CN116133654A - 用于治疗真菌感染的方法和组合物 - Google Patents

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A·麦克拉斯基
M·基南
A·史蒂文斯
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Abstract

本发明涉及治疗或预防个体(例如动物(包括人)或植物个体)中的真菌定殖或感染的方法，通过施用本文定义的式I化合物来进行，所述式I化合物优选选自NCL139、NCL282、NCL812、NCL150、NCL195、NCL228、NCL219和NCL220，并且特别是NCL812(盐酸氯苯胍)，并且本发明涉及包含所述化合物的组合物和装置。本发明进一步要求保护盐酸丙脒腙化合物NCL276、NCL277、NCL278、NCL279、NCL280、NCL281、NCL282和NCL283本身。本发明还涉及包含NCL812(氯苯胍)和EDTA的抗真菌组合物。

Description

用于治疗真菌感染的方法和组合物
技术领域
本发明涉及治疗和预防个体真菌感染的方法和组合物，制备用于治疗和预防个体真菌感染的药物的方法，以及其中使用的药物、兽用、农业和植物用抗真菌组合物。
背景技术
“我们迫切需要新的、新兴的、有效的抗真菌活性剂”(Perfect,J.R.(2016).Isthere an emerging need for new antifungals？Expert Opinion on Emerging Drugs21(2):129-131)。
“开发新的抗真菌药物对于改善人类健康和农业生产都是迫切的”(Almeida,F.,M.L.Rodrigues和C.Coelho(2019).The Still Underestimated Problem of FungalDiseases Worldwide.Frontiers in Microbiology 10(214))。
近期对有限数量的常用抗真菌剂具有抗性的病原性真菌的出现率是前所未有的。不能忽视的是，超过3亿人患有严重的真菌相关疾病，或者真菌每年总共杀死超过160万人-超过疟疾并且类似于结核病死亡人数。真菌每年破坏所有粮食作物中的三分之一，这些作物足以喂养6亿人。此外，两栖动物的真菌感染导致了有史以来最大的疾病引起的生物多样性丧失，而真菌也导致蝙蝠、蜜蜂和其它动物的大量死亡，并且毁坏果园、松树、榆树和栗树林。为了避免我们控制真菌感染的能力在全球崩溃并且避免医学和食品安全方面的严重失败，新的抗真菌剂发现是至关重要的。
抗真菌剂抗性对人真菌感染的重要性
已发表的关于人真菌感染的实际死亡率和可归因死亡率的报告估计侵袭性念珠菌病具有30-40％的死亡率；播散性隐球菌病具有20-30％的死亡率；并且侵袭性曲霉菌病在唑类易感感染存在下具有接近20％-30％的死亡率，但在唑类抗性菌株感染的患者中死亡率急剧上升。
新的多重抗性致病真菌物种正在出现。耳念珠菌(Candida auris)是2009年在日本从耳分离后首次在一名患者中描述的，其导致全球范围内快速增加的医院获得性侵袭性感染。越来越多的耳念珠菌(Candida auris)分离株对所有可用的临床抗真菌剂(唑类、多烯类和棘球白素)具有抗性，并且对重症监护病房造成巨大威胁，在重症监护病房中它可以在正常的净化方案中存活。
除耳念珠菌(Candida auris)的出现之外，由其它抗真菌抗性念珠菌属物种(Candida spp)引起的侵袭性感染正在惊人地增加。白色念珠菌(Candida albicans)分离株中的氟康唑抗性估计高达5％，在南非报道的比率最高。氟康唑抗性是非念珠菌属物种(albicans spp)中更大的问题，并且范围为5％至65％，在丹麦报道的比率最高。氟康唑抗性是特别令人关注的，因为它是世界许多地方可用于治疗念珠菌属(Candida)感染的唯一抗真菌药物。还报道了棘白菌素抗性，在美国约6％的光滑念珠菌(Candida glabrata)分离株对棘白菌素具有抗性。多重抗性念珠菌属(Candida)感染几乎不具有剩余治疗选择。在住院患者中，念珠菌血症是侵袭性念珠菌病的最常见形式，占所有医院血流感染的9％。越来越多的证据启示，存在血流感染药物抗性念珠菌属物种的患者与患有可以通过抗真菌药物治疗的念珠菌血症的患者相比不太可能存活。
播散性新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)疾病每年在世界范围内引起大约100万隐球菌性脑膜炎病例，每年死亡超过600,000人。估计每年在撒哈拉以南非洲发生超过700,000例病例。
曲霉菌属(Aspergillus)感染在免疫系统减弱的人、潜在疾病或移植患者中引起危及生命的疾病。曲霉菌属(Aspergillus)是侵袭性霉菌感染的主要原因，估计全世界每年有200,000例病例。这些感染的优选治疗是伏立康唑和某些其它唑类药物。然而，在一些地区，估计12％的曲霉菌属(Aspergillus)感染对唑类药物具有抗性。在美国的一项大型研究中，在来自干细胞和器官移植患者的高达7％的曲霉菌属样本中鉴定出抗真菌剂抗性。巴西对造血干细胞移植和血液恶性肿瘤患者的一项多中心研究报告，侵袭性曲霉菌病是最常见的侵袭性真菌感染，其中6.5％的患者发生该疾病。
真菌感染的治疗选择显然是有限的-甚至在考虑抗真菌剂抗性之前。仅有三类药物可用于治疗全身性念珠菌属(Candida)和曲霉菌属(Aspergillus)感染，并且需要广谱并且具有低毒性的新的抗真菌剂。来自美国疾病控制和预防中心(US Centers for DiseaseControl and Prevention)的最近一份报告(Antibiotic resistance threats in theUnited States,2019)将对人群的最重要的抗微生物剂抗性威胁排名。在对公共健康的21种微生物威胁中，3种被列为归因于真菌的抗性；紧急威胁耳念珠菌(Candida auris)；严重威胁药物抗性念珠菌属(Candida)(2019年估计：34,800例病例和1,700例死亡；抗性念珠菌属(Candida)通常在住院患者中检测到。约7％的血流感染对抗真菌剂具有抗性)；和观察列表唑类抗性烟曲霉(Aspergillus fumigatus)。
尽管侵袭性真菌感染是大量人(和动物)死亡的原因，但是皮肤及其附属物的真菌感染的全球负担虽然很少导致死亡，但却是巨大的。皮肤感染主要由皮肤癣菌或对皮肤有偏好的真菌引起。如下表所示，主要皮肤癣菌物种中的抗真菌剂抗性是普遍的，并且抗性变得非常普遍。
表1
Figure GDA0004186390050000021
Figure GDA0004186390050000031
抗真菌剂抗性对在农业及其它领域中植物的重要性
真菌病原体对人类健康的一般影响超出了真菌感染人的能力，因为它们每年破坏所有粮食作物中的三分之一，导致经济损失并且影响全球贫困。2009-2010年世界收获的统计启示了全球五种最重要的作物(水稻、小麦、玉米、马铃薯和大豆)中真菌诱导的损失。如果减轻这些损失，则这些作物将产生足够的食物来喂养2011年70亿人口中的8.5％。此外，如果这五种作物同时受到真菌感染的影响，则大约61％的世界人口将没有食物。
尽管人的真菌感染，特别是具有抗真菌剂抗性的真菌物种的真菌感染以令人不安的速度增加，但世界上正在见证能够在抗真菌处理中存活的感染植物的真菌的新物种的不断出现，以及在现有的主要植物病原体中抗真菌剂抗性的演变。1969年报道了针对苯并咪唑类杀真菌剂的第一种抗性病例，并且现在已知苯并咪唑抗性发生在超过90种植物病原体中。1981年首次报道了植物病原体中的唑类抗性。对嗜球果伞素(trobilurin)类杀真菌剂的抗性甚至在商业引种之前在田间试验中报告。琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀真菌剂于2007年引入，但截止到2017年在17种病原体物种中发现了抗性田间分离株。对苯并咪唑类、唑类、嗜球果伞素类和SDHI具有抗性的病原体包括主要的小麦病原体小麦叶枯病菌(Zymoseptoria tritici)、香蕉黑香蕉叶斑病病原体香蕉黑条叶斑病菌(Mycosphaerellafijiensis)、谷物白粉病真菌禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis)、新兴的大麦病原体柱隔孢菌(Ramularia collo-cygni)和苹果黑星病真菌苹果黑星菌(Venturiainaequalis)。对于贵腐霉菌(Botrytis cinerea)，已经报道了对15种不同类别的系统性和保护性杀真菌剂的抗性。
重要地，无脊椎动物宿主的真菌感染也对农业产生重大影响。例如，蜂窝易受由球囊菌属(Ascosphaera)和曲霉菌属(Aspergillus)引起的真菌感染，并且世界范围内的农业生产高度依赖于由蜂介导的授粉。蜂的真菌感染可导致灾难，对农业和许多其它植物物种具有前所未有的影响。
本发明的目的在于克服现有技术的缺点的至少一个或提供商业替代方案。
上述背景技术的讨论仅为了便于理解本发明。该讨论不是确认或承认所提及的任何材料是或曾经是在本申请的优先权日时的公知常识的组成部分。
发明概述
根据本发明的一个方面，提供了治疗或预防个体中真菌定殖或感染的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的化合物或其治疗上可接受的盐的步骤，其中真菌定殖或感染由真菌病原体(agent)引起。
优选地，化合物为式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药：
Figure GDA0004186390050000041
其中R1为H、环烷基、式II或式III；
Figure GDA0004186390050000042
其中R3为H、NH2、NHNH2、O-CH2-CH3、NH-C(O)-苯基、NH-氯苯基、NH-CH2-氯苯基、NH-N＝CH-环烷基、式IV、式V或式VI；
Figure GDA0004186390050000043
其中A0为N、C、CH，或者A0为C并且A0通过R2与R4键合成三唑环；
其中A1为N、C、NH、＝CH-CH＝N-、＝(C6H5)C-CH＝N-或式VII；
Figure GDA0004186390050000044
A2为N、C、NH、N-C(O)-苯基或式VII；
其中A3、A4、A5、A6、A7、A8、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A23、A24、A25、A26和A27独立地为C、O、N、NH、S；
其中A9为C、O、N、NH、N-C(O)-O-CH2-CH3、N-C(O)-O-CH(CH3)2、N-C(O)-NH-CH2-CH3、N-C(O)-NH-CH2-苯基、N-C(O)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3、N-C(O)-CH2-呋喃-2-基；
其中A10为C、NH、-N＝CH-CH＝、-N＝CH-C(C6H5)-；
其中A22为-CH(CH3)-、-N-CH-、-N-C(CH3)-、N-C(CH2OH)-；
R2为H、COOH、CH2NH2、CH2OH、CH2NHNH2、甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基或式VII，并且R2和R4一起键合成嘧啶、吡嗪或三嗪环，或者R2和R9一起键合成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R4为N、NH、O、S，或者R4和A0通过R2键合成三唑环，或者R4为N并且R4和R2一起键合成嘧啶环；
其中R7为H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CCH、CF3、OCF3、SCF3、NO2、丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-CH＝CH-COOH、哌嗪-1-基，或者R7和R8一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R6、R8、R14、R16、R25和R27独立地为H、OH、Cl、F、Br、CH3、CN、OCH3、COOH、NO2、CF3，R8和R7一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R14和R15一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R8和R9一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或者R14和R13一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R5、R9、R17、R24和R28独立地为H、O、OH、Cl、F、Br、NH2、CH3、CF3、OCH3、CN、NO2、苯基、-NH-CH(OH)-CH3、-NH-C(O)-CH3，或者R9和R8一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或者R13和R14一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R10、R11、R19、R20、R22和R23独立地为H、Cl或Br，或者R10和R11一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或者R19和R20一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或者R22和R23一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R12、R18和R21独立地为H、COOH、CH2NH2、CH2OH、甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基，或者R12和R13一起键合成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R15和R26独立地为H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CF3、OCF3、SCF3、NO2、CCH、正丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-CH＝CH-COOH、哌嗪-1-基，或者R15和R14一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；并且
其中“----”为双键或单键。
优选地，化合物为式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药，
其中A0为C；
其中A1为N；或式VII；
其中A2为N；或NH；
其中A3、A4、A6、A7、A11、A12、A14、A15为N；或C；
其中A5、A13、A23、A24、A25、A26和A27为C；
其中A8和A21为S；
其中A9为NH；
其中A10为N；
其中A22为-N-CH-；-N-C(CH3)-；或-N-C(CH2OH)-；
其中R1为H；式II；式III；环烷基；
其中R2为H；甲基；乙基；CH2NHNH2；CH2OH；丁基；环戊基；或式VII，并且R2与R4键合成嘧啶环；
其中R3为NH2；式IV；式V；式VI；NH2，NH-N＝CH-环烷基；或O-CH2-CH3；
其中R4为NH；O；S；或者R4为N并且R4和R2一起键合成嘧啶环；
其中R7为H；F；Cl；CF3；甲基；R7和R8一起键合成未取代的苯环；OH；叔丁基；苯基；二甲基氨基；异丙基；正丙基；CN；CCH；正丁基；SCH3；R7和R8一起键合成未取代的不饱和杂环；OCH3；Br；OCF3；哌嗪-1-基；或SCF3；
其中R6、R8、R14和R16独立地为H；OH；F；OCH3；CF3；甲基；Cl；CN；Br；R8和R7一起键合成未取代的苯环；R8和R7一起键合成未取代的不饱和杂环；R14和R15一起键合成未取代的苯环；或者R14和R15一起键合成未取代的不饱和杂环；
其中R5、R9、R13和R17独立地为H；OH；NH2；Cl；F；OCH3；OH；-NH-CH(OH)-CH3；
其中R12为H；甲基；乙基；CH2OH；或环戊基；
其中R15为H；F；Cl；CF3；甲基；R15和R14一起键合成未取代的苯环；OH；叔丁基；苯基；二甲基氨基；异丙基；正丙基；CN；CCH；正丁基；SCH3；R15和R14一起键合成未取代的不饱和杂环；OCH3；Br；OCF3；哌嗪-1-基；或SCF3；
其中R24和R28独立地为H；OH；或Cl；
其中R25和R27独立地为H；或OH；
其中R26为H；CH3；Br；Cl；OH；二甲基氨基；-O-P(O)(OEt)2；CF3；或F；并且
其中“----”独立地为单键或双键。
优选地，化合物选自图1中所示的化合物。优选地，化合物选自图2中所示的化合物，其中化合物选自：G组-胍，GM组-胍单体，P组-嘧啶，或O组-其它。
更优选地，化合物选自：NCL021；NCL023；NCL027；NCL038；NCL039；NCL040；NCL054；NCL062；NCL097；NCL101；NCL105；NCL107；NCL113；NCL115；NCL121；NCL123；NCL126；NCL129；NCL130；NCL131；NCL132；NCL133；NCL134；NCL135；NCL136；NCL137；NCL138；NCL139；NCL140；NCL141；NCL143；NCL144；NCL145；NCL146；NCL147；NCL148；NCL149；NCL150；NCL151；NCL152；NCL153；NCL154；NCL155；NCL156；NCL160；NCL162；NCL163；NCL166；NCL167；NCL170；NCL171；NCL172；NCL175；NCL177；NCL178；NCL179；NCL180；NCL181；NCL184；NCL185；NCL187；NCL188；NCL189；NCL190；NCL192；NCL193；NCL195；NCL196；NCL197；NCL198；NCL199；NCL201；NCL202；NCL203；NCL204；NCL205；NCL206；NCL207；NCL208；NCL211；NCL212；NCL213；NCL214；NCL215；NCL216；NCL217；NCL218；NCL219；NCL220；NCL221；NCL222；NCL223；NCL224；NCL225；NCL226；NCL227；NCL228；NCL229；NCL230；NCL231；NCL232；NCL233；NCL234；NCL235；NCL236；NCL237；NCL238；NCL239；NCL241；NCL242；NCL243；NCL244；NCL245；NCL246；NCL247；NCL248；NCL249；NCL250；NCL252；NCL253；NCL254；NCL255；NCL256；NCL258；NCL259；NCL260；NCL261；NCL262；NCL263；NCL264；NCL265；NCL266；NCL267；NCL268；NCL269；NCL270；NCL271；NCL272；NCL273；NCL274；NCL275；NCL276；NCL277；NCL278；NCL279；NCL280；NCL281；NCL282；NCL283；和NCL812。
甚至更优选地，化合物选自：NCL021；NCL097；NCL139；NCL282；NCL812；NCL123；NCL134；NCL140；NCL150；NCL160；NCL195；NCL228；NCL271；NCL038；NCL105；NCL107；NCL171；NCL247；NCL265；NCL274；NCL039；NCL054；NCL113；NCL121；NCL126；NCL146；NCL217；NCL266；NCL268；NCL023；NCL027；NCL040；NCL254；NCL259；NCL101；NCL243；NCL062；NCL115；NCL219；和NCL220。
甚至更优选地，化合物选自：NCL021；NCL038；NCL097；NCL105；NCL107；NCL123；NCL126；NCL134；NCL139；NCL140；NCL150；NCL160；NCL171；NCL195；NCL217；NCL228；NCL247；NCL265；NCL266；NCL268；NCL271；NCL274；NCL282；和NCL812。
甚至更优选地，化合物选自：NCL021；NCL097；NCL123；NCL134；NCL139；NCL140；NCL150；NCL160；NCL195；NCL228；NCL271；NCL282；和NCL812。
甚至更优选地，化合物选自：NCL097；NCL123；NCL139；NCL140；NCL150；NCL195；NCL228；NCL271；NCL282；和NCL812。
优选化合物不为NCL279。
优选地，化合物具有抗真菌活性和抗细菌活性。
在一个可选择的实施方案中，化合物具有抗真菌活性，但没有观察到抗细菌活性。
本发明进一步提供了治疗或预防个体中真菌定殖或感染的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的化合物氯苯胍(NCL812)或其治疗上可接受的盐和EDTA或其治疗上可接受的盐的步骤，其中真菌定殖或感染由真菌病原体导致。在一个优选的实施方案中，化合物与EDTA或其治疗有效的盐和丁卡因或其治疗有效的盐的组合一起施用于个体。
优选地，真菌病原体为陆栖动物(包括人)、鱼、昆虫或植物的病原体。
优选地，真菌病原体选自：犁头霉属物种(Absidia spp.)；支顶孢属物种(Acremonium spp.)；放射毛霉属物种(Actinomucor spp.)；白锈菌(Albugo candida)；链格孢(Alternaria alternata)；芸苔链格孢(Alternaria brassicae)；甘蓝链格孢(Alternaria brassicicola)；向日葵链格孢(Alternaria helianthi)；索兰尼链格孢(Alternaria solani)；链格孢属物种(Alternaria spp.)；雅致鳞质霉(Apophysomyceselegans)；蜜环菌属物种(Armillaria spp.)；豌豆壳二孢(Ascochyta pisi)；蜜蜂球囊菌(Ascosphaera apis)；曲霉菌属物种(Aspergillus spp.)；阿拉巴马曲霉(Aspergillusalabamensis)；阿尔及尔曲霉(Aspergillus algerae)；洋葱曲霉(Aspergillusalliaceus)(有性型洋葱石座菌(Petromyces alliaceus))；燕麦曲霉(Aspergillusavenaceus)；浅蓝灰曲霉(Aspergillus caesiellus)；热焦曲霉(Aspergilluscalidoustus)；亮白曲霉(Aspergillus candidus)；肉色曲霉(Aspergillus carneus)；棒曲霉(Aspergillus clavatus)；康氏曲霉(Aspergillus connori)；黄柄曲霉(Aspergillusflavipes)；黄曲霉(Aspergillus flavus)；烟曲霉(Aspergillus fumigatus)；灰绿曲霉(Aspergillus glaucus)；粒落曲霉(Aspergillus granulosus)；Aspergillus insuetus；Aspergillus keveii；晶状体曲霉(Aspergillus lentulus)；构巢曲霉菌(Aspergillusnidulans)(构巢裸孢壳(Emericella nidulans))；黑曲霉(Aspergillus niger)；烟曲霉(Aspergillus novofumigatus)；赭曲霉(Aspergillus ochraceus)；弯头曲霉(Aspergillus pseudodeflectus)；辛辣曲霉(Aspergillus puniceus)；四脊曲霉(Aspergillus quadrilineatus)；局限曲霉(Aspergillus restrictus)；聚多曲霉(Aspergillus sydowii)；溜曲霉(Aspergillus tamarii)；Aspergillus tanneri；土曲霉(Aspergillus terreus)；Aspergillus thermomutatus(有性型费希新萨托菌(Neosartorya pseudofischeri))；塔宾曲霉(Aspergillus tubingensis)；Aspergillusudagawae(Neosartorya udagawae)；杂色曲霉(Aspergillus versicolor)；泡状曲霉(Aspergillus vesicularum)；绿垂曲霉(Aspergillus viridinutans)；葡萄曲霉(Aspergillus vitus)(有性型阿姆斯特丹散囊菌(Eurotium amstelodami))；温特曲霉(Aspergillus wentii)；Austropuccinia psidii(先前的番石榴锈病菌(Pucciniapsidii)，最初鉴定为Uredo rangelii)；蛙粪霉属物种(Basidiobolus spp.)；蛙壶菌(Batrachochytrium dendrobatidis)；蝾螈壶菌(Batrachochytrium salamandrivorans)；Biatriospora spp.；双极霉属物种(Bipolaris spp.)；玉米离蠕孢(Bipolaris maydis)；玉米生离蠕孢(Bipolaris zeicola)；皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)；吉氏芽生菌(Blastomyces gilchristii)；螺旋芽生菌(Blastomyces helicus)；小芽霉菌(Blastomyces parvus)；Blastomyces percursus；Blastomyces silverae；禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis)；小布氏菌(Blumeriella jaapii)；钝葡萄座腔菌(Botryosphaeria obtusa)；葡萄孢属物种(Botrytis spp.)；葱腐葡萄孢(Botrytisallii)；贵腐霉菌(Botrytis cinerea)；椭圆葡萄孢(Botrytis elliptica)；葱鳞葡萄孢(Botrytis squamosa)；穿移鳃霉(Branchiomyces demigrans)；鲤鱼鳃霉菌(Branchiomyces sanguinis)；莴笋盘梗霉(Bremia lactucae)；非洲念珠菌(Candidaafricana)；白色念珠菌(Candida albicans)；耳念珠菌(Candida auris)；Candidabracarensis；杜氏念珠菌(Candida dubliniensis)；Candida duobushaemulonii；著明念珠菌(Candida famata)；光滑念珠菌(Candida glabrata)(先前分类为光滑球拟酵母菌(Torulopsis glabrata))；吉利蒙念珠菌(Candida guilliermondii)；Candidahaemulonii var.vulnera；平常念珠菌(Candida inconspicua)；克鲁斯念珠菌(Candidakrusei)；葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)；近平滑念珠菌(Candida metapsilosis)；近平滑念珠菌(Candida metapsilosis)；尼瓦利亚念珠菌(Candida nivariensis)；拟平滑念珠菌(Candida orthopsilosis)；拟平滑念珠菌(Candida orthopsilosis)；假热带念珠菌(Candida pseudotropicalis)；皱褶念珠菌(Candida rugosa)；热带念珠菌(Candidatropicalis)；尾孢属物种(Cercospora spp.)；甜菜生尾孢(Cercospora beticola)；菊池尾孢(Cercospora kikuchii)；大豆庆斑病菌(Cercospora sojina)；金小孢子属物种(Chrysosporium spp.)；支孢瓶霉属物种(Cladophialophora spp.)；斑替支孢瓶霉(Cladophialophora bantiana)；着色芽生菌病致病菌(Cladophialophora carrionii)；粗球孢子菌(Coccidioides immitis)；波萨达斯球孢子菌(Coccidioides posadasii)；玉米圆斑病菌(Cochliobolus carbonum)；水稻旋孢腔菌(Cochliobolus miyabeanus)；毛盘孢属物种(Colletotrichum spp.)(有性阶段：小丛壳属(Glomerella))；尖孢炭疽菌(Colletotrichum acutatum)；赤叶枯刺盘孢菌(Colletotrichum gloeosporoides)；耳霉属物种(Conidiobolus spp.)；冠状耳霉(Conidiobolus coronatus)；异孢耳霉(Conidiobolus incongruous)；山扁豆生棒孢(Corynespora cassiicola)；松疱锈病菌(Cronartium ribicola)；杆孢隐球菌(Cryptococcus bacillisporus)；Cryptococcusdecagattii；Cryptococcus deuterogattii；格特隐球菌(Cryptococcus gattii)；新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)；新型隐球菌格鲁比变种(Cryptococcus neoformansvar.grubii)(血清型A)；新型隐球菌新型变种(Cryptococcus neoformansvar.neoformans)；Cryptococcus tetragattii；灰色小克银汉霉(Cunninghamellabertholletiae)；弯孢属物种(Curvularia spp.)；向日葵茎溃疡病菌(Diaporthehelianthi)；菜豆间座壳(Diaporthe phaseolorum)；Diplocarpon mespili；Drepanopeziza ribis；Dydimella bryoniae；痂囊腔菌属物种(Elsinoe spp.)；Emergomyces africanus；埃蒙斯菌属物种(Emmonsia spp.)；伊蒙微小菌(Emmonsiaparva)；表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp.)；十字花科白粉菌(Erysiphecruciferarum)；小麦白粉病菌(Erysiphe graminis)(禾本科布氏白粉菌(Blumeriagraminis))；独活白粉菌(Erysiphe heraclei)；葡萄白粉病*(Erysiphe necator)；葡萄藤猝倒病菌(Eutypa lata)；外瓶霉属物种(Exophiala spp.)；明脐菌属物种(Exserohilumspp.)；Falciformispora spp.；产色芽生菌属物种(Fonsecaea spp.)；Fonsecaeamonophora；Fonsecaea nubica；裴氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi)；镰刀菌属物种(Fusarium spp.)；藤仓镰刀菌(Fusarium fujikuroi)；藤仓镰刀菌(Fusariumgraminearum)；锤形镰刀菌(Fusarium oxysporum)；锤形镰刀菌(Fusarium oxysporum)；茄病镰刀菌(Fusarium solani)；禾顶囊壳(Gaeumannomyces graminis)；金孢霉属物种(Geomyces spp.)；Geosmithia spp.；地丝菌属物种(Geotrichum spp.)；藤仓赤霉(Gibberella fujikuori)；仁果粘壳孢(Gloeodes pomigena)；围小丛壳菌(Glomerellacingulata)(无性型:Gloeosporium fructigenum)；Gnomonia erythrostoma；核桃日规壳(Gnomonia leptostyla)；葡萄球座菌(Guignardia bidwellii)；褐色胶锈菌(Gymnosporangium sabinae)；长蠕孢属物种(Helminthosporium spp.)；茄长蠕孢(Helminthosporium solani)；咖啡锈菌(Hemileia vastatrix)；荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)；粉红寄生菌(Hypomyces rosellus)(树状指孢霉(Dactyliumdendroides))；霍氏鱼醉菌(Icthyophonus hoferi)；玉米眼斑病菌(Kabatiella zeae)；Lacazia loboi；链壶属物种(Lagenidium spp.)；油菜黑胫病源菌(Leptosphaeriabiglobosa)；黑胫病菌(Leptosphaeria maculans)；仁果细盾霉菌(Leptothyrium pomi)；鞑靼内丝白粉菌(Leveillula taurica)；伞枝横梗霉(伞枝犁头霉)(Lichtheimia(Absidia)corymbifera)；多育结荚孢(Lomentospora)(在先的多育赛多孢(Scedosporiumprolificans))；亚大茎点霉属物种(Macrophomina spp.)；足分支菌属物种(Madurellaspp.)；稻瘟病菌属物种(Magnaporthe spp.)；稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)；头状地霉(Magnusiomyces capitatus)(在先称作头状螺旋地霉(Saprochaete capitata)和头状芽生裂殖菌(Blastoschizomyces capitatus))；马拉色氏霉菌属物种(Malassezia spp.)(在先的小孢子菌属物种(Microsporum spp.))；Malassezia caprae；皮肤马拉色菌(Malassezia dermatis)；Malassezia equina；糠秕马拉色氏霉菌(Malassezia furfur)；球形马拉色菌(Malassezia globosa)；日本马拉色菌(Malassezia japonica)；娜娜马拉色菌(Malassezia nana)；钝形马拉色菌(Malassezia obtusa)；厚皮病马拉色菌(Malasseziapachydermatis)；限制性马拉色菌(Malassezia restricta)；斯洛菲马拉色菌(Malasseziaslooffiae)；合轴马拉色菌(Malassezia sympodialis)；大和马拉色菌(Malasseziayamatoensis)；Medicopsis spp.；栅锈菌属物种(Melampsora spp.)；亚麻栅锈菌(Melampsora lini)；绿僵菌属物种(Metarhizium spp.)；Microsphaeropsis arundinis；小孢子菌属物种(Microsporum spp.)；犬小孢子菌(Microsporum canis)；石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)；桃色小孢子菌(Microsporum persicolor)；小丛梗孢属物种(Moniliella spp.)；链核盘菌属物种(Monilinia spp.)；Monocillium indicum；雪腐镰刀霉(Monographella nivale)；毛霉菌属物种(Mucor spp.)；卷枝毛霉菌(Mucorcircinelloides)；Mucor velutinosus；球腔菌属物种(Mycosphaerella spp.)；芸苔生球腔菌(Mycosphaerella brassicicola)；香蕉黑条叶斑病菌(Mycosphaerella fijiensis)；小麦壳针孢(Mycosphaerella graminicola)；小麦壳针孢(Mycosphaerella graminicola)(小麦叶枯病菌(Zymoseptoria tritici))；香蕉黄条叶斑病菌(Mycosphaerellamusicola)；Mycosphaerella nawae；豌豆球腔菌(Mycosphaerella pinodes)；灰毛茄钉孢菌(Mycovellosiella nattrassii)；奈尼兹皮真菌属物种(Nannizzia spp.)；仁果癌丛赤壳菌(Nectria galligena)；腐皮明孢盘菌(Neofabraea malicorticis)(无性型:Gloeosporiummalicorticis)；苹果牛眼果腐病菌(Neofabraea perennans)(无性型:Gloeosporium perennans)；Neofabraea vagabunda(无性型:白盘长孢(Gloeosporiumalbum))；罗萨梯新龟甲形菌(Neotestudina rosatii)；赭霉属物种(Ochroconis spp.)；Oculimacula spp.；新番茄粉孢菌(Oidium neolycopersici)；拟青霉属物种(Paecilomyces spp.)(包括粉拟青霉(Paecilomyces farinosis))；Paracoccidioidesamericana；巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)；Paracoccidioideslutzii；Paracoccidioides restrepiensis；Paracoccidioides venezueliensis；Parastagonospora nodorum(Stagonospora)；青霉属物种(Penicillium spp.)；指状青霉菌(Penicillium digitatum)；扩展青霉菌(Penicillium expansum)；Phaeoacremoniumspp.；Phaeoacremonium aleophilum；Phaeomoniella chlamydospora；层锈菌属物种(Phakopsora spp.)；豆层锈菌(Phakopsora pachyrhizi)；单胞瓶霉属物种(Phialemoniumspp.)；瓶霉属物种(Phialophora spp.)；疣状小眼虫(Phialophora verrucose)；茎点霉属物种(Phoma spp.)；Phoma macdonaldii；葡萄生拟茎点霉菌(Phomopsis viticola)；恶疫霉(Phytophthora cactorum)；草莓疫霉(Phytophthora fragariae)；致病疫霉(Phytophthora infestans)；Phytophthora rubi；异常毕赤酵母(Pichia anomala)；葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)；Pleurostomophora ochracea；卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)；耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)；鼠型肺孢子菌(Pneumocystis murina)；白叉丝单囊壳(Podosphaera leucotricha)；苍耳单囊壳白粉菌(Podosphaera xanthii)；魏氏原壁藻(Prototheca wickerhamii)；饶氏无绿藻(Prototheca zopfii)；假霉样真菌属物种(Pseudallescheria spp.)；斐济假尾孢(香蕉黑条叶斑病菌)(Pseudocercospora(Mycosphaerella)fijiensis)；麦基腐病菌(Pseudocercosporella herpotrichoides)；Pseudochaetosphaeroma spp.；假裸囊菌属锈腐病菌(Pseudogymnoascus destructans)(在先称作Geomyces destructans)；假小托菌属物种(Pseudomicrodochium spp.)；黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensis)；葡萄角斑叶焦病菌(Pseudopezicula tracheiphila)(拟盘菌属(Pseudopeziza))；柄锈菌属物种(Puccinia spp.)；高粱柄锈菌(Puccinia sorghi)；网斑病菌(Pyrenophora teres)；稻梨孢(Pyricularia oryzae)；腐霉菌属物种(Pythium spp.)；隐袭腐霉(Pythiuminsidiosum)；Ramularia collocygni；播水喙枝孢(Rhinocladiella aquaspersa)；西伯鼻孢子虫(Rhinosporidium seeberi)；丝核菌属物种(Rhizoctonia spp.)；立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)；根毛霉菌属物种(Rizhomucor spp.)；微小根毛霉(Rhizomucorpusillus)；根霉菌属物种(Rhizopus spp.)；无根根霉菌(Rhizopus arrhizus)(稻根霉菌(Rhizopus oryzae))；小孢根霉(Rhizopus microsporus)；足样根霉(Rhizopusrhizopodoformis)；匍茎根霉菌(Rhizopus stolonifer)；红酵母属物种(Rhodotorulaspp.)；鞭毛孢子虫(secalis)(Rhynchosporium commune(secalis))；黑麦喙孢(Rhynchosporium secalis)；皱裂菌属物种(Rhytidhysteron spp.)；Roussoella spp.；酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)；瓶霉(Saksenaea vasiformis)；水霉属物种(Saprolegnia spp.)；尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)；Scedosporiumaurantiacum；波氏足分支霉(Scedosporium boydii)(在先的波氏假阿利什霉(Pseudallescheria boydii))；裂褶菌(Schizophyllum commune)；核盘霉属物种(Sclerotinia spp.)；核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum)；小菌核属物种(Sclerotiumspp.)；线装担子菌属物种(Scolecobasidium spp.)；壳针孢属物种(Septoria spp.)；颖枯壳针孢(Septoria nodorum)；梨生壳针孢(Septoria piricola)；小麦壳针孢(Septoriatritici)；黄瓜白粉菌(Sphaerotheca fuliginea)；黄草亚球壳(Sphaerulina oryzina)；巴西利亚孢子丝菌(Sporothrix brasiliensis)；球形孢子丝菌(Sporothrix globose)；卢艾里孢子丝菌(Sporothrix luriei)；墨西哥孢子丝菌(Sporothrix mexicana)；苍白孢子丝菌(Sporothrix pallida)；申氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)；Staphylotrichumcoccosporum；Stemphyllium spp.；总状共头霉(Syncephalastrum racemosum)；马二尼菲篮状菌(马尔尼菲青霉菌)(Talaromyces(Penicillium)marneffei)；Taphrina deformans；根串珠霉属物种(Thielaviopsis spp.)；腥黑粉菌属物种(Tilletia spp.)；疣双胞锈菌属物种(Tranzschelia spp.)；Trematosphaeria spp.；发癣菌属物种(Trichophyton spp.)；意瑞奈斯发癣菌(Trichophyton erinacei)；丝孢酵母属物种(Trichosporon spp.)；阿氏丝孢酵母(Trichosporon asahii)；阿氏丝孢酵母(Trichosporon asahii)；皮肤毛孢子菌(Trichosporon cutaneum)；Trichosporon domesticum；肉牛源毛孢子菌(Trichosporonloubieri)；芽毛孢子菌(Trichosporon pullulans)；单格孢属物种(Ulocladium spp.)；葡萄白粉菌(Uncinula necator)；单胞锈菌属物种(Uromyces spp.)；黑粉菌属物种(Ustilago spp.)；玉蜀黍黑粉菌(Ustilago maydis)；苹果黑星菌(Venturiainaequalis)；轮枝孢属物种(Verticillium spp.)；和万吉拉菌属物种(Wangiella spp.)。
优选地，真菌病原体选自：索兰尼链格孢(Alternaria solani)；蜜环菌属物种(Armillaria spp.)；蜜蜂球囊菌(Ascosphaera apis)；曲霉菌属物种(Aspergillusspp.)；烟曲霉(Aspergillus fumigatus)；皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)；禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis)；葡萄孢属物种(Botrytis spp.)；穿移鳃霉(Branchiomyces demigrans)；鲤鱼鳃霉菌(Branchiomyces sanguinis)；白色念珠菌(Candida albicans)；耳念珠菌(Candida auris)；尾孢属物种(Cercospora spp.)；粗球孢子菌(Coccidioides immitis)；毛盘孢属物种(Colletotrichum spp.)(有性阶段：小丛壳属(Glomerella))；格特隐球菌(Cryptococcus gattii)；新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)；表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp.)；小麦白粉病菌(Erysiphegraminis)(禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis))；镰刀菌属物种(Fusarium spp.)；禾谷镰刀菌(Fusarium graminearum)；锤形镰刀菌(Fusarium oxysporum)；禾顶囊壳(Gaeumannomyces graminis)；长蠕孢属物种(Helminthosporium spp.)；荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)；霍氏鱼醉菌(Icthyophonus hoferi)；稻瘟病菌(Magnaportheoryzae)；马拉色氏霉菌属物种(Malassezia spp.)(在先的糠秕孢子菌属物种(Pityrosporum spp.))；栅锈菌属物种(Melampsora spp.)；小孢子菌属物种(Microsporumspp.)；犬小孢子菌(Microsporum canis)；石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)；球腔菌属物种(Mycosphaerella spp.)；层锈菌属物种(Phakopsora spp.)；卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)；耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)；麦基腐病菌(Pseudocercosporella herpotrichoides)；黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonosporacubensis)；柄锈菌属物种(Puccinia spp.)；网斑病菌(Pyrenophora teres)；稻梨孢(Pyricularia oryzae)；腐霉菌属物种(Pythium spp.)；西伯鼻孢子虫(Rhinosporidiumseeberi)；丝核菌属物种(Rhizoctonia spp.)；黑麦喙孢(Rhynchosporium secalis)；水霉属物种(Saprolegnia spp.)；核盘霉属物种(Sclerotinia spp.)；壳针孢属物种(Septoriaspp.)；黄瓜白粉菌(Sphaerotheca fuliginea)；申氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)；根串珠霉属物种(Thielaviopsis spp.)；腥黑粉菌属物种(Tilletia spp.)；发癣菌属物种(Trichophyton spp.)；意瑞奈斯发癣菌(Trichophyton erinacei)；葡萄白粉菌(Uncinulanecator)；黑粉菌属物种(Ustilago spp.)；苹果黑星菌(Venturia inaequalis)；和轮枝孢属物种(Verticillium spp.)。
优选地，真菌病原体选自：蜜蜂球囊菌(Ascosphaera apis)；曲霉菌属物种(Aspergillus spp.)；烟曲霉(Aspergillus fumigatus)；禾本科布氏白粉菌(Blumeriagraminis)；葡萄孢属物种(Botrytis spp.)；穿移鳃霉(Branchiomyces demigrans)；鲤鱼鳃霉菌(Branchiomyces sanguinis)；白色念珠菌(Candida albicans)；耳念珠菌(Candidaauris)；毛盘孢属物种(Colletotrichum spp.)(有性阶段：小丛壳属(Glomerella))；格特隐球菌(Cryptococcus gattii)；新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)；表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp.)；镰刀菌属物种(Fusarium spp.)；禾谷镰刀菌(Fusariumgraminearum)；锤形镰刀菌(Fusarium oxysporum)；荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)；霍氏鱼醉菌(Icthyophonus hoferi)；稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)；马拉色氏霉菌属物种(Malassezia spp.)(在先的糠秕孢子菌属物种(Pityrosporum spp.))；栅锈菌属物种(Melampsora spp.)；小孢子菌属物种(Microsporum spp.)；球腔菌属物种(Mycosphaerella spp.)；层锈菌属物种(Phakopsora spp.)；耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjirovecii)；柄锈菌属物种(Puccinia spp.)；丝核菌属物种(Rhizoctonia spp.)；水霉属物种(Saprolegnia spp.)；申氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)；发癣菌属物种(Trichophyton spp.)；和黑粉菌属物种(Ustilago spp.)。
优选地，个体选自：人、犬科动物、猫科动物、牛、绵羊、山羊、猪、马、翼手目动物、鸟、鱼、两栖动物和昆虫物种。
优选地，利用选自如下的途径施用化合物：口服途径、注射途径、皮下途径、肌内途径、静脉内途径、腹膜内、骨内、鞘内途径、心室内、舌下途径、口含途径、直肠途径、阴道途径、眼途径、耳途径、鼻途径、吸入途径、雾化途径、皮肤途径和透皮途径。
优选地，个体为植物个体。
优选地，个体选自：树、木材、草药、蔬菜、水果、浆果、灌木、草、种子、幼苗、盆栽植物或藤本植物。
优选地，化合物通过肠道或非肠道途径以选自如下的剂量范围施用于个体：0.1mg/kg-250mg/kg；和5mg/kg-50mg/kg个体体重。
优选地，利用选自如下的给药方案将化合物施用于个体：以减轻感染的体征或症状的频率、每小时2次、每6小时1次、每12小时1次、每天1次、每周2次、每周1次、每2周1次、每月1次、每2个月1次、每6个月1次、每年1次。
优选地，将化合物与另外的抗真菌剂或杀真菌剂、杀虫剂或抗细菌剂一起施用于个体。
在本发明的另一个方面，提供了抗真菌药物组合物，其包含治疗有效量的化合物或其治疗上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体。优选地，组合物为剂型。
本发明还提供了抗真菌药物组合物，其包含治疗有效量的化合物氯苯胍(NCL812)或其治疗上可接受的盐和EDTA或其治疗上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体。优选地，组合物为剂型。在一个优选的实施方案中，组合物还包含丁卡因或其治疗上有效的盐。
优选地，组合物为片剂、胶囊剂、糯米纸囊剂、栓剂、液体剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、散剂、凝胶剂、溶液剂、可湿性粉末、洗发剂、喷雾剂、贴剂、混悬剂、浴剂或浸剂。
优选地，组合物包含另外的抗真菌剂或杀真菌剂、杀虫剂或抗细菌剂。
在本发明的另一个方面，提供了抗真菌兽用组合物，其包含治疗有效量的化合物或其治疗上可接受的盐，以及任选的兽用可接受的赋形剂或载体。优选地，组合物为剂型。
本发明还提供了抗真菌兽用组合物，其包含治疗有效量的化合物氯苯胍(NCL812)或其治疗上可接受的盐和EDTA或其治疗上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体。优选地，组合物为剂型。优选地，组合物为片剂、胶囊剂、糯米纸囊剂、栓剂、液体剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、散剂、凝胶剂、溶液剂、可湿性粉末、洗发剂、喷雾剂、贴剂、混悬剂、浴液或浸液。在一个优选的实施方案中，组合物还包含丁卡因或其治疗上有效的盐。
优选地，组合物包含另外的抗真菌剂或杀真菌剂、杀虫剂或抗细菌剂。
在本发明的另一个方面，提供了抗真菌植物用组合物，其包含治疗有效量的化合物或其治疗上可接受的盐，和任选的植物学上可接受的赋形剂或载体。优选地，组合物为剂型。
优选地，组合物为液体剂、乳膏剂、软膏剂、散剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂、混悬液浓缩物、可乳化浓缩物、可流动浓缩物、干燥可流动可湿性粉末、颗粒剂、水分散性颗粒剂、种子处理剂或浸剂。
优选地，组合物包含另外的抗真菌剂或杀真菌剂、杀虫剂或抗细菌剂。
在本发明的另一个方面，提供了化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于治疗个体的真菌定殖或感染的药物中的用途。
本发明还提供了化合物氯苯胍(NCL812)或其治疗上可接受的盐和EDTA或其治疗上可接受的盐在制备用于治疗个体中真菌定殖或感染的药物中的用途。在一个优选的实施方案中，药物还包含丁卡因或其治疗上有效的盐。
优选地，用途包括给个体施用治疗有效量的化合物或其治疗上可接受的盐。
优选地，将化合物以选自如下的量施用于个体：0.1mg/kg-250mg/kg；和5mg/kg-50mg/kg个体体重。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗或预防个体中真菌定殖或感染的方法中的医疗装置，其中医疗装置包含药物组合物。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗或预防个体中真菌定殖或感染的方法中的兽用装置，其中兽用装置包含兽用组合物。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗或预防个体中真菌定殖或感染的方法中的植物用装置，其中植物用装置包含植物用组合物。
在本发明的另一个方面，提供了杀灭真菌的方法，所述方法包括使真菌与化合物或其治疗上可接受的盐接触的步骤。
在本发明的另一个方面，提供了化合物或其治疗上可接受的盐在杀灭真菌或抑制真菌生长或繁殖中的用途，所述用途包括使真菌与化合物或其治疗上可接受的盐接触的步骤。
在本发明的另一个方面，提供了化合物或其治疗上可接受的盐，其中化合物为NCL276、NCL277、NCL278、NCL279、NCL280、NCL281、NCL282或NCL283。优选地，化合物不为NCL279。
在本发明的另一个方面，提供了改善或增加包含NCL812(氯苯胍)或其治疗上有效的盐的组合物的抗真菌活性的方法，该方法包括向组合物中加入有效量的EDTA或其治疗上有效的盐，以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体。优选地，提供了NCL812或其治疗上有效的盐与EDTA或其治疗上有效的盐之间的协同相互作用。在一个优选的实施方案中，组合物还包含丁卡因或其治疗上有效的盐。
在本发明的另一个方面，提供了EDTA或其治疗上有效的盐在改善或增加包含NCL812(氯苯胍)或其治疗上有效的盐的组合物的抗真菌活性的用途。在一个优选的实施方案中，组合物还包含丁卡因或其治疗上有效的盐。
除非另有说明，否则本文所用的术语将具有其在本领域中的常规含义。
附图简述
在以下几个非限制性实施方案的描述中更全面地描述了本发明的其它特征。包括该描述仅用于示例本发明的目的。不应将其理解为对如上文所阐述的广泛概述、公开内容或描述的限制。参照附图进行描述，其中：
图1显示了化合物NCL276-NCL283及其化学名称和结构的表。化合物NCL001-NCL275的结构可见于PCT/AU2015/000527中。
图2显示了化合物NCL001-NCL283和NCL812的表，以及它们的化学名称及其分类为以下组：G-胍，GM-胍单体，P-嘧啶和O-其它。
实施方案的描述
概述
在详细描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文公开的特别示例性方法或组合物。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述本发明的特别实施方案的目的，而不是限制性的。
本文提及的所有出版物，包括专利或专利申请，均全文引入作为参考。然而，本文提及的应用仅出于描述和公开出版物中提及的可能已经与本发明结合使用的方法、方案和试剂的目的而提及。本文提及的任何出版物的引用不应被解释为承认本发明无权凭借在先发明而先于此类公开内容。
另外，除非另有说明，否则本发明的实施利用本领域技术范围内的常规微生物技术。这些常规技术是本领域技术人员已知的。
如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数，上下文另有明确说明的除外。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何材料和方法可用于实施本发明，但本文描述了优选的材料和方法。
本文所述的发明可以包括一个或多个数值范围(例如大小、浓度、剂量等)。数值范围将被理解为包括该范围内的所有值，包括限定该范围的值，以及与该范围相邻的值，其导致与紧邻限定该范围边界的值的值相同或基本相同的结果。
取决于施用方法、靶部位、患者的生理状态和其它施用的药物，本发明的兽用药物组合物可以以多种单位剂量施用。例如，适于口服施用的单位剂型包括固体剂型，例如粉末、片剂、丸剂和胶囊剂，以及液体剂型，例如酏剂、糖浆剂、溶液剂和混悬剂。活性成分也可以以无菌液体剂型通过非肠道施用。明胶胶囊剂可以包含活性成分和非活性成分，例如粉末载体、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、纤维素或纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸、糖精钠、滑石粉、碳酸镁等。
本文所用的短语“药学上可接受的载体”可以包括：表面活性剂和聚合物，包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、脲、糖、多元醇及其聚合物、乳化剂、糖胶、淀粉、有机酸及其盐、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；粘合剂，例如多种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；和或；填充剂例如乳糖一水合物、无水乳糖、微晶纤维素和多种淀粉；和或润滑剂，例如作用于待压制粉末的流动性的物质，包括胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶；和或甜味剂，例如任何天然或人造甜味剂，包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己基氨基磺酸盐、阿斯巴甜和乙酰舒泛K；和或矫味剂；和或防腐剂，例如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯(例如对羟基苯甲酸丁酯)、醇(例如乙醇或苄醇)、酚化学品(例如苯酚)或季化合物(例如苯扎氯铵)；和或缓冲剂；和或稀释剂，例如药学上可接受的惰性填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖和/或任何前述物质的混合物；和或润湿剂，例如谷物淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠及其混合物；和或崩解剂；和或泡腾剂，例如泡腾剂对，例如有机酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻酸以及酸酐和酸式盐)或碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)；和或其它药学上可接受的赋形剂。
在高度优选的形式中，本发明为药物或兽用组合物，其包含：
表2
组成 水性制剂 非水性制剂
本发明化合物 0.1-10mg/g 0.1-10mg/g
EDTA二钠 1-100mg/g 1-100mg/g
丁卡因 1-100mg/g 1-100mg/g
羟乙基纤维素 0.1-5w/w -
水 至100％w/w -
Aerosil R972 Pharma - 1-20％w/w
Miglyol 812 - 至100％w/w
在甚至更高度优选的形式中，本发明为药物或兽用组合物，其包含：
表3
组成 水性制剂 非水性制剂
本发明化合物 1mg/g 1mg/g
EDTA二钠 40mg/g 40mg/g
丁卡因 40mg/g 40mg/g
羟乙基纤维素 3％w/w -
水 至00％w/w -
Aerosil R972 Pharma - 13％w/w
Miglyol 812 - 至100％w/w
或
表4
Figure GDA0004186390050000161
Figure GDA0004186390050000171
本文所用的短语“治疗有效量”是指足以抑制与真菌感染或定殖相关的真菌生长的量。也就是说，涉及根据本发明的方法或组合物施用治疗有效量的化合物是指其中实质性杀真菌或抑真菌活性引起真菌感染的实质性抑制的治疗效果。如本文所用的术语“治疗有效量”是指足以提供期望的生物学、治疗和/或预防结果的组合物的量。期望的结果包括消除真菌感染或定殖，或减少和/或减轻疾病的体征、症状或病因，或生物系统的任何其它期望的改变。在任何个别情况下的有效量可以由本领域普通技术人员使用常规试验来确定。关于药物或兽用组合物，有效量可以是在调节疾病状态或其体征或症状中推荐的剂量。有效量取决于所用的组合物和所用的施用途径而不同。考虑到药代动力学和药效学特征以及特别患者的多种因素，例如年龄、体重、性别等和受疾病或致病真菌影响的区域，通过常规方式优化有效量。
存在于本发明组合物(药物、兽用、植物用)中的本发明化合物以约0.1％-约99.0％重量的浓度存在。优选地，组合物中药学上可接受的材料的浓度为约5％-约80％重量，而高度优选10％-约50％的浓度。理想地，对于组合物，其浓度在约10-15％重量、15-20％重量、20-25％重量、25-30％重量、30-35％重量、35-40％重量、40-45％重量、45-50％重量、50-55％重量、55-60％重量、60-65％重量、65-70％重量、70-75％重量或75-80％重量的范围。
如本文所涉及的，术语“治疗”是指完全或部分消除病症的症状和体征。例如，在真菌感染或定殖的治疗中，治疗完全或部分地去除感染的体征。优选地，在感染的治疗中，治疗减少或消除导致微生物治愈的感染性真菌病原体。
如本文所涉及的，术语“真菌”是指真菌类生物体的大结构域的成员。作为本发明靶标的许多真菌物种和疾病如下所述。
真菌物种和疾病
人真菌疾病
念珠菌病
念珠菌属(Candida)有超过150个物种，但只有少数被视为人常见的病原体。病原体包括白色念珠菌(C.albicans)、吉利蒙念珠菌(C.guilliermondii)、克鲁斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、热带念珠菌(C.tropicalis)、假热带念珠菌(C.pseudotropicalis)、葡萄牙念珠菌菌(C.lusitaniae)、杜氏念珠菌(C.dubliniensis)和光滑念珠菌(C.glabrata)(先前分类为光滑球拟酵母菌(Torulopsis glabrata))，可以加入平常念珠菌(Candida inconspicua)、拟平滑念珠菌(Candida orthopsilosis)和变平滑念珠菌(C.metapsilosis)，在白色念珠菌(C.albicans)复合群内的非洲念珠菌(C.africana)、在光滑念珠菌(C.glabrata)复合群内的尼瓦利亚念珠菌(C.nivariensis)和布加拉念珠菌(C.bracarensis)、在近平滑念珠菌(C.parapsilosis)复合群内的变平滑念珠菌(C.metapsilosis)和拟平滑念珠菌(C.orthopsilosis)以及在希木龙念珠菌菌(C.haemulonii)复合群中的C.Duobushaemulonii和C.haemulonii var.Vulnera。极端和近期重要的是耳念珠菌(Candida auris)物种作为多重药物抗性病原体的出现。
曲霉菌病
侵袭性曲霉菌病是免疫抑制的人和动物群体中发病率和死亡率的主要原因，并且感染是由曲霉菌属(Aspergillus)内的许多物种引起的，这些物种导致侵袭性和半侵袭性病症的多样性。引起侵袭性感染的最常见的物种为烟曲霉(Aspergillus fumigatus)，其中涉及其它重要的潜在致病性物种包括黄曲霉(A.flavus)；土曲霉(Aspergillus terreus)；和黑曲霉(Aspergillus niger)。较少报道的致病性物种包括阿拉巴马曲霉(A.alabamensis)、洋葱曲霉(A.alliaceus)(有性型洋葱石座菌(Petromycesalliaceus))、燕麦曲霉(A.avenaceus)、浅灰蓝曲霉(A.caesiellus)、亮白曲霉(A.candidus)、肉色曲霉(A.carneus)、棒曲霉(A.clavatus)、焦曲霉(A.calidoustus)、黄柄曲霉(A.flavipes)、灰绿曲霉(A.glaucus)、粒落曲霉(A.granulosus)、A.insuetus、类开费曲霉(A.keveii)、Aspergillus lentulus、构巢曲霉(A.nidulans)(构巢裸孢壳(Emericella nidulans))、A.novofumigatus、赭曲霉(A.ochraceus)、辛辣曲霉(A.puniceus)、A.pseudodeflectus、四脊曲霉(A.quadrilineatus)、局限曲霉(A.restrictus)、聚多曲霉(A.sydowii)、溜曲霉(A.tamarii)、A.tanneri、A.thermomutatus(有性型费希新萨托菌(Neosartorya pseudofischeri))、塔宾曲霉(A.tubingensis)、A.udagawae(Neosartorya udagawae)、杂色曲霉(A.versicolor)、绿垂曲霉(A.viridinutans)、葡萄曲霉(A.vitus)(有性型阿姆斯特丹散囊菌(Eurotiumamstelodami))和温特曲霉(A.Wentii)。
毛霉菌病
毛霉菌病是一种侵袭性、血管侵袭性真菌感染，其折磨具有严重并存病(例如不受控制的糖尿病)的免疫功能不全患者。在严重的软组织创伤后，可能会遇到免疫活性患者宿主的皮肤和软组织感染。毛霉菌病病原体是环境中普遍存在的真菌，其通常存在于腐烂的有机底物中，包括面包、水果、蔬菜病原体、土壤、堆肥堆和动物排泄物。最常见的毛霉菌病病原体包括足样根霉(Rhizopus rhizopodoformis)；无根根霉菌(Rhizopus arrhizus)(稻根霉(Rhizopus oryzae))；小孢根霉(Rhizopus microsporus)；微小根毛霉(Rhizomucorpusillus)；匍茎根霉菌(Rhizopus stolonifer)；灰色小克银汉霉(Cunninghamellabertholletiae)；雅致鳞质霉(Apophysomyces elegans)；瓶霉(Saksenaea vasiformis)；伞枝横梗霉(伞枝犁头霉)(Lichtheimia(Absidia)corymbifera)；卷枝毛霉菌(Mucorcircinelloides)；Mucor velutinosus；总状共头霉(Syncephalastrum racemosum)；和放射毛霉属(Actinomucor)。
虫霉菌病
虫霉菌病通常表现为局限于鼻窦、头部和面部(耳霉病)或躯干和手臂(蛙粪霉病)的无痛皮下感染，并且通常通过吸入或在轻微创伤后获得，不过，在亚利桑那和近东已经报道了胃肠蛙粪真菌病，并且可能通过摄入获得。从虫霉菌病病例中分离的最常见的病原体包括冠状耳霉(Conidiobolus coronatus)；异孢耳霉(Conidiobolus incongruous)；和蛙粪霉(Basidiobolus ranarum)。
孢子丝菌病
申氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)广义上包括引起孢子丝菌病的一组密切相关的双相型真菌物种(包括鲁氏孢子丝菌(S.luriei)、巴西孢子丝菌(S.brasiliensis)、墨西哥孢子丝菌(S.mexicana)、苍白孢子丝菌(S.pallida)和球形孢子丝菌(S.globosa))。感染的获得与暴露于土壤、植物、植物产品(干草、稻草、泥炭藓)有关，并且除了人之外，多种动物(特别是猫)也可能受到影响。
着色真菌病
着色真菌病(产色霉菌病)为皮肤和皮下组织的慢性、局部真菌感染，其通常在下肢产生凸起的鳞状损伤。感染是由土壤中发现的几种暗壁(暗色)真菌之一引起的，并且与仙人掌、多刺植物和其它活的或腐烂的植被相关。最常见的分离的真菌物种为裴氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi)，其它的产色芽生菌属(Fonsecaea)物种(F.Monophora和F.nubica)和卡氏枝孢瓶霉(Cladophialophora carrionii)也是常见的病原体。疣状瓶霉(Phialophora verrucosa)和播水喙枝孢霉(Flhinocladiella aquaspersa)报道较少。
足分枝菌病
足分枝菌病为皮肤和皮下组织的慢性进行性肉芽肿性感染，最常影响下肢，通常为单足。足分枝菌病的病原体为已经在植物上和土壤中发现的真菌和需氧丝状细菌。真菌病或真实真菌病是由多种真菌生物体引起的，所述真菌生物体可分为形成深色谷粒的那些(足分枝菌属物种(Madurella spp.)、Biatriospora spp.,Trematosphaeria spp.、假性小毛球菌属物种(Pseudochaetosphaeroma spp.)、Roussoella spp.、皱裂菌属物种(Rhytidhysteron spp.)、弯孢属物种(Curvularia spp.)、外瓶霉属物种(Exophialaspp.)、Falciformispora spp.、Medicopsis spp.,Phaeoacremonium spp.、疣状瓶霉(Phialophora verrucosa))和形成苍白或白色谷粒的那些(尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)复合群、曲霉菌属物种(Aspergillus spp.)、菜豆间座壳(Diaporthe phaseolorum)、镰刀菌属物种(Fusarium spp.)、罗萨梯新龟甲形菌(Neotestudina rosatii)、Pleurostomophora ochracea)。
隐球菌病
隐球菌病的临床表现可以从呼吸道的无症状定殖到感染传播到人体的任何部分而变化。隐球菌(Cryptococcus)主要通过肺进入宿主，但对侵入易感宿主的中枢神经系统(CNS)具有特殊偏好。肺部感染是常见的，并且可能具有多种临床表现，而隐球菌脑膜炎代表这种真菌病原体的主要危及生命的感染。存在19种隐球菌物种，其中两种主要致病物种为新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)和格特隐球菌(Cryptococcus gattii)。该属的分类学继续进化-新型隐球菌格鲁比变种(C.neoformans var.grubii)(血清型A)，目前具有五种基因型(VNI、VNII、VNBI、VNBII和杂交VNIII)；新型隐球菌格鲁比变种(C.neoformans var.grubii)单一血清型(血清型D或基因型VNIV)；还存在五种已描述的隐秘的物种(格特隐球菌(Cryptococcus gattii)、杆孢隐球菌(Cryptococcusbacillisporus)、Cryptococcus deuterogattii,Cryptococcus tetragattii和Cryptococcus decagattii(血清型B/C或VGI-VGV))。
组织胞浆菌病
由荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)感染引起的组织胞浆菌病是真菌性呼吸道感染的最常见原因，并且具有广泛的临床表现，范围从自限性急性流感样疾病到危及生命的进行性播散性感染。真菌通常在美国中西部和东南部以及中美洲和南美洲发现，其中真菌见于腐烂的鸟粪便(椋鸟和黑鸟)和蝙蝠粪便。患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或正在接受免疫抑制药物的患者易患播散性感染。
芽生菌病
芽生菌病由芽生菌属(Blastomyces)物种引起，包括皮炎芽生菌(B.dermatitidis)、吉氏芽生菌(B.gilchristii)、B.percursus、螺旋芽生菌(B.helicus)、微小芽生菌(B.parvus)和B.silverae。感染主要通过土壤破坏后吸入感染性分生孢子和菌丝片段而获得。一旦进入肺内，感染性颗粒转化为致病酵母，其引起肺炎并且可以传播到其它器官。
球孢子菌病
球孢子菌病，也称作圣华金谷热或溪谷热，其由粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)和波萨达斯球孢子菌(Coccidioides posadasii)感染引起，它们导致全身性真菌感染，通常表现为社区获得性肺炎，无论是否用抗真菌剂治疗，其持续数周至数月。进行性肺炎或血源性传播至其它器官是需要治疗的严重并发症。糖尿病患者更可能遭受肺部并发症，并且在细胞免疫受损的患者中传播的风险更频繁。
皮肤癣菌病(钱癣)和其它浅表真菌病
浅表真菌感染包括一些最常见的感染性病症，例如钱癣、体癣和花斑癣，以及罕见的障碍例如黑糠疹。在人和动物中致病的皮肤癣菌真菌的四个主要属包括发癣菌属(Trichophyton)、小孢子菌属(Microsporum)、散囊菌目(Nannizzia)和表皮癣菌属(Epidermophyton)。引起浅表真菌病的其它常见真菌包括酵母，例如念珠菌属(Candida)或马拉色氏菌属(Malassezia)物种。
副球孢子菌病
副球孢子菌病是拉丁美洲地方性和全身性真菌疾病，其特征在于两种主要的临床形式，或者是在儿童、青少年和免疫功能不全的个体中观察到的急性/亚急性严重疾病，或者是在30岁或以上的成年人中观察到以肺浸润为特征的慢性疾病。副球孢子菌病由副球孢子菌属(Paracoccidioides)的物种引起，包括五种不同的系统发生物种，包括巴西副孢子球菌(P.brasiliensis)、美洲副球孢子菌(P.americana)、P.restrepiensis和委内瑞拉假单胞菌(P.venezueiensis)(在先分别称作S1、PS2、PS3和PS4)。可以向该列表中添加最近描述的新物种卢茨假单胞菌(P.lutzii)。
不常见真菌和相关物种
尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)(波氏假阿利什菌(pseudallescheria boydii))物种复合群
尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)、波氏足分支霉(Scedosporiumboydii)(在先的波氏假阿利什霉(Pseudallescheria boydii))和Scedosporiumaurantiacum为感染人的最常见的物种。
多育结荚孢(多育赛多孢)(Lomentospora(scedosporium)prolificans)
播散性感染以及骨和关节感染，由多育结荚孢(Lomentospora)(先前的多育赛多孢(Scedosporium))引起，其也可引起局部甲癣以及眼和伤口感染。
黑壁真菌(双极霉属、外瓶霉属、突脐菌属、瓶霉属、赭霉属、弯孢属等)
感染通常称作“暗色丝状菌病”，并且通常表现为与链格孢属(Alternaria)、双极霉属(Bipolaris)、Cladophialophora、弯孢属(Curvularia)、外瓶霉属(Exophiala)、突脐菌属(Exserohilum)、赭霉属(Ochroconis)和瓶霉属(Wangiella)感染相关的局部皮肤和软组织感染、中枢神经系统感染或过敏性鼻窦炎。
镰刀菌属物种(Fusarium spp.)
在免疫功能不全的患者中引起播散性感染，并且是隐形眼镜佩戴者和随后的创伤中角膜炎和其它眼部感染的常见原因。感染人的最常见物种包括茄病镰刀菌(Fusariumsolani)、锤形镰刀菌(Fusarium oxysporum)或藤仓镰刀菌(Fusarium fujikuroi)。
毛孢子菌属物种(Trichosporon spp.)
通常，免疫功能不全的感染并且可能与由阿氏丝孢酵母(Trichosporon asahii)引起的中心静脉导管有关。
糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)
糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)为导管相关血流感染和花斑癣的原因。
其它不常见的酵母菌
其它不常见的酵母菌，例如头状地霉(Magnusiomyces capitatus)(在先称作头状螺旋地霉(Saprochaete capitata)和头状芽生裂殖菌(Blastoschizomyces capitatus))、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、红酵母属物种(Rhodotorula spp.)和酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)也可引起导管相关的血流感染。
马尔尼菲蓝状菌(马尔尼菲青霉)(Talaromyces(penicillium)marneffei)
马尔尼菲蓝状菌(马尔尼菲青霉)(Talaromyces(penicillium)marneffei)为东南亚感染人免疫缺陷病毒的人的急性播散性感染的原因。
Lacazia loboi
Lacazia loboi为慢性结节性或瘢痕疙瘩性皮肤感染的原因，通常发生在耳或面部。
大孢子菌病病原体(埃蒙斯菌属物种)
大孢子菌病主要是肺部疾病，其范围从无症状到快速进展的呼吸衰竭和偶然死亡，并且与埃蒙斯菌属物种(Emmonsia spp.)，通常是新月金孢子菌(Emmonsia crescens)感染有关。
Emergomyces africanus
Emergomyces africanus为最常困扰严重免疫功能不全的人的播散性感染的原因。
原壁菌属物种(Prototheca spp.)
疾病通常归因于表现为导致局部皮肤或皮下感染的小型无绿藻(Protothecawickerhamii)或饶氏无绿藻(Prototheca zopfii)。
腐霉菌属物种(Pythium spp.)
腐霉菌属(Pythium)物种可以引起铁超负荷患者的血管感染，例如地中海贫血，或创伤后的眼部感染。皮肤和皮下感染以及播散性感染是可能的。
西伯鼻孢子虫(Rhinosporidium seeberi)
西伯鼻孢子虫(Rhinosporidium seeberi)感染可引起局部息肉样病变，主要是鼻、上呼吸道和结膜。
肺囊虫病
肺囊虫病或肺囊虫性肺炎(PCP)仍然是机会性感染、发病率和死亡率的主要原因，估计影响超过400,000人，全世界每年有超过52,000例死亡。最常见的病原体为耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)，其中另外两个物种卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)和鼠型肺孢子菌(P.murina)较少涉及。
动物真菌疾病
皮肤真菌感染：皮肤癣菌病
兽医上重要的皮肤真菌病由小孢子菌属(Microsporum)、发癣菌属(Trichophyton)和表皮癣菌属(Epidermophyton)的真菌组成。这些生物体引起角质层、毛干和/或爪的浅表皮肤感染。尽管存在约30种皮肤真菌，但感染动物的相对较少，最常见的是犬小孢子菌(Microsporumcanis)、桃色小孢子菌(Microsporum persicolor)、发癣菌属物种(Trichophyton spp.)、意瑞奈斯发癣菌(Trichophyton erinacei)或嗜地物种石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)。
皮肤真菌感染：马拉色氏霉菌属皮炎
马拉色氏霉菌属物种(Malassezia spp.)(在先的糠秕孢子菌属物种(Pityrosporum spp.))为最常从临床健康哺乳动物和鸟的皮肤和粘膜部位分离的亲脂性酵母。基于其在培养基中的脂质依赖性，将该属分为两组。厚皮病马拉色菌(Malasseziapachydermatis)在该属中是独特的，因为它可以在不补充脂质的常规真菌培养基上培养。脂质依赖性马拉色氏霉菌属(Malassezia)物种包括糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)、合轴马拉色菌(Malassezia sympodialis)、球形马拉色菌(Malassezia globosa)、钝形马拉色菌(Malassezia obtusa)、限制性马拉色菌(Malassezia restricta)、斯洛菲马拉色菌(Malassezia slooffiae)、皮肤马拉色菌(Malassezia dermatis)、日本马拉色菌(Malassezia japonica)、大和马拉色菌(Malassezia yamatoensis)、娜娜马拉色菌(Malassezia nana)、Malassezia caprae和Malassezia equina。
芽生菌病
芽生菌病为双相型真菌皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)引起的全身性真菌感染。
组织胞浆菌病
美洲组织胞浆菌病的病原体为土壤传播的双相型真菌荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)。
隐球菌病
与人一样，隐球菌病是动物的重要真菌感染，也是猫最常见的全身性真菌病。最常见的分离的病原体是新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)和格特隐球菌(Cryptococcus gattii)。
球孢子菌病和副球孢子菌病
球孢子菌病是由粗球孢子菌(Coccidioides immitis)(分布在加利福尼亚圣华金谷的生物体)或波萨达斯球孢子菌(Coccidioides posadasii)(发现于所有其它流行地区)引起的疾病。副球孢子菌病是中美洲和南美洲人的全身性真菌疾病，并且不太常见的是动物的全身性真菌疾病，其由双相型真菌巴西副球孢子菌(Paracoccidioidesbrasiliensis)引起。动物中的该疾病的特征在于肉芽肿性肺部和播散性病变。
孢子丝菌病
孢子丝菌病是由热双相型真菌申氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)引起的真菌疾病。除了人之外，其还在黑猩猩、猫、狗、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、骡、马、驴、牛、山羊、狐狸、犰狳、海豚、骆驼和鸟中报道。
曲霉菌病和青霉菌病
曲霉菌属(Aspergillus)和青霉属(Penicillium)物种是腐生真菌，普遍存在于环境中，其通常在狗和猫中引起鼻腔鼻窦或肺部以及播散性感染。
念珠菌病
白色念珠菌(Candida albicans)为从动物分离的最常见的念珠菌属(Candida)物种。狗的皮肤感染与白色念珠菌(C.albicans)、季也蒙念珠菌(C.guilliermondii)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)有关，而白色念珠菌(C.albicans)是具有皮肤感染的猫中最常见的分离株。最常从狗的尿路感染中分离的念珠菌属物种包括白色念珠菌(C.albicans)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克鲁斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、皱褶念珠菌(C.rugosa)、热带念珠菌(C.tropicalis)；而在猫中，分离株主要是白色念珠菌(C.albicans)、光滑念珠菌(C.glabrata)、吉利蒙念珠菌(C.guilliermondii)、克鲁斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsillosis)、热带念珠菌(C.tropicalis)。胃肠道过度生长可与狗中的白色念珠菌(C.albicans)或着明念珠菌(C.famata)相关，而在狗和猫中，全身性疾病主要与白色念珠菌(C.albicans)相关。
红酵母病
已经将红酵母属物种(Rhodotorula spp.)报道为在狗中引起肉芽肿性附睾炎或真菌性膀胱炎。
毛孢子菌病
来自家畜的分离物包括出芽毛孢子菌(Trichosporon pullulans)、阿氏丝孢酵母(Trichosporon asahii)、丝孢酵母(Trichosporon domesticum)、肉牛源毛孢子菌(Trichosporon loubieri)和未指定的毛孢子菌属物种(Trichosporon spp.)，它们导致猫中的感染。已经从患有皮肤病的狗中分离出皮肤毛孢子菌(T.cutaneum)。
混合真菌感染
腐霉病：隐袭腐霉(Pythium insidiosum)
层粘连病：链壶菌属物种(Lagenidium spp.)
接合菌病/毛霉菌病:毛霉菌属(Mucor)、根霉菌属(Rhizopus)、牛根毛霉属(Rhizomucor)、犁头霉属(Absidia)
蝇疫霉病：耳霉属(Conidiobolus)、蛙粪霉属(Basidiobolus)
大孢子菌病：伊蒙微小菌(Emmonsiac parva)
明色丝菌病：支顶孢属(Acremonium)、金小孢子属(Chrysosporium)、毛盘孢属(Colletotrichum)、镰刀菌属(Fusarium)、金孢霉属(Geomyces)、地丝菌属(Geotrichum)、Geosmithia、拟青霉属(Paecilomyces)、假霉样真菌属(Pseudallescheria)、绿僵菌(Metarhizium)、Monocillium indicum、裂褶菌(Schizophyllum commune)。
暗色丝状菌病：链格孢属(Alternaria)、双极霉属(Bipolaris)、Cladophialophora、弯孢属(Curvularia)、外瓶柄霉属(Exophiala)、产色芽生菌属(Fonsecaea)、亚大茎点霉属(Macrophomina)、Microsphaeropsis arundinis、小丛梗孢属(Moniliella)、赭霉属(Ochroconis)、单胞瓶霉属(Phialemonium)、瓶霉属(Phialophora)、茎点霉属(Phoma)、假小托菌属(Pseudomicrodochium)、丝状担子菌属(Scolecobasidium)、Stemphyllium、单格孢属(Ulocladium)真菌性足分支菌病(白粒)：支顶孢属(Acremonium)、假霉样真菌属(Pseudallescheria)
真菌性足分支菌病(黑粒)：斑替支孢瓶霉(Cladophialophora bantiana)、弯孢属(Curvularia)、足分支菌属(Madurella)、暗色球菌属(Phaeococcomyces)、Staphylotrichum coccosporum。
肺囊虫病
卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)导致动物机会性肺炎。
鼻孢子菌病
鼻孢子菌病由西伯鼻孢子虫(Rhinosporidium seeber)引起的慢性肉芽肿性病，其在家畜、鸟和人中诱导上皮组织的肿瘤样生长。
植物的真菌病原体
子囊菌纲(Ascomycetes)
毛盘孢属物种(Colletotrichum spp.)(有性阶段：小丛壳属(Glomerella))；小麦白粉病菌(Erysiphe graminis)(禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis))；禾顶囊壳(Gaeumannomyces graminis)；稻瘟病菌属物种(Magnaporthe spp.)(包括稻瘟病菌(oryzae))；球腔菌属物种(Mycosphaerella spp.)(包括香蕉黑条叶斑病菌(fijiensis)、小麦壳针孢(graminicola))；白叉丝单囊壳(Podosphaera leucotricha)；网斑病菌(Pyrenophora teres)；稻梨孢(Pyricularia oryzae)；黑麦喙孢(Rhynchosporiumsecalis)；核盘霉属物种(Sclerotinia spp.)；黄瓜白粉菌(Sphaerotheca fuliginea)；根串珠霉属物种(Thielaviopsis spp.)；葡萄白粉菌(Uncinula necator)；苹果黑星菌(Venturia inaequalis)；轮枝孢属物种(Verticillium spp.)。
担子菌纲(Basidiomycetes)
蜜环菌属物种(Armillaria spp.)；Austropuccinia psidii(在先的番石榴锈病菌(Puccinia psidii)，最初鉴定为Uredo rangelii)；栅锈菌属物种(Melampsora spp.)(包括亚麻栅锈菌(lini))；层锈菌属物种(Phakopsora spp.)(包括豆层锈菌(pachyrhizi))；柄锈菌属物种(Puccinia spp.)；丝核菌属物种(Rhizoctonia spp.)(包括立枯丝核菌(solani))；腥黑粉菌属物种(Tilletia spp.)；单胞锈菌属物种(Uromycesspp.)；黑粉菌属物种(Ustilago spp.)(包括玉米黑粉菌(maydis))。
半知菌纲(Deuteromycetes)
链格孢属物种(Alternaria spp.)(包括茄链格孢(solani))；葡萄孢属物种(Botrytis spp.)(包括贵腐霉菌(cinerea))；尾孢属物种(Cercospora spp.)；镰刀菌属物种(Fusarium spp.)(包括无谷镰刀菌(graminearum)、金黄尖镰孢(oxysporum))；长蠕孢属物种(Helminthosporium spp.)；麦基腐病菌(Pseudocercosporella herpotrichoides)；壳针孢属物种(Septoria spp.)(包括颖枯壳针孢(nodorum)、小麦壳针孢(tritici))。
卵菌纲(Oomycetes)
致病疫霉(Phytophthora infestans)；葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)；黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensis)；腐霉菌属物种(Pythium spp.)。
蜂的真菌病原体
子囊菌纲(Ascomycetes)
蜜蜂球囊菌(Ascosphaera apis)(蜂子僵死症的原因)。
曲霉菌属物种(Aspergillus spp.)(包括烟曲霉(A.fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)和黑曲霉(A.niger)，蜜蜂曲霉病的原因)。
鱼的真菌病原体
水霉属(Saprolegnia)物种(水霉病的病因，水霉病是鱼和鱼卵的真菌疾病，通常首先在鱼的皮肤、鳍、鳃或眼上或在鱼卵上观察到棉絮状物质的蓬松簇，颜色为白色至灰色和棕色)
鲤鱼鳃霉菌(Branchiomyces sanguinis)(鲤鱼鳃腐烂的原因)
穿移鳃霉(Branchiomyces demigrans)(刺白班狗鱼和鲤鱼类淡水鱼中鳃腐烂的原因)
霍氏鱼醉菌(Icthyophonus hoferi)(立克次体病的病因，也称作摆动病)。
蝙蝠的致病性真菌
假裸囊菌属锈腐病菌(Pseudogymnoascus destructans)(在先称作Geomycesdestructans)引起白鼻综合征(WNS)，这是破坏蝙蝠种群的致命疾病。
两栖动物的致病性真菌
蛙壶菌(Batrachochytrium dendrobatidis)和蝾螈壶菌(Batrachochytriumsalamandrivorans)(非菌丝游动孢子真菌物种，其为乳糜霉菌病的病因，即两栖动物中的感染性疾病，它与数量急剧下降和两栖动物物种灭绝有关)。
在一个实例中，该方法与第二种(或第三种或更多种)抗真菌或杀真菌化合物组合使用。此类抗真菌或杀真菌化合物的实例在下文中讨论。
组合使用的抗真菌剂或杀真菌剂
用于人和动物的抗真菌剂
在2000-2020年之间的二十年中，在美国FDA批准仅有9种新的抗真菌药物用于人，3种(2013年卢立康唑，2014年伊非那唑和2014年他伐硼罗)用于局部治疗甲癣或癣，6种用于全身使用，包括3种棘球白素(2001年卡泊芬净，2005年米卡芬净和2006年阿尼芬净)和3种唑类(2002年伏立康唑，2006年泊沙康唑和2015年isavuconazonium，即艾沙康唑的前药)。值得注意的是，在21世纪仅批准了一类新的抗真菌剂(棘球白素)。
有48种抗真菌剂被批准用于人和动物，属于15种化学和作用模式类别。仅有4类常规用于治疗全身性真菌疾病的治疗：多烯类、棘球白素类、唑类和嘧啶类。
除所述化合物之外，本发明的组合物还可以包含选自如下的第二种抗真菌剂：
-多烯类：两性霉素B脱氧胆酸盐(Amphotericin B Deoxycholate)、脂质体两性霉素B(Liposomal Amphotericin B)、两性霉素B脂质复合物(Amphotericin B LipidComplex)(ABLC)、制霉菌素(Nystatin)、纳他霉素(Natamycin)；
-棘球白素类：卡泊芬净(Caspofungin)、米卡芬净(Micafungin)、阿尼芬净(Anidulafungin)；
-烯丙胺和苄胺衍生物类：特比萘芬(Terbinafine)、布替萘芬(Butenafine)、萘替芬(Naftifine)；
-全身性唑类：酮康唑(Ketoconazole)、氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、咪康唑(Miconazole)、伏立康唑(Voriconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)、艾沙康唑(Isavuconazole)(及其前药isavuconazonium)、伊巴康唑(Albaconazole)、雷夫康唑(Ravuconazole)；
-局部唑类：联苯苄唑(Bifonazole)、布康唑(Butoconazole)、克霉唑(Clotrimazole)、氯康唑(Croconazole)、依柏康唑(Eberconazole)、益康唑(Econazole)、依非那唑(Efinaconazole)、恩康唑(Enilconazole)、芬替康唑(Fenticonazole)、氟曲马唑(Flutrimazole)、异康唑(Isoconazole)、拉诺康唑(Lanoconazole)、奈康唑(Neticonazole)、奥昔康唑(Oxiconazole)、舍他康唑(Sertaconazole)、硫康唑(Sulconazole)、特康唑(Terconazole)、噻康唑(Tioconazole)；
-硫代氨基甲酸酯类：托萘酯(Tolnaftate)
-羟基吡啶酮类：环吡酮(Ciclopirox)、利洛吡司(Rilopirox)；
-吗啉类：阿莫罗芬(Amorolfine)；
-嘧啶类：氟胞嘧啶(Flucytosine)(5-氟胞嘧啶，5-FC)；
-微管蛋白抑制剂：灰黄霉素(Griseofulvin)；
-卤酚类：卤普罗近(Haloprogin)；
-喹啉类：双碘喹啉(Iodoquinol)、氯碘羟(Clioquinol)；
-吡硫锌；
-碘化钾；
-苯并氧杂硼杂环戊烯类(BENZOXABOROLES)：他伐硼罗(Tavaborole)。
农业中使用的杀真菌剂
存在440种不同的杀真菌剂被批准用于农业、植物或环境用途，属于74种化学类别。
除所述化合物之外，本发明的组合物还可以包含选自如下的第二种抗真菌剂：
-脂族氮杀真菌剂；丁胺(butylamine)；霜脲氰(cymoxanil)；多地辛(dodicin)；多果定(dodine)；双胍辛胺(guazatine)；培福朗(iminoctadine)；
-酰胺杀真菌剂(也参见抗生素、氨基甲酸酯、康唑、咪唑、甲氧基亚氨基乙酰胺嗜球果伞素、吡啶、吡唑甲酰胺、噻吩、噻唑、脲杀真菌剂)；环丙酰菌胺(carpropamid)；双胺灵(chloraniformethan)；环氟菌胺(cyflufenamid)；双氯氰菌胺(diclocymet)；醚菌胺(dimoxystrobin)(甲氧基亚氨基乙酰胺嗜球果伞素)；稻瘟酰胺(fenoxanil)；氟联苯菌(flumetover)；双炔酰菌胺(mandipropamid)；嗪氨灵(triforine)；酰基氨基酸杀真菌剂；苯霜灵(benalaxyl)(精苯霜灵(benalaxyl-M))(酰基苯胺)；呋霜灵(furalaxyl)(甲呋酰胺(furanilide))；甲霜灵(metalaxyl)(精甲霜灵(metalaxyl-M))(酰基苯胺)；缬菌胺(valifenalate)；酰基苯胺杀真菌剂；环酰菌胺(fenhexamid)；噻菌胺(metsulfovax)；甲呋酰胺(ofurace)；吡喃灵(pyracarbolid)；联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid)；噻酰菌胺(tiadinil)；抑霉胺(vangard)；苯甲酰苯胺杀真菌剂；麦锈灵(benodanil)；氟酰胺(flutolanil)；灭锈胺(mebenil)；纹达克(mepronil)；水杨苯胺(salicylanilide)；叶枯酞(tecloftalam)；甲呋酰胺杀真菌剂；甲呋酰胺(fenfuram)；二甲呋酰胺(furcarbanil)；灭菌胺(methfuroxam)；磺酰苯胺杀真菌剂；磺菌胺(flusulfamide)；苯甲酰胺杀真菌剂；苯基异羟肟酸(benzohydroxamic acid)；氟莫胺(fluopimomide)；硫氰苯甲酰胺(tioxymid)；酰菌胺(trichlamide)；氰菌胺(zarilamid)；苯酰菌胺(zoxamide)；呋喃二氯散(furamide)杀真菌剂；环化呋喃(cyclafuramid)；茂谷乐(furmecyclox)；苯基磺酰胺杀真菌剂；抑菌灵(dichlofluanid)；对甲抑菌灵(tolylfluanid)；吡啶酰胺杀真菌剂；吡啶菌酰胺(florylpicoxamid)；
-抗生素杀真菌剂；金真菌素(aureofungin)；杀稻瘟菌素-S(blasticidin-S)；放线菌酮(cycloheximide)；fenpicoxamid(吡啶酰胺)；灰黄霉素(griseofulvin)；春雷霉素(kasugamycin)；吗啉胍(moroxydine)；纳他霉素(natamycin)；宁甘霉素(ningnanmycin)；多氧霉素(polyoxins)；多柔霉素(polyoxorim)；链霉素(streptomycin)；有效霉素(validamycin)；嗜球果伞素杀真菌剂；氟嘧菌酯(fluoxastrobin)；mandestrobin(酰胺)；pyribencarb(氨基甲酸酯、吡啶)；甲氧基丙烯酸酯嗜球果伞素杀真菌剂；腈嘧菌酯(azoxystrobin)；吡氟菌酯(bifujunzhi)；丁香菌酯(coumoxystrobin)；依诺星霉素(enoxastrobin)；氟苯氧尿啶(flufenoxystrobin)；甲香菌酯(jiaxiangjunzhi)；匹考西脲(picoxystrobin)；唑菌酯(picoxystrobin)(苯基吡唑)；甲氧基卡巴尼酯嗜球果伞素杀真菌剂；唑菌胺酯(pyraclostrobin)(卡巴尼酯、苯基吡唑)；吡胺菌酯(pyrametostrobin)(卡巴尼酯、苯基吡唑)；氯啶菌酯(triclopyricarb)(卡巴尼酯、吡啶)；甲氧基亚氨基乙酰胺嗜球果伞素杀真菌剂(也参见酰胺类)；烯肟菌胺(fenaminstrobin)(酰胺)；苯氧菌胺(metominostrobin)(酰胺)；肟醚菌胺(orysastrobin)(酰胺)；甲氧基亚氨基乙酸酯嗜球果伞素杀真菌剂；醚菌酯(kresoxim-methyl)；肟菌酯(trifloxystrobin)；
-芳族杀真菌剂；联苯；氯地丁甲烷(chlorodinitronaphthalenes)；地茂散(chloroneb)；百菌清(chlorothalonil)；甲酚；氯硝胺(dicloran)；酚菌酮(fenjuntong)；六氯苯；五氯酚；五氯硝苯(quintozene)；五氯酚钠；四氯硝基苯(tecnazene)(TCNB)；硫氰酸二硝基苯；三氯三硝基苯；
-砷杀真菌剂；福美砷(Asomate)(二硫代氨基甲酸酯)；福美甲(Urbacide)(二硫代氨基甲酸酯)；
-芳基苯基酮杀真菌剂；美特雷芬酮(metrafenone)；苯啶菌酮(pyriofenone)；
-苯并咪唑杀真菌剂；阿苯达唑(Albendazole)(苯并咪唑基氨基甲酸酯)；苯菌灵(benomyl)(苯并咪唑基氨基甲酸酯)；多菌灵(carbendazim)(苯并咪唑基氨基甲酸酯)；氯非那唑(chlorfenazole)；氰菌灵(cypendazole)(苯并咪唑基氨基甲酸酯)；咪菌威(debacarb)(苯并咪唑基氨基甲酸酯)；麦穗宁(fuberidazole)；美卡滨嗪(mecarbinzid)(苯并咪唑基氨基甲酸酯)；吡咪唑(rabenzazole)(吡唑)；噻苯达唑(thiabendazole)(噻唑)；
-苯并咪唑前体杀真菌剂；呋喃酸酯(Furophanate)(氨基甲酸酯)；托布津(Thiophanate)(氨基甲酸酯)；甲基硫菌灵(thiophanate-methyl)(氨基甲酸酯)；
-苯并噻唑杀真菌剂；苯噻清(benthiazole)；灭瘟唑(chlobenthiazone)；双氯苯噻唑(dichlobentiazox)；烯丙苯噻唑(probenazole)；
-植物杀真菌剂；大蒜素(allicin)；小檗碱(berberine)(季铵)；香芹酚(carvacrol)；香芹酮(carvone)；蛇床子素(osthol)；血根碱(sanguinarine)(季铵)；山道年(santonin)；
-桥连联苯杀真菌剂(也参见吡啶杀真菌剂)；硫氯酚(bithionol)；双氯芬；二苯胺；六氯酚；
-氨基甲酸酯杀真菌剂(也参见抗生素、苯并咪唑、苯并咪唑前体、吡啶杀真菌剂)；苯噻菌胺(Benthiavalicarb)(缬氨酰胺、苯并噻唑)；丁基氨基甲酸碘代丙炔酯(iodocarb)；异丙菌胺(iprovalicarb)(缬氨酰胺)；霜霉威(propamocarb)；托丙威(tolprocarb)；卡巴尼酯杀真菌剂；乙霉威(diethofencarb)；
-康唑杀真菌剂；康唑杀真菌剂(咪唑)；氯咪巴唑(climbazole)；克霉唑(clotrimazole)；抑霉唑(imazalil)；奥普康唑(oxpoconazole)；咪鲜胺(prochloraz)；氟菌唑(triflumizole)；康唑杀真菌剂(三唑)；阿扎康唑(azaconazole)；糠菌唑(bromuconazole)；环丙唑醇(cyproconazole)；苄氯三唑醇(diclobutrazol)；苯醚甲环唑(difenoconazole)；烯唑醇(diniconazole)(精烯唑醇(diniconazole-M))；环氧康那唑(epoxiconazole)；乙环唑(etaconazole)；腈苯唑(fenbuconazole)；氟喹唑(fluquinconazole)；氟硅唑(flusilazole)；粉唑醇(flutriafol)；呋菌唑(furconazole)(呋醚唑-顺式(furconazole-cis))；己唑醇(hexaconazole)；环菌唑(huanjunzuo)；亚胺唑(imibenconazole)；种菌唑(ipconazole)；伊非替尼氟康唑(ipfentrifluconazole)；甲苯三氟康唑(mefentrifluconazole)；叶菌唑(metconazole)；腈菌唑(myclobutanil)；配那唑(penconazole)；丙环唑(propiconazole)；甲硫康唑(prothioconazole)；喹康唑(quinconazole)；西美康唑(simeconazole)；戊唑醇(tebuconazole)；氟醚唑(tetraconazole)；三唑酮(triadimefon)；三唑醇(triadimenol)；灭菌唑(triticonazole)；烯效唑(uniconazole)(烯效唑-P(uniconazole-P))；
-铜杀真菌剂(也参见二硫代氨基甲酸酯杀真菌剂)；阿普泰克-铜(uniconazole-P)；碱式碳酸铜；碱式硫酸铜；波尔多液混合物(Bordeaux mixture)；勃艮第混合液(Burgundy mixture)；Cheshunt混合物；乙酸铜；氢氧化铜；环烷酸铜(coppernaphthenate)；油酸铜；氯氧化铜；硅酸铜；硫酸铜；铬酸铜锌；二甲二硫氨基甲酸铜(cuprobam)；氧化亚铜；代森锰铜(mancopper)(聚合二硫代氨基甲酸酯)；喹啉铜(oxine-copper)；噻森铜(saisentong)(噻二唑)；噻二唑铜(噻二唑)；
-氰基丙烯酸酯杀真菌剂；苯扎马克利(benzamacril)；苯那马克利(phenamacril)；
-二甲酰亚胺杀真菌剂(也参见咪唑、噁唑杀真菌剂)；法莫沙酮(famoxadone)(噁唑)；氟里醚(fluoroimide)(吡咯)；二氯苯基二甲酰亚胺杀真菌剂；腐霉利(procymidone)；邻苯二甲酰亚胺杀真菌剂(也参见有机磷杀真菌剂)；敌菌丹(captafol)；克菌丹(captan)；灭菌丹(folpet)；硫氯芬(thiochlorfenphim)；
-二硝基苯酚杀真菌剂；乐杀螨(binapacryl)；消螨通(dinobuton)；消螨普(dinocap)(消螨普-4，消螨普-6，消苯菌酯(meptyldinocap))；邻敌螨消(dinocton)；硝戊酯(dinopenton)；硝辛酯(dinosulfon)；硝丁酯(dinoterbon)；DNOC(4,6-二硝基-邻甲酚)；
-二硫代氨基甲酸酯杀真菌剂(也参见砷、吗啉、锌杀真菌剂)；阿米巴(amobam)；阿齐福仑(azithiram)；硫杂灵(cufraneb)(铜)；二甲二硫氨基甲酸铜(cuprobam)(铜)；双硫仑(disulfiram)；福美铁(ferbam)；威百亩(metam)；代森钠(nabam)；泰可乐(tecoram)；福美双(thiram)；环状二硫代氨基甲酸酯杀真菌剂；棉隆(dazomet)；代森硫(etem)；代森环(milneb)；聚合二硫代氨基甲酸酯杀真菌剂(也参见铜、锌杀真菌剂)；代森锰(maneb)；聚氨基甲酸酯(锌)；
-二硫戊环杀真菌剂；稻瘟灵(isoprothiolane)；噻菌茂(saijunmao)(熏蒸剂)；
-熏蒸杀真菌剂(也参见二硫戊环杀真菌剂)；二硫化碳；氰；二甲二硫醚；甲基溴；甲基碘；四硫代碳酸钠；酰肼杀真菌剂；敌菌腙(benquinox)；
-咪唑杀真菌剂(也参见康唑类、三唑类)；胞唑胺(Cyazofamid)(磺酰胺杀真菌剂)；非那咪酮(fenamidone)；咪菌腈(fenapanil)；果绿定(glyodin)；异菌脲(iprodione)(二氯苯基二甲酰亚胺)；异卵苷(isovaledione)(二氯苯基二甲酰亚胺)；净种灵(pefurazoate)(酰胺)；咪唑嗪(triazoxide)；
-无机杀真菌剂(也参见铜杀真菌剂、无机汞杀真菌剂)；叠氮化钾；硫氰酸钾；叠氮化钠；硫；
-汞杀真菌剂；无机汞杀真菌剂；氯化汞(mercuric chloride)；氧化汞(mercuricoxide)；氯化亚汞(mercurous chloride)；有机汞杀真菌剂；(3-乙氧基丙基)溴化汞；乙酸乙基汞；溴化乙基汞；乙基氯化汞；乙基汞2,3-二羟丙基硫醇盐；磷酸乙基汞；N-(乙基汞)-对甲苯磺酰苯胺；汞加芬(hydrargaphen)；2-甲氧基乙基氯化汞；苯甲酸甲基汞；甲基汞双氰胺(methylmercury dicyandiamide)；五氯酚甲基汞(methylmercurypentachlorophenoxide)；8-苯基汞氧基喹啉；苯汞脲(phenylmercuriurea)；乙酸苯汞；氯化苯汞；邻苯二酚的苯基汞衍生物；硝酸苯汞；水杨酸苯汞；硫柳汞(thiomersal)；乙酸甲苯基汞；
-吗啉杀真菌剂；阿尔地吗啡(aldimorph)；苯扎吗啡(benzamorf)；吗菌威(carbamorph)(二硫代氨基甲酸酯)；烯酰吗啉(dimethomorph)；吗菌灵(dodemorph)；丁苯吗啉(fenpropimorph)；氟吗啉(flumorph)；丁吡吗啉(pyrimorph)；十三吗啉(tridemorph)；
-有机磷杀真菌剂；氨丙磷(ampropylfos)；灭菌磷(ditalimfos)(邻苯二甲酰亚胺)；EBP(S-苄基O,O-二乙基硫代磷酸酯)；克瘟散(edifenphos)；乙磷铝(fosetyl)(包括酯和盐)；己基硫磷酯(hexylthiofos)；苯稻瘟净(inezin)；异稻瘟净(iprobenfos)(IBP)；浸种磷(izopamfos)；克菌磷(kejunlin)；氯瘟磷(phosdiphen)；定菌磷(pyrazophos)；甲基托氯磷(tolclofos-methyl)；威菌磷(triamiphos)；
-有机锡杀真菌剂；癸磷锡(decafentin)；三苯锡(fentin)(乙酸盐、氯化物、氢氧化物)；氧化三丁基锡；
-噁辛杀真菌剂；萎锈灵(Carboxin)(酰基苯胺)；氧化萎锈灵(Oxycarboxin)(酰基苯胺)；
-噁唑杀真菌剂(也参见酰基苯胺、二甲酰亚胺、吡唑、噻唑杀真菌剂)；乙菌利(Chlozolinate)(二氯苯基二甲酰亚胺)；二氯唑(dichlozoline)(二氯苯基二甲酰亚胺)；敌菌酮(drazoxolon)；氟沙丙林(fluoxapiprolin)(噻唑、吡唑)；恶霉灵(hymexazol)(土菌消(hymexazole)，羟异噁唑)；间氯敌菌酮(metazoxolon)；甲菌利(myclozolin)(二氯苯基二甲酰亚胺)；恶霜灵(oxadixyl)(酰基苯胺)；奥沙硫阿吡丙林(oxathiapiprolin)(吡唑)；啶菌噁唑(pyrisoxazole)(吡啶)；乙烯菌核利(vinclozolin)(二氯苯基二甲酰亚胺)；
-多硫化物杀真菌剂；多硫化钡；多硫化钙；多硫化钾；多硫化钠；
-吡唑杀真菌剂(也参见苯并咪唑、噁唑、四唑杀真菌剂)；苯基吡唑杀真菌剂；苯吡嗪胺(fenpyrazamine)；吡唑甲酰胺杀真菌剂；苯唑啶(benzovindiflupyr)；比沙芬(bixafen)(酰基苯胺)；氟替仑(flubeneteram)(酰基苯胺)；氟茚唑苯胺(fluindapyr)；氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)(酰基苯胺)；福拉比(furametpyr)；inpyrfluxam；异氟西泮(isoflucypram)；吡唑萘菌胺(isopyrazam)；戊氟芬(penflufen)(酰基苯胺)；戊硫吡酯(penthiopyrad)；氟唑菌酰羟胺(pydiflumetofen)；pyrapropoyne；西达嗪(pyrapropoyne)(酰基苯胺)；托本吡格雷(tolfenpyrad)；
-哒嗪杀真菌剂；吡达氯甲酰(pyridachlometyl)；
-吡啶杀真菌剂(也参见抗生素、噁唑杀真菌剂)；aminopyrifen；啶酰菌胺(boscalid)(酰基苯胺)；丁硫丹(buthiobate)；双吡硫翁(dipyrithione)；氟啶胺(fluazinam)；氟吡菌胺(fluopicolide)(苯甲酰胺)；氟吡菌酰胺(fluopyram)(苯甲酰胺)；苯吡醇(parinol)(桥连联苯)；病定清(pyridinitril)；消斑肟(pyrifenox)；吡氯灵(pyroxychlor)；氯吡呋醚(pyroxyfur)；
-嘧啶杀真菌剂；磺嘧菌灵(bupirimate)；双氟乙胺(diflumetorim)；二甲嘧酚(dimethirimol)；乙嘧酚(ethirimol)；氯苯嘧啶醇(fenarimol)；嘧菌腙(ferimzone)；麦粉清(nuarimol)；嘧菌醇(triarimol)；苯胺嘧啶杀真菌剂；嘧菌环胺(cyprodinil)；嘧菌胺(mepanipyrim)；嘧霉胺(pyrimethanil)；
-吡咯杀真菌剂(也参见二甲酰亚胺杀真菌剂)；菌核净(dimetachlone)；拌种咯(fenpiclonil)；咯菌腈(fludioxonil)；
-喹啉杀真菌剂；乙氧喹(ethoxyquin)；丙烯酸喹啉酯(halacrinate)；8-羟基喹啉硫酸盐；伊普氟非诺啶(ipflufenoquin)；喹那西醇(quinacetol)；奎诺福马林(quinofumelin)；奎诺昔芬(quinoxyfen)；丁氟啶(tebufloquin)；
-醌杀真菌剂；氯醌(chloranil)；二氯萘醌(dichlone)；二噻农(dithianon)；
-喹喔啉杀真菌剂；灭螨猛(Chinomethionat)(喹甲硫酯，甲基克杀(oxythioquinox))；四氢喹恶林(chlorquinox)；克杀螨(thioquinox)；
-四唑杀真菌剂(也参见氨基甲酸酯、苯基吡唑、吡啶杀真菌剂)；metyltetraprole(苯基吡唑)；匹卡布他嗪(picarbutrazox)(氨基甲酸酯、吡啶)；
-噻二唑杀真菌剂(也参见铜、锌杀真菌剂)；土菌灵(etridiazole)；
-噻唑杀真菌剂(也参见苯并咪唑、苯并噻唑、噁唑、吡唑杀真菌剂)；噻唑菌胺(Ethaboxam)(噻吩)；异噻尼尔(Isotianil)(酰基苯胺)；噻菌胺()；辛噻酮(metsulfovax)；噻氟菌胺(thifluzamide)(酰基苯胺)；
-噻唑烷杀真菌剂；氟替尼(flutianil)；噻二氟(thiadifluor)；
-硫代氨基甲酸酯杀真菌剂；磺菌威(methasulfocarb)；硫菌威(prothiocarb)；
-噻吩杀真菌剂(也参见酰胺、噻唑杀真菌剂)；异费他胺(Isofetamid)(酰胺)；硅噻菌胺(Silthiofam)(酰胺)；三嗪杀真菌剂；敌菌灵(anilazine)；
-三唑杀真菌剂(也参见康唑杀真菌剂)；阿米磺溴(Amisulbrom)(磺酰胺杀真菌剂)；联苯三唑醇(bitertanol)；氟苯三唑(fluotrimazole)；丁基三唑(triazbutil)；
-三唑并嘧啶杀真菌剂；阿美托克定(ametoctradin)；
-脲杀真菌剂；苯妥隆(Bentaluron)(苯并噻唑)；戊菌隆(pencycuron)；醌菌腙(quinazamid)(酰胺)；
-锌杀真菌剂(也参见铜和二硫代氨基甲酸盐、聚合二硫代氨基甲酸盐杀真菌剂)；acypetacs-zinc；代森锰锌(mancozeb)(聚合二硫代氨基甲酸酯)；代森联(metiram)(聚合二硫代氨基甲酸酯)；多柔霉素-锌(polyoxorim-zinc)；甲基代森锌(propineb)(聚合二硫代氨基甲酸酯)；环烷酸锌(zinc naphthenate)；噻唑锌(噻二唑)；三氯酚锌(zinctrichlorophenate)；代森锌(zineb)(聚合二硫代氨基甲酸酯)；福美锌(ziram)(二硫代氨基甲酸酯)；
-其它杀真菌剂；苯甲唑(acibenzolar)(苯并噻二唑-BTH)；阿拉酸式苯-S-甲基(acibenzolar-S-methyl)(苯并噻二唑-BTH)；acypetacs；烯丙醇；苯扎氯铵；贝托沙嗪(bethoxazin)；溴菌腈(bromothalonil)；脱乙酰壳聚糖；氯化苦(chloropicrin)；DBCP((RS)-1,2-二溴-3-氯丙烷)；脱氢乙酸；哒菌清(diclomezine)；焦碳酸二乙酯；dipymetitrone；乙蒜素(ethylicin)；地可松(fenaminosulf)；种衣酯(fenitropan)；苯锈啶(fenpropidin)；甲醛；糠醛；六氯丁二烯；昆布多糖(laminarin)(多糖)；异硫氰酸甲酯；萘替芬(naftifine)(烯丙胺)；硝基苯乙烯；酞菌酯(nitrothal-isopropyl)；OCH(过氯环己-2-烯-1-酮)；月桂酸五氯苯酯；2-苯基苯酚；苯酞(Phthalide)(四氯苯酞(fthalide))；粉病灵(piperalin)；普罗帕脒(propamidine)；丙氧喹啉(proquinazid)；咯喹酮(pyroquilon)；邻苯基苯酚钠；螺环菌胺(spiroxamine)；sultropen；特比萘芬(terbinafine)(烯丙胺)；噻菌腈(thicyofen)；三环唑(tricyclazole)。
杀真菌剂组合产品
对于农用杀真菌剂，组合处理得到充分确立。为了延迟抗真菌抗性的开始，为了扩大抗真菌谱的宽度或为了减少剂量或增加有效性，可以制备一种或多种抗真菌剂的组合。
除所述化合物之外，本发明的组合物可以包含商购产品中的杀真菌剂的组合，所述商购产品选自：
吲唑磺菌胺(amisulbrom)+以三碱式硫酸铜存在的铜(Cu)；腈嘧菌酯(azoxystrobin)+环丙唑醇(cyproconazole)；腈嘧菌酯(azoxystrobin)+苯醚甲环唑(difenoconazole)；腈嘧菌酯(azoxystrobin)+粉唑醇(flutriafol)；腈嘧菌酯(azoxystrobin)+奥沙硫阿吡丙林(oxathiapiprolin)；腈嘧菌酯(azoxystrobin)+丙环唑(propiconazole)；苯唑啶(benzovindiflupyr)+丙环唑(propiconazole)；比沙芬(bixafen)+丙硫菌唑(prothioconazole)；啶酰菌胺(boscalid)+醚菌酯(kresoxim-methyl)；啶酰菌胺(boscalid)+吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)；克菌丹(captan)+甲霜林(metalaxyl)；百菌清(chlorothalonil)+多菌灵(carbendazim)；百菌清(chlorothalonil)+咯菌腈(fludioxonil)+丙环唑(propiconazole)；百菌清(chlorothalonil)+异菌脲(iprodione)+甲基托布津(thiophanate-methyl)+戊唑醇(tebuconazole)；以氧氯化铜形式存在的铜+甲霜林(metalaxyl)；作为氧氯化铜存在的铜+硫；环唑醇(cyproconazole)+丙环唑(propiconazole)；烯酰吗啉(dimethomorph)+阿美托克定(ametoctradin)；烯酰吗啉(dimethomorph)+腈嘧菌酯(azoxystrobin)；环氧康那唑(epoxiconazole)+腈嘧菌酯(azoxystrobin)；环氧康那唑(epoxiconazole)+腈嘧菌酯(azoxystrobin)+戊唑醇(tebuconazole)；环氧康那唑(epoxiconazole)+吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)；环氧康那唑(epoxiconazole)+吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)+氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)；氟啶胺(fluazinam)+腈嘧菌酯(azoxystrobin)；咯菌腈(fludioxonil)+腈嘧菌酯(azoxystrobin)；咯菌腈(fludioxonil)+嘧菌环胺(cyprodinil)；咯菌腈(fludioxonil)+精甲霜林(metalaxyl-m)+腈嘧菌酯(azoxystrobin)；咯菌腈(fludioxonil)+精甲霜林(metalaxyl-m)+腈嘧菌酯(azoxystrobin)+氟唑菌酰胺(sedaxane)；咯菌腈(fludioxonil)+丙环唑(propiconazole)；咯菌腈(fludioxonil)+西达嗪(sedaxane)；氟吡菌酰胺(fluopyram)+戊唑醇(tebuconazole)；氟吡菌酰胺(fluopyram)+肟菌酯(trifloxystrobin)；以硫酸抑霉唑存在的抑霉唑(imazalil)+嘧霉胺(pyrimethanil)；吡虫啉(imidacloprid)+戊唑醇(tebuconazole)；吡虫啉(imidacloprid)+三唑醇(triadimenol)；异菌脲(iprodione)+肟菌酯(trifloxystrobin)；代森锰锌(mancozeb)+腈嘧菌酯(azoxystrobin)；代森锰锌(mancozeb)+以氢氧化铜形式存在的铜(Cu)；代森锰锌(mancozeb)+甲霜林(metalaxyl)；代森锰锌(mancozeb)+作为可润湿性硫的硫(S)；双炔酰菌胺(mandipropamid)+代森锰锌(mancozeb)；甲霜林(metalaxyl)+种菌唑(ipconazole)；甲霜林(metalaxyl)+戊氟芬(penflufen)+甲丙康唑(prothioconazole)；精甲霜林(metalaxyl-M)+腈嘧菌酯(azoxystrobin)；精甲霜林(metalaxyl-M)+苯醚甲环唑(difenoconazole)；精甲霜林(metalaxyl-M)+西达嗪(sedaxane)+苯醚甲环唑(difenoconazole)；代森联(metiram)+吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)；戊氟芬(penflufen)+肟菌盐酸酯(trifloxystrobin)；霜霉威(propamocarb hydrochloride)+氟吡菌胺(fluopicolide)；丙环唑(propiconazole)+戊唑醇(tebuconazole)；甲基代森锌(propineb)+恶霜灵(oxadixyl)；甲硫康唑(prothioconazole)+戊唑醇(tebuconazole)；丙硫菌唑(pyraclostrobin)+氟唑菌胺(fluxapyroxad)；唑菌胺酯(pyraclostrobin)+戊菌唑(triticonazole)；硫+戊唑醇(tebuconazole)；福美双(thiram)+萎锈灵(carboxin)；福美双(thiram)+噻苯哒唑(thiabendazole)；肟菌酯(trifloxystrobin)+戊唑醇(tebuconazole)；腈嘧菌酯(azoxystrobin)+戊唑醇(tebuconazole)。
农业杀真菌剂还可以包括对目标植物的其它害虫具有活性的另外的活性剂。例如，杀真菌剂可以与杀虫剂组合制备，如以下实例所示：
戊唑醇(tebuconazole)(杀真菌剂)+吡虫啉(imidacloprid)(杀虫剂)；三唑醇(triadimenol)(杀真菌剂)+吡虫啉(imidacloprid)(杀虫剂)；精甲霜林(metalaxyl-M)(杀菌剂)+西达嗪(sedaxane)(杀真菌剂)+苯醚甲环唑(difenoconazole)(杀真菌剂)+噻虫嗪(thiamethoxam)(杀虫剂)。
药学上和兽用可接受的盐包括保留本公开化合物的生物有效性和性质并且不是生物学上或其它方面不期望的盐。在许多情况下，本文公开的化合物能够由于氨基和/或羧基或与之类似的基团的存在而形成酸和/或碱盐。可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。仅作为实例，衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取代的链烯基)胺、三(取代的链烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中胺上的取代基的至少两个是不同的并且选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环基或杂芳基的胺。
药学上和兽用可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。仅作为实例，可以使用的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。仅作为实例，可以使用的有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
可用于本公开的化合物的药学上或兽用可接受的盐y可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适合的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适合的盐的列表可见于Remington’sPharmaceutical Sciences.第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.(1985),p.1418，其公开内容通过引用并入本文。此类可接受的盐的实例为：碘化物、乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、O-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、γ-羟基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、丙磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。
本发明的药物或兽用组合物可以以常规方式与其它药学上可接受的赋形剂(如果需要)一起配制成适于口服、非肠道或局部施用的形式。施用方式可以包括肠胃外非肠道施用，例如肌内、皮下和静脉内施用，口服施用、局部施用和直接施用至感染部位，例如眼内、耳内、子宫内、鼻内、乳房内、腹膜内和病灶内。
本发明的药物或兽用组合物可以配制用于口服施用。可以加入传统的非活性成分以提供期望的颜色、味道、稳定性、缓冲能力、分散性或其它已知的期望特征。实例包括红氧化铁、硅胶、月桂基硫酸钠、二氧化钛、可食用白色墨水等。常规稀释剂可用于制备压制片。可以将片剂和胶囊剂均制备为持续释放组合物，用于在一段时间期限内连续释放药物。压制片可以是糖衣或薄膜包衣片剂或肠溶包衣片剂的形式，用于在胃肠道中选择性崩解。用于口服施用的液体剂型可以包含着色剂和/或矫味剂以增加患者依从性。作为实例，包含化合物的口服制剂可以为包含以下赋形剂中的任一种或组合的片剂：磷酸氢钙脱水物、微晶纤维素、乳糖、羟丙基甲基纤维素和滑石粉。
本文所述的组合物可以是液体制剂的形式。优选的液体组合物的实例包括溶液剂、乳剂、注射溶液剂、包含在胶囊中的溶液剂。液体制剂可以包含溶液，所述溶液包含溶解在溶剂中的治疗剂。通常，可以使用具有期望效果的任何溶剂，其中治疗剂溶解并且可以施用于个体。通常，可以使用具有期望效果的任何浓度的治疗剂。在一些变通实施方案中，制剂是不饱和、饱和或过饱和溶液。溶剂可以是纯溶剂或可以是液体溶剂组分的混合物。在一些变通实施方案中，形成的溶液是原位胶凝制剂。可以使用的溶剂和溶液类型是精通此类药物递送技术的人员众所周知的。
本文所述的组合物可以是液体混悬剂的形式。液体混悬剂可以根据本领域已知的标准方法制备。液体混悬剂的实例包括微乳剂、络合化合物的形成和稳定混悬剂。液体混悬剂可以是未稀释或浓缩的形式。用于口服使用的液体混悬剂可以含有适合的防腐剂、抗氧化剂和本领域已知的其它赋形剂，其用作分散剂、助悬剂、增稠剂、乳化剂、润湿剂、增溶剂、稳定剂、矫味剂和甜味剂、着色剂等中的一种或多种。液体混悬剂可以包含甘油和水。
本文所述的组合物可以为口腔糊剂的形式。口服糊剂可以根据本领域已知的标准方法制备。
本文所述的组合物可以为用于注射例如肌内注射的液体制剂的形式，并且使用本领域已知的方法制备。例如，液体制剂可以包含聚乙烯吡咯烷酮K30和水。
本文所述的组合物可以为局部制剂的形式。局部制剂可以为使用本领域已知的方法制备的洗剂或乳膏剂的形式。例如，洗剂可以用水性或油性基质配制，并且可以包括一种或多种本领域已知的赋形剂，用作粘度增强剂、乳化剂、芳香剂或香料、防腐剂、螯合剂、pH调节剂、抗氧化剂等。例如，包含化合物的局部制剂可以为包含以下赋形剂中的任一种或组合的凝胶：PEG 4000、PEG 200、甘油、丙二醇。本发明的化合物还可以使用SoluPlus(BASF,www.soluplys.com)配制成固体分散体，并且与以下赋形剂中的任一种或组合一起配制：PEG 4000、PEG 200、甘油、丙二醇。
对于气雾剂施用，本发明的组合物与无毒表面活性剂和推进剂一起以细粉形式提供。表面活性剂优选可溶于推进剂中。此类表面活性剂可以包括脂肪酸的酯或部分酯。
本发明的组合物可以使用纳米技术药物递送技术例如本领域已知的那些来配制。基于纳米技术的药物递送系统具有改善生物利用度、患者依从性和减少副作用的优点。
本发明的组合物的制剂包括基于化合物溶解度制备纳米混悬液或纳米乳液形式的纳米颗粒。纳米混悬液通过自下而上或自上而下技术制备并且用适合的赋形剂稳定的纳米尺寸药物颗粒的分散体。该方法可应用于水和脂溶性差的氯苯胍，以提高饱和溶解度和改善溶出特性。该技术的实例阐述于Sharma和Garg(2010)(Pure drug and polymer-basednanotechnologies for the improved solubility,stability,bioavailability,andtargeting of anti-HIV drugs.Advanced Drug Delivery Reviews,62:p.491-502)中。饱和溶解度应理解为化合物特异性常数，其取决于温度、溶出介质的特性和粒径(<1-2μm)。
本发明的组合物可以以纳米混悬液的形式提供。对于纳米混悬液，表面积的增加可导致饱和溶解度的增加。纳米混悬液为胶体药物递送系统，由低于1μm的颗粒组成。本发明的组合物可以为纳米混悬液的形式，包括纳米晶体混悬液、固体脂质纳米颗粒(SLN)、聚合物纳米颗粒、纳米胶囊、聚合物胶束和树枝状聚合物。可以使用自上而下的方法制备纳米混悬液，其中可以通过本领域已知的多种技术包括湿磨和高压均质化，将较大的颗粒减小至纳米尺寸。可选择的是，可以使用自下而上的技术制备纳米混悬液，其中可以从溶液中进行颗粒的受控沉淀。
本发明的组合物可以以纳米乳液的形式提供。纳米乳液通常是澄清的水包油或油包水两相体系，液滴尺寸范围为100-500nm，并且关注的化合物存在于疏水相中。纳米乳液的制备可改善本文所述化合物的溶解度，从而产生更好的生物利用度。纳米尺寸混悬液可以包含用于静电或空间稳定的试剂，例如聚合物和表面活性剂。SLN形式的组合物可包含可生物降解的脂质例如甘油三酯、类固醇、蜡和乳化剂例如大豆卵磷脂、蛋卵磷脂和泊洛沙姆。SLN制剂的制备可以包括将药物溶解/分散在熔化的脂质中，然后进行热或冷均质化。如果使用热均质化，则可以将熔化的脂质相分散在水相中并且制备乳液。这可以通过冷却固化以实现SLN。如果使用冷均质化，脂质相可以在液氮中固化并且研磨至微米尺寸。所得粉末可以在表面活性剂水溶液中进行高压均质化。
本文所述的化合物可以溶于油/液体脂质中并且稳定成乳剂。可以使用高能和低能液滴减少技术制备纳米乳液。高能方法可以包括高压均质化、超声处理和微流化。如果使用低能方法，则溶剂扩散和相转化将产生自发的纳米乳液。纳米乳液中使用的脂质可以选自甘油三酯、大豆油、红花油和芝麻油。也可以加入其它组分，例如乳化剂、抗氧化剂、pH调节剂和防腐剂。
组合物可以为控释制剂的形式，其可以包含可降解或不可降解的聚合物、水凝胶、有机凝胶或其它修饰聚醚离子载体释放的物理构建体。应当理解，此类制剂可以包含另外的非活性成分，其被添加以提供期望的颜色、稳定性、缓冲能力、分散或其它已知的期望特征。此类制剂可以进一步包含脂质体，例如乳液、泡沫、胶束、不溶性单层、液体晶体、磷脂分散体、薄片层等。用于本发明的脂质体可以由标准的囊泡形成脂质形成，通常包含中性和带负电荷的磷脂和固醇，例如胆固醇。
本发明的制剂可以具有增加化合物的溶解度和/或稳定性的优点，特别是对于使用纳米技术制备的那些制剂。化合物的这种增加的稳定性和/或稳定性可以改善生物利用度并且增强口服和/或非肠道剂型的药物暴露。
在贯穿于本说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”或其变化形式例如“包含”或“含有”将被理解为暗示包括所述整体或整体组，但不排除任何其它整体或整体组。
现在将通过下列实施例进一步描述本发明。
实施例
实施例1-NCL812和195对厚皮病马拉色菌(Malassezia pachydermatis)的MIC值(μg/mL)
引言
评价氯苯胍(NCL 812)和NCL 195对13种犬厚皮病马拉色菌(Malasseziapachydermatis)分离株的抗真菌活性。
材料和方法
对于厚皮病马拉色菌(M.pachydermatis)，没有推荐的临床和实验室标准协会(CLSI)标准。在文献中，存在许多论文已经开发了从人和动物分离的马拉色氏霉菌属(Malassezia)物种(即亲脂性和非亲脂性物种)的最低抑制浓度(MIC)方法。在所有论文中，该方法已经从原始CLSI方案改变，以便克服测试该酵母中涉及的四个主要问题领域。
1)寻找适合于马拉色氏霉菌属(Malassezia)的生长培养基，特别是亲脂性物种。这种生长培养基通常补充有分散剂(温和的去污剂)，以克服由于这种酵母的油腻性质而发生的细胞结块的问题。
2)增加接种物大小以抵消马拉色氏霉菌属(Malassezia)与念珠菌属(Candida)物种相比较更慢的生长速率。
3)将温育时间增加至至多72小时，再次抵消马拉色氏霉菌属(Malassezia)与念珠菌属(Candida)物种相比较更慢的生长速率。
4)改变MIC终点的定义。许多作者将MIC断点称为50％生长抑制的水平，而其它人使用90％或100％抑制水平。当测试唑类抗真菌剂时，在MIC测定中也存在众所周知的尾随(trailing)终点问题。当浊度随着药物浓度的增加而连续降低但混悬液不能变得光学透明时，发生尾随(在扩展的抗真菌浓度范围内部分抑制生长)。
随后的方法最初由Eichenberg等人(2003)开发(mSAB肉汤微量稀释法)。设计mSAB方法以尽可能接近CLSI指南，同时仍然允许厚皮病马拉色菌(M.pachydermatis)的不同生物化学和生长要求。选择具有1％ Tween 80的沙氏右旋糖肉汤作为测定培养基，因为它允许生物体的优异生长。使用更高的接种物浓度(1-4×106CFU/mL)和增加的温育时间(48至72小时)来使测试菌株能够充分生长。
结果
表5
Figure GDA0004186390050000371
结论
NCL812和NCL195均对所有13种厚皮病马拉色菌(Malassezia pachydermatis)分离株具有高度活性。
参考文献
Eichenberg M.L.,Appelt C.E.,Berg V.，Muschner A.C.，Nobre M.O.，MattaD.，Alves S.H.&Ferreiro L.2003 Susceptibility of Malassezia pachydermatis toAzole Antifungal Agents Evaluated by a New Broth.Acta ScientiaeVeterinariae.31：75-80.
实施例2-单独和组合的EDTA、NCL812对10种犬厚皮病马拉色菌(Malassezia pachydermatis)分离株的各个MIC值
引言
评价了存在和不存在EDTA时氯苯胍(NCL 812)对13种厚皮病马拉色菌(Malassezia pachydermatis)分离株的抗真菌活性。
材料和方法
对于厚皮病马拉色菌(M.pachydermatis)没有推荐的CLSI标准。在文献中，有许多论文已经开发了从人和动物分离的马拉色氏霉菌属(Malassezia)物种(即亲脂性和非亲脂性物种)的MIC方法。全部论文为了克服测试该酵母所涉及的四个主要问题领域，已经从最初的CLSI方案改变了该方法。
1)寻找适合于马拉色氏霉菌属(Malassezia)的生长培养基，特别是亲脂性物种。这种生长培养基通常补充有分散剂(温和的去污剂)，以克服由于这种酵母的油腻性质而发生的细胞结块的问题。
2)增加接种物大小以抵消马拉色氏霉菌属(Malassezia)与念珠菌属(Candida)物种相比较更慢的生长速率。
3)将温育时间增加至至多72小时，再次抵消马拉色氏霉菌属(Malassezia)与念珠菌属(Candida)物种相比较更慢的生长速率。
4)改变MIC终点的定义：许多作者将MIC断点称为50％生长抑制的水平，而其它人使用90％或100％抑制水平。
随后的方法最初由Eichenberg等人(2003)开发(mSAB肉汤微量稀释法)。设计mSAB方法以尽可能接近CLSI指南，同时仍然允许厚皮病马拉色菌(M.pachydermatis)的不同生物化学和生长要求。选择具有1％Tween 80的沙氏右旋糖肉汤作为测定培养基，因为它允许生物体的优异生长。使用更高的接种物浓度(1-4×106CFU/mL)和增加的温育时间(48至72小时)来使测试菌株能够充分生长。
使用修饰的二维微量稀释棋盘试验来评价NCL化合物与EDTA之间的潜在协同活性(Chan等人2019)。简言之，将150μL SDB+1％TW80加入到96-孔微量滴定板的每个孔中，所述微量滴定板用作棋盘挑战板。接下来，沿着横坐标(仅第3列至第12列)进行NCL 812(氯苯胍)工作溶液的两倍系列稀释(1/2至1/1024稀释比)。在另一个96-孔板中，对于马拉色氏霉菌属(Malassezia)酵母，EDTA在SDB+1％TW80中从1/8稀释浓度两倍系列稀释至1/256稀释浓度。然后，沿着棋盘挑战板中的纵坐标(行H至C)分配150μL的每种Epiotic SIS浓度。设置每个板以测试单个酵母分离株。将50μL酵母混悬液(在0.2 -0.3OD 600nm以1:100稀释制备)加入板的每个孔中，以实现4-5×103CFU/mL的最终接种物浓度。在35±2℃温育24-48小时后，通过视觉和分光光度(OD600nm)法评估当单独和组合测试时的最低抑制浓度(MIC)值。试验一式两份进行并且重复两次。
(c)如下测定分数抑制浓度指数(FICI)：
Figure GDA0004186390050000381
A和B分别为组合中NCL812和EDTA的MIC；
MICA和MICB分别为单独的NCL812和EDTA的MIC；
FICI值解释如下(Hamoud等人,2015)。
表6
协同作用 FICI≤0.5
相加/部分协同 0.5<FICI≤1.0
无差别 1.0<FICI<4.0
拮抗 FICI≥4.0
结果
计算分数抑制浓度指数(FICI)并且显示在下表中。
表7
Figure GDA0004186390050000391
结论
使用暴露于NCL 812和EDTA的组合的11个分离株中的每一个观察到协同作用。
参考文献：
Chan WY，Hickey EE，Khazandi M，Page SW，Trott DJ，Hill PB.In vitroantimicrobial activity of monensin against commonclinicalisolatesassociatedwithcanineotitisexterna.CompImmunol MicrobiolInfectDis.201857：34-38
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实施例3-氯苯胍(NCL812)和类似物NCL062、NCL195、NCL219、NCL259、NCL265对白 色念珠菌(Candida albicans)和近平滑念珠菌(Candida metapsilosis)的抗真菌敏感性
引言
研究了氯苯胍(NCL812)和类似物NCL062、NCL195、NCL219、NCL259、NCL265对两种白色念珠菌(Candida albicans)分离株和一种近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)分离株的抗真菌敏感性。
材料和方法
按照CLSI的建议进行抗真菌最低抑制浓度(MIC)测试。简言之，通过标准肉汤微量稀释法(CLSI)在RPMI 1640中对两性霉素B、氯苯胍(NCL812)和5种氯苯胍类似物(NCL062、NCL195、NCL219、NCL259、NCL265)进行抗真菌敏感性测试。通过在96-孔微量滴定板中双重稀释，在RPMI 1640培养基中制备所选化合物的多种浓度(范围从高到低)。每个孔包含约2×103个细胞/mL的接种物。不添加药物的孔用作阴性(无接种物)和阳性(仅接种物)生长对照。将微量滴定板在35℃温育24-48小时。目视以及通过使用微量板读数器(Multiskan-EX；Thermo Elect.Corp.，USA)在24小时和48小时测量600nm处的光密度来用分光光度测定法评估生长，其中记录无生长的最低浓度被鉴定为MIC。一式两份测定每种分离株的抗真菌MIC；如果获得的值不同，则第三次重复MIC测试。通过标准肉汤微量稀释法(CLSI)对两性霉素B和NCL类似物进行抗真菌敏感性测试。简言之，通过在96孔板中双重稀释，在RPMI1640培养基中制备所选化合物的多种浓度(范围从高到低)。每个孔包含约2×103个细胞/mL的接种物。不添加药物的孔用作阴性对照。将微量板在35℃温育48小时，并且使用微量板读数器(Multiskan-EX；Thermo Elect.Corp.，USA)在600nm处进行分光光度读取。
结果
将氯苯胍(NCL812)和类似物NCL062、NCL195、NCL219、NCL259、NCL265对两种白色念珠菌(Candida albicans)分离株和一种近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)分离株的抗真菌敏感性结果列于下表中。
表8
Figure GDA0004186390050000401
结论
氯苯胍和4种类似物对两种白色念珠菌(Candida albicans)和一种近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)分离株具有高度活性(MIC 0.5-8μg/mL)。
参考文献
Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI).Reference methodfor broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts.4th ed.CLSIstandard M27.ISBN 1-56238-827-4.Clinical Laboratory Standards Institute.WaynePennsylvania，USA.
实施例4-NCL类似物对两种白色念珠菌(Candida albicans)和两种新型隐球菌 (Cryptococcus neoformans)的MIC值(μg/mL)。每种MIC测试均按照一式两份进行
引言
通过使用已知抗真菌化合物两性霉素B作为对照活性剂测定每种化合物对白色念珠菌(Candida albicans)的两种分离株和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)的两种分离株的最低抑制浓度来评估氯苯胍(NCL 812)和27种类似物(NCL004、NCL020、NCL023、NCL024、NCL062、NCL094、NCL097、NCL110、NCL113、NCL114、NCL115、NCL135、NCL139、NCL180、NCL181、NCL195、NCL219、NCL220、NCL228、NCL247、NCL250、NCL259、NCL260、NCL263、NCL265、NCL269、NCL274)的抗真菌活性。
材料和方法
按照CLSI的建议进行抗真菌最低抑制浓度(MIC)测试。简言之，通过标准肉汤微量稀释法(CLSI)在RPMI 1640中对两性霉素B、氯苯胍(NCL812)和氯苯胍(NCL)类似物(NCL004、NCL020、NCL023、NCL024、NCL062、NCL094、NCL097、NCL110、NCL113、NCL114、NCL115、NCL135、NCL139、NCL180、NCL181、NCL195、NCL219、NCL220、NCL228、NCL247、NCL250、NCL259、NCL260、NCL263、NCL265、NCL269、NCL274)进行抗真菌敏感性测试。通过在96-孔微量滴定板中双重稀释，在RPMI 1640培养基中制备所选化合物的多种浓度(范围从高到低)。每个孔包含约2×103个细胞/mL的接种物。不添加药物的孔用作阴性(无接种物)和阳性(仅接种物)生长对照。将微量滴定板在35℃温育24-48小时。目视以及通过使用微量板读数器(Multiskan-EX；Thermo Elect.Corp.,USA)在24小时和48小时测量600nm处的光密度来用分光光度测定法评估生长，其中记录无生长的最低浓度被鉴定为MIC。一式两份测定每种分离株的抗真菌MIC；如果获得的值不同，则第三次重复MIC测试。
结果
表9
Figure GDA0004186390050000411
Figure GDA0004186390050000421
结论
氯苯胍和类似物NCL023、NCL062、NCL097、NCL113、NCL115、NCL219、NCL220、NCL195、NCL259和NCL265对两种新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)分离株具有高度活性，其MIC为1-16μg/mL。氯苯胍和8种类似物(NCL023、NCL062、NCL097、NCL219、NCL220、NCLl95、NCL259和NCL265)对两种白色念珠菌(Candida albicans)分离株展示出高度抗真菌活性。
参考文献
Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI).Reference methodfor broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts.4.th ed.CLSIstandard M27.ISBN 1-56238-827-4.Clinical Laboratory Standards Institute.WaynePennsylvania，USA.
实施例5
引言
通过使用已知的抗真菌化合物两性霉素B作为对照活性剂测定每种化合物对白色念珠菌(Candida albicans)和新型隐球菌(Oyptococcus neoformans)的一系列分离株的最低抑制浓度来评估氯苯胍(NCL812)和10种类似物(NCL23、NCL24、NCL97、NCL113、NCL115、NCL195、NCL219、NCL220、NCL259、NCL265)的抗真菌活性。
材料和方法
按照CLSI的建议进行抗真菌最低抑制浓度(MIC)测试。简言之，通过标准肉汤微量稀释法(CLSI)在RPMI 1640中对以下物质进行抗真菌敏感性测试：两性霉素B、氯苯胍(NCL812)和氯苯胍类似物(NCL23、NCL24、NCL97、NCL113、NCL115、NCL195、NCL219、NCL220、NCL259、NCL265)。通过在96-孔微量滴定板中双重稀释，在RPMI 1640培养基中制备所选化合物的多种浓度(范围从高到低)。每个孔包含约2×103个细胞/mL的接种物。不添加药物的孔用作阴性(无接种物)和阳性(仅接种物)生长对照。将微量滴定板在35℃温育24-48小时。目视以及通过使用微量板读数器(Multiskan-EX；Thermo Elect.Corp.,USA)在24小时和48小时测量600nm处的光密度来用分光光度测定法评估生长，其中记录无生长的最低浓度被鉴定为MIC。一式两份测定每种分离株的抗真菌MIC；如果获得的值不同，则第三次重复MIC测试。
结果
Figure GDA0004186390050000441
结论
氯苯胍和10种类似物(NCL023、NCL024、NCL097、NCL113、NCL115、NCL195、NCL219、NCL220、NCL259、NCL265)都对新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)和白色念珠菌(Candida albicans)的一种或多种分离株具有高度活性。氯苯胍和NCL097对所有测试的新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)和白色念珠菌(Candida albicans)分离株具有活性。
参考文献
Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI).Reference methodfor broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts.4-th ed.CLSIstandard M27.ISBN 1-56238-827-4.Clinical Laboratory Standards Institute.WaynePennsylvania，USA.
实施例6
引言
通过使用已知的抗真菌化合物两性霉素B作为对照活性剂测定每种化合物对白色念珠菌和新型隐球菌的一系列分离株的最低抑制浓度来评估氯苯胍(NCL 812)和10种类似物(NCL023、NCL024、NCL097、NCL113、NCL115、NCL195、NCL219、NCL220、NCL259、NCL265)的抗真菌活性。
材料和方法
按照CLSI(1)的建议进行抗真菌最低抑制浓度(MIC)测试。简言之，通过标准肉汤微量稀释法(CLSI)在RPMI 1640中对两性霉素B、氯苯胍(NCL812)和10种氯苯胍类似物(NCL023、NCL024、NCL097、NCL113、NCL115、NCL195、NCL219、NCL220、NCL259、NCL265)进行抗真菌敏感性测试。通过在96-微量滴定板中双重稀释，在RPMI1640培养基中制备所选化合物的多种浓度(范围从高到低)。每个孔包含约2×103个细胞/mL的接种物。不添加药物的孔用作阴性(无接种物)和阳性(仅接种物)生长对照。将微量滴定板在35℃温育24-48小时。目视以及通过使用微量板读数器(Multiskan-EX；Thermo Elect.Corp.，USA)在24小时和48小时测量600nm处的光密度来用分光光度测定评估生长，其中记录无生长的最低浓度被鉴定为MIC。一式两份测定每种分离株的抗真菌MIC；如果获得的值不同，则第三次重复MIC测试。
结果
Figure GDA0004186390050000461
结论
氯苯胍和所有10种类似物对白色念珠菌(Candida albicans)和新型隐球菌(Cyptococcus neoformans)的一种或多种分离株具有高度活性。氯苯胍和NCL195对所有分离株具有活性，其中NCL195显示出最有效的活性。
参考文献
Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI).Reference methodfor broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts.4th ed.CLSIstandard M27.ISBN 1-56238-827-4.Clinical Laboratory Standards Institute.WaynePennsylvania,USA.
实施例7-包含辅助的氯苯胍的两种耳用制剂对通常与犬外耳炎有关的酵母厚皮 病马拉色菌(Malassezia pachydermatis)的离体抗微生物活性
背景
外耳炎(OE)是犬中最常见诊断的感染性皮肤病之一。它可以由许多病原体引起，包括细菌例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、假中间葡萄球菌(Staphylococcus pseudintermedius)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和β-溶血性链球菌属物种(β-haemolytic Streptococcusspp.)以及酵母厚皮病马拉色菌(Malasseziapachydermatis)(Chan等人2019；Sim等人2019)。
通常用抗细菌药物(例如属于氟喹诺酮、氨基糖苷和多粘菌素类的那些)和抗真菌药物(例如属于唑类、烯丙胺和多烯类的那些)的组合局部治疗该病症(Sim等人2019；vonSilva-Tarouca等人2019；Khazandi等人2019)。然而，抗微生物剂的频繁使用促成了抗微生物剂抗性(AMR)的发生，这越来越成为人类医学和兽医学中的问题，并且促使需要致力于抗微生物剂管理(Chan等人2019；Korbelik等人2019)。与犬OE相关的许多病原体是多药抗性的(MDR)，包括铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、葡萄球菌属物种(Staphylococcus spp.)和变形杆菌属物种（Proteus spp.)，以及最近的马拉色氏霉菌属(Malassezia)，使得治疗越来越困难(Chan等人2019；Sim等人2019；Khazandi等人2019)。
伴侣动物病原体中的AMR是潜在的公共健康问题。抗微生物剂抗性细菌和真菌的传播可以通过直接或间接接触在动物与人之间发生，特别是在家庭和兽医环境中(Bourély等人2019；Sim等人2019)。在先前的研究中已经记录了MDR铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、大肠杆菌(Escherichia coli)和甲氧西林抗性假中间葡萄球菌(S.pseudintermedius)(MRSP)在犬与人之间的传播(Sim等人2019；Khazandi等人2019)。兽医学中使用的许多抗微生物剂与用于治疗人的药物属于同一类别，因此具有增加人AMR的效力(Sim等人2019)。公共健康风险表明需要保护人和兽医学的重要药物，并且找到动物疾病的新治疗方法。
重新利用目前未用于人医学的具有已知安全性的现有药物作为新的抗微生物剂类别是将交叉抗性发生的可能性减小至最低限度的方法(Khazandi等人2019)。自从20世纪70年代以来，氯苯胍已在全球用作兔和家禽的口服抗球虫剂(Khazandi等人2019；Ogunniyi等人2017)。最近，据报道，氯苯胍对许多革兰氏阳性菌表现出抗微生物活性，并且当与多种佐剂组合时对革兰氏阴性菌有效，这启示它可能是进一步药物开发成对MDR病原体有效的产品的潜在先导(Khazandi等人2019；Abraham等人2016)。最令人惊讶的是，已经发现氯苯胍对一系列生物体具有抗真菌活性，包括念珠菌属(Candida)、隐球菌属(Cryptococcus)和马拉色氏霉菌属(Malassezia)的多种物种，这一发现先前未报道。
佐剂可以用于拓宽抗微生物剂的活性谱。乙二胺四乙酸(EDTA)是一种具有这种作用的活性剂(Finnegan和Percival 2015；Sim等人2019)。它是许多局部人药物(例如滴眼剂、耳清洁剂和软膏剂)的抑菌成分，并且还通过静脉内或肌内用于治疗铅中毒(Finnegan和Percival 2015；Khazandi等人2019)。EDTA使革兰氏阴性菌的外膜透化并且具有抗生物膜活性，包括防止生物膜形成(Finnegan和Percival 2015；Sim等人2019)。
本研究的目的在于使用新的离体方法测定在水性或非水性基质中与佐剂A(EDTA)和B(丁卡因)组合配制的氯苯胍对常见的犬OE病原体的抗微生物活性。
材料和方法
动物
耳拭子样品获自在Adelaide北部郊区外的参与兽医诊所就诊的临床上受侵害的犬。每个感染的耳获得两个拭子样品，并且将拭子尖端浸入并且储存在运输培养基中以允许细菌存活直至准备在实验室中使用。
在从兽医诊所运输至University of Adelaide Veterinary DiagnosticLaboratory(VDL)期间，使用冷包装将拭子样品保持在4℃。在VDL中，将拭子在4℃冷藏，并且在提交后3天内进行测试。
表12：研究性兽用产品(IVP)
Figure GDA0004186390050000481
VDL分析
在VDL进行革兰氏染色、使用琼脂平板培养细菌和抗生素敏感性测试。每对一个耳拭子用于革兰氏染色和培养，并且一旦生长就鉴定细菌和酵母。除了革兰氏染色导致的病原体形态学，还注意到样品中存在上皮细胞和多形核细胞。在使用之前和之后，将拭子在4℃冷藏。
时间-杀灭动力学测定
在离体模型中测试纯金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC菌株29213)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)(ATCC菌株27853)培养物，作为测试诊断性耳拭子之前的必要验证步骤。使纯细菌培养物从甘油储备液在绵羊血琼脂(SBA)上生长，在37℃温育12小时并且评估纯度。制备每种细菌物种的重培养接种物或轻培养接种物，并且将其添加到包含待测试的两种氯苯胍产品中的任一种的小瓶中。通过在重纯细菌生长线上运行拭子，覆盖拭子尖端以产生至少4.0(相当于>109CFU/mL)的McFarland浊度标准来获得重培养物。在添加测试产品之后，将拭子添加到包含PBS的小瓶中。通过向包含PBS的小瓶中加入少量细菌菌落，导致吸光度读数约为0.100A(相当于0.5和108CFU/mL的McFarland浊度标准)，获得轻培养物。将2mL该溶液加入到包含测试产品的小瓶中。将测试产品添加到两个单独的小瓶中，其中一个包含研究制剂(1g或0.1g)，并且另一个包含空白媒介物(1g或0.1g)，或者其中一个包含1g Baytril Otic或0.5McFarland浊度标准Baytril Otic(10滴)，并且另一个不含产品。
将小瓶涡旋，并且在5分钟内使用10μL塑料接种环立即接种到SBA上，并且涂布为单菌落。将所有板、Baytril Otic和Baytril Otic空白小瓶在37℃温育。使用轨道混合器在37℃和300RPM下温育研究性制剂和空白媒介物小瓶，以促进基于油的制剂和PBS的充分混合。在初始接种后4小时和8小时从温育中取出小瓶，以使溶液再次接种到琼脂平板上。接种后，将所有板和小瓶放回其各自的温育箱中。
将耳拭子加入到包含2mL PBS和待测产品的5mL样品收集瓶中。将每对中的耳拭子置于两个单独的小瓶中，一个包含研究性制剂(1g或0.1g)，并且另一个包含空白媒介物(1g或0.1g)，或者一个包含10滴Baytril Otic，并且另一个不含产品。用于革兰氏染色和在VDL下培养的耳拭子用于空白小瓶，而未使用的拭子用于研究性制剂和Baytril Otic小瓶。
将小瓶涡旋，并且立即使用10μL塑料接种环接种到绵羊血、MacConkey No.3和马拉色氏霉菌属(Malassezia)的选择性琼脂平板上，并且涂布为单菌落。在接种之前，将180μL甘油添加到马拉色氏霉菌属(Malassezia)选择性琼脂平板中，以允许马拉色氏霉菌属物种(Malassezia spp.)生长。当耳拭子包含假单胞菌属物种(Pseudomonas spp.)或变形杆菌属物种(Proteus spp.)时，使用MacConkey No.3板，将马拉色氏霉菌属(Malassezia)选择性板用于包含马拉色氏霉菌属物种(Malassezia spp.)的耳拭子，并且将羊血平板用于所有耳拭子和纯培养物。
按照纯细菌培养方法培养小瓶和平板，并且在初始接种后4和8小时再次接种。
生长分析
从温育中取出平板，并且在第二天早晨，即最后一次平板接种后13-15小时观察。根据Litster等人(2007)概述的方法评估细菌或真菌生长的程度，其中生长被记录为极轻(1-9个菌落，相当于100-1000CFU/mL)、轻(10-100个菌落，相当于1000-10,000CFU/mL)、中等(约100个菌落或在第一组划线线上生长，相当于10,000CFU/mL)或重(>100个菌落或在第二组和最后一组划线线上生长，相当于≥100,000CFU/mL)。
结果
细菌
两种研究性制剂杀灭或显著降低金黄色葡萄球菌(S.aureus)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的纯细菌培养物的生长。与对照平板中的连续重生长相比，在8小时时杀灭金黄色葡萄球菌(S.aureus)的轻培养物(1g；0.5McFarland标准)。与对照平板中的重和中等生长相比，重(1g)和重(0.1g)培养物分别在8小时显示出非常轻和轻的生长。与对照平板中的重生长相比，铜绿假单胞菌((P.aeruginosa))的轻(1g)、重(1g)和重(0.1g)培养物分别在4、4和8小时被杀灭。
研究性制剂和Baytril Otic在杀灭金黄色葡萄球菌(S.aureus)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的纯细菌培养物方面表现出相似的效果。使用这些产品的推荐剂量，每种研究性制剂1g与十滴Baytril Otic相差无几。每种制剂在4小时杀灭铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的轻(1g/10滴)和重(1g)培养物，并且每种制剂在8小时杀灭金黄色葡萄球菌(S.aureus)的轻(1g/10滴)培养物。金黄色葡萄球菌(S.aureus)的重(1g)培养物在8小时时被Baytril Otic杀灭。
马拉色氏霉菌属物种
当分别暴露于非水性或水性研究性制剂4小时时，将来自拭子19-01877、19-01881、19-01978和来自拭子19-01868、19-01881、19-01899的马拉色氏霉菌属物种(Malassezia spp.)杀灭，分别与对照板中的不同生长水平比较。拭子包含从中到高的多种数量的马拉色氏霉菌属(Malassezia)酵母，并且所有生长在4小时时均被研究性制剂杀灭。
氯苯胍耳用制剂有效杀灭和/或抑制从诊断性耳拭子获得的所有病原体的生长。发现它们在1g和0.1g的接种下均为有效的，当使用1g时，在所有测试的耳拭子中历经8小时杀灭所有病原体。0.1g剂量导致在大部分情况下在4小时时杀灭病原体，在其它情况下在8小时时轻度生长。并非预料不到地，与1g剂量相比，0.1g剂量显然以较慢的速率杀灭病原体，但与对照板相比，仍然有效杀灭测试细菌。
研究性制剂有效杀死与犬OE相关的革兰氏阳性和革兰氏阴性生物体，以及马拉色氏霉菌属(Malassezia)酵母。本研究首次报道了包含氯苯胍的制剂对马拉色氏霉菌属物种(Malassezia spp.)的作用。与对照板中的多种生长水平相比，研究性制剂在杀灭马拉色氏霉菌属(Malassezia)酵母方面非常有效，其中所有测试的病原体在4小时时均被杀灭。这是显著的，因为抗真菌抗性在兽医和人医学中正在成为越来越多的问题(Kano等人2020；Bhanderi等人2009)。
结论
当对来自犬外耳炎病例的分离物进行评估时，水性和非水性媒介物中的氯苯胍显示出快速的抗马拉色氏霉菌属(Malassezia)活性。
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实施例8-两种新型犬耳用产品的安全性和功效的研究
引言
在实施例7中所述的离体研究的成功结果之后，设计了在患有外耳炎的犬中的研究，以评估局部施用两种新产品的安全性和微生物功效，所述新产品被配制为氯苯胍、EDTA和丁卡因的水性或非水性组合。
方法
测试动物
从自然发生外耳炎的比格犬和猎狐犬群体中选择的犬。
表13：研究性兽用产品(IVP)
Figure GDA0004186390050000521
在每种情况下，通过从体积校准的注射器轻轻手动排出将1mL IVP施用到受体犬的外耳道中。
方法
使用参比产品(Otoflush)从测试地点群体中选择20只犬(混合品种、年龄和性别)进行常规耳治疗。检查并且给每个耳道评分(使用Nuttall和Bensignor(2014)所述的0-3量表耳评分系统)，并且在治疗前立即和治疗后7-8小时、24小时和48小时记录耳道的健康状况。
然后评估2种IVP耳用产品制剂的安全性和有效性。施用到外耳道中之后观察对治疗的反应，在治疗前和施用后24h、14天和28天取拭子进行微生物研究。
最初选择一只犬用每种IVP治疗。将产品施用到1个耳道中。如上检查和给耳道评分，并且记录治疗前即刻和治疗后7-8小时、24小时和48小时耳道的健康状况。
在单只犬成功治疗后，选择另外5只犬用每种IVP治疗，将其施用到每只犬的一个耳道中。如上检查和给耳道评分，并且记录治疗前即刻和治疗后7-8小时、24小时和48小时耳道的健康状况。
在成功治疗6只犬后，选择另外10只犬用每种IVP治疗，将其施用到每只犬的两个耳道中。如上检查和给耳道评分，并且记录治疗前即刻和治疗后7-8小时、24小时和48小时耳道的健康状况。
在每次治疗前立即和24小时、14和28天时取拭子用于进行微生物评价。
结果
在任何治疗的犬中均没有观察到与治疗相关的副作用或行为反应。在每次治疗后评估时，治疗前存在的马拉色氏霉菌属显著减少或消除。
结论
当直接施用至犬的外耳道中时，发现每种IVP是安全和有效的。
参考文献
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实施例9-氯苯胍和类似物库的抗真菌活性
引言
进行本研究以确定氯苯胍和一系列类似物对真菌物种白色念珠菌(Candidaalbicans)的活性。
方法
研究了201种NCL类似物在体外抗白色念珠菌(Candida albicans)ATCG14053的抗真菌活性。根据所述的CLSI指南，使用肉汤微量稀释法。将NCL类似物溶于DMSO中，并且最初以16μg/mL的单一浓度筛选。进一步筛选16μg/mL抑制白色念珠菌生长的类似物以确定最低抑制浓度(MIC-确定为抑制生长的第一浓度)(测试范围0.25-64μg/mL)。使白色念珠菌在沙氏右旋糖琼脂上生长，并且在PBS中制备成相当于0.5McFarland标准品的混悬液，然后在RPMI(不含碳酸氢钠，含MOPS和葡萄糖(2％))中按照1∶200稀释进入最终测定。使用每孔200μL的总体积，最终DMSO浓度为1％。将测定体系在37℃温育20-24小时并且一式两份进行。
结果
下表概括了在16μg/mL筛选NCL库的结果和在筛选中鉴定为在筛选鉴别浓度下有活性的每种类似物的最低抑制浓度(MIC)。
表14
Figure GDA0004186390050000531
Figure GDA0004186390050000541
Figure GDA0004186390050000551
Figure GDA0004186390050000561
NA不适用
结论
筛选浓度(16μg/mL)非常低，并且选择筛选浓度是为了鉴定NCL库中最具活性的活性剂。氯苯胍和35种类似物被鉴定为在低辨别浓度下对白色念珠菌(Candida albicans)具有高度活性。在这些高度活性剂中存在具有MIC小于0.25μg/mL(测试的最低浓度)的化合物。
参考文献
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Claims (55)

1.治疗或预防个体的真菌定殖或感染的方法，该方法包括下列步骤：给个体施用治疗有效量的化合物或其治疗上可接受的盐，其中真菌定殖或感染由真菌病原体引起。
2.权利要求1的方法，其中化合物为式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0003996052070000011
其中R1为H、环烷基、式II或式III；
Figure FDA0003996052070000012
其中R3为H、NH2、NHNH2、O-CH2-CH3、NH-C(O)-苯基、NH-氯苯基、NH-CH2-氯苯基、NH-N＝CH-环烷基、式IV、式V或式VI；
Figure FDA0003996052070000013
其中A0为N、C、CH，或者A0为C并且A0通过R2与R4键合成三唑环；
其中A1为N、C、NH、＝CH-CH＝N-、＝(C6H5)C-CH＝N-或式VII；
Figure FDA0003996052070000014
A2为N、C、NH、N-C(O)-苯基或式VII；
其中A3、A4、A5、A6、A7、A8、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A23、A24、A25、A26和A27独立地为C、O、N、NH、S；
其中A9为C、O、N、NH、N-C(O)-O-CH2-CH3、N-C(O)-O-CH(CH3)2、N-C(O)-NH-CH2-CH3、N-C(O)-NH-CH2-苯基、N-C(O)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3、N-C(O)-CH2-呋喃-2-基；
其中A10为C、NH、-N＝CH-CH＝、-N＝CH-C(C6H5)-；
其中A22为-CH(CH3)-、-N-CH-、-N-C(CH3)-、N-C(CH2OH)-；
R2为H、COOH、CH2NH2、CH2OH、CH2NHNH2、甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基或式VII，并且R2和R4一起键合成嘧啶、吡嗪或三嗪环，或者R2和R9一起键合成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R4为N、NH、O、S，或者R4和A0通过R2键合成三唑环，或者R4为N并且R4和R2一起键合成嘧啶环；
其中R7为H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CCH、CF3、OCF3、SCF3、NO2、丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-CH＝CH-COOH、哌嗪-1-基，或者R7和R8一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R6、R8、R14、R16、R25和R27独立地为H、OH、Cl、F、Br、CH3、CN、OCH3、COOH、NO2、CF3，R8和R7一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R14和R15一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R8和R9一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或者R14和R13一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R5、R9、R17、R24和R28独立地为H、O、OH、Cl、F、Br、NH2、CH3、CF3、OCH3、CN、NO2、苯基、-NH-CH(OH)-CH3、-NH-C(O)-CH3，或者R9和R8一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或者R13和R14一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R10、R11、R19、R20、R22和R23独立地为H、Cl或Br，或者R10和R11一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或者R19和R20一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或者R22和R23一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R12、R18和R21独立地为H、COOH、CH2NH2、CH2OH、甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基，或者R12和R13一起键合成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R15和R26独立地为H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CF3、OCF3、SCF3、NO2、CCH、正丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-CH＝CH-COOH、哌嗪-1-基，或者R15和R14一起键合成取代的或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；并且
其中“----”为双键或单键。
3.上述权利要求任一项的方法，其中化合物为式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药，
其中A0为C；
其中A1为N；或式VII；
其中A2为N；或NH；
其中A3、A4、A6、A7、A11、A12、A14、A15为N；或C；
其中A5、A13、A23、A24、A25、A26和A27为C；
其中A8和A21为S；
其中A9为NH；
其中A10为N；
其中A22为-N-CH-；-N-C(CH3)-；或-N-C(CH2OH)-；
其中R1为H；式II；式III；环烷基；
其中R2为H；甲基；乙基；CH2NHNH2；CH2OH；丁基；环戊基；或式VII，并且R2与R4键合成嘧啶环；
其中R3为NH2；式IV；式V；式VI；NH2；NH-N＝CH-环烷基；或O-CH2-CH3；
其中R4为NH；O；S；或者R4为N并且R4和R2一起键合成嘧啶环；
其中R7为H；F；Cl；CF3；甲基；R7和R8一起键合成未取代的苯环；OH；叔丁基；苯基；二甲基氨基；异丙基；正丙基；CN；CCH；正丁基；SCH3；R7和R8一起键合成未取代的不饱和杂环；OCH3；Br；OCF3；哌嗪-1-基；或SCF3；
其中R6、R8、R14和R16独立地为H；OH；F；OCH3；CF3；甲基；Cl；CN；Br；R8和R7一起键合成未取代的苯环；R8和R7一起键合成未取代的不饱和杂环；R14和R15一起键合成未取代的苯环；或者R14和R15一起键合成未取代的不饱和杂环；
其中R5、R9、R13和R17独立地为H；OH；NH2；Cl；F；OCH3；OH；-NH-CH(OH)-CH3；
其中R12为H；甲基；乙基；CH2OH；或环戊基；
其中R15为H；F；Cl；CF3；甲基；R15和R14一起键合成未取代的苯环；OH；叔丁基；苯基；二甲基氨基；异丙基；正丙基；CN；CCH；正丁基；SCH3；R15和R14一起键合成未取代的不饱和杂环；OCH3；Br；OCF3；哌嗪-1-基；或SCF3；
其中R24和R28独立地为H；OH；或Cl；
其中R25和R27独立地为H；或OH；
其中R26为H；CH3；Br；Cl；OH；二甲基氨基；-O-P(O)(OEt)2；CF3；或F；并且
其中“----”独立地为单键或双键。
4.上述权利要求任一项的方法，其中化合物选自图2中所示的化合物。
5.上述权利要求任一项的方法，其中化合物选自图2中所示的化合物，并且其中化合物选自：G组-胍，GM组-胍单体，P组-嘧啶或O组-其它。
6.上述权利要求任一项的方法，其中化合物选自：NCL021；NCL023；NCL027；NCL038；NCL039；NCL040；NCL054；NCL062；NCL097；NCL101；NCL105；NCL107；NCL113；NCL115；NCL121；NCL123；NCL126；NCL129；NCL130；NCL131；NCL132；NCL133；NCL134；NCL135；NCL136；NCL137；NCL138；NCL139；NCL140；NCL141；NCL143；NCL144；NCL145；NCL146；NCL147；NCL148；NCL149；NCL150；NCL151；NCL152；NCL153；NCL154；NCL155；NCL156；NCL160；NCL162；NCL163；NCL166；NCL167；NCL170；NCL171；NCL172；NCL175；NCL177；NCL178；NCL179；NCL180；NCL181；NCL184；NCL185；NCL187；NCL188；NCL189；NCL190；NCL192；NCL193；NCL195；NCL196；NCL197；NCL198；NCL199；NCL201；NCL202；NCL203；NCL204；NCL205；NCL206；NCL207；NCL208；NCL211；NCL212；NCL213；NCL214；NCL215；NCL216；NCL217；NCL218；NCL219；NCL220；NCL221；NCL222；NCL223；NCL224；NCL225；NCL226；NCL227；NCL228；NCL229；NCL230；NCL231；NCL232；NCL233；NCL234；NCL235；NCL236；NCL237；NCL238；NCL239；NCL241；NCL242；NCL243；NCL244；NCL245；NCL246；NCL247；NCL248；NCL249；NCL250；NCL252；NCL253；NCL254；NCL255；NCL256；NCL258；NCL259；NCL260；NCL261；NCL262；NCL263；NCL264；NCL265；NCL266；NCL267；NCL268；NCL269；NCL270；NCL271；NCL272；NCL273；NCL274；NCL275；NCL276；NCL277；NCL278；NCL280；NCL281；NCL282；NCL283；和NCL812。
7.权利要求6的方法，其中化合物选自：NCL021；NCL097；NCL139；NCL282；NCL812；NCL123；NCL134；NCL140；NCL150；NCL160；NCL195；NCL228；NCL271；NCL038；NCL105；NCL107；NCL171；NCL247；NCL265；NCL274；NCL039；NCL054；NCL113；NCL121；NCL126；NCL146；NCL217；NCL266；NCL268；NCL023；NCL027；NCL040；NCL254；NCL259；NCL101；NCL243；NCL062；NCL115；NCL219；和NCL220。
8.权利要求7的方法，其中化合物选自：NCL021；NCL038；NCL097；NCL105；NCL107；NCL123；NCL126；NCL134；NCL139；NCL140；NCL150；NCL160；NCL171；NCL195；NCL217；NCL228；NCL247；NCL265；NCL266；NCL268；NCL271；NCL274；NCL282；和NCL812。
9.权利要求8的方法，其中化合物选自：NCL021；NCL097；NCL123；NCL134；NCL139；NCL140；NCL150；NCL160；NCL195；NCL228；NCL271；NCL282；和NCL812。
10.权利要求9的方法，其中化合物选自：NCL097；NCL123；NCL139；NCL140；NCL150；NCL195；NCL228；NCL271；NCL282；和NCL812。
11.上述权利要求任一项的方法，其中化合物具有抗真菌活性和抗细菌活性。
12.权利要求1-10任一项的方法，其中化合物具有抗真菌活性，并且未观察到抗细菌活性。
13.上述权利要求任一项的方法，其中真菌病原体为陆栖动物(包括人)、鱼、昆虫或植物的病原体。
14.权利要求13的方法，其中真菌病原体选自：犁头霉属物种(Absidia spp.)；支顶孢属物种(Acremonium spp.)；放射毛霉属物种(Actinomucor spp.)；白锈菌(Albugocandida)；链格孢(Alternaria alternata)；芸苔链格孢(Alternaria brassicae)；甘蓝链格孢(Alternaria brassicicola)；向日葵链格孢(Alternaria helianthi)；索兰尼链格孢(Alternaria solani)；链格孢属物种(Alternaria spp.)；雅致鳞质霉(Apophysomyceselegans)；蜜环菌属物种(Armillaria spp.)；豌豆壳二孢(Ascochyta pisi)；蜜蜂球囊菌(Ascosphaera apis)；曲霉菌属物种(Aspergillus spp.)；阿拉巴马曲霉(Aspergillusalabamensis)；阿尔及尔曲霉(Aspergillus algerae)；洋葱曲霉(Aspergillusalliaceus)(有性型洋葱石座菌(Petromyces alliaceus))；燕麦曲霉(Aspergillusavenaceus)；浅蓝灰曲霉(Aspergillus caesiellus)；热焦曲霉(Aspergilluscalidoustus)；亮白曲霉(Aspergillus candidus)；肉色曲霉(Aspergillus carneus)；棒曲霉(Aspergillus clavatus)；康氏曲霉(Aspergillus connori)；黄柄曲霉(Aspergillusflavipes)；黄曲霉(Aspergillus flavus)；烟曲霉(Aspergillus fumigatus)；灰绿曲霉(Aspergillus glaucus)；粒落曲霉(Aspergillus granulosus)；Aspergillus insuetus；Aspergillus keveii；晶状体曲霉(Aspergillus lentulus)；构巢曲霉菌(Aspergillusnidulans)(构巢裸孢壳(Emericella nidulans))；黑曲霉(Aspergillus niger)；烟曲霉(Aspergillus novofumigatus)；赭曲霉(Aspergillus ochraceus)；弯头曲霉(Aspergillus pseudodeflectus)；辛辣曲霉(Aspergillus puniceus)；四脊曲霉(Aspergillus quadrilineatus)；局限曲霉(Aspergillus restrictus)；聚多曲霉(Aspergillus sydowii)；溜曲霉(Aspergillus tamarii)；Aspergillus tanneri；土曲霉(Aspergillus terreus)；Aspergillus thermomutatus(有性型费希新萨托菌(Neosartorya pseudofischeri))；塔宾曲霉(Aspergillus tubingensis)；Aspergillusudagawae(Neosartorya udagawae)；杂色曲霉(Aspergillus versicolor)；泡状曲霉(Aspergillus vesicularum)；绿垂曲霉(Aspergillus viridinutans)；葡萄曲霉(Aspergillus vitus)(有性型阿姆斯特丹散囊菌(Eurotium amstelodami))；温特曲霉(Aspergillus wentii)；Austropuccinia psidii(先前的番石榴锈病菌(Pucciniapsidii)，最初鉴定为Uredo rangelii)；蛙粪霉属物种(Basidiobolus spp.)；蛙壶菌(Batrachochytrium dendrobatidis)；蝾螈壶菌(Batrachochytrium salamandrivorans)；Biatriospora spp.；双极霉属物种(Bipolaris spp.)；玉米离蠕孢(Bipolaris maydis)；玉米生离蠕孢(Bipolaris zeicola)；皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)；吉氏芽生菌(Blastomyces gilchristii)；螺旋芽生菌(Blastomyces helicus)；小芽霉菌(Blastomyces parvus)；Blastomyces percursus；Blastomyces silverae；禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis)；小布氏菌(Blumeriella jaapii)；钝葡萄座腔菌(Botryosphaeria obtusa)；葡萄孢属物种(Botrytis spp.)；葱腐葡萄孢(Botrytisallii)；贵腐霉菌(Botrytis cinerea)；椭圆葡萄孢(Botrytis elliptica)；葱鳞葡萄孢(Botrytis squamosa)；穿移鳃霉(Branchiomyces demigrans)；鲤鱼鳃霉菌(Branchiomyces sanguinis)；莴笋盘梗霉(Bremia lactucae)；非洲念珠菌(Candidaafricana)；白色念珠菌(Candida albicans)；耳念珠菌(Candida auris)；Candidabracarensis；杜氏念珠菌(Candida dubliniensis)；Candida duobushaemulonii；著明念珠菌(Candida famata)；光滑念珠菌(Candida glabrata)(先前分类为光滑球拟酵母菌(Torulopsis glabrata))；吉利蒙念珠菌(Candida guilliermondii)；Candidahaemulonii var.vulnera；平常念珠菌(Candida inconspicua)；克鲁斯念珠菌(Candidakrusei)；葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)；近平滑念珠菌(Candida metapsilosis)；近平滑念珠菌(Candida metapsilosis)；尼瓦利亚念珠菌(Candida nivariensis)；拟平滑念珠菌(Candida orthopsilosis)；拟平滑念珠菌(Candida orthopsilosis)；假热带念珠菌(Candida pseudotropicalis)；皱褶念珠菌(Candida rugosa)；热带念珠菌(Candidatropicalis)；尾孢属物种(Cercospora spp.)；甜菜生尾孢(Cercospora beticola)；菊池尾孢(Cercospora kikuchii)；大豆庆斑病菌(Cercospora sojina)；金小孢子属物种(Chrysosporium spp.)；支孢瓶霉属物种(Cladophialophora spp.)；斑替支孢瓶霉(Cladophialophora bantiana)；着色芽生菌病致病菌(Cladophialophora carrionii)；粗球孢子菌(Coccidioides immitis)；波萨达斯球孢子菌(Coccidioides posadasii)；玉米圆斑病菌(Cochliobolus carbonum)；水稻旋孢腔菌(Cochliobolus miyabeanus)；毛盘孢属物种(Colletotrichum spp.)(有性阶段：小丛壳属(Glomerella))；尖孢炭疽菌(Colletotrichum acutatum)；赤叶枯刺盘孢菌(Colletotrichum gloeosporoides)；耳霉属物种(Conidiobolus spp.)；冠状耳霉(Conidiobolus coronatus)；异孢耳霉(Conidiobolus incongruous)；山扁豆生棒孢(Corynespora cassiicola)；松疱锈病菌(Cronartium ribicola)；杆孢隐球菌(Cryptococcus bacillisporus)；Cryptococcusdecagattii；Cryptococcus deuterogattii；格特隐球菌(Cryptococcus gattii)；新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)；新型隐球菌格鲁比变种(Cryptococcus neoformansvar.grubii)(血清型A)；新型隐球菌新型变种(Cryptococcus neoformansvar.neoformans)；Cryptococcus tetragattii；灰色小克银汉霉(Cunninghamellabertholletiae)；弯孢属物种(Curvularia spp.)；向日葵茎溃疡病菌(Diaporthehelianthi)；菜豆间座壳(Diaporthe phaseolorum)；Diplocarpon mespili；Drepanopeziza ribis；Dydimella bryoniae；痂囊腔菌属物种(Elsinoe spp.)；Emergomyces africanus；埃蒙斯菌属物种(Emmonsia spp.)；伊蒙微小菌(Emmonsiaparva)；表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp.)；十字花科白粉菌(Erysiphecruciferarum)；小麦白粉病菌(Erysiphe graminis)(禾本科布氏白粉菌(Blumeriagraminis))；独活白粉菌(Erysiphe heraclei)；葡萄白粉病*(Erysiphe necator)；葡萄藤猝倒病菌(Eutypa lata)；外瓶霉属物种(Exophiala spp.)；明脐菌属物种(Exserohilumspp.)；Falciformispora spp.；产色芽生菌属物种(Fonsecaea spp.)；Fonsecaeamonophora；Fonsecaea nubica；裴氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi)；镰刀菌属物种(Fusarium spp.)；藤仓镰刀菌(Fusarium fujikuroi)；藤仓镰刀菌(Fusariumgraminearum)；锤形镰刀菌(Fusarium oxysporum)；锤形镰刀菌(Fusarium oxysporum)；茄病镰刀菌(Fusarium solani)；禾顶囊壳(Gaeumannomyces graminis)；金孢霉属物种(Geomyces spp.)；Geosmithia spp.；地丝菌属物种(Geotrichum spp.)；藤仓赤霉(Gibberella fujikuori)；仁果粘壳孢(Gloeodes pomigena)；围小丛壳菌(Glomerellacingulata)(无性型:Gloeosporium fructigenum)；Gnomonia erythrostoma；核桃日规壳(Gnomonia leptostyla)；葡萄球座菌(Guignardia bidwellii)；褐色胶锈菌(Gymnosporangium sabinae)；长蠕孢属物种(Helminthosporium spp.)；茄长蠕孢(Helminthosporium solani)；咖啡锈菌(Hemileia vastatrix)；荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)；粉红寄生菌(Hypomyces rosellus)(树状指孢霉(Dactyliumdendroides))；霍氏鱼醉菌(Icthyophonus hoferi)；玉米眼斑病菌(Kabatiella zeae)；Lacazia loboi；链壶属物种(Lagenidium spp.)；油菜黑胫病源菌(Leptosphaeriabiglobosa)；黑胫病菌(Leptosphaeria maculans)；仁果细盾霉菌(Leptothyrium pomi)；鞑靼内丝白粉菌(Leveillula taurica)；伞枝横梗霉(伞枝犁头霉)(Lichtheimia(Absidia)corymbifera)；多育结荚孢(Lomentospora)(在先的多育赛多孢(Scedosporiumprolificans))；亚大茎点霉属物种(Macrophomina spp.)；足分支菌属物种(Madurellaspp.)；稻瘟病菌属物种(Magnaporthe spp.)；稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)；头状地霉(Magnusiomyces capitatus)(在先称作头状螺旋地霉(Saprochaete capitata)和头状芽生裂殖菌(Blastoschizomyces capitatus))；马拉色氏霉菌属物种(Malassezia spp.)(在先的糠秕孢子菌属物种(Pityrosporum spp.))；Malassezia caprae；皮肤马拉色菌(Malassezia dermatis)；Malassezia equina；糠秕马拉色氏霉菌(Malassezia furfur)；球形马拉色菌(Malassezia globosa)；日本马拉色菌(Malassezia japonica)；娜娜马拉色菌(Malassezia nana)；钝形马拉色菌(Malassezia obtusa)；厚皮病马拉色菌(Malasseziapachydermatis)；限制性马拉色菌(Malassezia restricta)；斯洛菲马拉色菌(Malasseziaslooffiae)；合轴马拉色菌(Malassezia sympodialis)；大和马拉色菌(Malasseziayamatoensis)；Medicopsis spp.；栅锈菌属物种(Melampsora spp.)；亚麻栅锈菌(Melampsora lini)；绿僵菌属物种(Metarhizium spp.)；Microsphaeropsis arundinis；小孢子菌属物种(Microsporum spp.)；犬小孢子菌(Microsporum canis)；石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)；桃色小孢子菌(Microsporum persicolor)；小丛梗孢属物种(Moniliella spp.)；链核盘菌属物种(Monilinia spp.)；Monocilliumindicum；雪腐镰刀霉(Monographella nivale)；毛霉菌属物种(Mucor spp.)；卷枝毛霉菌(Mucorcircinelloides)；Mucor velutinosus；球腔菌属物种(Mycosphaerella spp.)；芸苔生球腔菌(Mycosphaerella brassicicola)；香蕉黑条叶斑病菌(Mycosphaerella fijiensis)；小麦壳针孢(Mycosphaerella graminicola)；小麦壳针孢(Mycosphaerella graminicola)(小麦叶枯病菌(Zymoseptoria tritici))；香蕉黄条叶斑病菌(Mycosphaerellamusicola)；Mycosphaerella nawae；豌豆球腔菌(Mycosphaerella pinodes)；灰毛茄钉孢菌(Mycovellosiella nattrassii)；奈尼兹皮真菌属物种(Nannizzia spp.)；仁果癌丛赤壳菌(Nectria galligena)；腐皮明孢盘菌(Neofabraea malicorticis)(无性型:Gloeosporium malicorticis)；苹果牛眼果腐病菌(Neofabraea perennans)(无性型:Gloeosporium perennans)；Neofabraea vagabunda(无性型:白盘长孢(Gloeosporiumalbum))；罗萨梯新龟甲形菌(Neotestudina rosatii)；赭霉属物种(Ochroconis spp.)；Oculimacula spp.；新番茄粉孢菌(Oidium neolycopersici)；拟青霉属物种(Paecilomyces spp.)(包括粉拟青霉(Paecilomyces farinosis))；Paracoccidioidesamericana；巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)；Paracoccidioideslutzii；Paracoccidioides restrepiensis；Paracoccidioides venezueliensis；Parastagonospora nodorum(Stagonospora)；青霉属物种(Penicillium spp.)；指状青霉菌(Penicillium digitatum)；扩展青霉菌(Penicillium expansum)；Phaeoacremoniumspp.；Phaeoacremonium aleophilum；Phaeomoniella chlamydospora；层锈菌属物种(Phakopsora spp.)；豆层锈菌(Phakopsora pachyrhizi)；单胞瓶霉属物种(Phialemoniumspp.)；瓶霉属物种(Phialophora spp.)；疣状小眼虫(Phialophora verrucose)；茎点霉属物种(Phoma spp.)；Phoma macdonaldii；葡萄生拟茎点霉菌(Phomopsis viticola)；恶疫霉(Phytophthora cactorum)；草莓疫霉(Phytophthora fragariae)；致病疫霉(Phytophthora infestans)；Phytophthora rubi；异常毕赤酵母(Pichia anomala)；葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)；Pleurostomophora ochracea；卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)；耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)；鼠型肺孢子菌(Pneumocystis murina)；白叉丝单囊壳(Podosphaera leucotricha)；苍耳单囊壳白粉菌(Podosphaera xanthii)；魏氏原壁藻(Prototheca wickerhamii)；饶氏无绿藻(Prototheca zopfii)；假霉样真菌属物种(Pseudallescheria spp.)；斐济假尾孢(香蕉黑条叶斑病菌)(Pseudocercospora(Mycosphaerella)fijiensis)；麦基腐病菌(Pseudocercosporella herpotrichoides)；Pseudochaetosphaeroma spp.；假裸囊菌属锈腐病菌(Pseudogymnoascus destructans)(在先称作Geomyces destructans)；假小托菌属物种(Pseudomicrodochium spp.)；黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensis)；葡萄角斑叶焦病菌(Pseudopezicula tracheiphila)(拟盘菌属(Pseudopeziza))；柄锈菌属物种(Puccinia spp.)；高粱柄锈菌(Puccinia sorghi)；网斑病菌(Pyrenophora teres)；稻梨孢(Pyricularia oryzae)；腐霉菌属物种(Pythium spp.)；隐袭腐霉(Pythiuminsidiosum)；Ramularia collocygni；播水喙枝孢(Rhinocladiellaaquaspersa)；西伯鼻孢子虫(Rhinosporidium seeberi)；丝核菌属物种(Rhizoctoniaspp.)；立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)；根毛霉菌属物种(Rizhomucor spp.)；微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)；根霉菌属物种(Rhizopus spp.)；无根根霉菌(Rhizopusarrhizus)(稻根霉菌(Rhizopus oryzae))；小孢根霉(Rhizopus microsporus)；足样根霉(Rhizopus rhizopodoformis)；匍茎根霉菌(Rhizopus stolonifer)；红酵母属物种(Rhodotorula spp.)；鞭毛孢子虫(secalis)(Rhynchosporium commune(secalis))；黑麦喙孢(Rhynchosporium secalis)；皱裂菌属物种(Rhytidhysteron spp.)；Roussoellaspp.；酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)；瓶霉(Saksenaea vasiformis)；水霉属物种(Saprolegnia spp.)；尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)；Scedosporiumaurantiacum；波氏足分支霉(Scedosporium boydii)(在先的波氏假阿利什霉(Pseudallescheria boydii))；裂褶菌(Schizophyllum commune)；核盘霉属物种(Sclerotinia spp.)；核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum)；小菌核属物种(Sclerotiumspp.)；线装担子菌属物种(Scolecobasidium spp.)；壳针孢属物种(Septoria spp.)；颖枯壳针孢(Septoria nodorum)；梨生壳针孢(Septoria piricola)；小麦壳针孢(Septoriatritici)；黄瓜白粉菌(Sphaerotheca fuliginea)；黄草亚球壳(Sphaerulina oryzina)；巴西利亚孢子丝菌(Sporothrix brasiliensis)；球形孢子丝菌(Sporothrix globose)；卢艾里孢子丝菌(Sporothrix luriei)；墨西哥孢子丝菌(Sporothrix mexicana)；苍白孢子丝菌(Sporothrix pallida)；申氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)；Staphylotrichumcoccosporum；Stemphyllium spp.；总状共头霉(Syncephalastrum racemosum)；马二尼菲篮状菌(马尔尼菲青霉菌)(Talaromyces(Penicillium)marneffei)；Taphrina deformans；根串珠霉属物种(Thielaviopsis spp.)；腥黑粉菌属物种(Tilletia spp.)；疣双胞锈菌属物种(Tranzschelia spp.)；Trematosphaeria spp.；发癣菌属物种(Trichophyton spp.)；意瑞奈斯发癣菌(Trichophyton erinacei)；丝孢酵母属物种(Trichosporon spp.)；阿氏丝孢酵母(Trichosporon asahii)；阿氏丝孢酵母(Trichosporon asahii)；皮肤毛孢子菌(Trichosporon cutaneum)；Trichosporon domesticum；肉牛源毛孢子菌(Trichosporonloubieri)；芽毛孢子菌(Trichosporon pullulans)；单格孢属物种(Ulocladium spp.)；葡萄白粉菌(Uncinula necator)；单胞锈菌属物种(Uromyces spp.)；黑粉菌属物种(Ustilago spp.)；玉蜀黍黑粉菌(Ustilago maydis)；苹果黑星菌(Venturiainaequalis)；轮枝孢属物种(Verticillium spp.)；和万吉拉菌属物种(Wangiella spp.)。
15.权利要求14的方法，其中真菌病原体选自：索兰尼链格孢(Alternaria solani)；蜜环菌属物种(Armillaria spp.)；蜜蜂球囊菌(Ascosphaera apis)；曲霉菌属物种(Aspergillus spp.)；烟曲霉(Aspergillus fumigatus)；皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)；禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis)；葡萄孢属物种(Botrytisspp.)；穿移鳃霉(Branchiomyces demigrans)；鲤鱼鳃霉菌(Branchiomyces sanguinis)；白色念珠菌(Candida albicans)；耳念珠菌(Candida auris)；尾孢属物种(Cercosporaspp.)；粗球孢子菌(Coccidioides immitis)；毛盘孢属物种(Colletotrichum spp.)(有性阶段：小丛壳属(Glomerella))；格特隐球菌(Cryptococcus gattii)；新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)；表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp.)；小麦白粉病菌(Erysiphe graminis)(禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis))；镰刀菌属物种(Fusarium spp.)；禾谷镰刀菌(Fusarium graminearum)；锤形镰刀菌(Fusariumoxysporum)；禾顶囊壳(Gaeumannomyces graminis)；长蠕孢属物种(Helminthosporiumspp.)；荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)；霍氏鱼醉菌(Icthyophonus hoferi)；稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)；马拉色氏霉菌属物种(Malassezia spp.)(在先的糠秕孢子菌属物种(Pityrosporum spp.))；栅锈菌属物种(Melampsora spp.)；小孢子菌属物种(Microsporum spp.)；犬小孢子菌(Microsporum canis)；石膏样小孢子菌(Microsporumgypseum)；球腔菌属物种(Mycosphaerella spp.)；层锈菌属物种(Phakopsora spp.)；卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)；耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)；麦基腐病菌(Pseudocercosporella herpotrichoides)；黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonosporacubensis)；柄锈菌属物种(Puccinia spp.)；网斑病菌(Pyrenophora teres)；稻梨孢(Pyricularia oryzae)；腐霉菌属物种(Pythium spp.)；西伯鼻孢子虫(Rhinosporidiumseeberi)；丝核菌属物种(Rhizoctonia spp.)；黑麦喙孢(Rhynchosporium secalis)；水霉属物种(Saprolegnia spp.)；核盘霉属物种(Sclerotinia spp.)；壳针孢属物种(Septoriaspp.)；黄瓜白粉菌(Sphaerotheca fuliginea)；申氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)；根串珠霉属物种(Thielaviopsis spp.)；腥黑粉菌属物种(Tilletia spp.)；发癣菌属物种(Trichophyton spp.)；意瑞奈斯发癣菌(Trichophyton erinacei)；葡萄白粉菌(Uncinulanecator)；黑粉菌属物种(Ustilago spp.)；苹果黑星菌(Venturia inaequalis)；和轮枝孢属物种(Verticillium spp.)。
16.权利要求15的方法，其中真菌病原体选自：蜜蜂球囊菌(Ascosphaera apis)；曲霉菌属物种(Aspergillus spp.)；烟曲霉(Aspergillus fumigatus)；禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis)；葡萄孢属物种(Botrytis spp.)；穿移鳃霉(Branchiomycesdemigrans)；鲤鱼鳃霉菌(Branchiomyces sanguinis)；白色念珠菌(Candida albicans)；耳念珠菌(Candida auris)；毛盘孢属物种(Colletotrichum spp.)(有性阶段：小丛壳属(Glomerella))；格特隐球菌(Cryptococcus gattii)；新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)；表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp.)；镰刀菌属物种(Fusarium spp.)；禾谷镰刀菌(Fusarium graminearum)；锤形镰刀菌(Fusarium oxysporum)；荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)；霍氏鱼醉菌(Icthyophonus hoferi)；稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)；马拉色氏霉菌属物种(Malassezia spp.)(在先的糠秕孢子菌属物种(Pityrosporum spp.))；栅锈菌属物种(Melampsora spp.)；小孢子菌属物种(Microsporum spp.)；球腔菌属物种(Mycosphaerella spp.)；层锈菌属物种(Phakopsoraspp.)；耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)；柄锈菌属物种(Puccinia spp.)；丝核菌属物种(Rhizoctonia spp.)；水霉属物种(Saprolegnia spp.)；申氏孢子丝菌(Sporothrixschenckii)；发癣菌属物种(Trichophyton spp.)；和黑粉菌属物种(Ustilago spp.)。
17.上述权利要求任一项的方法，其中个体选自：人、犬科动物、猫科动物、牛、绵羊、山羊、猪、马、翼手目动物、鸟、鱼、两栖动物和昆虫物种。
18.上述权利要求任一项的方法，其中化合物利用选自如下的途径施用：口服途径、注射途径、皮下途径、肌内途径、静脉内途径、腹膜内途径、骨内途径、鞘内途径、心室内途径、舌下途径、口含途径、直肠途径、阴道途径、眼途径、耳途径、鼻途径、吸入途径、雾化途径、皮肤途径和透皮途径。
19.上述权利要求任一项的方法，其中化合物通过肠道或非肠道途径以选自如下的剂量范围施用于个体：0.1mg/kg-250mg/kg；和5mg/kg-50mg/kg个体体重。
20.上述权利要求任一项的方法，其中个体为植物个体。
21.权利要求20的方法，其中个体选自：树、木材、草药、蔬菜、水果、浆果、灌木、草、种子、幼苗、盆栽植物或藤本植物。
22.上述权利要求任一项的方法，其中使用选自如下的给药方案给个体施用化合物：以减轻感染的体征或症状的频率、每小时2次、每6小时1次、每12小时1次、每天1次、每周2次、每周1次、每2周1次、每月1次、每2个月1次、每6个月1次、每年1次。
23.上述权利要求任一项的方法，其中将化合物与另外的抗真菌剂或杀真菌剂、杀虫剂或抗细菌剂一起施用于个体。
24.权利要求1的方法，其中化合物为NCL812(氯苯胍)或其治疗上有效的盐，并且将化合物与EDTA或其治疗上有效的盐一起施用于个体。
25.权利要求24的方法，其中将化合物与EDTA或其治疗上有效的盐和丁卡因或其治疗上有效的盐的组合一起施用于个体。
26.抗真菌药物组合物，其包含治疗有效量的化合物或其治疗上可接受的盐和任选的药学上可接受的赋形剂或载体。
27.权利要求26的抗真菌药物组合物，其中化合物为NCL812(氯苯胍)或其治疗上有效的盐，并且组合物还包含EDTA或其治疗上有效的盐和任选的药学上可接受的赋形剂或载体。
28.权利要求27的抗真菌药物组合物，其中组合物还包含丁卡因或其治疗上有效的盐。
29.权利要求26的抗真菌药物组合物，其中组合物为片剂、胶囊剂、糯米纸囊剂、栓剂、液体剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、散剂、凝胶剂、溶液剂、可湿性粉末、洗发剂、喷雾剂、贴剂、混悬剂、浴剂或浸剂。
30.权利要求26的抗真菌药物组合物，其中组合物包含另外的抗真菌剂或杀真菌剂、杀虫剂或抗细菌剂。
31.抗真菌兽用组合物，其包含治疗有效量的化合物或其治疗上可接受的盐和任选的兽用可接受的赋形剂或载体。
32.权利要求31的抗真菌兽用组合物，其中化合物为NCL812(氯苯胍)或其治疗上有效的盐，并且组合物还包含EDTA或其治疗上有效的盐和任选的药学上可接受的赋形剂或载体。
33.权利要求32的抗真菌兽用组合物，其中组合物还包含丁卡因或其治疗上有效的盐。
34.权利要求31的抗真菌兽用组合物，其中组合物为片剂、胶囊剂、糯米纸囊剂、栓剂、液体剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、散剂、凝胶剂、溶液剂、可湿性粉末、洗发剂、喷雾剂、贴剂、混悬剂、浴剂或浸剂。
35.权利要求31的抗真菌兽用组合物，其中组合物包含另外的抗真菌剂或杀真菌剂、杀虫剂或抗细菌剂。
36.抗真菌植物用组合物，其包含治疗有效量的化合物或其治疗上可接受的盐和任选的植物上可接受的赋形剂或载体。
37.权利要求36的抗真菌植物用组合物，其中化合物为NCL812(氯苯胍)或其治疗上有效的盐，并且组合物还包含EDTA或其治疗上有效的盐和任选的药学上可接受的赋形剂或载体。
38.权利要求37的抗真菌植物用组合物，其中组合物还包含丁卡因或其治疗上有效的盐。
39.权利要求36的抗真菌植物用组合物，其中组合物为液体剂、乳膏剂、软膏剂、散剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂、混悬液浓缩物、可乳化浓缩物、可流动浓缩物、干燥可流动可湿性粉末、颗粒剂、水分散性颗粒剂、种子处理剂或浸剂。
40.权利要求36的抗真菌植物用组合物，其中组合物包含另外的抗真菌剂或杀真菌剂、杀虫剂或抗细菌剂。
41.化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于治疗个体的真菌定殖或感染的药物中的用途。
42.权利要求41的用途，其中化合物为NCL812(氯苯胍)或其治疗上有效的盐，并且药物还包含EDTA或其治疗上有效的盐。
43.权利要求42的用途，其中药物还包含丁卡因或其治疗上有效的盐。
44.权利要求41的用途，其中用途包括给个体施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐。
45.权利要求44的用途，其中将化合物以选自如下的剂量施用于个体：0.1mg/kg-250mg/kg；和5mg/kg-50mg/kg个体体重。
46.医疗装置，其用于治疗或预防个体的真菌定殖或感染的方法中，其中医疗装置包含权利要求26的组合物。
47.兽用装置，其用于治疗或预防个体的真菌定殖或感染的方法中，其中兽用装置包含权利要求31的组合物。
48.植物用装置，其用于治疗或预防个体的真菌定殖或感染的方法中，其中植物用装置包含权利要求36的组合物。
49.杀灭真菌的方法，该方法包括使真菌与化合物或其治疗上可接受的盐接触的步骤。
50.化合物或其治疗上可接受的盐在杀灭真菌或抑制真菌生长或繁殖中的用途，所述用途包括使真菌与化合物或其治疗上可接受的盐接触的步骤。
51.化合物或其治疗上可接受的盐，其中化合物为NCL276、NCL277、NCL278、NCL280、NCL281、NCL282或NCL283。
52.改善或增加包含NCL812(氯苯胍)或其治疗上有效的盐的组合物的抗真菌活性的方法，所述方法包括向组合物中加入有效量的EDTA或其治疗上有效的盐以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体。
53.权利要求52的方法，其中组合物还包含丁卡因或其治疗上有效的盐。权利要求52的方法，其中NCL812或其治疗上有效的盐与EDTA或其治疗上有效的盐之间存在协同相互作用。
54.EDTA或其治疗上有效的盐在改善或增加包含NCL812(氯苯胍)或其治疗上有效的盐的组合物的抗真菌活性中的用途。
55.权利要求54的用途，其中组合物还包含丁卡因或其治疗上有效的盐。
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