DE1933112B2

DE1933112B2 - Substituierte l,3-Bis-(benzylidenamino)-guanidin

Info

Publication number: DE1933112B2
Application number: DE1933112A
Authority: DE
Inventors: Andrew Stephen Old Tappan N.J. Tomcufcik (V.St.A.)
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1968-07-01
Filing date: 1969-06-30
Publication date: 1974-09-26
Also published as: FR2012054B1; BE735375A; JPS5324411B1; DE1933112C3; BR6910272D0; DK129448C; IL32213A; IE33371B1; IE33371L; JPS5324412B1; AT297015B; YU223574A; YU167269A; YU33444B; MY7400237A; NL143559B; FR2012054A1; GB1256723A; IT1000009B; SE370396B

Description

35 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₁N-N

C=NH · HX

worin R und R₂ wie im Anspruch I definiert sind.

H₁N-N

worin X ein Säurcanion bedeutet und R₇ und R_K wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart eines wäßrigen, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels umsetzt und die Verbindung aus der Reaktionsmischung gewinnt und gegebenenfalls in ihre freie Base überführt und gegebenenfalls die Iminogruppe acetylierl.

6. Mittel zur Bekämpfung von Coccidioscinfcktionen bei Geflügel, gekennzeichnet durch einen eßbaren Träger und etwa 0,0005 bis 0,05 Gewichtsprozent einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4.

7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 0,0015 bis 0,025 Gewichtsprozent des substituierten Guanidins enthält.

Die Erfindung betrifft l^-Bis-fbenzylidenaminoJ-guanidine der allgemeinen Formel I:

(I)

worin R, und R₅ Halogenatome, Trifluormethylrcslc oder Cyangruppen, R₂ und R₍, Wasserstoffatome oder Halogenatome, R₇ und R₈ Wassersloffatomc oder Alkylreste mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₉ ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest bedeutet, oder deren pharmakologisch annehmbare Säuresalze.

Die Säuresalze können beispielsweise Nitrate, Hydrochloride, Hydrobromide, Methyjsulfate u. dgl. sein.

Die Erfindung betrifft ferner Mittel zur Bekämpfung von Coccidioseinfektionen bei Geflügel, die als Wirkstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, haben weiße bis blaßgelbe Farbe, sind wenig löslich in Wasser und niederen Alkoholen und unlöslich in Benzol. Toluol und Chloroform.

Die vorstehend genannten Wirkstoffe und neuen Verbindungen können durch an sich bekannte Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH

svorin R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind, als

1

Lösung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einer wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösung einer Verbindung der Formel

C=NH · HX

worin R₇ wie oben definiert und X das Anion einer pharmakologisch annehmbaren Säure bedeutet, her- to

112

gestellt werden. Die Mischung wird auf eine Temperatur von 50" C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erwärmt, 1 bis 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das abgeschiedene Produkt wird abgetrennt, mit Äthanol und/oder Äther gewaschen und dann getrocknet.

Andere Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgenden Gleichungen erläutert.

SR

10

:=O + H₂N-N-C=NH · HX

R₁

H SR,,,

R,-/^r^y-C = N-N-O-NH · HX

R,

i|

= NN-C-NH₂
R-

R_mX

= N-N-C-NH + H₂N-NH = N-N-C-N-NH₂-HX

R₁

NH

-C--=N -N-C-N-NH₂-HX + R₅-

NH

-/ V-C=N-N C-N-N=C-/' K₂

R₅ · HX

-C-NN C-NHHX 4- R₅-/ >— C = N-NH

H NH H

C = N -N — C-N--N= C-:

I I

. R7 Rs HX

Darin sind R₁, R₂, R₅. R₆, R₇, R₈ und X wie vor- 65 denen R₁ und R₅. R₁ und R_h sowie R₇ und R₈ jeweils

stehend definiert, und R_1n bedeutet einen niederen gleiche Bedeutung haben und R₉ Walserstoff be-

Alkylrcst. deutet, können entsprechend folgender Gleichung

Hiniße der hierin beschriebenen Verbindungen, in erhalten werden:

R,

H
"V-C=N-NH + ZCN

R₁

R₂

2MoI

C=N-N-

1 MoI

C=NH·HZ

worin Ri, R₂ und R₇ wie vorstehend definiert sind und Z Chlor oder Brom bedeutet.

Verbindungen, in denen R₉ einen Acelylresi bedeutet, werden durch Umsetzung der Verbindungen, in denen R₉ Wasserstoff bedeutet, mil Essigsäureanhydrid erhalten.

Zu den Verbindungen nach der Erfindung gehören

l,3-Bis-(4-chlorbenzyiidenamino)-

guanidinnitrat,
l,3-Bis-(4-chlorbenzylidenaminol-

guanidinhydrochlorid,
l,3-Bis-(4-chlorbenzy!idenamino)-

guanidinmethosulfat.
l,3-Bis-(4-brombenzylidenamino)-

guanidinnitrat,
l,3-Bis-(4-brombenzylidenamino)-

guanidin-hydrochlorid,
l,3-Bis-(3.4-dichlorbenzylidenamino)-

guanidinnitrat,
l,3-Bis-(3,4-dichlorbenzylidenamino)-

guanidinhydrochlorid,
l,3-Bis-(4-cyanbenzylidenamino)-

guanidinnitrat.
l,3-Bis-(4-cyanbenzylidenamino)-

guanidin-hydrochlorid,
l-(4-Brombenzylidenamino)-3-(4-cyanbenzyl-

idenamino)-guanidin-hydrobromid,
i-(4-Brombenzylider,amino)-3-(4-chlorbenzyl-

idenaminoj-guanidin-hydrochlorid.

Die Verbindungen nach der Erfindung sind hochaktive Antiprotc.'oenmittel in Warmblütern. Beispielsweise haben diese Verbindungen Anticoeeidien-Akti.'ität gegen Eimeria tenella, wie der folgende Test zeigt: Als Versuchstiere werden 7 Tage alte Hähnchen der Kreuzung Peterson mit etwa gleicher Größe und etwa gleichem Gewicht verwendet. Diese Hähnchen werden in Gruppen aufgeteilt, und die Gruppen werden in eigenen Käfigen mit Drahtnetzböden untergebracht. Dann werden den Gruppen von Tieren 2 Tage vor dem Beimpfen wirkstoffhaltiges und Kontrollfutter verabreicht, wobei die Tiere weiter in nichtinfizierten Käfigen gehalten werden. Während der gesamten Testdauer läßt man die Tiere ad libitum fressen und trinken. An Kontrollgruppen wird ein handelsübliches wirkstofffreies Kükenfutter verabreicht. Testgruppen weiden mit dem gleichen Slandardfutlcr gefüttert, in dem eine abgemessene Konzentration an Festverbindung homogen verleih ist. Die Hähnchen werden einmal oral mit sponserten Oocyslen um Ljincria tcnclla infiziert. Die Zahl der Oocysten. die direkt in die Kröpfe sämtlicher Hähnchen eingeführt werden, ist genügend groß, um bei den unberwndelten Kontrollen zu hoher Mortalität zu führen. Die zur Erzielung hoher Mortalität erforderliche Menge wurde vor der Infizierung durch Verabreichung abgestufter Mengen an Oocysten an vergleichbare Vögel bestimmt. 7 Tage nach dem Infizieren werden die Tests beendet, und für jede Gruppe wird die Mortalitätsrate bestimmt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle I aufgeführt. Sie zeigen schlüssig, daß die bierin beschriebenen Verbindungen hochwirksame Anticocddienmittel sind. Die Tests entsprechen sehr hohen Laborato riumsanforderungen. In der Praxis können auch niedrigere Konzentrationen als die angegebenen mit Erfolg angewandt werden.

Tabelle I

Verhinduns!

	Teile pro	Zahl
	Million	der he-
S:il/	Ippmi im	haiulcl-
	Fuller als	ten
	Ccie Base	Tiere
Nitrat	O	100
	15	70
	30	70
	45	30
Methvl-	0	40
sulfat	15	39
	30	40
	45	40
Hydro-	0	20
chlorid	7,5	20
	15	20
	30	20
Nitrat	0	20
	Ί5	20
	30	20
Nitrat	0	20
	60	10
Nitrat	0	' 20
	30	10
	60	10
Hydro-	0	20
chlorid	30	20
Nitrat	0	20
	93	5
Hydro-	0	20
chlorid	120	10

t'herlehende

1.2-Bis-(4-chlor-

tvnzylidenamino)-

guanidin

1.2-Bis-(4-chlor-

benzylidtnamino)-

guanidin

1.2-Bis-|4-chlor-

benzylidenamino)-

guanidin

1.2-Bis-(4-brom-

benzylidenamino)-

guanidin

l,2-Bis-(3.4-dichlor-

benzylidenamino)-

guanidin

1.2-Bis-(4-cyan-

benzylidcnamino)-

guanidin

1.2-Bis-(4-jod-

benzylidenamino)-

guanidin

1.2-Bis-(4-Puor-

benzylidenamino)-

guanidin

l.3-Bis-(4-trifiuor-

methylbenzyliden-

amino)-guanidin-

hydrochlorid

Die liifindungsgemäßen Verbindungen zeigen bc Verabreichung an ¹KUkCn auch gegen andere Cocci dienarten hohe Aktivität. So schül/t l,2-Bis-(4-chlor benzylidenamino)-guanidin behandelte Küken voll ständig gegen Mortalität durch Eimeria necatrix um gegen schlechte Gewichtszunahme infolge E. accr vulina, E. Brumctti. E. maxima oder E. mivati. Di angewandten Methoden sind bis auf entsprechend Abänderungen mit den obengenannten praktisc identisch. Die Gewichtszunahme wird 7 Tage nac einmaliger künstlicher Infizierung mit den ungegcbi neu Coccidienarten bestimmt. Die Ergebnisse sind i Tabelle II zusammetmefaßt.

100 28 59 90 9X 20 45 75

100

45 SO 95 30 100

100

70 100

Tabelle II

Ant icoicidienakti vital von
1.2-Bis-(4-clilorbeiv/vlidcii;iniino)-ijtiiiniilin

	ppm	/.ι hl	,1	(ic-	SmI/
1-.1IHl¹MiI Spp	im	ι U-I-	Γ Ih¹I-	«iclii·.-
	I nitiT	I HMV	IchoiiiU	/U-
				iiii linie	McI hy I
lecalrix	0	19	21	31	su I fill
	15	20	K)O	80
	30	20	100	103	Nilriil
iccrvulina	0	20	100	S7 -
	45	20	100	99	Hydro
irunelti	0	20	100	76	chloric!
	15	20	100	100
	30	20	100	95	I lydro-
liaxima	0	20	100	58	chlorid
	15	20	100	101
	30	20	100	95
	45	20	100	100	Hydro
niviiti	0	20	95	52	chloric!
	15	20	100	86
	30	20	100	91
	45	20	100	100

In dor folgenden Tabelle III sind die Wirksamkeiten von 1.2-Bis-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydroclilorid und Monensin (J. Amer. Chem. Soc. Bd. 89. 1967. S. 5737) in den empfohlenen Konzentrationen gegen das Feldisolat Cyan 123 (überwiegende Species: Eimeria ;>cervulina und/oder mivati und E. tcnella) einander gegenübergestellt.

	Tabelle III	widits-	98	l-'uucr-	Mor-	Ver-
O bis		/u-		M.T-	liililiil	mimlc rutiü
		niihnio	weriiinu		,1er
	0 Tage nach der Infektion	1 52			(><κγ
	! j Ii eier	121 ppm! 77	... ι		SlL-Il
	nor- ,, ! mill'.'ll			50	1%)
	Koti/cn- ι '		-20	25
	iralnMi				75
Keiner
Monensin ....		33 ppm
l.2-Bis-(4-chlor-
henzyliden-	■4-3	0
amino)-			>99.
guanidin-
hvdrochlorid..

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Verbindung mit verschiedenen Trägern oder Arten der Verabreichung mit Erfolg zur Einschränkung. Verhinderung. Bekämpfung. Behandlung. Besserung oder Heilung von Protozoeninfektionen eingesetzt werden. Eine dieser Infektionen ist die Coccidiose. eine bei Tieren weit verbreitete Erkrankung durch Protozoenparasiten, die bei Haustieren und Wild in gemäßigten Klimazonen größere wirtschaftliche Verluste verursacht als jede andere Protozoenkrankheit. Coccidiose ist die wichtigste Erkrankung von Küken durch tierische Parasiten, deren Erreger Protozoen des Genus Eimeria sind, und ist auch bei anderen Haustieren. /.. B. Truthühnern. Schafen. Rindern und Schweinen, von Bedeutung.

Die erfindimgsgeniäßen MiIIeI und neuen Verbindungen sind ferner aktive Antimalariamittcl für Warmblüter. Bei Prüfung an Mäusen in Mengen im Bereich von 150 mg/kg bis 300 mg, kg zeigen sie eine Aktivität. die der von Chinin vergleichbar ist.

ίο Die Verabreichung der Verbindungen zur Coccidiosebekämpfung erfolgt zwar gewöhnlich am zweckmäßigsten in oder mit dem Futter oder im Trinkwasser, die Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Form von Tabletten. Arzneiträriken. Kapseln

is od. dgl., oder durch injektion verabreicht werden. Diese letztgenannten Verabreichungsmethoden sind natürlich zur Behandlung großer Gruppen von Tieren weniger geeignet als zur Behandlung einer begrenzten Zahl von Tieren, sie sind jedoch gut zur Verabreichung an eine kleine Zahl von Tieren oder an Einzeltieren geeignet.

Ein wirkstoffhaltiges Futter wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich in der Weise zubereitet, daß etwa 0,0005 bis 0,05 Gewichtsprozent

2s und vorzugsweise etwa 0.0015 bis 0.025 Gewichtsprozent Wirkstoff mit einem nährstoffmäßig ausgeglichenen Tierfutter, z. B. mit dem im Anwendungsbeispiel beschriebenen Kükenfutter, gründlich vermischt werden.

ίο Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet werden soll, die schließlich im Futter auf die oben genannten Werte verdünnt werden soll, werden im allgemeinen etwa 1 bis 25% und vorzugsweise etwa 3 bis 10 Gewichtsprozent Wirkstoff mit einem

is eßbaren organischen oder anorganischen Träger, z. B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Alfalfa oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines eßbaren Entstäubungsöls, z. B. Maisöl oder Sojabohnenöl, enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Gefiügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.

Beispiel I

- Herstellung von

I.3-Bis-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidinnitrat, -hydrochlorid und -methylsulfat

Eine siedende Lösung von 14.1 g 4-Chlorbenzalde hyd (geringer Überschuß) in 250 ml Äthanol wire unter intensivem Rühren auf einmal mit einer Lösunj von 6.1 g I.3-Diaminoguanidinnitrat und 0.5 ml kon zentrierter Salpetersäure in 50 ml Wasser versetzt Die Reaktionsmischung wird gerührt, bis die Tem

55, peratur auf Raumtemperatur sinkt. Hierauf wird di< Reaktionsmischung einige Stunden stehengelassen Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mi heißemÄthanol gewaschen, luftgetrocknet undschließ lieh bei 60' C unter vermindertem Druck getrocknet Die Ausbeute beträgt !4,Og Produkt vom Schmelz punkt 198'C (Zers.)."

Das Hydrochlorid- oder Methylsulfatsalz kam nach der gleichen Arbeitsweise unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden Guanidin salzes und von 0,5 ml der betreffenden Säure herge stellt werden. Das Hydrochloridsalz schmilzt be 289 bis 290°C (Zers.). Das Methylsulfatsalz schmilz bei 217 bis 224'C (Zers.).

ίο

Beispiel

15

25

Herstellung von
l.3-Bis-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin

Die freie Base der im Beispiel I beschriebenen Salze wird folgendermaßen hergestellt: Man suspendirri 8 g des Nitratsalzes in 200 ml wasserfreiem Acrinol, setzt 2,5 ml 1On Nalriumhydroxidlösuiig /u. erwärmt unter Rühren, bis die Rcaklionsmisclumg homogen wird, kühlt die Lösung schließlich ab und filtriert den entstandenen Feststoff ab. Der Schmelzpunkt der freien Base beträgt 187 bis 188"C.

Beispiel 3

Herstellung von
l,3-Bis-(4-brombenzylidenamino)-guanidinnilral

Eine siedende Lösung von 20.0 g 4-Brombcnzaldehyd in 250 ml Äthanol wird unter intensivem Rühren auf einmal mit einer Lösung von 6.1 g I.2-Diaminofuanidinnitrat und 0,5 ml konzentrierter Salpetersäure in 50 ml Wasser versetzt.

Die Reaktionsmischung wird gerührt, bis die Temperatur auf Raumtemperatur absinkt, und dann mehrere Stunden stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltrierl. mit heißem Äthanol gewaschen, luftgelrocknct und schließlich bei 60 C unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 16,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 178 bis 180 CfZers.).

Beispiel 4

Herstellung von

l.3-Bis-(3,4-dichlorbcnzylidenamino)-guanidinnitrat

Eine siedende Lösung von 17,6 g 3,4-Dichlorben/-aldchyd in 250 ml Äthanol wird unter intensivem Rühren auf einmal mit einer Lösung von 6.1 g 1.3-Diaminoguanidinnitrat und 0,5 ml konzentrierter Salpetersäure in 50 ml Wasser versetzt. Die Reaklionsmischung wird gerührt, bis die Temperatur auf Raumtemperatur sinkt und dann mehrere Stunden stehengelassen.

Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit heißem Äthanol gewaschen, luftgetrocknel und schließlich bei 60' C unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 17.5 g Produkt vom Schmelzpunkt 195 bis 196^rC(Zers.).

so

Beispiel 5

Herstellung von
1.3-Bis-(4-cyanbenzyIidenamino)-guanidinnitrat

55

Eine siedende Lösung von 13,1 g 4-Cyanbenzaldehyd in 250 ml Äthanol wird unter intensivem Rühren auf einmal mit einer Lösung von 6.1 g 1.3-Diaminoguanidinnitrat und 0,5 ml konzentrierter Salpetersäure in 50 ml Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird gerührt, bis die Temperatur auf Raumtemperatur sinkt. Dann wird die Reaktionsmischung mehrere Stunden stehengelassen. 'Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit heißem Äthanol gewaschen, luftgetrocknet und schließlich bei 60 C unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträst 15.1 g Produkt vom Schmelzpunkt 205 bis 210 C(Zers.)T

35

Beispiel 6

Herstellung von

l,3-Bis-(4-jodbcnzylidenamiiio)-

guanidinhydrochlorid

Nach der Arbeitsweise von Beispiel I wird untci Verwendung von 4-Jodbcnzaldchyd an Stelle voi 4-Chlorhcnzaldehyd und von 1.3-Diaminoguanidin hydroehlorid an Stelle von 1,3-Diaminoguanidin nitrat das oben bezeichnete Produkt erhalten. Da; Hydroehlorid weist einen Schmelzpunkt von 288 bi; 291'C(Zers.)auf.

Beispiel 7

Herstellung von
l.3-Bis-(4-fluorbenzylidenamino)-guanidinnilrat

Nach der Arbeitsweise von Beispiel I wird untci Verwendung von 4-Fluorbenzaldehyd an Stelle vor 4-Chlorbenzaldehyd das oben angegebene Produk erhalten. Das Nitrat weist einen Schmelzpunkt vor 169 bis l70^JC(Zers.)auf.

Beispiel 8

Herstellung von

1.3-Bis-(4-chlorbcnzylidenamino)-

guanidinhydrochlorid

Eine Lösung von 101 g 4-Chlorbcnzaldehyd ir 40 ml warmem 95%igem Äthanol wird antcilwcisi unter Rühren zu einer Lösung von Diaminoguanidinhydroehlorid in 450 ml 90%igem Äthanol mit 70"C gegeben. Die Zugabe des ersten Anteils verursach: ein rasches Aufsieden, und die Reaktionsmischuni wird auf eine etwas über Raumtemperatur liegende Temperatur gekühlt, bevor der Rest der 4-Chlor benzaldehydlösung zugegeben wird. Es wird weitere 15 Minuten lang gerührt, worauf die Reaktionsmischung in Eis gekühlt wird. Das Produkt wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute betraut 122 g Feststoff vom Schmelzpunkt 295"C (Zers.").

Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn 1-Amino-3 - (4 - chlorbenzylidenamino) - guanidin - hydrochloric (Beispiel D) unter ähnlichen Bedingungen wie ober mit einer äquimolaren Menge 4-Chlorbenzaldehyc umgesetzt wird.

Das gleiche Produkt wird ferner durch Umsetzung von S- Methyl - 3 - (4 - chlorbenzyliden) - isothiosemicarbazid (Beispiel B) mit dem Hydrazon von 4-Chlorbenzaldehyd in 95%igem Äthanol unter Rückflul erhalten. Das Hydrazon von 4-Chlorbenzaldehyc wird nach der Arbeitsweise für die Herstellung vor Hydrazonen aromatischer Aldehyde und Keton« hergestellt, die von G. Newkome und D. F i s h e in J. Org. Chem. 31, 677 (1966), beschrieben ist.

Beispiel 9

Herstellung von

l-(4-Brombenzylidenamino)-3-(4-chIorbenzyI-idenamino)-guanidin-hydrochlorid

Eine Lösung von 1,85 g 4-Brombenzaldehyd ir 10 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 2,48 § 1 - Amino - 3 - (4 - chlorbenzylidenamino) - guanidin hydrochlorid (Beispiel D) in 25 ml siedendem 95%igeir Äthanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, und das feste Produkt wird abfiltriert und

luftgetrocknet. Das Produkt schmilzt bei 286 bis 288" C.

In gleicher Weise liefert die Umsetzung vein I - Amino - 3 - (4 - chlorbcnzylidenamino) - guanidinhydrochlorid mit 4-Cyanbcnzaldchyd l-(4-Cvanbenzylidenamino, - 3 - (4 - chlorbenzylidcnamino)-guanidinhydrochlorid (Schmelzpunkt 297 bis 298 C) und die Umsetzung von l-Amino-3-(4-chlorbcn/ylidcnamino) - guanidin - hydrochlorid mit 3.4 - Dichloibenzaldehyd 1 - (3,4 - Dichlorbenzylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid (Schmelzpunkt 288"C).

Beispiel IO

Herstellung von '⁵

l,3-Bis-(4-trin"uormethylbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid

Eine Lösung von 10 g4-Trifluormethylbenzaldchyd in der Mindestmenge 95%igen Äthanols wird zu einer siedenden Lösung von 3,6 g Diaminoguiinidinhydrochlorid in 50 ml 95%igem Äthanol und einigen ml Wasser gegeben. Die Lösung wird gerührt und dann abkühlen gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert und mit 95%igetn Äthanol und Äther gewaschen. Es werden 9,6 g weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 272 bis 273,5°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 11

Herstellung von

l,3-Bis-(4-chIorbenzylidenamino)-1,3-dimethylguanidin-hydrobromid

Eine Mischung von 14,1 g 4-Chlorbenzaldehyd. 4,6 g Methylhydrazin und 500 ml getrocknetem Benzol wird in einer Vorrichtung zur kontinuierlichen Entfernung von Wasser unter Rückfluß gerührt, bis keine weitere Abscheidung von Wasser mehr festgestellt wird. Die Benzollösung des erhaltenen Methylhydrazons von 4-Chlorbenzaldehyd wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 5,3 g Bromcyan in 100 ml Benzol versetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Während dieser Zeit scheidet sich ein weißer Niederschlag an. Der Niederschlag wird von der heißen Lösung abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 4.0 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 223 bis 225" C (Zers.) erhalten.

Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn zwei Moläquivalente 4-Chlorbenzaldehyd und ein Moläquivalent lJ-Dianiino-l^-dimethylguanidinhydrobromid in Äthanollösung in Gegenwart einer kleinen Menge 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure einige Minuten unter Rückfluß gehalten werden.

Beispiel 12

Herstellung von

1.3-Bis-(4-chlorbenzylidenamino)-1,3-di-n-butylguanidin-hydrobromid

60

Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 unter Verwendung einer äquivalenten Menge n-Butylhydrazin an Stelle von Methylhydrazin hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol Diäthyläther zersetzt sich das isolierte Produkt bei etwa 150° C.

Beispiel 13

Herstellung von

l,3-Bis-(4-chlorbcnzylidcnatnino)-1 -methylguanidin-hydrobromid

Diese Verbindung wird praktisch nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 7.3 g 1,3 - Diamino · I - methylguanidin - hydrobromid an Stelle von 1,3-Diaminoguanidin-nitrat und 0,5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure als Katalysator hergestellt. Die Ausbeute an Produkt vom Schmelzpunkt 276 bis 278 C beträgt 15,4 g.

Beispiel 14

Herstellung von 2-Acetyl-l,3-bis-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin

Eine Mischung von 20 g freier 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidinbase und 9 ml Acetanhydrid in 300 ml wasserfreiem Äther wird 16 Stunden unter Rückfluß gerührt, worauf ein Feststoff abfiltriert wird, der Ausgangsmaterial und acetyliertes Material enthält. Der Feststoff wird mit weiteren 3 ml Acetanhydrid in 300 ml Toluol 1 Stunde lang umgesetzt. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Feststoff (14 g) wird in 100 ml Chloroform gelöst und mit 50 ml 3 η-Salzsäure behandelt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Das Rohprodukt wird in 100 ml siedendem Chloroform aufgeschlämmt, abfiltriert und getrocknet. Es werden 7,2 g 2 - Acetyl -1,3 - bis - (4 - chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 193 bis 194°C erhalten.

Das Hydrochloridsalz wird zwischen Chloroform und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Nach Trocknen und Eindampfen der Chloroformschicht wird 2 - Acetyl -1.3 - bis - (4 - chlorbenzyl'denamino)-guanidin vom Schmelzpunkt 197 bis 200°C (Zers.) erhalten.

Die Umsetzung von freier l,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidinbase mit Acetylchlorid in Äther liefert das gleiche Acetylderivat neben zurückgewonnenem Ausgangsmaterial, wie durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wird.

Die in den Beispielen 8 und 9 genannten Ausgangsstoffe können nach den folgenden Beispielen A bis D hergestellt werden:

Beispiel A

Herstellung von S-Methylisothiosemicarbazidhydrochlorid

überschüssiges Methylchlorid wird in einer mit Trockeneis/Aceton gekühlten Falle gesammelt und in ein tariertes Druckgefäß eingeführt, das 91,1 g gepulvertes Thiosemicarbazid in 600 ml wasserfreiem Äthanol enthält. Durch Wägen des Gefäßes und seines Inhalts wird eine Zugabe von 53 g Methylchlorid festgestellt. Die Reaktionsmischung wird unter magnetischem Rühren in einem ölbad mit einer Temperatur von 77 bis 110⁰C 48 Minuten lang erwärmt. Nach 33 Minuten wird die Reaktionsmischung homogen. Man kühlt die Reaktionsmischung in Eis and filtriert den entstandenen rosaweißen Feststoff ab und trocknet ihn in einem Vakuumofen. Die Ausbeute an der oben bezeichneten Verbindung vom Schmelzpunkt 154 bis 155° C beträgt 121 g.

Durch Verwendung von Dimethylsulfat. Äthyliodid oder Propylbromid an Stelle von Mcthylchlorid :nd Umsetzung in wasserfreiem Äthanol unter Rückfluß statl unter Druck werden S-Methylisolhioseinicarbazidatmethvisulfat. S-Älhylthioscmiearhazidhydrojodid bzw S-Propylthiosemiearbazidhydrobromid erhalten.

Beispiel B

Herstellung von

S-Methyl-3-(4-chlorbenzyliden)-isolhiosemicarhazidhydrochlorid

Eine Lösung von 3,8 g4-Chlorbenzaldchyd in IO ml warmem absolutem Äthanol wird auf einmal unter Rühren zu einer Lösung von 5 g S-Methylisothiosemicarbazidhydrochlorid (Beispiel A) in 100 ml warmem absolutem Alkohol gegeben. Die Reaktionsmischung wird etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in his gekühlt. Das weiße feste Produkt wird abfiltrierl und an der Luft getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 212 bis 214 C.

In der gleichen Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: S-Methyl-3-(4-brombenzyliden)-isothiosemicarbazidmethylsulfat aus4-Chlorbenzaldehyd und S-Methylisothiosemicarbazidmethylsulfat. S-Ät hyl-3 - (4 - cyanbenzyliden) - isothiocarbazid - hydrojodid aus 4-Cyanbenzaldehyd und S-Äthylthiocarbazidhydrochlorid und S-Propyl-3-(3.4-dichlorbenzyliden)-isothiosemicarbazid-hydrobromid aus 3,4-Dichlorbenzaldehyd und S-Propylisothiosemicarbazid-hydrobromid.

Beispiel C

Herstellung von

S-Methyl-3-(4-chlorbenzyliden)-isothiosemicarbazid-hydrochlorid

Ein 10%iger molarer Überschuß von Methylchlorid wird zu 2.14 g 4-Chlorbenzaldehydthiosemicarbazon und 25 ml wasserfreiem Äthanol in einem Druckgefäß gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter magnetischem Rühren in einem ölbad l'/₂ Stunden lang erwärmt. Die oben bezeichnete Verbindung scheidet sich beim Kühlen kristallin aus und wird abfiltriert und luftgetrocknet.

Beispiel D

Herstellung von

l-Amino-3-(4-chlorbenzylidenarnirio)-guanidin-hydrochlorid

Eine Lösung von 2.6 g S-Methyl-3-(4-chlorbenzyliden)-isothiosemicarbazid in 10 ml siedendem absolutem Äthanol wird mit 0.6 g Hydrazinhydrat versetzt. Die Reaktionsmischung wird in Eis gekühlt, und das feste 1 -Amino-3-|4-chlorbenzylidenamino)-guanidin wird abfiltriert.

In gleicher Weise liefert die Umsetzung von S-Methyl - 3 - (4 - brombenzyliden) - isothiosemiearbazidmethylsulfat. S-Äthvl-3-(4-eyanbenzyliden)-isoihiosemicarbazid-hydrojodid und S- Propvl-3-(3,4-dii'hlorbenzyliden) - isothiosemicarbitzid - hydrobromid mit Hydrazin I-Amino-3-(4-brombcnzylidcnamino)-guanidinmethylsulfat. I - Amino - 3 - (4 - cyanbcnzylidcnamino) - guanidin - hydrojodid bzw. I -Aminu- - (3.4 - dielilorbcnzylidenamino) - guanidin - hydrobromid.

Die Umsetzung von 4-Chlorbenzaldehyd mit einem 4fachcn molaren Überschuß an Diaminoguanidinhydrochlorid in siedendem 90%igem Äthanol ergibt ebenfalls I - Amino - 3 - (4 - chlorbcnzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid neben einer kleinen Menge 1,3 - Bis - (4 - chlorbenzylidenamino) - guanidin - hydrochlorid.

Anwendungsbeispiel Herstellungeines Kükenfutlers

Das nachstehend beschriebene Futter ist ein Beispiel für ein Geflügelfutter, das als Träger für die hierin beschriebenen coecidiostatischen Wirkstoffe geeignet ist.

Vitamine-Aminosäuren 0,5%

Spurcnminerale 0.1 %

Natriumchlorid 0.3%

Dicalciumphosphat 1.2%

-⁵⁰ gemahlener Kalkstein 0,5%

stabilisiertes Fett 4%

entwässertes Alfalfa. 17% Protein ... 2%

Maisglulenmehl, 4Ϊ % Protein 5%

Menhaden-Fischmehl, 60% Protein . 5%

Sojabohnenölmehl. 44% Protein 30%

gemahlener gelber Mais, fein auf.... 100%

Die in der vorstehenden Futterzusammensetziing angegebene Vitaminfertigmischung wird in der nachstehend beschriebenen Weise zubereitet. Die Mengenangaben beziehen sich auf Einheiten pro kg Futter.

Butyliertes Hydroxytoluol 125 mg

Di-Metiiionin 500 mg

Vitamin A 3300 UJ.¹)

Vitamin D., 1100 I.C.U.²)

Rivoflavin 4,4 mg

Vitamin E 2,2 1.U.¹)

Niacin 27.5 mg

Pantothensäure 8,8 mg

Cholinchlorid 500 mg

Folsäure 1,43 mg

Mendadionnatriumbisulfat 1.1 mg

Vitamin B₁₂ 11 meg

aemahlener selber Mais, fein ... 5 g

* ¹I Inlernatioii.lic Einheiten.
^:l Internationale Kükefteinheiien.

Claims

Patentansprüche: 1, Substituierte l,3-Bis-(benzylidenamino)-guanidine der allgemeinen Formel

f V-C=N-N-C-N-N=C-^f V-R

R₂

worin R₁ und R₅ Ilalogenatome, Trifluormethyireste oder Cyangruppen, R₂ und R₆ Wasserstoffatome oder Halogenatome, R₇ und R₈ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rg ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest bedeutet, und ihre pharmakolocisch annehmbaren Säuresalze.
2.1.3-Bis-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin.
3.1.3-Bis-(4-Brombenzylidenamino)-guanidin.
4. 1,3 - Bis - (3,4 - dichlorbenzylidenamino)-· guanidin.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel