CZ296071B6 - Antiarytmické fenoxyalkylaminové deriváty - Google Patents

Abstract

Resení se týká fenoxyalkylaminových derivátu obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. a R.sup.2.n. nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu neboalkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku; R.sup.3.n., R.sup.4.n. a R.sup.5.n. nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku; R.sup.6.n. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu; R.sup.7 .n.znamená nitroskupinu nebo aminoskupinu, prípadne monosubstituovanou alkylovou skupinous 1 az 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 az 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 az 4 atomy uhlíku, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 az 4 atomy uhlíku neboalkylthiokarbamoylovou skupinou s 1 az 4 atomy uhlíku; jak n tak m znamenají 0 nebo 1; pod podmínkou, ze R.sup.2.n. je jiný nez atom vodíku, pokud R.sup.1.n. znamená atom vodíku, a jejich stereoizomeru nebo smesí stereoizomeru, kyselinových adicníchsolí a hydrátu, prekurzoru a metabolitu vsech techto sloucenin. Vynález se rovnez týká farmaceutických kompozic obsahujících výse uvedené slouceniny.Slouceniny vykazují hodnotný antiarytmický úcinek.

Description

Antiarytmické fenoxyalkylaminové deriváty

Oblast techniky

Vynález se týká nových, antiarytmicky účinných, fenoxyalkylaminových derivátů vykazujících dvojí účinek. Vynález se zejména týká nových fenoxyalkylaminových derivátů obecného vzorce I

(1) a jejich solí a stejně tak farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že srdeční arytmie představují jednu z nejvážnějších kardiovaskulárních poruch. Nejzávažnější z nich je ventrikulámí fibrilace srdce, která je nejčastější příčinou náhlého srdečního selhání, a pouze v USA vede každý rok přibližně ke 400 000 úmrtí. Vážné komplikace rovněž doprovázejí síňovou fibrilaci, která se vyskytuje téměř u jednoho milionu osob.

Nejrozšířenější léčebnou metodou je léčba pomocí medikamentů. Nicméně léčiva, která jsou v současné době dostupná, nelze zdaleka považovat za nejlepší řešení vzhledem k jejich vážným vedlejším účinkům, které podstatným způsobem omezují jejich použití. Z tohoto pohledu negativní výsledky dvou sérií veřejně přístupných klinických vyšetření [CAST I and CAST Π; The CAST Investigators, N. Engl. J. Med. 321, 406 (1989) a tamtéž 327, 227 (1992)] ukazují, že některá antiarytmická činidla, tzv. třídy IC s pomalou kinetikou regenerace, která inhibují maximální rychlost repolarizace akčního potenciálu srdce, tj. sodný kanál, snižují šanci pacientů zotavujících se ze srdečního infarktu na přežití [současnou klasifikaci antiarytmik lze například nalézt v A. O. Grandt, Jr. a N. C. Durham: Am. Heart J. 123, 1130 (1992)]. Tyto nežádoucí výsledky lze spojovat s proarytmickým (tj. arytmii vyvolávajícím) účinkem a negativně izotropním (tj. zeslabujícím výkon srdce) účinkem antiarytmických činidel třídy IC. Později se ukázalo, že podobně jako tato činidla, nejsou ani antiarytmická činidla třídy III, kterým byla věnována zvýšená pozornost na počátku 90. let [která prodlužují trvání akčního potenciálu a tedy účinnou refrakční periodu (zkráceně ERP)], prosté nebezpečných vedlejších účinků; a klinické testy prováděné s dsotalolem (chemické označení d-N[4-[l-hydroxy-2-(l-methylethylamino)ethyl]fenyl]methansulfonamid-hydrochlorid) jako prototypem třídy III, byly u ošetřované skupiny přerušeny z důvodu rostoucí úmrtnosti, kterou bylo možno přičíst proaiytmickému účinku [viz například P. Mátyus, A. Varró, J. Gy. Papp a kol.: Med. Res. Rev. 17, 427 (1997)]. Použití dvou dalších podskupin (IA a IB) třídy I činidel blokujících sodný kanálek je spojeno s vážným nebezpečím nebo omezením (zejména v případě antiarytmických činidel spadajících do třídy IV a IA).

Z výše uvedeného vyplývá, že v současnosti existuje vysoká poptávka po novém typu bezpečného ale současně dostatečně účinného antiarytmického činidla. Cílem vynálezu je vyvinout účinnou látku, resp. kompozice, která by splňovala tyto požadavky.

-1 CZ 296071 B6

Celá řada fenoxyalkylaminových derivátů je známá z literatury. Nicméně tyto deriváty se jak svou chemickou strukturou, tak biologickým účinkem odlišují od sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.

Následuje shrnutí pouze těch odkazů, které popisují látky, jejichž struktura nejblíže odpovídá struktuře sloučenin podle vynálezu.

EP 245 997 se týká antiarytmicky účinných bis(aralkyl)aminů a fenoxyalkylaminových derivátů, z nichž část rovněž vykazuje pozitivně inotropní účinek. Podle autorů jsou tyto sloučeniny selektivními antiarytmicky třídy III. Jako nejúčinnější se ukázal derivát obecného vzorce VI ch₃so₂nh

nhso₂ch₃ (VI)/ obsahující v polohách 4 obou fenylových kruhů methansulfonamidovou skupinu.

Publikovaná japonská patentová přihláška č. 06 107 614 popisuje sloučeniny, které nespadají do rozsahu vynálezu a které lze charakterizovat obecným vzorcem I, ve kterém R¹, R² a R³ znamenají atom vodíku; jak n tak m znamenají 0 nebo jedno žních znamená 1; R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, formylovou skupinu nebo alkylthiokarbamoylovou skupinu; a R⁷ znamená aminoskupinu substituovanou p-chlorobenzensulfonylovou skupinou, 2,4,6-triizopropylbenzensulfonylovou skupinou, 8-chinolinsulfonylovou skupinou, 1-naftoylovou skupinou nebo 2-pyridinkarbonylovou skupinou. Z popisuje těchto sloučenin vyplývají protivředové účinky.

V patentové přihlášce US 4 044 150 je popsán 4'-[l-hydroxy-2-[(l-fenoxyethyl)amino]ethyl]methansulfonanilid obecného vzorce VII

O-(CH₂)2NH-CH₂—CH

OH I

NHSO₂CH_a (VII) a jeho soli, které mají chemickou strukturu velmi podobnou struktuře sloučenin podle vynálezu. Podle autorů tohoto vynálezu jsou tyto látky jako činidla blokující β-adrenergový receptor a jako činidla, která lze použít jako antihypertenziva.

Fenoxyalkylaminové deriváty, které mají chemické struktury podobné strukturám sloučenin podle vynálezu, ve kterých může být fenoxyskupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem vodíku, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, zatímco fenylová skupina (fenylové skupiny) na druhém konci alkylaminoalkylového řetězce může být disubstituována nebo trisubstituována para-hydroxylovou skupinou nebo aminoskupinou a/nebo metahalogenem (halogeny) a stejně tak trifluoromethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou (skupinami) jsou rovněž známy z patentové přihlášky GB 2 088 873. Podle autorů působí tyto sloučeniny na srdce a krevní oběh, a konkrétněji vykazují antihypertenzní, antiarytmické a/nebo kardiotonické účinky. Nicméně biologické údaje, uvedené v popisu, potvrzují pouze kladně inotropní účinnost těchto sloučenin.

Jako zajímavost lze na závěr uvést, že sloučeniny analogické s látkami obecného vzorce I podle vynálezu, jejichž fenoxyskupina je substituovaná acylaminoskupinou a fenylová skupina na druhém konci alkylaminoalkylového řetězce je substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy

-2ityyj uhlíku nebo aloxyskupinou a/nebo atomem vodíku (které tedy obsahují substituční inverzi na sloučeniny podle vynálezu), vykazují protinádorové účinky (EP 494623).

V průběhu testů se překvapivě zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují silný antiarytmický účinek a nemají žádné nežádoucí vedlejší účinky. Kombinovaný mechanizmus působení těchto látek přináší příznivější výsledky, pokud jde o antiarytmický účinek, a zasahuje do širšího spektra než účinek jednotlivých složek typu IB a III. Současně se ukázalo, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I nevykazují vážné nežádoucí účinky, které jsou charakteristické pro sloučeniny třídy I a III.

Tyto příznivé farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I jsou z pohledu dat, uváděných v literatuře, velkým překvapením. Konkrétně, pokud jde o požadavky na chemickou strukturu antiarytmik třídy IB a III, existuje stanovisko, že antiarytmický účinek třídy IB je charakteristický pro ortho-disubstituované fenoxyalkylamino (nebo izosterické) systémy obsahující krátký alkylový řetězec a aminosubstituent s malými sterickými nároky (například tocainide, lidocaine); zatímco sloučeniny vykazují silný účinek třídy III, jsou charakteristické strukturou obsahující dvě fenylové skupiny vzájemně spojené relativně dlouhým řetězcem, ve kterém jsou obě fenylové skupiny uspořádány v para-poloze, tj. představují symetricky situované substituenty poskytující elektrony [podrobnější analýzu závislostí struktury a účinku lze nalézt například v: P. Mátyus, A. Varró, J. Gy. Papp a kol.: Med. Res. Rev. 17, 427 (1997)].

Takže i pro odborníka v daném oboru je překvapením, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, které jsou strukturně zcela odlišné od typických představitelů antiarytmik jak třídy IB tak třídy III, vykazují významný antiarytmický účinek spojovaný s účinky jak typu IB tak III a současně jsou prosté proarytmických nebo negativně inotropních účinků.

Z literatury je známo, že pro farmaceutickou chemii jsou velmi důležité sloučeniny s dvojím účinkem [viz například: „The Practice of Medicinal Chemistry“ str. 216 až 293, Ed. C. G. Wermuth, Academie Press, London (1996)]. V tomto případě je kombinace dvou výše zmíněných antiarytmických mechanizmů účinku dokonce výhodnější než obvyklý mechanizmus, protože poskytuje kvalitativně nové extrémně příznivé vlastnosti; konkrétně v důsledku současné přítomnosti obou složek účinku nevykazují sloučeniny obecného vzorce I proarytmické ani negativně inotropní účinky. Na druhé straně je tato kombinace účinků poskytovaných jednou a toutéž molekulou, z pohledu farmakokineze a rovněž bezpečnosti léčiv, výhodnější, než kombinace obou individuálních molekul.

Pokud se rovněž vezme v úvahu nízká toxicita sloučenin obecného vzorce I, lze tyto sloučeniny považovat za bezpečné antiarytmické látky nového typu s širokým spektrem účinku.

Podstata vynálezu

Vynález se tedy týká fenoxyalkylaminových derivátů obecného vzorce I

R³ R^s

O—CHx-CH—(CH)jf(CH^N (CH₂) L L

R R

R⁷ (i)

-3CZ 296071 B6 ve kterém

R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R³, R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu;

R⁷ znamená nitroskupinu nebo aminoskupinu, případně monosubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthiokarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

jak n tak m znamenají 0 nebo 1;

pod podmínkou, že R² je jiný než atom vodíku, pokud R¹ znamená atom vodíku, a jejich stereoizomerů nebo směsí stereoizomerů, kyselinových adičních solí a hydrátů.

U sloučenin podle vynálezu mohou být alkylové skupiny přímý nebo větvený uhlíkový řetězec; a halogenem může být brom, chlor nebo fluor.

Z výše uvedeného vyplývá, že R¹ a R² mohou v obecném vzorci I nezávisle znamenat methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu nebo butylovou skupinu a dále atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu. V případě, kdy jeden z R^! a R² znamená atom vodíku by měl mít druhý substituent odlišný význam. Substituovanou fenoxyskupinou v obecném vzorci I může tedy být například 2,3-dimethylfenoxyskupina, 2,4-dimethylfenoxyskupina, 2,5-dimethylfenoxyskupina, 2,6-dimethylfenoxyskupina, 2,6-diethylfenoxyskupina, 2,6-dimethylfenoxyskupina, 2,6-diethylfenoxyskupina, 2-ethyl-6-methylfenoxyskupina, 2-bromo-6-methylfenoxyskupina, 2,6-dibromofenoxyskupina, 2-bromo-4-chlorofenoxyskupina, 2-methylfenoxyskupina, 2-ethylfenoxyskupina, 2-izopropylfenoxyskupina, 2-chlorofenoxyskupina, 2-bromofenoxyskupina nebo 2-fluorofenoxyskupina.

R³, R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu nebo butylovou skupinu; a dále R⁶ může rovněž znamenat benzylovou skupinu; a R⁷ může znamenat například nitroskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, propylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu, butylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, propionylaminoskupinu, izopropionylaminoskupinu, butanoylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, methansulfonamidoskupinu, ethansulfonamidoskupinu, n-propansulfonamidoskupinu, izopropylsulfonamidoskupinu, butansulfonamidoskupinu, methylureidoskupinu, ethylureidoskupinu, n-propylureidoskupinu, izopropylureidoskupinu, methylthioureidoskupinu nebo ethylthioureidoskupinu.

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je skupina reprezentovaná sloučeninami, ve kterých R¹ znamená alkylovou skupinu, R² až R⁷ a n mají výše definované významy a m znamená 0.

Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jak R¹ tak R² znamená 2,6-dialkylovou skupinu, R³ a/nebo R⁶ znamenají alkylovou skupinu, R⁷ a n mají definované významy a m znamená 0.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu lze připravit za použití několika o sobě známých způsobů.

a) Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R² znamenají alkylovou skupinu nebo atom halogenu nebo jeden z nich znamená atom vodíku, R³, R⁴, R⁵, R⁶, n a m mají výše definované významy a R⁷ znamená nitroskupinu, se například sloučenina obecného vzorce II

(Π) ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n a m mají výše definované významy, uvede do reakce se

4-nitrofenethylbromidem. Tuto reakci lze provádět za zahřívání a absence rozpouštědla nebo v různých rozpouštědlech, například v izopropanolu, butanolu nebo acetonitrilu.

Část aminosloučenin obecného vzorce II, použitých jako výchozí materiál, je známá z literatury (např. BE 626 725; US 3 659 019).

Sloučeniny obecného vzorce II, které nebyly v literatuře doposud popsány, lze připravit známými způsoby. Jako výchozí materiál pro přípravu nových sloučenin obecného vzorce II lze použít 15 sloučeniny obecného vzorce V

O-CHjCH-fCH^CHhňOH

(V) které jsou popsány v příkladové části.

b) Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R² znamenají alkylovou skupinu nebo jeden z nich znamená atom vodíku, R³, R⁴, R⁵, R⁶, n a m mají výše definované významy a R⁷ znamená aminoskupinu, se například sloučenina obecného vzorce I, ve kterém mají R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n a m výše definované významy a R⁷ znamená nitroskupinu, redukuje o sobě známým způsobem. K této redukci lze použít katalytickou hydrogenaci nebo katalytickou přenosovou hydrogenaci nebo jiný, z literatury známý, způsob.

c) Přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R² znamená alkylovou skupinu nebo jeden z nich znamená atom vodíku, R³, R⁴, R⁵, n a m mají výše definovaný význam, R⁶ znamená alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a R⁷ znamená alkylsulfonamidoskupinu, benzamidoskupinu, alkyl(thio)ureidoskupinu nebo alifatickou alkylkarbonylaminoskupinu (například 30 acetylaminoskupinu), lze dosáhnout například reakcí sloučenin obecného vzorce I, ve kterém mají R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n a m výše definované významy a R⁷ znamená aminoskupinu, s reakčním činidlem vhodným pro zavedení sulfonylové skupiny nebo s acylačními reakčními činidly v různých rozpouštědlech.

Podle výhodného provedení výše popsaného způsobu c) se uvedou sloučeniny, ve kterých R⁷ znamená alkylsulfonamidoskupinu, benzamidoskupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu, do reakce s kyselinou vážícím reakčním činidlem (např. tri-ethylaminem). Tato reakce se provádí při pokojové teplotě nebo, pokud je to nezbytné, za chlazení nebo ohřívání reakční směsi.

-5 CZ 296071 B6

Podle dalšího výhodného provedení výše popsaného způsobu c) se sloučeniny, ve kterých R⁷ znamená alkyl(thio)ureidoskupinu nechají zreagovat v dioxanu bez přítomnosti kyselinu vážícího činidla, a to za pokojové teploty nebo za ohřívání.

d) Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R² znamenají alkylovou skupinu nebo jeden z nich znamená atom vodíku, R³, R⁴, R⁵, n a m mají výše definovaný významy, R⁶ znamená alkylovou skupinu a R⁷ znamená alkylaminoskupinu, se například sloučenina obecného vzorce I, ve kterém mají R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n a m výše definované významy a R⁷ znamená alkylkarbonylaminoskupinu, může redukovat o sobě známým způsobem.

Podle výhodného provedení způsobu d) se tato reakce provádí za použití aluminiumlihtiumhydridu při teplotě varu tetrahydrofuranu.

e) Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R² znamenají alkylovou skupinu, atom halogenu nebo jeden z nich znamená atom vodíku, R³, R⁴, R⁵, n a m mají výše definované významy, R⁶ znamená alkylovou skupinu, atom vodíku nebo benzylovou skupinu a R⁷ znamená methansulfonamidoskupinu, se například sloučenina obecného vzorce III

ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, n a m mají výše definované významy, zredukuje o sobě známým způsobem.

Podle výhodného provedení způsobu e) se tato redukce provádí za použití aluminiumlithiumhydridu v tetrahydrofuranu při teplotě odpovídající teplotě varu tetrahydrofuranu.

Sloučeniny obecného vzorce III, použité ve způsobu e), lze připravit například uvedením aminů obecného vzorce Π do reakce s kyselinou (methansulfonamido)fenyloctovou.

Podle vhodného provedení výše uvedeného způsobu použitého při přípravě sloučenin obecného vzorce ΙΠ se reakce provádí v Ν,Ν-dimethylformamidu, v přítomnosti 4-methylmorfolinu, izobutylchloroformiátu a triethylaminu při teplotě -10 °C a později 0 °C nebo v tetrahydrofuranu, v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu.

f) Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R² znamenají alkylovou skupinu, atom halogenu nebo jeden z nich znamená atom vodíku, R³, R⁴, R⁵, R⁶, n a m mají výše definované významy a R⁷ znamená methansulfonamidoskupinu, se například sloučenina obecného vzorce Π, ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n a m mají výše definované významy, uvede do reakce s N[4—(2-bromoethyl)fenyl]-methansulfonamidem.

Podle výhodného provedení způsobu f) se tato reakce provádí za absence jakéhokoliv rozpouštědla a za zahřívání.

Soli sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu lze přímo připravit při reakci vedoucí k přípravě těchto sloučenin nebo, pokud se sloučeniny obecného vzorce I izolují ve své bazické formě, lze soli připravit v methanolu, ethanolu, izopropanolu, ethyletheru, ethylacetátu nebo v jejich směsi, a následným přidáním do roztoku vhodné kyseliny rozpuštěné ve vhodném rozpouštědle. Soli lze přímo izolovat filtrací nebo případně vysrážením po přidání vhodného rozpouštědla, nebo úplným nebo částečným odpařením rozpouštědla.

-6LZ. ÍVOU/1 BO

Často se stává, že soli sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu obsahují kyselinovou složku v nestechiometrickém poměru a/nebo krystalizují ve formě hydrátu. Do rozsahu vynálezu spadají i tyto krystalické formy.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou rovněž případně obsahovat asymetrické atomy uhlíku a tyto sloučeniny se tedy mohou vyskytovat v opticky aktivních a racemických modifikacích. Opticky čisté sloučeniny lze připravit z opticky čistých prekurzorů jako výchozích materiálů nebo lze racemický finální produkt rozdělit. V tomto druhém případě lze optické izomeiy izolovat tak, že se racemická sloučenina, například v methanolu, ethanolu, ethylacetátu, acetonu nebo dalším rozpouštědle, ošetří opticky aktivní kyselinou, například 0,5 až 2,0 molárním množstvím kyseliny (vypočteno pro sloučeninu obecného vzorce I), například kyseliny Dvinné, kyseliny O,O-dibenzoyl-L-vinné, Ν,Ν-dimethylnonoamidu kyseliny O,O-dibenzoyl-Dvinné, kyseliny L-thoazolidin-4-karboxylové nebo další běžné opticky aktivní kyseliny, za vzniku soli diastereomeru jednoho optického izomeru v bezprostředně čistém stavu nebo případně po několika rekrystalizacích (v závislosti na použití kyselině); a další izomer se získá zpracováním matečných louhů v bazické formě nebo ve formě jejich solí (což závisí na množství použité kyseliny), které se v případě nutnosti dále čistí.

Potom lze v případě nutnosti z takto získaných a izolovaných solí získat opticky aktivní báze reakcí kyselinové adiční soli s terapeuticky přijatelnou kyselinou.

Jak již bylo zmíněno výše, sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují významné antiarytmické účinky.

V následující části budou diskutovány farmakologické výsledky, které prozrazují elektrofyziologické účinky sloučenin obecného vzorce I na srdce, které jsou charakteristické pro sloučeniny třídy IB a III, a absenci negativně inotropního účinku a indukce arytmie, tj. proarytmického účinku, které jsou pro sloučeniny třídy IB a III rovněž charakteristické. Na závěr bude na třech modelech arytmie demonstrováno in vivo antiarytmické působení sloučenin obecného vzorce I.

Mimobuněčná elektrofyziologická měření

Použitá metoda v podstatě odpovídá metodě, kterou popsal Varró a kol.. [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 292, 157-165 (1988)].

Ze srdce psů smíšené rasy (z nichž každý vážil 5 až 10 kg) se vypreparovaly pravé ventrikulámí trabekuly. Přežívající kousky srdce se umístily do lázně pro orgány (37 °C) obsahující modifikované Tyrodeovo živné médium a excitovaly se budovou stimulující při bazální frekvenci 1 Hz. Na povrch preparátu se umístily mimobuněčné bipolámí platinové elektrody, které zaznamenávaly propagaci povrchových potenciálů a tak určovaly dobu přenosu impulzů, resp. rychlost přenosu impulzů, a umožnily účinnou refrakční periodu (ERP). V průběhu experimentu se frekvence stimulace dočasně změnila z 0,5 Hz až na 3 Hz. Po naředění zásobního roztoku podle požadované finální koncentrace se testované sloučeniny přidaly přímo do lázně pro orgány. Účinky sloučenin se pozorovaly po uplynutí 30 až 40minutové inkubační periody.

Výsledky mimobuněčných in vitro elektrofyziologických měření srdce jsou znázorněny v tabulce 1.

-7CZ 296071 B6

Tabulka 1

Zjištěné účinky sloučenin na přenos impulzu a účinnou refrakční periodu (ERP) na izolované pravé ventrikulámí trabekule srdce psa

Příklad		Prodloužení (%) doby přenosu impulzu	Prodloužení (%) ERP
(10 μΜ)	N	1 Hz	3 Hz	1 Hz	3 Hz
9 (2 μΜ)	12	+38,013,5	+51,314,9	+31,812,5	+39,4+5,0
15	16	+42,017,5	+73,8+8,3	+22,8+1,3	+31,3+1,6
15 (2 μΜ)	8	+11,1+2,2	+13,412,8	+11,611,2	+13,6+2,9
16	12	+26,9+3,1	+39,713,1	+10,710,7	+14,3+1,7
17	12	+32,5±6,0	+35,115,9	+12,110,9	+17,1+2,1
18	12	+18,5+2,4	+21,714,0	+9,9+0,8	+14,011,3
20	12	+20,312,7	+24,5+3,5	+8,410,3	+12,610,6
22	12	+22,614,1	+28,3+5,3	+12,3+1,3	+18,111,8
23	12	+25,013,9	+25,014,2	+10,8+1,1	+14,911,4
24	12	+69,0111,9	+82,9+11,0	+13,811,7	+18,411,2
25	12	+18,8+2,0	+18,8+3,1	+11,7+1,2	+17,0+1,3
Mexiletine (10 μΜ)	6	+3,911, 8	+18,812,5	-1,911,7	+8,915,4
d-Sotalol (30 μΜ)	8	-4,515,1	-3,714,7	+12,412,3	+7,112,7

N: Celkový počet zvířat ve skupině.

Z testovaných sloučenin to byly sloučeniny z příkladu 9, 15, 16, 17 a 24, které podstatným ío způsobem prodloužily dobu přenosu impulzu na frekvenci závislým způsobem, tj. zpomalily přenos impulzu a současně prodloužily účinnou refrakční periodu (ERP). Mexiletine (chemické označení 2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethylamin-hydrochlorid), použitý jako referenční látka, vykazoval účinek zejména na přenos impulzu, zatímco d-sotalol měl velký vliv pouze na ERP.

Techniky intracelulámí elektrody

Použitý způsob je v podstatě shodný se způsobem, který popsal Papp a kol. [J. Cardiovascular Pharmacol. Ther. 1, 287-296 (1996)].

Ze srdce psů smíšené rasy (z nichž každý vážil 5 až 10 kg) se vypreparoval pravý ventrikulámí papilámí sval a Purkyněho vlákna. Přežívající kousky srdce se umístily do lázně pro orgány (37 °C), obsahující modifikované Tyrodeovo živné médium a excitovaly se bodovou stimulací při bazální frekvenci 1 Hz. V průběhu experimentu se frekvence stimulace měnila v širokém roz25 mezí, pomocí počítačem řízeného stimulátoru. Intracelulámí akční potenciály se zaznamenávaly pomocí skleněných kapilárních mikroelektrod naplněných 3N roztokem chloridu draselného

-8i7UV / 1 DU (standardní intracelulámí mikroelektrodové techniky). Zbývající potenciál (RP), amplituda akčního potenciálu (APA) a rovněž doba trvání akčního potenciálu (APD) se měřily pomoci kompatibilního počítače IBM 386 a vlastními silami vyvinutého softwaru. Po naředění zásobních roztoků podle požadovaných konečných koncentrací se testované sloučeniny přidaly přímo do orgánové 5 lázně. Účinky sloučenin se pozorovaly po uplynutí 30 až 40minutové inkubační doby.

Výsledky intracelulámích elektrofyziologických měření prováděných na srdečním papilámím svalu jsou shrnuty v tabulce 2. Z testovaných sloučenin vykazovaly sloučenin z příkladu 9, 14, 15, 16, 17, 22, 26 a 27 inhibici podobnou mexiletinu, která může být charakterizována poío mocí relativně vysokého stupně rychlé regenerační kinetiky a současným prodloužením doby trvání akčního potenciálu (APD) (účinek podobný účinkům produktu dofetilide, jehož chemický název je N-[4-[2-[N-methyl-N-[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamid). Mezi účinky sloučeniny z příkladu 15 a jejích enantiomerů (příklady 16 a 17) nebyly u tohoto experimentu pozorovány žádné podstatnější rozdíly.

-9CZ 296071 B6

Tabulka 2

Účinky sloučenin při -testu sledujícím parametry akčního potenciálu pravého ventrikulárniho papilámlho svalu psů

i

V/s

r4 kO O

CA 04 O

0,35

i

cn cn K O

04 iT> K. o

00 m K, O

0

in

co

m

co

.μ

fi3

M3

r-4

1

un

1

on

04

Q H

>

r*4

cn

Ch

r-

Γ)

g *

04

OJ

04

r-4

r4

OJ

lj

w £

<sr 04 cn «η

r~ w co in

1

40 cn co

00 ' in o-

04 ·* un 00

136,3

>1

>.

>>

>

>1

w

19

O

W

o

o

U

β

*“*

E+

XT

XT

t-4

m

00

*»

s>

*.

¼

r-

*—4

o

o

o

cn

o

r-

O

rH

00

r~

00

XT

cn

cn

cn

r-4

v

OJ

v

Ol

m

m

8 W

Lí*)

o

XJ*

04

<o

on

σ>

Ch

on

cn

on

cn

i

o

v

m

o

o

o

cn

Ch

u>

co

in

> >

04

04

04

04

Ol

04

04

r-4

r-4

r-4

rH

r4

3

m

OJ

r·

r-

5?

r~4

00

m-

o

Ch

O

o

o

XT

Ό·

in

m

<0

04

on

kO

g 6

cn

on

OJ

OJ

Ol

OJ

Ol

Ol

Ol

Ol

04

Ol

51

XJ*

in

•cr

XT

m

O

cn

m

XT

cn

r-í

m

o 9

iD

00

rH

rH

Ch

r-4

σ>

Ch

cn

o

r-4

rH

g s

04

04

04

04

i-4

04

r-4

r4

r-4

04

04

04

r4

O

Cn

ΚΓ

o-

KO

cn

in

t-

40

OJ

O

& fe

r4

r-4

o

O

o

o

o

o

O

O

r4

r~Í

rH

r-4

rH

rH

ri

r-l

rH

rH

rH

<H

w

00

o

V

m

<T>

k0

r-

r·

xr

O

s ®

Ch 1

ch 1

00 1

σ> 1

00 1

00 1

00 l

00 l

00 1

CD I

00 1

CD

cn

m

<x>

0-

04

r-4

rH

rH

r-4

04

h

g

s

'g o

v4 i

3 o

M-l i

íu IA

π

rH

M

M

H

H

***

Ή

i>

4J

jJ

H

4J

a

c

g

g

g

s

Q

o

o

o

Λ

»2

s

-10A7W / α υυ

Ή α

ΜΟ > ο >υ <ο Μ

Λί ο

I i

M £

0,62

cn m X o

m XJ» X o

1

c

>

cn

cn

m

+

0

X

X

X

Μ

fl

cn

r-

kO

1

Π

>

cn

vr

00

rt

04

r-i

r-l

rH

kj

ΙΛ1

<4

<n

O

ΓΛ1

r-

X

1

w

i

£

o CN r-l

r-

M· CO

>

>

£1

0

19

1

B

>,

E-

1

o

CO

rH X

cn

r-í

cn

co

r-4

<-H

fH

CN

1

X

ΰ)

r*

m

CO

r~

co

cn

r-

01

g

o

cn

r-l

r-H

cn

04

r-i

ř?

»

OJ

r-i

rH

rH

CN

r-H

CN

OJ

8

m

o

ΓΝ

o

xr

o

•X3*

04

I··

v

1

CM

iT>

cn

m

co

(

vi

m

E

04

CN

CN

CN

CN

CN

04

OJ

8

O

co

o

CO

Ό·

CO

co

1*1

V

1

cn

O

cn

ιΉ

cn

xr

CO

rH

E

rH

CN

rrt

CN

01

CN

r-f

CM

1

110

105

o cn

00 co

115

m r~i rN

100

co <n

m

O

01

r-4

CN

CN

cn

co

a

l

co 1

a> 1

r* 1

r- 1

cn 1

cn 1

r- 1

t*~ 1

co

r-

C

CN

CN

mN

Γ-*

M-l β

q

Z O

-5 4->

s

3 p

Φ

Π

f~4 0

2

H -P

o

P p

3

in

P

M

b

*H

β

r-4

p!

-P

P

o

gj

ó

•r4

w

g

$ *P -8

á

o		'Φ
Λ	β	r-l
Ή	r-|	Λ
β	‘<0	O
>O	E	>
	•H	P
CO	«0
	E	(0
*4		X
β		•rí
'<0	··	P
>	X	Φ
Ρ		β
P	ÍS	r4 Λ!

Q CU •χ r-| '«0 -Η ϋ β ο Ρ ο ο*

•χ φ υ <ο Ν •Η Μ <0 <-4

Ο α φ Μ <#> Ο <Λ <0 Λ Ο 13

<υ ο <ο Μ Φ β Φ tn φ ρ

<0	<0 .. P
m	Φ	c c0
τ»	<0	P
β P	C4 •H	<0 C
*r|		O
r—|	<0
Cit	r-l
E	O
<0	£U	·♦
	Φ	Q
• ·	P	4 M
		© C
Cu	<#»	© θ’
«1	O	©
	m	M H

OJ	Λ
•rl	0
O	13
fi Φ
P	««
O	o I/)
Cb	Q 04 <
>
0	♦·.
Λί	3
P	r-l
	NO
Λ	•rl
N	O β Φ
··	P
Οι	o
Ctí	Q.

φ ο <ο ρ φ β φ tn φ Μ

- 11 CZ 296071 B6

Účinky testovaných sloučenin podle vynálezu na akční potenciál Purkyněho vláken izolovaných ze srdce psa jsou pro sloučeniny z příkladu 15 shrnuty v tabulkách 3 a 4.

Sloučenina z příkladu 15 (5 μΜ) prodloužila APD ve ventrikulámím svalu psa a při koncentracích 2 μΜ a 5 μΜ současně zkrátila ADP na Purkyněho vláknech psa. Tento výsledek je velmi důležitý, protože na jeho základě lze očekávat, že sloučenina nebude zvyšovat ale naopak bude spíše snižovat nehomogenitu ventrikulámí repolarizace (která je důležitým proarytmickým faktorem).

Tabulka 3

Účinek sloučeniny z příkladu 15 na akční potenciál Purkyněho vláken izolovaných ze srdce psa

Parametr	N	Kontrolní	Příklad 15 2 μΜ
MDP (mV)	3	-82,0±2,1	-81,7±2,4
APA (mV)	3	11,3+3,8	112,7±3,9
APD50 (ms)	3	261,7±36,2	180,7+14,8
APDgo (ms)	3	468,0±81,1	400,0±47,4
Vmax (V/s)	3	397,3±25,4	392,3±23,7

MDD:	maximální diastolický potenciál;
APA:	amplituda akčního potenciálu;
APD50:	doba 50% repolarizace;
APD90:	doba 90% repolarizace;
V · v max·	maximální rychlost depolarizace;
N:	celkový počet zvířat ve skupině.

-124 7UU / 1 DO

Tabulka 4

Účinek sloučeniny z příkladu 15 (5 μΜ) na akční potenciál na ventrikulámím svalu a Purkyněho vláknech srdce psa při stimulační frekvenci 1 Hz

Parametr	Ventrikulámí sval	Purkyněho vlákno
	Kontrolní	Příklad 15	Kontrolní	Příklad 15
	N = 6	N = 6
RP (mV)	-84,3±1,4	-84,5±1,3	-87,7±1,3	-86,0±2,0
APA (mV)	106,8+2,2	106,3±2,0	118,7+0,9	ll,0±2,4*
APD50 (ms)	195,0±6,7	209,5±7,l*	313,5+26,0	121,3+13,8*
APD90 (ms)	234,2±9,4	260,5+6,5*	461,5+26,5	279,0+11,2*
(V/s)	203,0±3,5	203,0±ll,4	575,5+35,9	439,3±34,4*
	Doba regenerace T (ms)	< 30 ms	270,l±14,4
Vmax	Amplituda doby regenerace (V/s)	-	83,6±13,5 (35+5%)	-	-
VlTBX	Fáze plato doby regenerace (V/S)	-	245,5±28,0	-	-

* p < 0,05 N: Celkový počet zvířat ve skupině.

Určování účinku bezprostředně po depolarizaci (obr. 1) v brzkém období po depolarizaci

Brzké období po depolarizaci (EAD) se na Purkyněho vláknech psa indukovalo současným použitím 1 μΜ dofetilidu a 20 μΜ chloridu bamatého. Tato EAD se zrušila přidáním sloučeniny (2 μΜ) z příkladu 15. Výsledek těchto experimentů naznačuje, že na rozdíl od d-sotalolu lze od sloučeniny z příkladu 15 očekávat, že nebude indukovat tachykardii tzv. typu „torsade de pointes“, tj. proarytmické komplikace spojené s prodloužením repolarizace.

Měření kontrakční síly in vitro

Použitá metoda byla v podstatě shodná s metodou, kterou popsal Virág a kol. [Gen. Pharmac. 27, str. 551-556(1996)].

Ze srdce králíků (z nichž každý vážil 2 až 3 kg) se vypreparoval ventrikulámí papilámí sval, který se umístil do lázně pro orgány (37 °C) obsahující modifikované Tyrodeovo živné médium a excitoval se bodovou stimulací při bazální frekvenci 1 Hz. Kontrakční síla se měřila za použití auxotonní metody. Po naředění zásobního roztoku podle požadované konečné koncentrace se testované sloučeniny přímo přidaly do lázně pro orgány. Účinky sloučenin se pozorovaly po uplynutí 30minutové až 45minutové inkubační periody.

Pomocí této metody lze získat informaci týkající se přímého vlivu testovaných sloučenin na srdce. Vliv sloučeniny z příkladu 15 na kontrakční sílu je ilustrován na pravém ventrikulámím papilámím svalu při frekvenci 1 Hz na obr. 2. Výsledky ukazují, že očekávaná terapeutická kon

-13CZ 296071 B6 centrace sloučeniny z příkladu 15 neindukuje žádný negativně inotropní účinek vzhledem k tomu, že se kontrakční síla papilámího svalu při použití koncentrace nižší než 30 μΜ nesnížila.

Akutní toxicita

Stanovení LD₅₀ hodnoty u myší

Zvíře: samci myší CDI (které byly vyhladovělé) vážící v době ošetření 20 až 22 g.

Doba pozorování: 2 týdny.

Vehikulum: 1% až 2% roztok Tween 80 v destilované vodě, resp. fyziologickém solném roztoku.

Ošetřující dávka: 0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5

Akutní toxicita testované sloučeniny z příkladu 15 a mexiletinu použitého jako referenční látka

Sloučenina	Způsob podáni	Koncentrace Oag/kg)	Úmrtnost	ID50 (mg/kg) (příčina smrti)
Příklad 15	i.p.	150 175 200	1/10 7/10 9/10	170,4 (154,3-188,2) (respirační paralýza)
p.o.	500 600 700	0/5 2/5 5/5	550-650 (respirační paralýza)
Mexiletine	i.p.			130 (respirační paralýza)
p.o.			300 (respirační paralýza)

Hodnocení okluzí a reperfúzí indukované arytmie, která následuje po akutní koronární arteriální ligaci u anestetikovaných králíků

Použitý způsob je v podstatě shodný s metodou, kterou popsal Thiemermann a kol. [Br. J. Pharmacol. 97, str. 401-^108 (1989)].

Po provedení thorakotomie u samců králíka (vážících 2 kg až 3 kg), anestetikovaných pentobarbitalem (30 mg/kg i.v.) se kolem zahnuté levé srdeční arterie obtočila volná smyčka chirurgické nitě, přičemž oba konce smyčky se z hrudníku vyvedly elastickou trubicí. Pomocí jehlových elektrod zavedených pod kůži se zaznamenával standardní elektrokardiogram. Krevní tlak zvířat se nepřetržitě měřil pomocí katétru umístěného v krční arterii. Po stabilizaci krevního tlaku a srdeční frekvence se volná smyčka utáhla, čímž se způsobila místní ischémie srdečního svalu. Po 10 minutách ischémie se podvázání uvolnilo a během 10 minut došlo k reperfuzi. Zaznamenala se přežití, výskyt arytmií, čas začátku arytmie a délka jejího trvání. Zvířata 5 minut před okluzí

- 14CZ 290071 B6 intravenózně přijala fyziologický solný roztok (kontrolní) (2 ml/kg) nebo 0,03 mg/kg sloučeniny z příkladu 15 nebo 3 mg/kg d-sotalolu.

Pomocí této metody lze stanovit zda-li bude testovaná sloučenina poskytovat účinnou ochranu 5 před arytmií, následující po koronární arteriální ligaci. Provedené experimenty naznačily (viz tabulka 6 a 7), že sloučenina z příkladu 15, podaná v dávce 0,03 mg/kg, vykazuje silný antiarytmický účinek u králíků, který působí proti reperfúzním arytmiím indukovaným ligaci.

-15 CZ 296071 B6

Hodnoceni okluzní a reperfúzní arytmie následující po akutní kompresi věnčité cévy anestetikovaných králíků

í	8 S- §	0/11 (0%)	0/11 (0%)
Ϊ	§ ή o	8 i	s §
	i d	g	i §
s	8 EL §	£ §	dP CN CO 3 0\
B* 1. a	kO	g CO	3 sr
1	dP t— <N š	8 rH d	<*** 8 !“í s
	g	i	5® co
£	8 3. 5 LO	§	8 CN d r?
1	i §	£ SL 8 in	8 o
1	5		a

í		dP S 5 CN	i
t	8	8	g
1	ίζ o	§	§
1	g	8 c.	s
i	KO	d	d
	ci	co	<J3
	s.	8 r«·*·*	8 ΌΓ
1	u> cn	co	r-4 s
	í	8 lO	3? s
í	MO £	§	j-4 CN
8	g	d? I	g
a	o	d	r4 rH
	5ř (o	8 cn	8 cn
>	v	«tg*	«-4 v
fe	w (o ***		í
	sr	d CN	§
	8	«·“% dP s.	6
i	§	5	8
£		c4	cn
	1	*
8	s	1	i

*: 3,0 mg/kg; **: 0,03 mg/kg; Negativní: nedošlo k žádné arytmii; VT: ventrikulární tachykardie; VF: ventrikulární fibrilace; VEB: sporadická ventrikulární extrasystola; S: salvo; B: bigeminy; Brady: bradykardie.

- 16CZ. ZVOU/1 t50

Hodnocení okluzní a reperfúzní arytmie, která následovala po akutní koronární ligaci u anestetikovaných psů

Použitý způsob je v podstatě shodný s metodou, kterou popsal Végh a kol. [Basic Res. Cardiol. 5 82,159-171 (1987)].

Psi smíšené rasy obou pohlaví vážící 10 až 20 mg se anestetikovaly směsí chloralózy (60 mg/kg) a urethanu (200 mg/kg) a udržovali na umělém dýchání. Po otevření hrudníku se z první hlavní kolaterální větve vypreparovala přední větev dolů směřujícího ramene (LAD) levé koronární ío arterie a kolem ní se obtočila volná smyčka z chirurgické nitě. V průběhu experimentů se krevní tlak zvířat měřil za použití kanyly zavedené do levé femorální arterie a pomocí jehlových elektrod se dokonce kontinuálně zaznamenávaly standardní ECG parametry. Arytmie se indukovaly zaznamenávaly standardní ECG parametry. Arytmie se indukovaly 25minutovou okluzí způsobenou utažením smyčky obtočené kolem LAD. Přežití po smrtících arytmiích a frekvence arytmií 15 se zaznamenaly. 28 psů použitých v experimentech se rozdělilo do tří skupin. Osmi zvířatům se v dávce 1 mg/kg podala sloučenina z příkladu 15; deseti zvířatům se formou jediné intravenózní injekce, aplikované deset minut před kompresí koronární arterie, podal d-sotalol v dávce 3 mg/kg. Deseti kontrolním zvířatům se podalo 5 ml fyziologického solného roztoku stejným způsobem jako ošetřeným zvířatům.

Použitím této metody bylo možné stanovit, zda bude testovaná látka účinná při ochraně proti arytmiím následujícím po ligaci koronární arterie. Provedené experimenty naznačily (tabulka 8), e ochrana, kterou poskytuje dávka 1 mg/kg látky z příkladu 15 před arytmickými účinky ligace a reperfúze koronární arterie, je vyšší než ochrana, kterou poskytuje dávka 3 mg/kg d-stalolu, 25 z čehož vyplývá, že tato sloučenina má vysokou antiarytmickou účinnost.

Tabulka 8

Hodnocení okluzní a reperfúzní arytmie následující po akutní kompresi u anestetikovaných psa

Sloučenina	N	Okluze	Reperfúze VF	Celkové přežití
ES	VT	VF
Kontrolní	10	327122	10/10 100%	6/10 60%	4/4 100%	0/7 0%
d-Sotalol (3 mg/kg)	10	128114	5/10 50%	3/10 30%	2/7 29%	5/10 50%
Příklad 15 (1 mg/kg)	8	36,6184,1	1/8 12,5%	1/8 12,5%	0/7 0%	7/8 87,5%

ES: extrasystola; VT: ventrikulámí tachykardie; VF: ventrikulámí fíbrilace; N: celkový počet zvířat ve skupině.

Okluzní arytmie, která následuje po akutní ligaci koronární arterie u krys při vědomí

Použitá metoda se v podstatě shoduje s metodou, kterou popsal Leprán a kol. [J. Pharmacol. Methods 9, str. 219-230 (1983)].

Během operace, která předchází testování, se samcům krysy vážícím 340až 360 g obtočila kolem levé klesající koronární cévy, v místě přibližně 2 mm od jejího začátku, volná smyčka z chirur-17CZ 296071 B6 gické nitě. Konce smyčky, kterou se vyvedly z hrudníku pod kůži, se následně překryly chirurgickým obvazem. Po úplném zotavení z této operace (7 až 8 dní) se u volně se pohybujících zvířat při vědomí utažením volného podvázání indukovala akutní ischémie srdečního svalu. ECG se nepřetržitě zaznamenávalo pomocí bipolámích hrudních elektrod jak před podvázáním koro5 námi arterie, tak během prvních 15 minut ischémie. Stanovil se poměr přežití a vyvinuté arytmie se hodnotily podle Lambethovy konvence [Walker a kol.: Cardiovasc. Res. 22, str. 447-455 (1988)]. Při hodnocení arytmických epizod se rovněž použil systém hodnocení, kde se jednotlivé epizody hodnotily na základě závažnosti od 0 do 6. Jak d-sotalol, tak látka z příkladu 15 se suspendovaly v 1% roztoku methylcelulózy a byly podány orálně pomocí žaludeční sondy jednu 10 hodinu před kompresí koronární arterie. Kontrolní zvířata byla ošetřena stejným objemem, tj.

ml/kg vehikula.

Na krysách při vědomí, které představovaly model arytmie následující po akutní okluzi koronární arterie, ukázala sloučenina z příkladu 15 (mající kombinovaný mechanizmus účinku) antiaryt15 mický účinek i po orálním podání, zatímco d-sotalol, který pouze prodloužil repolarizaci, se jevil při těchto experimentech jako neúčinný (tabulka 9). Další výhodou použití sloučeniny z příkladu 15 je to, že se při dávce 25 mg/kg srdeční frekvence v průběhu prvních 15 minut infarktu myokardu statisticky neměnila, zatímco u skupiny neošetřených kontrolních zvířat se zpomalila přibližně o 15 %.

-18cz zyou/i tJ6

Účinky na přežiti a výskyt axytmii u modelů krys při vědomí, které byly předem ošetřeny d-sotalolem nebo sloučeninou z příkladu 15 během prvních 15 minut isčhémie, která následovala po okluzi koronární artérie

Φ §	Hodnocení	rCN o 44 co m	* v CD O 44 v· CH m	co r4 *. O 44 rH C- v m	O rH w o 44 O cr> in
Výskyt arytmií, n/%	M	cn r4 m	CN rH CN	cn CN CN	O rH \ rH
»r4 K) « O	O tn co	CD in \ σ>	rO ’Τ cn	O ’Τ
	•Ό· σ> \ m rH	m Γ~ CN rH	o o rH t-	o o rH \ O rH
£	<n iD rH	4c m CD X. O rH	O O rH \ r-	O O rH \ rH
Negativní	O \ O	<r> rH	o \ o	O X. O
Ή 4J •H >N Λ	16 hod n/%	σ> r-1	M· Ό· \ r-	cn CN x CN	o \ o
ti lt in tí ▼H	to CN X •v	o m x co	cn CN — CN	o rH \ rH
	%	CO rH	rH	r-	O rH
3 •H i V)	Kontrolní	Sloučenina z příkladu 15 p.o. 25 mg/kg	d-Sotalol p.o. 25 mg/kg	d-Sotalol p.o. 50 mg/kg

N: celkový počet zvířat ve skupině; n: počet zvířat poskytujících adekvátní odezvu; Negativní: nebyla pozorována žádná arytmie; VF: ventrikulárni fibrilace; VT: ventrikulárni tachykardie; Ostatní: ventrikulárni extrasystola, bigeminy, salvo; Brady: bradykardie. Hvězdička znamená statisticky významnou odchylku: P < 0,05.

-19CZ 296071 B6

Sloučeniny podle vynálezu lze použít u savců včetně lidí k eliminaci srdečních arytmií.

Pro terapeutické účely lze sloučeniny podle vynálezu a jejich terapeuticky přijatelné soli použít samotné nebo ve formě farmaceutických kompozic. Vynález se rovněž týká těchto kompozic.

Tyto farmaceutické kompozice obsahují účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její terapeuticky přijatelné soli jako účinnou látku ve směsi s vehikuly, plnivy, ředicími činidly a/nebo dalšími farmaceutickými pomocnými přísadami, které se při výrobě léčiv běžně používají.

Vhodnými nosiči, ředicími činidly nebo plnivy mohou být voda, alkoholy, želatina, laktóza, sacharóza, škrob, pektin, stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek, různé oleje rostlinného nebo živočišného původu a stejně tak glykoly, například propylenglykol nebo polyethylenglykol. Pomocnými farmaceutickými přísadami jsou například stabilizátory, antioxidanty, různá přírodní nebo syntetická emulgační, dispergační nebo smáčecí činidla, barviva, aromatizující činidla, pufry, dezintegrační činidla a další látky podporující biologickou dostupnost účinných látek.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze použít v obvyklých farmaceutických dávkových formách. Takovými vhodnými dávkovými formami jsou například orální kompozice (podávané orální cestou), připravené za použití farmaceutických pomocných přísad. Tyto kompozice mají buď pevnou formu, například tablety, kapsle, prášky, pilule, dražé nebo granule; nebo kapalnou formu, například sirupy, emulze nebo suspenze. Další formou kompozic jsou rektální kompozice, například čípky (které lze podávat rektální cestou); a parenterální kompozice (podávané tak, že se obchází gastrointestinální systém), například injekce nebo infuze.

Přestože dávky sloučenin podle vynálezu, potřebné pro dosažení terapeutického účinku, závisí na individuálním stavu a věku pacienta a jsou nakonec stanoveny lékařem, pohybuje se denní dávka sloučeniny, která je potřebná pro léčení chorob doprovázených arytmií, a která je podávána orálně nebo parenterálně, například intravenózně, přibližně od 0,1 mg do 5,0 mg, výhodně přibližně od 0,1 mg do 2,0 mg, vypočteno pro 1 kg tělesné hmotnosti.

Sloučeniny podle vynálezu a způsoby jejich přípravy budou názorně ilustrovány v následujících příkladech. Je třeba upozornit, že tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nárofy.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-[2-(2,6-Dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4-nitrofenyl)ethylamin-hydrochlorid

Do roztoku obsahujícího 12,0 g (62 mmol) N-methyl-2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethylaminu (BE 626,725) ve 40 ml izopropanolu se přidá 7,13 g (31 mmol) 4-nitrofenethylbromidu a reakční směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek trituruje s 20 ml ethylacetátu. Vysrážený amin-hydrobromid se odfiltruje a propláchne ethylylacetátem. Po odpaření rozpouštědlo se získá surový produkt (báze), který se purifikuje pomocí sloupcové chromatografie (eluční soustava: dichloromethan a methanol = 9:0,1). Celkem se získá (hydrochloridová sůl) 0,88 g, (7,5 %) bílého krystalického produktu, t.t.: 135-138 °C.

'HMR (CDClj, velmi naředěný roztok): 1,15 (m, 3H, C-CH₃); 2,25 (S, 6H, Ar-o-CH;); 2,904,20 (m, 10H, 0-CHr-CH-K N-C₃, N~CH^CH^Ar); 6,85-7,10 (m, 3H, Ar); 7,48 (d,2H) a 8,20 (d, 2H)(Ar); 13,0 (br. 1H, NH⁺).

-20CZ. Z^OU/l BO

Příklad 2

N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)ethyl]-N-methyl-2-(4-nitrofenyl)-ethylamin-hydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-methyl-2-(2,6-dimethylfenoxy)ethylamin (BE 626,725). Tímto způsobem se získá titulní sloučenina (HC1 sůl) ve formě bílého krystalického produktu ve 30% výtěžku, t.t. 147-149 °C.

’HMR (DMSO-</í): 2,22 (s, 6H, Ar-CH₃); 2,96 (d, 3H, N-CH₃); 3,20-3,80 (m, 6H, CH₂-CJfy~ N-CA^CAz-Ar); 4,05-4,25 (m, 2H, O-C/fy-CH,); 6,80-7,00 (m, 3H, Ar); 7,55 (d, 2H) a 8,15 (d, 2H)(p-nitrofenyl); 11,54 (br. 1H, NH⁺).

Příklad 3

N-Methyl-N-[2-(2,6-methylfenoxy)ethyl]-2-(4-nitrofenyl)ethylamin-hydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-methyl-2-(2-methylfenoxy)ethylamin (příklad 43). Tímto způsobem se získá titulní sloučenina (hydrochloridová sůl) ve formě bílého krystalického produktu ve 28% výtěžku, t.t.: 137-138 °C.

*HMR (DMSO-í/d): 2,12 (s, 6H, Ar-CH₃); 2,95 (d, 3H, N-CH₃); 3,28 (t, 2H, CH₂-CZfy-Ar); 3,35-3,80 (m, 4H, C/fy-N-C^); 4,42 (t, 2H, O-C7Z₂-CH₂); 6,80-7,20 (m, 4H, Ar); 7,60 (d, 2H) a 8,22 (d, 2H) (p-nitrofenyl); 11,25 (br. 1H, NH⁺).

Příklad 4 (S)-N-[2-(2,6-Dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4~nitrofenyl)ethylamin

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu s tou výjimkou, že se jako výchozí 35 materiál použije (S)-N-methyl-2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethylamin (příklad 47). Tímto způsobem se připraví olejová látka v 17% výtěžku (báze), která obsahuje 1 % R-enantiomeru, stanoveno pomocí chirální HPLC analýzy (Chiralcel OJ kolona), Rf = 0,7 (ethylacetát/methanol = 9:1).

Příklad 5 (R)-N-[2-(2,6-Dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4—nitrofenyl)ethylamin

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije (R)-N-methyl-2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethylamin (příklad 46). Tímto způsobem se připraví olej v 17% výtěžku (báze), který neobsahuje žádný S-enantiomer, stanoveno pomocí chirální HPLC analýzy (Chiralcel OJ kolona), Rf = 0,7 (ethylacetát/methanol = 9:1).

-21 CZ 296071 B6

Příklad 6

N-Methyl-N-[2-(2-methylfenoxy)-l-methylethyl]-2-(4-nitrofenyl)ethylamin-hydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-methyl-2-(2-methylfenoxy)-l-methylethylamin (příklad 48). Tímto způsobem se získá titulní sloučenina (HC1 sůl) ve formě bílých krystalů ve 14% výtěžku, t.t.: 140-142 °C.

*HMR (DMSO-ť/₆): 1,45 (m, 3H, C-CH₃); 2,10 (s) a 2,20 (s) (celkem 3H, Ar-CH₃); 2,88 (m, 3H, N-CH₃); 3,20-3,60 (m, 4H, N-C^-CT^-Ar); 3,92 (m, 1H, CH₂-Cfl-N-); 4,35 (m, 2H, O-CHz-CH); 6,80-7,20 (m, 4H, Ar); 7,60 (m, 2H) a 8,22 (d, 2H) (Ar); 11,20 (br. s, 1H, NH⁺)·

Příklad 7

N-[2-(2,6-Dimethylfenoxy)ethyl]-N-methyl-2-(4-aminofenyl)ethylaniin

Roztok obsahující 0,40 g (1,23 mmol) N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)ethyl]-N-methyl-2-(4-nitrofenyl)ethylaminu (příklad 2) v 7 ml izopropanolu se přidá do suspenze 0,1 g 10% palladia na uhlíku jako katalyzátoru v 7 ml izopropanolu. Suspenze se hydrogenuje za atmosférického tlaku. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje a propláchne izopropanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku na konstantní hmotnost, čímž se získá 0,37 g olejové báze (76 % výtěžek), Rf = 0,35 (ethylacetát/methanol = 9:1).

Příklad 8

N-Methyl-N-[2-(2-methylfenoxy)ethyl]-2-(4-aminofenyl)ethylainin

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 7 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-[2-(2-methylfenoxy)ethyl]-N-methyl-2-(4~nitrofenyl]ethylamin (příklad 3). Tímto způsobem se získá báze (olej) v 82% výtěžku, Rf = 0,35 (ethylacetát/methanol = 9,1).

Příklad 9

N-[2-(2,6-Dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4-aminofenyl)ethylamin

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 7 stou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4-nitrofenyl]ethylamin (příklad 1). Tímto způsobem se získá olejová báze v 90% výtěžku.

'HMR (CDC1₃): 1,25 (d, 3H, C-CH₃); 22,32 (s, 6H, AR-CH₃); 2,48 (s, 3H, N-CH₃); 2,65-2,85 (m, 4H, N-C/^Cfir-Ar); 3,28 (m, 1H, CH₂-CH-N-); 3,2-3,8 (br, S, 2H, NH₂); 3,65 (dd, J = 9,2 a 6,7 Hz, 1H) a 3,92 (dd, J = 9,2 a 5,7 HZ, 1H) (O-CTT^-CH); 6,66 (d, 2H, Ar); 6,9-7,10 (m, 5H, Ar).

-22Příklad 10 (S)-N-[2-(2,6-Dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4-aminofenyl)ethylamin

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 7 stou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije (S)-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4-mtrofenyl)ethylamin (příklad 4). Tímto způsobem se připraví bílý olej v 93% výtěžku (báze), který obsahuje 1 % až 2 % R-enantiomeru, stanoveno pomocí chirální HPLC analýzy (Chiralcel OJ kolona), Rf = 0,35 (ethylacetát/methanol = 9:1).

Příklad 11 (R)-N-[2-(2,6-Dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4-aminofenyl)ethylamin

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 7 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije (R)-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4-nitrofenyl)ethylamin (příklad 5). Tímto způsobem se připraví bílá olejová báze v 89% výtěžku, která obsahuje 1 % S-enantiomeru, stanoveno pomocí chirální HPLC analýzy (Chiralcel OJ kolona), Rf = 0,35 (ethylacetát/methanol = 9:1).

Příklad 12

N-Methyl-N-[2-(2-methylfenoxy)-l-methylethyl]-2-(4-aniinofenyl)ethylamin

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 7 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-methyl-N-[2-(2-methylfenoxy)-l-methylethyl]-2-(4-nitrofenyl]ethylamin (příklad 6). Tímto způsobem se získá olejová báze v 89% výtěžku.

'HMR (CDC1₃): 1,16 )d, 3H, C-CH₃); 2,20 (s, 3H, Ar-CH₃); 2,40 (s, 3H, N-CH₃); 2,60-2,80 (m, 4H, N-CHz-C/Zr-Ar); 3,30-3,70 (br. s, 2H, NH₂); 3,70 (m, 1H, CH₂-C/Z_r-N); 3,82 (dd, 1H); 4,02 (dd, 1H) (O-CTTz-CH); 6,60 (d, 2H) a 7,00 (d, 2H) (p-amino/ěny/); 6,72-6,90 (m, 2H) a 7,08-7,20 (m, 2H) (Ar).

Příklad 13

N-[4-[2-[N-Methyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)ethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamidhydrochlorid

Do roztoku obsahujícího 1,44 g (4,82 mmol) N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)ethyl]-N-methyl-2-(4aminofenyl)ethylaminu (příklad 7) v 50 ml dichloromethanu se přidá 0,50 g (4,95 mmol) triethylaminu a následně se do tohoto roztoku, ochlazeného na 0 °C, při stejné teplotě po kapkách přidá 0,63g (5,5 mmol) methansulfonylchloridu. Po jednohodinovém míchání reakční směsi při 0 °C a propláchnutí 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se vodná fáze dvakrát extrahuje 20 ml dichlormethanu. Sloučená organická fáze se dvakrát propláchne vždy 30 ml vody, vysuší a po odpaření rozpouštědla poskytne 0,44 g (94% výtěžek) olejové báze. Výtěžek hydrochloridové soli představuje 0,244 g (47% výtěžek) bílých krystalů, t.t. 168-169 °C.

'HMR (DMSO-Jé): 2,25 (s, 6H, Ar-CH₃); 2,95 (s, 6H, N-CH₃ a S-CH₃ překryv); 3,10 (t, 2H, CH₂-C/7r-Ar); 3,25-3,75 (m, 4H, C//z-N-C/7₂); 4,15 (t, 2H, O-CT7^CH₂); 6,85-7,05 (m, 3H, Ar); ,14 (d, 2H) a 7,24 (d, 2H) (4-methansulfonamido-ýfeny/); 9,75 (s, 1H, Ar-NH-S); 11,20 (br. 1H, NH⁺).

-23 CZ 296071 B6

Příklad 14

N-[4-[2-[N-Methyl-N-[2-(2-methylfenoxy)ethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamid-hydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 13 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-methyl-N-[2-(2-methylfenoxy)ethyl]-2-(4-aminofenyl)ethylamin (příklad 8). Tímto způsobem se získá hydrochloridová sůl ve formě bílých krystalů v 71 % výtěžku, t.t. 180—181°C.

'HMR (DMSO-J_Ó): 2,15 (s, 3H, Ar-CH₃); 2,90 (d, 3H, N-CH₃); 2,95 (s, 3H, S-CH₃); 3,10 (t, 2H, CHj-C/fr-Ar); 3,25-3,80 (m, 4H, C/Tj-N-CT/j); 4,44 (t, 2H, O-C^-CH₂); 6,80-7,00 (m, 2H, Ar) a 7,15-7,30 (m, 6H)(Ar); 9,75 (s, 1H, Ai-NH-S); 11,20 (br. 1H, NH⁺).

Příklad 15

N-[4-[2-[N-Methyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamid-hydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 13 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4-aminofenyl)ethylamin (příklad 9). Tímto způsobem se získá hydrochloridová sůl ve formě bílých krystalů v 56% výtěžku, t.t. 224-227 °C.

'HMR (DMSO-J_d, při pokojové teplotě): 1,45 (m, 3H, C-CH₃); 2,28 (s, 6H, Ar-o-CH₃); 2,90 (m, 3H, N-CH₃); 2,96 (s, 3H, S-CH₃); 3,00-3,50 (m, 4H, 3,90 (m, 1H,

CH₂-Ctt-N); 3,98-4,16 (m, 2H, O-CH2-CH); 6,90-7,10 (m, 3H, Ar); 7,14-7,32 (m, 4H, Ar); 9,75 (s, 1H, Ar-MZ-S); 10,90 (br. s, 1H, NH⁺).

Příklad 16 (S)-N-[4-[2-[N-(Methyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamid-hychlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 13 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije (S)-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4-aminofenyl)ethylamin (příklad 10). Tímto způsobem se získá hydrochloridová sůl ve formě bílých krystalů v 63% výtěžku, t.t. 192-193 °C.

Chirální HPLC analýza (Chiralcel OJ kolona) ukázala, že tento produkt neobsahuje žádný Renantiomer.

‘HMR (DMSO-ď_tf), při pokojové teplotě): 1,45 (m, 3H, C-CTAj); 2,28 (s, 6H, Ar-o-CH₃); 2,90 (m, 3H, N-CH₃); 2,96 (s, 3H, S-CH₃); 3,00-3,50 (m, 4H, N-CJZ^CZ^-Ar); 3,90 (m, 1H, CH₂CH-N); 3,98-4,16 (m, 2H, O-C7A-CH); 6,90-7,10 (m, 3H, Ar); 7,14-7,32 (m, 4H, Ar); 9,70 (s, 1H, Ai-NH-S); 10,75 (br. s, 1H, NH⁺).

'HMR (DMSO-d_ó, 100 °C): 1,45 (m, 3H, C-CHj); 2,28 (s, 6H, Ar-o-CH,); 2,88 (,s, 3H, NCH₃); 2,96 (s, 3H, S-CH₃); 3,00-3,50 (m, 4H, N-C/^-Cř/r-Ar); 3,85 (m, 1H, CH₂-C//-N); 4,04 (dd, J = 10,6 a 5,1 Hz, 1H) a 4,14 (dd, J = 10,6 a 5,6 Hz, 1H) (O-C7A-CH); 6,90-7,06 (m, 3H, Ar); 7,16-7,30 (m, 4H, Ar); 9,35 (s, 1H, Ar-AW-S); 11,00 (br. s, 1H, NH⁺).

-24ν_ζ. Λνυνιι co

Příklad 17 (R)-N-[4-[2-[N-Methyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamid-hydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 13 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije (R)-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4-aminofenyl)ethylamin (příklad 11). Tímto způsobem se získá hydrochloridová sůl ve formě bílých krystalů v 55% výtěžku, t.t. 190-191 °C.

Chirální HPLC analýza (Chiralcel OJ kolona) ukázala, že tento produkt neobsahuje žádný Senantiomer.

'HMR (DMSO-d_ft při pokojové teplotě): 1,45 (m, 3H, C-CH,); 2,28 (s, 6H, Ar-o-CH₃); 2,90 (m, 3H, N-CH₃); 2,96 (s, 3H, S-CH₃); 3,00-3,50 (m, 4H, YI-CHz-CH^At); 3,90 (m, 1H, CH₂Cff-N); 3,98-4,16 (m, 2H, O-CZfy-CH); 6,90-7,10 (m, 3H, Ar); 7,14-7,32 -<m, 4H, Ar); 9,70 (s, 1H, Ar-Mf-S); 10,75 (br. s, 1H, NH⁺)

Příklad 18

N-[4-[2-[N-Methyl-N-[2-(2-methylfenoxy)-l-methylethyl]-amino]ethyl]fenyl]methansulfonamid-hydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 13 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-methyl-N-[2-(2-methylfenoxy)-l-methylethyl]-2-(4-aminofenyl)ethylamin (příklad 12). Tímto způsobem se získá hydrochloridová sůl ve formě bílých krystalů v 60% výtěžku, t.t. 165-167 °C.

'HMR (DMSO-45): 1,38-1,52 (m, 3H, C-CH₃); 2,10 (s) a 2,20 (s)(celkem 3H, AR-CH₃); 2,85 (m, 3H, N-CH₃); 2,96 (s, 3H, S-CH₃); 3,05-3,50 (m, 4H, N-CH^C/fy-Ar); 3,94 (m, 1H, CH₂CZZ-N); 4,20-4,40 (m, 2H, O-C/fy-CH); 6,80-7,00 (m, 2H) a 7,10-7,35 (m, 6H) (Ar); 7,92 (s, 1H, Ai-NH-S); 10,70-11,00 (br. 1H, NH⁺).

Příklad 19

N-[4-[2-[N-Methyl-N-[2-(2,3-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamid-hydrochlorid

Do roztoku obsahujícího 0,82 g (2 mmol) N-[2-(2,3-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-Nmethyl-2-(2-methansulfonamidofenyl)acetamidu (příklad 50) ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,10 g hydroxidu hlinitolithného (LAH) a směs se vaří přibližně 1 hodinu s cílem dokončit reakci. Průběh reakce se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC). Po ukončení reakce se přebytek reakčního činidla rozloží přidáním ethylacetátu, načež se přidá 10% roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučená organická fáze se propláchne vodou a následně extrahuje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Kyselá fáze se alkalizuje na pH 9 přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného a následně extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se propláchne vodou, vysuší a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,56 g hustého oleje jako zbytku. Tento surový produkt se v případě potřeby purifíkuje pomocí sloupcové chromatografie za použití eluční soustavy tvořené hexanem a ethylacetátem v poměru 2:1 nebo 1:1. 0,38 g hydrochloridové soli se získá ve formě amorfních bílých vloček (45% výtěžek).

-25CZ 296071 B6 'HMR (DMSO-í/í): 1,40-1,50 (m, 3H, C-CH₃); 2,00 (s) a 2,08 (s) a 2,22 (s) (celkem 6H, ArCH₃); 2,80-2,90 (m, 3H, N-CH₃); 2,95 (s, 3H, S-CH₃); 3,00-3,50 (m, 4H, N-OZ^C/A-Ar); 3,92 (m, 1H, CH₂-Cff-N); 4,25-4,35 (m, 2H, O-Cflr-CH); 6,75-7,30 (m, 2H, O-C7A-CH); 6,75-7,30 (m, 7H, Ar); 7,95 (s, 1H, Ar-NH-S); 10,8-11,1 (m, 1H, NH⁺).

Příklad 20

N-[4-[2-[N-Methyl-N-[2-(2,5-diinethylfenoxy)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamid-hydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tou výjimkou, že se jako výchozí surovina použije N-[2-(2,5-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4-methansulfonamidofenyl)acetamid (příklad 51). Tímto způsobem se získá hydrochloridová sůl ve formě amorfní bílé sraženiny, ve 40% výtěžku.

'HMR (DMSO-ďí): 1,40-1,50 (m, 3H, C-CH₃); 2,00 (s), 2,10 (s), 2,25 (s) a 2,26 (s) (celkem 6H, Ar-CH₃); 2,80-2,90 (m, 3H, N-CH₃); 2,95 (s, 3H, S-CH₃); 3,00-3,50 (m, 4H, N-CH^CH^Ax); 3,92 (m, 1H, CH₂-CH-N); 4,20-4,35 (m, 2H, O-C^-CH); 6,60-7,30 (m, 7H, Ar); 7,95 (s, 1H, Ai-NH-S); 10,65-11,00 (m, 1H,NH⁺).

Příklad 21

N-[4-[2-[N-Methyl-N-[2-(2-chlorofenoxy)-l-methylethyl]-ammo]ethyl]fenyl]methansulfonamid-hydrogenfumarát

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tou výjimkou, že se jako výchozí surovina použije N-[2-(2-chlorofenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4-methansulfonamidofenyl)acetamid (příklad 52). Tímto způsobem se získá fumarátová sůl ve 46% výtěžku, t.t. 152-153 °C.

'HMR (DMSO-J_tf): 1,12 (d, 3H, C-CH₃); 2,40 (s, 3H, N-CH₃); 2,60-2,90 (m, 4H, N-C^-CHrN); 3,96 (dd, J = 10,0 a 6,0 Hz, 1H) a 4,10 (dd, J = 10,0 a 5,6 Hz, 1H) (O-CZ/r-CH); 6,60 (s, 2H, kyselina íumarová); 6,90-7,45 (m, 7H, Ar); 9,58 (s, 1H, Ar-A/7-S).

Příklad 22

N-[4-[2-[N-[2-(2,6-Dimethylfenoxy)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamidhydrochlorid

Směs obsahující 0,58 g (2,08 mmol) 2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethylaminu (US 3 659 019) a 0,3 g (1,08 mmol) N[4-(2-bromoethyl)fenyl]methansulfonamidu (GB 971 041) se taví 4 hodiny při 120 °C. Získaná směs se purifíkuje pomocí sloupcové chromatografíe, při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:0,2. Získaný produkt se trituruje s hexanem a po přefiltrování poskytne bázi ve formě bílých krystalů v 64% výtěžku, t.t. 81-84 °C.

'HMR (CDC1₃): 1,14 (d, 3H, C-CH₃); 2,18 (s, 6H, Ar-CH₃); 2,86 (s, 3H, S-CH₃); 2,70-3,20 (m, 5H, CH₂-CH-Ai-CH2-CH^Ax); 3,64 (d, 2H, O-CZ^-CH); 4,0-4,6 (br., 2H, NH); 6,80-7,00 (m, 3H, Ar); 7,10-7,25 (m, 4H, Ar).

Hydrochloridová sůl se získá ve formě bílých krystalů, v 60% výtěžku, t.t. 210-211 °C.

-26VZ. 47UV/1 DO

Příklad 23

N-[4-[2-[N-Methyl-N-[3-(2,6-dimethylfenoxy)propyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamidhydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 22 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-methyl-3-(2,6-dimethylfenoxy)propylamin (BE 626 725). Tímto způsobem se získá olejová báze v 59% výtěžku.

'HMR (CDCIj, báze): 1,96 (m, 2H, CH₂-CZ^CH₂); 2,26 (s, 6H, Ar-CH₃); 2,35 (s, 3H, N-CH₃); 2,58-3,82 (m, 6H, CHr^r-N-CřG-CHr-Ar); 2,92 (s, 3H, S-CH₃); 3,75 (t, 2H, O-C#r-CH₂); 6,00-6,60 (1H, NH); 6,82-7,02 (m, 3H, dimethyl/enoxyskupina); 7,16 (s, 4H, 4-methansulfonavcááofenylová skupina).

Hydrochloridová sůl se získá ve formě bílých krystalů ve 49% výtěžku, t.t. 115-117 °C:

Příklad 24

N-[4-[2-[N-Methyl-N-[4-(2,6-dimethylfenoxy)butyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamidhydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 22 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-methyl-4-(2,6-dimethylfenoxy)butylamin (BE 626 725). Tímto způsobem se získá olejová báze v 57% výtěžku.

'HMR (CDC1₃, báze): 1,62-1,88 (m, 4H, CH₂-CZZ₂-CZ/z“CH₂); 2,26 (s, 6H, Ar-CH₃); 2,32 (s, 3H, N-CH₃); 2,45-2,85 (m, 6H, C^-CH^-CH^-CH^Ar); 2,95 (s, 3H, S-CH₃); 3,75 (t, 2H, O-C/Zj-CH^; 5,30-6,30 (1H, NH); 6,82-7,02 (m, 3H, dimethyl/enoxyskupina); 7,16 (s, 4H, 4—methansulfonamido/ěny/ová skupina).

Hydrochloridová sůl se získá ve formě silně hygroskopických, ne zcela bílých krystalů, ve 42% výtěžku.

Příklad 25

N-[4- [2-[N-Methyl-N-[4-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-amino]ethyl]fenyl]benzamid-hydrochlorid

Do roztoku obsahujícího 0,2 g (0,64 mmol) N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-Nmethyl-2-(4-aminofenyl)ethylaminu (příklad 9) v 1,7 ml acetonitrilu se za míchání přidá 0,11 ml (0,768 mmol) triethylaminu a následně 0,082 ml (7,04 mmol) benzoylchloridu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě (v případě potřeba se chladí nebo ohřívá). Po ukončení reakce se reakční směs zbaví těkavých látek odpařováním za sníženého tlaku a do zbytku po odpařování se přidá 10 ml vody a v případě potřeby se přidáním roztoku hydroxidu sodného nastaví alkalická pH hodnota. Produkt se třikrát extrahuje, vždy 20 ml, ethylacetátu. Organická fáze se propláchne 50 ml vody, vysuší, a po odpaření poskytne 0,24 g (90% výtěžek) oleje.

'HMR (CDC1₃): 1,16 (d, 3H, C-CH₃); 2,25 (s, 6H, Ar-CH₃); 2,45 (s, 3H, N-CH₃); 2,65-2,85 (m, 4H, N-CH^CHr-Ar); 3,26 (sx, 1H, CH₂-CZZ-N); 3,64 (dd, J = 9,5 a 6,1 Hz, 1H) a 3,84 (dd, J = 9,5 a 5,6 Hz, 1H) (O-CZZr-CH₂); 6,80-7,00 (m, 3H, Ar); 7,10 (d, 2H) a 7,80 (d, 2H) (p-benzoylamino/erty/ová skupina); 7,25-7,45 (m, 3H) a 7,56 (d, 2H) benzoylová skupina); 8,70 (s, 1H, NH).

-27CZ 296071 B6

Hydrochloridová sůl se získá ve formě bílých krystalů (0,19 g, 66% výtěžek), t.t. 108-111 °C.

Příklad 26

N-[4-[2-[N-Methyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-amino]ethyl]fenyl]acetamidseskvihydrochlorid, monohydrát

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 25 s tou výjimkou, že se jako acylační činidlo použije acetylchlorid. Tímto způsobem se získá sůl ve formě bílých krystalů v 68% výtěžku, t.t. 104-106 °C.

Analýza pro C₂₂H3oN₂0₂.l,5HCl.H₂0 (molekulová hmotnost 427,20):

Vypočteno C 61,85; H 7,90; N 6,56; Cl 12,44; H₂O 4,22 %;

Nalezeno C 61,79; H 7,74; N 6,34; Cl 13,96; H₂O 4,70 %.

'HMR (DMS(W_tf): 1,40-1,50 (m, 3H, C-CH₃); 2,05 (s, 3H, Ac); 2,15 (s, 6H, Ar-CH₃); 2,802,90 (m, 3H, N-CH₃); 2,90-3,60 (m, 4H, N-C/fy-C/fy-Ar); 3,85 (m, 1H, CH₂-C7/-N); 4,054,15 (m, 2H, O-Ctf^-CH); 6,80-7,05 (m, 3H, Ar); 7,15-7,25 (m, 2H) a 7,55-7,65 (m, 2H) (pacetamino/ewy/); 10,15 (s, 1H, Ar-AW-CO); 11,22 (br. 1H, NH⁺).

Příklad 27 l-Methyl-3-[4-[2-[N-methyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]thiomočovina-seskvihydrochlorid, hemihydrát

Do roztoku obsahujícího 0,30 g (0,96 mmol) N-[2-(2,6-dimethylaminu (příklad 9) ve 2,5 ml dioxanu se přidá 0,077 g (1,05 mmol) methylizothiokyanátu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě (a pokud je to nezbytné zahřeje se nebo se k ní přidá další izothiokyanát). Po ukončení reakce se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek po odpařování se purifíkuje pomocí sloupcové chromatografie nebo trituruje s malým množstvím n-hexanu, dekantuje a do získaného oleje se přidá 10 ml vody, jeho pH hodnota se v případě nutnosti nastaví přidáním roztoku hydroxidu sodného, na alkalickou hodnotu a potom se produkt třikrát extrahuje, vždy 20 ml ethylacetátu. Sloučená organická fáze se propláchne 50ml vody, vysuší, a po odpaření poskytne 0,18 g (48 % výtěžek) olejové báze.

‘HMR (CDC1₃): 1,16 (d, 3H, C-CH₃); 2,26 (s, 6H, Ar-CH₃); 2,42 (s, 3H, N-CH₃); 2,65-2,90 (m, 4H, N-CHz-CHr-Ai); 3,10 (d, 3H, NH-CTTý); 3,25 (m, 1H, CH₂-C/Z-N); 3,62 (dd, J = 9,3 a 6,1 Hz, 1H); a 3,85 (dd, J = 9,3 a 5,9 Hz, 1H) (O-Cřfy-CH); 6,04 (d, CS-A7Z-CH₃); 6,85-7,00 (m, 3H, Ar); 7,12 (d, 2H) a 7,26 (d, 2H) (p-thioureido/ěnyZovó skupina); 8,00 (s, 1H, Ar-NH~ CS).

Sůl se získá ve výtěžku 0,136 g (31%); ve formě hygroskopických bílých krystalů, t.t.: 120— 122 °C.

Analýza pro C₂₂H₃₁N₃OS.l,5HC1.0,5H₂O (molekulová hmotnost 449,27):

Vypočteno C 58,82; H 7,52; N 9,35 %; Nalezeno: C 58,87; H 7,61; N 8,66 %.

-28LZ. ZVOU/1 130

Příklad 28 l-Ethyl-3-[4—[2-psi-methyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-1 -methylethyljamino] ethyl] fenyl] močovina

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 27 s tou výjimkou, že se jako reakční činidlo použije ethylizokyanát. Tímto způsobem se získá olejová báze v 59% výtěžku.

'HMR (CDC1₃): 1,05 (t, 3H, CH₂-CH₃); 1,15 (d, 3H, CH-CTfy); 2,28 (s, 6H, Ar-CH₃); 2,40 (s, 3H, N-CH₃); 2,60-2,80 (m, 4H, N-CH₂-€H₂-Ar); 3,08-3,28 (m, 3H, N-C/fy-CH₃ a CH₂CH-N); 3,58 (dd, J = 9,1 a 6,5 Hz, 1H) a 3,86 (dd, J = 9,1 a 5,8 Hz, 1H) (O-Cffy-CH); 6,00 (t, 1H, CO-A7/-CH₂); 6,82-8,02 (m, 3H, o-dimethyl/eHoxyskupina); 7,05 (d, 2H), a 7,22 (d, 2H) pethylureidq/ěny/ονά skupina); 7,90 (s, 1H, Ai-NH-CO).

Příklad 29

N-[2-(2,6-Diniethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-[4-(N'-etylamino)fenyl]ethylamin

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 19 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-[4-[2-[N-methyl-N-[2-(2,6-dimethylfeTioxy)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]acetamid (příklad 26). Tímto způsobem se připraví olejová báze v 60% výtěžku.

'HMR (CDCI3, báze): 1,17 (d, 3H, CH-CH₃); 1,21 (t, 3H, CH₂-CH₃); 2,30 (s, 6H, Ar-CH₃); 2,42 (s, 3H, N-CH₃); 2,60-2,80 (m, 4H, N-O/^CZfy-Ar); 3,11 (q, 2H, N-O/^CH₃); 3,01 (m, 1H, CH₂-CH-N); 3,59 (dd, J = 9,1 a 6,7 Hz, 1H) a 3,86 (dd, J = 9,1 a 5,6 Hz, 1H)(O-CH₂-CH); 6,54 (d, 2H) a 3,86 (dd, J = 9,1 a 5,6 Hz, 1H) (O-CH₂-CH); 6,54 (d, 2H) a 7,01 (d, 2H) (p-ethylammofenylová skupina); 6,86-7,06 (m, 3H, o-dimethyl/ěnoxyskupina).

Příklad 30

N-[4-[2-[N-Propyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)ethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 22 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)ethyl]propylamin (EP 152 131). Tímto způsobem se připraví olejová báze ve 25% výtěžku.

'HMR (CDCI3, báze): 0,88 (t, 3H, N-CH₂-CH₂-C7/₃); 1,52 (m, 2H, N-CH₂-CZ^CH₃); 2,27 (s, 6H, Ar-CH₃); 2,60 (t, 2H, N-Cřfy-CH₂-CH₃); 2,70-2,90 (m, 4H, N-CH₂-CH₂-Ar); 2,95 (s, 3H, S-CH₃); 2,99 (t, 2H, O-CH₂-C77^N); 3,85 (t, 2H, O-C/Zr-CH₂-N); 6,85-7,05 (m, 3H, 2,6dimethyl/ewoxyskupina); 7,16 (s, 4H, p-methansulfonamidq/eny/ονά skupina).

Příklad 31

N-[4-[2-[N-Methyl-N-[2-(2-izopropylfenoxy)-l-methylethyl]-amino]ethyl]fenyl]methansulfonamid-hydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 22 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-methyl-2-(2-izopropylfenoxy)-l-methylethylamin (příklad 49). Tímto způsobem se připraví olejová báze v 52% výtěžku.

-29CZ 296071 B6 'HMR (CDC1₃, báze); 1,12-1,22 (m, 9H, CH-C7L a Ar-CH-(CH₃)₂); 2,41 (s, 3H, N-CH₃); 2,70-2,80 (m, 4H, N-CH₂-CH₂-Ar); 3,15-3,40 (m, 2H, CH₂-CH-N a Ar-CH-(CH₃)₂); 3,81 (dd, J = 9,3 a 6,4 Hz, 1H) a 4,00 (dd, J = 9,3 a 5,4 Hz, 1H (O-CH^-CH); 6,77 (dd, J = 8,0 a 1,0 Hz, 1H); 6,92 (td, J = 7,5 a 1,0 Hz, 1H); 7,10-7,25 (m, 6H) (Ar).

Hydrochloridová důl se získá v celkovém výtěžku 38 %; ve formě bílých krystalů, t.t. 86-89 °C.

Příprava výchozích materiálů

Příklad 32

Kyselina 4-(methansulfonamido)fenyloctová

V roztoku obsahujícím 5,44 g (53 mmol) uhličitanu sodného v 36 ml vody se rozpustí 3,2 g (20 mmol) kyseliny 4-aminofenyloctové a do směsi se najednou přidá 1,7 ml (2,48 g, 22 mmol) methansulfonylchloridu a směs se ohřívá 4 hodiny na 85 °C. Po ochlazení a okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a směs nechá přes noc chladit v chladničce, přefiltruje, propláchne vodou a po vysušení poskytne 2,7 g surového produktu, který se rekrystalizuje z 6 ml horké vody a poskytne 2,40 g titulní látky ve formě béžových laminámích krystalů (53% výtěžek), t.t. 145-147 °C.

‘HMR (DMSO-íZí): 2,95 (s, 3H, S-CH₃); 3,48 (s, 2H, Ar-CTZj-CO); 7,10 (d, 2H) a 7,18 (d, 2H) (Ar); 9,65 (br, 1H, NH); 12,25 (br, 1H, COOH).

Příprava sloučenin obecného vzorce V

Příklad 33 l-(2,5-Dimethylfenoxy)-2-propanol

Do roztoku obsahujícího 3,67 g (30 mmol) 2,5-dimethylfenolu v 16 ml 96% roztoku ethanolu se přidá 2,61 g (45 mmol) propylenoxidu a 0,44 g (3,2 mmol) uhličitanu draselného a získaná suspenze se potom vaří za stálého míchání po dobu 6 hodin. Po přefiltrování reakční směsi a propláchnutí ethanolem se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Surový produkt (získaný ve 100% výtěžku) se purifikuje destilací za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 85 % bezbarvé kapaliny s teplotou varu 104—107 °C/0,26 KPa; RF = 0,1 (toluen).

Příklad 34 (R)-l-(2,6-Dimethylfenoxy)-2-propanol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 33 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiály použijí 2,6-dimethylfenol a R(+)propylenoxid, který poskytne surový produkt ve 100% výtěžku. Na základě chirální HPLC analýzy (Chiralcel OJ kolona) se ukázalo, že produkt vykazuje 74,4% chemickou čistotu bez obsahu S-enantiomeru.

-30CZ. zyou /l B6

Příklad 35 (S)-l-(2,6-Dimethylfenoxy)-2-propanol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 33 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiály použijí 2,6-dimethylfenol a S(-)propylenoxid, které poskytnou surový produkt ve 100% výtěžku. Na základě chirální HPLC analýzy (Chiralcel OJ kolona) se ukázalo, že produkt vykazuje 78% chemickou čistotu bez obsahu R-enantiomeru.

Příklad 36 l-(2-Izopropylfenoxy)-2-propanol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 33 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije 2-izopropylfenol a propylenoxid, které poskytnou surový produkt ve 100% výtěžku; Rf = 0,1 (toluen).

Příprava sloučenin obecného vzorce IV

Obecná metoda

Do roztoku obsahujícího 30 mmol sloučeniny obecného vzorce V v 10 ml pyridinu se za míchání při pokojové teplotě přidá 7,63 g (40 mmol) 4—toluensulfonylchloridu. Po tříhodinovém míchání se reakční směs vlije do 55 ml vody. Produkt se dvakrát extrahuje, vždy 40 ml ethylacetátu, organická fáze se dvakrát propláchne, vždy 25 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 20 ml vody, dvakrát vždy 20 ml IN roztoku uhličitanu sodného a nakonec třikrát vždy 20 ml vody, potom se v případě potřeby odpařováním odstraní rozpouštědlo a zbytek po odpařování se vykrystalizuje ze směsi hexanu a diizopropyletheru.

Za použití výše popsané obecné metody se připravily následující sloučeniny obecného vzorce IV

(IV) ve kterých R¹, R² a R³ mají významy uvedené v tabulce 10, n a m znamená 0 a X znamená 4-toluensulfonyloxyskupinu.

-31 CZ 296071 B6

Ή a 5 M O			/-4 o 2 00 £ - 2 m £ + g « . o CM K? O	o tí 00 ra * x: £ i T ® 1 e 1' K o £11 υ »Sd*
• *** u υ • o 41	σ» m I co m	CN r- 1 r-i t—	o 00 1 co r-	o co 1 co r-	51-62 dlouhodobý	ο cn I co C0
Výtěžek (%)	o co	O CO	•q· k£>	Ό· ko	σι Γ-	σι CN
H mí •d M 5 »d N 0 •δ	1-(2,5-Dimethylfenoxy)-2propanol (příklad 33)	1 CN 1 X 0 c Φ « Ή ·-< rH 0 c JS Φ μ U φ o C M •d £b Q 1 cn CN 1 r-i	(R)-1-(2,6-Dimethylfenoxy)- 2-propanol (příklad 34)	1 x m O co C φ τ> Ή Φ i-4 «-4 X! Ή •μ >Μ Φ α ε — •d Q r-i 1 ο CO C >. <0 CN <Χ “ Ο 1 Μ r-i Λ 1 1 — CN V)	1-(2-Methylfenoxy)-2propanolb	1-(2-Izopropylfenoxy)-2propanol (přiklad 36)
Ία	m X O	n X O	<*> x o 1 X	η X Ο 1 ω	η X Ο	m Μ O
Ία	n X o 1 <Λ	«Ί x u 1 <n	Cl X O 1 CD	Μ X Ο 1 CD	X	X
Ία	«0 x o 1 CN	M X o J CN	n X o 1 CN	<η X υ I <Ν	<η X ϋ 1 CN	ι Λ2
Přiklad	Γ <n	00 CO	ch co	Ο	γΗ •Μ*	CN T

«* <tí

S. Honma a kol., Chem. Pharm. Bull. 25, 1843-1850 (1977)

FR 1 386 347

-32V.Z. iVOU/l B6

Příprava sloučenin obecného vzorce II

Obecná metoda

Produkt reakční směsi, získaný při 100 °C v uzavřené zkumavce uvedením 30 mmol vhodně substituovaných sloučenin obecného vzorce IV (ve kterých X znamená atom halogenu nebo 4-toluensulfonyloxyskupinu) do reakce se 60 ml 33% roztoku methylaminu nebo substituovaného aminu v ethanolu, která se nechá probíhat 5 hodin, se odpařováním zbaví rozpouštědla. Získaný olej se vyjme ve 40 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a propláchne 10 ml ío ethylacetátu. Hodnota pH vodné fáze se přidáním 5N roztoku hydroxidu sodného nastaví na hodnotu 10 a směs se následně třikrát extrahuje, vždy 50 ml dichlormethanu. Organická fáze se dvakrát propláchne, vždy 40 ml vody, vysuší, přefiltruje a zahustí odpařováním. Získaný olej se převede na sůl nebo purifikuje destilací za sníženého tlaku nebo se dál použije v surové formě.

Za použití výše popsané obecné metody se připraví následující sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém mají R¹, R², R³ a R⁶ významy definované v tabulce 11 a n a m znamenají 0.

-33CZ 296071 B6

Tabulka 11

			1 1		1
u 0 p •	XB > o co -X Γ Ή rH Ό r-i 1 O «5 r- > w r- o r-í g o M jQ	σ> +j O* XB r-í M 1 <B CO g xr O r-l P	MB > o Ό CN -H O M rd 0 H 1 H <s O X 0) O O r-í O M £ x:	xb í> o + Ό CD -rl CD g , h o 3 1 M Λ r- Λ OT CD 0 r—1 M Ό >» X3	> « O * 3 ' Λ 0 “ O rX >. X3	XO > O ° Ž r-l 8 Ή 1 8 ·=· CO *3 0) 2 0 T3 >1 x:	XB > O Ό •r| CO U CO O H 1 r-l »5 r-l X3 W CD ϋ O Ό X!
dP % Φ >N 1*	Φ r~ N CD Χβ XJ	P XB O £ 5 M	XB > 0 Ό •H M Žná w X3 « O O M •o >>	Φ 03 N CO MB Λ	Φ XT N CO MB Λ	φ σ» n CD XB X)	Φ CD N cn xb JO
•H M 3 § Ή N 0 t	1 X Λ 0¾ Φ g ·* V. 5- 1 +» ' Φ CN 1 r-í	1 r-í 1 1 >, Φ ® X 3 O -η C O jí Φ 4J *9 P 1 *3 r4 ·*Τ , >·1 p -c Q. Φ >1 g Xí jj α. ω 2 1 M S ω > ° CN P d — Φ 2 1 £ 0 CN 1	[2-(2,5-Dimethylfenoxy)-1-methylethyl]-4-toluensulfonát (přiklad 37)	i o xr xr 1 1 r~i r-r Ό >» <—1 flj X3 íď <—1 dJ £24 Φ p x-J g Φ >M •rj H Ql Q >1^ ( x: CD 4J 4J Φ xú CN g C — 1 o 1 Ι-d P CN 1 r-í p 1 >» w X c W 0 Φ — G 5 Φ rN P O P ..... · -	x—* 1 σ> xr ro l 1 r-l r—· Ό >,<H <B X3 5h /-1 P X3 A* Φ P Ή g Φ >M Ή Η CL Q >t — 1 J= Ό P P x Φ XB CN g g ·— 1 0 1 r-l P CN 1 r-í ~ P 1 <0 — X ti X 0 Φ -- C ti Φ r-l Ψ4 O P 1-	[2-(2-Methylfenoxy)-1-methylethyl1-4-toluensulfonát (příklad 41)	[2-(2-Izopropylfenoxy)-1-methylethyl]-4-toluensulfonát (příklad 42)
flí	m 33 U	r> 33 O	tn X o	m o	m o	<n X O	n X o
ntí	33	X Ό	n X o	* r> « u	w u	r> X u	r> X u
PÍ	33	Γ» X O 1 co	r> X O m	<n X o 1 cd	<n X o 1 co	X	X
Pí	<n X U 1 CN	n X υ 1 CN	n X O 1 CN	<·> X O 1 CN	X O 1 CN	n X o 1 CN	1 x o x i ω CN
to	<r	xr	ir> ΚΓ	A CD xj·	A xr	CO xr	<h

<*1 CD co xr

CN m

CN ω Q

CN m CO «b to c •r| φ P W <—1 •H φ 03 «1

46. a_D° · -5,0 °C (c 1, methanol); *♦ 47. a_D ²⁰ - +4,0 °C (c = 1, methanol) ·· ♦

-34CZ 296071 B6

Příprava sloučenin obecného vzorce III

Příklad 50

N-[2-(2,3-Dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4-methansulfonamidofenyl)acetamid

Do roztoku obsahující 0,80 g (3,5 mmol) kyseliny 4-methansulfonamidofenyloctové (příklad 32) ío ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) se přidá 0,46 ml (0,42 g, 4,2 mmol) 4-methylmorfolinu, směs se ochladí na -10 °C a přidá se 0,65 ml (0,70 g, 5 mmol) izobutylchloroformiátu. Po 10 minutách se přidá roztok obsahující 0,68 g (3,5 mmol) N-methyl-2-(2,3-dimethylfenoxy)-l-methylethylaminu (příklad 44) ve 3 ml DMF, předchlazeného na -10 °C, a přidáním triethylaminu se pH hodnota směsi nastaví na 8,5. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 10 °C 15 a potom další hodinu při 0 °C. Potom se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a pevný zbytek se přidáním vodného roztoku amoniaku převede na alkalické pH a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se dvakrát propláchne ethylacetátem, sloučená organická fáze se jednou propláchne vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí odpařováním. Tímto způsobem se získá 1,13 g titulní látky ve formě amorfní látky, která je vhodná pro použití v následujícím kroku bez 20 další purifikace. Výtěžek 80 %.

’HMR (CDC1₃): 1,18-1,38 (m, 3H, C-CH₃); 2,10-2,20 (m, 3H), a 2,25-2,35 (m, 3H) (Ar-CH₃); 2,85-3,05 (m, 6H, N-CH₃ a S-CH₃); 3,72-4,05 (m, 4H, O-C7A-CH a CO-CZ/^Ar); 4,45 (m) a 5,15 (m) (celkem 1H, CH₂-CH-N); 6,70 (dd, 1H), 6,83 (t, 1H) a 7,05 (dd, 1H) (2,3-di25 methyl/ěnoxyskupina); 7,10-7,22 (m, 4H, 4-methansulfonamidq/eny/ová skupina); 7,50 (s, 1H, Ar-ATZ-S).

Příklad 51

N-[2-(2,5-Dimethylfenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4—methansulfonamidofenyl)acetamid

Do roztoku obsahujícího 0,52 g (2,7 mmol) N-methyl-2-(2,5-dimethylfenoxy)-l-methylethyl35 aminu (příklad 45) v 15 ml tetrahydrufuranu se přidá 0,63 g (2,7 mmol) kyseliny 4-methansulfonamidofenyloctové (příklad 32) a 0,63 g (3,05 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá 16 hodin při pokojové teplotě. Po přefiltrování směsi se filtrát zahustí za sníženého tlaku a získané bledě žlutavá pryskyřice (přibližně 4,5 g) se purifikuje sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu. Tímto způsobem se získá 40 0,76 g (70% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě amorfního materiálu.

’HMR (CDC1₃): 1,18-1,36 (m, 3H, C-CH₃); 2,10-2,18 (m, 3H), a 2,25-2,35 (m, 3H) (Ar-CH₃); 2,84-3,04 (m, 6H, N-CH₃ a S-CH₃); 3,66 (s) a 3,80 (s)(celkem 2H, CO-C^-Ar); 3,85-4,05 (m, 2H, O-CHr-CH); 4,44 (m) a 5,10 (m) (celkem 1H, CH₂-CZ7-N); 6,56-6,62 (m, 1H), 6,6245 6,74 (m, 1H) a 6,96-7,04 (m, 1H) (2,5-dimethyl/ěnoxyskupina); 7,05-7,20 (m, 4H, p-methansulfonamidq/eny/ονά skupina); 7,50-7,80 (m, 1H, Ar-NH-S).

Příklad 52

N-[2-(2-Chlorofenoxy)-l-methylethyl]-N-methyl-2-(4-methansulfonamidofenyl)acetamid

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 50 s tou výjimkou, že se jako výchozí materiál použije N-methyl-2-(2-chlorofenoxy)-l-methylethylamin (FR. M. 5 912). Tímto 55 způsobem se připraví titulní sloučenina ve formě amorfního materiálu v 68% výtěžku.

-35CZ 296071 B6 'HMR (CDC1₃): 1,25-1,40 (m, 3H, C-CH₃); 2,90-3,00 (m) a 3,12 (s)(celkem 6H, N-CH₃ a SCH₃); 3,70 (s) a 3,85-4,20 (m, celkem 4H, O-CH^CH a CO-CHr-Ať); 4,52 (m) a 5,08 (m) (celkem 1H, CH₂-CH-N); 6,85-7,40 (m, 8H, Ar); 7,45-7,60 (m, 1H, Ar-AW-S).

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Fenoxyalkylaminové deriváty obecného vzorce I /

   ve kterém

   R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

   R³, R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

   R^s znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu;

   R⁷ znamená nitroskupinu nebo aminoskupinu, případně monosubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthiokarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

   jak n tak m znamenají 0 nebo 1;

   pod podmínkou, že R² je jiný než atom vodíku, pokud R¹ znamená atom vodíku, ajejich stereoizomery nebo směsi stereoizomerů, kyselinové adičních soli a hydráty.
2. 2. Fenoxyalkylaminový derivát podle nároku 1 zvolený z množiny sestávající z

   N-[4-[2-[N-methyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamidu, (S)-N-[4-[2-[N-methyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamidu, (R)-N-[4~[2-[N-rnethyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamidu,

   N-[4-[2-[N-methyl-N-[2-(2-methylfenoxy)ethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamidu

   -36CZ 296071 B6

   N-[4-[2-[N-methyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methyl-ethyl]amino]ethyl]fenyl]acetamidu,

   N-[4- [2-[N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]methansulfonamidu,

   1- methyl-3-[4-[2-[N-methyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenyl]thiomočoviny,

   2- [4-aminofenyl]-N-methyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-l-methylethyl]ethylaminu a kyselinových adičních solí těchto sloučenin.
3. 3. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje jako účinnou složku fenoxyalkylaminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém mají R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶,

   R⁷, n a m významy definované v nároku 1, nebo její terapeuticky přijatelnou sůl nebo hydrát ve směsi s rozpouštědly, ředicími činidly, nosiči a aditivy běžně používanými při přípravě léčiv.
4. 4. Fenoxyalkylaminový derivát podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
5. 5. Použití fenoxyalkylaminového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva vhodného pro léčení srdeční arytmie.
6. 6. Fenoxyalkylaminový derivát podle nároku 1 pro použití při léčení chorob doprovázených arytmií u savců.