SI23311A - Farmacevtska kombinacija acetilsalicilne kisline in protiglivne substance za uničevanje ali inhibicijo rasti in replikacije gliv - Google Patents

Farmacevtska kombinacija acetilsalicilne kisline in protiglivne substance za uničevanje ali inhibicijo rasti in replikacije gliv Download PDF

Info

Publication number
SI23311A
SI23311A SI201000095A SI201000095A SI23311A SI 23311 A SI23311 A SI 23311A SI 201000095 A SI201000095 A SI 201000095A SI 201000095 A SI201000095 A SI 201000095A SI 23311 A SI23311 A SI 23311A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
pharmaceutical combination
fungi
pharmaceutical
acetylsalicylic acid
antifungal
Prior art date
Application number
SI201000095A
Other languages
English (en)
Inventor
Mojca BENÄŚINA
Tanja Bagar
Nataša MEDVED
Original Assignee
Kemijski inštitut
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kemijski inštitut filed Critical Kemijski inštitut
Priority to SI201000095A priority Critical patent/SI23311A/sl
Priority to PCT/SI2010/000051 priority patent/WO2011115585A1/en
Publication of SI23311A publication Critical patent/SI23311A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Abstract

Predstavljen izum se nanaša na farmacevtsko kombinacijo protiglivne substance in salicilne ali acetilsalicilne kisline, soli ali derivatov spojine za izboljšano fungicidno ali fungistatično delovanje protiglivne substance za zdravljenje ali preprečevanje glivnih okužb. Izum se nanaša na zdravilo ali fitofarmacevtski pripravek, ki vsebuje farmacevtsko kombinacijo in na metodo preprečevanje glivnih okužb in vitro za dezinfekcijo površin implantatov.

Description

Farmacevtska kombinacija acetilsalicilne kisline in protiglivne substance za uničevanje ali inhibicijo rasti in replikacije gliv
Področje izuma
Predmet izuma je Farmacevtska kombinacija acetilsalicilne kisline in protiglivne substance za uničevanje ali inhibicijo rasti in replikacije gliv. Izum se uvršča na področje protiglivnih substanc, na področje metod uničevanja gliv ali inhibicije rasti in replikacije gliv in na področje zdravil za zdravljenje in preprečevanje glivnih okužb in vivo in in vitro.
Stanje tehnike
Glive vključno s patogeni so razširjene po celem svetu. So pomembni škodljivci v kmetijstvu in pri pridelavi hrane. V zdravstvu predstavljajo težavo zaradi povečanega števila težkih in težko ozdravljivih okužb, ki so posledica pomanjkanja novih protiglivnih substanc, povečane odpornosti gliv na starejše antimikotike in naraščajočega števila imunsko komprimitiranih pacientov, ki so dovzetnejši za glivne okužbe. Glive pri človeku povzročijo tri vrste kliničnih stanj: infekcije, alergijska stanja ter toksikoze. Imunosupresija ob transplantaciji organov in obolelih z AIDS, opekline in kemoterapija ter diabetična ketoacidoza so glavni predispozicijski faktor za razvoj okužb. Vsa klinična stanja glivnih okužb se lahko pojavijo v lokalni ali sistemski obliki. Od vseh filamentoznih gliv je Aspergillus drugi najpogostejši povzročitelj oportunistične mikoze, najpogosteje pa jo povzroča Candida. Iz rodu Aspergillus je v Evropi najpogostejši povzročitelj aspergiloz gliva A. fumigatus, sledi pa mu A. flavus. Znanih antimikotikov, ki učinkujejo proti glivam, je malo. Njihovo uporabo omejujejo predvsem zelo pogosti stranski učinki, slabo prehajanje zdravila v različna tkiva, ozek antimikotični spekter in neobčutljivost nekaterih gliv za določene antimikotike (Groll in Kolve, 2004; Groll in sod., 1998; Klich, 2007).
Trenutno so v klinični uporabi štirje razredi protiglivnih substanc: polienski antimikotiki, derivati azolov, alilamini ter tiokarbamati in fluoropirimidini. Ciljno mesto prvih treh razredov je ergosterol (Groll in sod., 1998). Azoli inhibirajo lanosterol-demetilazo, starejši azoli (imidazoli) zavirajo še številne druge, na membrano vezane encime, ter biosintezo membranskih lipidov. (Sheehan in sod., 1999). Skupino polienskih antimikotikov sestavlja okrog 200 naravnih makrolidnih antibiotikov, od katerih so le amfotericin B in nistatin razvili za sistemsko zdravljenje glivičnih okužb. Polieni so amfipatične molekule in se vgrajujejo v membrano celic in tvorijo kanale, preko katerih pride do spremenjene prepustnosti, izgube vitalnih citoplazemskih komponent in posledično smrti mikroorganizma (Georgopapadakou in Walsh, 1996). Klinično se uporabljata dve alilaminski protiglivni substanci naftifin in terbinafin, ter tolnaftat, ki je tiokarbamat. Vsi trije so reverzibilni, nekompetitivni inhibitorji skvalen-2,3-epoksidaze. Sintetično izdelani morfolini so kmetijski fungicidi, izjema je le amorolfin, ki se uporablja kot topično zdravilo za zdravljenje nohtnih infekcij. Ehinokandini so nov razred protiglivnih lipopeptidov. Inhibirajo sintezo l,3-p-D-glukana, kije polisaharid v celični steni mnogih patogenih plesni in gliv, v celični steni sesalcev pa ni prisoten (Groll in sod., 2004).
Ključna slabost antimikotikov je odpornost gliv na protiglivno substanco. O pridobljeni odpornosti na flukonazol med sevi C. albicans so poročali zlasti pri bolnikih, okuženih s HIV. Pridobljena odpornost na amfotericin je zabeležena pri glivah Cryptococcus neoformans in Candida spp., med drugim C. lusitaniae, C. glabrata in C. krusei. Poznamo pa filamentozne glive (Peudalesheria boydii, Scopulariopsis, Fusarium), pa tudi nekatere kvasovke (Trichosporon beigelii, C. lusitanii, C. guiliermondii), ki imajo prirojeno odpornost na amfotericin B (Richter in sod., 2005; Matos in Beovic, 2001).
Zdravljenje z antimikotiki pogosto spremljajo neželeni stranski učinki. Ketokonazol, ki je zelo lipofilen, se akumulira v maščobnih tkivih. Klinična uporaba amfotericina B je povezana s problemi toksičnosti, kot so: nefrotoksičnost, azotemija, zmanjšana glomerulna filtracija, zmanjšana sposobnost koncentriranja urina, ledvična izguba natrija in kalija, ledvična tubulama acidoza, hipokaliemija, hipomagnezemija, nizek krvni tlak, glavobol, depresija kostnega mozga, leukopenija, hepatitis, hiperlipidemija in hiponatremija, vročina, mrzlica, bolečine v mišicah, anemija in trombocitopenija.
Iz zgoraj opisanega se jasno kaže potreba po novih produktih, ki imajo protiglivno delovanje oziroma po produktih, ki izboljšajo delovanje protiglivne substance in s tem zmanjšajo potrebno terapevtsko učinkovito količino protiglivne substance. Delovanje novega produkta naj bi vplivalo na širok spekter gliv. Produkti naj bi bili uporabni v kombinaciji z drugimi protiglivnimi substancami predvsem, če se aktivnost spremljajoče protiglivne substance izboljša, ker se s tem izboljša učinek terapije in zmanjša potencialna toksičnost protiglivne substance.
Problem pridobljene odpornosti na antimikotike rešuje uporaba kombinacije več različnih antimikotikov. Odpornosti gliv na določen antimikotik se rešuje tudi s kombiniranjem z drugimi substancami, ki same nimajo ali imajo šibko protiglivno delovanje, kot npr kurkumin ali FK506 (Sharma in sod., 2009; Heitman, 2005).
• ·
Izumitelji smo prišli do odkritja, da salicilna kislina in njen derivat acetilsalicilna kislina učinkovito izboljšajo delovanje protiglivnih substanc.
Reference:
Georgopapadakou N.H., Walsh T.J. 1996. Minireview, Antifungal agents: Chemoterapeutic targets and immunologic strategies. Antimicrobial agents and chemoterapy, 40, 279-291.
Groll A.H., Kolve H. 2004. Antifungal agents: In vitro susceptibility testing, pharmacodynamics, and prospects for combination therapy. European joumal of clinical microbiology & infectious diseases, 23, 256-270.
Groll A.H., Piscitelli S.C, Walsh T.J. 1998. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: a comprehensive review of agents in clinical use, current investigational compounds, and putative targets for antifungal drug development. Advances in pharmacology, 44, 343500.
Heitman J. 2005 A fungal achilles’ Heel. Science 309, 2175-2176.
Klich M.A. 2007. Aspergillus flavus: the major producer of aflatoxin. Molecular Plant Pathology, 8(6), 713-722.
Matos T, Beovič B. 2001. Odpornost na protiglivna zdravila. Medicinski razgledi, 40, S2, 65-72.
Richter S.S., Galask R.P., Messer S.A., Hollis R.J., Diekema D.J., Pfaller M.A. 2005 Antifungal susceptibilities of Candida species causing vulvovaginitis and epidemiology of recurrent cases. J Ciin Microbiol 43, 2155-2162.
Sharma M., Manoharlal R., Shukla S., Puri N., Prasad T., Ambudkar S.V., Prasad R. 2009 Curcumin modulates efflux mediated by yeast ABC multidrug transporters and is synergistic with antifungals. Antimicrob Agent Chemoter 53: 3256-3265.
Sheehan D.J., Hitchcock C.A., Sibley C.M. 1999. Current and emerging azole antifungal agents. Clinical Microbiology Reviews, 12, 40-79.
Povzetek izuma
Izum predstavlja farmacevtsko kombinacijo, ki vsebuje protiglivno substanco in salicilno ali acetilsaliclno kislino, sol ali derivat spojin in se farmacevtska kombinacija po izumu uporablja za uničevanje gliv ali inhibicijo rasti in replikacijo gliv, prednostno patogenih in • · · ·
oportunistično patogenih gliv. Farmacevtska kombinacija po izumu je namenjena pripravi zdravila za in vivo in in vitro preprečevanje in zdravljenje glivnih okužb pri živalih in človeku in zdravilo vsebuje terapevtsko učinkovitih količino farmacevtske kombinacije. V nadaljevanju je farmacevtska kombinacija namenjena pripravi fitofarmacevtskega pripravka za in vivo in in vitro preprečevanje in zdravljenje glivnih okužb pri rastlinah in pripravek vsebuje fungicidno ali fungistatično učinkovitih količino farmacevtske kombinacije.
Odkritje temelji na spoznanju, da je kombinacija protiglivne substance in salicilne ali acetilsalicilne kisline, sol ali derivat spojin fungicidno ali fungistatično učinkovitejša v boju proti glivnim okužbam kot sama protiglivna substanca. S farmacevtsko kombinacijo po izumu, katere komponente delujejo sinergistično, dosežemo zmanjšano porabo protiglivne substance, boljše terapevtsko učinkovitejše delovanje protiglivne substance, skrajšamo čas zdravljenja, znižamo stroške zdravljenja in v marsikaterem primeru dosežemo fungicidno delovanje farmacevtske kombinacije, kar ne bi bilo mogoče doseči z individualnima komponentama.
Predstavljen izum temelji na odkritju, da se sinergistično delovanje salicilne ali acetilsalicilne kisline in protiglivne substance lahko uporablja za pripravo zdravila za zdravljenje subjekta, ki je okužen z glivami in zagotavlja način za zdravljenje takih infekcij. Prednost izuma je sposobnost zdravljenja glivnih obolenj, ki se jih pojmuje za težko ozdravljive. Dodatna prednost izuma je zdravljenje okužb z glivami, ki so pridobile odpornost na poznane protiglivne substance. V nadaljevanju je prednost zdravljenja s farmacevtsko kombinacijo po izumu, da se zmanjša količina protiglivne substance, ki ima neželene stranske učinke. Prednost zdravljenja s farmacevtsko kombinacijo po izumu je pridobitev na kvaliteti življenja, saj se skrajša trajanje terapije.
V nadaljevanju izum vključuje pripravo (i) zdravila ali (ii) fitofarmacevtskega preparata, ki vsebuje farmacevtsko kombinacijo, za preprečevanje in zdravljenje glivnih okužb pri rastlinah, pri živalih in človeku. Farmacevtska kombinacija po izumu se lahko v obliki zdravila uporablja za zdravljenje glivnih okužb ali za dekontaminacijo površin, sterilizacijo medicinske opreme in implantatov. Zdravilo po izumu, ki vsebuje farmacevtsko kombinacijo, je pripravljeno v ustrezni farmacevtski obliki in vsebuje vse potrebne farmacevtske dodatke in po potrebi še dodatne protiglivne substance. Farmacevtska kombinacija po izumu v obliki fitofarmacevtskega preparata z ustreznimi, sprejemljivimi dodatki se uporablja za zdravljenje ali preprečevanje glivnih okužb pri rastlinah. Po izumu je zdravilo, ki vsebuje farmacevtsko kombinacijo, v ustrezni farmacevtski obliki primerni za topično, intravenozno, oralno, • · intramuskulatorno, podkožno, intraperitonalno, intraokulamo, transpulmulamo, transdermalno, aerosolno uporabo in sta aktivni substanci v zdravilu v obliki zmesi ali kot ločeni posamezni komponenti, vendar se uporabljata na način, da se doseže sinergistični učinek zmesi in sta aktivni komponenti ločeni zato, da se izboljša lastnost posameznih komponent.
Dodatno izum predstavlja metodo za uničenje ali inhibicijo rasti gliv, katera vsebuje neposreden kontakt zdravila ali fitofarmacevtskega pripravka, ki vsebuje farmacevtsko kombinacijo, z glivami. Metodo se uporablja in vitro za dekontaminacijo površin in sterilizacijo medicinske opreme in implantatov, in situ sterilizacijo katetrov in intravenoznih vsadkov. Metoda po izumu vključuje ali sočasno aplikacijo aktivnih komponent farmacevtske kombinacije ali ločeno protiglivno in ločeno salicilno ali acetilsalicilno kislino, sol ali derivat spojin, vendar na način, da je učinek enak ali boljši kot ob sočasni aplikaciji in je ločena aplikacija potrebna zaradi izboljšanih lastnosti posameznih komponent.
Izum predstavlja zdravilo s terapevtsko učinkovito količino farmacevtske kombinacije za terapevtsko ali preventivno zdravljenje pacientov okuženih z glivami.
Kazalo slik
Slika 1. Metabolna aktivnost glive A. niger v prisotnosti kombinacije acetilsalicilne kisline in antimikotika amfotericina B, flukonazola, ketokonazola ali klotrimazola. V testu smo uporabili kombinacije acetilsalicilne kisline (končne koncentracije 0, 0.5, 2 mM) in amfotericin (končne koncentracije 0, 0.125, 0.25 mg/1) (A), flukonazol (končne koncentracije 0, 0.5, 1 g/1) (B), ketokonazol (končne koncentracije 0, 5, 10 mg/1), (C) in klotrimazol (končne koncentracije 0, 0.4, 1 mg/1) (D).
Slika 2. Inhibicija rasti kvasovke S. cerevisiae. Prirast biomase v prisotnosti kombinacije acetilsalicilne kisline (0, 2, 5 mM) in klotrimazola (0, 0.2, 0.5 mg/1) [A].
Slika 3. Mikroskopske slike glive A. niger v prisotnosti protiglivne substance in acetilsalicilne kisline. Razrast glive v gojišču brez dodatka farmacevtske kombinacije [A]; z dodatkom 25 μΜ amiodarona in 0.5 mM acetilsalicilne kisline [B]; z dodatkom 0.4 mg/1 klotrimazola in 0.5 mM acetilsalicilne kisline [C].
Slika 4. Metabolna aktivnost glive A. niger v prisotnosti salicilne kisline (A) in acetilsalicilne kisline (B).
Podroben opis izuma
Če ni definirano drugače, imajo vsi tukaj uporabljeni tehnični in znanstveni izrazi enak pomen, kot je splošno sprejeto med strokovnjaki. Terminologija, ki je uporabljena v opisu izuma, je namenjena opisovanju določenega dela izuma in ne omejevanju izuma. V opisu izuma in v zahtevkih je opis v ednini, vendar izum vključuje tudi množino, ki pa ni poudarjena zaradi lažjega razumevanja.
Predstavljen izum se nanaša na odkritje, da salicilna oziroma acetilsalicilna kislina, soli in derivati spojine izboljšajo delovanje protiglivne substance in se lahko kot farmacevtska kombinacija protiglivne substance in salicilne oziroma acetilsalicilne kisline, soli in derivatov spojin uporablja za pripravo (i) zdravila ali (ii) fitofarmacevtskega pripravka za zdravljenje subjekta: človeka, živali ali rastline, ki je okužen z glivami in zagotavlja način zdravljenje takih infekcij. Po izumu je sinergistična farmacevtska kombinacija protiglivne substance in salicilne oziroma acetilsalicilne kisline uporabna za pripravo zdravila za in vivo preprečevanje in zdravljenje okužb z glivami, prednostno patogenimi in oportunistično patogenimi glivami in in vitro za dekontaminacijo površin in sterilizacijo medicinske opreme in implantatov. V nadaljevanju po izumu je sinergistična farmacevtska kombinacija protiglivne substance in salicilne oziroma acetilsalicilne kisline uporabna za pripravo fitofarmacevtskega preparata za in vivo preprečevanje in zdravljenje okužb z glivami pri rastlinah.
Izraz protiglivna substanca se nanaša na antimikotik ali fungicid' in predstavlja protiglivno substanco, ki se jo uporablja za preprečevanje in zdravljenje okužb z glivami. Izraz antimikotik se nanaša na substanco, ki zavira rast in replikacijo gliv ali povzroči uničenje glivne celice in je substanca izbrana iz skupine (i) polienskih antimikotikiov, kot so: natamicin, rimocidin, filipin, nistatin, amfotericin B, kandicin; (ii) azolnih antimikotikov, kot so: mikonazol, ketokonazol, klotrimazol, ekonazol, bifonazol, butokonazol, fentikonazol, izokonazol, oksikonazol, sertaconazol, sulkonazol, tiokonazol, pramikonazol; (iii) triazolnih antimikotikov, kot so: flukonazol, itrakonazol, izavukonazol, ravukonazol, posakonazol, vorikonazol, terkonazol; (iv) alilaminskih antimikotikov, kot so: terbinafin, amorolfin, naftidin, butenafin; ali (v) ehinokandinov, kot so: anidulafungin, kaspofungin, mikaiungin; in drugi, kot so: amiodarone, terbinafine, ciklopiroks, pimaricin, flucitosin, allylamintiokarbamati, grizeofulvin, haloprogin. Izraz protiglivna substanca se nanaša tudi na proteine, ki inhibirajo rast gliv, kot so: PAF, AFP, rastlinski defenzini in drugi protiglivni • * peptidi in proteini. Izraz fungicid' se nanaša na kemična sredstva, ki se uporabljajo za zatiranje gliv v fitofarmacevtiki in so lahko kontaktni, polsistemični in sistemični.
Predstavljeni izum se prednostno nanaša na odkritje, da salicilna kislina oziroma acetilsalicilna kislina, ki je derivat salicilne kisline, soli ali derivati spojin, izboljšajo fungicidno ali fungistatično delovanje protiglivne substance, kar se kaže z zmanjšano potrebno terapevtsko učinkovito količino protiglivne substance pri preprečevanju in zdravljenju glivnih okužb.
Izraz ustrezne soli, derivati se nanaša na soli ali derivate salicilne kisline in acetilsalicilne kisline, ki je tudi derivat salicilne kisline, ki bistveno ne spremenijo funkcije spojine, ji pa npr. povečajo topnost, dostopnost v tkivo, izboljšajo ali spremenijo presnovo, razgradnjo ali izločanje iz telesa in drugo. Funkcija salicilne kisline in acetilsalicilne kisline po izumu je sinergistično delovanje skupaj s protiglivno substanco pri zdravljenju in preprečevanju glivnih okužb.
Izraz sinergističen predstavlja izboljšavo fungicidne ali fungistatične terapevtske učinkovitosti protiglivne substance v prisotnosti salicilne oziroma acetilsalicilne kisline. Izraz terapevtska učinkovitost se nanaša na uspešen klinični rezultat in ni nujno, da zahteva, da farmacevtska kombinacija uniči 100% organizmov vključenih v infekcijo. Uspešnost je odvisna od intenzivnosti glivne okužbe na mestu infekcije in se nanaša na izboljšanje stanja okužbe. Terapevtska učinkovitost je odvisna tudi od stanja osebka in je pri zdravem osebku potrebna manjša količina farmacevtske kombinacije kot pri osebku, ki ima oslabljen imunski odziv. Po izumu je terapevtsko učinkovita količina protiglivne substance v prisotnosti salicilne oziroma acetilsalicilne kisline v farmacevtski kombinaciji izuma nižja kot v primeru zdravljenja samo s protiglivno substanco.
Izum se nanaša na farmacevtsko kombinacijo za pripravo zdravila ali fitofarmacevtskega preparata za preprečevanje ali zdravljenje okužb, ki jih povzročajo patogene in oportunistično patogene kvasovke in filamentozne glive.
Izraz glivne okužbe se nanaša na okužbe s filamentoznimi glivami in kvasovkami pri rastlinah, živalih in človeku in tudi na materialih, tekočinah in površinah. Izraz gliva se nanaša na mikroorganizme iz kraljestva gliv, prednostno na kvasovke in filamentozne glive, ki so rastlinski ali živalski patogeni in oportunistični patogeni. V skupino patogenih in oportunistično patogenih gliv se uvrščajo glive iz rodov: Candida, prednostno C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. laurentii, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. lusitaniae, C. kefyr, C.
<* · • · guilliermondii, C. dubliniensis·, Cryptococcus, prednostno C. neoformans, C. albidus, C. gattii; Aspergillus, prednostno A. flavus, A. fumigatus, A. clavatus, A. niger, A. nidulans, A. terreus, A. sydowi, A. glaucus, A. oryzae, A. ustus, A. versicolor; Histoplasma, prednostno Histoplasma capsulatum; Paracoccidioides, prednostno P. brasiliensis; Sporothrix, prednostno Sporothrix schenckii; Blastomyces, prednostno B. dermatitidis; Paecilomyces prednostno P. lilacinus, P. variotii; Pneumocystis, prednostno P. jirovecii; Stachybotrys, prednostno S. chartarum; Malassezia, prednostno M. jurfur; Pityrisporum, prednostno P. ovalae; Coccidioides, Fonsecaea, Cladosporium, Basidiobolus, Conidiobolus, Rhizopus, Rhizomucor, Mucor, Absidia, Mortierella, Cunninghamella, Saksenaea, Trychophyton, prednostno T. rubrum, T. tonsurans T. mentagrophytes, T. soudanense, T. verrucosum, T. ajelloi, T. concentricum, T. equinum, T. erinacei, T. flavescens, T. gloriae, T. interdigitale, T. megnini, T. phaseoliforme, T. schoenleini, T. simii, T. terrestre, T. tonsurans, T. vanbreuseghemii, T. violaceum, T. yaoundei·, Microsporum, prednostno M. canis, M. gypseum, M. audouini, M. gallinae, M. ferrugineum, M. distortum, M. nanum, M. cookie, M. vanbreuseghemii·, Epidermophyton, prednostno E. floccosum, E. stockdaleae; Trichosporon, Fusarium, prednostno F. oxysporum, F. šolani, F. semitectum, Scytalidium, prednostno S. dimidiatum, S. hyalinum, S. infestans, S. japonicum, S. lignicola; Penicillium, Actinomyceees, Cochliobolus; Scopulariopsis, prednostno S. brevicaulis, S. candida, S. koningii, S. acremonium, S. flava, S. cinerea, S. trigonospora, S. brumptii, S. chartarum, S. fusca, S. asperula; Alternaria, prednostno A. alternate, A. chartarum, A. dianthicola, A. geophilia, A. infectoria, A. stemphyloides, A. teunissima; Curvularia, prednostno C. brachyspora, C. clavata, C. geniculata, C. lunata, C. pallescens, C. senegalensis, C. verruculosa; Chaetomium prednostno C. atrobrunneum, C. funicola, C. globosum, C. strumarium. Izraz glive se nanaša na kvasovke in filamentozne glive, ki pri zdravem preiskovancu ne povzročajo obolenja, pri imunokompromitiranih preiskovancu pa te glive lahko povzročijo obolenja. Izraz glive se nanaša tudi na glive, ki so rastlinski patogeni in so Fusarium spp., Thielaviopsis spp., Verticillium spp., Rhizoctonia spp., Phakospora pachyrhizi Sydow, Puccinia spp., Magnaporthe spp. e.g. Magnaporthe grisea, Ustilago spp. e.g. Ustilago mydis,
Uncinula necator, Plasmopara viticola, Pseudopezicula tracheiphila, Botrytis spp. e.g. Botrytis cinerea, Phomopsis viticola.
Izraz obolenje se nanaša na bolezensko stanje, ki ga povzročajo okužbe s kvasovkami in filamentoznimi glivami. Izraz obolenje se nanaša na površinska obolenja, ki so omejena na okužbo kože, nohtov in las; podkožna obolenja, kot so dermatitisi, ki so okužbe podkožnih • · • · tkiv in bližnje strukture; sistemska obolenja, ki so okužbe notranjih organov: pljuč, jeter, srca, centralnega živčnega sistema, gastrointestinalnega trakta in oportunistična obolenja, okužbe imunokomprimitiranih pacientov tudi z nepatogenimi glivami. Obolenja se izražajo v obliki mikoz, kandidoz, sistemskih mikoz, histoplazmoze, blastomikoze, kokidiomikoze in parakokidiomikoze, vnetij, rdečic, prhljaja, atletskega stopala, kandidoze ust in vagine, dermatitisa, ekcema, onikomikoza, aspergilloze, histoplazmoze, pljučnice, poškodbe dihal in glavobola, astme. Izraz obolenje se nanaša na obolenje, ki ga povzročajo glive pri živalih, in človeku, prednostno pri čebelah in vretenčarjih; predvsem ptičih, perutnini, sesalcih; predvsem kopitarji, zajci, zveri, mačke, primati, človek.
Izraz zdravljenje povzema preventivno in terapevtsko zdravljenje. In vitro metoda zdravljenja se nanaša na uničenje in inhibicijo rasti in replikacije gliv preko prenosa farmacevtske kombinacije po izumu na z glivo okuženo mesto.
Izum predstavlja zdravilo, ki vsebuje farmacevtsko kombinacijo po izumu za zdravljenje glivnih okužb in zdravilo vsebuje farmacevtsko kombinacijo v učinkovitih količinah, da inhibirajo ali uničijo glivne celice.
Določitev terapevtsko učinkovite količine farmacevtske kombinacije protiglivne substance in motilca protonske homeostaze je poznana strokovnjaku s področja. Terapevtsko učinkovita količina farmacevtske kombinacije po izumu vsebuje manjšo količino protiglivne substance zaradi sočasne ali zaporedne administracije salicilne ali acetilsalicilne kisline. Farmacevtska kombinacija lahko poleg farmacevtske kombinacije protiglivne substance in salicilne kisline ali acetilsalicilne kisline, soli ali derivatov spojine vsebuje tudi druga zdravila.
Učinkovitejše delovanje protiglivne substance v farmacevtski kombinaciji se vidi z zmanjšano učinkovito količino protiglivne substance, kije potrebna za popolno odstranitev ali inhibicijo replikacije in rasti gliv. Uporaba nekaterih protiglivnih substanc je omejena zaradi njihove sistemske toksičnosti ali visokih stroškov zdravljena s tako protiglivno substanco. Zniževanje koncentracije protiglivnih substanc s salicilno ali acetilsalicilno kislino, soljo ali derivatom spojin je potrebno zaradi zniževanja stranskih učinkov in stroškov, kar omogoča širšo uporabo farmacevtske kombinacije. Zdravilo po izumu je pripravljeno na način, da zagotavlja hitrejše ali učinkovitejše fungistatične ali fungicidne učinke, kot bi jih dosegli ob uporabi same protiglivne substance. Zdravilo, ki vsebuje farmacevtsko kombinacijo po izumu lahko izniči odpornost gliv na protiglivno substanco, oziroma spremeni fungistatično delovanje protiglivne substance v fungicidno. Pri tem je v farmacevtski kombinaciji • · učinkovita količina protiglivne substance zmanjšana zaradi sinergističnega delovanja komponent farmacevtske kombinacije.
Zdravilo lahko vsebuje aktivni substanci: protiglivno substanco in salicilno ali acetilsalicilno kislino v farmacevtski kombinaciji po izumu, v obliki zmesi ali posamezni aktivni komponenti ločeno, pod pogojem, da sta substanci zdravila uporabljeni na način, ki zagotavlja, da ločeni substanci dosežeta učinke na mestu glivne okužbe, ki so enaki sinergističnim učinkom zmesi. Aktivni komponenti v zdravilu sta ločeni zaradi izboljšane stabilnosti ločenih komponent in lažje uporabe predvsem po ločenih poteh. Posamezni komponenti farmacevtke kombinacije po izumu, to sta protiglivna substanca in salicilna ali acetilsalicilna kislina, lahko poteka v različnih farmacevtskih oblikah. Farmacevtska kombinacija, ki zagotavlja sočasno administracijo protiglivne substance in acetilsalicilne kisline je pričakovano učinkovitejša, z močnejšim fungistatičnim ali fungicidnim učinkom in vivo v primerjavi z administracijo posamične substance farmacevtske kombinacije po izumu. Izraz fungistatični učinek” opisuje inhibirano rast in razmnoževanje gliv, izraz fungicidni učinek” pa se nanaša na uničenje gliv.
Izum, farmacevtska kombinacija, omogoča uničenje ali inhibicijo rasti gliv na način neposrednega kontakta farmacevtske kombinacije z glivo. Ta metoda se lahko uporablja in vitro, kot na primer v fitofarmacevtiki, dekontaminaciji tekočin in površin ali za sterilizacijo kirurških in drugih medicinskih orodij in implantatov, vključno s protetiko, in situ sterilizacijo katetrov, intravenoznih vsadkov.
Izum v nadaljevanju obsega pripravo zdravila, ki vsebuje farmacevtsko kombinacijo za zdravljenje infekcije z glivami. Zdravilo je v poljubni farmacevtski obliki in vsebuje potrebne farmacevtske dodatke.
Farmacevtska oblika je oblika, v katero vgradimo učinkovino, farmacevtsko kombinacijo po izumu in se nanaša na prašek, suspenzija, emulzija, raztopina, pasta, krema, mazilo, gel, losjon, liniment, farmacevtske oblike za injiciranje, infuzijske farmacevtske oblike, tableta, kapsula, svečka, transdermalni obliž, terapevtski sistem, tinktura, perkolat, izvleček. Izraz farmacevtska dopolnila se nanaša na dodatke v farmacevtski formulaciji oziroma zdravilu, ki olajšajo, izboljšajo vnos aktivnih substanc, farmacevtske kombinacije po izumu na mesto okužbe in so del farmacevtske oblike. Farmacevtska dopolnila vključujejo ustrezna redčila, adjuvanse, nosilce. Administracija aktivne učinkovine je lahko topična, intravenozna, oralna ali intramuskulatoma, preko aerosola, podkožna, intraperitonalna, intraokulama, transpulmulama, transdermalna.
• · · ·
Farmacevtska kombinacija po izumu je lahko administriran skupaj z drugimi zdravili. Farmacevtska kombinacija lahko vsebuje eno ali več protiglivnih substanc z salicilno ali acetilsalicilno kislino.
Izum se nanaša tudi na fitofarmacevtski pripravek v ustrezni obliki in z ustreznimi dodatki in je namenjen za preprečevanje ali zdravljenje glivnih okužb pri rastlinah. Izum se nanaša na metodo uporabe farmacevtske kombinacije v obliki zdravila ali fitofarmacevtskega pripravka za uničevanje gliv ali inhibicijo rasti in reprodukcije gliv in se uporablja v fitofarmacevtiki in dekontaminaciji tekočin in površin ali za sterilizacijo kirurških in drugih medicinskih orodij in implantatov, vključno s protetiko, in situ sterilizacijo katetrov, intravenoznih vsadkov.
Spodaj so navedeni primeri postopkov, načrtovani z namenom ilustracije inovacije. Opisi primerov nimajo namena omejevanja inovacije in naj se razumejo v smislu demonstracije inovacije.
Primeri izvedbe
Primer 1. Test inhibicije rasti
Učinek farmacevtske kombinacije smo testirali na glivah iz vrste Aspergillus v tekočem gojišču. Spore smo gojili preko noči (od 16 do 24 h) v sintetičnem tekočem gojišču po Voglu pri 30 °C. Gojišče po Voglu je vsebovalo različne kombinacije antimikotika in acetilsalicilne kisline. Za pozitivno kontrolo smo uporabili glivo, ki je rastla v gojišču brez dodatkov farmacevtske kombinacije. Metoda ΧΤΤ, ki se uporablja za določanje metabolne aktivnosti glivnih celic in njihovo preživetje, je opisana spodaj.
Priprava suspenzije spor in gojišč
Suspenzije spor smo pripravili v 0.1% (m/v) raztopini Tween 80. Suspenzijo spor končnih koncentracije 105 spor/ml smo uporabili za inokulacijo tekočega gojišča po Voglu. Gojišče po Voglu vsebuje: 8.5 mM of sodium citrate dihydrate (Ε^^ΡΕΟγ)), 36.8 mM KH2PO4, 25.0 mM NH4NO3, 0.7 mM CaCl2.2H2O, 0.8 mM MgSO4.7H2O, pH 6.0, 0.2 ml kovine v sledovih (34.3 mM EDTA, 15.3 mM ZnSO4.7H2O, 8 mM MnCl2.4H20, 1.6 mM CoC12.6H2O, 1.3 mM CuSO4.5H2O, 0.2 mM (NH4)6Mo7O24.4H20, 10 mM CaCl2.2H2O, 3.6 mM FeSO4.7H2O; pH 6.5), 20 μΜ D-biotin in 2% (w/v) glukoze. Protiglivne substance (amiodaron 2 mM v DMSO, amfotericin 0,04 g/1 DMSO, klotrimazol 1 g/1 DMSO, flukonazol 40 g/1 DMSO, ketokonazol 5 g/1 metanola) in, acetilsalicilna kislina v vodi smo raztopili v pripadajočih topilih v • c ustreznih koncentracijah. 0.2 ml spor v gojišču smo odpipetirali v luknjice mikrotitrske plošče (uporabljali smo plošče s 96 luknjicami). K raztopini spor smo dodali farmacevtsko kombinacijo. Gojišče s sporami brez farmacevtske kombinacije smo uporabili kot kontrolo rasti (100% rast). Sledila je 24 uma inkubacija pri 37° C.
Z ΧΤΤ metodo smo določali prisotnost živih celic. ΧΤΤ reagent prehaja celično membrano in se v aktivnih mitohondrijih pretvori v obarvano spojino. Pripravili smo raztopini ΧΤΤ in menadiona. ΧΤΤ smo raztopili v vroči vodi s končno koncentracijo 1 g/1. Menadion smo raztopili v acetonu v koncentraciji 10 mM, ter ga nato redčili v razmerju 1:10 s fiziološko raztopino. Končna ΧΤΤ raztopina vsebuje ΧΤΤ reagent (koncentracija 0.6 g/1; končna koncentracija v luknjici 0.2 g/1) in menadion (koncentracija 75 μΜ, končna koncentracija v luknjici 25 μΜ).
V vsako luknjico smo dodali 100 μΐ ΧΤΤ raztopine. Nato smo ploščo inkubirali pri 30° C, tokrat 4 ure. Po inkubaciji smo iz vsake luknjice odpipetirali 100 μΐ raztopine v novo prozorno mikrotitrsko ploščo, v kateri smo potem na mikročitalcu Bio-Tek® PowerWave XS izmerili absorbanco raztopine pri valovni dolžini 450 nm.
Na Sliki 1 so predstavljeni rezultati kombinacije acetilsalicilne kisline (0, 0.5, 2 in 4 mM) in antimikotikov amfotericina, flukonazola, ketokonazola in klotrimazola. Kljub temu, da amfotericin in acetilsalicilna kislina delujeta sinergistično pa v nobeni od testiranih kombinacij nismo dosegli fungicidnega delovanja. Kombinacija 0.5 mM acetilsalicilne in 1 g/1 flukonazola inhibira rast 99%. Višje koncentracij farmacevtske kombinacije pa so fungicidne. Enako velja za farmacevtsko kombinacijo acetilsalicilne kisline in klotrimazola, ki je fungicidna pri koncentraciji 2 mM acetilsalicilne kisline in 1 mg/1 klotrimazola. Nekaj slabše rezultate smo dosegli s kombinacijo acetilsalicilne kisline in ketokonazola, ki pa še vedno deluje sinergistično.
Slika 4 predstavlja inhibicijo metabolizma glive A. niger v prisotnosti salicilne in acetilsalicilne kisline. Rezultati kažejo, da sta tako salicilna kot tudi acetilsalicilna kislina, derivat salicilne kisline, sposobna inhibirat rast glive.
Kombinacijo acetilsalicilne kisline in klotrimazola na glivi A. flavus (Tabela 1). Obe kombinaciji v uporabljenih koncentracijah delujeta na rast glive sinergistično z 99% inhibicijo rasti.
• · • ·
Tabela 1. Inhibicija'rasti gliv A. flavus s farmacevtskima kombinacijama acetilsalicilne kisline in klotrimazola. Za primerjavo smo uporabili gojišče brez komponent in s posameznimi komponentami farmacevtske kombinacije.
Acetil-salicilna kislina - 4 mM - 4 mM
Klotrimazol - - 1.3 mg/1 1.3 mg/1
Rast A. flavus (%) 100 ±5 22 ±1 14 ±2 Oil
Primer 2. Konfokalna mikroskopija
S pomočjo mikroskopije smo ovrednotili vpliv farmacevtske kombinacije na rast testirane glive. Celice smo barvali z barvilom SynaptoRed in SYTOX. Prvo barvilo barva celične membrane, medtem ko SYTOX slabo prehaja nepoškodovano celično steno in fluorescira samo po vezavi na DNA. Detekcija SYTOX barvila znotraj celice je pokazatelj, da je poškodovana celična membrana.
Preskusili smo kombinacije amiodarona in acetilsalicilne kisline, klotrimazola in acetilsalicilne kisline. Kot kontrolo smo uporabili glivo A. niger brez dodatka farmacevtske kombinacije. Rezultati so prikazani na sliki 3. Povečave slik so enake povečavi kontrolnega preparata. Primerjava rasti in barvanje s SYTOX jasno kažejo, da je v prisotnosti farmacevtske kombinacije motena rast gliv. Opazi se, da je rast kontrolnega preparata intenzivnejša in se znotraj celična vsebina ne barva s SYTOX barvilom. Farmacevtske kombinacije močno inhibirajo rast. Natančna izvedba posameznih korakov eksperimenta je opisana spodaj.
Pri delu smo uporabljali konfokalni mikroskop Leica TCS SP5. To je laserski mikroskop postavljen na ogrodje Leica DMI 6000 CS invertnega mikroskopa (Leica Microsystems, Germany). Uporabljali smo imerzijski objektiv s HCX plan apo 63x oil (NA 1.4). Za barvanje smo uporabili barvilo SynaptoRed 2 (Biotium), ki se vzbuja pri 514 nm z argonskim laserjem, emisijo pa smo zbirali med 650 in 700 nm in SYTOX Green, ki se vzbuja pri 488 nm in emitira pri 520 do 540 nm.
Pripravili smo suspenzijo spor s koncentracijo 105 spor/ml v gojišču po Voglu, ki je vsebovalo protiglivno substanco in motilec protonske homeostaze. 0.2 ml omenjene suspenzije smo nacepili na krovno steklo. Preparat smo inkubirali 14 ur na 30° C v vlažni komori. Preparate smo barvali s Synapto Red (barvila celične membrane) in 10 μΐ 0.5 mM barvila Sytox Green, 15 minut pri 30°C.
Primer 3. Inhibicija rasti kvasovk
Farmacevtske kombinacije smo testirali na kvasovkah Saccharomyces cerevisiae v tekočem gojišču. Kvasovko smo gojili preko noči (od 16 do 24 h) v sintetičnem tekočem gojišču pri 28 °C. Gojišče je vsebovalo različne farmacevtske kombinacije. Kontrolne celice kvasovk smo gojili v gojišču brez farmacevtske kombinacije. Celice kvasovk smo razredčili do optične gostote pri 600 nm 0.04 (OD600). Rast smo spremljali spektrofotometrično. Predstavljeni so rezultati izmerjeni po 8 h inkubacije na 28 °C. Kvasovkam smo dodali farmacevtske kombinacije in spremljali njihovo rast. Rezultati so predstavljeni na sliki 2.
Najhitrejša je bila rast kvasovk, ki smo jih gojili brez prisotnosti dodatkov. Vsi nadaljnji rezultati so preračuni kot odstotek rasti glede na pozitivno kontrolo. Iz rezultatov je razvidno (Slika 2), da farmacevtska kombinacija motilca protonske homeostaze, acetilsalicilne kisline in amfotericina, inhibira rast S. cerevisiae in da je inhibicija rasti veliko boljša od inhibicije rasti v prisotnosti posameznih komponent. Podobne rezultate smo dobili tudi s kvasovko C. albicans (Tabela 3).
Tabela 3. Rast kvasovke C. albicans v prisotnosti farmacevtske kombinacije amiodarona in acetilsalicilne kisline.
amiodaron (2 mikroM) 0 + 0 +
acetilsalicilna kislina (2 mM) 0 0 + +
Rast (%) 100 ±6 58 ±4 64 ±3 10 ±2
» «

Claims (11)

  1. Zahtevki
    1. Farmacevtska kombinacija, ki vključuje protiglivno substanco in salicilno ali acetilsalicilno kislino, sol ali derivat spojin za uničevanje gliv ali zaviranje rasti in replikacije gliv.
  2. 2. Farmacevtska kombinacija po zahtevku 1 označena s tem, da je protiglivna substanca izbrana iz skupine antimikotikov ali fungicidov.
  3. 3. Farmacevtska kombinacij po katerem koli zahtevku od 1 do 2 označena s tem, da je fungicidna ali fungistatična terapevtska učinkovitost protiglivne substance v farmacevtski kombinaciji v prisotnosti salicilne ali acetilsalicilne kisline, soli ali derivata spojine boljša v primerjavi s terapevtsko učinkovitostjo same protiglivne substance.
  4. 4. Farmacevtska kombinacij po katerem koli zahtevku od 1 do 3 za pripravo zdravila ali fitofarmacevtskega preparata za in vivo in in vitro preprečevanje ali zdravljenje okužb, ki jih povzročajo glive, prednostno patogene in oportunistično patogene kvasovke in filamentozne glive.
  5. 5. Zdravilo, ki vsebuje farmacevtsko kombinacijo po katerem koli zahtevku od 1 do 4, namenjeno preprečevanju ali zdravljenju glivnih okužb, ki povzročajo obolenja pri živalih ali človeku in so okužbe pri živalih ali človeku površinske, omejene na kožo, nohte in lase; podkožne, okužbe podkožnih tkiv in bližnje strukture; sistemske, to so okužbe notranjih organov.
  6. 6. Zdravilo po zahtevku 5 označeno s tem, da vsebuje terapevtsko učinkovito količino farmacevtske kombinacije po katerem koli zahtevku od 1 do 4 v ustrezni farmacevtski obliki z ustreznimi farmacevtskimi dodatki.
  7. 7. Zdravilo po katerem koli zahtevku od 5 do 6 označeno s tem, da je zdravilo v farmacevtski obliki primerni za topično, intravenozno, oralno, intramuskulatomo, podkožno, intraperitonalno, intraokulamo, transpulmulamo, transdermalno, aerosolno uporabo.
  8. 8. Zdravilo po katerem koli zahtevku od 5 do 7 označeno s tem, da vsebuje farmacevtsko kombinacijo v obliki, ki ločeno vsebuje protiglivno substanco in ločeno salicilno ali acetilsalicilno kislino, soli ali derivate spojine, ki pa se uporabljata na način, da se doseže sinergistični učinek značilen za farmacevtsko kombinacijo in sta ločeni zaradi izboljšane stabilnosti posameznih komponent farmacevtske kombinacije ali ločene poti administracije le-teh.
  9. 9. Fitofarmacevtski preparat, ki vsebuje farmacevtsko kombinacijo po katerem koli zahtevku od 1 do 4 v ustrezni farmacevtski obliki z ustreznimi sprejemljivimi dodatki in je namenjeno za preprečevanje ali zdravljenje glivnih okužb pri rastlinah.
  10. 10. Metoda uničevanja gliv ali inhibicije rasti in replikacije gliv, prednostno patogenih in oportunistično patogenih gliv preko prenosa farmacevtske kombinacije po katerem koli zahtevku od 1 do 4 v obliki zdravila po katerem koli zahtevku od 5 do 8 ali fitofarmacevtskega preparata po zahtevku 9 na z glivo okuženo mesto in se uporablja v fitofarmacevtiki, dekontaminaciji tekočin in površin ali za sterilizacijo kirurških in drugih medicinskih orodij in implantatov, vključno s protetiko, in situ sterilizacijo katetrov, intravenoznih vsadkov.
  11. 11. Metoda po zahtevku 10 označena s tem, da se aktivni substanci farmacevtske kombinacije po katerem koli zahtevku od 1 do 4 uporabljata ločeno, zaporedno, vendar še vedno na način, daje dosežen sinergistični učinek značilen za sočasno uporabo.
SI201000095A 2010-03-19 2010-03-19 Farmacevtska kombinacija acetilsalicilne kisline in protiglivne substance za uničevanje ali inhibicijo rasti in replikacije gliv SI23311A (sl)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201000095A SI23311A (sl) 2010-03-19 2010-03-19 Farmacevtska kombinacija acetilsalicilne kisline in protiglivne substance za uničevanje ali inhibicijo rasti in replikacije gliv
PCT/SI2010/000051 WO2011115585A1 (en) 2010-03-19 2010-09-07 Pharmaceutical combination of acetylsalicylic acid and antifungal compound for destroying or growth inhibition and reproduction of fungi

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201000095A SI23311A (sl) 2010-03-19 2010-03-19 Farmacevtska kombinacija acetilsalicilne kisline in protiglivne substance za uničevanje ali inhibicijo rasti in replikacije gliv

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI23311A true SI23311A (sl) 2011-09-30

Family

ID=43357153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI201000095A SI23311A (sl) 2010-03-19 2010-03-19 Farmacevtska kombinacija acetilsalicilne kisline in protiglivne substance za uničevanje ali inhibicijo rasti in replikacije gliv

Country Status (2)

Country Link
SI (1) SI23311A (sl)
WO (1) WO2011115585A1 (sl)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2605654B1 (en) * 2010-08-20 2023-09-27 Biotelliga Holdings Limited Epipyrone a as an anti-microbial agent

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106999717A (zh) * 2014-12-10 2017-08-01 迪维斯法姆有限公司 甲癣治疗设备和方法
US20170361078A1 (en) * 2014-12-10 2017-12-21 Devicefarm, Inc. Onychomycosis treatment system and method
US10493263B2 (en) * 2014-12-10 2019-12-03 Devicefarm, Inc. Onychomycosis treatment system and method
CN112040775A (zh) * 2018-03-26 2020-12-04 Upl有限公司 杀真菌组合

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159977A (en) * 1998-11-16 2000-12-12 Astan, Inc. Therapeutic anti-fungal nail preparation
DE10113045A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Tares Gmbh Fungizid zur Hemmung der pathogenen Wirkung von Pilzen sowie ein Verfahren zur Herstellung von Pflanzen, die die pathogene Wirkung von Pilzen hemmen.
NL1019441C1 (nl) * 2001-11-27 2003-06-02 Cornelis Gerardus Maria Rovers Samenstelling die acetylsalicylzuur bevat.
CA2651726C (en) * 2006-05-12 2015-12-15 Pharmacon - Forschung Und Beratung Gmbh Use of combination preparations, comprising antimycotics
US9149424B2 (en) * 2007-10-18 2015-10-06 Yale University Compositions and methods for reducing hepatotoxicity associated with drug administration
EP2214492A1 (en) * 2007-10-31 2010-08-11 Jin-Sik Lee Acidic antibiotic composition containing peracid and acetyl salicylic acid

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2605654B1 (en) * 2010-08-20 2023-09-27 Biotelliga Holdings Limited Epipyrone a as an anti-microbial agent

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011115585A1 (en) 2011-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2828631C (en) Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
AU2017283785A1 (en) Synergistic antifungal compositions and methods thereof
Pavoni et al. Microemulsions: An effective encapsulation tool to enhance the antimicrobial activity of selected EOs
US9896442B2 (en) Antifungal treatment
ES2390472T3 (es) Combinación farmacéutica que comprende un agente antifúngico y un principio activo que es especialmente eugenol o carvacrol
SI23311A (sl) Farmacevtska kombinacija acetilsalicilne kisline in protiglivne substance za uničevanje ali inhibicijo rasti in replikacije gliv
CN107249584A (zh) 用于抑制真菌感染的组合物和方法
Nagaraj et al. Potent antifungal agents and use of nanocarriers to improve delivery to the infected site: A systematic review
Giguère Antifungal chemotherapy
Shahid et al. Antifungal cationic nanoemulsion ferrying miconazole nitrate with synergism to control fungal infections: in vitro, ex vivo, and in vivo evaluations
SI23309A (sl) Kombinacija protiglivne substance in motilca znotrajcelične protonske homeostaze za uničevanje ali inhibicijo rasti in replikacije gliv
Shahid et al. Ketoconazole-loaded cationic nanoemulsion: in vitro–ex vivo–in vivo evaluations to control cutaneous fungal infections
MORAES Recent developments on the anti-Candida effect of amphotericin B combined with a second drug-a mini-review
RU2337689C1 (ru) Средство для лечения поверхностных микозов
JP2022527568A (ja) 脂質封入両親媒性ペプチド
US11246857B2 (en) Anti-fungal inhibitors
US20230310388A1 (en) Methods and Compositions for Treating Fungal Infections
CN104288131A (zh) 丁香酚在杀灭小瓜虫中的应用
WO2019039964A1 (ru) Антибактериальная композиция для доставки грамицидина с к очагу местного воспаления, способ приготовления антибактериальной композиции для доставки грамицидина с к очагу местного воспаления, способ доставки грамицидина с к очагу местного воспаления
ES2960745T3 (es) Composiciones contra infecciones por cándida
CN103108624A (zh) 显示防腐效力的非水油性可注射制剂
KR102287829B1 (ko) 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 항진균용 조성물
KR101254038B1 (ko) 퀴놀린올 화합물을 유효성분으로 포함하는 항진균 조성물
US20120095093A1 (en) Antifungal compounds
CN107106691A (zh) 制剂

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20111011

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20131111