DE1933112B2 - Substituierte l,3-Bis-(benzylidenamino)-guanidin - Google Patents
Substituierte l,3-Bis-(benzylidenamino)-guanidinInfo
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- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
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Description
35 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H1N-N
C=NH · HX
worin R und R2 wie im Anspruch I definiert sind.
H1N-N
worin X ein Säurcanion bedeutet und R7 und RK
wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart eines wäßrigen, mit Wasser mischbaren, organischen
Lösungsmittels umsetzt und die Verbindung aus der Reaktionsmischung gewinnt und gegebenenfalls in ihre freie Base überführt und
gegebenenfalls die Iminogruppe acetylierl.
6. Mittel zur Bekämpfung von Coccidioscinfcktionen bei Geflügel, gekennzeichnet durch einen
eßbaren Träger und etwa 0,0005 bis 0,05 Gewichtsprozent einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 4.
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 0,0015 bis 0,025 Gewichtsprozent
des substituierten Guanidins enthält.
Die Erfindung betrifft l^-Bis-fbenzylidenaminoJ-guanidine der allgemeinen Formel I:
(I)
worin R, und R5 Halogenatome, Trifluormethylrcslc
oder Cyangruppen, R2 und R(, Wasserstoffatome oder
Halogenatome, R7 und R8 Wassersloffatomc oder
Alkylreste mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R9 ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest bedeutet, oder
deren pharmakologisch annehmbare Säuresalze.
Die Säuresalze können beispielsweise Nitrate, Hydrochloride, Hydrobromide, Methyjsulfate u. dgl. sein.
Die Erfindung betrifft ferner Mittel zur Bekämpfung von Coccidioseinfektionen bei Geflügel, die als Wirkstoffe
Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, haben weiße bis blaßgelbe
Farbe, sind wenig löslich in Wasser und niederen Alkoholen und unlöslich in Benzol. Toluol und
Chloroform.
Die vorstehend genannten Wirkstoffe und neuen Verbindungen können durch an sich bekannte Umsetzung
einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH
svorin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, als
1
Lösung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einer wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen
Lösung einer Verbindung der Formel
C=NH · HX
worin R7 wie oben definiert und X das Anion einer
pharmakologisch annehmbaren Säure bedeutet, her- to
112
gestellt werden. Die Mischung wird auf eine Temperatur von 50" C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels
erwärmt, 1 bis 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das abgeschiedene Produkt wird abgetrennt, mit Äthanol und/oder Äther gewaschen und dann
getrocknet.
Andere Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgenden
Gleichungen erläutert.
SR
10
:=O + H2N-N-C=NH · HX
R1
H SR,,,
R,-/r^y-C = N-N-O-NH · HX
R,
i|
= NN-C-NH2
R-
R-
RmX
= N-N-C-NH + H2N-NH = N-N-C-N-NH2-HX
R1
NH
-C--=N -N-C-N-NH2-HX + R5-
NH
-/ V-C=N-N C-N-N=C-/'
K2
R5 · HX
-C-NN C-NHHX 4- R5-/
>— C = N-NH
H NH H
C = N -N — C-N--N= C-:
I I
. R7 Rs
HX
Darin sind R1, R2, R5. R6, R7, R8 und X wie vor- 65 denen R1 und R5. R1 und Rh sowie R7 und R8 jeweils
stehend definiert, und R1n bedeutet einen niederen gleiche Bedeutung haben und R9 Walserstoff be-
Alkylrcst. deutet, können entsprechend folgender Gleichung
Hiniße der hierin beschriebenen Verbindungen, in erhalten werden:
R,
H
"V-C=N-NH + ZCN
"V-C=N-NH + ZCN
R1
R2
2MoI
C=N-N-
1 MoI
C=NH·HZ
worin Ri, R2 und R7 wie vorstehend definiert sind und
Z Chlor oder Brom bedeutet.
Verbindungen, in denen R9 einen Acelylresi bedeutet,
werden durch Umsetzung der Verbindungen, in denen R9 Wasserstoff bedeutet, mil Essigsäureanhydrid
erhalten.
Zu den Verbindungen nach der Erfindung gehören
l,3-Bis-(4-chlorbenzyiidenamino)-
guanidinnitrat,
l,3-Bis-(4-chlorbenzylidenaminol-
l,3-Bis-(4-chlorbenzylidenaminol-
guanidinhydrochlorid,
l,3-Bis-(4-chlorbenzy!idenamino)-
l,3-Bis-(4-chlorbenzy!idenamino)-
guanidinmethosulfat.
l,3-Bis-(4-brombenzylidenamino)-
l,3-Bis-(4-brombenzylidenamino)-
guanidinnitrat,
l,3-Bis-(4-brombenzylidenamino)-
l,3-Bis-(4-brombenzylidenamino)-
guanidin-hydrochlorid,
l,3-Bis-(3.4-dichlorbenzylidenamino)-
l,3-Bis-(3.4-dichlorbenzylidenamino)-
guanidinnitrat,
l,3-Bis-(3,4-dichlorbenzylidenamino)-
l,3-Bis-(3,4-dichlorbenzylidenamino)-
guanidinhydrochlorid,
l,3-Bis-(4-cyanbenzylidenamino)-
l,3-Bis-(4-cyanbenzylidenamino)-
guanidinnitrat.
l,3-Bis-(4-cyanbenzylidenamino)-
l,3-Bis-(4-cyanbenzylidenamino)-
guanidin-hydrochlorid,
l-(4-Brombenzylidenamino)-3-(4-cyanbenzyl-
l-(4-Brombenzylidenamino)-3-(4-cyanbenzyl-
idenamino)-guanidin-hydrobromid,
i-(4-Brombenzylider,amino)-3-(4-chlorbenzyl-
i-(4-Brombenzylider,amino)-3-(4-chlorbenzyl-
idenaminoj-guanidin-hydrochlorid.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind hochaktive Antiprotc.'oenmittel in Warmblütern. Beispielsweise
haben diese Verbindungen Anticoeeidien-Akti.'ität gegen Eimeria tenella, wie der folgende
Test zeigt: Als Versuchstiere werden 7 Tage alte Hähnchen der Kreuzung Peterson mit etwa gleicher
Größe und etwa gleichem Gewicht verwendet. Diese Hähnchen werden in Gruppen aufgeteilt, und die
Gruppen werden in eigenen Käfigen mit Drahtnetzböden untergebracht. Dann werden den Gruppen
von Tieren 2 Tage vor dem Beimpfen wirkstoffhaltiges und Kontrollfutter verabreicht, wobei die Tiere weiter
in nichtinfizierten Käfigen gehalten werden. Während der gesamten Testdauer läßt man die Tiere ad libitum
fressen und trinken. An Kontrollgruppen wird ein handelsübliches wirkstofffreies Kükenfutter verabreicht.
Testgruppen weiden mit dem gleichen Slandardfutlcr
gefüttert, in dem eine abgemessene Konzentration an Festverbindung homogen verleih ist. Die
Hähnchen werden einmal oral mit sponserten
Oocyslen um Ljincria tcnclla infiziert. Die Zahl der
Oocysten. die direkt in die Kröpfe sämtlicher Hähnchen eingeführt werden, ist genügend groß, um bei
den unberwndelten Kontrollen zu hoher Mortalität zu führen. Die zur Erzielung hoher Mortalität erforderliche Menge wurde vor der Infizierung durch Verabreichung abgestufter Mengen an Oocysten an
vergleichbare Vögel bestimmt. 7 Tage nach dem Infizieren werden die Tests beendet, und für jede
Gruppe wird die Mortalitätsrate bestimmt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle I aufgeführt.
Sie zeigen schlüssig, daß die bierin beschriebenen
Verbindungen hochwirksame Anticocddienmittel sind. Die Tests entsprechen sehr hohen Laborato
riumsanforderungen. In der Praxis können auch niedrigere Konzentrationen als die angegebenen mit
Erfolg angewandt werden.
Verhinduns!
Teile pro | Zahl | |
Million | der he- | |
S:il/ | Ippmi im | haiulcl- |
Fuller als | ten | |
Ccie Base | Tiere | |
Nitrat | O | 100 |
15 | 70 | |
30 | 70 | |
45 | 30 | |
Methvl- | 0 | 40 |
sulfat | 15 | 39 |
30 | 40 | |
45 | 40 | |
Hydro- | 0 | 20 |
chlorid | 7,5 | 20 |
15 | 20 | |
30 | 20 | |
Nitrat | 0 | 20 |
Ί5 | 20 | |
30 | 20 | |
Nitrat | 0 | 20 |
60 | 10 | |
Nitrat | 0 | ' 20 |
30 | 10 | |
60 | 10 | |
Hydro- | 0 | 20 |
chlorid | 30 | 20 |
Nitrat | 0 | 20 |
93 | 5 | |
Hydro- | 0 | 20 |
chlorid | 120 | 10 |
t'herlehende
1.2-Bis-(4-chlor-
tvnzylidenamino)-
guanidin
1.2-Bis-(4-chlor-
benzylidtnamino)-
guanidin
1.2-Bis-|4-chlor-
benzylidenamino)-
guanidin
1.2-Bis-(4-brom-
benzylidenamino)-
guanidin
l,2-Bis-(3.4-dichlor-
benzylidenamino)-
guanidin
1.2-Bis-(4-cyan-
benzylidcnamino)-
guanidin
1.2-Bis-(4-jod-
benzylidenamino)-
guanidin
1.2-Bis-(4-Puor-
benzylidenamino)-
guanidin
l.3-Bis-(4-trifiuor-
methylbenzyliden-
amino)-guanidin-
hydrochlorid
Die liifindungsgemäßen Verbindungen zeigen bc
Verabreichung an 1KUkCn auch gegen andere Cocci
dienarten hohe Aktivität. So schül/t l,2-Bis-(4-chlor benzylidenamino)-guanidin behandelte Küken voll
ständig gegen Mortalität durch Eimeria necatrix um gegen schlechte Gewichtszunahme infolge E. accr
vulina, E. Brumctti. E. maxima oder E. mivati. Di angewandten Methoden sind bis auf entsprechend
Abänderungen mit den obengenannten praktisc identisch. Die Gewichtszunahme wird 7 Tage nac
einmaliger künstlicher Infizierung mit den ungegcbi neu Coccidienarten bestimmt. Die Ergebnisse sind i
Tabelle II zusammetmefaßt.
100 28 59 90 9X 20 45 75
100
45 SO 95 30
100
100
70 100
Ant icoicidienakti vital von
1.2-Bis-(4-clilorbeiv/vlidcii;iniino)-ijtiiiniilin
1.2-Bis-(4-clilorbeiv/vlidcii;iniino)-ijtiiiniilin
ppm | /.ι hl | ,1 | (ic- | SmI/ | |
1-.1IHl1MiI Spp | im | ι U-I- | Γ Ih1I- | «iclii·.- | |
I nitiT | I HMV | IchoiiiU | /U- | ||
iiii linie | McI hy I | ||||
lecalrix | 0 | 19 | 21 | 31 | su I fill |
15 | 20 | K)O | 80 | ||
30 | 20 | 100 | 103 | Nilriil | |
iccrvulina | 0 | 20 | 100 | S7 - |
|
45 | 20 | 100 | 99 | Hydro | |
irunelti | 0 | 20 | 100 | 76 | chloric! |
15 | 20 | 100 | 100 | ||
30 | 20 | 100 | 95 | I lydro- | |
liaxima | 0 | 20 | 100 | 58 | chlorid |
15 | 20 | 100 | 101 | ||
30 | 20 | 100 | 95 | ||
45 | 20 | 100 | 100 | Hydro | |
niviiti | 0 | 20 | 95 | 52 | chloric! |
15 | 20 | 100 | 86 | ||
30 | 20 | 100 | 91 | ||
45 | 20 | 100 | 100 | ||
In dor folgenden Tabelle III sind die Wirksamkeiten
von 1.2-Bis-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydroclilorid
und Monensin (J. Amer. Chem. Soc. Bd. 89.
1967. S. 5737) in den empfohlenen Konzentrationen gegen das Feldisolat Cyan 123 (überwiegende Species:
Eimeria ;>cervulina und/oder mivati und E. tcnella)
einander gegenübergestellt.
Tabelle III | widits- | 98 | l-'uucr- | Mor- | Ver- | |
O bis | /u- | M.T- | liililiil | mimlc rutiü |
||
niihnio | weriiinu | ,1er | ||||
0 Tage nach der Infektion | 1 52 |
(><κγ | ||||
! j Ii eier |
121 ppm! 77 | ... ι | SlL-Il | |||
nor- ,, ! mill'.'ll |
50 | 1%) | ||||
Koti/cn- ι ' | -20 | 25 | ||||
iralnMi | 75 | |||||
Keiner | ||||||
Monensin .... | 33 ppm | |||||
l.2-Bis-(4-chlor- | ||||||
henzyliden- | ■4-3 | 0 | ||||
amino)- | >99. | |||||
guanidin- | ||||||
hvdrochlorid.. |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Verbindung mit verschiedenen Trägern oder Arten
der Verabreichung mit Erfolg zur Einschränkung. Verhinderung. Bekämpfung. Behandlung. Besserung
oder Heilung von Protozoeninfektionen eingesetzt werden. Eine dieser Infektionen ist die Coccidiose.
eine bei Tieren weit verbreitete Erkrankung durch Protozoenparasiten, die bei Haustieren und Wild in
gemäßigten Klimazonen größere wirtschaftliche Verluste verursacht als jede andere Protozoenkrankheit.
Coccidiose ist die wichtigste Erkrankung von Küken durch tierische Parasiten, deren Erreger Protozoen
des Genus Eimeria sind, und ist auch bei anderen Haustieren. /.. B. Truthühnern. Schafen. Rindern und
Schweinen, von Bedeutung.
Die erfindimgsgeniäßen MiIIeI und neuen Verbindungen
sind ferner aktive Antimalariamittcl für Warmblüter.
Bei Prüfung an Mäusen in Mengen im Bereich von 150 mg/kg bis 300 mg, kg zeigen sie eine Aktivität.
die der von Chinin vergleichbar ist.
ίο Die Verabreichung der Verbindungen zur Coccidiosebekämpfung
erfolgt zwar gewöhnlich am zweckmäßigsten in oder mit dem Futter oder im Trinkwasser,
die Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Form von Tabletten. Arzneiträriken. Kapseln
is od. dgl., oder durch injektion verabreicht werden.
Diese letztgenannten Verabreichungsmethoden sind natürlich zur Behandlung großer Gruppen von Tieren
weniger geeignet als zur Behandlung einer begrenzten Zahl von Tieren, sie sind jedoch gut zur Verabreichung
an eine kleine Zahl von Tieren oder an Einzeltieren geeignet.
Ein wirkstoffhaltiges Futter wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich in der Weise
zubereitet, daß etwa 0,0005 bis 0,05 Gewichtsprozent
2s und vorzugsweise etwa 0.0015 bis 0.025 Gewichtsprozent
Wirkstoff mit einem nährstoffmäßig ausgeglichenen Tierfutter, z. B. mit dem im Anwendungsbeispiel beschriebenen Kükenfutter, gründlich vermischt
werden.
ίο Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet
werden soll, die schließlich im Futter auf die oben genannten Werte verdünnt werden soll, werden
im allgemeinen etwa 1 bis 25% und vorzugsweise etwa 3 bis 10 Gewichtsprozent Wirkstoff mit einem
is eßbaren organischen oder anorganischen Träger,
z. B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Alfalfa oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge
eines eßbaren Entstäubungsöls, z. B. Maisöl oder Sojabohnenöl, enthalten, vermischt. Die so erhaltene
Vormischung kann dann dem vollständigen Gefiügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.
- Herstellung von
I.3-Bis-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidinnitrat, -hydrochlorid und -methylsulfat
Eine siedende Lösung von 14.1 g 4-Chlorbenzalde
hyd (geringer Überschuß) in 250 ml Äthanol wire unter intensivem Rühren auf einmal mit einer Lösunj
von 6.1 g I.3-Diaminoguanidinnitrat und 0.5 ml kon zentrierter Salpetersäure in 50 ml Wasser versetzt
Die Reaktionsmischung wird gerührt, bis die Tem
55, peratur auf Raumtemperatur sinkt. Hierauf wird di< Reaktionsmischung einige Stunden stehengelassen
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mi heißemÄthanol gewaschen, luftgetrocknet undschließ
lieh bei 60' C unter vermindertem Druck getrocknet Die Ausbeute beträgt !4,Og Produkt vom Schmelz
punkt 198'C (Zers.)."
Das Hydrochlorid- oder Methylsulfatsalz kam nach der gleichen Arbeitsweise unter Verwendung
äquivalenter Mengen des entsprechenden Guanidin salzes und von 0,5 ml der betreffenden Säure herge
stellt werden. Das Hydrochloridsalz schmilzt be 289 bis 290°C (Zers.). Das Methylsulfatsalz schmilz
bei 217 bis 224'C (Zers.).
ίο
15
25
Herstellung von
l.3-Bis-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin
l.3-Bis-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin
Die freie Base der im Beispiel I beschriebenen Salze wird folgendermaßen hergestellt: Man suspendirri
8 g des Nitratsalzes in 200 ml wasserfreiem Acrinol, setzt 2,5 ml 1On Nalriumhydroxidlösuiig
/u. erwärmt unter Rühren, bis die Rcaklionsmisclumg homogen wird, kühlt die Lösung schließlich ab und
filtriert den entstandenen Feststoff ab. Der Schmelzpunkt der freien Base beträgt 187 bis 188"C.
Herstellung von
l,3-Bis-(4-brombenzylidenamino)-guanidinnilral
l,3-Bis-(4-brombenzylidenamino)-guanidinnilral
Eine siedende Lösung von 20.0 g 4-Brombcnzaldehyd
in 250 ml Äthanol wird unter intensivem Rühren auf einmal mit einer Lösung von 6.1 g I.2-Diaminofuanidinnitrat
und 0,5 ml konzentrierter Salpetersäure in 50 ml Wasser versetzt.
Die Reaktionsmischung wird gerührt, bis die Temperatur auf Raumtemperatur absinkt, und dann
mehrere Stunden stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltrierl. mit heißem Äthanol
gewaschen, luftgelrocknct und schließlich bei 60 C unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute
beträgt 16,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 178 bis 180 CfZers.).
Herstellung von
l.3-Bis-(3,4-dichlorbcnzylidenamino)-guanidinnitrat
Eine siedende Lösung von 17,6 g 3,4-Dichlorben/-aldchyd
in 250 ml Äthanol wird unter intensivem Rühren auf einmal mit einer Lösung von 6.1 g
1.3-Diaminoguanidinnitrat und 0,5 ml konzentrierter Salpetersäure in 50 ml Wasser versetzt. Die Reaklionsmischung
wird gerührt, bis die Temperatur auf Raumtemperatur sinkt und dann mehrere Stunden
stehengelassen.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit heißem Äthanol gewaschen, luftgetrocknel und schließlich
bei 60' C unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 17.5 g Produkt vom Schmelzpunkt
195 bis 196rC(Zers.).
so
Herstellung von
1.3-Bis-(4-cyanbenzyIidenamino)-guanidinnitrat
1.3-Bis-(4-cyanbenzyIidenamino)-guanidinnitrat
55
Eine siedende Lösung von 13,1 g 4-Cyanbenzaldehyd in 250 ml Äthanol wird unter intensivem
Rühren auf einmal mit einer Lösung von 6.1 g 1.3-Diaminoguanidinnitrat und 0,5 ml konzentrierter
Salpetersäure in 50 ml Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird gerührt, bis die Temperatur auf Raumtemperatur
sinkt. Dann wird die Reaktionsmischung mehrere Stunden stehengelassen. 'Der entstandene
Niederschlag wird abfiltriert, mit heißem Äthanol gewaschen, luftgetrocknet und schließlich bei 60 C
unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträst 15.1 g Produkt vom Schmelzpunkt 205 bis
210 C(Zers.)T
35
Herstellung von
l,3-Bis-(4-jodbcnzylidenamiiio)-
guanidinhydrochlorid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel I wird untci Verwendung von 4-Jodbcnzaldchyd an Stelle voi
4-Chlorhcnzaldehyd und von 1.3-Diaminoguanidin
hydroehlorid an Stelle von 1,3-Diaminoguanidin
nitrat das oben bezeichnete Produkt erhalten. Da; Hydroehlorid weist einen Schmelzpunkt von 288 bi;
291'C(Zers.)auf.
Herstellung von
l.3-Bis-(4-fluorbenzylidenamino)-guanidinnilrat
l.3-Bis-(4-fluorbenzylidenamino)-guanidinnilrat
Nach der Arbeitsweise von Beispiel I wird untci Verwendung von 4-Fluorbenzaldehyd an Stelle vor
4-Chlorbenzaldehyd das oben angegebene Produk
erhalten. Das Nitrat weist einen Schmelzpunkt vor 169 bis l70JC(Zers.)auf.
Herstellung von
1.3-Bis-(4-chlorbcnzylidenamino)-
guanidinhydrochlorid
Eine Lösung von 101 g 4-Chlorbcnzaldehyd ir
40 ml warmem 95%igem Äthanol wird antcilwcisi unter Rühren zu einer Lösung von Diaminoguanidinhydroehlorid
in 450 ml 90%igem Äthanol mit 70"C gegeben. Die Zugabe des ersten Anteils verursach:
ein rasches Aufsieden, und die Reaktionsmischuni wird auf eine etwas über Raumtemperatur liegende
Temperatur gekühlt, bevor der Rest der 4-Chlor benzaldehydlösung zugegeben wird. Es wird weitere
15 Minuten lang gerührt, worauf die Reaktionsmischung in Eis gekühlt wird. Das Produkt wird abfiltriert
und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute betraut 122 g Feststoff vom Schmelzpunkt 295"C
(Zers.").
Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn 1-Amino-3
- (4 - chlorbenzylidenamino) - guanidin - hydrochloric (Beispiel D) unter ähnlichen Bedingungen wie ober
mit einer äquimolaren Menge 4-Chlorbenzaldehyc
umgesetzt wird.
Das gleiche Produkt wird ferner durch Umsetzung von S- Methyl - 3 - (4 - chlorbenzyliden) - isothiosemicarbazid
(Beispiel B) mit dem Hydrazon von 4-Chlorbenzaldehyd in 95%igem Äthanol unter Rückflul
erhalten. Das Hydrazon von 4-Chlorbenzaldehyc wird nach der Arbeitsweise für die Herstellung vor
Hydrazonen aromatischer Aldehyde und Keton« hergestellt, die von G. Newkome und D. F i s h e
in J. Org. Chem. 31, 677 (1966), beschrieben ist.
Herstellung von
l-(4-Brombenzylidenamino)-3-(4-chIorbenzyI-idenamino)-guanidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 1,85 g 4-Brombenzaldehyd ir
10 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 2,48 §
1 - Amino - 3 - (4 - chlorbenzylidenamino) - guanidin hydrochlorid (Beispiel D) in 25 ml siedendem 95%igeir
Äthanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, und das feste Produkt wird abfiltriert und
luftgetrocknet. Das Produkt schmilzt bei 286 bis 288" C.
In gleicher Weise liefert die Umsetzung vein
I - Amino - 3 - (4 - chlorbcnzylidenamino) - guanidinhydrochlorid mit 4-Cyanbcnzaldchyd l-(4-Cvanbenzylidenamino,
- 3 - (4 - chlorbenzylidcnamino)-guanidinhydrochlorid
(Schmelzpunkt 297 bis 298 C) und die Umsetzung von l-Amino-3-(4-chlorbcn/ylidcnamino)
- guanidin - hydrochlorid mit 3.4 - Dichloibenzaldehyd
1 - (3,4 - Dichlorbenzylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid
(Schmelzpunkt 288"C).
Beispiel IO
Herstellung von '5
l,3-Bis-(4-trin"uormethylbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 10 g4-Trifluormethylbenzaldchyd
in der Mindestmenge 95%igen Äthanols wird zu einer siedenden Lösung von 3,6 g Diaminoguiinidinhydrochlorid
in 50 ml 95%igem Äthanol und einigen ml Wasser gegeben. Die Lösung wird gerührt und dann
abkühlen gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert und mit 95%igetn Äthanol und Äther gewaschen. Es
werden 9,6 g weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 272 bis 273,5°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 11
Herstellung von
l,3-Bis-(4-chIorbenzylidenamino)-1,3-dimethylguanidin-hydrobromid
Eine Mischung von 14,1 g 4-Chlorbenzaldehyd. 4,6 g Methylhydrazin und 500 ml getrocknetem Benzol
wird in einer Vorrichtung zur kontinuierlichen Entfernung von Wasser unter Rückfluß gerührt, bis
keine weitere Abscheidung von Wasser mehr festgestellt wird. Die Benzollösung des erhaltenen Methylhydrazons
von 4-Chlorbenzaldehyd wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 5,3 g Bromcyan in 100 ml Benzol versetzt. Die
Reaktionsmischung wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Während dieser Zeit scheidet sich ein weißer
Niederschlag an. Der Niederschlag wird von der heißen Lösung abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 4.0 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 223 bis
225" C (Zers.) erhalten.
Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn zwei Moläquivalente 4-Chlorbenzaldehyd und ein Moläquivalent lJ-Dianiino-l^-dimethylguanidinhydrobromid
in Äthanollösung in Gegenwart einer kleinen Menge 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure einige
Minuten unter Rückfluß gehalten werden.
Herstellung von
1.3-Bis-(4-chlorbenzylidenamino)-1,3-di-n-butylguanidin-hydrobromid
60
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 unter Verwendung einer äquivalenten
Menge n-Butylhydrazin an Stelle von Methylhydrazin hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol Diäthyläther
zersetzt sich das isolierte Produkt bei etwa 150° C.
Beispiel 13
Herstellung von
l,3-Bis-(4-chlorbcnzylidcnatnino)-1 -methylguanidin-hydrobromid
Diese Verbindung wird praktisch nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1 unter Verwendung von
7.3 g 1,3 - Diamino · I - methylguanidin - hydrobromid
an Stelle von 1,3-Diaminoguanidin-nitrat und 0,5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure als Katalysator hergestellt.
Die Ausbeute an Produkt vom Schmelzpunkt 276 bis 278 C beträgt 15,4 g.
Beispiel 14
Herstellung von 2-Acetyl-l,3-bis-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin
Eine Mischung von 20 g freier 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidinbase
und 9 ml Acetanhydrid in 300 ml wasserfreiem Äther wird 16 Stunden
unter Rückfluß gerührt, worauf ein Feststoff abfiltriert wird, der Ausgangsmaterial und acetyliertes
Material enthält. Der Feststoff wird mit weiteren 3 ml Acetanhydrid in 300 ml Toluol 1 Stunde lang
umgesetzt. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Feststoff (14 g) wird in 100 ml
Chloroform gelöst und mit 50 ml 3 η-Salzsäure behandelt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Das
Rohprodukt wird in 100 ml siedendem Chloroform aufgeschlämmt, abfiltriert und getrocknet. Es werden
7,2 g 2 - Acetyl -1,3 - bis - (4 - chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 193 bis 194°C erhalten.
Das Hydrochloridsalz wird zwischen Chloroform und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Nach
Trocknen und Eindampfen der Chloroformschicht wird 2 - Acetyl -1.3 - bis - (4 - chlorbenzyl'denamino)-guanidin
vom Schmelzpunkt 197 bis 200°C (Zers.) erhalten.
Die Umsetzung von freier l,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidinbase
mit Acetylchlorid in Äther liefert das gleiche Acetylderivat neben zurückgewonnenem
Ausgangsmaterial, wie durch Dünnschichtchromatographie
nachgewiesen wird.
Die in den Beispielen 8 und 9 genannten Ausgangsstoffe können nach den folgenden Beispielen A bis D
hergestellt werden:
Herstellung von S-Methylisothiosemicarbazidhydrochlorid
überschüssiges Methylchlorid wird in einer mit Trockeneis/Aceton gekühlten Falle gesammelt und in
ein tariertes Druckgefäß eingeführt, das 91,1 g gepulvertes Thiosemicarbazid in 600 ml wasserfreiem
Äthanol enthält. Durch Wägen des Gefäßes und seines Inhalts wird eine Zugabe von 53 g Methylchlorid
festgestellt. Die Reaktionsmischung wird unter magnetischem Rühren in einem ölbad mit einer Temperatur
von 77 bis 1100C 48 Minuten lang erwärmt. Nach
33 Minuten wird die Reaktionsmischung homogen. Man kühlt die Reaktionsmischung in Eis and filtriert
den entstandenen rosaweißen Feststoff ab und trocknet ihn in einem Vakuumofen. Die Ausbeute an der oben
bezeichneten Verbindung vom Schmelzpunkt 154 bis 155° C beträgt 121 g.
Durch Verwendung von Dimethylsulfat. Äthyliodid
oder Propylbromid an Stelle von Mcthylchlorid
:nd Umsetzung in wasserfreiem Äthanol unter Rückfluß statl unter Druck werden S-Methylisolhioseinicarbazidatmethvisulfat.
S-Älhylthioscmiearhazidhydrojodid bzw S-Propylthiosemiearbazidhydrobromid
erhalten.
Herstellung von
S-Methyl-3-(4-chlorbenzyliden)-isolhiosemicarhazidhydrochlorid
Eine Lösung von 3,8 g4-Chlorbenzaldchyd in IO ml warmem absolutem Äthanol wird auf einmal unter
Rühren zu einer Lösung von 5 g S-Methylisothiosemicarbazidhydrochlorid
(Beispiel A) in 100 ml warmem absolutem Alkohol gegeben. Die Reaktionsmischung wird etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
und dann in his gekühlt. Das weiße feste Produkt wird abfiltrierl und an der Luft getrocknet. Der Schmelzpunkt
beträgt 212 bis 214 C.
In der gleichen Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: S-Methyl-3-(4-brombenzyliden)-isothiosemicarbazidmethylsulfat
aus4-Chlorbenzaldehyd und S-Methylisothiosemicarbazidmethylsulfat. S-Ät hyl-3
- (4 - cyanbenzyliden) - isothiocarbazid - hydrojodid aus 4-Cyanbenzaldehyd und S-Äthylthiocarbazidhydrochlorid
und S-Propyl-3-(3.4-dichlorbenzyliden)-isothiosemicarbazid-hydrobromid aus 3,4-Dichlorbenzaldehyd
und S-Propylisothiosemicarbazid-hydrobromid.
Herstellung von
S-Methyl-3-(4-chlorbenzyliden)-isothiosemicarbazid-hydrochlorid
Ein 10%iger molarer Überschuß von Methylchlorid wird zu 2.14 g 4-Chlorbenzaldehydthiosemicarbazon
und 25 ml wasserfreiem Äthanol in einem Druckgefäß gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter
magnetischem Rühren in einem ölbad l'/2 Stunden
lang erwärmt. Die oben bezeichnete Verbindung scheidet sich beim Kühlen kristallin aus und wird
abfiltriert und luftgetrocknet.
Herstellung von
l-Amino-3-(4-chlorbenzylidenarnirio)-guanidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 2.6 g S-Methyl-3-(4-chlorbenzyliden)-isothiosemicarbazid
in 10 ml siedendem absolutem Äthanol wird mit 0.6 g Hydrazinhydrat versetzt.
Die Reaktionsmischung wird in Eis gekühlt, und das feste 1 -Amino-3-|4-chlorbenzylidenamino)-guanidin
wird abfiltriert.
In gleicher Weise liefert die Umsetzung von S-Methyl
- 3 - (4 - brombenzyliden) - isothiosemiearbazidmethylsulfat. S-Äthvl-3-(4-eyanbenzyliden)-isoihiosemicarbazid-hydrojodid
und S- Propvl-3-(3,4-dii'hlorbenzyliden)
- isothiosemicarbitzid - hydrobromid mit Hydrazin I-Amino-3-(4-brombcnzylidcnamino)-guanidinmethylsulfat.
I - Amino - 3 - (4 - cyanbcnzylidcnamino)
- guanidin - hydrojodid bzw. I -Aminu- - (3.4 - dielilorbcnzylidenamino) - guanidin - hydrobromid.
Die Umsetzung von 4-Chlorbenzaldehyd mit einem
4fachcn molaren Überschuß an Diaminoguanidinhydrochlorid in siedendem 90%igem Äthanol ergibt
ebenfalls I - Amino - 3 - (4 - chlorbcnzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid
neben einer kleinen Menge 1,3 - Bis - (4 - chlorbenzylidenamino) - guanidin - hydrochlorid.
Anwendungsbeispiel Herstellungeines Kükenfutlers
Das nachstehend beschriebene Futter ist ein Beispiel für ein Geflügelfutter, das als Träger für die
hierin beschriebenen coecidiostatischen Wirkstoffe geeignet ist.
Vitamine-Aminosäuren 0,5%
Spurcnminerale 0.1 %
Natriumchlorid 0.3%
Dicalciumphosphat 1.2%
-50 gemahlener Kalkstein 0,5%
stabilisiertes Fett 4%
entwässertes Alfalfa. 17% Protein ... 2%
Maisglulenmehl, 4Ϊ % Protein 5%
Menhaden-Fischmehl, 60% Protein . 5%
Sojabohnenölmehl. 44% Protein 30%
gemahlener gelber Mais, fein auf.... 100%
Die in der vorstehenden Futterzusammensetziing angegebene Vitaminfertigmischung wird in der nachstehend
beschriebenen Weise zubereitet. Die Mengenangaben beziehen sich auf Einheiten pro kg Futter.
Butyliertes Hydroxytoluol 125 mg
Di-Metiiionin 500 mg
Vitamin A 3300 UJ.1)
Vitamin D., 1100 I.C.U.2)
Rivoflavin 4,4 mg
Vitamin E 2,2 1.U.1)
Niacin 27.5 mg
Pantothensäure 8,8 mg
Cholinchlorid 500 mg
Folsäure 1,43 mg
Mendadionnatriumbisulfat 1.1 mg
Vitamin B12 11 meg
aemahlener selber Mais, fein ... 5 g
* 1I Inlernatioii.lic Einheiten.
:l Internationale Kükefteinheiien.
:l Internationale Kükefteinheiien.
Claims (5)
- Patentansprüche: 1, Substituierte l,3-Bis-(benzylidenamino)-guanidine der allgemeinen Formelf V-C=N-N-C-N-N=C-^f V-RR2worin R1 und R5 Ilalogenatome, Trifluormethyireste oder Cyangruppen, R2 und R6 Wasserstoffatome oder Halogenatome, R7 und R8 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rg ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest bedeutet, und ihre pharmakolocisch annehmbaren Säuresalze.
- 2.1.3-Bis-(4-chlorbenzylidenamino)-guanidin.
- 3.1.3-Bis-(4-Brombenzylidenamino)-guanidin.
- 4. 1,3 - Bis - (3,4 - dichlorbenzylidenamino)-· guanidin.
- 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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