성하였고, 화합물 32-3, 32-5의 메톡시기를 브롬산을 이용하여 하이드록시기로 바꾼 후, 그 결과물질을 트리에틸아민 존재하에 여러 종류의 벤질 이소티오시아네이트와 반응시켜 화합물 32-11, 32-12를 제조하였다
Figure 112005047479190-pat00049
상기 반응식 33에서와 같이, 2-아미노-3-포밀크로몬(33-1)이나 3,5-디메틸피라졸-1-메탄올(33-3)을 염기 존재하에 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트와 반응시켜 화합물 33-2와 33-4를 각각 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00050
상기 반응식 34에서와 같이, 4-t-부틸벤즈알데히드를 포스포네이트와 반응시켜 화합물 34-2를 합성하고 환원 후에 가수분해하여 4-t-부틸하이드로신남산(34-4)를 제조하였고, 얻어진 화합물을 실시예 13에서 합성한 아민염 화합물 3-4와 반응 시켜 최종 화합물 34-5를 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00051
반응식 35에서와 같이, N-t-부틸옥시카르보닐-p-아미노벤질아민(8-1)을 염기성조건 하에 설파모일클로라이드와 반응시켜 화합물 35-1를 얻은 다음, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 아민을 만든후, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트와 축합반응시켜 티오우레아화합물 35-2a, 35-2b, 35-2c를 합성하였다. 또한 3-니트로-4-아미노벤조니트릴을 메실화하여 화합물 35-4를 얻고, 니트릴기를 보란으로 환원하여 아민을 얻은후 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트와 축합반응시켜 티오우레아화합물 35-5를 합성하였다.
Figure 112005047479190-pat00052
반응식 36에서와 같이, 4-아미노아세토페논을 출발물질로하여 옥심 36-2를 합성하고, 환원하여 화합물 36-3을 합성한 후, 이소티오시아네이트들과 반응시켜 화합물 36-4와 36-5를 제조하였다. 또한, 화합물 36-1을 메틸아민하에서 환원시켜 벤질아민 유도체를 합성하고 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트와 반응시켜 화합물 36-6을 제조하였다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물들은 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액과 함께 약제학적으로 조성물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 주사용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 적당한 담체로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를들면, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성오일 및 이소프로필미리스테이트 등이 있다. 국소적용을 위해서는 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물을 활성성분으로 하는 약제학적 조성물은 통증, 급성 통증,만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경 손상, 당뇨병성 신경병, 신경변성 질환, 신경변성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 천식과 만성폐쇄성 폐질환 등 호흡기 이상, 피부, 눈, 발열, 점막의 자극, 위-십이지장궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환의 예방, 치료를 위해 사용될 수 있다.
이하, 제형방법 및 부형제를 설명하지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 약제학적 투여형태는 이들의 약제학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있는데, 구체적인 예로는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속류염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토금속류염; 트리에탄올아민 등의 아민 또는 암모니아에 의한 염의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 단독으로 또는 다른 약제학적 활성화합물과 결합 뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 일반적인 식염수, 5%덱스트로스와 같은 수용성 용매, 또는 식물성오일, 합성지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화 될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당 업자에 의해 적절하게 선택 될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 1일 0.001 ~ 100mg/체중 kg으로, 보다 바람직하게는 0.01 ~ 30mg/체중kg으로 투여한다. 투여는 하루에 한번 이루어질 수 있고, 여러 번 나누어 이루어질 수 있도 있다. 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 10중량%, 바람직하게는 0.001 ~ 1중량%의 양으로 존재하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여 될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구,직장 또는 정맥,근육,피하,자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular)주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 실시예를 참조하여 본 발명에 대하여 구체적으로 설명하되, 본 발명이 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 1-(1H-인돌-5-일메틸)-3-펜에틸티오우레아(1-5)의 제조
Figure 112005047479190-pat00053
제 1단계 : (1H-인돌-5-일)메틸아민의 제조
염화 알루미늄(126mg)을 에테르(1.5mL)에 현탁시키고, 빙냉하에서 에테르(1.5mL)에 현탁시킨 리튬 알루미늄 하이드라이드 (55mg)을 가한 후 5분 교반하였다. 여기에, 5-시아노인돌 (103mg)을 에테르(5mL)에 녹인 용액을 적가하고 실온에서 6시간 교반한 후, 로첼 수용액을 넣고 5시간 동안 교반하였다. 1M 수산화나트륨 수용액으로 염기성화한 후, 에틸아세테이트(50mL)로 2회 추출해 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 여과하여 (1H-인돌-5-일)메틸아민(93mg, 88%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.46(d, 1H, J=1.0Hz), 7.29(d, 1H, J=8.3Hz), 7.14(d, 1H, J=3.2Hz), 7.02(dd, 1H, J=1.7, 8.3Hz), 6.34(dd, 1H, J=0.7, 3.2Hz), 3.89(s, 2H)
제 2단계 : 1-(1H-인돌-5-일메틸)-3-펜에틸티오우레아(1-5)의 제조
제 1단계의 방법에 따라 제조한 (1H-인돌-5-일)메틸아민(8.5mg)을 디메틸포름아마이드(100㎕)에 녹인 후, 디클로로메탄(1mL)으로 희석하여 펜에틸이소티오시아네이트(40㎕)를 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 2:3의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 1-(1H-인돌-5-일메틸)-3-펜에틸티오우레아(15mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.17(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.28(d, 1H, J=8.3Hz), 7.11-7.19(m, 5H), 6.98-7.04(m, 2H), 6.46(t, 1H, J=2.2Hz), 6.03(s, 1H), 5.59(s, 1H), 4.44(s, 2H), 3.66(m, 2H), 2.77(t, 2H, J=6.8Hz)
실시예 2 : 1-(1H-인돌-5-일메틸)-3-펜에틸우레아 (1-6)의 제조
Figure 112005047479190-pat00054
실시예 1의 제2단계와 유사한 방법으로, (1H-인돌-5-일)메틸아민(12.5mg)과 펜에틸이소시아네이트(30㎕)를 반응시켜 1-(1H-인돌-5-일메틸)-3-펜에틸우레아(1-6) (19mg, 76%)를 합성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.16(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.27(d, 1H, J=8.3Hz), 7.02-7.21(m, 7H), 6.43-6.45(m, 1H), 4.48(t, 1H), 4.31(d, 2H, J=5.6Hz), 4.22(m, 1H), 3.37(q, 2H, J=6.8Hz), 2.71(t, 2H, J=6.8Hz)
실시예 3 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(1H-인돌-5-일메틸)티오우레아(1-7)의 제조
Figure 112005047479190-pat00055
제 1단계 : 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트의 제조
디-2-피리딜티오노카보네이트(45mg)을 메틸렌클로라이드(2mL)에 녹인 후, 4-t-부틸벤질아민(29mg)과 트리에틸아민(20㎕)을 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1:10 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(26mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.39(d, 2H, J=8.5Hz), 7.23(d, 2H, J=8.3Hz), 4.65(s, 2H), 1.30(s, 9H)
제 2단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(1H-인돌-5-일메틸)티오우레아(1-7)의 제조
실시예1의 2단계와 유사한 방법으로, (1H-인돌-5-일)메틸아민(15mg)과 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트 (20mg)를 반응시켜 1-(4-t-부틸벤질)-3-(1H-인돌-5-일메틸)티오우레아(1-7) (21mg, 70%)를 합성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.33(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.19-7.33(m, 4H), 7.03-7.10(m, 4H), 6.47(t, 1H), 6.18(s, 1H), 6.06(s, 1H), 4.58(d, 2H, J=13Hz), 1.26(s, 9H)
실시예 4 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐벤질)티오우레아(1-8)의 제조
Figure 112005047479190-pat00056
리튬알루미늄하이드라이드(0.38g)을 무수에테르(20mL)에 녹이고 용기의 온도를 0℃로 한 후, 무수에테르(30mL)에 녹인 4-(메틸설포닐)벤조니트릴(1.81g)을 서서히 적가하였다. 온도를 상온으로 서서히 올리면서 3시간 동안 교반한 후 20%의 수산화나트륨수용액과 물로 반응을 중지시켰다. 물층은 에테르로 씻어준뒤 유기층 과 합한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(아세톤)로 분리하여 0.3g의 액체를 얻었다.
얻어진 액체를 디클로로메탄(10mL)에 녹인후, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(0.33g)를 가하고 상온에서 19시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 1:1)로 분리하여 0.02g의 흰색고체화합물 1-8을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.85-7.81(m, 2H), 7.41-7.30(m, 4H), 7.27-7.23(m, 2H), 6.25(brs, 1H), 6.05(brs, 1H), 4.88(d, 2H, J= 6Hz), 4.60-4.55(m, 2H), 3.01(s, 3H), 1.31(s, 9H)
실시예 5 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]티오우레아 (1-9)의 제조
Figure 112005047479190-pat00057
제 1단계 : (1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸아민의 제조
1-메틸-2-피롤아세토니트릴(2g)을, 에테르(100mL)에 현탁되어 있는 리튬알루미늄하이드라이드(695mg)에 -78℃에서 천천히 적가하였다. 한시간 교반 후, 온도를 실온으로 한 상태에서 세시간 교반 하였다. TLC로 반응 완결 확인 후, 15% 수산화나트륨용액 10mL와 물 20mL을 적가한 후 한시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물 을 에테르로 세번 추출하고, 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 감압 농축하여 얻은 아민화합물을 다음 반응에 분리없이 사용하였다.
제 2단계 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]티오우레아 (1-9)의 제조
제1단계에서 제조한 아민(250mg)과 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(420mg)을 에틸아세테이트(20mL)에 녹인 후 12시간 상온에서 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거한 후, 잔사물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 분리하여 액체화합물 1-9(498mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.37(d, 2H), 7.19(d, 2H), 6.54(m, 1H), 6.01(m, 1H), 5.83(s, 1H), 4.46(brs, 2H), 3.72(brs, 2H), 2.841(t, 2H, J=6.9Hz), 1.31(s, 9H)
실시예 6: 1-(4-아미노-3,5-디클로로벤질)-3-(4-t-부틸벤질)티오우레아 (1-10)의 제조
Figure 112005047479190-pat00058
4-아미노-3,5-디클로로벤조니트릴(260mg)을 메탄올(20mL)에 녹이고, 소량의 진한 염산과 5% 팔라듐/탄소 촉매하에서 15시간 동안 교반하여 수소화하였다. 반응용액을 셀라이트로 여과한하고 농축한 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄(10mL)에 녹인 후, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(200 mg)와 트리에틸아민(2mL)를 가하고 15시간동안 상온에서 교반하였다. 물과 디클로로메탄으로 추출후 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 분리하여 액체상의 화합물 1-10(72mg, 13%)을 얻었다
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.00(m, 6H), 5.92(brs, 2H), 4.58(m, 2H), 4.45(m, 2H), 3.71(brs, 2H), 1.31(s, 9H)
실시예 7 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(피라진-2-일-메틸)티오우레아 (1-11)의 제조
Figure 112005047479190-pat00059
피라진카보니트릴 (500mg) 및 10% 팔라듐/탄소(450mg)을 무수 메탄올(30mL)에 녹인 후 수소하에서 12 시간 교반하였다. 이 용액을 여과하고 감압 건조하여 얻은 화합물(200mg)과 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(330mg)을 에틸아세테이트(30mL) 에 녹인 후 12시간 교반한 후에 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 3 :1 ) 로 분리하여 화합물 1-11(271mg, 53%) 를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.38(m, 2H), 7.29(m, 2H), 5.10(s, 2H), 4.86(d, 2H, J=2.25Hz), 1.33(s, 9H)
실시예 8: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-시아노피라진-2-일메틸)티오우레아(1-12)의 제조
Figure 112005047479190-pat00060
2,3-피라진디카본니트릴 (200mg) 및 10% 팔라듐/탄소(200mg)을 무수 메탄올(30mL)에 녹인 후 수소하에서 12 시간 교반하였다. 이 용액을 여과하고 감압 건조하여 얻은 아민(150mg)과 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(180mg)을 에틸아세테이트(30mL)에 녹인 다음, 12시간 교반하여 반응완결 후에 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 3 :1 ) 로 분리하여 흰색고체 화합물 1-12(77mg, 25%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.76(m, 1H), 8.67(m, 1H), 7.38(m, 4H), 5.38(s, 2H), 4.98(d, 2H, J=2.7Hz), 1.32(s, 9H)
실시예 9 : 1-(4-아미노-2,5-디플루오로벤질)-3-(4-t-부틸벤질)티오우레아(1-13)의 제조
Figure 112005047479190-pat00061
제 1단계 : 4-아미노-2,5-디플루오로벤질아민의 제조
4-아미노-2,5-디플루오로벤조니트릴(400mg)과 라니니켈촉매를 메탄올(20mL)에 넣은 후 수소 기체 분위기하에 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 완결 확인 후 셀라이트로 여과하고 여과액을 감압 농축하여 분리과정없이 다음 반응을 진행하였다.
제 2단계 : 1-(4-아미노-2,5-디플루오로벤질)-3-(4-t-부틸벤질)티오우레아 (1-13)의 제조
제1단계에서 얻은 화합물(330mg)과 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(428mg)를 에틸아세테이트(40mL)에 녹인 후 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고 그 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 분리하여 화합물 1-13(190mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.37(m, 2H), 7.22(m, 2H), 6.95(m, 1H), 6.43(m, 1H), 6.08(brs, 1H), 5.90(brs, 1H), 4.59(s, 2H), 4.57(s, 2H), 3.83(s, 2H), 1.31(s, 9H)
실시예 10 : 1-펜에틸-3-(4-설파모일벤질)티오우레아(2-5)의 제조
Figure 112005047479190-pat00062
제 1단계 : 4-요오도-1-설파모일벤젠(2-2)의 제조
핍실클로라이드(100mg)을 28% 암모니아수(4mL)에 녹여 실온에서 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트(20mL)로 추출하고 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에 틸아세테이트-헥산 1: 2의 혼합용출액으로 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 2-2 (89mg, 100%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.91(td, 1H, J=9.0Hz), 7.63(td, 1H, J=9.0Hz)
제 2단계 : 4-시아노-1-설파모일벤젠(2-3)의 제조
제1단계에 의해 제조한 화합물 2-2 (58mg)을 디메틸포름아마이드(2mL)에 녹이고, 시안화아연(Zn(CN)2)(15mg)와 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(10mg)를 가한 후 80℃에서 12시간 교반하였다. 중탄산나트륨수용액으로 염기성화한 후 에틸아세테이트(30mL)로 희석하고 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 얻은 에틸아세테이트-헥산 1: 2의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 2-3 (30mg, 80%) 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.92-7.96 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H), 6.47 (s, 2H)
제 3단계 : 4-설파모일아미노벤젠 (2-4)의 제조
제 2단계 방법에 따라 제조한 화합물 2-3(52mg)을 메탄올(2mL)에 녹인 후, 촉매량의 10% 팔라듐/탄소와 진한 염산(100㎕)를 가하고 수소 기체 분위기 하에 상온에서 1시간 교반하였다. 에테르로 희석하고 셀라이트 여과한 다음, 1N-수산화나트륨수용액으로 중화한 후 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여액을 감압 농축하여 화합물 2-4(26mg, 50%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.77 (dd, 2H, J = 1.7, 6.6 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.80 (s, 2H)
제 4단계 : 1-펜에틸-3-(4-설파모일벤질)티오우레아(2-5)의 제조
제3단계의 방법에 따라 제조한 화합물 2-4(10mg)을 디메틸포름아마이드(100㎕)에 녹인 후, 디클로로메탄(2mL)로 희석하여 펜에틸이소티오시아네이트(1.0mL)를 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1:1의 혼합용출액으로 컬럼 크로마토그래피하여 화합물2-5 (11mg ,59%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.82-7.85 (m, 2H), 7.42 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.16-7.30 (m, 5H), 4.78 (br s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 7.1 Hz)
실시예 11 : 1-펜에틸-3-(4-설파모일벤질)우레아(2-6)의 제조
Figure 112005047479190-pat00063
실시예 10의 제4단계의 방법으로 화합물 2-4(9mg)와 펜에틸이소시아네이트 (100㎕)를 반응시켜 화합물 2-6 (13mg, 79%)를 합성하였다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.82-7.84 (m, 2H), 7.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.15-7.32 (m, 5H), 4.35 (s, 2H)
실시예 12 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-설파모일벤질)티오우레아(2-7)의 제조
Figure 112005047479190-pat00064
실시예 10의 제4단계의 방법으로 화합물 2-4 (7mg)과 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(10mg)를 이용하여 화합물 2-7(7mg, 96%)을 합성하였다.
1H NMR(300MHz, acetone-d6) : δ 7.81 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.36 (dd, 2H, J = 1.7, 6.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.91 (br s, 2H), 4.75 (br s, 2H), 1.29 (s, 9H)
실시예 13 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 (3-5)의 제조
Figure 112005047479190-pat00065
제 1단계 : 2-플루오로-4-요오도-1-메탄설포닐아미노 벤젠(3-2)의 제조
2-플루오로-4-요오도 페닐아민(1.50g)을 디클로로메탄(40mL)에 녹이고 여기에 피리딘 (1.02mL)와 메탄설포닐클로라이드(700㎕)을 넣었다. 실온에서 1시간 교반 후에 1.5N 염산수용액으로 반응을 완결하였다. 디클로로메탄으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산= 1: 1)하여 화합물 3-2(1.89g, 95%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.47(dd, 2H, J=1.2, 1.7Hz) 7.30(t, 1H, J=8.3Hz) 6.51(s, 1H) 3.01(s, 3H)
제 2단계 : 4-시아노-2-플루오로 메탄설포닐아미노 벤젠(3-3)의 제조
제1단계의 방법에 따라 제조한 화합물 3-2 (1.81g)을 디메틸포름아마이드(10mL)에 녹이고 시안화아연(II)(845mg)와 테트라키스 트라이페닐포스핀팔라듐(187mg)를 가한 후 80℃-90℃에서 1.5시간 교반하였다. 에틸아세테이트(20mL)로 희석하고 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1: 2의 혼합용출액으로 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 3-3(1.03g, 80%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.65(t, 1H, J=8.0Hz) 7.41(d, 1H, J=9.8Hz) 7.37(dd, 1H, J=9.5, 1.7Hz) 6.83(s, 1H) 3.07(s, 3H)
제 3단계 : 3-플루오로-4-메탄설폰아미노벤질아민 염산염(3-4)의 제조
제2단계의 방법으로 제조한 화합물 3-3 (1.03g)을 메탄올 (20mL)에 녹인 후 촉매량의 10% 팔라듐/탄소와 진한염산 (3mL)를 가하고 수소 기체 분위기 하에 상온에서 1시간 교반하였다. 에테르로 희석하고 셀라이트 여과한 다음, 감압 농축한 후에 에틸아세테이트로 세척하여 화합물 3-4 (1.13g, 92%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.57(t, 1H, J=8.3Hz) 7.33(dd, 1H, J=9.8, 1.8Hz) 7.27(d, 1H, J=8.5Hz) 4.11(s, 2H) 3.02(s, 3H)
제 4단계 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(3-5)의 제조
제3단계의 방법으로 제조한 화합물 3-4 (1.13g)을 디메틸포름아마이드 (6mL)에 녹인 후 디클로로메탄(35mL)으로 희석한 다음, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트 (1.09g)를 가하고 트리에틸아민 (1.2mL)를 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 에틸아세테이트 (20mL)로 희석한 후에 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 2:3의 혼합용출액으로 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 3-5 (1.23g, 65%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.41(t, 1H, J=8.2Hz) 7.34(d, 2H, J=8.0Hz) 7.20(d, 2H, J=8.0Hz) 7.01(d, 1H, J=11.9Hz) 6.97(d, 1H, J=9.8Hz) 6.69(brs, 1H) 4.68(s, 2H) 4.54(s, 2H) 2.97(s, 3H) 1.28(s, 9H)
실시예 14 : 1-펜에틸-3-(3-플루오로-4-메탄설폰아미노벤질)우레아(3-6)의 제조
Figure 112005047479190-pat00066
실시예 13의 제4단계의 방법으로, 화합물 3-4 (28mg)과 펜에틸이소시아네이트(38㎕)를 반응시켜 화합물 3-6 (17mg, 36%)를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.40(t, 1H, J=8.2Hz) 7.28∼7.06(m, 7H) 4.69(s, 2H, CH2) 3.87 (t, 2H) 2.98(s, 3H) 2.87(t, 2H, J=7.1Hz)
실시예 15 : 1-펜에틸-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(3-7)의 제조
Figure 112005047479190-pat00067
실시예 13의 제4단계의 방법으로, 화합물 3-4 (20mg)과 펜에틸이소티오시아네이트(27㎕)를 이용하여 화합물 3-7 (8.3mg, 24%)을 합성하였다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.40(t, 1H, J=8.2Hz) 7.29∼7.14(m, 5H) 7.10∼7.03(m, 2H) 4.26(s, 2H) 3.36 (t, 2H) 2.95(s, 3H) 2.76(t, 2H, J=7.1Hz)
화합물 3-8, 3-9, 3-10에 대한 합성은 상기의 실시예 13과 유사하며 이에 대한 NMR 데이터는 아래의 표에 나타내었다.
Figure 112005047479190-pat00068
실시예 화합물번호 Ra Rb 스펙트럼 데이타
16 3-8 NHSO2Me CH3 1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.32(d, 2H,J=8.0Hz) 7.30(d, 1H,J=8.3Hz) 7.17(d, 2H,J=8.3Hz) 7.10(s, 1H) 7.04(d, 1H,J=8.0Hz) 6.37(brs, 1H) 4.59(s, 2H) 4.55(s, 2H) 2.97(s, 3H) 2.25(s, 3H) 1.28(s, 9H)
17 3-9 NHSO2Me Cl 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.50(d, 1H,J=8.3Hz) 7.37(d, 2H,J=8.3Hz) 7.35(d, 1H,J=2.0Hz) 7.23(d, 2H,J=8.3Hz) 7.13(d, 1H,J=7.1Hz) 6.92(brs, 1H) 4.69(s, 2H) 4.58(s, 2H) 2.978(s, 3H) 1.30(s, 9H)
18 3-10 NHSO2Me CO2Me 1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 10.38(brs, 1H) 7.99(s, 1H) 7.57(d, 1H,J=8.5Hz) 7.41(d, 1H,J=8.4Hz) 7.36(d, 2H,J=8.0Hz) 7.23(d, 2H,J=8.0Hz) 4.71(s, 2H) 4.62(s, 2H) 3.93(s, 3H ) 2.84(s, 3H) 1.31(s, 9H)
Figure 112005047479190-pat00069
Figure 112005047479190-pat00070
Figure 112005047479190-pat00071
실시예 19 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-카복실-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 (4-1)의 제조
Figure 112005047479190-pat00072
실시예 13의 방법으로 만들어진 화합물 3-10 (1.08g)을 아세톤(20mL)에 녹인 후에 2.5M 수산화리튬수용액 (15mL)을 가하였다. 실온에서 5시간동안 교반한 후에 용매를 제거하고, 에틸아세테이트에 녹인 다음, 추출하여 화합물 4-1 (980mg, 94%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3CD) : δ 8.07(d, 1H, J=2.2Hz) 7.63(d, 1H, J=8.5Hz) 7.51(d, 1H) 7.34(d, 2H, J=8.5Hz) 7.20(d, 2H, J=8.0Hz) 4.73(s, 2H) 4.66(s, 2H) 3.03(s, 3H) 1.29(s, 9H)
실시예 20 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-((3-N-메톡시아미노카보닐-4-메탄설포닐아미노)벤질)티오우레아 (4-2)의 제조
Figure 112005047479190-pat00073
실시예 19의 방법에 따라 합성한 화합물 4-1(50mg)을 벤젠 (2mL)에 녹인 후에 옥살릴클로라이드(100㎕)를 적가하고 2시간동안 환류하였다. 감압농축하여 얻은 것에 메톡실 아민 (92mg)을 넣고 피리딘 (2mL)에 녹인 후에 실온에서 24시간동안 교반하고 감압 농축한 후에 에틸에테르를 넣고 필터링하였다. 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트 용액으로 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 4-2 (16mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 10.14(s, 1H) 9.38(s, 1H) 7.55(m, 3H) 7.32(m, 4H) 5.04(s, 2H) 5.01(s, 2H) 3.82(s, 3H) 3.00(s, 3H) 1.25(s, 9H)
화합물 4-3에 대한 합성은 상기의 실시예 20과 유사하며 이에 대한 NMR 데이터는 아래의 표에 나타내었다.
Figure 112005047479190-pat00074
실시예 화합물번호 R' R" 스펙트럼 데이타
21 4-3 NHSO2Me CONHOH 1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 8.09(d, 1H,J=2.0Hz) 7.51(d, 1H,J=8.3Hz) 7.44(dd, 1H,J=2.2, 8.6Hz) 7.31(m, 4H) 5.05(s, 4H) 2.92(s, 3H) 1.27(s, 9H)
Figure 112005047479190-pat00075
실시예 22 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-하이드라지도-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(4-4)의 제
Figure 112005047479190-pat00076
실시예 19의 방법으로 만든 화합물 4-1(76mg)을 벤젠 (3mL)에 녹인 후에 옥살릴 클로라이드(200㎕)를 적가하고 3시간동안 환류하였다. 감압농축하여 얻은 것에 히드라진(55mg)을 넣고 테트라하이드로퓨란 (3mL)에 녹인 후에, 0℃에서 2시간동안 교반하고 감압농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트: 헥산=1:1)하여 화합물 4-4(5mg, 6%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ 10.9(s, 1H), 10.2(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.41(s, 4H), 5.04(s, 2H), 5.00(s, 2H), 3.14(s, 3H), 1.20(s, 9H)
실시예 23 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-시아노-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 (4-5)의 제조
Figure 112005047479190-pat00077
실시예 19의 방법에 따라 합성한 화합물 4-1(50mg)을 벤젠 (3mL)에 녹인 후에 옥살릴클로라이드(100㎕)를 적가하고 3시간동안 환류하였다. 감압농축하여 얻은 것에 설파미드(106mg)을 넣고 설폴란(sulfolane)(2mL)에 녹인 후에, 120℃에서 3시 간동안 환류하고 1N-수산화나트륨용액으로 반응을 완결한 후에 에테르로 추출하였다. 물로 여러 번 씻은 후에 무수 황산마그네슘으로 건조 한 후에 감압농축하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트: 헥산=1:1)하여 화합물 4-5(8mg, 16%)을 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 10.8(s, 1H), 7.65(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.33(d, 4H), 5.05(s, 4H), 3.01(s, 3H), 1.24(s, 9H)
화합물 4-6∼4-13에 대한 합성은 상기의 실시예 13과 유사하며 이에 대한 NMR 데이터는 아래의 표에 나타내었다.
Figure 112005047479190-pat00078
실시예 화합물 번호 Rc Rd 스펙트럼 데이타
24 4-6 NHCO2Me F 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.97(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.68(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.82(s, 1H), 4.62(s, 2H), 4.46(s, 2H), 3.76(s, 3H), 1.26(s, 9H)
25 4-7 NHCOCH2OMe F 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.49(s, 1H), 8.07(t, 1H,J=8.0Hz), 7.36(d, 2H,J=8.0Hz) 7.23(d, 2H,J=8.0Hz), 7.03(d, 1H,J=11.2Hz), 6.93(d, 1H,J=8.3Hz) 6.66(brs, 1H) 4.67(s, 2H), 4.62(s, 2H), 3.49(s, 3H), 1.32(s, 9H)
26 4-8 NHCO2Et F 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.95(s, 1H) 7.33(d, 2H,J=8.0Hz) 7.17(d, 2H,J=8.0Hz) 6.94(d, 2H) 6.77(s, 1H), 4.60(s, 2H) 4.55(s, 2H), 4.19(q, 2H,J=7.2Hz), 1.27(m, 12H)
27 4-9 NHCH2CO2Et F 1H NMR(300MHz, CDCl3) :δ 7.31(d, 2H,J=8.5Hz), 7.15(d, 2H,J=8.3Hz), 6.86(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.46(t, 1H,J=8.4Hz), 6.10(d, 1H), 4.53(s, 2H), 4.48(s, 2H), 4.20(q, 2H,J=7.1Hz), 3.75(s, 2H), 1.27(m, 12H)
28 4-10 NHCH2CO2Me F 1H NMR(300MHz, CDCl3) :δ 7.39(d, 2H,J=8.3Hz), 7.23(d, 2H,J=8.3Hz), 6.93(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.52(t, 1H,J=8.4Hz), 6.36(s, 1H), 4.60(s, 2H), 4.53(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.74(s, 3H), 1.34(s, 9H)
29 4-11 NHCH2CO2H F 1H NMR(300MHz, CD3OD) :δ 7.32(d, 2H,J=8.5Hz), 7.18(d, 2H,J=8.3Hz), 6.90(m, 2H), 6.56(t, 1H,J=8.6Hz), 4.65(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.70(s, 2H), 1.28(s, 9H)
30 4-12 H CO2Me 1H NMR(300MHz, CDCl3) :δ 7.95-7.98(d, 2H,J=7.3Hz), 7.30-7.51(m, 4H), 7.20-7.25(d, 2H,J=8.3Hz), 4.75-4.79(d, 2H,J=5.4Hz), 4.61-4.64(d, 2H,J=4.4Hz), 3.92(s, 3H), 1.33(s, 9H)
31 4-13 H CO2H 1H NMR(300MHz, CD3OD) :δ 7.97-7.98(s, 1H), 7.88-7.91(d, 1H,J=7.6Hz), 7.32-7.53(m, 4H,), 7.18-7.22(d, 2H,J=8.0Hz), 4.79(s, 2H), 4.67(s, 2H), 1.28(s, 9H)
Figure 112005047479190-pat00079
Figure 112005047479190-pat00080
Figure 112005047479190-pat00081
Figure 112005047479190-pat00082
Figure 112005047479190-pat00083
Figure 112005047479190-pat00084
Figure 112005047479190-pat00085
Figure 112005047479190-pat00086
실시예 32 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(5-4)의 제조
Figure 112005047479190-pat00087
제 1단계 : 4-시아노-2,3,5,6-테트라플루오로-1-메탄설포닐아미노 벤젠의 제조
4-아미노-2,3,4,5-테트라플루오로니트릴(105mg)을 테트라하이드로퓨란(4mL)에 녹인 후에 0℃로 냉각하였다. 여기에 1.6M n-부틸리튬을 적가한 후에 10분동안 교반하고 메탄설폰닐 클로라이드(100㎕)을 적가하였다. 1시간후에 1.5N 염산수용액으로 반응을 완결한 후에, 에틸아세테이트로 추출하고 감압농축하여 얻은 잔사를 얻은 에틸아세테이트-헥산 1: 1의 혼합용출액으로 컬럼 크로마토그래피하여 4-시아노-2,3,5,6-테트라플루오로-1-메탄설포닐아미노벤젠 (20mg, 10%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 6.84(brs, 1H) 3.08(s, 3H)
제 2단계 : 2,3,5,6-테트라플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질아민 염산염의 제조
제1단계의 방법에 따라 제조한 4-시아노-2,3,5,6-테트라플루오로-1-메탄설포닐아미노벤젠 (11mg)을 메탄올 (5mL)에 녹인 후 촉매량의 10% 팔라듐/탄소와 진한염산 (300㎕)를 가하고 수소 기체 분위기 하에 상온에서 1시간 교반하였다. 에테르로 희석하고 셀라이트 여과한 다음, 감압 농축한 후에 에틸아세테이트로 세척하여 2,3,5,6-테트라플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질아민 염산염 (7.0mg, 59%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 4.32(s, 2H) 3.18(s, 3H)
제 3단계 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(5-4)의 제조
제2단계의 방법으로 만든 2,3,5,6-테트라플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질아민 염산염 (20mg)을 디메틸포름아마이드 (800㎕)에 녹인 후 디클로로메탄 (6mL)로 희석한 다음, t-부틸벤질이소티오시아네이트 (20mg)와 트리에틸아민 (200㎕)을 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 에틸아세테이트 (20mL)로 희석한 다음, 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 2:3의 혼합용출액으로 컬럼크로마토그래피하여 화합물 5-4 (28mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.34(dd, 2H, J=1.8, 6.5Hz) 7.20(d, 2H, J=8.3Hz) 4.87(s, 2H) 4.63(s, 2H) 3.13(s, 3H) 1.29(s, 9H)
실시예 33:1-(4-t-부틸벤질)-3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 (5-5)의 제조
Figure 112005047479190-pat00088
제 1단계 : 2,5-디플루오로-4-시아노-1-메탄설포닐아미노벤젠의 제조
4-아미노-2,5-디플루오로벤조니트릴(1.0g)을 무수 테트라하이드로퓨란(50mL)에 녹인 후, 교반하면서 빙냉하에서 n-부틸리튬(2.6mL)을 주사기로 천천히 떨어뜨렸다. 약 30분 정도 교반 후 메탄설포닐클로라이드(550㎕)을 천천히 가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. TLC로 반응 완결 확인 후에, 감압 농축하고, 1N 염산수용액(100mL)로 희석하고 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하고 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음, 감압농축하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=2:3)으로 분리하여 2,5-디플루오로-4-시아노-1-메탄설포닐아미노벤젠 (1.2g, 79.6%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.54(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.01(brs, 1H), 3.18(s, 3H)
제 2 단계 : 2,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질 염산염의 제조
2,5-디플루오로-4-시아노-1-메탄설포닐아미노벤젠(250mg)을 10% 팔라듐/탄소촉매량과 함께 메탄올(20mL)을 넣은 후 교반하면서 수소 기체 분위기가 되도록 하였다. 진한 염산(250㎕)을 주사기로 천천히 넣어주고 18시간 교반하였다. 셀라이트로 반응 혼합물을 여과하고 감압농축하여 얻은 고체 화합물(250mg, 85%)를 에테르로 세척 후 다음 반응을 진행시켰다.
제3단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(5-5)의 제조
제2단계에서 얻은 2,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질 염산염(250mg)을 디메틸포름아마이드(5mL)에 녹여 교반하면서 트리에틸아민(128㎕)을 넣고, 30분간 교반하였다. 여기에 t-부틸벤질이소티오시아네이트(189mg)을 넣은 후 6시간 정도 교반하였다. 반응 완결 후 물(30mL)로 희석한후 에틸아세테이트(30mL×3)으로 추출, 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 감압농축하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:2)로 분리하여 화합물 5-5(264mg, 52.4%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.36(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.17(m, 1H), 6.69(brs, 1H), 6.31(brs, 1H), 6.04(brs, 1H), 4.77(d, 2H, J=5.7Hz), 4.53(d, 2H, J=4.8Hz), 3.04(s, 3H), 1.31(s, 9H)
실시예 34: 1-(4-t-부틸벤질)-3-[(5-메탄설포닐아미노피리딘-2-일)메틸]티오우레아 (5-6)의 제조
제 1 단계: 3-메탄설포닐아미노-6-시아노피리딘의 합성
5-아미노-2-시아노피리딘(5g)을 피리딘(30mL)에 녹이고 0oC에서 메탄설포닐클로라이드(3.6mL)을 적가하고 상온에서 17시간동안 교반하였다. 반응후 감압농축하고 물과 디클로로메탄으로 추출한 다음, 건조하고 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 2:1)로 분리하여 주황색 고체 (6.4g, 77%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.47-8.46(m, 1H), 7.84-7.69(m, 2H), 6.89(brs, 1H), 3.16(s,3H)
제 2단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-[(5-메탄설포닐아미노피리딘-2-일)메틸]티오우레아 (5-6)의 제조
제1단계에서 제조한 화합물(1.97g)을 메탄올(50mL)에 녹이고 진한염산(2mL)과 5% 팔라듐/탄소를 촉매량 넣고 수소기압하에서 21시간동안 교반한 다음, 반응혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 감압농축하여 거품상의 화합물(3g)을 얻었다. 이중 135mg을 디메틸포름아마이드(5mL)에 녹이고 트리에틸아민(101mg)과 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(100mg)를 가한 후, 상온에서 20시간 교반하였다. 이 반응혼합물을 감압농축한 뒤 물과 디클로로메탄으로 추출한 다음, 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리하여 갈색액체 화합물 5-6 (98mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.33-8.31(m, 1H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.40-7.26(m, 5H), 6.99(brs, 1H), 6.76(brs, 1H), 4.77-4.60(m, 4H), 3.04(s, 3H), 1.32(s,9H)
실시예 35: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3,5-디클로로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 (5-7)의 제조
Figure 112005047479190-pat00090
4-아미노-3,5-디클로로벤조니트릴(1g)을 아세톤니트릴(50mL)에 녹이고 트리에틸아민(890㎕)과 메탄설포닐클로라이드(670mg)가한 후 8시간동안 환류하였다. 물과 디클로로메탄으로 추출한 뒤 건조, 농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 분리하여 액체상의 화합물(80mg)을 얻었다. 이 화합물을 메탄올(10mL)에 녹이고 소량의 진한 염산과 5% 팔라듐/탄소 촉매하에서 15시간 동안 교반하여 수소화 한 다음, 반응용액을 셀라이트로 여과한 뒤 농축하였다. 농축된 결과물을 디클로로메탄(5mL)에 녹인 뒤 4-t-부틸벤질이소시아네이트(54 mg)와 트리에틸 아민(500㎕)를 가하고 15시간동안 상온에서 교반하였다. 물과 디클로로메탄으로 추출후 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 분리하여 액체상의 화합물 5-7(38mg)을 얻었다
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.42-7.23(m, 6H), 6.23(brs, 1H), 5.87(brs, 1H), 4.85-4.82(m, 2H), 4.58-4.56(m, 2H), 3.57(s, 3H), 1.31(s,9H)
실시예 36 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노펜에틸)티오우레아 (5-8)의 제조
Figure 112005047479190-pat00091
제 1단계 : 4-메탄설포닐아미노벤질시아나이드의 제조
4-아미노벤질시아나이드(1g)을 디클로로메탄(30mL)에 녹인 다음, 빙냉하에서 트리에틸아민(1.58mL), 메탄설포닐클로라이드(700㎕)를 적가한 후 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 완결을 TLC로 확인한 후, 1N 염산 수용액(50mL)을 넣고, 디클로로메탄(30mL ×3)으로 추출한 다음, 포화염화나트륨수용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조 여과하였다.
여과액을 감압농축하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=2:3)으로 분리하여 4-메탄설포닐아미노벤질시아나이드(1.35g, 85%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.34(d, 2H, J=8.4Hz), 7.24(d, 2H, J=8.7Hz), 6.51(bs, 1H), 3.74(s, 2H), 3.03(s, 3H)
제 2단계 : 4-메탄설폰아미노펜에틸아민의 제조
4-메탄설포닐벤질시아나이드(200mg)을 라니니켈(촉매량)과 함께 메탄올(15mL)에서 6시간 동안 교반하면서 수소 기체 분위기가 되도록 하였다. 반응완결 확인 후 셀라이트로 여과한 후 여과물을 감압 농축하여 분리과정 없이 다음 반응을 진행시켰다.
제 3단계 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노펜에틸)티오우레아 (5-8)의 제조
제2단계에서 제조한 4-메탄설폰아미노펜에틸아민(200mg)을 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(190mg)와 함께 에틸아세테이트(30mL)에 용해시킨 후 6시간 반응시켰다. 반응 완결 후에 용매를 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:2)로 분리하여 화합물 5-8(210mg, 53%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.38(d, 2H, J=8.4Hz), 7.21(d, 2H, J=8.4Hz), 7.14(s, 4H), 6.56(s, 1H), 6.05(brs, 1H), 5.69(brs, 1H), 4.51(brs, 2H), 3.72(d, 2H, J=4.8Hz), 2.99(s, 3H), 2.86(t, 2H, J=6.9Hz), 1.32(s, 9H)
실시예 37 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2-메탄설포닐아미노펜에틸)티오우레아 (5-9)의 제조
Figure 112005047479190-pat00092
제 1단계 : (2-메탄설포닐아미노페닐)아세토니트릴의 제조
2-아미노페닐아세토니트릴 (500mg)을 디클로로메탄(20mL)에 녹인 후 아르곤 가스 분위기 하에, 빙냉하에서 트리에틸아민(330㎕), 메탄설포닐클로라이드(530㎕)을 넣고 16시간 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인하고 1N 염산 수용액(30mL)을 넣어 희석시킨 다음, 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출한 후 브라인(brine) 수용액으로 세척, 황산마그네슘으로 건조 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후 얻어진 잔사물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:2)로 분리하여 (2-메탄설포닐아미노페닐)아세토니트릴 (573mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.56(m, 1H), 7.37(m, 3H), 6.55(brs, 1H), 3.99(s, 2H), 3.06(s, 3H)
제 2단계 : 2-메탄설포닐아미노펜에틸아민의 제조
(2-메탄설포닐아미노페닐)아세토니트릴(300mg)을 10% 팔라듐/탄소(촉매량)과 함께 메탄올(20mL)에 넣고 수소 기체하에서 48시간 교반하였다. TLC로 반응 완결 확인 후에 셀라이트로 여과하여 여과액을 감압 농축시키고 별도의 분리 과정 없이 다음 반응을 진행시켰다.
제 3단계 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2-메탄설포닐아미노펜에틸)티오우레아(5-9) 의 제조
제2단계에서 얻은 2-메탄설포닐아미노펜에틸아민(200mg)과 t-부틸벤젠이소티오시아네이트(192mg)을 에틸아세테이트(20mL)에 용해한 후 6시간 교반하였다. 반응 완결 확인 후, 감압 농축하고 농축액을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=2:3)으로 분리하여 화합물 5-9(165mg, 42%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.28(m, 8H), 6.38(brs, 1H), 4.74(s, 1H), 4.72(s, 1H), 3.79(m, 2H), 3.14(m, 4H), 3.01(s, 3H), 1.31(s, 9H)
실시예 38 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메틸설파닐카보닐아미노벤질)티오우레아(6-5)의 제조
Figure 112005047479190-pat00093
제 1단계 : (4-니트로벤질)카르밤산 t-부틸 에스테르(6-2)의 제조
4-니트로벤질아민 염산염(110mg)을 디클로로메탄(2mL)에 녹이고, 디메틸아미노피리딘 (14mg)과 디-t-부틸 디카보네이트(382mg)을 넣고, 트리에틸아민(200㎕)를 넣은 후 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 농축하여 얻은 잔사를 얻은 에틸아세테이트-헥산 1: 3의 혼합용출액으로 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 6-2 (88.3mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.18 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.8Hz) 4.40 (d, 2H, J=6.3Hz), 1.45 (s, 9H)
제 2단계 : (4-메틸설파닐카보닐 아미노벤질)카르밤산 t-부틸 에스테르 (6-3)의 제조
제1단계에서 제조한 화합물 6-2 (88.3mg)을 메탄올(2mL)에 녹인 후 촉매량의 10% 팔라듐/탄소를 가하고 수소 기체 분위기 하에 상온에서 30분 교반하였다. 에테르로 희석하고 셀라이트 여과한 후 감압 농축하여 얻은 화합물(76mg)을 다음 반응에 분리없이 사용하였다. 이 화합물을 디클로로메탄(1mL)에 녹인 다음, 메틸클로로티올포메이트(100㎕)와 피리딘 (49㎕)을 넣었다. 실온에서 1시간 교반 후에 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여액을 감압농축하여 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산 1: 1)하여 화합물 6-3(22mg, 22%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.36 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J=8.3Hz), 4.25 (s, 2H), 2.40 (s, 3H) 1.44 (s, 9H)
제 3단계 : 4-메틸설파닐카보닐 아미노벤질아민 염산염(6-4)의 제조
제2단계에서 제조한 화합물 6-3(22mg)을 에틸아세테이트(1mL)에 녹이고 5N 염산수용액 (1mL)를 넣었다. 60℃에서 1시간동안 교반 후 감압 농축하여 화합물 6-4 (15mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.65 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.49 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.05(s, 2H) 2.35(s, 3H)
제4단계 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메틸설파닐카보닐아미노벤질)티오우레아 (6-5)의 제조
제3단계에서 제조한 화합물 6-4 (15mg)을 디클로로메탄(1mL)로 희석한 다음, 4-t-부틸이소티오시아네이트(20mg)와 트리에틸아민(100㎕)를 가한 후에 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1:3의 혼합용출액으로 컬럼크로마토그래피하여 화합물 6-5(20mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.16-7.35 (m, 8H), 4.56 (br, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)
실시예 39 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-구아니디노벤질)티오우레아(7-6)의 제조
Figure 112005047479190-pat00094
제 1단계 : 4-(1,3-비스(t-부톡시카보닐)-2-구아니디노)페닐요오드(7-2)의 제조
4-요오드아닐린 7-1(100mg)을 디메틸포름아마이드(2mL)에 녹인 다음, 1,3-비 스(t-부톡시카보닐)-2-메틸-2-티오슈도우레아(200mg)과 염화수은(II)(186mg), 트리에틸아민(200㎕)을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 50℃ 이하에서 감압농축 한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1:3의 혼합용출액으로 크로마토그래피하여 화합물 7-2(137mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 11.60 (br, 1H) 10.33 (br, 1H), 7.58-7.63 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.35-7.38 (d, 2H, J=8.8Hz), 1.51 (s, 9H), 1.48 (s, 9H)
제 2단계 : 4-[1,3-비스(t-부톡시카보닐)-2-구아니디노]벤조니트릴(7-3)의 제조
제1단계에서 제조한 화합물 7-2 (137mg)을 디메틸포름아마이드(2mL)에 녹인 다음, 시안화아연(II) (40mg) , 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐 (14mg)를 가한 후 80℃에서 1시간 교반하였다. 물로 반응을 종결 시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1: 3의 혼합용출액으로 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 7-3 (95mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 11.58 (br, 1H) 10.62 (br, 1H), 7.76-7.79 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.58-7.61 (dd, 2H, J=2.0, 6.8Hz), 1.52 (s, 9H), 1.50 (s, 9H)
제 3단계 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-(1,3-비스(t-부톡시카보닐)-2-구아니디노)벤질)티오우레아(7-5)의 제조
제2단계에서 제조한 화합물 7-3(20mg)을 메탄올(2mL)에 녹인 후 촉매량의 팔라듐/탄소를 가하고 수소 기체 분위기 하에 상온에서 30분 교반하였다. 에테르로 희석하고 셀라이트로 여과한 후 감압 농축하여 얻어진 화합물 7-4를 디클로로메탄 (3mL)로 희석하였다. 여기에 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(40mg)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1:3의 혼합용출액으로 크로마토그래피하여 화합물 7-5 (35mg, 95%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.18-7.49 (m, 8H), 4.66-4.69 (br, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (s, 9H)
제 4단계 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-구아니디노벤질)티오우레아(7-6)의 제조
제3단계에서 제조한 화합물 7-5 (35mg)을 에틸아세테이트 (1.0mL)에 녹이고 5N 염산수용액 (1mL)를 넣었다. 60℃에서 1시간동안 교반후 감압농축하여 화합물 7-6 (18mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, acetone-d6) : δ 7.07-7.37 (m, 8H), 4.73(s, 2H), 4.66 (s, 2H), 1.17 (s, 9H)
실시예 40: 1-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(8-4)의 제조
Figure 112005047479190-pat00095
제 1단계 : (4-아미노벤질)카르밤산-t-부틸에스테르(8-1)의 제조
4-아미노벤질아민(1.02g)을 무수 테트라하이드로퓨란(10mL)에 녹인후 디-t-부틸디카보네이트(2.002 g)을 가하고 두시간 동안 상온에서 교반하였다. 감압 농축하여 용매를 제거한후에 잔사물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 분리하여 노란 고체화합물 8-1(1.78g, 96%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.09-7.05 (m, 2H), 6.6-6.62 (m, 2H), 4.70 (brs, 1H), 4.18(d, 2H, J = 5.7Hz), 3.64(brs, 2H), 1.45 (s, 9H)
제 2단계 : (4-메탄설포닐아미노벤질)카르밤산 t-부틸에스테르(8-2)의 합성
화합물 8-1(1g)을 무수 디클로로메탄에 녹인 후 00C로 냉각한 다음, 트리에틸아민(630㎕), 메탄설포닐클로라이드(350㎕)을 차례대로 넣은 후 24시간 상온에서 교반하였다. TLC 로 반응종결을 확인 후, 염산용액으로 중화하고 물로 희석한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 추출한 유기층을 물과 포화염화나트륨수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 건조한 후 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트= 2:1)로 분리하여 흰색고체화합물 8-2(1.28g, 95%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.1-7.3 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.88 (brs, 1H), 4.28 (d, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
제 3단계 : 4-메탄설포닐아미노벤질암모늄 트리플루오르아세테이트(8-3) 의 합성
(4-메탄설포닐아미노벤질)카르밤산 t-부틸에스테르 8-2(500mg)을 무수 디클로로메탄(30mL)에 녹인 후 0 oC 로 냉각하고, 여기에 트리플루오르아세트산 (5 mL)을 서서히 가해주었다. 0oC에서 1시간 30분 동안 교반후에 TLC로 반응완결을 확인하고 용매를 감압 농축하여 주황색 잔사물을 얻었다. 잔사물을 에테르로 세척하고 여과하여 분홍고체화합물 8-3(420mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (brs, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.99 (s, 3H)
제 4 단계: 1-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(8-4)의 제조
화합물 8-3(500mg)을 디메틸포름아미드(2mL)에 녹인 후 트리에틸아민(230㎕)을 넣고 1시간 정도 교반하였다. 여기에 2-(2-이소티오시아나토에틸)-1-메틸-1H-피롤(280mg)을 부가한 다음, 에틸아세테이트(10mL)을 더 넣고 12시간 교반한 후, 감압 여과한 다음 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 4:1)로 분리하여 붉은 고체 화합물 8-4(146mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CH3COCH3-d6): δ 7.32(m, 4H), 7.16(m, 1H), 6.42(d, 1H, J=2.1Hz), 6.02(d, 1H, J=1.95Hz), 4.76(m, 2H), 3.89(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.01(m, 2H), 2.96(s, 3H)
실시예 41: 1-(4-아미노벤질)-3-(4-t-부틸벤질)티오우레아 (9a)의 합성
Figure 112005047479190-pat00096
4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(100 mg)을 디클로로메탄(3 mL)에 녹인 다음, 빙냉하에서 4-니트로벤질아민(75 mg)을 가한 후, 상온에서 6시간 교반하였다. 반응완결후 디클로로메탄을 감압증발하여 제거한후, 남은 잔사를 메탄올(3 mL)에 녹이고 촉매량의 5% 플라티늄/탄소를 넣고 상압에서 수소화반응시켰다. 반응 종결후 메탄올을 감압증발하여 남은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)하여 137 mg의 화합물 9a을 백색의 고체(수율: 85%)로 얻었다.
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 6.70-7.40(m, 8H), 6.00-6.40(br, 2H), 4.55(br, 2H), 4.45(br, 2H), 1.28(s, 9H)
질량 (EI) m/e 327 [M+]
실시예 42: 1-(4-아세틸아미노벤질)-3-(4-t-부틸벤질)티오우레아 (9b)의 합성
Figure 112005047479190-pat00097
화합물 9a(100 mg)과 트리에틸아민(50 mg)을 디클로로메탄(3 mL)에 녹인후 빙냉하에서 무수초산(35 mg)을 가하였다. 반응종결후, 디클로로메탄올을 감압증발하고 남은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)하여 화합물 9b(107 mg, 95%)을 백색의 고체로 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.31(s, 1H), 7.87(br, 2H), 7.50(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.16-7.17(m, 4H), 4.59(br, 4H), 2.01(s, 3H), 1.25(s, 9H)
질량 (EI) m/e 369 [M+]
실시예 43 : 1-(4-(N,N-디메탄설포닐)아미노벤질)-3-(4-t-부틸벤질)티오우레아 (9c)의 합성
Figure 112005047479190-pat00098
4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(100mg)을 디클로로메탄(3mL)에 녹인 다음, 빙냉 하에서 (N,N-디메틸설포닐-4-아미노)벤질아민(136 mg)을 가한후 상온에서 6시간 교반하였다. 반응완결후 디클로로메탄을 감압증발하여 제거하고 남은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)하여 184 mg(75%)의 화합물 9c를 백색의 고체로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.00-7.35(m, 8H), 6.30(br, 2H), 4.66(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.26(s, 6H), 1.22(s, 9H); 질량 (EI) m/e 469 [M+]
Figure 112005047479190-pat00099
Figure 112005047479190-pat00100
실시예 화합물번호 RD RE 스펙트럼 데이타
44 9d H- CH3SO2- 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.37 (d, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 6.39 (s, 1H), 5.99 (brs, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.31 (s, 9H) 질량 (EI) m/e 405 [M+]
45 9e H- CF3SO2- 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ 7.90(br, 1H), 7.25(m, 8H), 4.50-4.70(br, 4H), 1.25(s, 9H) 질량 (EI) m/e 459 [M+]
46 9f -H -CHO 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.20-8.40(br, 2H), 8.05(s, 1H), 6.80-7.30(m, 8H), 4.52(br, 4H), 1.19(s, 9H) 질량 (EI) m/e 355 [M+]
47 9g -H -C(=S)NH2 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ 9.64(s, 1H), 7,86(br, 2H), 7.20-7.40(m, 8H), 4.61(br, 4H), 1.26(s, 9H) 질량 (EI) m/e 386 [M+]
48 9h -H -CO2Et 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ 9.56(s, 1H), 7.81(br, 2H), 7.15-7.45(m, 8H), 4.58(br, 4H), 4.10(q, 2H, J=7.05 Hz), 1.25(s, 9H), 1.23(t, 3H, J=7.05 Hz) 질량 (EI) m/e 399 [M+]
Figure 112005047479190-pat00101
Figure 112005047479190-pat00102
Figure 112005047479190-pat00103
Figure 112005047479190-pat00104
Figure 112005047479190-pat00105
실시예 49: 1-(4-t-부틸벤질)-3-[2-하이드록시-4-(N-t-부톡시카보닐)아미노벤질]]티오우레아(10-4)의 합성
Figure 112005047479190-pat00106
2-하이드록시-4-니트로벤즈알데히드(1.67g), t-부틸디페닐실릴클로라이드 (TBDPSCl)(2.65g) 및 이미다졸(681mg)을 디클로로메탄(100mL)에 녹인 용액을 상온에서 18시간 교반하였다. 침전물을 여과하고 여과액을 감압농축하여 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 화합물 10-1(4.00g, 99%)를 얻었다. 화합물 10-1(3.00g)을 팔라듐/탄소촉매하에 환원하여 아민을 얻은 후, 이 아민을 테트라하이드로퓨란(15mL)에 녹이고 Boc2O(950mg)를 첨가한 다음, 상 온에서 18시간 교반하였다. 물(20mL)과 에틸아세테이트(10mL)을 첨가한 후 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트(10mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 화합물 10-2(380mg, 20%)와 10-3(764mg, 41%)를 얻었다. 화합물 10-2를 에틸아세테이트(10mL)에 녹이고 t-부틸벤질이소티오시아네이트(150mg)를 첨가한 후 상온에서 18시간 교반하였다. 감압농축하여 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 티오우레아 화합물(300mg, 56%)을 얻었다. 이 화합물(300mg)을 THF(5.0mL)에 녹인 후 테트라부틸암모늄플로라이드(131mg)를 첨가하고 상온에서 45분간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨으로 반응을 종결시키고 수용액층을 에틸아세테이트(10mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 화합물 10-4 (52mg, 27%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(dd, J=2.7, 8.4Hz, 1H), 6.94(d, J=8.4Hz, 1H), 6.89(d, J=2.7Hz, 1H), 6.01(bs, 1H), 5.19(bs, 1H), 4.83(d, J=5.7Hz, 2H), 4.15(d, J=6.6Hz, 2H), 1.44(s, 9H), 1.30(s, 9H)
실시예 50: 1-(4-t-부틸벤질)-3-[2-하이드록시-4-메탄설포닐아미노벤질]티오우레아(10-6)의 합성
Figure 112005047479190-pat00107
제 1단계: 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)메틸-4-메탄설포닐아미노-1-t-부틸디페닐실릴옥시벤젠(10-5)의 합성
실시예 49에서 얻은 화합물 10-3(700mg)를 디클로로메탄(10mL)에 녹이고 0 oC로 냉각한 후, 트리플루오로아세트산(2.0mL)를 첨가하고 2시간동안 교반하였다. 감압농축하여 얻은 잔사물(186mg)을 THF(2.0mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(90㎕)을 첨가하고 12시간 교반하였다. 이 용액에 Boc2O(68mg)를 첨가하고 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 물(10mL)과 에틸아세테이트(10mL)을 첨가한 후 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트(10mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세척후에 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:2)로 정제하여 알킬아민이 Boc으로 보호된 중간 물질(100mg, 69%)를 얻었다. 이 화합물과 트리에틸아민(40㎕)을 디클로로메탄(2.0mL)에 녹이고 0 oC로 냉각한 후, 메탄설포닐클로라이드(20㎕)를 첨가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:2)로 정제하여 화합물 10-5(69mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.68(m, 4H), 7.40(m, 6H), 7.12(d, J=3.0Hz, 1H), 6.73(dd, J=3.0, 8.7Hz, 1H), 6.40(d, J=8.7Hz, 1H), 6.04(s, 1H), 4.94(bs, 1H), 4.46(d, J=5.4Hz, 2H), 2.90(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.11(s, 9H).
제 2단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-[2-하이드록시-4-메탄설포닐아미노벤질]티오우레아(10-6)의 합성
화합물 10-5(90mg)를 THF(2.0mL)에 녹인 후 테트라부틸암모늄플로라이드(200㎕)를 첨가하고 상온에서 45분간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨용액으로 반응을 종결시키고 수용액층을 에틸아세테이트(10mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세척후에 황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 분리하여 페놀화합물(38mg, 71%)을 얻었다. 이 화합물을 디클로로메탄(3.0mL)에 녹이고 0 oC로 냉각한 후, 트리플루오로아세트산(500㎕)를 첨가하고 2시간동안 교반하고 감압농축하여 얻은 잔사물을 에틸아세테이트(2.0mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(16㎕)을 첨가하고 1시간 교반하였다. 이 용액에, t-부틸벤질이소티오시아네이트(25mg)를 에틸아세테이트(1.0mL)에 녹인 용액을 천천히 첨가하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:3)로 정제하여 화합물 10-6(37mg, 73%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.35(d, J=8.1Hz, 2H), 7.19(d, J=8.1Hz, 2H), 7.06(d, J=2.4Hz, 1H), 7.00(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.89(d, J=8.4Hz, 1H), 6.31(bs, 1H), 6.23(bs, 1H), 4.80(d, J=6.3Hz, 2H), 4.49(bs, 2H), 2.94(s, 3H), 1.30(s, 9H)
실시예 51: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2,6-디플루오로-3-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(11-2)의 합성
Figure 112005047479190-pat00108
제 1단계: 2,4-디플루오로-3-[N-(t-부톡시카보닐아미노)메틸]아닐린(11-1)의 합성
2,6-디플루오로-3-니트로벤조니트릴(921mg)과 10% 팔라듐/탄소(200mg)에 메탄올(15mL)을 첨가한 혼합물에, c-HCl(900㎕)을 첨가하고 수소분위기하에서 1일간 교반하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(30mL)로 희석한 다음, 셀라이트 패드를 이용하여 여과시켰다. 여과액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트(10mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세척후에 황산마그네슘으로 건조,감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(메탄올:에틸아세테이트=2:1)로 분리하여 아민염(580mg, 50%)을 얻었다. 얻어진 아민염을 테트라하이드로퓨란(5.0mL)에 녹이고 트리에틸아민(700㎕)을 첨가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 이 용액에 Boc2O(548mg)를 첨가하고 상온에서 10시 간 동안 교반하였다. 물(10mL)과 에틸아세테이트(10mL)을 첨가한 후 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트(10mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세척후에 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 분리하여 Boc으로 보호된 중간 물질 11-1(531mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.67(m, 2H), 4.86(bs, 1H), 4.39(d, J=4.8Hz, 2H), 3.59(bs, 2H), 1.44(s, 9H)
제 2단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2,6-디플루오로-3-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(11-2)의 합성
화합물 11-1(531mg)을 메실화하고 트리플루오로아세트산으로 Boc를 제거한 후, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트와 반응시켜 화합물 11-2(145mg, 16%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.50(dt, J=5.7, 9.0Hz, 1H), 7.38(d, J=8.1Hz, 2H), 7.22(d, J=8.1Hz, 2H), 6.90(dt, J=1.8, 9.0Hz, 1H), 6.41(bs, 1H), 6.14(bs, 1H), 6.02(bs, 1H), 4.79(d, J=5.7Hz, 2H), 4.55(bs, 2H), 3.00(s, 3H), 1.32(s, 9H)
실시예 52: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(12-3b)의 합성
Figure 112005047479190-pat00109
제 1단계: 3-아미노메틸-페닐아민(12-1b)의 합성
3-니트로벤즈알데하이드(1.51g)과 하이드록실아민염산염(1.29g)을 메탄올(100mL)에 녹인 다음, 피리딘(2.37 g)을 상온에서 천천히 첨가한 후 18시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 얻어진 잔사물을 에틸아세테이트(30mL)에 녹이고, 물(10mL x 2)과 황산구리포화수용액(10mL)으로 세척한 후에 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축한 다음, 컬럼크로토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 분리하여 옥심(1.66g)을 얻었다. 얻어진 옥심을 메탄올(20mL)에 녹이고 10% 팔라듐/탄소(414mg)을 첨가한 후, 수소분위기하에서 상온에서 3일간 교반하였다. 이 반응혼합물을 여과시켜 침전물을 제거하고 감압농축하여 화합물 12-1b(643mg, 53%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 7.08(t, J=8.1Hz, 1H), 6.66(m, 2H), 6.55(d, J=8.1Hz, 1H), 2.40 (bs, 2H)
제 2단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(12-3b)의 합성
화합물 12-1b(643mg)를 테트라하이드로퓨란(6.0mL)에 녹인 용액에, Boc2O (1.26g)을 상온에서 천천히 첨가한 후 18시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여, Boc으로 보호된 중간 물질(622mg)을 얻었다. 얻어진 화합물과 트리에틸아민(500㎕)을 디클로로메탄(20mL)에 녹이고 0oC로 냉각한 후, 메탄설포닐클로라이드(300㎕)를 첨가하고 상온에서 50분간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조, 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 분리하여 화합물 12-2b(871mg, 47%)를 얻었다. 화합물 12-2b를 디클로로메탄(15mL)에 녹이고 0oC로 냉각한 후, 트리플루오로아세트산(3.0mL)를 첨가하고 2시간동안 교반하였다. 감압농축하여 얻은 잔사물을 에틸아세테이트(10mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(140㎕)을 첨가하고 1시간 교반하였다. 이 용액에, t-부틸벤질이소티오시아네이트(421mg)를 에틸아세테이트(2mL)에 녹인 용액을 천천히 첨가한 다음, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축하고 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 화합물 12-3b(385mg, 95%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.33(d, J=8.4Hz, 2H), 7.25(t, J=8.1Hz, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13(m, 2H), 7.03(d, J=7.5Hz, 1H), 6.31(bs, 2H), 4.66(d, J=5.1Hz, 2H), 4.58(d, J=4.8Hz, 2H), 2.95(s, 3H), 1.29(s, 9H).
위와 같은 방법으로 실시예 53 ~ 실시예 58의 화합물 12-3a,12-3c~12-3g를 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00110
실시예 화합물 번호 RF= RG= 스펙트럼 데이타
53 12-3a H 2-NHMs 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.13(bs, 1H), 7.46(d,J=8.1Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.31(d,J=8.4Hz, 2H), 7.17(d,J=5.4Hz, 1H), 7.16(d,J=8.4Hz, 2H), 6.34(m, 2H), 4.87(d,J=6.0Hz, 2H), 4.47(bs, 2H), 2.99(s, 3H), 1.28(s, 9H).
54 12-3c H 2-NMs2 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.62(d,J=7.5Hz, 1H), 7.47(t,J=7.5Hz, 1H), 7.40(t,J=8.4Hz, 1H), 7.34(d,J=8.4Hz, 3H), 7.17(d,J=8.4Hz, 2H), 6.49(bs, 1H), 6.31(bs, 1H), 4.86(d,J=4.2Hz, 2H), 4.50(bs, 2H), 3.43(s, 6H), 1.29(s, 9H).
55 12-3d H 3-NMs2 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.43(d,J=7.2Hz, 1H), 7.38(m, 1H), 7.38(d,J=8.4Hz, 2H), 7.31(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.22(d,J=8.4Hz, 2H), 6.16(bs, 1H), 6.04(bs, 1H), 4.78(d,J=5.7Hz, 2H), 4.57(bs, 2H), 3.40(s, 6H), 1.30(s, 9H).
56 12-3e 4-F 3-NHMs 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.46(d,J=8.1Hz, 1H), 7.47(d,J=8.4Hz, 2H), 7.22(d,J=8.4Hz, 2H), 7.08(d,J=8.1Hz, 2H), 6.50(bs, 1H), 6.12(bs, 1H), 5.97(bs, 1H), 4.71(d,J=5.4Hz, 2H), 4.57(d,J=4.8Hz, 2H), 3.03(s, 3H), 1.31(s, 9H).
57 12-3f 4-F 3-NMs2 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.37(d,J=8.4Hz, 2H), 7.36(m, 2H), 7.24(d,J=8.4Hz, 2H), 7.15(d,J=9.3Hz, 1H), 6.20(bs, 1H), 6.04(bs, 1H), 4.74(d,J=5.4Hz, 2H), 4.55(d,J=5.1Hz, 2H), 3.43(s, 6H), 1.31(s, 9H).
58 12-3g 6-F 3-NHMs 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.36(d,J=8.1Hz, 2H), 7.28(dd,J=2.4, 6.4Hz, 1H), 7.21(d,J=8.1Hz, 2H), 7.08(m, 1H), 7.00(t,J=9.2Hz, 1H), 6.88(bs, 1H), 6.34(bs, 1H), 6.18(bs, 1H), 4.76(d,J=5.7Hz, 2H), 4.55(d,J=4.5Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 1.30(s, 9H).
Figure 112005047479190-pat00111
Figure 112005047479190-pat00112
Figure 112005047479190-pat00113
Figure 112005047479190-pat00114
Figure 112005047479190-pat00115
Figure 112005047479190-pat00116
실시예 59: 1-(4-t-부틸-2-메톡시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 (13-4a)의 제조
Figure 112005047479190-pat00117
제 1단계: 4-t-부틸-2-메톡시벤조니트릴(13-2a)의 제조
4-t-부틸-2-히드록시벤조니트릴(1.16 g)과 탄산칼륨(376 mg)를 디메틸포름아마이드(4 mL)에 녹이고, 요오도메탄(iodomethane)(226 ㎕)을 적가한 후 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액중 여분의 탄산칼륨를 여과하고 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 화합물 13-2a(167 mg, 97%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.45(d, 1H, J=8.0Hz), 7.01(dd, 1H, J=1.7, 8.2Hz), 6.94(d, 1H, J=1.5 Hz), 3.92(s, 3H), 1.31(s, 9H)
제 2단계: 4-t-부틸-2-메톡시벤질아민(13-3a)의 제조
리튬알루미늄하이드라이드(50 mg)를 에테르(2 mL)에 현탁시키고 0℃로 유지한 다음, 제1단계의 방법에 따라 제조한 화합물 13-2a(167 mg)를 에테르(2 mL)에 녹여 적가하고 2시간 동안 환류하였다. 반응종결후 5N-소듐하이드록사이드 수용액으로 반응액을 염기성화 한 후, 실온에서 로첼 수용액을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 이어, 에테르(50 mL x 3)로 추출한 후 감압농축하여 화합물 13-3a(120 mg, 71%)를 얻고 정제과정 없이 다음 3단계반응으로 진행하였다.
제 3단계: 1-(4-t-부틸-2-메톡시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 (13-4a)의 제조.
제2단계의 방법에 따라 제조한 화합물 13-3a(132 mg)를 디클로로메탄(5 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(143 ㎕)과 4-메탄설폰아미노벤질이소티오시아네이트(165 mg)를 차례로 가한 다음, 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 감압 증발하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트= 2:1)로 정제하여 화합물 13-4a(190 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.11-7.32(m, 5H), 6.96(d, 1H, J=7.0Hz), 6.82(s, 1H), 4.67(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.2(s, 9H) ; 질량 (FAB) m/e 436[M++1]
실시예 60 ~ 실시예 69의 화합물들은 반응식 13에 나타난 바와 같다. 각 실시예의 제1단계 생성물인 13-2b~13-2k는 실시예 59의 제 1단계에서와 유사한 방법으로 합성되었고, 그 물성과 스펙트럼을 아래의 표에 나타내었다. 또한 각 실시예의 제2단계에서의 아민 합성은 실시예 59의 제2 단계와 유사한 방법으로 이루어졌으며, 얻어진 아민화합물을 정제과정 없이 제3단계의 합성과정에 이용하였다. 실시예 60 ~ 실시예69에서 합성된 최종 화합물 13-4b~13-4k는 제2단계에서의 아민을 이용하여 실시예 59의 제3 단계에서와 유사한 방법으로 합성되었고, 그 물성과 스펙트럼을 아래의 표에 나타내었다.
Figure 112005047479190-pat00118
실시예- 단계 화합물 RH 스펙트럼 데이타
60-1 13-2b 에틸 H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.45(d, 1H,J=8.1Hz), 6.98(dd, 1H,J=1.7, 8.1Hz), 6.92(d, 1H, 1.5Hz), 4.15(q, 2H,J=6.8Hz), 1.46(t, 3H,J=7.1Hz), 1.30(s, 9H); 질량 (FAB) m/e 450 [M++1]
61-1 13-2c n-프로필 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.45(d, 1H,J=8.3Hz), 6.98(dd, H,J=1.7, 8.2Hz), 6.91(d, 1H,J=1.7Hz), 4.02(t, 2H,J=6.6Hz), 1.78-1.92(m, 2H), 1.30(s, 9H), 1.07(t, 3H, 7.3Hz)
62-1 13-2d n-부틸 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.44(d, 1H,J=8.0Hz), 6.98(dd, 1H,J=1.7, 8.0Hz), 6.92(d, 1H,J=1.5Hz), 4.04(t, 2H,J=3.4Hz), 1.70-1.88(m, 2H), 1.40-1.62(m, 2H), 1.30(s, 9H), 0.97(t, 3H,J=7.3Hz)
63-1 13-2e n-펜틸 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.44(d, 1H,J=8.0Hz), 6.98(dd, 1H,J=1.7, 8.0Hz), 6.91(d, 1H,J=1.7Hz), 4.05(t, 2H,J=6.6Hz), 1.84(m, 2H,J=6.8Hz), 1.34-1.53(m, 4H), 1.30(s, 9H), 0.92(t, 3H,J=7.1Hz)
64-1 13-2f 이소프로필 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.44(d, H,J=8.0Hz), 6.97(dd, 1H,J=1.7, 8.0Hz), 6.94(d, 1H,J=1.7Hz), 4.65(m, 1H,J=5.9Hz), 1.38(d, 6H,J=6.1Hz), 1.29(s, 9H)
65-1 13-2g 이소부틸 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.45(d, 1H,J=8.3Hz), 6.8(dd, 1H,J=1.7, 8.0Hz), 6.90(d, 1H,J=1.5Hz), 3.81(d, 2H,J=6.4Hz), 2.08-2.20(m, 1H), 1.30(s, 9H), 1.06(d, 6H,J=6.8Hz)
66-1 13-2h 네오펜틸 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.45(d, 1H,J=8.0Hz), 6.98(dd, 1H,J=1.7, 8.0Hz), 6.89(d, 1H, 1.7Hz), 3.68(s, 2H), 1.30(s, 9H), 1.08(s, 9H)
67-1 13-2i MOM 1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ7.51(d, 1H,J=8.1Hz), 7.19(dd, 1H,J=1.5, 5.2Hz), 7.10(d, 1H,J=1.6Hz), 5.31(s, 2H), 3.56(s, 3H), 1.34(s, 9H)
68-1 13-2j 메톡시에틸 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.45(d, 1H,J=7.8Hz), 7.02(d, 1H,J=1.7Hz), 6.99(dd, 1H,J=1.7, 3.0Hz), 4.23(t, 2H,J=4.6Hz), 3.80(t, 2H,J=4.5Hz), 3.47(s, 3H), 1.29(s, 9H)
69-1 13-2k 벤질 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.50-7.27(m, 6H), 7.02(d, 1H,J=0.7Hz), 6.98(dd, 1H,J=1.7, 5.3Hz), 5.21(s, 2H), 1.25(s, 9H), 3.47(s, 3H)
Figure 112005047479190-pat00119
실시예- 단계 화합물 RH 스펙트럼 데이타
60-3 13-4b 에틸 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.01-7.10(m, 5H), 6.91(d, 1H,J=7.6Hz), 6.77(s, 1H), 4.64(s, 2H), 4.42(s, 2H), 3.87(q, 2H, J=7.1Hz), 2.94(s, 3H), 1.15-1.24(m, 12H); 질량 (FAB) m/e 450 [M++1]
61-3 13-4c n-로필 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.06-7.20(m, 5H), 6.95(dd, 1H,J=1.7, 7.9Hz), 6.1(d, 1H,J=1.5Hz), 4.68(s, 2H), 4.44(s, 2H), 3.80(t, 2H,J=6.6Hz), 2.98(s, 3H), 1.52-1.74(m, 2H), 1.29(s, 9H), 0.95(t, 3H,J=7.6Hz); 질량 (FAB) m/e 464 [M++1]
62-3 13-4d n-부틸 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.08-7.33(m, 5H), 6.96(d, 1H,J=7.8Hz), 6.83(s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.85(t, 2H,J=6.8Hz), 2.98(m, 3H), 1.39-1.80(m, 4H), 1.29(s, 9H), 0.91(t, 3H,J=7.3Hz); 질량 (FAB) m/e 478 [M++1]
63-3 13-4e n-펜틸 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ.05-7.35(m, 5H), 6.75-7.00(m, 2H), 4.61(s, 2H), 4.49(s, 2H), 2.96(s, 3H), 1.55-1.70(m, 2H), 1.10-1.48(m, 13H), 0.92(t, 3H,J=7.1Hz); 질량 (FAB) m/e 492 [M++1]
64-3 13-4f 이소프로필 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.06-7.37(m, 5H), 6.95(dd, H,J=1.7, 7.8Hz), 4.69(s, 2H), 4.33-4.60(m, 3H), 2.97(s, 3H), 1.29(s, 9H), 1.23(d, 6H, J=6.1Hz); 질량 (FAB) m/e 464 [M++1]
65-3 13-4g 이소부틸 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.06-7.33(m, 5H), 6.95(d, 1H,J=8.0Hz), 6.81(d, 1H,J=1.7Hz), 4.68(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.62(d, 2H,J=6.3Hz), 2.98(s, 3H), 1.30(s, 9H), 0.96(d, 6H,J=6.8Hz); 질량 (FAB) m/e 478 [M++1]
66-3 13-4h 네오펜틸 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.04-7.21(m, 5H), 6.95(d, 1H,J=8.1Hz), 6.82(d, 1H,J=1.7Hz), 4.68(s, 2H), 4.53(s, 2H), 3.54(s, 2H), 2.97(s, 3H), 1.30(s, 9H), 0.99(s, 9H); 질량 (FAB) m/e 492 [M++1]
67-3 13-4i MOM 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ6.96-7.30(m, 7H), 5.06(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.51(s, 2H), 3.39(s, 3H), 2.98(s, 3H), 1.28(s, 9H); 질량 (FAB) m/e 466 [M++1]
68-3 13-4j 메톡시에틸 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.10-7.37(m, 5H), 6.98(d, 1H,J=7.8Hz), 6.85(s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.61(s, 2H), 4.00-4.15(m, 2H), 3.60-3.75(m, 2H), 3.30(s, 3H), 2.97(s, 3H), 1.28(s, 9H); 질량 (FAB) m/e 480 [M++1]
69-3 13-4k 벤질 1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ7.50-6.95(m, 12H), 5.01(s, 2H), 4.68-4.40(m, 4H), 3.00(s, 3H), 1.33(s, 9H); 질량 (FAB) m/e 512 [M++1]
Figure 112005047479190-pat00120
Figure 112005047479190-pat00121
Figure 112005047479190-pat00122
Figure 112005047479190-pat00123
Figure 112005047479190-pat00124
Figure 112005047479190-pat00125
Figure 112005047479190-pat00126
Figure 112005047479190-pat00127
Figure 112005047479190-pat00128
Figure 112005047479190-pat00129
실시예 70: 1-(2-아세톡시메틸-4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 (13-9a)의 제조
Figure 112005047479190-pat00130
제 1단계: 4-t-부틸-2-트리플루오로메탄설포닐옥시벤조니트릴(13-5)의 제조
4-t-부틸-2-히드록시벤조니트릴(800 mg)을 디클로로메탄(16 mL)으로 녹인 후, 0℃에서 트리에틸아민(633 ㎕)과 트리플루오로메탄설폰산 무수물(tifluoromethanesulfonic anhydride) (764 ㎕)을 순서대로 넣은 후 1시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 감압 증발하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=10:1)로 정제하여 화합물 13-5(1.30 g, 93%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.67(d, 1H, J=8.0Hz), 7.49(dd, 1H, J=1.7, 8.3Hz), 7.43(d, 1H, J=1.5Hz), 1.34(s, 9H)
제 2단계: 메틸 5-t-부틸-2-시아노벤조에이트(13-6)의 제조
제1단계의 방법에 따라 제조한 화합물 13-5(1.30 g)에 팔라듐아세테이트(28 mg)과 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(141 mg)를 넣고 일산화탄소 분위기가 되도록 하였다. 여기에 디메틸설폭사이드(25 mL)를 가해 녹인 후 교반하면서 트리에틸아민(1.77 mL)과 메탄올(3.42 mL)을 차례대로 가하고 50oC에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 여과하여 제거한 후 여액을 감압증발하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=20:1)로 정제하여 화합물 13-6 (400 mg, 44%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ8.13(d, 1H, J=2.0Hz), 7.72(d, 1H, J=8.1Hz), 7.64(dd, 1H, J=2.2, 8.2Hz), 3.99(s, 3H), 1.34(s, 9H)
제 3단계: (2-아미노메틸-5-t-부틸페닐)메탄올(13-7)의 제조
리튬알루미늄하이드라이드(105 mg)를 에테르(3 mL)에 현탁하고 0oC가 되도록 한 다음, 제2단계의 방법에 따라 제조한 화합물 13-6(400 mg)를 에테르(4 mL)에 녹여 적가하고 2시간 동안 환류하였다. 반응종결 후 5N-수산화나트륨수용액으로 반응액을 염기성화 하고 이어 로첼 수용액을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 그 후 에테르(50 mL x 3)로 추출한후 감압증발하여 화합물 13-7 (320 mg, 90%)을 얻고 정제과정 없이 다음 제4단계반응으로 진행하였다.
제 4단계: 1-(4-t-부틸-2-하이드록시메틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질) 티오우레아 (13-8)의 제조
제3단계의 방법에 따라 제조한 화합물 13-7 (320 mg)를 디클로로메탄(7 mL)에 녹여 교반하였다. 여기에 트리에틸아민(231 ㎕)과 4-메탄설폰아미노벤질이소티오시아네이트(401 mg)를 차례대로 가한 후 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응액을 감압 증발하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 화합물 13-8(460 mg, 64%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.38-7.00 (m, 7H), 4.75-4.60(m, 4H), 4.50(s, 2H), 2.92(s, 3H), 1.25(s, 9H)
제 5단계: 1-(2-아세톡시메틸-4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(13-9a)의 제조
1,3-디시클로헥실카보디이미드(68 mg)을 디클로로에탄(1 mL)에 녹여 교반하고 0℃가 되도록 하였다. 여기에, 제4단계의 방법에 따라 제조한 화합물 13-8(130 mg)와 4-(디메틸아미노)피리딘(4 mg)을 디클로로메탄(3 mL)에 녹여 적가한 후 아세트산(34 ㎕)을 가했다. 이 반응액을 실온에서 12시간 교반한 후 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:2)로 정제하여 화합물 13-9a (52 mg, 37%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.40-7.06(m, 7H), 5.10(s, 2H), 4.68(s, 4H), 2.30(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.30(s, 9H) ; 질량 (FAB) m/e 478 [M++1]
실시예 71: 1-(2-트리메틸아세톡시메틸-4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 (13-9b)의 제조
Figure 112005047479190-pat00131
실시예 70의 제5단계와 유사한 방법으로 화합물 13-8 (130 mg)과 트리메틸아세트산(45 mg)을 반응시켜 화합물 13-9b (110 mg, 71%)를 합성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.43-7.07(m, 7H), 5.10(s, 2H), 4.72(s, 2H), 4.66(s, 2H), 2.97(s, 3H), 1.29(s, 9H), 1.12(s, 9H) ; 질량 (FAB) m/e 520 [M++1]
실시예 72 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메틸티오벤질)티오우레아(14-3)의 제조
Figure 112005047479190-pat00132
제 1단계: 2-(4-메틸티오벤질)이소인돌-1,3-디온(14-1)의 제조
(4-메틸티오)벤질알코올(1.54g)을 무수테트라하이드로퓨란(10mL)에 녹인 다음, 프탈이미드(1.47g)과 트리페닐포스핀(2.62g)을 가하였다. 이 용액에, 무수테트라하이드로퓨란(4mL)에 녹인 디아이소프로필아조디카복실레이트(DIAD)(2.02g)을 서 서히 적가하며 상온에서 교반하였다. 18시간후 반응혼합물을 농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)로 분리하여 흰색고체 2.00g(71%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.86-7.68(m, 4H), 7.38-7.35(m, 2H), 7.22-7.18(m, 2H), 4.79(s, 2H), 2.44(s, 3H)
제 2단계 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메틸티오벤질)티오우레아(14-3)의 제조
2-(4-메틸티오벤질)이소인돌-1,3-디온(14-1)(1.67g)을 에탄올(10mL)에 녹인 다음, 히드라진수화물(300mg)을 가한후 환류하였다. 24시간후 디클로로메탄(50mL)으로 희석한 다음 2N 염산용액으로 씻어주었다. 유기층을 염화나트륨수용액으로 씻은뒤 무수황산마그네슘하에서 건조시키고 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피로 분리하여 액체 0.8g을 얻었다. 얻어진 액체혼합물(400mg)을 디클로로메탄(20mL)에 녹이고 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(0.54g)를 가하여 상온에서 24시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄)로 분리하여 0.52g(56%)의 흰색고체 14-3을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.37-7.15(m, 8H), 6.00(brs, 2H), 4.60-4.50(m, 4H), 2.47(s, 3H), 1.31(s, 9H)
실시예 73: 1-(4-t-부틸벤질)-3-[2-(4-메틸티아졸-5-릴)에틸]티오우레아(14-6)의 제조
Figure 112005047479190-pat00133
제1단계: 5-(2-메틸설포닐옥시에틸)-4-메틸티아졸의 제조
2-(4-메틸티아졸-5-릴)에탄올(5.01g)를 디클로로메탄(100mL)에 녹이고 트리에틸아민(5.06g)를 가한후 반응용기의 온도를 0oC로 하였다. 얻어진 용액에 메탄설포닐클로라이드(4.58g)을 적가한 후 상온으로 반응온도를 올리면서 21시간동안 교반하였다. 반응용액을 물로 씻어준후 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 1:3)로 분리하여 연노랑의 액체 5-(2-메틸설포닐옥시에틸)-4-메틸티아졸(5.18g, 67%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.63(s, 1H), 4.37(t, 3H, J= 6Hz), 3.23(t, 3H, J= 6Hz), 2.97(s, 3H), 2.43(s, 3H)
제2단계: 2-[2-(4-메틸티아졸-5-릴)에틸]이소인돌-1,3-디온(14-4)의 제조
5-(2-메틸설포닐옥시에틸)-4-메틸티아졸(4.17g)을 디메틸포름아마이드(20mL)에 녹이고 프탈이미드칼륨염(3.84g)을 가한후 70oC에서 5시간동안 교반하였다. 반응용매를 감압농축하고 반응혼합물에 물을 가하여 생긴 침전물을 여과하여 모았다. 얻어진 고체를 디클로로메탄에 녹인 다음, 무수황산마그네슘하에서 건조하고 농축하고 결정화(디클로로메탄/페트롤륨에테르)하여 연노랑색고체 14-4(3.77g, 74%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.57(s, 1H), 7.86-7.70(m, 4H), 3.91(t, 3H, J= 6Hz), 3.18(t, 3H, J= 6Hz), 2.38(s, 3H)
제3단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-[2-(4-메틸티아졸-5-릴)에틸]티오우레아(14-6)의 제조
2-[2-(4-메틸티아졸-5-릴)에틸]이소인돌-1,3-디온(3g)을 메탄올(10mL)과 테트라하이드로퓨란(10mL)에 녹인후, 히드라진수화물(610mg)을 적가하고 20시간동안 교반하였다. 얻어진 용액에 2N 염산수용액(6mL)을 가하고 3시간동안 교반한후 감압농축 하여 노랑색 고체상의 반응혼합물(3.5g)을 얻었다. 얻어진 혼합물(140mg)을 디메틸포름아마이드(5mL)에 녹인 다음, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(0.2g)와 소량의 트리에틸아민을 가하고 상온에서 21시간 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 씻어준뒤 건조, 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 1:1)로 분리하여 액체상의 화합물14-6(0.07g)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.53(s,1H), 7.38-7.18(m, 4H), 6.25(brs, 1H), 5.77(brs, 1H), 4.49(s,2H), 3.78-3.73(m, 2H), 3.08(t, 2H, J=6Hz), 2.36(s, 3H), 1.31(s, 9H)
실시예 74: 1-(4-t-부틸벤질)-3-((2-클로로-5-피리딘일)메틸)티오우레아 (14-9)의 제조
Figure 112005047479190-pat00134
제 1 단계: ((2-클로로-5-피리딘일)메틸)이소인돌-1,3-다이온(14-7)의 제조
2-클로로-5-클로로메틸피리딘(5g)을 디메틸포름아마이드(60mL)에 녹인 다음, 프탈이미드(6.29g)를 가하고 상온에서 17시간 교반하였다. 반응용액의 용매를 감압하에 제거하고 물과 디클로로메탄으로 추출하여 흰색고체 6.2g (74%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.50-8.49(m, 1H), 7.88-7.72(m, 5H), 7.30-7.26(m, 1H), 4.83(s, 2H), 2.44(s, 3H)
제 2 단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-((2-클로로-5-피리딘일)메틸)티오우레아 (14-9)의 제조
((2-클로로-5-피리딘일)메틸)이소인돌-1,3-다이온(4.7g)을 메탄올(100mL)에 녹인 다음, 히드라진수화물(7.7mL)을 가한후 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응용액을 물과 디클로로메탄으로 추출하고 감압농축하여 1.4g의 액체를 얻었다. 얻어진 액체혼합물 66mg을 디클로로메탄(5mL)에 녹이고 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(95mg)를 가한 다음, 상온에서 24시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 2:1)로 분리하여 흰색고체 14-9(45mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.16-8.15(m, 1H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.38-7.18(m, 4H), 6.48(brs, 2H), 6.21(brs, 2H), 4.74(d, 2H, J=5.7Hz), 4.54(d,2H, J=4.5Hz), 1.29(s, 9H)
실시예 75:1-(4-t-부틸벤질)-3-(2-(티오몰포린-4-일)에틸)티오우레아(15-3)의 제조
Figure 112005047479190-pat00135
제 1단계: 2-(2-(티오몰포린-4-일)에틸)이소인돌-1,3-디온(15-1)의 제조
티오몰포린(3.75g)를 아세톤(100mL)에 녹인 다음, 무수탄산칼륨(5.52g)과 2-(브로모에틸)프탈이미드(9.22g)을 가하고 26시간동안 환류하였다. 얻어진 반응용액을 여과하고 농축한뒤 디클로로메탄에 다시 녹이고 물로 씻어준 뒤 건조, 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 1:1)로 분리하여 노란색 고체 15-1(2g, 20%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.87-7.70(m, 4H), 3.80(t, 2H, J=6.6Hz), 2.79-2.57(m, 10H)
제 2단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2-(티오몰포린-4-일)에틸)티오우레아 (15-3)의 제조
2-(2-티오몰포린-4-일에틸)이소인돌-1,3-디온(15-1)(2.76g)을 메탄올(20mL) 과 테트라하이드로퓨란(20mL)에 녹인후, 히드라진수화물(550mg)을 적가하고 21시간동안 교반하였다. 얻어진 용액에 2N 염산수용액(6mL)을 가하고 3시간동안 교반한후 감압농축한 다음, 물(15mL)을 가하여 녹지않는 물질은 여과하고 농축하여 고체상의 반응혼합물(1.62g)을 얻었다. 얻어진 혼합물(150mg)을 디메틸포름아마이드(5mL)에 녹인 다음, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(210mg)와 소량의 트리에틸아민을 가하고 상온에서 23시간 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 씻어준뒤 건조, 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 1:3)로 분리하여 흰색고체 15-3(0.12g)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.42-7.26(m, 4H), 6.32(brs, 1H), 4.60(s,2H), 3.40(s, 2H), 2.62-2.20(m, 10H), 1.32(s, 9H)
실시예 76: 1-(퓨란-2-일메틸)-3-(4-메톡시벤질)티오우레아(16-1)의 제조
Figure 112005047479190-pat00136
퓨란-2-일메틸아민(190mg)을 디메틸포름아마이드(5mL)에 녹인 다음, 트리에틸아민(200mg)과 4-메톡시벤질이소티오시아네이트(360mg)을 가한 후 상온에서 24시간 교반하였다. 이어, 에틸아세테이트로 희석하고 물로 씻어준 후 건조, 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1 :1 ) 로 분리하여 액체 화합물 16-1 (0.5g, 90%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.33-7.32(m, 1H), 7.23-7.19(m, 2H), 6.89-6.85(m, 2H), 6.32-6.23(m, 2H), 6.20(brs,1H), 6.05(brs,1H), 4.67-4.64(m, 2H), 4.55-4.53(m, 2H), 3.80(s, 3H)
실시예 77: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(퓨란-2-일메틸)티오우레아(16-2)의 제조
Figure 112005047479190-pat00137
퓨란-2-일메틸아민(0.58g)을 디클로로메탄(50mL)에 녹이고 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(1.23g)을 가한뒤 상온에서 8시간 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석한뒤 물로 씻어주고, 건조, 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄)로 분리하여 액체 화합물 16-2 (1.57g, 87%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.37-7.20(m, 5H), 6.31-6.29(m, 1H), 6.21-6.19(m, 1H), 6.10(brs,1H), 4.65-4.63(m, 2H), 4.58-4.50(m, 2H), 1.30(s, 9H)
실시예 78 ~ 실시예 121
실시예 78 ~ 실시예 121의 화합물들은 반응식 16에 나타난 바와 같으며, 실시예 76 또는 실시예 77에서와 유사한 방법으로 합성하였고 그 물성과 스펙트럼을 아래의 표에 나타내었다.
Figure 112005047479190-pat00138
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Figure 112005047479190-pat00140
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실시예 121: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2-피리딘일)티오우레아(16-46)의 제조
Figure 112005047479190-pat00188
2-아미노피리딘(86mg)을 아세톤니트릴(10mL)에 녹인 다음, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(190 mg)과 트리에틸아민(140㎕)를 가하고 27시간동안 환류하였다. 물과 디클로로메탄으로 추출한 후 건조, 감압농축하고 결정화(디클로로메탄/페트롤륨에테르)하여 흰색 고체화합물(90mg,33%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 11.99(brs, 1H), 8.13-8.11(m, 1H), 7.67- 7.61(m, 1H), 7.41-7.27(m, 4H), 6.96-6.92(m, 1H), 6.68-6.64(m, 1H), 4.99-4.96 (m, 2H), 1.32(s, 9H)
실시예 122 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-((2-히드록시-1-메틸-2-페닐)에틸)티오우레아 (16-47)의 제조
Figure 112005047479190-pat00189
페닐프로파놀아민염산염(100mg)을 디메틸포름아마이드(5ml)에 녹인 후 트리에틸아민(80㎕)을 넣고 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 t-부틸벤젠이소티오시아네이트(135mg)을 넣고 4시간 교반하고, 물(20mL)로 희석하고, 디클로로메탄(30mL×3))으로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여 얻어진 여과물을 감압 농축한 다음, 그 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:3)로 분리하여 화합물 16-47(159mg, 83.7%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.32(m, 9H), 6.65(brs, 1H), 5.69(d, 1H, J=7.8Hz), 4.92(s, 1H), 4.57(s, 2H), 2.66(s, 1H), 1.58(s, 1H), 1.31(s, 9H), 0.98(d, 3H, J=6.9Hz)
실시예 123: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(1H - 피롤-2-일메틸)티오우레아(17-1)의 제조
Figure 112005047479190-pat00190
제 1단계 : 1H-피롤-2-카르복스알데히드 옥심의 제조
피롤-3-카르복스알데하이드(120.4mg)을 메탄올(4mL)에 녹인 다음, 하이드록실아민 염산염(106mg)과 소듐아세테이트(127mg)를 넣고 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:핵산=1:3)하여 화합물(122mg, 100%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.19(s, 1H), 6.92 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.52 (q, 1H, J = 3.7 Hz), 6.15 (q, 1H, J = 3.7 Hz)
제 2단계 : (1H-피롤-2-일)메틸아민 염산염의 제조
제1단계의 방법에 따라 제조한 1H-피롤-2-카르복스알데히드옥심(60mg)을 메탄올(2mL)에 녹인 후, 촉매량의 10% 팔라듐/탄소와 진한염산(100㎕)를 가하고 수소기체 분위기 하에 상온에서 1시간 교반하였다. 에테르로 희석하고 셀라이트 여과한 다음, 여액을 감압 농축하여 (1H-피롤-2-일)메틸아민 염산염(60mg, 100%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 6.78 (q, 1H, J = 4.2 Hz), 6.23 (s, 1H), 6.10 (q, 1H, J = 5.9 Hz), 4.08 (s, 2H)
제 3단계 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(1H-피롤-2-일메틸)티오우레아(17-1)의 제조
제2단계의 방법에 따라 제조한 화합물 (1H-피롤-2-일)메틸아민 염산염(60mg)을 디클로로메탄(2mL)에 녹인 다음, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(155mg)를 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:핵산=1:3)하여 화합물 17-1(120mg, 65%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.23-7.35 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.18-7.21 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.97-5.98 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 4.61 (br, 4H), 1.29 (s, 9H)
실시예 124 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸티오우레아(17-2)의 제조
Figure 112005047479190-pat00191
제 1단계 : 메틸-1H-피롤-2-카르복스알데히드옥심의 제조
메틸-2-피롤카르복스알데히드(5g), 하이드록실아민염산염(9.55g) 및 소듐아세테이트(11.28g)을 메탄올(100mL)에 녹여 12시간 동안 환류시켰다. TLC 로 반응완 결을 확인한 후, 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 3 : 1)로 분리하여 갈색 고체화합물(5.01g, 88%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.40(s, 1H), 7.31(m, 1H), 6.70(m, 1H), 6.23(m, 1H), 3.74(s, 3H)
제 2단계 : (1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸아민의 제조
소듐보로하이드라이드(310mg)을 플라스크에 넣고 진공 건조시킨 후, 무수 테트라하이드로퓨란(30mL)을 주사기로 넣고 온도를 -15oC로 내렸다. 여기에, 동일 온도에서 무수 메탄올(30mL)에 녹인 메칠-1H-피롤-2-카르복스알데히드옥심(500mg) 및 염화니켈(II)육수화물(촉매량)을 넣고 교반한 후, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응종결 확인 후 여과하여 얻은 갈색의 오일을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 )로 분리하여 고체 화합물 (1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸아민( 275mg, 62%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 6.63(m, 1H), 6.11(m, 2H), 3.94(m, 2H), 3.72(brs, 2H), 3.64(s, 3H)
제 3단계 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸티오우레아(17-2)의 제조
(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸아민(65mg) 및 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트 (120mg)을 에틸아세테이트(30mL)에 녹인 후 12시간 교반하였다. 반응완결 후에 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 :3 )로 분리하여 화합물 17-2( 140mg, 75%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36(m, 2H), 7.19(m, 2H), 6.58(m, 1H), 6.18(brs, 1H), 6.01(m, 2H), 5.69(brs, 1H), 4.63(d, 2H, J=2.1Hz), 4.52(d, 2H, J=2.4Hz), 3.52(s, 3H), 1.31(s, 9H)
실시예 125 : 1-(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-3-펜에틸티오우레아 (17-3)의 제조
Figure 112005047479190-pat00192
(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸아민(65mg) 및 (2-아이소티오시아나토에틸)벤젠 (100mg)을 에틸아세테이트(20mL)에 녹인 후 12시간 교반하였다. 반응완결 후에 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3 )로 분리하여 갈색 액체화합물 17-3(97mg,60%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.25(m, 5H), 6.60(m, 1H), 6.02(m, 1H), 5.97(s, 1H), 4.51(brs, 2H), 3.69(brs, 2H), 2.87(t, 2H, J=6.9Hz)
실시예 126 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(5-니트로티오펜-2-일메틸)티오우레아(17-4)의 제조
Figure 112005047479190-pat00193
제 1단계 : 5-니트로티오펜-2-카르복스알데히드옥심의 제조
실시예 124의 제1단계와 유사한 방법으로, 5-니트로티오펜-2-카르복스알데히드를 출발물질로하여 5-니트로티오펜-2-카르복스알데히드옥심을 제조하였다.(수율: 85%, 연노랑고체)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.21(s, 1H), 7.91(d, 1H, J=2.1Hz), 7.85(d, 1H, J=2.25Hz), 7.76(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=2.1Hz)
제 2단계 : (5-니트로티오펜-2-일)메틸아민의 제조
소듐보로하이드라이드(132mg)을 플라스크에 넣고 진공 건조시킨 후, 무수 테트라하이드로퓨란(30mL)을 주사기로 넣고 온도를 -15oC 로 내렸다. 여기에, 무수 메탄올(20mL)에 녹인 제1단계에서 합성한 5-니트로티오펜-2-카르복스알데히드 옥심(200mg) 및 염화니켈(II)육수화물(촉매량)을 넣고, 12시간동안 교반하였다. 반응종결 확인 후 여과하여 갈색 액체상의 화합물을 얻었다.
제 3단계 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(5-니트로티오펜-2-일메틸)티오우레아 (17-4)의 제조
실시예 124의 제3단계와 유사한 방법으로, 상기 제2단계에서 얻은 물질과 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트를 반응시켜 화합물 17-4를 제조하였다.(수율: 40%, 노랑고체)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.71(d, 1H, J=1.95Hz), 7.37(m, 2H), 7.23(m, 2H), 6.85(d, 1H, J=1.95Hz), 6.59(brs, 1H), 6.30(brs, 1H), 4.96(d, 2H, J=3Hz), 4.55(brs, 2H), 1.29(s, 9H)
실시예 127: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2 - 메틸-피리딘-3-일메틸)티오우레아(18-5)의 제조
Figure 112005047479190-pat00194
제 1단계 : (2-메틸피리딘-3-일)메탄올(18-2)의 제조
에틸 2-메틸니코티네이트 18-1(257mg)에 디클로로메탄(4mL)를 넣고, -78℃에서 1M 다이아이소부틸 알루미늄하이드라이드(4mL)를 적가하였다. 1시간동안 교반 후 메탄올로 반응을 종결시키고 로첼 수용액(20mL)을 넣고 2시간동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:핵산=1:1)하여 화합물 18-2(166mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.34 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 5.1 Hz, J = 7.8 Hz), 4.70 (s, 2H), 3.21 (br, 1H), 2.51 (s, 3H)
제 2단계 : (2-메틸피리딘-3-일)메틸아미노 프탈이미드(18-3)의 제조
제1단계에서 제조한 화합물 18-2(166mg)을 테트라하이드로류퓨란(4mL)에 녹인 다음, 프탈이미드(401mg)과 트라이페닐포스핀(716mg)을 넣고 디에틸아조디카보네이트(0.24mL)를 넣고 30분동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압농축하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:핵산=1:1)하여 화합물 18-3 (300mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.40 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 3.2 Hz), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 7.8 Hz) 4.80 (s, 2H), 2.72 (s, 3H)
제 3단계 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2-메틸피리딘-3-일메틸)티오우레아(18-5)의 제조
제2단계에서 제조한 화합물 18-3(19mg)을 에탄올에 녹인후 메틸아민 1방울을 가했다. 55℃에서 30시간동안 교반후, t-부틸벤질이소티오시아네이트(62mg)를 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=1:10)하여 화합물 18-5(26.2mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.56-8.55 (m, 1H), 8.37-8.30 (m, 1H), 7.75-7.67(m, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)
실시예 128 : 1-(1H-인다졸-5-릴)-3-펜에틸티오우레아(19-1)의 제조
Figure 112005047479190-pat00195
제 1단계 : 5-아미노-1H-인다졸의 제조
5-니트로-1H-인다졸(20mg)을 메탄올(1mL)에 녹인 후 촉매량의 팔라듐/탄소를 가하고 수소 기체 분위기 하에 상온에서 30분 교반하였다. 에테르로 희석하고 셀라이트 여과한 후 감압 농축하여 5-아미노-1H-인다졸(16mg, 100%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.78 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.01-6.95 (m, 2H)
제 2단계 : 1-(1H-인다졸-5-릴)-3-펜에틸티오우레아(19-1)의 제조
제1단계의 방법에 따라 합성한 5-아미노-1H-인다졸(9mg)을 디클로로메탄(1mL)에 녹인 후 상온에서 3시간 교반하였다. 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1: 2의 혼합용출액으로 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 19-1 (10mg, 60%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.99 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.27-7.13 (m, 6H), 3.78 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 7.3 Hz)
실시예 129 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(1H-인다졸릴)티오우레아(19-2)의 제조
Figure 112005047479190-pat00196
실시예 128의 제2단계의 방법으로, 5-아미노-1H-인다졸(15mg)와 t-부틸벤질이소티오시아네이트 (30mg)를 이용하여 화합물 19-2(25mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.99(s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.33-7.21 (m, 5H), 4.73 (brs, 2H), 1.27 (s, 9H)
실시예 130: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2-플루오로-4-메탄설포닐옥시벤질)티오우레아 (20-2a)의 합성
Figure 112005047479190-pat00197
제 1 단계: 3-플루오로-4-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노메틸)페놀(20-1a), 3-플루오로-4-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노메틸)페놀 t-부틸옥시카르보닐 에테르(20-1b)의 합성
2-플루오로-4-하이드록시 벤조니트릴(686mg)와 염화니켈(II)(1.18g), Boc2O(2.18mg)를 메탄올(40mL)에 녹인 후, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 소듐보로하 이드라이드(1.32g)를 천천히 첨가하고 0℃에서 10분간 교반한 다음, 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 감압농축한 후 에틸아세테이트(60mL)와 소듐보로하이드라이드 (300mg)을 첨가하고 여과하였다. 에틸아세테이트로 2회 더 세척한 후 여과액을 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 화합물 20-1a(134mg, 11%)와 20-1b(710mg, 42%)를 얻었다.
20-1a: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.11(t, J=8.2Hz, 1H), 6.62(bs, 1H), 6.61(d, J=9.6Hz, 2H), 4.91(bs, 1H), 4.24(d, J=4.8Hz, 2H), 1.46(s, 9H)
20-1b: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.37(t, J=8.3Hz, 1H), 6.93(m, 2H), 4.88(bs, 1H), 4.32(d, J=5.7Hz, 2H), 1.55(s, 9H), 1.44(s, 9H)
제 2단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2-플루오로-4-메탄설포닐옥시벤질)티오우레아 (20-2a)의 합성
제1단계에서 얻어진 20-1a(134mg)를 디클로로메탄(2.0mL)에 녹이고, 0oC에서 메탄설포닐클로라이드(44㎕)와 피리딘(45㎕)을 적가한 후, 상온에서 24시간 교반하였다. 감압농축하여 얻어진 잔사물을 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 메탄설포닐화합물(55mg, 31%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄(2.0mL)에 녹이고 0 oC로 냉각한 후, 트리플루오로아세트산(100㎕)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 감압농축하고, 디메틸포름아미드 (5.0mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(30㎕)을 첨가하고 1시간 교반하였다. 이 용액에 t-부틸벤질이소티오 시아네이트(40mg)를 가하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 화합물 20-2a(61mg, 85%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.43(t, J=8.7Hz, 1H), 7.37(d, J=8.1Hz, 2H), 7.22(d, J=8.1Hz, 2H), 7.02(m, 2H), 6.20(bs, 1H), 6.00(bs, 1H), 4.79(d, J=5.4Hz, 2H), 4.53(d, J=4.2Hz, 2H), 3.16(s, 3H), 1.31(s, 9H).
실시예 131 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2-플루오로-4-하이드록시)티오우레아 (20-2b)의 합성
Figure 112005047479190-pat00198
실시예 130의 제1단계에서 얻어진 20-1b(710mg)를 디클로로메탄(10mL)에 녹이고 0oC로 냉각한 후, 트리플루오로아세트산(1.0mL)를 첨가하고 2시간동안 교반하였다. 감압농축하여 얻은 잔사물 중 일부(211mg)를 디메틸포름아미드(5.0mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(120㎕)을 첨가하고 1시간 교반하였다. 이 용액에 t-부틸벤질이소티오시아네이트(170mg)를 천천히 첨가하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 화합물 20-2b(196mg, 68%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13(t, J=8.4Hz, 1H), 6.54(m, 2H), 6.08(bs, 1H), 6.02(bs, 1H), 5.75(bs, 1H), 4.59(m, 4H), 1.31(s, 9H)
실시예 132: 1-(4-t-부틸벤질)-3-[(6-메탄설포닐아미노피리딘-2-일)메틸]티오우레아 (21-7)의 제조
Figure 112005047479190-pat00199
제 1 단계: 2,2-디메틸-N-(6-메틸-2-피리딘일)프로판아미드 (21-1)의 합성
2-아미노-6-피콜린(26g)을 디클로로메탄(280mL)에 녹이고 반응용기의 온도를 0oC로 낮춘 후 트리에틸아민(30g)을 가하였다. 얻어진 용액에, 트리메틸아세틸클로라이드(31.8g)을 디클로로메탄(20mL)에 녹여서 서서히 적가하고, 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응용액을 여과한 뒤 물로 씻고 무수 황산마그네슘하에서 건조하고 감압농축하고 결정화(디클로로메탄/페트롤륨에테르)하여 연노랑색고체(38g, 82%)를 얻었다.
제 2 단계: N-[6-(브로모메틸)-2-피리딘일]-2,2-디메틸프로판아미드(21-2)의 합성
사염화탄소(300mL)에 2,2-디메틸-N-(6-메틸-2-피리딘일)프로판아미드 (21- 1)(32g)과 N-브로모숙신이미드(29.6g)를 넣고 AIBN(15mg)을 가한 다음, 500W램프 광선하에서 20시간동안 환류시켰다. 반응물의 온도를 상온으로 내린후 여과한 뒤 감압농축한 다음, 반응혼합물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 10:1)로 분리하여 순수한 흰색고체 21-2(1.94g, 5%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.20-8.17(m, 1H), 8.00(brs, 1H), 7.72-7.66(m, 1H), 7.16-7.13(m, 1H), 4.42(s, 2H), 1.34(s, 9H)
제 3 단계: N-[ 6-{ (1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸}-2-피리딘일]-2,2-디메틸프로판아미드(21-3)의 합성
N-[6-(브로모메틸)-2-피리딘일]-2,2-디메틸프로판아미드(21-2)(1.9g)를 디메틸포름아마이드(20mL)에 녹인 다음, 프탈이미드칼륨염(1.43g)을 가한후 상온에서 24시간동안 교반하였다. 반응용매를 감압농축하고 물과 디클로로메탄으로 추출한뒤 유기층을 감압농축하여 밝은 노랑고체(2.27g, 96%)상의 화합물 21-3을 얻었다
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.15-8.12(m, 1H), 7.92-7.74(m, 4H), 7.66-7.60(m, 1H), 7.00-6.97(m, 1H), 4.90(s, 2H), 1.29(s, 9H)
제 4 단계: 2-[(2-아미노-6-피리딘일)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(21-4)의 합성
N-[6-{(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸}-2-피리딘일]-2,2-디메틸프로판아미드(21-3)를 에탄올(20mL)에 녹이고 진한황산(2mL)을 가한뒤 6시간 동안 환류하였다. 얻어진 반응용액을 암모니아수로 염기성화 한 후 디클로로메탄으로 추출하여 무수황산마그네슘하에서 건조하였다. 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 분리하여 연노랑고체상의 화합물21-4(400mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.90-7.71(m, 4H), 7.38-7.32(m, 1H), 6.59-6.56(m, 1H), 6.37-6.33(m, 1H), 4.83(s, 2H), 4.36(brs, 2H)
제 5 단계: 2-[(2-메탄설포닐아미노-6-피리딘일)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(21-5)의 합성
제4단계에서 제조한 화합물 21-4(200mg)을 디클로로메탄(10mL)에 녹인 다음, 트리에틸아민(130㎕)와 메탄설포닐클로라이드(67㎕)를 가하고 24시간 상온에서 교반하였다. 물과 디클로로메탄으로 추출한뒤에 건조,감압 농축하고 결정화(디클로로메탄/페트롤륨에테르)하여 흰색고체 화합물 21-5(260mg, 99%)를 얻었다.
제 6 단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-[(2-메탄설포닐아미노-6-피리딘일)메틸]티오우레아 (21-7)의 제조
제5단계에서 제조한 화합물 21-5(220mg)을 메탄올(5mL)에 녹인 다음, 히드라진수화물(270㎕)를 가한 뒤 상온에서 2시간동안 교반하였다. 얻어진 반응용액을 감압농축하여 얻은 화합물 21-6(690mg)를 디메틸포름아마이드(20mL)에 녹인 다음, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(370mg)를 가한 후 100oC에서 7시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:2)로 분리하 여 초록색 거품상의 고체 21-7(58mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.69-7.63(m, 1H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.31-7.25(m, 3H), 7.04-6.65(m, 3H), 4.76-4.60(m, 4H), 3.07(s, 3H), 1.31(s,9H)
실시예 133: (4-t-부틸벤질)티오카르밤산 (1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)메틸에스테르(22-3)의 제조
Figure 112005047479190-pat00200
제 1단계 : N-메틸-4-니트로-피롤-2-카르복스알데히드(22-1)의 제조
N-메틸피롤-2-카르복스알데히드(5g)을 무수초산(50mL)에 녹인 다음, 교반하면서 빙냉하에서 질산(1.84mL)을 천천히 적가하였다. 이 온도에서 한시간 정도 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완결 확인한 후, 얼음물(200mL)을 넣은 다음, 고체 수산화나트륨(20g)을 천천히 넣은 후 한시간 정도 더 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 에테르(150mL ×3)로 추출하고 중탄산나트륨수용액, 포화염화나트륨수용액으로 유기층을 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 여과한 여액을 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산=1:4)로 분리하여 화합물 22-1(3.5g, 49.6%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ9.63(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.43(s, 1H), 4.03(s, 3H)
제 2단계 : 2-하이드록시메틸-N-메틸-4-니트로-피롤(22-2)의 제조
화합물 22-1(550mg)을 무수 테트라하이드로퓨란(30mL)에 녹인 후, 1M 보란-테트라하이드로퓨란(3.25mL)을 빙냉하에서 천천히 적가한 후 80 oC에서 3시간 환류하였다. 반응 완결 후 용매를 감압증류하여 제거한 후, 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=2:1)로 분리하여 화합물 22-2(500mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.51(s, 1H), 6.65(s, 1H), 4.59(s, 2H), 3.75(s, 3H)
제 3단계 : (4-t-부틸벤질)티오카르밤산 (1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)메틸에스테르 (22-3)의 제조
화합물 22-2(100mg)을 무수테트라하이드로퓨란(15mL)에 녹인 다음, 빙냉하에서 교반하면서 소듐하이드라이드(190mg)을 천천히 넣은 후 30분 정도 교반하였다. 여기에 t-부틸벤질이소티오시아네이트(130mg)을 넣고 6시간 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후 물(20mL)로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 에틸아세테이트(20mL ×3)으로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과시킨 후, 여과액을 감압증류하여 나온 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:3)로 분리하여 화합물 22-3(130mg, 56.2%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.51(m, 1H), 7.31(m, 3H), 7.10(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.47(brs, 1H), 5.44(s, 2H), 4.71(d, 2H, J=5.7Hz), 3.68(s, 3H), 1.31(s, 9H)
실시예 134: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노-1-메틸-1H-피롤-2-일)티오우레아(22-9)의 제조
Figure 112005047479190-pat00201
제 1단계 : 2-시아노-N-메틸피롤(22-4)의 제조
N-메틸-2-피롤카르복스알데히드(5g) 및 하이드록실아민염산염(3.82g)을 1-메틸-2-피롤리디논 (50mL)과 함께 110oC에서 2시간 환류시켰다. 반응 완결 확인 후 얼음물(200mL)을 천천히 넣은 다음, 에틸아세테이트(150mL ×3)으로 추출하고 브라인으로 세척하고후 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압농축하여 생긴 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:4)로 분리하여 화합물 22-4(3.5g, 72%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 6.79(m, 2H), 6.16(m, 1H), 3.78(s, 3H)
제2단계 : 4-니트로-2-시아노-N-메틸피롤(22-5)의 제조
화합물 22-4(1g)을 무수초산(100mL)에 녹인 다음, 교반하면서 빙냉하에서 질산(380㎕)을 천천히 적가하였다. 이 온도에서 한시간 정도 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완결 확인한 후 얼음물(200mL)을 넣고, 고체 수산화나트륨(20g)을 천천히 넣은 후 한시간 정도 더 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 에테르(50mL ×3)로 추출하고 중탄산나트륨수용액, 포화염화나트륨수용액으로 유기층을 세척한 후, 황산나트륨으로 건조, 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:3)로 분리하여 화합물 22-5(1.05g, 73.7%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.65(s, 1H), 7.32(s, 1H), 3.88(s, 3H)
제3단계 : 2-시아노-4-아미노-N-메틸피롤(22-6)의 제조
화합물22-5(500mg) 및 10% 팔라듐/탄소(50mg)을 반응 용기에 넣고 메탄올(10mL)에 녹인 후, 수소 기체 분위기 하에 2시간 정도 반응시켰다. 반응완결 확인 후에 셀라이트로 여과하고 그 여과액을 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=3:1)로 분리하여 화합물 22-6(310mg, 77.4%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ6.36(d, 1H, J=2.1Hz), 6.30(d, 1H, J=4.2Hz), 3.66(s, 3H)
제4단계 : 4-메탄설포닐아미노-2-시아노-N-메틸피롤(22-7)의 제조
화합물 22-6(310mg)을 디클로로메탄(30mL)에 녹인 후, 빙냉하에서 트리에틸아민(430㎕), 메탄설포닐클로라이드(210㎕)을 차례대로 주사기로 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반한 후 1N 염산수용액으로 희석하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 여과 후 남은 여과액을 감압 농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이 트:헥산=1:1)로 분리하여 화합물 22-7(400mg, 78.5%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 6.78(d, 1H, J=1.8Hz), 6.53(d, 1H, J=1.8Hz), 5.95(brs, 1H), 3.92(s, 3H), 2.97(s, 3H)
제5단계 : C-(4-메탄설포닐아미노-1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸아민 (22-8)의 제조
화합물 22-7(150mg) 및 10% 팔라듐/탄소(촉매량)을 메탄올(10mL)과 함께 반응 용기에 넣고 수소 기체로 채운 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 완결 후 셀라이트로 여과하고 감암농축시켜 얻은 잔사를 분리하지 않고 다음 반응을 진행시켰다.
제 6단계 : 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노-1-메틸-1H-피롤-2-일)티오우레아(22-9)의 제조
제5단계에서 얻은 화합물 22-8(95mg) 및 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트 (96mg)을 에틸아세테이트(20mL)에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 남은 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 3 : 2)로 분리하여 화합물 22-9(105mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.37(d, 2H, J=8.1Hz), 7.22(d, 2H, J=8.1Hz), 6.61(d, 1H, J=1.8Hz), 5.95(d, 1H, J=2.1Hz), 6.26(brs, 1H), 5.87(brs, 1H), 5.77(brs, 1H), 4.64(d, 2H, J=4.8Hz), 4.54(d, 2H, J=3.9Hz), 3.48(s, 3H), 2.91(s, 3H), 1.31(s, 9H)
실시예 135: 1-(4-t-부틸벤질)-3-[(4-메탄설포닐아미노메틸)페닐]티오우레아 (23-2)의 제조
Figure 112005047479190-pat00202
제 1 단계: (4-메탄설포닐아미노메틸)-1-니트로벤젠(23-1)의 합성
4-니트로벤질아민 염산염(3.77g)를 디클로로메탄(20mL)에 넣은 후, 0oC에서 트리에틸아민(6.14mL)을 가하고 메탄설포닐클로라이드(1.7mL)를 적가가고 상온에서 23시간동안 교반하였다. 반응종결후, 물과 디클로로메탄으로 추출하고 감압농축한 후 결정화(디클로로메탄/페트롤륨에테르)하여 황토색 고체(1.2g, 26%)를 얻었다.
제 2 단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-[(4-메탄설포닐아미노메틸)페닐]티오우레아 (23-2)의 제조
제1단계에서 제조한 화합물 23-1을 에틸아세테이트(30mL)에 녹이고 염화주석(II)이수화물(6.1g)을 가한 후, 50oC에서 2시간동안 환류하고 온도를 상온으로 한 다음, 포화탄산수소나트륨용액으로 용액의 액성을 염기화하고 물과 소금물로 씻어 주고 건조한 뒤 감압 농축하여 노란색의 고체(610mg, 59%)를 얻었다. 얻어진 화합물을 정제 없이 107mg 취하여 아세톤니트릴(10ml)에 녹인 다음, 트리에틸아민(100㎕)과 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(110mg)를 가하여 24시간 환류하였다. 반응 용액을 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:2)로 분리하여 고체상의 화합물 23-2(73mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.84(brs, 1H), 7.46-7.18(m, 8H), 6.26(brs, 1H), 5.00-4.81(m, 3H), 4.31-4.28(m, 2H), 2.92(s, 3H), 1.29(s,9H)
실시예 136 ~ 실시예 141
실시예 136 ~ 실시예 141의 화합물들은 반응식 24에 나타난 바와 같으며, 실시예 76 또는 실시예 77 에서와 유사한 방법으로 합성하였고 물성과 스펙트럼을 아래의 표에 나타내었다.
Figure 112005047479190-pat00203
Figure 112005047479190-pat00204
Figure 112005047479190-pat00205
Figure 112005047479190-pat00206
Figure 112005047479190-pat00207
Figure 112005047479190-pat00208
Figure 112005047479190-pat00209
Figure 112005047479190-pat00210
실시예 142: 1-벤질-1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-3-펜에틸티오우레아 (25-1)의 제조
Figure 112005047479190-pat00211
바닐린(200 mg)과 벤질아민(129 mg)을 메탄올(3 mL)에 가하여 30분동안 교반한후, 촉매량의 10% 플라티늄/탄소를 넣고 수소화반응(1 atm)을 수행하였다. 반응완결후 반응액을 여과하여 얻은 메탄올용액을 감압증발하고, 얻은 잔사를 디클로로메탄(3 mL)에 녹이고 펜에틸이소티오시아네이트(196 mg, 1.2 mmol)을 가한 다음, 상온에서 5시간 교반하였다. 이어, 디클로로메탄을 감압증발하고 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)하여 화합물 25-1(400 mg, 82%)을 백색의 고체로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.25 (m, 10H), 6.94 (m, 3H), 6.69(m, 2H), 5.69(s, 1H), 5.51(t, 1H, J=4.68 Hz), 4.88(s, 2H), 4.75(s, 2H), 3.89(m, 2H), 3.75(s, 3H), 2.78(t, 2H, J=6.57 Hz): 질량 (EI) m/e 406 [M+]
실시예 143~ 실시예 167
실시예 143 ~ 실시예 167의 화합물 25-2 ~ 25-26 들은 반응식 25에 나타난 바와 같으며, 실시예 142에서와 유사한 방법으로 합성하였고 그 물성과 스펙트럼을 아래의 표에 나타내었다.
Figure 112005047479190-pat00212
실시예 화합물 번호 RM,RN,RP, m 스펙트럼 데이타
143 25-2 RM= -OH RN= -OCH3 RP= -(CH2)2Ph m = 1 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.20(m, 1H), 6.82(d, 1H,J=8.04 Hz), 6.66(s, 1H), 6.58(d, 1H,J=8.04 Hz) 5.59(s, 1H), 5.30(t, 1H), 4.59(s, 2H), 3.88(m, 4H), 3.81(s, 3H), 2.84(m, 6H); 질량(EI) m/e 420 [M+]
144 25-3 RM= -OH RN= -OCH3 RP= -(CH2)3Ph m = 1 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.20(m, 10H), 6.83(d, 1H,J=8.04 Hz), 6.72(s, 1H), 6.57(d, 1H,J=8.04 Hz) 5.58(s, 2H), 5.21(t, 1H,J=4.62 Hz), 4.72(s, 2H), 3.85(t, 2H,J=6.57 Hz), 3.81(s, 3H), 2.82(t, 2H,J=7.68 Hz) 2.51(t, 2H,J=8.55 Hz) 질량 (EI) m/e 434 [M+]
145 25-4 RM= -OH RN= -OCH3 RP= -(CH2)4Ph m = 1 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.19(m, 10H), 6.70(m, 3H), 5.58(s, 1H) 4.69(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.87(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.84(t, 2H,J=6.6 Hz), 2.58(t, 2H,J=7.7 Hz), 1.55(m, 4H); 질량 (EI) m/e 448 [M+]
146 25-5 RM= -OH RN= -OCH3 RP= -C8H17 m = 1 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.20(m, 5H), 6.74(m, 3H), 5.63(s, 1H) 5.36(t, 1H), 4.77(s, 2H), 3.94(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.49(t, 2H, J=7.8 Hz), 2.89(t, 2H, J=6.57 Hz), 1.48(t, 2H), 1.28(m, 2H), 0.90(t, 3H) 질량 (EI) m/e 428 [M+]
Figure 112005047479190-pat00213
Figure 112005047479190-pat00214
Figure 112005047479190-pat00215
Figure 112005047479190-pat00216
실시예 화합물 번호 RM,RN,RP, m 스펙트럼 데이타
147 25-6 RM= -OH RN= -OCH3 RP= 이소프로필 m = 1 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 6.86(m, 8H), 5.75(s, 1H), 5.59(s, 1H) 5.35(s, 1H), 4.32(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.85(m, 3H), 2.74(t, 2H,J=6.71 Hz), 1.18(d, 6H); 질량 (EI) m/e 358 [M+]
148 25-7 RM= -OH RN= -OCH3 RP=사이클로헥실 m = 1 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.07(m, 5H), 6.67(m, 3H), 5.56(s, 2H) 5.34(m, 4H), 4.37(s, 2H), 3.86(m, 2H), 3.79(s, 3H), 2.74(t, 2H,J=6.71 Hz), 1.43(m, 10H); 질량 (EI) m/e 398 [M+]
149 25-8 RM= -OH RN= -OH RP= -(CH2)3Ph m = 1 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.08(m, 10H), 6.46(m, 3H), 6.38(s, 1H) 3.70(t, 2H,J=7.23 Hz), 3.42(t, 2H,J=7.61 Hz), 2.78(t, 2H,J=7.32 Hz), 1.70(m, 2H); 질량 (EI) m/e 420 [M+]
150 25-9 RM= -OH RN= -OCH3 RP= -(CH2)2Ph m = 2 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.21(m, 10H), 6.82(d, 1H,J=8.04 Hz), 6.64(s, 1H) 6.56(d, 1H,J=7.56 Hz), 5.53(s, 1H), 5.10(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.82(d, 2H,J=5.13 Hz), 3.63(d, 2H,J=5.13 Hz), 2.80(m, 6H); 질량 (EI) m/e 434 [M+]
151 25-10 RM= -OH RN= -OCH3 RP=- 이소프로필 m = 2 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.28(m, 5H), 6.70(m, 3H), 5.56(m, 2H) 5.20(m, 1H), 3.95(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.45(m, 1H), 2.94(t, 2H), 2.69(t, 2H,J=7.53 Hz), 1.18(d, 2H,J=6.57 Hz) 질량 (EI) m/e 372 [M+]
152 25-11 RM= -OH RN= -OCH3 RP= -벤질 m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.18(m, 10H), 6.66(m, 3H), 5.47(s, 1H) 5.20(m, 1H), 4.77(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.83(m, 2H), 3.54(t, 2H,J=7.68 Hz), 2.79(t, 2H,J=6.825 Hz), 2.46(t, 2H,J=744 Hz), 1.82(m, 2H); 질량 (EI) m/e 434 [M+]
153 25-12 RM= -OH RN= -OCH3 RP= -(CH2)2Ph m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.20(m, 10H), 6.69(m, 3H), 5.51(s, 1H) 5.07(t, 2H,J=7.30 Hz), 3.85(m, 5H), 3.71(t, 2H,J=7.68 Hz), 3.33(t, 2H,J=7.80 Hz), 2.84(m, 4H), 2.47(t, 2H,J=7.30 Hz), 1.79(m, 2H); 질량 (EI) m/e 448 [M+]
Figure 112005047479190-pat00217
Figure 112005047479190-pat00218
Figure 112005047479190-pat00219
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Figure 112005047479190-pat00222
Figure 112005047479190-pat00223
실시예 화합물 번호 RM,RN,RP, m 스펙트럼 데이타
154 25-13 RM= -OH RN= -OCH3 RP= -(CH2)3Ph m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.22(m, 5H), 6.73(m, 3H), 5.55(s, 1H) 5.04(t, 1H,J=4.96 Hz), 3.88(s, 3H), 3.83(m, 2H), 3.48(m, 4H), 3.88(t, 2H,J=6.80 Hz), 2.56(t, 2H,J=7.58 Hz), 2.51(t, 2H,J=7.45 Hz), 1.85(m, 4H); 질량 (EI) m/e 462 [M+]
155 25-14 RM= -OH RN= -OCH3 RP= -H m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.23(m, 5H), 6.74(m, 3H), 3.84(m, 5H) 3.61(m, 2H), 3.27(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.59(t, 2H,J=7.94 Hz), 2.83(m, 2H); 질량 (EI) m/e 344 [M+]
156 25-15 RM= -OH RN= -OCH3 RP= -CH3 m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.23(m, 5H), 6.70(m, 3H), 5.28(s, 2H) 3.86(m, 5H), 3.64(m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.92(t, 2H,J=6.69 Hz), 2.52(t, 2H,J=7.43 Hz), 1.84(m, 2H); 질량 (EI) m/e 358 [M+]
157 25-16 RM= -OH RN= -OCH3 RP= -C8H17 m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.28(m, 5H), 6.73(m, 3H), 5.50(s, 1H) 5.12(m, 1H), 3.91(m, 5H), 3.55(t, 2H,J=7.34 Hz), 2.93(m, 2H), 2.53(t, 2H,J=7.50 Hz), 1.87(m, 2H), 1.44(m, 2H), 1.25(m, 10H), 0.91(m, 3H); 질량 (EI) m/e 456 [M+]
158 25-17 RM= -OH RN= -OCH3 RP= - 이소부틸 m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.21(m, 5H), 6.70(m, 3H), 3.88(m, 5H) 5.59(m, 2H), 5.25(m, 2H), 3.11(m, 4H), 2.75(m, 1H), 2.56(m, 2H), 1.83(m, 2H), 0.86(m, 2H), 0.79(d, 6H) 질량 (EI) m/e 400 [M+]
159 25-18 RM= -OH RN= -OCH3 RP=-이소프로필 m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.26(m, 5H), 6.67(m, 3H), 5.53(s, m, 2H) 5.02(t, 1H), 3.85(m, 2H), 3.80(m, 2H) 3.09(t, 2H, J=8.28 Hz), 2.85(t, 2H,J=6.81 Hz), 2.45(t, 2H,J=6.95 Hz), 2.72(m, 2H), 1.09(d, 6H); 질량 (EI) m/e 386 [M+]
160 25-19 RM= -OH RN= -OCH3 RP=-사이클로헥실 m = 3` 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.23(m, 5H), 6.65(m, 3H), 5.50(s, 1H) 4.93(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.83(m, 2H), 3.13(t, 2H,J=7.8 Hz), 2.83(t, 2H,J=6.82 Hz), 2.42(t, 2H,J=7.07 Hz), 1.65(m, 9H), 1.18(m, 5H); 질량 (EI) m/e 426 [M+]
161 25-20 RM= -OH RN= -OCH3 RP= -CH(Ph)2 m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.64(s, 1H), 7.23(m, 15H), 6.52(m, 3H) 5.48(s, 1H), 5.25(t, 1H,J=5.00 Hz), 3.85(m, 5H), 3.33(t, 2H,J=8.30 Hz), 2.83(t, 2H,J=6.823 Hz), 2.07(t, 2H,J=4.49 Hz), 1.26(m, 2H); 질량 (EI) m/e 510 [M+]
Figure 112005047479190-pat00224
Figure 112005047479190-pat00225
Figure 112005047479190-pat00226
Figure 112005047479190-pat00227
Figure 112005047479190-pat00228
Figure 112005047479190-pat00229
Figure 112005047479190-pat00230
Figure 112005047479190-pat00231
실시예 화합물 번호 RM,RN,RP, m 스펙트럼 데이타
162 25-21 RM= -OH RN= -OCH3 RP= -p-t-부틸벤질 m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.17(m, 9H), 6.68(m, 3H), 5.49(s, 1H) 5.22(m, 1H), 4.71(s, 2H), 3.85(m, 5H), 3.61(m, 2H), 2.81(t, 2H,J=6.83 Hz), 2.50(t, 2H,J=7.44 Hz), 1.88(m, 2H), 1.31(s, 9H); 질량 (EI) m/e 490 [M+]
163 25-22 RM= -OH RN= -OH RP= - 이소프로필 m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.28(m, 5H), 6.73(m, 3H), 6.45(t, 2H,J=8.04 Hz) 3.80(m, 4H), 3.05(m, 4H), 2.88(m, 2H), 2.54(m, 1H), 2.39(t, 2H,J=6.83 Hz), 1.71(m, 4H), 1.11(d, 6H) 질량 (EI) m/e 372 [M+]
164 25-23 RM= -OCH3 RN= -OCH3 RP= - 이소프로필 m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.23(m, 5H), 6.69(m, 3H), 5.31(s, 1H) 3.85(m, 5H), 3.11(t, 2H,J=7.32), 2.85(t, 2H,J=6.71 Hz), 2.46(t, 2H,J=6.83 Hz), 1.75(m, 2H), 1.90(m, 1H), 1.09(d, 6H,J=3.32 Hz); 질량 (EI) m/e 400 [M+]
165 25-24 RM= -OH RN= -H RP= - 이소프로필 m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.14(m, 5H), 6.77(m, 4H), 3.77(m, 7H) 3.10(m, 2H), 2.88(m, 1H), 0.83(m, 10H); 질량 (EI) m/e 356 [M+]
166 25-25 RM= -H RN= - OCH3 RP= - 이소프로필 m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.23(m, 5H), 6.69(m, 3H), 5.32(m, 1H) 3.77(m, 5H), 3.11(t, 2H,J=7.07 Hz), 2.87(t, 2H,J=6.60 Hz), 2.49(t, 2H,J=7.20 Hz), 2.73(m, 2H), 1.91(m, 1H), 1.08(d, 6H,J=6.84 Hz); 질량 (EI) m/e 370 [M+]
167 25-26 RM= -H RN= -H RP= - 이소프로필 m = 3 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.21(m, 10H), 5.48(m, 1H), 5.038(m, 1H) 3.83(m, 2H), 3.11(t, 2H,J=8.30 Hz), 2.89(t, 2H,J=6.83 Hz), 2.54(t, 2H,J=7.19 Hz), 1.78(m, 2H), 1.11(d, 2H,J=6.81 Hz); 질량 (EI) m/e 340 [M+]
Figure 112005047479190-pat00232
Figure 112005047479190-pat00233
Figure 112005047479190-pat00234
Figure 112005047479190-pat00235
Figure 112005047479190-pat00236
Figure 112005047479190-pat00237
실시예 168 : N-(4-t-부틸벤질) 3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)프로피온아미드(26-3)의 제조
Figure 112005047479190-pat00238
제 1단계 : (3-플루오로-4-메탄설포닐아미노)신남산 메틸에스테르(26-1)의 제조
2-플루오로-4-요오도 메탄설포닐아미노벤젠 3-2(200mg)을 디메틸포름아마이드(16mL)에 녹인 후, 팔라듐아세테이트(7.2mg), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (20mg), 트리에틸아민 (200㎕) 및 메틸아크릴레이트 (550mg)을 넣고 60℃에서 하루 동안 교반하였다. 실온으로 냉각후에 디클로로메탄(40mL)으로 희석하고 물과 염산수용액으로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)하여 화합물 26-1 (214mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3 + CD3OD) : δ 7.62(d, 1H, J=16.3Hz), 7.55(t, 1H, J=8.3Hz), 7.46(dd, 1H, J=2.0, 11.7Hz), 7.41(dd, 1H, J=2.0, 8.3Hz), 6.50(d, 1H, J=15.8Hz), 3.77(s, 3H), 3.03(s, 3H)
제 2단계 : 메틸 3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)프로피오네이트(26-2)의 제조
제1단계의 방법에 따라 제조한 화합물 26-1(78mg)을 메탄올 (10mL)에 녹인 후, 촉매량의 10% 팔라듐/탄소를 가하고 수소 분위기 하에 상온에서 2시간 교반하 였다. 에테르로 희석하고 셀라이트 여과한 다음, 감압 농축하여 화합물 26-2(68mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.45(t, 1H, J=8.2Hz), 6.98(d, 2H), 6.46(s, 1H), 3.66(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.91(t, 2H, J=7.6Hz), 2.60(t, 2H, J=7.6Hz)
제 3단계 : N-(4-t-부틸벤질) 3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)프로피온아미드(26-3)의 제조
제2단계의 방법으로 합성한 화합물 26-2 (30mg)를 톨루엔(4mL)에 녹인 후, 4-t-부틸벤질아민 (150㎕)을 가하고 3시간동안 환류하였다. 감압농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산, 1:1)하여 화합물 26-3 (28mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.39(t, 1H, J=8.3Hz) 7.29(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.95(m, 2H), 6.33(s, 1H), 5.54(s, 1H), 4.31(d, 2H, J=5.6Hz), 2.93(s, 3H), 2.92(t, 2H, J=7.4Hz), 2.41(t, 2H, J=7.6Hz), 1.24(s, 9H)
실시예 169 : N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질) 4-t-부틸벤즈아미드(27)의 제조
Figure 112005047479190-pat00239
실시예 13의 방법으로 만든 염산염 3-4(100mg)을 디클로로메탄(6mL)에 녹인 후, 4-t-부틸벤조일클로라이드(85mg)과 트라이에틸아민(60㎕)을 가하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 감압농축하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)하여 화합물 27(110mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.72(d, 2H), 7.49(t, 1H, J=8.0Hz) 7.43(d, 2H), 7.13(m, 2H), 6.54(s, 1H), 4.59(d, 2H, J=5.9Hz), 2.93(s, 3H), 2.99(s, 3H), 1.31(s, 9H)
실시예 170: (3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)디티오카르밤산 4-t-부틸벤질 에스테르(28)의 제조
Figure 112005047479190-pat00240
실시예 13에서 제조한 화합물 3-4(15.4mg)을 디메틸포름아마이드 (1mL)에 녹인 다음, 테트라부틸암모늄요오다이드(67mg), 탄산세슘(I)(59mg), 이황화탄소(7㎕)를 넣고 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 4-t-부틸벤질브로마이드(34㎕)를 넣고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응종결 후 반응액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1:3의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 28 (12mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.43 (t, 1H, J=8.3Hz), 7.25-7.34 (m, 4H), 7.10-7.16 (t, 2H, J=8.3Hz), 4.88 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)
실시예 171: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로펜에틸)우레아(29)의 제조
Figure 112005047479190-pat00241
4-t-부틸벤질아민(3.2g)을 디클로로메탄(10mL)에 녹이고 트리에틸아민 (2.79mL)을 가하여 0℃로 유지한 다음, 디클로로메탄(5mL)에 녹인 트리포스겐 (1.98g)을 서서히 적가 하였다. 상온에서 5시간 교반한 후, 물(10mL)을 가하고 디클로로메탄으로 추출한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고 감압농축하였다. 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=20:1)로 분리하여 고체상의 4-t-부틸벤질이소시아네이트(880mg)을 얻었다. 얻어진 화합물 400mg과 3-플루오로펜에틸아민(290mg)을 디클로로메탄(20mL)에 녹이고 22시간동안 상온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 분리하여 고체상의 화합물 29(400mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.35-6.82(m, 8H), 4.91(s, 1H), 4.39(d, 2H, J=5.4Hz), 3.60-3.48(m, 2H), 2.79(t, 2H, J = 6.9Hz), 1.31(s,9H)
실시예 172: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(2-플루오로벤조일)티오우레아(30)의 제조
Figure 112005047479190-pat00242
티오시안산칼륨(KSCN)(240mg)을 아세톤(5mL)에 녹이고 약 50oC로 가열한 다음, 2-플루오로벤조일클로라이드(330mg)을 가하고 4시간동안 50oC에서 교반하였다. 생성된 염화칼륨을 여과한 후, 얻어진 용액에 4-t-부틸벤질아민(330mg)을 가하고 상온에서 24시간동안 교반하고 농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)로 분리하여 액체상의 화합물 30(156mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.18-8.11(m, 1H), 7.50-7.07(m, 8H), 7.02(brs, 1H), 4.70-4.65(m, 2H), 1.31(s,9H)
실시예 173 : N"-시아노-N-(4-t-부틸벤질)-N'-(2-피리딘일에틸)구아니딘(31-1)의 제조
Figure 112005047479190-pat00243
N-(4-t-부틸벤질) N'-시아노-S-메틸이소티오우레아(180mg)을 크실렌(10mL)에 녹인 다음, 2-(2-아미노에틸)피리딘(86mg)을 넣고 7시간동안 환류하고 감압농축한 후 컬럼크로마토그래피(아세톤:에틸아세테이트=1:1)로 분리하여 액체상의 화합물 31-1(70mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.01(brs, 1H), 7.62-7.56(m, 1H), 7.39-7.35(m, 2H), 7.26-7.20(m, 3H), 7.14-7.03(m, 2H), 6.42(brs, 1H), 4.34(d,2H, J=5.1Hz), 3.71-3.65(m, 2H), 3.03-2.98(m, 2H), 1.32(s, 9H)
실시예 174 ~ 실시예 178
실시예 174 ~ 실시예 178의 화합물들은 반응식 31에 나타난 바와 같으며, 실시예 173에서와 유사한 방법으로 합성하였고 그 물성과 스펙트럼을 아래의 표에 나타내었다.
Figure 112005047479190-pat00244
Figure 112005047479190-pat00245
Figure 112005047479190-pat00246
Figure 112005047479190-pat00247
Figure 112005047479190-pat00248
Figure 112005047479190-pat00249
실시예 179: N"-시아노-N-(4-t-부틸벤질)-N'-(2,6-디플루오로-3-메탄설포닐아미노벤질)구아니딘 (31-7)의 합성
Figure 112005047479190-pat00250
1-(4-t-부틸벤질)-3-(2,6-디플루오로-3-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(44mg)과 레드시아나마이드(30mg)에 에틸아세테이트(10mL)을 첨가하여 얻어진 혼합물을 18시간동안 환류시켰다. 감압농축하여 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 화합물 31-7 (35mg, 78%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.47(dt, J=5.7, 8.7Hz, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 7.21(d, J=8.4Hz, 2H), 6.90(t, J=8.7Hz, 1H), 6.67(bs, 1H), 6.28(bs, 1H), 6.16(bs, 1H), 4.78(d, J=5.4Hz, 2H), 4.55(d, J=4.2Hz, 2H), 3.00(s, 3H), 1.31(s, 9H)
실시예 180: N"-시아노-N-(4-t-부틸벤질)-N'-(2-플루오로-5-메탄설포닐아미노벤질)구아니딘 (31-8)의 합성
Figure 112005047479190-pat00251
실시예 179과 유사한 방법으로 화합물 31-8을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.34(d, J=8.1Hz, 2H), 7.28(dd, J=2.4, 6.0Hz, 1H), 7.20(d, J=8.1Hz, 2H), 7.18(m, 1H), 6.98(t, J=9.0Hz, 1H), 6.48(bs, 1H), 6.34(bs, 1H), 4.74(d, J=5.7Hz, 2H), 4.56(d, J=4.2Hz, 2H), 2.95(s, 3H), 1.29(s, 9H)
실시예 181: N"-시아노-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-N'-[1-(4-t-부틸벤질)]구아니딘(31-9)의 제조
Figure 112005047479190-pat00252
1-(4-t-부틸벤질)-3-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]티오우레아(0.2g)과 레드시안아미드(170mg)을 에틸아세테이트(20mL) 용액에 녹인 후 12시간 동안 환류시켰다. 반응종결 확인 후, 여과하여 노란색 고체를 제거하여 얻어진 잔사물을 감암 농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 분리하여 노란고체 화합물 31-9(174mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.38(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.15(m, 2H), 6.05(d, 1H, J=2.1Hz), 4.48(m, 2H), 3.86(m, 2H), 2.99(t, 2H, J=6.9Hz), 1.31(s, 9H)
실시예 182: 1-(4-클로로벤질)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티오우레아(32-2)의 제조
Figure 112005047479190-pat00253
제 1단계: 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민(32-1)의 제조
6-메톡시-1-테트라론(6-methoxy-1-tetralone)(881mg)과 하이드록실아민염산염(1.19g)을 메탄올(50mL)에 녹인 용액에, 피리딘(645mg)을 상온에서 천천히 첨가한 후 18시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 얻어진 잔사물을 에틸아세테이트(30mL)에 녹이고, 물(10mL x 2)과 황산구리 포화 수용액(10mL)으로 세척한 후에 황산마그네슘으로 건조, 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 옥심중간물질(886mg, 93%)을 얻었다.
얻어진 옥심(586mg)을 메탄올(50mL)에 녹이고 -30oC 로 냉각한 후 염화니켈(II)육수화물(1.46g)를 첨가하였다. 고체가 완전히 용해된 후에, 소듐보로하이드라 이드(1.16g)를 천천히 첨가하고 -30 oC 에서 30분간 교반하였다. 다시 상온에서 90분간 교반하고 감압농축하여 얻은 잔사물을 10% 염산(30mL)에 녹인 후, 1N 수산화나트륨 용액을 이용하여 천천히 염기화시켰다. 얻어진 용액을 에틸아세테이트(50mL x 3)로 추출하여 유기층을 모은 다음, 브라인으로 세척후에 황산마그네슘으로 건조, 감압농축 후, 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 32-2(385mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.31(d, J=8.7Hz, 1H), 6.75(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 6.61(d, J=2.4Hz, 1H), 3.94(t, J=5.4Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 2.75(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.73(bs, 2H), 1.70(m, 2H)
위와 같은 방법으로 유사화합물 32-3와 32-5를 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00254
실시예- 단계 화합물 번호 RR= 스펙트럼 데이타
183-1 32-3 5-OMe 1H NMR(CDCl3): δ 7.17(t,J=7.8Hz, 1H), 7.02(d,J=7.8Hz, 1H), 6.71(d,J=7.8Hz, 1H), 3.97(t,J=5.7Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.65(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.76(bs, 2H), 1.73(m, 2H).
184-1 32-5 7-OMe 1H NMR(CDCl3): δ 7.00(d,J=8.7Hz, 1H), 6.97(d,J = 3.0 Hz, 1H), 6.73(dd,J=8.7, 3.0Hz, 1H), 3.94(t,J=5.6Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 2.70(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.80(bs, 2H), 1.77(m, 2H).
제 2단계: 1-(4-클로로벤질)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌- 1-일)티오우레아(32-2)의 제조
제1단계의 방법에 따라 제조된 화합물 32-1(100mg)을 에틸아세테이트(4mL)에 녹인 후, 4-클로로벤질이소티오시아네이트(123mg)를 에틸아세테이트(2mL)에 녹인 용액을 첨가하고 상온에서 18시간동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 화합물 32-2(201mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ 7.62(d, J=7.5Hz, 1H), 7.52(bs, 1H), 7.23(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 6.92(bs, 1H), 6.55(d, J=8.7Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 5.30(bs, 1H), 4.50(bs, 2H), 3.53(s, 3H), 2.52(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.55(m, 3H)
위와 같은 방법으로 유사화합물 32-4,32-6 ~ 32-10를 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00255
실시예 화합물 번호 RR= RS= RT= 스펙트럼 데이타
183 32-4 RR= 5-OMe RT= Cl 1H NMR(DMSO-d6): δ 7.85(d,J=8.0Hz, 1H), 7.69(bs, 1H), 7.40(d,J=8.4Hz, 2H), 7.32(d,J=8.4Hz, 2H), 7.12(t,J=8.0Hz, 1H), 6.81(d,J=8.0Hz, 1H), 5.54(bs, 1H), 4.68(bs, 2H), 3.76(s, 3H), 2.56(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.73(m, 2H).
184 32-6 RR= 7-OMe RT= Cl 1H NMR(CDCl3): δ 7.29(d,J=8.7Hz, 2H), 7.22(d,J=8.7Hz, 2H), 6.99(d,J=9.0Hz, 1H), 6.74(m, 3H), 6.23(bs, 1H), 5.92(bs, 1H), 5.40(bs, 1H), 4.56(bs, 2H), 3.72(s, 3H), 2.67(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.77(m, 3H).
185 32-7 RR= 5-OMe RT=t-부틸 1H NMR(acetone-d6): δ 7.38(d,J=8.4Hz, 2H), 7.29(d,J=8.4Hz, 2H), 7.17(bs, 1H), 7.10(t,J=8.0Hz, 1H), 7.04(bs, 1H), 6.91(d,J=8.0Hz, 1H), 6.78(d,J=8.0Hz, 1H), 5.71(bs, 1H), 4.77(d,J=5.1Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 2.83(t,J=6.0Hz, 2H), 1.89(m, 1H), 1.80(m, 3H), 1.30(s, 9H).
186 32-8 RR= 6-OMe RT= t-부틸 1H NMR(acetone-d6): δ 7.38(d,J=8.4Hz, 2H), 7.29(d,J=8.4Hz, 2H), 7.21(d,J=8.4Hz, 1H), 7.14(bs, 1H), 7.05(bs, 1H), 6.51(dd,J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.62(d,J=2.4Hz, 1H), 5.65(bs, 1H), 4.76(d,J=5.4Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.81(m, 3H), 1.31(s, 9H).
187 32-9 RR= 7-OMe RT= t-부틸 1H NMR(acetone-d6): δ 7.37(d,J=8.4Hz, 2H), 7.30(d,J=8.4Hz, 2H), 7.20(bs, 1H), 7.11(bs, 1H), 6.98(d,J=8.4Hz, 1H), 6.92(d,J=2.7Hz, 1H), 6.73(dd,J=8.4, 2.7Hz, 1H), 5.71(bs, 1H), 4.77(d,J=4.8Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 2.67(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.81(m, 3H), 1.30(s, 9H).
188 32-10 RR=6-OMe RS=7-OMe RT= t-부틸 1H NMR(CDCl3): δ7.34(d,J=8.1Hz, 2H), 7.21(d,J=8.1Hz, 2H), 6.76(s, 1H), 6.50(d, 1H), 6.32(bs, 1H), 5.96(bs, 1H), 5.40(bs, 1H), 4.52(bs, 2H), 3.80(s, 3H), 3.75(s, 3H), 2.63(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.29(s, 9H).
Figure 112005047479190-pat00256
Figure 112005047479190-pat00257
Figure 112005047479190-pat00258
Figure 112005047479190-pat00259
Figure 112005047479190-pat00260
Figure 112005047479190-pat00261
실시예 189: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(5-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-티오우레아(32-11)의 제조
Figure 112005047479190-pat00262
실시예 183의 제1단계에서 제조된 화합물 32-3(570mg)을 48% 브롬산(10mL)에 녹인후, 그 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 브롬산이 제거된 잔사물(766mg, 97%)을 얻었다. 얻어진 잔사물(500mg)을 디메틸포름아마이드(5mL)에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 얻어진 혼합물에 5M 수산화나트륨(800㎕)을 첨가하고 15분간 교반하여 얻은 용액에, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(421mg)를 디메틸포름아마이드(5mL)에 녹인 용액을 천천히 첨가하고 상온에서 48시간동안 교반하였다. 이어, 얻어진 용액에 물(50mL)을 첨가하고 에테르로 추출 (50mL x 3)하였다. 추출한 유기층을 모아 1N 염산과 물, 포화염화나트륨수용액으로 세척후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축한 다음, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 화합물 32-11(550mg, 73%)를 얻었다.
1H NMR(acetone-d6): δ 7.38(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 7.15(bs, 1H), 7.03(bs, 1H), 6.95(t, J=7.8Hz, 1H), 6.81(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.69(d, J=7.8Hz, 1H), 5.70(bs, 1H), 4.77(d, J=5.1Hz, 2H), 2.63(t, J=6.0Hz, 2H), 2.00(m, 1H), 1.81(m, 3H), 1.30(s, 9H)
위와 같은 방법으로 유사화합물 32-12를 제조하였다.
Figure 112005047479190-pat00263
실시예 화합물 번호 RR= RT= 스펙트럼 데이타
190 32-12 RR= 7-OH RT= Cl 1H NMR(CD3OD): δ 7.32(s, 4H), 6.89(d,J=8.4Hz, 1H), 6.71(d,J=2.4Hz, 1H), 6.59(dd,J=8.4, 2.4Hz, 1H), 5.54(bs, 1H), 4.75(bs, 2H), 2.65(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.79(m, 3H).
Figure 112005047479190-pat00264
실시예 191: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-포르밀크로몬)티오우레아(33-2)의 합성
Figure 112005047479190-pat00265
2-아미노-3-포르밀크로몬 33-1(100mg)을 무수 테트라하이드로퓨란(15mL)에 녹여 교반하고, 0oC 에서 소듐하이드라이드(15mg)을 넣은 후 30분간 교반하였다. 여기에 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(130mg)을 넣은 후 6시간 교반하였다. 얼음물로 반응물을 중화시킨 후, 반응 용액을 감압 농축시켰다. 잔사물을 에틸아세테이트(30mL ×3)로 추출하여 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음, 여과액을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=3:2)로 분리하여 화합물 33-2(25mg, 10%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ8.75(s, 1H), 8.14(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.42(m, 6H), 5.73(s, 2H), 1.33(s, 9H)
실시예 192 : (4-t-부틸벤질)티오카르밤산-O-(3,5-디메틸피라졸-1-일메틸)에스터 (33-4)의 제조
Figure 112005047479190-pat00266
3,5-디메틸피라졸-1-메탄올 33-3(200mg) 및 소듐하이드라이드(42mg)을 무수 테트라하이드로퓨란(20mL)에 녹인 후 1시간 교반하였다. 여기에, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(330mg)을 넣은 후 12시간 상온에서 교반하였다. 감압 여과한 후에 용매를 제거하고 남은 잔사를 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산=1:2)로 분리하여 고체 화합물 33-4 (253mg, 48%) 을 얻었다.
1H NMR (300MHz, acetone-d6) δ 7.29(m, 4H), 7.09(m, 1H), 6.30(s, 2H), 4.68(d, 2H, J=2.85Hz), 2.33(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.30(s, 9H)
실시예 193: N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질) 3-(4-t-부틸페닐)프로피온아미드(34-5)의 제조
Figure 112005047479190-pat00267
제 1단계: 4-t-부틸신남산 에틸에스테르(34-2)의 제조
4-t-부틸벤즈알데히드(34-1) (69mg)을 아세토나이트릴(16mL)에 녹인 후에, 디이소프로필에틸아민 (84mg)과 트라이에틸 포스포노아세테이트 (117mg)을 넣고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 디클로로메탄(20mL)으로 희석하고 물과 염산수용액으로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:5)하여 화합물 34-2 (64mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.65(d, 1H, J=16.1Hz), 7.46~7.34 (m, 4H), 6.38(d, 1H, J=16.1Hz), 4.24(q, 2H, J=7.2Hz), 1.31(m, 12H)
제 2단계 : 에틸 3-(4-t-부틸페닐)프로피오네이트(34-3)의 제조
제1단계의 방법에 따라 제조한 화합물 34-2 (64mg)을 메탄올 (10mL)에 녹인 후, 촉매량의 10% 팔라듐/탄소를 가하고 수소 기체 분위기 하에 상온에서 2시간 교반하였다. 에테르로 희석하고 셀라이트 여과한 다음, 감압 농축하여 화합물 34-3 (60mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.28(d, 2H, J=8.0Hz), 7.11(d, 2H, J=8.0Hz), 4.11(q, 2H, J=7.1Hz), 2.90(t, 2H, J=7.6Hz), 2.59(t, 2H, J=7.6Hz), 1.29(s, 9H), 1.21(t, 3H, J=6.8Hz)
제 3단계 : N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질) 3-(4-t-부틸페닐)프로피온아미드(34-5)의 제조
제2단계의 방법에 따라 제조한 화합물 32-3 (60mg)을 50% 테트라하이드로퓨란 수용액 (10mL)에 녹이고 수산화리튬(24mg)을 넣었다. 실온에서 5시간동안 교반하여 가수분해한 후에 용매를 제거하고, 에틸아세테이트에 녹인 후에 추출하여 얻은 화합물 34-4(43mg, 81%)를 벤젠 (2mL)에 녹인 후에, 옥사릴클로라이드(100㎕)를 적가하고 2시간동안 환류하였다. 감압농축하여 얻은 반응혼합물과 상기의 실시예 13의 방법에서 제조한 염산염 3-4(67mg)을 디클로로메탄(6mL)용매에 가한 후, 트라이에틸아민(60㎕)을 첨가하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 감압농축하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 분리하여 화합물 34-5 (34mg, 38%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.40(t, 1H, J=8.2Hz) 7.23(d, 2H, J=8.3Hz), 7.06(d, 2H, J=8.3Hz), 6.90(m, 2H), 6.49(s, 1H), 5.68(s, 1H), 4.30(d, 2H, J=5.6Hz), 2.93(s, 3H), 2.89(t, 2H, J=7.6Hz), 2.47(t, 2H, J=7.4Hz ), 1.19(s, 9H)
실시예 194: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메틸아미노설포닐아미노벤질)티오우레아(35-2a)의 제조
Figure 112005047479190-pat00268
제 1단계: N-t-부틸옥시카르보닐-4-메틸아미노설포닐아미노벤질아민(35-1a)의 제조
소듐하이드라이드(18 mg)를 디메틸포름아마이드에 현탁시킨후 0℃로 유지한 상태에서, 디메틸포름아마이드에 녹인 N-t-부틸옥시카르보닐-p-아미노벤질아민(150 mg)과 메틸아미노설파모일클로라이드(97mg)을 가한후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압증발한후 에틸아세테이트(70 ml)로 희석하고, 포화중조수용액, 물, 포화식염수로 세척한후 감압증발하고 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 화합물 35-1a(170 mg, 79%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO) : δ7.27(d, 2H, J=8.5 Hz), 7.10(m, 2H), 4.18(s, 2H), 3.29(s, 3H), 1.43(s, 9H)
제 2단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메틸아미노설포닐아미노벤질)티오우레아 (35-2a)의 제조
제1단계의 방법에 따라 제조한 화합물 35-1a(170 mg)를 무수 디클로로메탄(4 mL)에 녹인후, 0℃에서 과량의 트리플루오로아세트산을 가한후 30분간 교반하였다. 그 후 반응액을 감압증발하여 과량의 트리플루오로아세트산을 제거한 후, 얻은 잔사를 무수 디클로로메탄(4mL)로 다시 녹이고, 트리에틸아민(98 ㎕), 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(144 mg)를 가한후 3시간동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 감압증발한후 에틸아세테이트(70 mL)로 희석하여, 물, 포화식염수로 세척한 후 감압증발하고 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 화합물 35-2a(157 mg, 69%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, MeOH-d5) : δ7.33(d, 2H, J=8.5 Hz), 7.17(m, 2H), 4.65(s, 4H), 2.55(s, 3H), 1.25(s, 9H)
질량 (FAB) m/e 421[M++1]
실시예 195: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-N,N-디메틸아미노설포닐아미노벤질)티오우레아 (35-2b)의 제조
Figure 112005047479190-pat00269
제 1단계: N-t-부틸옥시카르보닐-4-N,N-디메틸아미노설포닐아미노벤질아민 (35-1b)의 제조
실시예 194의 방법에 따라, 디메틸아미노설파모일클로라이드(266 ㎕)을 넣고 60℃에서 가온하여 화합물 35-1b (393 mg, 53%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.18(m, 8H), 4.16(s, 4H), 2.77(s, 3H), 1.45(s, 9H)
제 2단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-N,N-디메틸아미노설포닐아미노벤질)티오우레아 (35-2b)의 제조
실시예 194의 방법에 따라 화합물 35-2b (337 mg, 65%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.18(m, 8H), 4.56(s, 4H), 3.92(s, 3H), 1.27(s, 9H)
질량 (FAB) m/e 435[M++1]
실시예 196: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-아미노설포닐아미노벤질)티오우레아 (35-2c)의 제조
Figure 112005047479190-pat00270
제 1단계: N-t-부틸옥시카르보닐-4-N-(t-부틸옥시카르보닐아미노설포닐)아미노벤질아민(35-1c)의 제조
실시예 194의 방법에 따라, N-(t-부틸옥시카르보닐)-N-[4-(디메칠아자니움일라이딘)-1,4-디히드로피리딘-1-일설포닐]-아자나이드(464 mg)을 넣고 60℃에서 가온하여 화합물 35-1c(333 mg, 54%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO) : δ7.12(m, 4H), 4.06(d, 2H, J=5.9 Hz), 1.37(s, 9H), 1.33(s, 9H)
제 2단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-아미노설포닐아미노벤질)티오우레아 (35-2c)의 제조
실시예 194의 방법에 따라 화합물 35-2c(257 mg, 69%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO) : δ7.18(m, 8H), 4.58(s, 4H), 1.25(s, 9H)
질량 (FAB) m/e 407[M++1]
실시예 197: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노-3-니트로벤질)티오우레아 (35-5)의 제조
Figure 112005047479190-pat00271
제 1단계: 4-메탄설포닐아미노-3-니트로벤조니트릴(35-4)의 제조
무수 테트라히드로퓨란(6 ml)에 3-니트로-4-아미노벤조니트릴(150 mg)과 소디움 비스트라이메칠실릴아미드(2 ml)을 넣어 녹인후, 0℃에서 메탄설포산 무수물(191 mg)을 가하고 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압증발한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트(70 mL)로 희석한 다음, 묽은염산수용액, 포화중조수용액, 물, 포화식염수로 세척한후 감압증발하고 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 화합물 35-4(120 mg, 54%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, Pyridine-d5) : δ8.60(s, 1H), 8.17(d, 1H, J=8.76 Hz), 7.88(dd, 1H, J=1.95, 8.79 Hz), 3.48(s, 3H)
제 2단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노-3-니트로벤질)티오우레아 (35-5)의 제조
제1단계의 방법에 따라 제조한 화합물 35-4(90 mg)을 무수 테트라히드로퓨란에 녹인후, 보란(1M, 1.1 ml)을 가하여 6시간동안 교반하였다. 그후 감압증발하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트(50 ml)로 희석한 다음, 물, 포화식염수로 세척한 후 감압증발하여 아민을 얻었다. 얻은 아민을 정제과정없이 디클로로메탄 (2 ml)에 녹인후 0℃에서 트리에틸아민(57 ㎕), 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(8.4 mg)를 넣 고 3시간동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 감압증발한후 에틸아세테이트(70 ml)로 희석한 다음, 물, 포화식염수로 세척한 후 감압증발하고 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=30:1)로 정제하여 화합물 35-5(56 mg, 33%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ8.60(s, 1H), 8.17(d, 1H, J=8.76 Hz), 7.88(dd, 1H, J=1.95, 8.79 Hz), 7.40(m, 4H), 4.80(d, 2H, J=5.13 Hz), 4.55(s, 2H), 3.10(s, 3H), 1.27(s, 9H)
질량 (FAB) m/e 451[M++1]
실시예 198: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(1-(4-메탄설포닐페닐)에틸)티오우레아(36-4)의 제조
Figure 112005047479190-pat00272
제 1단계: 4-메탄설포닐아미노아세토페논(36-1)의 합성
4-아미노아세토페논(300mg)을 디클로로메탄에 녹이고 0℃에서 무수메탄설폰산(methanesulfonic anhydride)(2.44mmol)와 피리딘(53.85㎕)을 가했다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 TLC로 반응의 완결을 확인한 후 포화탄산수소나트륨용액으로 반응을 종결시켰다. 디클로로메탄으로 반응혼합물을 희석하고, 물과 포화염화나트 륨수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨하에서 건조한 다음, 감압 농축시켜 얻은 고체를 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 미색의 결정 293.2mg(61.95%)을 얻었다.
mp: 155.1-161.2℃;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.98(d, 2H, J=8.8Hz), 7.27(d, 2H, J=8.8 Hz), 3.11(d, 3H, J=1.6 Hz),2.59(d, 3H, J=1.6 Hz)
IR(KBr pellet, cm-1) : 3290.93, 3003.59, 2928.38, 1667.16, 1600.63, 1469.49, 1330.64, 1279.54, 1146.47
제 2단계: 4-메탄설포닐아미노아세토페논옥심(36-2)의 합성
4-메탄설포닐아미노아세토페논(36-1)(360.2mg)를 넣고 에탄올에 녹인 후, 최소량의 물에 녹인 하이드록실아민염산염(129.11mg)과 초산나트륨(249.40mg)을 가했다. 액이 맑아질 때까지 에탄올을 가한 뒤 20시간 동안 환류시켰으며, 액의 색이 투명한 노란색에서 투명한 무색으로 변했다. TLC로 반응의 완결을 확인한 후 에탄올을 제거하고 에틸아세테이트로 추출하여 물과 포화염화나트륨수용액으로 세척하고 무수황산나트륨하에서 건조한 다음 감압 농축시켜 얻은 고체를 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 미색의 결정 289.6mg(75.11%)을 얻었다.
mp: 181.5 - 182.1℃;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.60(d, 2H, J=7.2 Hz), 7.26(d, 2H, J=7.4 Hz), 2.96(s, 3H), 2.21(s, 3H).
IR(KBr pellet, cm-1) : 3495.35, 3255.25, 3023.84, 2926.38, 1605.45, 1323.89, 1155.15;
제 3단계: 1-(4-메탄설포닐아미노페닐)에틸아민(36-3)의 합성
4-메탄설포닐아미노아세토페논옥심(36-2)(279mg)를 넣고 메탄올을 가해 녹인 후, 팔라듐/탄소(55.8mg)를 가하고 수소 분위기 하에서 교반시켰다. TLC로 반응의 완결을 확인한 후 팔라듐/탄소를 여과하여 제거하고, 메탄올도 감압농축하여 제거함으로써, 투명한 노란색의 액체 251.1mg(95.89%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.28(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.15(d, 2H, J=8.8 Hz), 4.09(q, 1H, J=6.6 Hz), 2.95 (s, 3H), 1.35(d, 3H, J=6.4 Hz)
IR(NaCl neat, cm-1) : 3350.71, 3270.69, 3136.65, 3023.84, 2965.98, 1610.27, 1512.88, 1325.82, 1153.22;
4단계: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(1-(4-메탄설포닐페닐)에틸)티오우레아(36-4)의 제조
제3단계에서 합성한 화합물 36-3(56.3mg)을 디클로로메탄에 녹인 후, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트(64.7mg)을 넣고 상온에서 12시간 교반시킨 다음, TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 디클로로메탄을 감압하에서 증발시킨 후 컬럼크로마토그래피 (헥산: 에틸아세테이트 = 4 : 1)로 분리하여 백색의 고체 41.9mg(38.01%) 을 얻었다.
mp: 177.8-178.5℃
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 9.33(s, 1H), 7.28(m, 8H), 5.51(s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.08(q, 1H, J=4.8Hz), 2.93(s, 3H), 1.48(d, 3H, J=4.8Hz),1.31(s, 9H).
IR(KBr pellet, cm-1) : 3356.50, 3262.97, 3057.58, 3025.76, 2964.05, 2868.59, 1544.70, 1512.88, 1325.82
실시예 199: 1-(1-(4-메탄설포닐페닐)에틸)-3-펜에틸티오우레아(36-5)의 제조
Figure 112005047479190-pat00273
디클로로메탄에 녹인 화합물 36-3 (50mg)와 펜에틸이소티오시아네이트 (65.7mg)을 혼합한 다음, 상온에서 12시간 교반시킨 후 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 디클로로메탄을 증발시킨 후 컬럼크로마토그래피 (헥산: 에틸아세테이트 = 2 : 1)하여 백색의 고체 12.8mg (14.53%)을 얻었다.
mp : 190.8-192.1℃
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 9.63(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.19(m, 9H), 5.34(s, 1H), 3.56(s, 1H), 2.92(s, 2H), 2.74(t, 2H, J=6.6Hz), 2.47(s, 3H), 1.33(d, 3H, J=6.6Hz).IR(NaCl neat, cm-1) : 3365.17, 3229.22, 3020.94, 1731.76, 1523.49, 1374.03;
실시예 200: 1-(4-t-부틸벤질)-3-(1-(4-메탄설포닐페닐)에틸)-3-메틸티오우레아 (36-6)의 제조
Figure 112005047479190-pat00274
화합물 36-1(200mg)을 넣고 메탄올을 가해 녹인 후, 팔라듐/탄소(30.0mg)를 가하고 수소 분위기가 되도록 하였다. 메틸아민 2M 용액을 넣고 5일 동안 반응시켰다. TLC로 반응의 완결을 확인한 후 팔라듐/탄소를 여과하여 제거하고, 컬럼크로마토그래피((헥산: 에틸아세테이트 = 3:1)로 중성물질을 제거한 후, (디클로로메탄: 메탄올 = 10:1로))로 분리하여 노란색의 액체 70mg(32.70%)을 얻었다. 이렇게 얻은 화합물(70mg)을 디클로로메탄에 녹인후, 펜에틸이소티오시아네이트(75.5m)를 넣고 상온에서 4시간 동안 교반한 후 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 디클로로메탄으로 반응혼합물을 희석하고 물과 포화염화나트륨수용액으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 농축시켜 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 3 : 1)로 분리하여 무색의 액체 42.6mg(32%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.27(m, 8H), 6.90(q, 1H, J=7.2Hz), 5.53(s, 1H), 4.84(d, 2H, J=4.4Hz), 2.98(s, 3H), 2.66(s, 3H), 1.58(s, 1H), 1.52(d, 3H, J=7.2Hz), 1.29(s, 3H).
IR(NaCl neat, cm-1) : 3386.39, 3267.79, 2963.09, 1512.88, 1326.79;
실험예. 생물학적 효능 검색
(1) 45Ca 도입실험
1) 신생쥐의 척수후근신경절 분리 및 일차배양
생후 2일 이내의 SD 신생쥐를 5분 동안 얼음 속에 두어 저온마취 후, 70% 에탄올로 소독하고 해부경하에서 척수 전부위에서 DRG를 분리해내어 (Wood et al., 1988, J. Neurosci. 8, pp3208-3220), 1.2 g/ℓ 중탄산나트륨, 50 mg/ℓ 겐타마이신이 첨가된 DME/F12 배지중에 모았다. 200 U/ml 콜라게나아제, 2.5 mg/mL 트립신을 37℃에서 각 30분씩 DRG에 처리하였다. 10% 말혈청을 함유한 DME/F12 배지로 신경절을 두번 세척하고, 열처리한 파스테르 피펫에 여러번 통과시킨 후, 니텍스 40 멤브레인(Nitex 40 membrane)으로 여과해 단일세포 현탁액을 얻었다. 이를 원심분리후 세포배양용 배지에 세포농도가 일정수준이 되도록 조절해 재현탁시켰다. 세포배양용 배지로는, 말 혈청이 10% 함유된 DME/F12 배지와 C6-글리오마(C6-glioma)를 이 배지하에서 이틀동안 키운 배지 (C6-glioma-conditioned medium for 2 days on a confluent monolayer)를 1:1로 섞어 사용하였는데, NGF는 최종농도가 200 ng/ml가 되도록 첨가했다. 분열가능한 비신경세포를 죽이기 위해, 사이토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside) (Ara-C, 100 M)가 포함된 배지에서 이틀간 키운 후 Ara-C가 없는 배지로 교환하였다. 재현탁한 세포는 폴리-D-오르니틴(poly-D-ornithine)을 10 g/ml 농도로 코팅한 테라사키 플레이트(Terasaki plate)에 1500-1700 neurons/well의 밀도가 되게 깔았다.
2) 45Ca 도입 실험
2 내지 3일간 일차배양한 DRG 신경세포를 HEPES (10 mM, pH 7.4)-buffered Ca2+, Mg2+-free HBSS (H-HBSS)로 4회 세척해 평형이 이뤄지도록 하였다. 각 웰의 액을 제거하고, H-HBSS를 용매로 하여 시험물질과 캡사이신(최종농도 0.5 μM), 45Ca (최종농도 10 Ci/ml)를 섞어 조제한 시액을 가하고 실온에 10분간 두었다. 테라사키 플레이트를 H-HBSS로 6회 세척 후 오븐에서 건조시켰다. 각 웰에 10 ㎕의 0.3% SDS를 가해 45Ca을 용출시키고 2 ml의 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)을 가해 방사능을 측정함으로써 각 웰의 신경세포에 도입된 45Ca을 정량하였다. 시험물질의 바닐로이드 수용체에 대한 길항작용은 0.5 μM의 캡사이신의 효능을 최대 반응으로 해서 이를 저해하는 시험물질의 효력을 백분율로 계산하였고 결과는 IC50로 표시하였다(표 1a,1b,1c).
바닐로이드 수용체 효능제의 활성은 3μM 캡사이신의 효능을 최대 반응으로 해서 50%에 해당하는 45Ca을 유입시키는 시험물질의 농도를 EC50으로 표시하였다(표 1d).
(2) 채널 활성 검색
바닐로이드 수용체와 연결된 양이온 채널의 전기적 변화를 통한 시험 화합물의 길항제로서의 활성을 검색하였으며 실험방법은 문헌에 보고된 방법에 의하여(Oh et al., 1996, J. Neuroscience 16, pp1659-1667) 수행하였다 (표 1a, 1b, 1c).
칼슘 도입 및 패치클램프 실험 결과
실시예 칼슘도입실험(IC50) 패치클램프법(길항활성효력)
5 1.1
9 0.23
13 0.037 ++
15 1.2
17 0.0084 ++
18 0.72
19 0.0058 ++
30 1.5
32 0.031 +
33 0.11
36 1.1
44 0.11 +
51 0.7
NR: no response(무응답)
+: 캡사제핀 수준의 길항 능력
++: 갭사제핀 10배 수준의 길항 능력
칼슘도입 및 패치클램프 실험 결과
실시예 칼슘도입실험(IC50) 패치클램프법(길항활성효력)
60 1.14 +
61 0.25 +
62 0.06 +
64 0.35 +
65 0.019 +
66 0.25 +
67 0.5 +
68 0.063 +
69 0.77 +
70 0.58 +
73 1.2
83 1.1
90 0.42
96 0.59
+: 캡사제핀 수준의 길항 능력
칼슘도입 및 패치클램프 실험 결과
실시예 칼슘도입실험(IC50) 패치클램프법(길항활성효력)
134 0.81
152 0.95 +
153 0.38
161 0.46
178 0.11
193 0.21
194 0.31
196 0.15
캡사제핀 0.59 +
+: 갭사제핀 수준의 길항 효력
칼슘도입 실험 결과
실시예 칼슘도입실험(EC50)
6 14.6
24 8.2
41 7.0
46 2.6
82 2.8
(3) 진통실험: 페닐피퀴논 유도성 마우스 라이딩(writhing) 테스트
평균 체중 25 g의 웅성 ICR 생쥐를 12 시간 명암 주기로 조절된 환경에서 사육해 실험에 이용하였다. 화학적 자극제인 페닐피퀴논(phenyl-p-quinone, 4.5 mg/kg의 투여용량이 되게 5% 에탄올을 함유하는 생리식염수에 조제) 0.3 mL을 복강 주사로 투여하고 6분 후부터 6분간 복부 수축의 횟수를 측정하였다. 한 군에 10마리의 동물을 사용했으며, 약물은 에탄올/Tween-80/생리식염수(10/10/80)의 용매에 녹여 페닐피퀴논 투여 30분 전 0.2 mL 용량으로 복강 투여하였다. 생리식염수만 투여한 대조군에서의 동물의 뒤틀림 반응과 비교해 약물 투여군에서의 뒤틀림 횟수의 감소를 진통 효과의 지표로 활용했다. 진통효력은 % 저해도 식(% 저해도 = (C - T)/C × 100)을 활용해 계산했는데 C와 T는 각각 대조군과 약물처리군에서의 뒤틀림 횟수를 나타낸다 (표 2).
실험결과에 따르면 본 실험에 사용한 화합물의 진통활성이 매우 강력한 소염진통제인 인도메타신과 대등함을 알 수 있는데, 특히 바닐로이드 수용체 길항제가 이와 같이 강력한 진통효력을 나타낼 수 있다는 것을 밝인 것은 큰 의의가 있고, 바닐로이드 길항제의 진통제로서의 개발 가능성을 뚜렷이 제시해주는 실험결과로 볼 수 있다.
페닐피퀴논 라이딩(writhing) 진통실험 결과
실시예 용량(mg/kg) 진통효력(% 저해도)
5 10 53
13 10 82
17 10 98
44 3 92
52 10 94
73 10 88
83 10 85
96 10 58
104 10 95
107 10 44
153 1 57
161 1 73
인도메타신(Indomethacin) 3 94
4) 소염실험: 티피에이(TPA) 유도 마우스 귀 부종 테스트
실험군당 10 마리의 웅성 ICR 생쥐의(체중 25∼30 g) 오른쪽 귀에, 아세톤에 녹인 2.5 ㎍의 TPA 30 ㎕를 처리하고 15분후 아세톤 자체 또는 아세톤에 녹인 약물을 30 ㎕ 국소 적용하였다. 6시간후 동일한 방법과 용량의 약물을 처리하고 TPA 처리후 24시간째에 동물을 희생시키고 6 mm 직경의 펀치를 이용해 귀 조직을 잘라내었다. 0.1 mg 단위까지 측정 가능한 전자 저울로 귀 조직의 무게를 측정해 음성 대조군과 비교한 중량의 증가를 염증의 지표로 보았다. % 저해도 식(% 저해도 = (C - T)/C × 100)을 활용해 계산했는데 C와 T는 각각 TPA 처리군, TPA + 약물 처리군에서의 귀 무게의 증가를 나타낸다 (표 3).
본 실험에 의하면 바닐로이드 수용체 길항제는 매우 강력한 소염진통제인 인도메타신과 비교시 대등한 수준의 소염효력을 발휘함을 알 수 있다. 이는 바닐로이드 수용체의 신경성 염증에서의 작용과 관련해 이해될 수 있는데, 각종 염증성 질환 특히 신경성 염증질환에 대한 바닐로이드 수용체 길항제의 응용 가능성을 명확히 제시해준다고 볼 수 있다.
티피에이(TPA) 유도 마우스 귀 부종실험결과
실시예 용량(mg/ear) 소염효력(% 저해도)
13 1 74
17 1 80
33 1 66
44 1 83
73 1 77
107 1 75
인도메타신 1 74
(5) 궤양실험: 에탄올 유도 항위궤양 테스트
24시간 절식 시킨 웅성 SD 랫트(180-200 g) 5마리를 1군으로 하여 위손상을 유발시켰다. 약물을 1% 메틸셀룰로오스(methylcellulose)에 현탁시켜 10 ml/kg 경구투여하고 1시간 후에 99% 에탄올 1 ml를 경구투여하였다. 절식 절수 하에서 1시간 방치 후 경추탈골로 치사시켜 위를 적출하였다. 위의 대만부를 따라 절개하여 펼친 후에 위손상 정도를 아래의 궤양지표(ulcer index)에 의거하여 평가(scoring)하고 대조군 (1% 메틸셀룰로오스)과 비교하여 억제율(%)을 구하였다 (표 4). 억제율 (%) = [(대조군의 궤양지표 - 약물 투여군의 궤양지표)/ 대조군의 궤양지표] x 100
본 연구결과에 의하면 에탄올-유도 궤양 모델에서 대표적 항궤양제인 라니티딘이 효과를 발휘하지 못하는데 반해 바닐로이드 수용체 길항제는 유의한 항궤양활성을 나타냄을 볼 수 있다. 이는 바닐로이드 수용체 길항제의 항궤양활성에 대한 최초의 연구결과이며 바닐로이드 수용체 길항제의 항궤양제로의 개발가능성을 제시 해주고 있다.
평가(scoring) 궤양 지수(UI)
0 손상 없음
1 길이가 5mm 미만이고 폭이 가는 출혈 궤양이 하나
2 길이가 5mm 이상이고 폭이 가는 출혈 궤양이 하나
3 2등급의 궤양이 2개 이상
4 길이가 5mm 이상이고 폭이 2mm 이상인 출혈 궤양이 하나
5 4등급의 궤양이 2개또는 3개
6 4등급의 궤양이 4개 또는 5개
7 4등급의 궤양이 6개 이상
8 점막의 완전 손상
에탄올 유도 항위궤양 실험 결과
실시예 용량(mg/kg) 항궤양효력(% 저해도)
13 30 30
17 30 58
33 30 31
44 30 36
73 30 22
107 30 18
라니티딘(Ranitidine) 30 4
본 발명의 조성물은 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경변성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 천식과 만성폐색성 폐질환등 호흡기 이상, 피부, 눈, 점막의 자극, 발열, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환 또는 염증성 질환 등의 예방 및 치료에 유용하다.

Claims (5)

  1. 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure 112006082109460-pat00275
    화학식 1
    상기 식중,
    X는 S, O 또는 -NCN이고;
    Y는 단순한 화학결합을 의미하거나 NR3, O 또는 S이고;
    R1은
    Figure 112006082109460-pat00276
    ,
    피리딘일메틸 또는 피롤일메틸(식중, m은 1, 2, 3 또는 4이고, R4와 R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기, 탄소수 1 내지 5의 저급알콕시기, 메톡시알콕시, 벤질옥시, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 트리메틸아세톡시메틸, 또는 할로겐기이다.)이고;
    R2는 R8-(CH2)n-
    {식중, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R8은
    Figure 112006082109460-pat00277
    (상기 식중, R17, R18, R19, R20 및 R21은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, 상기에서 Y가 NH인 경우에 R19는 하이드록시기일 수 없으며, Y가 NH이고 R17이 니트로기인 경우에 R18, R19, R20 및 R21은 동시에 수소일 수 없다.)}이며;
    R3은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기, 비스페닐메틸, 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기로 치환되거나 비치환된 페닐알킬기이고;
    상기 R1, R2 및 R3에서 탄소수가 한정되지 않은 '알킬' 및 '알콕시'는 각각 탄소수가 1 내지 5개이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    X는 S, O 또는 NCN 이고;
    Y 는 NR3 또는 O이고;
    R1 은
    Figure 112006082109460-pat00278
    (식중, m은 1 또는 2이고, R4과 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 탄소수 1내지 5의 저급알콕시기, 메톡시알콕시, 벤질옥시, 아세톡시메틸, 트리메틸아세톡시메틸, 또는 할로겐기이다.)이고;
    R2 은 R8-(CH2)n-
    {식중, n은 0, 1, 2 또는 3이고; R8은
    Figure 112006082109460-pat00279
    (상기 식중, R17, R18, R19, R20 및 R21은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, 상기에서 Y가 NH인 경우에 R19는 하이드록시기일 수 없으며, Y가 NH이고 R17이 니트로기인 경우에 R18, R19, R20 및 R21은 동시에 수소일 수 없다.)}이며;
    R3은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 시클로헥실, 비스페닐메틸, 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기로 치환되거나 비치환된 페닐알킬기이고;
    상기 R1, R2 및 R3에서 탄소수가 한정되지 않은 '알킬' 및 '알콕시'는 각각 탄소수가 1 내지 5개인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  3. 제 2항에 있어서,
    X는 S, O 또는 NCN 이고;
    Y 는 NR3 또는 O이고;
    R1 은
    Figure 112006082109460-pat00280
    (식중, m은 1 또는 2이고, R4과 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, t-부틸기, 탄소수 1 내지 5의 저급알콕시기, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 벤질옥시, 아세톡시메틸, 트리메틸아세톡시메틸, 또는 할로겐기이다.)이고;
    R2 은 R8-(CH2)n-
    {식중, n은 1,2 또는 3이고; R8은
    Figure 112006082109460-pat00281
    (상기 식중, R17, R18, R19, R20 및 R21은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 메톡시, 메틸렌디옥시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, 상기에서 Y가 NH인 경우에 R19는 하이드록시기일 수 없으며, Y가 NH이고 R17이 니트로기인 경우에 R18, R19, R20 및 R21은 동시에 수소일 수 없다.)}이며;
    R3은 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로헥실, 비스페닐메틸, 벤질, 펜에틸, 또는 t-부틸기로 치환된 페닐알킬기이고;
    상기 R1, R2 및 R3에서 탄소수가 한정되지 않은 '알킬' 및 '알콕시'는 각각 탄소수가 1 내지 5개인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  4. 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이,
    1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-아미노-2,5-디플루오로벤질)티오우레아;
    1-(4-t-부틸벤질)-3-(2,5-디플루오로벤질)티오우레아;
    1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로펜에틸)티오우레아;
    1-벤질-1-(3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로필)-3-펜에틸티오우레아;
    1-(3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로필)-1-펜에틸-3-펜에틸티오우레아;
    또는
    1-비스페닐메틸-1-(3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로필)-3-펜에틸티오우레아인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  5. 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 활성 성분으로서 제 1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경성 피부질환, 위-십이지장궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환의 예방, 치료에 유효한 양으로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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