JPH09169730A - エチルアミノカルバゾールメラトニン作動性薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 睡眠障害治療剤である新規なメラトニン作動
性薬の製造。 【解決手段】 下記式Ｉを有する化合物又はその薬学的
に許容しうる塩を含む睡眠障害治療剤を製造する。 【化１】 （式中、Ｒ₁ はＣ（Ｏ）Ｒ₃ 、Ｃ（Ｓ）Ｒ₃ またはＳＯ
₂ Ｒ₄ ；Ｒ₂ はＨまたはＣ_1-6 アルコキシ；Ｒ₃ はＣ
_1-6 アルキル、（ＣＨ₂ ）_n ＳＲ₄ 、（ＣＨ₂ ）_n ＯＲ
₄ 、（ＣＨ₂）_n ＳＯ₂ Ｒ₄ またはＮＨＲ₄ ；Ｒ₄ はＣ
_1-4 アルキル；及びｍは１または２；及びｎは１から
４；を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アミノエチル置換
基を有する新規なカルバゾール化合物に関する。本発明
は、また、これらの化合物の製法、剤形及び使用方法に
関する。これらの化合物はメラトニン作動性を有し、従
って睡眠障害を治療するのに有効であると考えられる。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】メラト
ニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は、
松果体によって合成及び分泌されるホルモンである。メ
ラトニンレベルは周期的なサーカディアンパターンを示
し、最高レベルはサーカディアン明暗周期の暗期中に生
じる。メラトニンは、光周性情報の変換に関係し、光周
性哺乳動物の生殖、体重及び代謝の調節、サーカディア
ンリズムの制御及びレチナール生理学のモジュレーショ
ンを含む、脊椎動物における種々の神経及び内分泌作用
をモジュレートすると考えられている。最近では、メラ
トニンが特定の受容体を介してその生物学的作用を及ぼ
すことが証明されている。生物活性な放射能標識した作
動薬[¹²⁵I]−２−ヨードメラトニンを使用することによ
り、様々な種の中枢神経系において高親和性メラトニン
受容体が同定された。その高親和性メラトニン受容体の
配列がカエル皮膚黒色素胞からクローン化され、報告さ
れた(Ebisawaら, Proc. Natl. Acad. Sci. 91:6133-613
7, 1994)。哺乳動物の脳におけるオートラジオグラフ研
究は、メラトニン受容体のいくつかの特定構造への分布
を明らかにした。例え密接に関係した種間であってもメ
ラトニン受容体分布に顕著な差があるが、一般に、最高
結合部位密度は視床下部の分離している核に存在する。
ヒトでは、視床下部内の[¹²⁵I]−２−ヨードメラトニン
特異結合は視交差上核に完全に局在化し、メラトニン受
容体がヒト体内時計の中に位置することを強く示唆して
いる。

【０００３】外因性メラトニン投与が、ラットにおいて
サーカディアンリズムに同調することが判明した(Casso
neら, J. Biol. Rhythms, 1:219-229, 1986)。ヒトで
は、メラトニン投与はサーカディアンリズムの非同調に
起因すると考えられた時差ぼけ関連の睡眠障害を治療す
るために用いられた (Arendtら, Br. Med. J. 292: 117
0, 1986)。更に、ヒトにおいて睡眠を誘導するためにメ
ラトニンの１回の服用量の使用が、 Wurtmanの国際出願
第94/07487号で特許請求された。メラトニン結合部位
は、体のいくつかの種類の組織、即ち、網膜、視交差上
核、脾等に見られた。即ち、メラトニンは、複数の生理
作用を与え、高度に選択的でなく、副作用を生じる可能
性がかなりある。メラトニン作動薬は、メラトニンより
選択的でかつ副作用が少なくなければならない。更に、
メラトニン代謝プロファイルは、化合物が生体内で急速
に分解すると共にその経口バイオアベイラビリティがし
ばしば低くかつ可変である点で問題となることがある。
適切なメラトニン作動薬は、これらの欠点を克服するこ
とができ、活性が予想できる生成物をもたらすものであ
る。即ち、メラトニン作動薬は睡眠障害及び他の時間生
物学的障害の治療に特に有効でなければならない。メラ
トニン作動薬は、また、メラトニン受容体相互作用の研
究及びメラトニン活性によって罹患した症状、例えば、
うつ病、時差ぼけ、交替勤務症候群、睡眠障害、緑内
障、生殖現象、がん、免疫障害及び神経内分泌障害の治
療に有効である。McAfeeの米国特許第 5,206,377号に
は、下記式１で表されるメラトニン拮抗薬活性を有する
化合物が開示されている。

【０００４】

【化２】

【０００５】（式中、Ｒ₁ はＣ_1-6 アルカノイルであ
り；Ｒ_1"は水素、Ｃ_1-6 アルキル又は最適に置換された
フェニルであり；Ｒ₂ は水素又はフェニル置換Ｃ_1-6 ア
ルキレンであり；Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 及びＲ₆ はＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ又は任意に置換されていても
よいフェノキシである。） このMcAfeeの化合物は、目
的の作動薬ではなく、Ｎ−アミドエチル置換基を含んで
いない。Stammら, Chem. Ber.,111: p.2665-6 (1978)
には、フルオレンをＮ−アシルアジリジンでアミドエチ
ル化して下記式２を有する化合物を生成することが示さ
れている。

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｚはカーバメート、ウレアまたは
アミド基の一部だある。）

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記式Ｉを有
する置換カルバゾール化合物、その塩及びそれを使用す
る組成物及び方法に関する。式Ｉは、下記式で表され、

【０００９】

【化４】

【００１０】式中、Ｒ₁ はＣ（Ｏ）Ｒ₃ 、Ｃ（Ｓ）Ｒ₃
またはＳＯ₂ Ｒ₄ ；Ｒ₂ はＨまたはＣ_1-6 アルコキシ；
Ｒ₃ はＣ_1-6 アルキル、（ＣＨ₂ ）_n ＳＲ₄ 、（Ｃ
Ｈ₂ ）_n ＯＲ₄ 、（ＣＨ₂）_n ＳＯ₂ Ｒ₄ またはＮＨＲ
₄ ；Ｒ₄ はＣ_1-6 アルキル；並びにｍは１または２；及
びｎは１から４；を表す。本発明のメラトニン作動薬
は、類似の薬剤よりいくつかの利点を有する。ヒトＭＬ
₁ 、即ちＭＬ_1aまたはＭＬ_1b受容体結合を証明する試験
において活性である。化合物の多くは、メラトニン結合
に対するＩＣ₅₀値５００nM以下を有する。さらに、本化
合物は、ある細胞において環状ＡＭＰのホルスコリン刺
激蓄積のメラトニン様阻止能によって求められた作動薬
である。また、選択された化合物は試験され、“クロッ
クインザディッシュ（clock inthe dish) "試験に活性
であることが見いだされ、これは、哺乳動物のサーカデ
ィアンリズムの緩和における該化合物の効力を示すもの
である。これらの及び他の利点は、説明及び特許請求の
範囲を考慮した後に更に明らかになるであろう。

【００１１】

【発明の実施の形態】本明細書に記載される新規なメラ
トニン作動薬は下記式Ｉで表される。

【００１２】

【化５】

【００１３】式中、Ｒ₁ はＣ（Ｏ）Ｒ₃ 、Ｃ（Ｓ）Ｒ₃
またはＳＯ₂ Ｒ₄ ；Ｒ₂ はＨまたはＣ_1-6 アルコキシ；
Ｒ₃ はＣ_1-6 アルキル、（ＣＨ₂ ）_n ＳＲ₄ 、（Ｃ
Ｈ₂ ）_n ＯＲ₄ 、（ＣＨ₂）_n ＳＯ₂ Ｒ₄ またはＮＨＲ
₄ ；Ｒ₄ はＣ_1-4 アルキル；及びｍは１または２；及び
ｎは１から４；を表す。『アルキル』は、所定の炭素数
を有する分枝鎖、直鎖または環状アルカニル基を表す。
シクロアルキル基は３〜６炭素原子を含む。『アルコキ
シ』は、分枝鎖又は直鎖を有するアルカニルオキシ基を
表す。Ｒ₂は１〜６炭素原子を含む。ｍは１または２で
あってもよい。ｎは１から４であり、１が好ましい。

【００１４】好ましい式Ｉの化合物群としては、Ｒ₂ が
水素またはメトキシ基であり、ｍが１であり及びｎが１
であるが挙げられる。この群において、Ｒ₁ がＣ（Ｏ）
アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｓ）ＮＨアル
キル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_nＳアルキル、またはＣ
（Ｏ）ＮＨアルキル基が非常に好ましい。第一の好まし
い化合物群を以下に挙げる。Ｎ−〔２−（２−メトキシ
−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチル〕ブタンアミ
ド；Ｎ−〔２−（２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−
９−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド；Ｎ
−〔２−（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９
−イル）エチル〕ブタンアミド；Ｎ−〔２−（２,7−ジ
メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチル〕−
２−メチルプロパンアミド；Ｎ−〔２−（２,7−ジメト
キシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチル〕シクロ
プロパンカルボキサミド；Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチル〕メチルチ
オアセトアミド；Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキシ−９Ｈ
−カルバゾール−９−イル）エチル〕−Ｎ’−メチルウ
レア；及びＮ−エチル−Ｎ’−〔２−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチル〕ウレア。

【００１５】他の好ましい化合物群としては、Ｒ₂ がメ
トキシであり、ｍが２であり、及びｎが１である化合物
が挙げられる。これらの中では、Ｒ₁ がＣ（Ｏ）アルキ
ルまたはＣ（Ｏ）シクロアルキルであるものが非常に好
ましい。第二の好ましい化合物群を以下に挙げる。Ｎ−
〔３−（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−
イル）プロピル〕アセトアミド；Ｎ−〔３−（２,7−ジ
メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロピル〕
プロパンアミド；Ｎ−〔３−（２,7−ジメトキシ−９Ｈ
−カルバゾール−９−イル）プロピル〕ブタンアミド；
Ｎ−〔３−（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−
９−イル）プロピル〕−２−メチルプロパンアミド；及
びＮ−〔３−（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール
−９−イル）プロピル〕シクロプロパンカルボキサミ
ド。

【００１６】ヒトＭＬ_1a結合試験における、好ましい化
合物のIC₅₀は250 ｎＭ以下である。式Ｉの化合物はま
た、その溶媒和物を全て、特に水和物を包含する。一般
に、非毒性である薬学的に許容される式Ｉの化合物の溶
媒和物を、メラトニン様作用を得るのに適する量におい
て使用することができる。本発明は、また、構造上の非
対称の結果として生じる幾何及び光学異性体を包含す
る。個々の異性体の分離は、当業者に既知の種々の方法
を適用することにより達成される。合成経路及び方法 本発明の化合物は下記のスキーム及び方法を用いて製造
することができる。

【００１７】

【化６】

【００１８】中間体９Ｈ−カルバゾール−９−アルキル
アミン類３及び４（スキーム１）両原料であるビフェニ
ル誘導体１ａ及び１ｂをスズキのカップリング法により
合成した[Martin, et al, Acta Chem. Scand. 47, 221-
230(1993);及びMiyaura, et al, Syn. Commun., 11, 51
3(1981)]。グリニヤール試薬を、４−ブロモアニソール
から、これとホウ酸トリメチルとをＴＨＦ中で反応させ
ることにより合成した。生成物をＨ₂ ＳＯ₄ 水溶液中に
おいて加水分解物を行い、４−メトキシフェニルホウ酸
を得た。これを、次に１−ブロモ−２−ニトロベンゼン
または４−ブロモ−３−ニトロアニソールと、（Ｐｈ₃
Ｐ）₄ Ｐｄ、水性Ｎａ₂ ＣＯ₃ 、ＥｔＯＨ及びベンゼン
の混合物中でカップリングし、１ａまたは１ｂを、それ
ぞれ合成した。ビフェニル類１ａ及び１ｂを、次にホス
ホン酸トリエチル中で加熱還流し、カルバゾール類２ａ
及び２ｂを得た。これらを次にＮａＨ／ＤＭＦ中でブロ
モアセトニトリルによりアルキル化し、相当するカルバ
ゾール−９−アセトニトリルを得た。ニトリルの還元
を、２−メトキシエタノール中でラネーニッケル及びア
ンモニア水により行い、９Ｈ−カルバゾール−９−エタ
ンアミン類３ａ及び３ｂを得た。ＮａＨ／ＤＭＦ中に
て、アクリロニトリルへの２ｂの共役付加を行い、プロ
パンアミン４を得、さらに、Ａｃ₂ Ｏ中でラネーニッケ
ルにより得られたプロピオニトリルの還元を行うことに
より、プロピルアセトアミドを得た。続いて、２０％Ｎ
ａＯＨ及びＥｔＯＨ中において加水分解を行い９Ｈ−カ
ルバゾール−９−プロパンアミン４を得た。

【００１９】

【化７】

【００２０】アセトアミド５ａ（スキーム２）；上記の
化合物４の合成で述べたように、２ｂをＤＭＦ中にてア
クリロニトリル及びＮａＨによる処理を行い、続いてＡ
ｃ₂Ｏ中Ｈ₂ 及びラネーニッケルにて還元を行うことに
より、アセトアミド５ａを得た。

【００２１】

【化８】

【００２２】アミド誘導体５、６、７及び８（スキーム
３）；化合物４をＥｔ₃ Ｎ及びＣＨ ₂ Ｃｌ₂ 存在下にお
いて、適当な酸クロライドによりアシル化することによ
りアミド５ｂ−ｅを合成した（方法Ａ）。化合物７ｅ及
び８をアミン３ｂから同様の方法にて合成した。 アミド５ｂ−ｅ、７ｅ及び８の一般的合成方法： 方法Ａ 適するアミン塩酸塩をＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中に加え、飽和Ｎａ
₂ ＣＯ₃ により塩基性にした。有機抽出層を乾燥し（Ｎ
ａ₂ ＳＯ₄ ）、溶媒を減圧下除去し、遊離の塩基を得
た。遊離塩基（0.75 mmol)、適する酸クロライド(1.0 m
mol)及びＥｔ₃ Ｎ（0.14 ml 、1.0 mmol) のＣＨ₂ Ｃｌ
₂ （10 ml)溶液を２時間攪拌し、次にバリアンＳＣＸ収
着剤カートリッジを用いて濾過し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 〜ＣＨ
₂ Ｃｌ₂:ＭｅＯＨ (98:2) で流出した。溶媒を減圧下除
去し、残渣をエーテル中で固化し、濾過して目的の生成
物を得た。アミド６及び７ａ−ｄを、適するアミンとカ
ルボン酸とをＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中エチル３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）存在下
にてカップリングすることによる、別法にて合成した
（方法Ｂ）。

【００２３】アミド６及び７ａ−ｄの一般的合成方法： 方法Ｂ 適するアミン塩酸塩（３ａまたは３ｂ）をＣＨ₂ Ｃｌ₂
中に加え、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃ により塩基性にした。有機
抽出層を乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、溶媒を減圧下除去
し、遊離の塩基を無色油状物質として得た。遊離塩基
（0.50 mmol)、適するカルボン酸(0.80 mmol) 及びエチ
ル３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイ
ミド（ＥＤＣ、115 mg、0.6 mmol) のＣＨ₂ Ｃｌ₂ （10
ml)溶液を３時間攪拌した。粗反応混合物をバリアンＳ
ＣＸ陽イオン交換収着剤（2.0 ｇ）をさらに含むバリア
ンＳＡＸ陰イオン交換吸着剤カートリッジ（ＳＡＸ収着
剤2.0ｇ）を用いて濾過した。目的の生成物をＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ ：ＭｅＯＨ（98：２）で流出し、溶媒を減圧下除去
し、残渣をアプデルハルデンピストル中82℃で一晩乾燥
した。

【００２４】

【化９】

【００２５】アミド７ｆ（スキーム４）：メチルチオア
セトアミド７ｄをＤＭＦ／Ｈ₂ Ｏ中でオキソンにより酸
化することにより、メタンスルホニルアセトアミド誘導
体７ｆを合成した。

【００２６】

【化１０】

【００２７】ウレア９、１０、１１及び１２（スキーム
５）：ウレア類９ａ−ｂをアミン４及び適するイソシア
ネートからＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中で合成した。同様にして、ウ
レア類１０及び１１ａ−ｈを適するイソシアネート及び
アミン類３ａ及び３ｂからそれぞれ合成した。さらに、
チオウレア１２を３ｂ及びエチルイソチオシアネートか
ら合成した。ウレア９、１０、１１及びチオウレア１
２：適する遊離塩基（0.75 mmol)及び適するイソシアネ
ートまたはイソチオシアネート（1.5 mmol）のＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ 溶液（10 ml)を２時間攪拌した。次に溶媒をＮ₂ 気
流下還元し、少量のエーテルを加えた。得られた沈殿を
濾過により集め目的の生成物を得た。

【００２８】投与 本発明の化合物は、メラトニン作動性治療を必要として
いる患者、即ち、睡眠障害等に罹患している患者に種々
の方法で投与される。即ち、経口、経皮、皮下、静脈
内、筋肉内、直腸内、バッカル、鼻内及び眼経路を用い
ることができる。本発明の化合物の１種以上を薬学的に
許容しうる量の慣用的な医薬賦形剤の１種以上と混合し
て所望の経路によって投与される剤形を生成する。通
常、そのような剤形は１種或いは数種の担体又は希釈剤
を含む。有効な担体としては、固体、半固体及び液体が
含まれ、これらは活性剤と混和性さもなければ適合性を
有するので患者又は宿主に送達することができる。

【００２９】適切な担体としては、ラクトース、デキス
トロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、
デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン
酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、ミク
ロクリスタリンセルロース、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル及
びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、鉱油等が挙げられ、混合物も使用可
能である。他の有効な賦形剤としては、滑沢剤、湿潤
剤、ゲル化剤、乳化剤、防腐剤、着色剤、香料、香気増
進剤、乾燥剤等が挙げられ、混合物を使用することがで
きる。通常は、本発明の化合物を含む組成物は、活性化
合物を約0.１０〜約１０％含み、及び賦形剤を９9.９〜
９０％又は他の適切な量含有する。用量レベルは、患者
が必要とする量及び治療する医師の診療判断によって指
示される。しかしながら、通常は睡眠又はサーカディア
ンリズム障害を治療するためには、１日につき約0.１〜
約１０mg、好ましくは約１〜２ mg の用量が有効であ
る。本発明の化合物は、ヒト患者が最も好ましいが、他
の被検者、即ち、動物、好ましくは哺乳動物を治療する
ために用いてもよい。

【００３０】個々の実施態様 本発明を構成する化合物、その調製方法及びその生物作
用は、具体的に説明するためだけに示されかつ本発明を
その範囲に限定するものとして解釈されるべきでない下
記実施例を考慮することから更に完全に理解される。下
記実施例は、前述の合成法を具体的に説明するために用
いられるが、温度は℃で表され、融点は補正されていな
い。スペクトル特性である核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、比
較基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するケ
ミカルシフト（δ）で表され、ケミカルシフトは百万分
の１(ppm) で表される。 ¹H ＮＭＲスペクトルデータに
おいて種々のシフトに対して報告された相対面積は、分
子内の特定の官能基の水素原子数に対応する。多重性に
関してのシフトの種類は、幅広い一重線（ｂｓ）、一重
線（ｓ）、多重線（ｍ）、二重線（ｄ）又は三重線
（ｔ）として報告されている。使用略語は、ＤＭＳＯ−
ｄ₆(重水素化ジメチルスルホキシド）、ＣＤＣｌ ₃(重水
素化クロロホルム) 及び他の慣用的なものを用いてい
る。赤外線（ＩＲ）スペクトルの記述は、官能基同定値
を有する吸収波数 (cm^-1) のみ含む。ＩＲは、化合物ニ
ートを薄膜として測定するか、又は希釈剤として臭化カ
リウム（ＫＢｒ）を用いて測定した。元素分析は、重量
％で報告される。特にことわらない限り、本明細書に示
される％は全て全組成物重量に基づく重量％である。下
記の実施例は、式Ｉの化合物の調製を詳細に記載するも
のである。材料及び方法の両方を変更することにより、
本明細書に開示された他の化合物の調製が可能になるこ
とは当業者に明らかであろう。前述の説明及び下記の実
施例から、当業者は本発明を完全に用いることができる
と考えられる。

【００３１】

【実施例】実施例１〜７は、式Ｉの種々の化合物の製造
に必要な中間体の製造を述べている。実施例８〜３４
は、式Ｉの種々の化合物の個々の実施例を述べている。
実施例３５は、活性試験に使用されたヒトＭＬ_1a結合ア
ッセイについて述べている。実施例１ ：４−メトキシ−２’−ニトロ−1,１’−ビフ
ェニル 窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（200 ml）を火炎乾燥したマ
グネシウムの削り屑（9.72 g、400 mg・原子）が入った
1.0 Ｌの三つ口フラスコへ加え、続いて少量のＩ₂ を加
えた。４−ブロモアニソール（25.0 ml 、200 mmol）を
無水ＴＨＦ（100 ml）に加えた溶液を、徐々に65℃に加
熱しながら滴下し、得られた混合物を65℃で２時間攪拌
した。混合物を次に冷却し、上澄み液を流出した。残差
をＴＨＦで洗浄し、上澄み液及び洗浄液を添加管中で混
合した。この溶液を、窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ中（15
0 ml）ホウ酸トリメチル（23.0 ml 、200 mmol）溶液へ
滴下した。攪拌を１時間行い、５％Ｈ₂ ＳＯ₄ （200 m
l）を加え、混合物をさらに30分間攪拌した。得られた
懸濁液をＥｔ₂ Ｏで抽出し、有機抽出層を食塩水で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、溶媒を減圧下除去した。
白色の沈殿物を濾過により集め（４−メトキシフェニル
ホウ酸、22.5 g、収率74 %）、さらにこれを同定せずに
反応を行った。

【００３２】95％ＥｔＯＨ（100 ml）中の４−メトキシ
フェニルホウ酸（11.0 g、72 mmol)溶液を、（Ｐｈ
₃ Ｐ）₄ Ｐｄ（2.25 g、2.0 mmol）及び１−ブロモ−２
−ニトロベンゼン（13.0 g、65mmol）のベンゼン（300
ml）溶液へ添加した。Ｎａ₂ ＣＯ ₃ 溶液（2 M 、150 m
l、300 mmol) を加え、得られた混合物を激しく攪拌し
ながら、一晩加熱還流を行った。反応混合物を次に冷却
し、30％Ｈ₂ Ｏ₂ （20 ml)を加え、１時間攪拌を行っ
た。得られた混合物をＥｔ₂ Ｏで抽出し、有機抽出層を
食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、溶媒を減圧
下除去した。残渣をＣＨ ₂ Ｃｌ₂ ：ヘキサン（1:3)にて
抽出し、シリカゲル濾過し、ビフェニルをＣＨ₂Ｃ
ｌ₂ ：ヘキサン（1:1)で流出した。溶媒を減圧下流去
し、黄色固体を得た（15.5 g、理論収率）。mp 48-50
℃;[Jones, B.; Chapman, F., J. Chem. Soc., 1829-18
32(1952)]; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.78 (d, 1H, J=8.4 H
z), 7.57 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.24 (d,
2H, J=9.0 Hz), 6.94 (d, 2H, J=9.0 Hz), 3.83 (s, 3
H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ159.70, 149.42, 135.85, 132.
13, 131.92, 129.49, 129.12, 127.72, 123.99, 114.2
2, 55.31; 元素分析 計算値 C₁₃H₁₁NO₃:C, 68.11; H,
4.84; N, 6.11, 実測値: C, 68.42; H, 4.79; N, 5.83

【００３３】実施例２： ４，４’−ジメトキシ−２−
ニトロ−１，１’−ビフェニル ４−メトキシフェニルホウ酸を４−ブロモ−３−ニトロ
アニソールとを、１ａと同様に反応を行い、黄色の固体
を得た（収率90 %) 。mp 122-124℃;[Lund, H.et al, A
cta. Chem. Scand., 20, 1631-1644(1966)]; ¹H NMR (C
DCl₃)δ7.30 (m, 2H), 7.18 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.10
(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.92 (d, 2H, J=9.0 Hz), 3.87
(s, 3H), 3.82 (s, 3H)。¹³C NMR (CDCl₃) δ159.37, 1
58.80, 149.69, 132.76, 129.43, 129.19, 128.21, 11
8.60, 114.12, 108.90, 55.89, 55.28. 元素分析 計
算値 C₁₄H₁₃NO₄ :C, 64.86; H, 5.05; N, 5.40, 実測
値: C,64.77; H, 4.96; N, 5.24

【００３４】実施例３： ２−メトキシ−９Ｈ−カルバ
ゾール 化合物１ａ(14.7 g, 64.1 mmol) のホスホン酸トリエチ
ル（50 ml)溶液を４時間加熱還流し、室温に冷却した。
得られた沈殿を濾過により集め、Ｅｔ₂ Ｏで洗浄を行っ
た。濾液を１Ｎ塩酸（２×250 ml）で洗浄し、有機抽出
液中に生じた沈殿を濾過により集め、既に得られている
沈殿と混合し、白色の固体を得た（9.0ｇ、収率71 %)
。mp 223-225 ℃;[Cummins, J.A.; Tomlinson, M.L.,
J. Chem.Soc., 3475-7(1955)]; ¹H NMR (DMSO-d₆)δ1
1.11 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.95 (d, 1H,
J=8.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.27 (t, 1H, J
=8.1 Hz), 7.09 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.95 (s, 1H), 6.
75 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.82 (s, 3H); ¹³C NMR (DMSO-
d₆)δ158.49, 141.10, 139.72, 124.11, 122.66, 120.8
9, 119.24, 118.53, 116.17, 110.60, 107.69, 94.43,
55.24; 元素分析計算値 C₁₃H₁₁NO ・0.1H₂O :C, 78.4
5; H, 5.67; N, 7.04, 実測値: C, 78.54;H, 5.87; N,
6.77

【００３５】実施例４： ２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カ
ルバゾール 本化合物は、１ｂから、２ａと同様の方法により合成を
行い、白色の固体を得た（収率78 %) 。mp 272-275℃;
[Raj, K. et al, Indian J. Chem., Sect. B, 14B, 371
-3(1976)]; ¹H NMR (DMSO-d₆)δ10.97 (s, 1H), 7.82
(d, 2H, J=8.4 Hz), 6.92 (s, 2H), 6.71 (d, 2H, J=8.
4 Hz), 3.80 (s, 6H) 。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ157.55,
141.03, 119.93, 116.46, 107.32, 94.65, 55.22. 元
素分析 計算値 C₁₄H₁₃NO₂・0.1H₂O :C, 73.99; H, 5.7
7; N, 6.16, 実測値: C, 73.91; H,5.70; N, 6.14

【００３６】実施例５： ２−メトキシ−９Ｈ−カルバ
ゾール−９−エタンアミン塩酸塩 ＮａＨ（60 %鉱油懸濁、750 mg, 19 mmol)及び２ａ(3.8
g、19 mmol)の無水ＤＭＦ（50 ml)溶液を３０分間窒素
雰囲気下にて攪拌した。臭化アセトニトリル（1.5 ml、
19 mmol)を次に加え、攪拌をさらに３０分間続けた。反
応を飽和ＮＨ₄Ｃｌで停止し、全ての固体を溶解するの
に十分な水を加え、及び混合物をＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎ
ａ₂ ＳＯ₄）。溶媒を減圧下濃縮し、２ａ及び９−シア
ノメチル生成物（60:40 、 ¹Ｈ−ＮＭＲ分析）の混合物
を得た。混合物を次にさらに精製及び構造決定を行うこ
となく、還元した。。

【００３７】２ａ及び９−シアノメチル生成物を、30％
ＮＨ₃ 水溶液（45 ml)及びラネーニッケル（アルドリッ
チ、ラネー２８またはＷ−２類似物）を含む２−メトキ
シエタノール（250 ml）に加え、パール還元装置で50ps
i で１時間、水素添加を行った。触媒をセライト濾過を
行って除去し、及び濾液をＨ₂ Ｏ（500 ml）及びＣＨ ₂
Ｃｌ₂ （２×100 ml）に分配した。有機抽出液を混合
し、乾燥して（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、溶媒を減圧下濃縮し、
少量の２−メトキシエタノール中に溶解した２ａ及び３
ａの溶液を得た。この溶液をＥｔ₂ Ｏ（100 ml）に加
え、得られた沈殿物（２ａ）を濾過により除去した。濾
液をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｎ溶液、2.0 m
l、8.0 mmol）により酸性にした。得られた沈殿を濾過
により集め、白色の固体を得た（1.54 g、収率29％）。
mp 270-272℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.40(s, 3H), 8.02
(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.99 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.64
(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.17 (t, 1H, J=7.
2 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8.4 Hz),4.66 (t, 2H, J=6.9 H
z), 3.90 (s, 3H), 3.18 (m, 2H)。¹³C NMR (DMSO-d₆)
δ159.05, 141.55, 139.98, 124.44, 122.76, 121.10,
119.43, 119.28, 115.98,108.89, 108.19, 93.50, 55.7
4, 39.91, 37.41. 元素分析 計算値 C₁₅H₁₆N₂O・HCl
:C, 65.10; H, 6.19; N, 10.12, 実測値: C, 65.02;
H, 6.08; N, 9.93

【００３８】実施例６： ２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カ
ルバゾール−９−エタンアミン塩酸塩 本化合物は、２ｂから、３ａと同様の方法により合成を
行い、白色の固体を得た（収率35 %) 。mp 273-275℃；
¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.40 (s, 3H), 7.86 (d, 2H, J=8.4
Hz), 7.27 (s, 2H), 6.76 (d, 2H, J=8.7 Hz), 4.62
(t, 2H, J=6.9 Hz), 3.85 (s, 6H), 3.16 (m, 2H)。¹³C
NMR (DMSO-d₆) δ158.03, 141.44, 120.12, 116.33, 1
07.80, 93.69, 55.68, 39.80, 37.38；元素分析 計算
値 C₁₆H₁₈N ₂O₂ ・HCl :C, 62.64; H, 6.24; N, 9.13,実
測値: C, 62.39; H, 6.33; N, 9.04

【００３９】実施例７： ２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カ
ルバゾール−９−プロパンアミン塩酸塩 ２ｂ（8.0 g, 35 mmol) の無水ＤＭＦ(200 ml)溶液をＮ
ａＨ（60 %鉱油懸濁、1.4 g, 35 mmol) で処理した。得
られた混合物を窒素雰囲気下２時間攪拌し、アクリロニ
トリル（43 ml, 700 mmol)を滴下した。反応混合物をさ
らに３時間攪拌し、飽和ＮＨ₄ Ｃｌで停止した。Ｈ₂ Ｏ
（400 ml）及びＥｔＯＡｃ（400 ml）を加え、混合物を
震盪し、セライト濾過を行い、分配した。有機抽出液を
水（３×200 ml）及び食塩水（200 ml）で洗浄し、乾燥
した（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）。溶媒を減圧下除去し、残渣をＣ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ に加え、濾過し、濾液をシリカゲル充填物
（plug) に積載し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で流出した。溶媒を減
圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃから再結晶し、白色の固
体を得た（3.9 g,２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾー
ル−９−プロパンニトリル、 ¹Ｈ−ＮＭＲ分析により純
度約95％、残りは２ｂ）。プロパンニトリルは精製及び
構造決定を行わなかった。これを、ラネーニッケル（ア
ルドリッチ、ラネー２８またはＷ−２の類似品）を含む
Ａｃ₂ Ｏ（150ml）に加え、パール還元装置で50psi で
２時間、水素添加を行った。触媒をセライト濾過を行っ
て除去し、濾液を注意して、10％ＮａＯＨ（300 ml）に
加えた。得られた混合物を１時間加熱還流し、冷却し、
及び得られたアセトアミドを濾過により集めた。これを
次に、20％ＮａＯＨ（150 ml）及びＥｔＯＨ（150 ml）
の混合液中で一晩加熱還流した。得られた溶液を冷却し
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （200 ml）で抽出した。有機抽出液を減圧
下除去し、エタノール性懸濁液（約50 ml)として、濾過
した。溶媒を濾液から減圧下除去し、残渣をＣＨ₂ Ｃｌ
₂ に加え、得られた混合物を濾過した。残渣を１ＮＨＣ
ｌ−エーテル溶液（11.0 ml 、11.0 mmol)により酸性に
した。得られた沈殿物を濾過により集め、白色の固体を
得た（2.40 g、３工程の収率21％）。mp 232-235℃；¹H
NMR (DMSO-d₆)δ8.20 (br s, 3H), 7.86 (d, 2H, J=8.
4 Hz), 7.20 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.45
(t, 2H, J=6.6 Hz), 3.86 (s, 6H), 2.83 (m, 2H), 2.0
5 (q, 2H, J=6.6 Hz) ；¹³C NMR (DMSO-d₆) δ157.94,
141.33, 120.09, 116.13, 107.34, 93.84, 55.63, 39.5
1, 36.61, 26.41 ；元素分析 計算値 C₁₇H₂₀N₂O₂ ・HC
l :C, 63.65; H, 6.60;N, 8.73,実測値: C, 63.31; H,
6.58; N, 8.50

【００４０】実施例８： Ｎ−〔３−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロピル〕アセト
アミド 本化合物は、化合物４の合成における中間体として単離
された。白色固体（２ｂから２工程の収率31 %）。mp 1
20-122℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.01 (m, 1H),7.86 (d,
2H, J=8.4 Hz), 7.07 (s, 2H), 6.74 (d, 2H, J=8.4 H
z), 4.32 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.84 (s, 6H), 3.07 (q,
2H, J=5.7 Hz), 1.87 (m, 2H), 1.81 (s, 3H)。¹³C NM
R (DMSO-d₆) δ169.19, 157.84, 141.38, 120.05, 116.
11, 107.19, 93.59, 55.45, 39.91, 36.46, 28.26, 22.
60；元素分析 計算値 C₁₉H₂₂N₂O ₃ ・0.7H₂O :C, 67.3
1; H, 6.96; N, 8.26, 実測値: C, 67.25; H, 6.57; N,
8.09

【００４１】実施例９：Ｎ−〔３−（2,７−ジメトキシ
−９Ｈ−カルバゾール−９−イル) プロピル〕プロパン
アミド 本化合物を白色の固体として得た（収率95％）。mp 150
-152℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.86 (m, 3H), 7.06 (s, 2
H), 6.75 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.31 (t, 2H, J=6.6 H
z), 3.84 (s, 6H), 3.08 (q, 2H, J=6.3 Hz), 2.07 (q,
2H, J=7.8 Hz),1.87 (q, 2H, J=6.9 Hz), 0.98 (t, 3
H, J=7.5 Hz)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ172.88, 157.85,
141.38, 120.06, 116.12, 107.16, 93.59, 55.43, 39.9
1, 36.39,28.55, 28.33, 9.99；元素分析 計算値 C₂₀H
₂₄N₂O₃ :C, 70.57; H, 7.11; N,8.23, 実測値: C, 70.
52; H, 6.98; N, 8.12

【００４２】実施例１０：Ｎ−〔３−（2,７−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル〕ブタン
アミド 本化合物を白色の固体として得た（収率86％）。mp 146
-147℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.86 (m, 3H), 7.06 (s, 2
H), 6.75 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.31 (t, 2H, J=6.9 H
z), 3.84 (s, 6H), 3.10 (q, 2H, J=6.0 Hz), 2.04 (t,
2H, J=7.2 Hz),1.87 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1.51 (m, 2
H), 0.84 (t, 3H, J=7.3 Hz)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ17
1.99, 157.86, 141.37, 120.06, 116.13, 107.15, 93.6
0, 55.44,39.96, 37.41, 36.35, 28.39, 18.72, 13.6
7；元素分析 計算値 C₂₁H₂₆N₂O₃ ・0.2H₂O : C, 70.4
5; H, 7.43; N, 7.82,実測値: C, 70.41; H, 7.34; N,
7.73

【００４３】実施例１１：Ｎ−〔３−（2,７−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル〕−２−
メチルプロパンアミド 本化合物を白色の固体として得た（収率80％）。mp 145
-146℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.86 (d, 2H, J=8.7 Hz),
7.83 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.74 (d, 2H, J=8.7 H
z), 4.30 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.84 (s, 6H), 3.09 (q,
2H, J=6.0 Hz),2.34 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 0.98
(d, 6H, J=6.3 Hz)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ176.09, 15
7.85, 141.36, 120.07, 116.13, 107.14, 93.60, 55.4
5, 39.95, 36.33, 34.06, 28.37, 19.61 ；元素分析
計算値 C₂₁H₂₆N₂O₃ ・0.1H₂O : C, 70.80; H, 7.41; N,
7.86,実測値: C, 70.71; H, 7.53; N, 7.89

【００４４】実施例１２：Ｎ−〔３−（2,７−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル〕シクロ
プロパンカルボキサミド 本化合物を白色の固体として得た（収率70％）。mp 153
-155℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.16 (m, 1H), 7.87 (d, 2
H, J=8.4 Hz), 7.06 (s, 2H), 6.75 (d, 2H, J=8.4 H
z), 4.32 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.84 (s, 6H), 3.10 (q,
2H, J=6.0 Hz),1.89 (q, 2H, J=5.4 Hz), 1.53 (m, 1
H), 0.61 (m, 4H)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ172.53, 157.
85, 141.38, 120.06, 116.10, 107.21, 93.53, 55.43,
40.08, 36.60, 28.41, 13.59, 6.09；元素分析 計算値
C₂₁H₂₄N₂O₃ ： C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95,実測値:
C, 71.26; H, 6.88; N, 7.79

【００４５】実施例１３：Ｎ−〔２−（2,７−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル〕メトキシ
アセトアミド 本化合物を白色の固体として得た（収率100 ％）。mp 1
36-138℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.99 (t, 1H, J=6.0 H
z), 7.85 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.10 (s, 2H), 6.74 (d,
2H, J=8.4 Hz), 4.37 (t, 2H, J=5.4 Hz), 3.84 (s, 6
H), 3.66 (s, 2H), 3.48 (q, 2H, J=6.0 Hz), 3.16 (s,
3H)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ169.52, 157.83, 141.57,
120.04, 116.13, 107.32, 93.43, 71.46, 58.53, 55.3
8, 41.31, 37.10；元素分析 計算値 C₁₉H₂₂N₂O₄ ： C,
66.65; H, 6.48; N, 8.18,実測値:C, 65.68; H, 6.44;
N, 8.02

【００４６】実施例１４：Ｎ−〔２−（2,７−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル〕メタンス
ルホンアミド 本化合物を白色の固体として得た（収率88％）。mp 163
-165℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.86 (d, 2H, J=8.4 Hz),
7.28 (t, 1H, J=6.0 Hz), 7.13 (s, 2H), 6.76(d, 2H,
J=8.4 Hz), 4.39 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.85 (s, 6H),
3.33 (q, 2H, J=6.0 Hz), 2.73 (s, 3H)。¹³C NMR (DMS
O-d₆) δ157.86, 141.53, 120.04, 116.17, 107.41, 9
3.78, 55.42, 42.84, 41.23, 37.13 ；元素分析 計算
値 C₁₇H₂₀N ₂O₄S・0.3H₂O： C, 57.71; H, 5.87; N, 7.9
2,実測値: C, 57.85; H, 5.80; N,7.72

【００４７】実施例１５：Ｎ−〔２−（２−メトキシ−
９Ｈ−カルバゾール−９−イル) エチル〕ブタンアミド 本化合物を白色の固体として得た（収率88％）。mp 140
-142℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.95 (m, 3H), 7.49 (d, 1
H, J=8.1 Hz), 7.33 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.14(t, 1H,
J=7.2 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J=8.4 Hz),
4.39 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.43 (q, 2H,
J=6.0 Hz), 1.90 (t, 2H, J=7.5 Hz),1.41(m, 2H), 0.
73 (t, 3H, J=7.5 Hz) 。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ172.54,
158.78, 141.62, 140.24, 124.20, 122.43, 120.98, 1
19.32, 118.83, 115.84, 108.79, 107.65, 93.25, 55.4
1, 41.59, 37.72, 37.32, 18.33, 13.61 ；元素分析
計算値 C₁₉H₂₂N₂O₂ ： C, 73.52; H, 7.14; N, 9.03,実
測値: C, 73.35; H, 7.05;N, 8.83

【００４８】実施例１6 ：Ｎ−〔２−（２−メトキシ−
９Ｈ−カルバゾール−９−イル) エチル〕−２−メチル
プロパンアミド 本化合物を白色の固体として得た（収率62％）。mp 152
-154℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.99 (m, 2H), 7.86 (t, 1
H, J=5.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.32(t, 1H,
J=8.1 Hz), 7.14 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.10 (s, 1H),
6.79 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.39 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.
86 (s, 3H), 3.44 (q, 2H, J=6.0 Hz),2.16(m, 1H), 0.
85 (d, 6H, J=6.9 Hz) 。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ176.53,
158.74, 141.64, 140.25, 124.17, 122.42, 120.97, 1
19.30, 118.82, 115.86, 108.89, 107.56, 93.40, 55.4
4, 41.55, 37.74, 34.04, 19.30；元素分析 計算値 C
₁₉H₂₂N₂O₂ ： C, 73.52; H, 7.14; N, 9.03,実測値: C,
73.36; H, 7.06; N, 8.79

【００４９】実施例１７：Ｎ−〔２−（２−メトキシ−
９Ｈ−カルバゾール−９−イル) エチル〕シクロプロパ
ンカルボキサミド 本化合物を白色の固体として得た（収率85％）。mp 135
-140℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.22 (t, 1H, J=5.4 Hz),
8.00 (d, 1H, J=6.9 Hz), 7.98 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.4
7 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.33 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.14
(t, 1H, J=7.2Hz), 7.08 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=8.7
Hz), 4.39 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.86(s, 3H), 3.44
(q, 2H, J=6.0 Hz), 1.38(m, 1H), 0.64(m, 1H), 0.58
(m, 2H)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ173.28, 158.80, 141.6
4, 140.25, 124.23, 122.42, 120.97, 119.30, 118.86,
115.85, 108.84, 107.70, 93.25, 55.41, 41.61, 38.1
3, 13.61, 6.14 ；元素分析 計算値 C₁₉H₂₂N₂O₂ ： C,
74.00; H, 6.54; N, 9.08,実測値: C, 73.79; H, 6.5
3; N, 8.78

【００５０】実施例１８：Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル〕ブタンア
ミド 本化合物を白色の固体として得た（収率88％）。mp 140
-142℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.94 (t, 1H, J=5.7 Hz),
7.85 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.06 (s, 2H), 6.74(d, 1H,
J=8.4 Hz), 4.34 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.84 (s, 6H),
3.42 (q, 2H, J=6.0 Hz), 1.91 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.
39(m, 1H), 0.73(t, 3H, J=7.2 Hz)。¹³C NMR (DMSO-
d₆) δ172.49, 157.76, 141.57, 119.94, 116.61, 107.
21, 93.46,55.34, 41.48, 37.53, 37.32, 18.28, 13.54
；元素分析 計算値 C₂₀H₂₄N₂O₃： C, 70.57; H, 7.1
1; N, 8.23,実測値: C, 70.30; H, 7.11; N, 7.99

【００５１】実施例１９：Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル〕−２−メ
チルプロパンアミド 本化合物を白色の固体として得た（収率62％）。mp 152
-154℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.85 (m, 3H), 7.05 (s, 2
H), 6.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.35 (t, 2H, J=6.0 H
z), 3.84 (s, 6H), 3.43 (q, 2H, J=6.0 Hz), 2.17 (m,
1H), 0.85 (d, 6H, J=6.6 Hz)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ
176.51, 157.79, 141.66, 119.98, 116.19, 107.17, 9
3.68, 55.43, 41.52, 37.58, 34.07, 19.28；元素分析
計算値 C₂₀H₂₄N₂O₃ ・0.2 H₂O ： C, 69.83; H, 7.15;
N, 8.14,実測値: C, 69.93; H, 7.04; N, 7.97

【００５２】実施例２０：Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル〕シクロプ
ロパンカルボキサミド 本化合物を白色の固体として得た（収率99％）。mp 170
-172℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.28 (t, 1H, J=5.7 Hz),
7.85 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.04 (s, 2H), 6.74(d, 2H,
J=8.4 Hz), 4.35 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.84 (s, 6H),
3.43 (q, 2H, J=6.0 Hz), 1.40 (m, 1H), 0.63 (m, 2
H), 0.56 (m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆)δ173.24, 157.
84, 141.64, 119.98, 116.16, 107.33, 93.52, 55.41,
41.66, 38.04, 13.62, 6.13 ；高分解能マススペクトル
(MH⁺ ) C₂₀H₂₃N₂O₃ ：計算値 339.1709;実測値: 339.
1702; 偏差2.1ppm.

【００５３】実施例２１：Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル〕メチルチ
オアセトアミド 本化合物を白色の固体として得た（収率72％）。mp 128
-130℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.16 (t, 1H, J=5.7 Hz),
7.85 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.10 (s, 2H), 6.75(d, 2H,
J=8.4 Hz), 4.37 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.85 (s, 6H),
3.47 (q, 2H, J=6.0 Hz), 2.97 (s, 2H), 1.89 (s, 3
H)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ169.30, 157.87, 141.60, 12
0.06, 116.17, 107.40, 93.50, 55.44, 41.41, 37.89,
36.63, 15.36；元素分析 計算値 C₁₉H₂₂N₂O₃S： C, 6
3.66; H, 6.19; N, 7.82,実測値: C,63.62; H, 6.14;
N, 7.63

【００５４】実施例２２：Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル〕−２−
（メタンスルホニル）アセトアミド ７ｄ（200 mg、0.55 mmol)のＤＭＦ溶液（20 ml)を、オ
キソン(Oxone)(アルドリッチ、600 mg、1.0 mmol）の水
溶液（5 ml）と混合し、得られた混合物を48時間攪拌し
た。次に水を加え、得られた沈殿物を濾過して集め、水
で洗浄を行った。固体を最小限のＣＨ₂ Ｃｌ₂ に溶解
し、容積を小さくし、エーテルを加えた。得られた沈殿
物を濾過により集め、薄い灰色の固体を得た（140 mg、
収率65％）。mp 175-177℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.57
(t, 1H, J=5.7 Hz), 7.86 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.10
(s, 2H), 6.76 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.35 (t, 2H, J=6.
3 Hz),3.99 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.51 (q, 2H, J=
6.0 Hz), 3.07 (s, 3H)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ162.69,
157.89, 141.47, 120.07, 116.18, 107.50, 93.47, 5
9.37, 55.43, 41.49, 41.42, 37.35；元素分析 計算値
C₁₉H₂₂N₂O₅S： C, 58.45;H, 5.68; N, 7.17,実測値:
C, 58.30; H, 5.72; N, 7.13

【００５５】実施例２３：Ｎ−〔３−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル〕−Ｎ’
−メチルウレア 本化合物を白色の固体として得た（収率78％）。mp 272
-274℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.86 (d, 2H, J=8.4 Hz),
7.04 (s, 2H), 6.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.07(t, 1H,
J=5.4 Hz), 5.76 (s, 1H), 4.29 (t, 2H, J=6.9 Hz),
3.84 (s, 6H),3.02 (q, 2H, J=6.0 Hz), 2.52 (d, 3H,
J=3.6 Hz), 1.84 (q, 2H, J=6.9 Hz)。 ¹³C NMR (DMSO-d
₆) δ158.89, 157.91, 141.46, 120.12, 116.16, 107.2
7, 93.55, 55.47, 39.38, 37.33, 29.22, 26.49；元素
分析 計算値 C₁₉H₂₃N₃O₃ ・0.3H ₂O; C, 65.80; H, 6.8
6; N, 12.12 実測値: C, 65.78; H, 6.62; N, 11.97

【００５６】実施例２４：Ｎ−エチル−Ｎ’−〔３−
（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)
プロピル〕ウレア 本化合物を白色の固体として得た（収率65％）。mp 268
-270℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.86 (d, 2H, J=8.4 Hz),
7.04 (s, 2H), 6.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.02(t, 1H,
J=5.4 Hz), 5.84 (t, 1H, J=5.4 Hz), 4.29 (t, 2H, J=
7.2 Hz), 3.84(s, 6H), 3.01 (m, 4H), 1.84 (q, 2H, J
=6.9 Hz), 0.96 (t, 3H, J=6.9 Hz)。 ¹³C NMR (DMSO-
d₆) δ158.13, 157.84, 141.38, 120.04, 116.10 107.1
9, 93.50, 55.41, 39.80, 37.16, 34.10, 29.18, 15.7
1；元素分析 計算値 C₂₀H₂₅N₃O₃・0.5H₂O; C, 65.91;
H, 7.19; N, 11.53 実測値: C, 65.95; H, 6.89; N, 1
1.46

【００５７】実施例２５：Ｎ−エチル−Ｎ’−〔２−
（２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル) エチ
ル〕ウレア 本化合物を白色の固体として得た（収率76％）。mp 170
-172℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.00 (d, 1H, J=7.2 Hz),
7.97 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.3
2 (t, 1H, J=6.9 Hz), 7.13 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J=
8.4 Hz), 5.89(m, 2H), 4.35 (d, 2H, J=6.6 Hz), 3.86
(s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.10 (q, 2H, J=6.9 Hz), 0.
95 (t, 3H, J=7.2 Hz)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ158.78,
158.17, 141.71, 140.26, 124.22, 122.37, 120.92, 11
9.27 118.78, 115.75, 108.89,107.65, 93.29, 55.35,
42.47, 38.50, 34.07, 15.68 ；元素分析 計算値 C₁₈H
₂₁N₃O₂; C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49, 実測値: C, 6
9.20; H, 6.80; N, 13.26

【００５８】実施例２６：Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル〕−Ｎ’−
メチルウレア 本化合物を白色の固体として得た（収率76％）。mp 205
-206℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.85 (d, 2H, J=8.1 Hz),
7.08 (s, 2H), 6.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.00(t, 1H,
J=5.7 Hz), 5.83 (q, 1H, J=4.5 Hz), 4.32 (t, 2H, J=
6.3 Hz), 3.84(s, 6H), 3.34 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.54
(d, 3H, J=4.8 Hz)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ158.91, 15
7.81, 141.68, 119.95, 116.05, 107.35, 93.43, 55.3
2, 42.38, 38.55, 26.37 ；元素分析 計算値 C₁₈H₂₁N₃
O₃; C, 66.04; H, 6.47; N, 12.84, 実測値: C, 65.87;
H, 6.47; N, 12.88

【００５９】実施例２７：Ｎ−エチル−Ｎ’−〔２−
（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)
エチル〕ウレア 本化合物を白色の固体として得た（収率99％）。mp 198
-202℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.85 (d, 2H, J=8.7 Hz),
7.07 (s, 2H), 6.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.90(m, 2H),
4.31 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.84 (s, 6H), 3.35 (m, 2
H), 3.00 (q, 2H, J=6.9 Hz), 0.94 (t, 3H, J=7.2 H
z)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ158.20, 157.83, 141.70, 11
9.94, 116.09, 107.28, 93.53, 55.34, 42.45, 38.48,
34.08, 15.62 ；元素分析 計算値 C₁₉H₂₃N₃O₃ ・0.5H
₂O; C, 65.13; H, 6.90; N, 11.99,実測値: C, 65.46;
H, 6.64; N, 11.76

【００６０】実施例２８：Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル〕−Ｎ’−
プロピルウレア 本化合物を白色の固体として得た（収率90％）。mp 214
-215℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.85 (d, 2H, J=8.4 Hz),
7.08 (s, 2H), 6.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.90(m, 2H),
4.31 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.84 (s, 6H), 3.36 (m, 2
H), 2.93 (q, 2H, J=6.6 Hz), 1.32 (m, 2H), 0.79 (t,
3H, J=7.5 Hz)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ158.29, 157.8
2, 141.69, 119.93, 116.08, 107.24, 93.54, 55.33, 4
2.46, 41.14, 38.45, 23.17, 11.35 ；元素分析 計
算値 C₂₀H₂₅N₃O₃ ・0.2H₂O; C, 66.91; H, 7.13; N, 1
1.70,実測値: C, 67.08; H, 6.93; N, 11.37

【００６１】実施例２９：Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル〕−Ｎ’−
（メチルエチル）ウレア 本化合物を白色の固体として得た（収率75％）。mp 232
-233℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.85 (d, 2H, J=8.4 Hz),
7.08 (s, 2H), 6.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.78(m, 2H),
4.31 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.84 (s, 6H), 3.67 (m, 1
H), 3.36 (m, 2H), 0.98 (d, 6H, J=6.6 Hz)。¹³C NMR
(DMSO-d₆) δ157.82, 157.62, 141.69,119.93, 116.10,
107.19, 93.61, 55.35, 42.50, 48.40, 40.88, 23.23
；元素分析 計算値 C₂₀H₂₅N₃O₃; C, 67.58; H, 7.09;
N, 11.82, 実測値: C, 67.46;H, 7.13; N, 11.94

【００６２】実施例３０：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−
〔２−（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−
イル) エチル〕ウレア（１１ｅ、ＢＭＳ−199453） シクロプロピルイソシアネートのｏ−ジクロロベンゼン
溶液を、ピルグラム〔Pilgram, K.H., U.S.Patent 4,29
9,788(1981）〕の方法に従い合成した。目的の化合物を
ウレア誘導体の一般的手法に従い合成し、白色固体を得
た（収率49％）。mp 182-184℃；¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.
85 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.09 (s, 2H),6.74 (d, 2H, J=
8.4 Hz), 6.29 (s, 1H), 6.04 (m, 1H), 4.34 (t, 2H,
J=6.0 Hz), 3.84 (s, 6H), 3.37 (q, 2H, J=6.0 Hz),
2.28 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.20 (m, 2H)。¹³C NMR
(DMSO-d₆) δ158.98, 157.81, 141.70, 119.96, 116.0
7,107.28, 93.53, 55.37, 42.21, 38.46, 22.21, 6.50
；元素分析 計算値 C₂₀H_{2 3}N₃O₃ ・0.7H₂O; C, 65.63;
H, 6.72; N, 11.48,実測値: C, 65.49; H, 6.33; N, 1
1.35

【００６３】実施例３１：Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル〕−Ｎ’−
（１,1−ジメチルエチル）ウレア 本化合物を白色固体として得た（収率67％）。mp 239-2
40℃；¹H NMR (DMSO-d ₆)δ7.85 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.
08 (s, 2H), 6.75 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.71 (m, 2H),
4.28 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.85 (s, 6H), 3.34 (m, 2
H), 1.20 (s, 9H)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ157.84, 157.
57, 141.69, 119.92, 116.15, 107.12, 93.81, 55.40,
49.04, 42.85, 38.17, 29.30；元素分析 計算値 C₂₁H
₂₇N₃O₃ ・0.1H₂O; C, 67.94; H, 7.39; N, 11.32,実測
値: C, 67.98; H, 7.34; N, 10.93

【００６４】実施例３２：Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル〕−Ｎ’−
フェニルウレア 本化合物を白色固体として得た（収率92％）。mp 214-2
15℃；¹H NMR (DMSO-d ₆)δ8.52 (s, 1H), 7.86 (d, 2H,
J=8.4 Hz), 7.39 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.22 (t, 2H, J
=8.1 Hz), 7.10 (s, 2H), 6.90 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.
74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.19 (t, 1H, J=6.0 Hz), 4.41
(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.76 (s, 6H), 3.47 (m, 2H)。¹³
C NMR (DMSO-d₆) δ157.84, 155.62, 141.68, 140.35,
128.65,121.20, 120.00, 117.80, 116.10, 107.47, 93.
41, 55.24, 42.12, 38.46；元素分析 計算値 C₂₃H₂₃N₃
O₃ ・0.4H₂O; C, 69.65; H, 6.05; N, 10.59,実測値:
C,69.72; H, 5.93; N, 10.61

【００６５】実施例３３：Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキ
シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル〕−Ｎ’−
（フェニルメチル）ウレア 本化合物を白色固体として得た（収率84％）。mp 208-2
10℃；¹H NMR (DMSO-d ₆)δ7.87 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.
27 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.11 (s, 2H), 6.76 (d, 2
H, J=8.4 Hz), 6.44 (t, 1H, J=6.0 Hz), 6.06 (t, 1H,
J=5.7 Hz), 4.34 (t, 2H, J=6.0 Hz), 4.22 (d, 2H, J
=5.7 Hz), 3.83 (s, 6H), 3.41 (q, 2H,J=5.7 Hz)。¹³C
NMR (DMSO-d₆) δ158.26, 157.84, 141.70, 140.73, 1
28.20,127.00, 126.54, 119.96, 116.11, 107.27, 93.5
6, 55.35, 42.91, 42.53, 38.52 ；元素分析 計算値 C
₂₄H₂₅N₃O₃; C, 71.44; H, 6.25; N, 10.41, 実測値: C,
71.20; H, 6.20; N, 10.19

【００６６】実施例３４：Ｎ−エチル−Ｎ’−〔２−
（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)
エチル〕チオウレア 本化合物を白色固体として得た（収率82％）。mp 187-1
89℃；¹H NMR (DMSO-d ₆)δ7.77 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.
91 (s, 2H), 6.78 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.72 (br m, 1
H), 5.27 (br m, 1H), 4.52 (t, 2H, J=5.4 Hz), 3.96
(q, 2H, J=5.4 Hz), 3.88 (s, 6H), 2.84 (br m, 2H),
0.95 (t, 3H, J=7.2 Hz) 。¹³C NMR (CDCl₃) δ158.35,
141.82, 120.19, 116.76, 107.84, 93.15, 55.74, 43.
45, 41.58, 13.66 ；元素分析 計算値 C₁₉H₂₃N₃O₂S;
C, 63.84; H, 6.48; N, 11.75,実測値: C, 63.69; H,
6.42; N, 11.53 下記の表に、上述した方法により合成した化合物を挙げ
た。また、これらの化合物の融点も記載した。

【００６７】 表Ｉ：選択化合物の融点 実施例 化合物 融点（℃) 8 Ｎ− [３−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 120-122 −９−イル）プロピル] アセトアミド 9 Ｎ− [３−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 150-152 −９−イル）プロピル] プロパンアミド 10 Ｎ− [３−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 146-147 −９−イル）プロピル] ブタンアミド 11 Ｎ− [３−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 145-146 −９−イル）プロピル] −２−メチルプロパンアミド 12 Ｎ− [３−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 153-155 −９−イル）プロピル] シクロプロパンカルボキサミド

【００６８】 13 Ｎ− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 136-138 −９−イル）エチル] メトキシアセトアミド 14 Ｎ− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 163-165 −９−イル）エチル] メタンスルホンアミド 15 Ｎ− [２−（２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール 140-142 −９−イル）エチル] ブタンアミド 16 Ｎ− [２−（２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール 152-154 −９−イル）エチル] −２−メチルプロパンアミド 17 Ｎ− [２−（２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール 135-140 −９−イル）エチル] シクロプロパンカルボキサミド 18 Ｎ− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 140-142 −９−イル）エチル] ブタンアミド 19 Ｎ− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 152-154 −９−イル）エチル] −２−メチルプロパンアミド

【００６９】 20 Ｎ− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 170-172 −９−イル）エチル] シクロプロパンカルボキサミド 21 Ｎ− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 128-130 −９−イル）エチル] メチルチオアセトアミド 22 Ｎ− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 175-177 −９−イル）エチル] −２−（メタンスルホニル）アセトアミド 23 Ｎ− [３−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 272-274 −９−イル）プロピル] −Ｎ’−メチルウレア 24 Ｎ−エチル−Ｎ’− [３−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ 268-270 −カルバゾール−９−イル）プロピル] ウレア 25 Ｎ−エチル−Ｎ’− [２−（２−メトキシ−９Ｈ 170-172 −カルバゾール−９−イル）エチル] ウレア

【００７０】 26 Ｎ− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 205-206 −９−イル）エチル] −Ｎ’−メチルウレア 27 Ｎ−エチル−Ｎ’− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ 198-202 −カルバゾール−９−イル）エチル] ウレア 28 Ｎ− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 214-215 −９−イル）エチル] −Ｎ’−プロピルウレア 29 Ｎ− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 232-233 −９−イル）エチル] −Ｎ’−（メチルエチル）ウレア 30 Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’− [２−（2,７−ジメトキシ 182-184 −９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチル] ウレア 31 Ｎ− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 239-240 −９−イル）エチル] −Ｎ’−（1,１−ジメチルエチル）ウレア 32 Ｎ− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 214-215 −９−イル）エチル] −Ｎ’−フェニルウレア 33 Ｎ− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール 208-210 −９−イル）エチル] −Ｎ’−（フェニルメチル）ウレア 34 Ｎ−エチル−Ｎ’− [２−（2,７−ジメトキシ−９Ｈ 187-189 −カルバゾール−９−イル）エチル] チオウレア

【００７１】実施例３５： メラトニン作動性結合の測
定 １．試薬 （ａ）１2.５mMＭｇＣｌ₂ 及び２mMＥＤＴＡを含有する
５０mMトリスバッファー（３７℃でｐＨ7.４）。 （ｂ）洗浄バッファー：２mMＭｇＣｌ₂ を含有する２０
mMトリスベース（室温でｐＨ7.４）。 （ｃ）６−クロロメラトニン（最終濃度１０^-5M)。 （ｄ）２−[¹²⁵I]−ヨードメラトニン（最終濃度１００
pM) 。 販売元：ＮＥＮ

【００７２】２．膜調製： 受容体のｃＤＮＡ（ヒトＭ
Ｌ_1A) をＤＥＡＥ−デキストラン法によりＣＯＳ−１細
胞に導入した。３日後、媒体を除き、プレートをリン酸
バッファー食塩水で洗浄し、細胞をハンク調整塩溶液を
使用して除き、ペレット化した。上澄み液を捨て、ペレ
ットを凍結した。膜ホモジェネートを調製するために、
ペレットを氷上で解凍し、アプロチニン、ロイペプチン
及びフェニルメチルスルホニルフルオリドで補足しＴＭ
Ｅバッファー、トリスベース、ＭｇＣｌ₂ 、ＥＤＴＡ
（３７℃でｐＨ7.４）に再懸濁した。次に、細胞をドゥ
ーンスホモジェナイザーを用いてホモジェナイズし、遠
心した。得られたペレットをドゥーンスホモジェナイザ
ーでＴＭＥに再懸濁し、凍結した。分析の日に、小分割
量を氷上で解凍し、ＴＭＥバッファーに再懸濁した。 ３．インキュベーション： ３７℃で１時間。反応をろ
過により終結する。 ４．活性： ＩＣ₅₀値が５００nMより低い化合物を、活
性化合物とした。手順は、Reppert, S.M., Weaver, D.
R. & Ebisawa, R. (1994), Neuron, 13,1177-1185 (199
4)に開示されたものに基づいて行った。 下記の表は、式Ｉの使用した化合物及びその有用性を示
すＩＣ₅₀(nM)活性を示す。

【００７３】 表II：選択化合物の結合データ 実施例 ＭＬ_1a結合^* ────────────────────────── ８ +++ ９ +++ 10 +++ 11 ++ 15 +++ 17 ++ 18 ++ 19 ++ 20 +++ 21 +++ 22 + 26 +++ 27 +++ ──────────────────────────────────── ^* ML_1aヒト結合 +++ ＝0-100 nM；++＝100-250 nM； +＝250 nM

【００７４】かなりの変更、例えば、当業者に考えられ
るようなものは、本発明の範囲を逸脱することなく行う
ことができる。

フロントページの続き (72)発明者 マーク エイ ブルース アメリカ合衆国 コネチカット州 06492 ウォーリングフォード タンクウッド ロード 76 (72)発明者 グレイアム エス ポインデクスター アメリカ合衆国 コネチカット州 06475 オールド サイブルック フォックス ハロウ ロード 15 (72)発明者 ブレット ティー ワトソン デンマーク デーコー2920 シャルロッテ ンリュンド オルドリュープヴェイ 102 (72)発明者 ジョセフ ピー イェーヴィック アメリカ合衆国 コネチカット州 06489 サウジングトン クレスト ロード 115

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉを有する化合物又はその薬学的
   に許容しうる塩。 【化１】 （式中、Ｒ₁ はＣ（Ｏ）Ｒ₃ 、Ｃ（Ｓ）Ｒ₃ またはＳＯ
   ₂ Ｒ₄ ；Ｒ₂ はＨまたはＣ_1-6 アルコキシ；Ｒ₃ はＣ
   _1-6 アルキル、（ＣＨ₂ ）_n ＳＲ₄ 、（ＣＨ₂ ）_n ＯＲ
   ₄ 、（ＣＨ₂）_n ＳＯ₂ Ｒ₄ またはＮＨＲ₄ ；Ｒ₄ はＣ
   _1-4 アルキル；及びｍは１または２；及びｎは１から
   ４；を表す。）
2. 【請求項２】 Ｒ₁ がＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）シク
   ロアルキル、Ｃ（Ｓ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ Ｓ
   アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ ＯアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ
   Ｈアルキルであり；Ｒ₂ が水素またはメトキシ基であ
   り；ｍが１であり；及びｎが１である、請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】 下記の化合物からなる群より選ばれる、
   請求項２記載の化合物。Ｎ−〔２−（２−メトキシ−９
   Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチル〕ブタンアミド；
   Ｎ−〔２−（２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−
   イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド；Ｎ−
   〔２−（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−
   イル）エチル〕ブタンアミド；Ｎ−〔２−（２,7−ジメ
   トキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチル〕−２
   −メチルプロパンアミド；Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキ
   シ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチル〕シクロプ
   ロパンカルボキサミド；Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキシ
   −９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチル〕メチルチオ
   アセトアミド；Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−
   カルバゾール−９−イル）エチル〕メトキシアセトアミ
   ド；Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾー
   ル−９−イル）エチル〕−Ｎ’−メチルウレア；及びＮ
   −エチル−Ｎ’−〔２−（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カ
   ルバゾール−９−イル）エチル〕ウレア。
4. 【請求項４】 Ｎ−〔２−（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−
   カルバゾール−９−イル）エチル〕メチルチオアセトア
   ミド。
5. 【請求項５】 Ｎ−エチル−Ｎ’−〔２−（２,7−ジメ
   トキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エチル〕ウレ
   ア。
6. 【請求項６】 Ｒ₁ がＣ（Ｏ）アルキルまたはＣ（Ｏ）
   シクロアルキルであり；Ｒ₂ がメトキシ基であり；ｍが
   ２であり；及びｎが１である、請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 下記の化合物からなる群より選ばれる、
   請求項６記載の化合物。Ｎ−〔３−（２,7−ジメトキシ
   −９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロピル〕アセトア
   ミド；Ｎ−〔３−（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾ
   ール−９−イル）プロピル〕プロパンアミド；Ｎ−〔３
   −（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イ
   ル）プロピル〕ブタンアミド；Ｎ−〔３−（２,7−ジメ
   トキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロピル〕−
   ２−メチルプロパンアミド；及びＮ−〔３−（２,7−ジ
   メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロピル〕
   シクロプロパンカルボキサミド。
8. 【請求項８】 Ｎ−〔３−（２,7−ジメトキシ−９Ｈ−
   カルバゾール−９−イル）プロピル〕ブタンアミド。
9. 【請求項９】 治療を必要としている哺乳動物における
   睡眠障害の治療方法であって、請求項１記載の化合物の
   有効量を前記哺乳動物に投与することを特徴とする方
   法。
10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物の有効量及び薬
    学的に許容しうる担体の適量を含む睡眠障害を治療する
    ための医薬組成物。