CH419090A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Benzolsulfonylharnstoffen   
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharn  stoff-Derivate blutzuckersenkende Eigensohaften    aufweisen und somit als per os verabreichbare Anti  diabetika    geeignet sind (vgl. beispielsweise Arznei  mittel-Forschung,    Band 8 (1958), Seiten   448-454).    insbesondere   der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-      butyl-harnstoff    hat auf Grund seiner guten blutzukkersenkenden Eigenschaften und seiner guten Ver  träglichkeit    in der   Diabetes-Therapie    grosse Bedeutung erlangt.



   Die neuen   Benzolsulfonylharnstoffe der    Formel
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 worin, X Sauerstoff oder Schwefel und R'einen ge  sättigten    oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff   und/oder    Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3-8   Kohlenstoffatomlen    oder einen   Benzyl-oder      ss-Phenyläthylrest bacleuten,    und deren Salze, besitzenblutzuckersenkende Eigenschaften und sind auf   GrundihrerstarkenWirksamkeit    als oral verabreichbare   Antidiabetika    geeignet.



     Erfindungsgemäss    werden diese Benzolsulfonyl  hamstoiffehergestellt,indem    man Verbindungen der Formel
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 mit Verbindungen der Formel   BR1 umsetzt,    worin   A    und B Reste darstellen, die durch Anlagerung oder Kondensation die   Harnstoffbrüke    bilden. Man kann beispielsweise substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit Aminen der Formel   Rl-NH2 umsetzen.    Anstelle dieser Amine können auch deren Derivate, beispielsweise entsprechend   formylierte    Amine, eingesetzt werden und die erhaltenen   Verfahrenserzeugnisse    durch Verseifurrg in die gewünschten Produkte überführt werden.

   Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die neuen   Benzolsulfonylharnstoffe dadurch    gewinnen, dass man Isocyanate der Formel   RI-Nô    mit   entsprechend substituierten. Benzolsulfonamiden,    zweckmässig mit deren Salzen, zur Reaktion bringt.



  Anstelle der Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel   Rl-NCO können    allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden, oder wie derartige Isocyanate reagieren. Man kann auch entsprechend substituierte   Benzolsulfonylcarb-      aminsäurester,    die in der Esterkomponente einen nie  drigmolekularen    Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen, bzw.

   auch entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester mit Aminen der Formel   R'-NHa    oder in umgekehrter Weise Carbaminsäureester der Formel   RNH-COOR,    worin R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, bzw, entsprechende   Monothiocarbamin-    säureester mit Benzolsulfonamiden zur Umsetzung Bringen. Auch Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg verwenden.

   So kann man die gewünschten Verbindungen aus entsprechend substituierten Benzol  sulfonyl-carbaminsäurehalogeniden    und Aminen der Formel   Rl-NH2, bzw.,    auch umgekehrt aus Carbamin  säurehalogeniden    der Formel   Rl-NH-CO-Hal    und entsprechenden Benzolsulfonamiden erhalten.

     Weiter-    hin lassen sich auch entsprechende, an der der Sul  fonylgruppe    abgewandten Seite des   Harnjstoffmoleküls      unaubstituierte oder durch andere Alkylreste    oder Arylreste ein-oder zweifach   substituierte Benzol-      sulfonylhamstoffedurohUmsetzungmitAminen    der Formel   R-NH,gegebenenfallsmForm    von deren Salzen, in die gewünschtem Verbindungen überführen. 



  Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfopnyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis-(benzol  sulfonyl)-hamstoffe    zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe oder   N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe    mit Aminen der Formel   R1-NH2    behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb   100  C    erhitzen.



  Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel   Rl-NH-CO-NH2    oder acylierten Harnstoffen der Formel   Rl-NH-CO-NH-acyl,    worin     acyb einen    vor  zugsweise niedrigmole. kularen aliphatischen oder    aromatischen Säurerest oder, die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Diphenylhamstoffen der Formel   RNH-CO-NCea oder    von Dialkylharnstoffen der   Formel Rl-NH-CO-NH-Rl auszugehen    und diese mit entsprechenden substituierten   Benzolsulfonamiden    umzusetzen.



     AlsAusgangsstoffekommenfürdas    Verfahren gemäss der Erfindung   p-Trifluormethoxy-und    p-Trifluormethyl-mercaptobenzolsulfonsäurehalogenide sowie entsprechende Amide, Isocyanate, Carbaminsäureester, Harnstoffe usw. in Betracht.



   Zur Herstellung der   Trifluormethoxy-bzw.    Tri  fLuormethylmercapto-benzolsulfonsäure-Derivate    geht man zweckmässig von den bekannten   TrifLuormeth-      oxy-bzw.      Trifluormethyl-mercaptoanilinen    aus, die man zunächst nach der Methode von Meerwein in die   entsprechenden Sulfonsäurechloride überführt.   



      ZurUmsetzungmitdiesenBenzolsulfonyl-Ver-    bindungen kommen nach dem Verfahren   gemäss    der Erfindung beispielsweise nachstehende Amine in Betracht :  Äthyl-, n-Propyl-,   Isopropylamin, Butylamin- (l),       Butylamin- (2), 2-Methyl-propylamin- (1), 2-Methyl- propylamin-(2), Pentyl. amin-(l), Pentylamin-(2),      Pentylamin- (3), 3-Methylbutylamin- (1),    Hexylamine, wie Hexylamin   (1)    und   2-Methyl-pentylamin-    (1),   Heptylamine,    wie   Heptylamin- (l),    Heptylamin (4),   Octylamms,    wie Octylamin-(1).

   Weiterhin seien beispielsweise als   Alkenylamine    Allylamin und Crotylamin,. als Cycloalkylamine Cyclopentenylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin,   Cyclohexenyl-    amin, Cycloheptylamin und   4-Methyl-cyclohexyl-    amin, 2,   5-Endomefthylen-cyclohexylamin,      Bornyl-    amin und als   Cycloalkylalkylamine    Cyclohexylme  thylamin    und   Cyclohexyläthylamin    genannt.

   Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind, kommen beispielsweise in Frage :   3-Methoxy-propylamin, 3-Äthoxy-propylamin,    4 Methoxy-butylamin,   Tetrahydro-a-furfurylamin,    3   Methylmercapto-propylaminund3-Athylmercapto-    propylamin. Weiterhin kommen in Frage : 2-Phenyl  äthylamin-(l) und Benzylamin. Anstelle    der genannten Amine können auch die aus diesen herstellbaren Carbaminsäureester,   Carbaminsäurehalogenide,    Harnstoffe für die Reaktion. mit geeigneten Benzolsulfonyl Verbindungen eingesetzt werden.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens   gemäss    der Erfindung   könnenim    allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen   angepasst    werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

   Um die   Verfahrensprodukteinmöglichstreiner    Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden   Benzolsulfonamiden    vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden   kann.,    dass man das   Verfabrenspro-    dukt in   starkverdünntemAmmoniak    aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern die gewünschten   Verfahrenserzeugnisse    in gereinigter Form   wiedergewinnt.   



   Die nach dem Verfahren   gemäss    der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch   gute blutzuckersenkende Wirksamkeit    bei geringer Toxizität auszeichnen. Beispielsweise bewirkt der N- (4- Trifluormethylmercapto - benzolsulfonyl) - N' cyclohexylharnstoff am Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg des Natriumsalzes per os eine Senkung des Blutzuckers um maximal   40  /o.    Die   entsprechen-    den Werte betragen für den   N- (4-Trifluormethoxy-    benzolsulfonyl)-N'-cycloheptylharnstoff 30 %, für den   N- (4-Trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclo-    octylharnstoff 30  /o und für den N-(4-Trifluormeth  oxytbenzolsulfonyl)

  -N'-isobutylharnstoff 40  /o.   



   Die   Verfahcenserzeugnisse    zeigen infolge Fehlens einer   p-ständigen    Aminogruppe im Benzolkern keinen den therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei   jahrelanger    Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grund treten auch   Nebenerscheinungen,die    auf eine   Schä-    digung der   Darmflora    zurückzuführen sind, nicht auf.



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichlbaren Präparaten mit bluitzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. unter Zusatz von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden :
Alkalische Mittel, wie Alkali-oder   Erdalkali-    hydroxyde,-catbonate-oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.



   Als   medizinische Präparate kommen vorzugs-    weise Tabletten in Betracht, die die Verfahrenserzeugnisse in einer Dosierung von 0, 1 bis 0, 5 Gramm und   zusätzlich die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe,    wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magne  siumstearat    usw. enthalten.



   Beispiel 1
N-(4-Trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-N'   isobutylharnstoff   
24, 1 g   Trifluormethoxyibenzolsulfonamid    werden in 40 ml Aceton gelöst. Man versetzt die Lösung mit 80 ml Wasser, das 4 g Ätznatron gelöst enthält und tropft unter Rühren bei 10 bis 15  10 g   Isobutyl-    isocyanat zu. Nachdem man 30 Minuten nachgerührt hat, wird die Reaktionslösung mit Salzsäure   angesäu-    ert. Man erhält zunächst eine   schmierige    Fällung von N-   (4-Trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-    harnstoff, die langsam   durchkristallisiert.    Der kristalline Niederschlag wird in verdünntem Ammoniak gelöst und durch Zugabe von Salzsäure wieder ausgefällt.

   Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem   Sithanol erhält man 17 g Reinsubstanz vom    Schmelzpunkt   143-145 .   



   Beispiel 2
N-   (4-Trif luormethoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-    harnstoff
Ein Gemisch, von 25 g   4-Trifluormethoxy-benzol-    sulfonyl-harnstoff (hergestellt durch Kochen von   4-Trifluormethoxy-benzolsulfonamid    in   wässrig-alko-    holischer Lösung mit   Kaliumcyanat    ; Schmelzpunkt   180-182 ),    23 ml Toluol, 12, 3 g Cyclooctylamin und 6 g Eisessig werden zwei Stunden unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten und schüttelt die Toluollösung dreimal mit insgesamt 3 1   1 1/o    Ammoniak durch. Die ammoniakalische Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Essigsäure angesäuert.

   Man erhält zunächst eine schmierige Fällung von   N- (4-Trifluor-       methoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff.   



  Durch Anreiben mit Äthanol erhält man Kristalle, die man auf Ton trocknet und mit Essigester   umkri-    stallisiert. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 144  146 .   



   Beispiel 3    N- (4-Tri f luormethylmercapto-benzolsulfonyl)-   
N'-cyclohexyl-harnsto f f
30 g   Trifluormethylmercapto-benzol-4-sulfon-    amid (hergestellt aus   4-Amino-trifluormethyl-phenyl-    sulfid durch Diazotieren in Salzsäurelösung und Umsetzen mit einer schwefeldioxydgesättigten Eisessiglösung in Gegenwart von Kupfer-I-chlorid zum   Trifluormethylmercapto-4-sulfonsäure-chlorid    nach Meerwein und Umsetzen dieses Chlorids mit konzentriertem Ammoniak ; Schmelzpunkt   161 )    werden in 100 ml Aceton suspendiert und durch Zusatz von 200 ml Natronlauge mit einem Gehalt von 4, 8 g   Natriumhydroxyd    in Lösung gebracht.   Anschliessend    tropft man unter Rühren   15 g Cyclohexylisocyanat    zu.



  Nach 30 Minuten Nachrühren wird das Reaktionsgemisch unter Verwendung von Kohle filtriert. Durch Ansäuern erhält man einen kristallinen   NiederscMag    von   N-(4-Trifluormethylmercapto-benzoIsulfonyl)-N'-      cyclohexyl-harnstoff,    den man zur weiteren Reinigung in   l"/oigem    Ammoniak löst und durch Zusatz von Salzsäure wieder ausfällt. Das nachdem Umlösen aus Methanol in einer Ausbeute von   18 g    erhaltene Produkt schmilzt bei   174-176 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI3.1 worin X Sauerstoff oder Schwefel und RI einen ge sättigtenoderungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3-8 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste, falls sie 4-8 Kohlen & toffatome enthalten, auch durch Sauerstoff und bzw.

   oder Schwefel unterbrochen sein kön- nen, oder einen Benzyl-oder ?-Phenyläthylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.2 mit Verbindungen der Formel B-Rt zur Umsetzung bringt, worin A und B Reste darstellen, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke bilden.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in physiologisch verträgliche Salze überführt.