Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharn stoff-Derivate blutzuckersenkende Eigensohaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Anti diabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise Arznei mittel-Forschung, Band 8 (1958), Seiten 448-454). insbesondere der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n- butyl-harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzukkersenkenden Eigenschaften und seiner guten Ver träglichkeit in der Diabetes-Therapie grosse Bedeutung erlangt.
Die neuen Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
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worin, X Sauerstoff oder Schwefel und R'einen ge sättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3-8 Kohlenstoffatomlen oder einen Benzyl-oder ss-Phenyläthylrest bacleuten, und deren Salze, besitzenblutzuckersenkende Eigenschaften und sind auf GrundihrerstarkenWirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet.
Erfindungsgemäss werden diese Benzolsulfonyl hamstoiffehergestellt,indem man Verbindungen der Formel
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mit Verbindungen der Formel BR1 umsetzt, worin A und B Reste darstellen, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrüke bilden. Man kann beispielsweise substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit Aminen der Formel Rl-NH2 umsetzen. Anstelle dieser Amine können auch deren Derivate, beispielsweise entsprechend formylierte Amine, eingesetzt werden und die erhaltenen Verfahrenserzeugnisse durch Verseifurrg in die gewünschten Produkte überführt werden.
Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die neuen Benzolsulfonylharnstoffe dadurch gewinnen, dass man Isocyanate der Formel RI-Nô mit entsprechend substituierten. Benzolsulfonamiden, zweckmässig mit deren Salzen, zur Reaktion bringt.
Anstelle der Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel Rl-NCO können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden, oder wie derartige Isocyanate reagieren. Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonylcarb- aminsäurester, die in der Esterkomponente einen nie drigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen, bzw.
auch entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester mit Aminen der Formel R'-NHa oder in umgekehrter Weise Carbaminsäureester der Formel RNH-COOR, worin R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, bzw, entsprechende Monothiocarbamin- säureester mit Benzolsulfonamiden zur Umsetzung Bringen. Auch Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg verwenden.
So kann man die gewünschten Verbindungen aus entsprechend substituierten Benzol sulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und Aminen der Formel Rl-NH2, bzw., auch umgekehrt aus Carbamin säurehalogeniden der Formel Rl-NH-CO-Hal und entsprechenden Benzolsulfonamiden erhalten.
Weiter- hin lassen sich auch entsprechende, an der der Sul fonylgruppe abgewandten Seite des Harnjstoffmoleküls unaubstituierte oder durch andere Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituierte Benzol- sulfonylhamstoffedurohUmsetzungmitAminen der Formel R-NH,gegebenenfallsmForm von deren Salzen, in die gewünschtem Verbindungen überführen.
Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfopnyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis-(benzol sulfonyl)-hamstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen der Formel R1-NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100 C erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel Rl-NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der Formel Rl-NH-CO-NH-acyl, worin acyb einen vor zugsweise niedrigmole. kularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder, die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Diphenylhamstoffen der Formel RNH-CO-NCea oder von Dialkylharnstoffen der Formel Rl-NH-CO-NH-Rl auszugehen und diese mit entsprechenden substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
AlsAusgangsstoffekommenfürdas Verfahren gemäss der Erfindung p-Trifluormethoxy-und p-Trifluormethyl-mercaptobenzolsulfonsäurehalogenide sowie entsprechende Amide, Isocyanate, Carbaminsäureester, Harnstoffe usw. in Betracht.
Zur Herstellung der Trifluormethoxy-bzw. Tri fLuormethylmercapto-benzolsulfonsäure-Derivate geht man zweckmässig von den bekannten TrifLuormeth- oxy-bzw. Trifluormethyl-mercaptoanilinen aus, die man zunächst nach der Methode von Meerwein in die entsprechenden Sulfonsäurechloride überführt.
ZurUmsetzungmitdiesenBenzolsulfonyl-Ver- bindungen kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung beispielsweise nachstehende Amine in Betracht : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, Butylamin- (l), Butylamin- (2), 2-Methyl-propylamin- (1), 2-Methyl- propylamin-(2), Pentyl. amin-(l), Pentylamin-(2), Pentylamin- (3), 3-Methylbutylamin- (1), Hexylamine, wie Hexylamin (1) und 2-Methyl-pentylamin- (1), Heptylamine, wie Heptylamin- (l), Heptylamin (4), Octylamms, wie Octylamin-(1).
Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin,. als Cycloalkylamine Cyclopentenylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclohexenyl- amin, Cycloheptylamin und 4-Methyl-cyclohexyl- amin, 2, 5-Endomefthylen-cyclohexylamin, Bornyl- amin und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylme thylamin und Cyclohexyläthylamin genannt.
Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind, kommen beispielsweise in Frage : 3-Methoxy-propylamin, 3-Äthoxy-propylamin, 4 Methoxy-butylamin, Tetrahydro-a-furfurylamin, 3 Methylmercapto-propylaminund3-Athylmercapto- propylamin. Weiterhin kommen in Frage : 2-Phenyl äthylamin-(l) und Benzylamin. Anstelle der genannten Amine können auch die aus diesen herstellbaren Carbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe für die Reaktion. mit geeigneten Benzolsulfonyl Verbindungen eingesetzt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung könnenim allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Um die Verfahrensprodukteinmöglichstreiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann., dass man das Verfabrenspro- dukt in starkverdünntemAmmoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern die gewünschten Verfahrenserzeugnisse in gereinigter Form wiedergewinnt.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen. Beispielsweise bewirkt der N- (4- Trifluormethylmercapto - benzolsulfonyl) - N' cyclohexylharnstoff am Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg des Natriumsalzes per os eine Senkung des Blutzuckers um maximal 40 /o. Die entsprechen- den Werte betragen für den N- (4-Trifluormethoxy- benzolsulfonyl)-N'-cycloheptylharnstoff 30 %, für den N- (4-Trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclo- octylharnstoff 30 /o und für den N-(4-Trifluormeth oxytbenzolsulfonyl)
-N'-isobutylharnstoff 40 /o.
Die Verfahcenserzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe im Benzolkern keinen den therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei jahrelanger Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grund treten auch Nebenerscheinungen,die auf eine Schä- digung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichlbaren Präparaten mit bluitzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. unter Zusatz von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden :
Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkali- hydroxyde,-catbonate-oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.
Als medizinische Präparate kommen vorzugs- weise Tabletten in Betracht, die die Verfahrenserzeugnisse in einer Dosierung von 0, 1 bis 0, 5 Gramm und zusätzlich die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magne siumstearat usw. enthalten.
Beispiel 1
N-(4-Trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-N' isobutylharnstoff
24, 1 g Trifluormethoxyibenzolsulfonamid werden in 40 ml Aceton gelöst. Man versetzt die Lösung mit 80 ml Wasser, das 4 g Ätznatron gelöst enthält und tropft unter Rühren bei 10 bis 15 10 g Isobutyl- isocyanat zu. Nachdem man 30 Minuten nachgerührt hat, wird die Reaktionslösung mit Salzsäure angesäu- ert. Man erhält zunächst eine schmierige Fällung von N- (4-Trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl- harnstoff, die langsam durchkristallisiert. Der kristalline Niederschlag wird in verdünntem Ammoniak gelöst und durch Zugabe von Salzsäure wieder ausgefällt.
Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Sithanol erhält man 17 g Reinsubstanz vom Schmelzpunkt 143-145 .
Beispiel 2
N- (4-Trif luormethoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl- harnstoff
Ein Gemisch, von 25 g 4-Trifluormethoxy-benzol- sulfonyl-harnstoff (hergestellt durch Kochen von 4-Trifluormethoxy-benzolsulfonamid in wässrig-alko- holischer Lösung mit Kaliumcyanat ; Schmelzpunkt 180-182 ), 23 ml Toluol, 12, 3 g Cyclooctylamin und 6 g Eisessig werden zwei Stunden unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten und schüttelt die Toluollösung dreimal mit insgesamt 3 1 1 1/o Ammoniak durch. Die ammoniakalische Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Essigsäure angesäuert.
Man erhält zunächst eine schmierige Fällung von N- (4-Trifluor- methoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff.
Durch Anreiben mit Äthanol erhält man Kristalle, die man auf Ton trocknet und mit Essigester umkri- stallisiert. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 144 146 .
Beispiel 3 N- (4-Tri f luormethylmercapto-benzolsulfonyl)-
N'-cyclohexyl-harnsto f f
30 g Trifluormethylmercapto-benzol-4-sulfon- amid (hergestellt aus 4-Amino-trifluormethyl-phenyl- sulfid durch Diazotieren in Salzsäurelösung und Umsetzen mit einer schwefeldioxydgesättigten Eisessiglösung in Gegenwart von Kupfer-I-chlorid zum Trifluormethylmercapto-4-sulfonsäure-chlorid nach Meerwein und Umsetzen dieses Chlorids mit konzentriertem Ammoniak ; Schmelzpunkt 161 ) werden in 100 ml Aceton suspendiert und durch Zusatz von 200 ml Natronlauge mit einem Gehalt von 4, 8 g Natriumhydroxyd in Lösung gebracht. Anschliessend tropft man unter Rühren 15 g Cyclohexylisocyanat zu.
Nach 30 Minuten Nachrühren wird das Reaktionsgemisch unter Verwendung von Kohle filtriert. Durch Ansäuern erhält man einen kristallinen NiederscMag von N-(4-Trifluormethylmercapto-benzoIsulfonyl)-N'- cyclohexyl-harnstoff, den man zur weiteren Reinigung in l"/oigem Ammoniak löst und durch Zusatz von Salzsäure wieder ausfällt. Das nachdem Umlösen aus Methanol in einer Ausbeute von 18 g erhaltene Produkt schmilzt bei 174-176 .